BG64670B1 - Фармацевтичен състав и използването му за стимулиране растежа на невронните израстъци - Google Patents

Фармацевтичен състав и използването му за стимулиране растежа на невронните израстъци Download PDF

Info

Publication number
BG64670B1
BG64670B1 BG103429A BG10342999A BG64670B1 BG 64670 B1 BG64670 B1 BG 64670B1 BG 103429 A BG103429 A BG 103429A BG 10342999 A BG10342999 A BG 10342999A BG 64670 B1 BG64670 B1 BG 64670B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
straight
compound
branched alkyl
rug
neurotrophic
Prior art date
Application number
BG103429A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103429A (bg
Inventor
Robert Zelle
Michael Su
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25009484&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG64670(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of BG103429A publication Critical patent/BG103429A/bg
Publication of BG64670B1 publication Critical patent/BG64670B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав и до използването му за стимулиране растежа на израстъците на нервните клетки. Той е приложим за възстановяване на невронално увреждане, предизвикано от болест или физическа травма. Съставите включват невротрофично количество от едно съединение и невротрофичен фактор, например фактора на нервния растеж (NGF). Използването се състои в третиране на нервни клетки с посочените състави или състави, съдържащи съединението без невротрофичен фактор.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав и използването му за стимулиране растежа на израстъците на нервните клетки. Съставите включват невротрофично количество от едно съединение и невротрофичен фактор, например като фактора на нервния растеж (NGF). Използването включва третиране на нервни клетки с горните състави или състави, съдържащи съединението без невротрофичен фактор. Съставите от изобретението могат да бъдат използвани за възстановяване на невронално увреждане, предизвикано от болест или физическа травма.
Предшестващо състояние на техниката
Неврологичните заболявания са свързани с умирането или увреждането на нервни клетки. Загубата на допаминергични неврони в субстанция нигра е етиологичната причина за болестта на Parkinson. Въпреки че молекулярният механизъм на болестната невронова дегенерация при болестта на Alzheimer не е още установен, ясно е, че мозъчното възпаление и отлагането на β-амилоиден протеин и други подобни агенти може да инхибира оцеляването на невроните и да отслаби растежа на израстъците, които осъществяват комуникацията между невроните. При пациенти, страдащи от мозъчна исхемия или увреждания на гръбначния мозък, се наблюдава усилено измиране на нервни клетки. Понастоящем няма задоволителни лечения на тези болести.
Типичното лечение на нервните болести включва лекарства, способни да инхибират умирането на нервните клетки. Един по-скорошен подход включва усилването на нервната регенерация чрез улесняване бързото нарастване на невронните израстъци.
Нарастването на невронните израстъци, което е решително за оцеляването на невроните, се стимулира in vitro от фактора на нервния растеж (NGF). Например, извлеченият от глиалните клетки невротрофичен фактор (GDNF) показва невротрофична активност както in vivo, така и in vitro, и понастоящем се изследва за възможно лечение на болестта на Parkinson. Показано е, че инсулин и инсулиноподобни растежни фактори стимулират растежа на невронните израстъци в плъши феохромоцитомни PC 12 клетки и в култивирани симпатетикови и сензорни неврони [Recio-Pinto et al., J. Neurosci., 6, pp. 12111219(1986)]. Инсулин и инсулиноподобни растежни фактори стимулират също и регенерацията на увредени моторни нерви in vivo и in vitro [Near et al., PNAS,pp. 89,11716-11720(1992);HEdbladhetal., Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994)]. Подобно на това, фибробластният растежен фактор (FGF) стимулира невроналната пролиферация [D. Gospodarowicz et al., Cell Duffer., 19,p. 1 (1986)] и растеж [M. A. Walter et al., Lymphokine Cytokine Res., 12,p. 135(1993)].
Има обаче някои недостатъци, свързани с използването на факторите на нервния растеж за лечение на нервни заболявания. Те не преминават лесно кръвно-мозъчната бариера. Нестабилни са в плазмата и не притежават добри свойства за получаването на лекарства.
Напоследък бе показано, че някои малки молекули стимулират нарастването на невронните израстъци in vivo. При индивиди, страдащи от неврологични заболявания, тази стимулация на нарастването на невронните израстъци защитава невроните от по-нататъшна дегенерация и ускорява регенерацията на нервните клетки. Например бе показано, че естрогенът подпомага растежа на аксоните и дендритите, израстъците, които нервните клетки изпращат за осъществяване на комуникациите си с останалите неврони в развиващия се или в увредения възрастен мозък [(С. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56,pp. 160-78 (1996); и B. S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]. Развитието на болестта на Alzheimer се забавя при жени, които взимат естроген. Естрогенът е едно предполагаемо допълнение към NGF и други невротрофини, което подпомага невроните да се диференцират и оцеляват.
Бе показано, че Tacrolimus, едно имуносупресивно лекарство, действа синергично с NGF при стимулиране на нарастването на невронните израстъци в PC 12 клетки, както и при сензорни гангпии [Lyons et al., PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994)]. Показано бе също, че това съединение е неврозащитно при огншцна мозъчна исхемия [J. Sharkey и S. Р. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)] и ускорява аксоновата регенерация на увреден седалищен нерв [Gold et al., J. Neurosci., 14, pp 7509 -16 (1995)]. Въпреки че различни невродегенеративни болести могат да бъдат лекувани чрез стимулиране на нарастването на невронните израстъци, известни са относително малко средства, които притежават такива свойства. Остава голямата потребност от нови фармацевтично приемливи съединения и състави, които могат да стимулират растежа на невронните израстъци у пациенти.
Заявителите решават посочения по-горе проблем откривайки, че съединенията, разкрити порано от един от съзаявителите за използване при премахване на резистентността към множество лекарства, изненадващо показват, че притежават и невротрофична активност. Тези аминокиселинни производни са разкрити в US 5 543 423.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който включва:
а) невротрофично количество от съединение с формула
О J О и неговите фармацевтично приемливи производни, където Rp В и D са избрани независимо един от друг от водород, Ar, (C,-CJ прав или разклонен алкил, (Ц-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил, (С5-С7) циклоалкил заместен (C,-CJ прав или разклонен алкил, (Ц-С7) циклоалкил заместен (Ц-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил, (С5С7) циклоалкенил заместен (С3-С J прав или разклонен алкил, (С5-С7) циклоалкенил заместен (Ц-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил, Аг-заместен (С,-С J прав или разклонен алкил или Аг-заместен (Ц-Ц) прав или разклонен алкенил или алкинил, при условие, че R, е различен от водород.
Всяка от СН2 групите в алкиловите вериги на Rp В и D е евентуално заместена с О, S, SO, SO2 или NR; където R е водород, (С^С J прав или разклонен алкил, (С3-СJ прав или разклонен алкенил или алкинил или (Ц-Ц) мостобразуващ алкил, където се образува мост между азотния и въглероден атом на съдържащата хетероатом верига, за да образува пръстен. Този пръстен може също евентуално да бъде кондензиран към Аг група.
Предпочита се В и D да са избрани независимо един от друг от Н, 3-Руг-(СН2)3-, 4-Руг-(СН2)2-, 3Im-(CHJ2- и Ph-(CH2)2-. Rj е с предпочитание избран от СН3-, PhCH,-, 4-Cl-PhCH,-, 4-F-PhCH,-, 4-РуСН,- и Ш-Ьп-СЦ-.
Всеки Аг е независимо избран от фенил, 1нафтил, 2-нафгил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил,
1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пиринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, 1,2,3,4-тетрахидрохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтхидринил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил или феноксазинил.
Предпочитани Аг групи в това изобретение са фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил, и 1,2,3,4-тетрахидрохинолинил.
Всеки Ат може евентуално да бъде заместен с един до три заместителя, избрани независимо един от друг от халоген, хидроксил, нитро, -SO3H, трифлуорометил, трифлуорометокси, (Ц-CJ прав или разклонен алкил, О-((С,-С J прав или разклонен алкил)), О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, -NRjRg, карбоксил, N-((Cj-C J прав или разклонен алкил, N((С3-С5) прав или разклонен алкенил)карбоксамид, Ц№ди-((Ц-Ц) прав или разклонен алкил), Ν,Ν-ди((С3-С J прав или разклонен алкенил), карбоксамид, морфолинил, пиперидинил, О-М, CH2-(CHJ -М, О(СНД-М, (СНД-О-М или СН=СН-М. R5 и r’ са избрани независимо един от друг от водород, (Cj-CJ прав или разклонен алкил, (Ц-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил или бензил. Алтернативно, R5 и R6 могат да бъдат взети заедно, образувайки 5-7-членен хетероциклен пръстен. М е избран от 4метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, 2-метилтиоазоил, тиазоил, 2-тиенил, 3-тиенил, 4-тиенил или пиримидил; и q е 0-2.
Предпочитани Аг заместители са халоген, хидроксил, нитро, -SO3H, трифлуорометил, (Ц-CJ прав или разклонен алкил, О-((С,-С6) прав или разклонен алкил) и -NRjRj.
Компонентът J във формула (I) е избран от (С,-С J прав или разклонен алкил, (С3-С J прав или разклонен алкенил или алкинил, Ar-заместен (С3 -CJ прав или разклонен алкил, Аг-заместен (Ц-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил или циклохексилметил. За предпочитане J е метил.
К е избран от (C,-CJ прав или разклонен алкил, Аг заместен (С ,-С J прав или разклонен алкил, (Ц-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил, или
Аг-заместен (Ц-С J прав или разклонен алкенил или алкинил. За предпочитане К е избран от фенилме3 тил, 4-хлорофенилметил и изопропил.
Алтернативно, J и К са взети заедно с азота и въглеродните атоми, към които съответно са прикачени, образувайки 5-7-членен хетероциклен пръстен, който може да съдържа хетероатом, избран от 5 0, S, SOhSO2;
X е избран от Аг, -ORj, или -NRjR4; където R^ има същото значение като R,; и R, и R4 независимо един от друг имат същите значения като В и D. Алтернативно, R, и R4 могат да бъдат взети заедно, образувайки 5-7-членен хетероциклен алифатен или ароматен пръстен. За предпочитане, X е 3,4,5-триметоксифенил. Множителят m е 0 или 1, за предпочитане 0. Съединенията от това изобретение включват всичките оптични и рацемични изомери.
“Фармацевтично приемливо производно,” както е използвано тук, означава която и да е фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер на съединение от изобретението или всяко друго съединение, което при прилагането му на пациент е в състояние да осигури (директно или индиректно) съединение от това изобретение, или негов метаболит или остатък, характеризиращ се със способността да ускорява или усилва нарастването на нервните израстъци.
Съгласно едно предпочитано изпълнение фармацевтичните състави от изобретението включват съединение с формула и неговите фармацевтично приемливи производни, където J и К са избрани независимо един от друг от (С, -CJ прав или разклонен алкил, или Агзаместен (С,-С6) прав или разклонен алкил; и w е 1 или 2.
Друг предпочитан фармацевтичен състав от изобретението включва съединение с формула (I), където най-малкото един от В или D е представен с формула -(CH2)r-Z-(CH2)s-Ar, където Z е избран независимо от 0, S, SO, SO2 или NR; където R е избран от водород, (Cj-CJ прав или разклонен алкил, (С3-С4) прав или разклонен алкенил или алкинил или (С,-С4) мостообразуващ алкил, където мостът е образуван между азота и групата Аг.
Друго предпочитано изпълнение на тези състави включва съединение с формула
и негови фармацевтично приемливи производни, където J и К са избрани независимо един от друг от (CpCJ прав или разклонен алкил, Аг-заместен (C'-CJ прав или разклонен алкил и w е 1 или 2.
Таблица I предоставя примери за предпочитани съединения от изобретението.
(П)
С-ие В D К Rt
6 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- Ph-CH2- 4-F-PhCH2-
7 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- Ph-CH2- Ph-CH2-
8 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- Ph-CH2- 4-Cl-PhCH2-
9 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- 4-Cl-PhCH2- Ph-CH2-
10 Н Ph-(CH2)j- Ph-CH2- 4-PyCH2-
12 4-Руг-(СН2)г 4-Руг-(СН2),- Ph-CH2- Ph-CH2-
14 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- Ph-CH2- СНз-
15 4-Pyr-(CH2)j- 4-Руг-(СН2)з- Ph-CH2- СНз-
16 Д-РуНСН^- 4-Руг-(СН2)2- (СН3)2СН-СН2- Ph-CH2-
17 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- (СН3)2СН-СН2- 4-F-PhCH2-
18 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- (СНз)2СН-СН2- 4-CI-PhCH2-
19 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- 4-Cl-PhCH2- 4-F-PhCH2-
21 Н 3-1т-(СН2)2- Ph-CH2- Ph-CH2-
23 Ph-(CH2)2- РЬ-(СН2)2- Ph-CH2- 1H-Im-CH2-
Ако се използват фармацевтично приемливи соли на съединенията, тези соли за предпочитане се получават от неорганични или органични киселини или бази. Между тези соли се включват: ацетат, адипат, алгинат, аспаргат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат; диглюконат, додецилсулфат, етансулфонаг, фумарат, ппокохептаноат, тицерофосфат, хемисупфат; хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, 2-нафталенсулфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартараг, тиоцианат, тозилат и ундеканоаг. Базичните соли включват амониеви соли, соли на алкални метали, като натриеви и калиеви соли, соли на алкалоземни метали, като калциеви и магнезиеви соли, соли с органични бази, като дициклохексиламинни соли, N-Mermi-D-nnoKaмин, и соли с аминокиселини като аргинин, лизин и т.н. Също така, базичните азотсъдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с агенти като нисши алкилхалогениди, като метил-, етил-, пропил- и бутилхлорид, бромида и йодида; даалкилсулфати, като диметил-, даетил-, дабутил- и диамил сулфати, дълговерижни халогенида като децил-, лаурил-, миристил и стеарилхлорида, бромида и йодида, аралкилхалогенида, като бензил- и фенетилбромида и други. По този начин могат да бъдат получени водо- или маслоразтворими или диспергируеми продукти.
Съединенията, използвани в съставите и методите от това изобретение, могат също така да бъдат модифицирани чрез прибавяне на подходящи функционални групи за повишаване на определени биологични свойства. Такива модификации са известни в практиката и включват тези, които повишават проникването в дадена биологична система (например кръвта, лимфната система, централната нервна система), повишават оралната усвояемост, повишават разтворимостта, така че дават възможност за инжекционното им прилагане, променят метаболизма и скоростта на екскреция.
Вторият компонент във всеки от описаните по-горе фармацевтични състави е невротрофичен фактор. Терминът “невротрофичен фактор”, както е използван тук, се отнася до съединения, които са способни да стимулират растежа или пролиферацията на нервната тъкан. Както е използван в тази заявка, терминът “невротрофичен фактор” изключва описаните тук съединения.
Идентифицирани са редица невротрофични фактори и всеки от тези фактори може да бъде използван в съставите от това изобретение. Тези невротрофични фактори включват, но без да се ограничават до тях, фактор на нервния растеж (NGF), инсулинов растежен фактор (IGF-1) и неговите активни производни като gIGF-1, кисел и основен фибробластен растежен фактор (съответно aFGF и bFGF), извлечен от тромбоцитите растежен фактор (PDGF), извлечен от мозъка невротрофичен фактор (BDNF), невротрофични фактори от ресничест епител (CNTF), невротрофичен фактор, извлечен от глиални клетъчни линии (GDNF), невротрофин-3 (NT-3) и невротрофин 4/5 (NT-4/5). Най-предпочитаният невротрофичен фактор в съставите от това изобретение е NGF.
Третият компонент на фармацевтично приемливите състави от това изобретение е фармацевтично приемлив носител. Фармацевтично приемливите носители, които могат да бъдат използвани в тези фармацевтични състави, включват, но без да се ограничават до тях, йонообменни смоли, алуминиев оксид, алуминиев стеарат, лецитин, серумни протеини, като човешки серумен албумин, буфери ка то фосфати, глицин, сорбинова киселина, калиев сорбат, частични глицеридни смеси от наситени растителни мастни киселини, вода, соли или електролити, като протаминсулфат, динатриев кисел фосфат, калиев кисел фосфат, натриев хлорид, цинкови соли, колоидален силициев диоксид, магнезиев трисиликат, поливинилпиролидон, вещества на целулозна основа, полиетиленгпикол, натриева карбоксиметилцелулоза, полиакрилаги, восъци, полиетилен-полиоксипропилен-блокполимери и ланолин.
Съставите от изобретението могат да бъдат прилагани перорално, парентерално, чрез инхалационен спрей, топично, ректално, назално, букално, вагинално или чрез инплантиран резервоар. Терминът “парентерално” както е използван тук включва подкожни, интравенозни, мускулни, вътреставни, интрасиновиални, интрастернални, интратекални, интрахепатални, интралезионални и интракраниални инжекции или инфузионни техники. За предпочитане съставите се прилагат перорално, интраперитонеално или интравенозно.
Стерилните инжекционни форми на съставите от това изобретение могат да бъдат водни или маслени суспензии. Тези суспензии могат да бъдат изготвени съгласно известните методи с използване на подходящи диспергиращи или омокрящи средства и суспендиращи средства. Стерилните инжекционни препарати могат да бъдат стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например като разтвор в 1,3-бутандиол. Между приемливите разредители и разтворители, които могат да бъдат използвани, са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това традиционно използвани като разтваряща или суспензионна среда са стерилни нелетливи масла. За тази цел може да бъде използвано всяко слаболетливо масло, в това число синтетични моно- или дигпицериди. Мастни киселини, като олеинова киселина и нейните глицеридни производни са от полза при изготвянето на инжекционни форми, както и естествени фармацевтично приемливи масла, като маслинено или касторово масло, особено в техните полиоксиетилирани форми. Тези маслени разтвори или суспензии могат да съдържат също дълговерижни алкохолни разредители или диспергатори, като Ph. Helv или подобен алкохол.
Фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани перорално във всяка една фармацевтично приемлива дозирана форма, в това число, но без да се ограничава до тях, капсули, таблетки, водни суспензии или разтвори. В случая с таблетки за перорално прилагане обичайно използваните носители включват лактоза и царевично нишесте. Обикновено се прибавят също и мазнини вещества, като магнезиев стеарат. Полезните разредители в капсулираната форма за перорално прилагане включват лактоза и изсушено царевично нишесте. Когато за орално използване са необходими водни суспензии, активната съставка се комбинира с емулгиращи или суспендиращи средства. Ако е необходимо, могат да бъдат добавени и някои подслаждащи, подобряващи вкуса или оцветяващи средства.
Алтернативно, фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани под формата на свещички за ректално прилагане. Те могат да бъдат приготвени чрез смесване на средство с подходящ недразнещ ексципиент, който е твърд при стайна температура, а при ректалната температура е течен и следователно се стапя в ректума и освобождава лекарството. Такива вещества включват какаово масло, пчелен восък и полиетиленгликол.
Фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани също така и локално, особено когато обект на лечение са области или органи, леснодостъпни за повърхностно нанасяне, в това число болести на окото, кожата или долната част на храносмилателния тракт. Подходящи състави за локално прилагане за всяка област или орган се приготвят лесно.
Локално прилагане в долната част на храносмилателния тракт може да се извърши чрез ректални супозитории (виж по-горе) или с подходящи състави чрез клизма. Могат да се използват също и локални кожни пластири.
Фармацевтичните състави за локално приложение могат да бъдат изготвени като подходящ мехлем, съдържащ активния компонент, суспендиран или разтворен в един или повече носители. Носители за локално прилагане на съединенията от това изобретение включват, но без да се ограничават до тях, минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен, полиоксипропиленово съединение, емулгиращ восък и вода. Алтернативно, фармацевтичните състави могат да бъдат приготвени като подходящ лосион или крем, съдържащ активните компоненти, суспендирани или разтворени в един или повече фармацевтично приемливи носители. Подходящите носители включват, но без да се ограничават до тях, минерално масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, цетилестерен восък, цетеарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилалкохоп и вода.
За офталмологично използване фармацев6 тичните състави могат да бъдат приготвени като микронизирани суспензии в изотоничен, pH настроен стерилен физиологичен разтвор, или за предпочитане, като разтвори в изотоничен, pH настроен стерилен физиологичен разтвор, или със или без консервант, като бензилалкониев хлорид. Алтернативно, за офталмологично използване фармацевтичните състави могат да бъдат приготвени като мехлем във вазелин.
Фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани също и под формата на назален аерозол или инхалация. Такива състави се получават съгласно известни във фармацевтичната индустрия методи и могат да бъдат изготвени като разтвори във физиологичен разтвор с използване на бензилалкохол или други подходящи консерванти, подпомагащи адсорбцията вещества за усилване на биодостьпностга, флуоровъглероди и/ или други конвенционални разтварящи или диспергиращи средства.
Количеството и на съединението, и на невротрофичния фактор, които могат да бъдат комбинирани с носещите вещества за получаването на единична дозирана форма, са различни в зависимост от лекувания обект и определения начин на прилагане. Двете активни съставки на фармацевтичните състави от това изобретение действат синергично за стимулиране растежа на невронните израстъци. Следователно, количеството на невротрофичния фактор в такива състави е по-малко от необходимото при единична терапия, използваща само този фактор. За предпочитане, съставите трябва да бъдат произведени така, че на пациента, приемащ тези състави, да може да бъде приложена доза между 0.01 100 mg/kg телесно тегло на ден от съединението и доза между 0.01 -100 mg/kg телесно тегло на ден от невротрофичния фактор.
Разбираемо е, че специфичната дозировка и лечебният режим за всеки отделен пациент зависи от редица фактори, в това число активността на определеното използвано съединение, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, диетата, времето на прилагане, скоростта на екскреция, лекарствената комбинация и преценката на лекуващия лекар и остротата на заболяването в лекувания случай. Количеството на активните съставки зависи също и от определеното съединение, и от невротрофичния фактор в състава.
Съгласно друго изпълнение изобретението се отнася до използването на съединенията за производство на лекарствено средство за стимулиране растежа на невронните израстъци. В друг аспект из ползването може да се отнася за стимулиране на нервните израстъци в пациент чрез прилагане на лекарственото средство, съдържащо всяко едно от съединенията, описани по-горе, и фармацевтично приемлив носител.
В друг аспект изобретението се отнася до използването на полученото по-горе лекарствено средство за стимулиране на нервния растеж ex vivo. Съгласно този аспект описаните съединения могат да се прилагат директно към култура от нервни клетки. Така изобретението е приложимо и полезно за нервната регенерация ex vivo.
Съгласно това използването при ex vivo може да включва допълнително невротрофичен фактор, като този, съдържащ се в описаните по-горе фармацевтични състави от изобретението. Това изпълнение включва прилагане на съединението и невротрофичното средство в единична дозирана форма или в отделни множествени дозирани форми, когато трябва да се приложат на пациента, което може да се осъществи заедно, последователно или на промеждутъци не по-големи от 5 h.
Фармацевтичните състави от изобретението могат да се използват за лечение на нервни увреждания, предизвикани от различни болести или физически травми. Те включват, но без да се ограничава до тях, болестта на Alzheimer, болестта на Parkinson, амиотрофна латерална склероза (ALS), множествена склероза, удар и исхемия, съчетана е удар, нервна паропатия, други невродегенеративни болести, заболявания на моторния неврон, на седалищния нерв, периферна невропатия, по-специално невропатия, свързана с диабет, увреждания на гръбначния мозък и възпаление на лицевия нерв.
За да се разбере по-пълно изобретението, са изложени следните примери. Разбираемо е, че тези примери са само с илюстративна цел и в никакъв случай не трябва да се считат като ограничаващи изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Общи методи
Ядрено-магнитнорезонансните (Ή NMR) спектри са записани при 500 MHz на Bruker АМХ 500. Химическите отмествания са дадени в милионни части (β) по отношение на Me4Si (β 0.0). Аналитичната високоефективна течна хроматография е проведена на течен хроматограф Waters 600Е, или Hewlett Packard 1050.
Пример 1.1.5-ди(пиридин-4-ил)-пент-1.4-диен-3-он (съединение 1).
Към разтвор на 1,3-ацетондикарбоксилна киселина (21.0 g, 0.144 mmol) в абсолютен етанол (200 ml) се прибавя на капки 4-пиридин карбоксалдехид (30.8 g, 0.288 mmol).
По време на прибавянето става отделяне на газ. След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 h, реакционната смес се третира с концентрирана солна киселина (100 ml) и се загрява до 80°С, през което време бавно се образува жълта утайка. Прибавят се допълнително 500 ml етанол, за да може да се разбърка суспензията. След 1 h при 80°С утайката се изолира чрез филтруване, измива се с етанол и се изсушава под вакуум, за да се получи желаният продукт под формата на жълто твърдо вещество. Получената дихидрохлоридна сол се прекристализира от метиленхлорид до получаване на чистото съединение 1.
Пример 2.1.5-ди(пиридин-4-ил)-пентан-3-он (съединение 2).
Към гъста суспензия от съединение 1 (21.3 g, 67.4 mmol) в 1,4-диоксан (40 ml) се прибавя триетиламин (48.1 ml, 0.346 mol), мравчена киселина (6.54 ml, 0.145 mol) и 10% паладий върху въглен (0.7 g) и получената смес се загрява до кипене. След разбъркване при температурата на кипене в продължение на 1 h реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се и се концентрира във вакуум. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел (елуиране с 5% метанол/метиленхлорид), при което се получава желаното вещество.
Пример 3. (4-флуоробензил)-(3-(пиридин-4ил)-1-(2-(пиридин-4-ил)-етил)пропил)амин (съединение 3).
В колба, съоръжена с уловител на Dean-Start, се прибавя cr>eflHHeHHe2(12.46g,51.91 тто1),4-флуоробензиламин (5.93 ml, 51.91 mmol) и бензен (50 ml) и получената смес се загрява до кипене. След отделянето на 930 ml вода реакционната смес се охлажда и концентрира. Остатъкът се разтваря в етанол (50 ml) и се прибавя към гъста суспензия от натриев борохидрид (2.96 g, 77.8 mmol) в етанол (50 ml) и сместа се загрява до 80°С и разбърква в продължение на 1 h. Реакционната смес се охлажда и концентрира. Остатъкът се разтваря във вода и се подкислява до pH 3.0 с 6N солна киселина. Водната фаза се измива с етилацетат (2х). Водната фаза се алкализира с натриев хидроксид до pH 10 и полученият продукт се екстрахира с метиленхлорид (2х). Органичните фази се смесват, измиват се с луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Хроматографията на остатъка върху силикагел (елуиране с 5% метанол/метиленхло рид) дава съединение 3.
Пример 4. (8)-М-(4-флуоробензил)-2-(Ь1-метил-К-трет-бутилкарбамоил)-амино-3-фенил-19-(3(пиридин-4-ил)-1 -(2-(пиридин-4-ил)-етил)пропил)пропионамид (съединение 4).
Към разтвор на съединение 3 (550 mg, 1.66 mmol) и (Ц-ВОС-М-метил-фенилаланин (700 mg, 2.5 mmol) в метиленхлорид (4.0 ml), съдържащ диизопропилетиламин (300 ml, 1.72 mmol), се прибавя (3диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид хидрохлорид (480 mg, 2.5 mmol) и реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 48 h. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и вода. Слоевете се разделят и водната фаза се реекстрахира с етилацетат. Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Хроматографията на остатъка върху силикагел (елуиране с 5% метанол/метиленхлорид) дава съединение 4.
Пример 5. (8)-М-(4-флуоробензил)-2-метиламино-3-фенил-1Ч-(3-(пиридин-4-ил)-1 -(2-(пиридин4-ил)-етил)пропил)пропионамид (съединение 5).
Съединение 4 се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се третира с трифлуорооцетна киселина (4,0 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1.5 h реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се неутрализира с наситен разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат (2х). Екстрактите се смесват, измиват се с вода, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум до получаване на съединение 5.
Пример 6. (8)-1Ч-(4-флуоробензил)-2-(метил(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)амино)-3фенил-14-(3-(пиридин-4-ил)-1-(2-(пиридин-4-ил)етил)пропил)пропионамид (съединение 6).
Към разтвор на съединение 5 (500 mg, 0.98 mmol) и 3,4,5-триметоксибензоилмравчена киселина (294 mg, 1.22 mmol) в метиленхлорид (4.0 ml), съдържащ Ν,Ν-диметил-формамид (0.4 ml), се прибавя (З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (235 mg, 1.22 mmol) и реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 24 h. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и вода. Слоевете се разделят и водната фаза се реекстрахира с етилацетат. Органичните фази се смесват, измиват се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуиране с 5% метанол/метиленхлорид) до получаване на желания продукт. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDC13) β 8.48-8.44 (m), 8.38 (dd), 7.36-7.33 (m), 7.28-7.18 (m), 7.13-7.02 (m), 6.97-6.87 (m), 6.58 (d), 6.00(dt),5.81 (t),4.97 (brs), 4.81 (d), 4.23-4.16 (m), 3.93 (s), 3.90 (s), 3.85 (s), 3.76 (s), 3.59 (dd), 3.28 (dd), 3.20 (s), 3.15 (s), 3.04-2.96 (m), 3.02 (s), 3.01 (s), 2.94 (dd), 2.63 (dt), 2.53-2.37 (m), 1.92-1.78 (m), 1.72-1.62(m), 1.521.42(m).
Пример 7.
(S) -Н-бензил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5 -триметоксифенил)-ацетил)амино)-3-фенил-М-(3-(пиридин-4-ил)-1-(2-пиридин-4-ил-етил)пропил)пропионамид (съединение 7).
Съединение 7 се получава съгласно протоколите от примери 3-6, чрез заместване на 4-флуоробензиламин с бензиламин. 1Н NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDC13) β 8.48 (dd), 8.53 (dd), 8.43 (dd), 8.35 (dd), 7.38 (d), 7.30-7.18 (m), 7.17-7.02 (m), 6.93 (s) , 6.89 (d), 6.54 (d), 6.03 (dd), 5.86 (t), 5.08 (br,b) 4.88 (d), 4.32-4.18 (m), 3.95 (s), 3.89 (s), 3.86 (s), 3.73 (s), 3.63 (dd), 3.23-3.19 (m) 3.09 (dd, 3.04 (s), 3.03 (s), 2.97 (dd), 2.63 (dt), 2.57-2.37 (m), 2.24 (dt), 2.06(m), 1.95-1.76 (m), 1.74-1.63 (m), 1.54-1.44(m).
Пример 8. (8)-1Ч-(4-хлоробензил)-2-(метил-(2оксо-2-(3,4,5 -триметоксифенил)-ацетил)амино)-3фенил-N-(3 -(пиридин-4-ил)-1 -(2-пиридин-4-илетил)пропил)пропионамид (съединение 8).
Съединение 8 се получава съгласно протоколите от примери 3-6 чрез заместване на 4-флуоборензиламин с 4-хлоробензиламин. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDC13) β 8.49 (dt), 8.45 (dd), 8.40 (dd), 7.69 (d), 7.31-7.14 (m), 7.12(s), 708-7.03 (m), 6.98 (s), 6.98 (s), 6.94-6.91 (m), 6.85 (d), 6.02 (dd), 5.79 (t) , 4.99 (br d), 4.83 (d), 4.22-4.16 (m), 3.96 (m), 3.91 (s), 3.88 (s), 3.87 (s), 3.81 (s), 3.78 (s), 3.61 (dd),. 3.33 (dd), 3.21 (s) 3.17 (5), 3.04 (s), 3.03 (s), 3.03-3.00 (m), 2.95 (dd), 2.65 (dt), 2.56-2.40 (m), 2.28 (dt), 1.90-1.80 (m), 1.75-1.66 (m), 1.52-1.43 (m).
Пример 9. (8)-1Ч-бензил-3-(4-хлорофенил) -2(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)-ацетил)амино)-3-фенил-Н-(3-(пиридин-4-ил)-1 -(2-пиридин-4-ил-етил)пропил)пропионамид (съединение 9).
Съединение 9 се получава съгласно протоколите от примери 3-6 чрез заместване на 4-флуоробензиламин с бензиламин и (Ь)-ВОС-М-метилфенилаланин с (Ь)-ВОС-Н-метил-4-хлорофенилаланин. Ή HMR като смес от ротамери (500 MNz, CD13) β 8.48 (dd), 8.45 (dt), 8.38 (dd), 7.32-6.87 (m), 6.58 (d), 5.94 (dd), 5.78 (t), 5.05 (brd), 4.83 (d), 4.26 (dd), 4.15 (m), 3.97 (s), 3.89 (s), 3.86 (s), 3.57 (dd), 3.20 (s), 3.15 (s), 3.15-3.09 (m), 3.05-2.96 (m), 3.01 (s), 3.00 (s), 2.91 (dd), 2.65-2.38 (m), 2.26 (dt), 1.94-1.47 (m).
Пример 10.
(8)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил-амино)-3-фенил-Ь1-(4-фенилбутил)-Н-[(пиридин-4-ил)метил]пропионамид (съединение 10).
Съединение 10 се получава съгласно протоколите от пирмери 3-6 чрез заместване на 4-флуоборензиламин с 4-фенилбутиламин и съединение 2 с 4-пиридинкарбокалдехид. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDC13) β 8.46 (dd), 8.42 (dd), 7.307.23 (m), 7.18-7.11 (m), 7.11 (s), 7.10 (s), 6.90(d), 6.77(d), 5.88 (t), 5.60 (dd), 4.85 (d), 4.50 (d), 4.28 (d), 3.93 (s), 3.83 (s), 3.81 (s), 3.80 (s), 3.65-3.50 (m), 3.37 (m), 3.20-3.15 (m), 3.08-3.06 (m), 3.06 (s), 2.92 (dd), 2.60 (m), 2.54 (m), 1.60-1.48 (m), 1.38-1.28 (m).
Пример 11.1,7-ди-(пиридин-4-ил)-хептан4-он (съединение 11).
Към разтвор на 1,7-ди(пиридин-4-ил)-хептан4-ол (4.1 g, 15.2 mmol) в метиленхлорид (50 ml) при 0°С се прибавя калиев бромид (180 mg) и 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободен радикал (71 mg). Към получената смес се прибавя на капки разтвор на натриев бикарбонат (510 mg) в натриев хидрохлорид (65 ml). След като завърши прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 30 min. Сместа се разрежда с етилацетат и вода. Слоевете се разделят и водният слой се реекстрахира с етилацетат. Органичните фази се смесват, измиват се с вода и луга, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и с концентрират във вакуум.
Хроматографиране на остатъка върху силикагел (елуиране с 5% метанол/метиленхлорид) дава съединение 11.
Пример 12. (8)-М-бензил-2-(метил-(2-оксо-2(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)-амино)-3-фенил-№ (4-(пиридин-4-ил)-1-(3-пиридин-4-ил)-1-(3-(пиридин4-ил)-иропил)бутил)пропионамид (съединение 12).
Съединение 12 се получава съгласно методите от примери 3-6 чрез заместване на 4-флуоробензиламин с бензиламин и съединение 2 със съединение 11. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDClj) β 8.43 -8.38 (m), 8.30 (m), 8.16 (m), 7.53 - 7.45 (m), 7.34 (m), 7.32 (m), 7.26 - 7.22 (m), 7.19 - 7.07 (m), 7.006.83 (m), 5.89 (dd), 5.72 (t), 4.90 (d), 4.72 (d), 4.10 (d) 4.00 (d), 3.93 (s), 3.91 (s), 3.85 (s), 3.74 (s), 3.52 (dd), 3.163.10 (m), 3.04 (s), 2.99,2.93 (s), 2.84 (dd), 2.67-2.38 (m), 2.30(m), 2.22 (m), 1.63-1.12 (m),0.94 (m).
Пример 13.Метил-(3-(пиридин-4-ил)-1 -(2-пиридин-4-ил)-етил)-пропил )амин (съединение 13).
Към гъста суспензия от метиламин хидрохлорид (1.7 g, 25.4 mmol) и натриев ацетат (2.5 g, 30.48 mmol) в метанол (20 ml) се прибавя разтвор на съединение 2 (1.21 g, 5.08 mmol) в метанол (5 ml). Получената смес се третира с разтвор на натриев цианоборохидрид (370 ml, 6.09 mmol) в метанол (5 ml) и се загрява до 80° С. След 1 h при 80° С реакционната смес се охлажда до стайна темперазура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и 2N натриев хидроксид. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с луга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум за да се получи съединение 13.
Пример 14. (8)-К-метил-2-(метил-(2-оксо-2(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)-амино)-3-фенил-1Ч(3-(пиридин-4-ил)-1 -(2-(пиридин-4-ил)-етил)пропил)пропионамид (съединение 14).
Съединение 14 се получава съгласно методите от примери 4-6 чрез заместване на съединение 3 със съединение 13. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDCy β 5 8.50 - 8.46 (m), 8.37 (d), 7.32 - 7.26 (m), 7.21 -7.16 (m), 7.10 - 7.06 (m), 6.97 (dd), 6.93 (d), 5.93 (d), 5.54 (t), 4.72 (br,s), 4.17 (m), 3.94 (s), 3.92 (s), 3.84 (s), 3.82 (s), 3.51 (dd), 3.38 (dd), 3.29 (s), 3.11 (dd), 3.06 (s), 3.00 (s), 2.97 (dd), 2.86 (s), 2.82 (s), 2.49 (m), 2.37 - 2.23 (m), 2.17 -1.98 (m), 1.85-1.55 (m).
Пример 15. (S)-N-MerHB-2-(MeTHH-(2-OKco-2(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)-амино)-3-фенил-Н(4-(пиридин-4-ил)-1 -(3-(пиридин-4-ил)-пропил)бутил)пропионамид (съединение 15).
Съединение 15 се получава съгласно методите от примери 13 и 14 чрез заместване на съединение 2 със съединение 11. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDC13) β 8.44 - 8.38 (m), 8.37 8.30 (m), 7.50 - 7.43 (m), 7.38 - 7.08 (m), 7.04 (s), 7.03 6.98 (m), 6.90 - 6.86 (m), 5.83 (dd), 5.74 (t), 4.75 (t), 4.65 (m), 3.94 - 3.93 (m), 3.92 (s), 3.90 (s), 3.84 (s), 3.83 (s), 3.44 (dd), 3.32 (dd), 3.20 (s), 3.01 (dd), 3.06 (s), 2.95 (s), 2.91 (s), 2.87 (s), 3.83 (s), 3.44 (dd), 3.32 (dd), 3.20 (s), 3.01 (dd), 2.95 (s), 2.91 (s), 2.87 (dd), 2.59 (s), 2.58-2.37 (m), 1.68-1.00 (m).
Пример 16. (8)-4-метил-2-(метил-(2-оксо-2(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)-амино)пентанова киселина бензил (3-(пиридин-4-ил)-1 -(2-(пиридин-4ил)етил)пропил)амид (съединение 16)
Съединение 16 се получава съгласно методите от примери 3-6 чрез заместване на 4-флуоробензиламин с бензиламин и (Ь)-ВОС-Н-метилфенилаланин с (8)-ВОС-№метиллевцин.
Пример 17. (8)-4-метил-2-(метил-(2-оксо-2(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)-амино)пентанова киселина 4-флуоробензил(3 -пиридин -4-ил-1 -(2-пиридин-4-ил-етил)пропил)амид (съединение 17).
Съединение 17 се получава съгласно прото колите от Примери 4-6, чрез заместване на (L)-BOCN-метилфенилалмин с (8)-ВОС-М-метиллевцин. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDC1,) β 8.48 (m), 8.45 (d), 7.32 (m), 7.18 (s), 7.12 (s), 7.09-6.92 (m), 6.84 (d), 5.72 (dd), 5.48 (dd), 4.99 (brd), 4.68 (d), 4.42 (d),
4.36 (d), 4.29 (m), 3.94 (s), 3.91 (s), 3.87 (s), 3.83 (s), 2.96 (s), 2.92 (s), 2.69 (dt), 2.62-2.55 (m), 2.52-2.44 (m), 2.121.73(m), 1.63-1.57 (m), 1.48-1.39(m), 1.23 (m), 1.03 (t), 0.90(d), 0.69(d).
Пример 18. (8)-4-метил-2-(метил-(2-оксо-2(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)-амино)пентанова киселина. 4-хлоробензил(3-пиридин-4-ил-1-(2-пиридин-4-ил-етил)пропил)амид (съединение 18).
Съединение 18 се получава съгласно протоколите от примери 3-6, чрез заместване на 4-флуоробензиламин с 4-хлоробензиламин и (L)-Boc-N-Meтилфенилаланин с (S)-Boc-N-MenuuieBUHH. 'HNMR като смес отротамери (500 MHz, CDC13) β 8.50 (m), 8.47 (d), 7.38 (d), 7.30-7.26 (d), 7.19 (s), 7.13 (S), 7.10 (d), 7.04 (d), 6.98 (d), 6.84 (d), 5.73 (dd), 5.47 (dd), 5.03 (brd), 4.69 (d), 4.42 (d), 4.36 (d), 4.31 (m), 3.95 (s), 3.93 (s), 3.88 (s), 3.84 (s), 2.97 (s), 2.94 (s), 2.70 (dt), 2.63-2.43 (m), 2.12-1.56(m), 1.48-1.40(m), 1.25(m), 1.04(t),0.91 (d), 0.70(d).
Пример 19. (8)-1Ч-(4-флуоробензил)-3-(4-хлорофенил)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)амино)-К-(3-пиридин-4-ил-1 -(2-пиридин-4-ил-етил)пропил)пропион-амид (съединение 19).
Съединение 19 се получава съгласно протоколите от примери 4-6, чрез заместване на (L)-BocN-метилфенилаланин с (Ь)-Вос-М-метил-4-хлорофенилаланин. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDCy β 8.49-8.41 (m), 7.34 (s), 7.28-7.20 (m), 7.10-6.90 (m), 6.64 (d), 5.92 (dd), 5.74 (t), 4.95 (br d), 4.74 (d), 4.244.13 (m), 3.94 (s), 3.90 (s), 3.86 (8), 3.77 (s), 3.54 (dd), 3.23-3.17 (m), 2.99 (s), 2.98 (s), 2.90 (d), 2.63 (dt), 2.59-
2.37 (m), 2.28 (dt), 1.94-1.70 (m), 1.57-1.47 (m).
Пример 20. (4-хлоробензил)-(3-имидазол-1ил-пропил)амин (съединение 20).
Към разтвор на 1-(3-амино-пропил)имидазол (2.1 g, 16.8 mmol), диизопропил-етиламин (3.5 ml, 20.0 mmol) и4-4^^-даметил-аминопирвдин(200пщ,
1.7 mmol) и метиленхлорид (15 ml) при 0°С се прибавя на капки 4-хлоробензоил-хлорид (2.1 ml, 16.8 mmol). След това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След 5 h реакционната смес се разрежда с метиленхлорид, измива се с 1N натриев хидроксид и луга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум до получаването на бяло твърдо вешесто. Това вещество се измива с диетилетер, като се полу10 чава N-СЗ-имидазол- 1-ил-пропил)-4-хлоробензамид. Към гъста суспензия от горния амид (1.58 g, 6.0 mmol) в тетрахидрофуран (30 ml) се прибавя бавно литиево алуминиев хидрид (456 mg, 12.0 mmol), при което реакцията става екзотермична. Сместа се загрява до 80°С, разбърква се в продължение на 1 h, охлажда се до 0°С и се гаси чрез прибавяне на вода (0.5 ml), 15% натриев хидроксид (0.5 ml) и допълнително още 1.5 ml вода. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум, при което се получава съединение 20.
Пример 21. (S)-N-(4-xnopo6eH3nn)-N-(3-HMHдазол-1-ил-пропил)-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)аиетил)амино)-3-фенилпротюнамид (Съединение 21).
Съединение 21 се получава съгласно протоколите от примери 4-6, чрез заместване на съединение 3 със съединение 20. Ή NMR като смес от ротамери (500 MHz, CDClj) β 8.48 (m), 7.44 (br s), 7.37 (br s), 7.30-7.16 (m), 7.10-7.02 (m), 6.95 (d), 6.83 (m), 5.78 (t), 5.72 (t), 4.77 (d), 4.57 (d), 4.26 (dd), 3.94 (s), 3.93 (s), 3.88-3.77 (m), 3.80 (s), 3.48 (dt), 3.42-3.33 (m), 3.19-3.14 (m), 3.13 (s), 3.12 (s), 3.13-2.97 (m), 2.89 (t), 2.80 (m), 2.74 (1), 2.65 (m), 2.08-1.98 (m), 1.90(m), 1.80-1.60(m).
Пример 22. Щ1Н-имидазол-2-ил-метил)-Н-(1фенетил-3-фенил-пропил)амин (Съединение 22).
Към разтвор на 1,5-дифенилпентан-З-он (5.26 g,22.1 mmol), амониев ацетат (8.52 g, 110.5 mmol) и натриев ацетат (9.06 g, 110.5 mmol) в метанол (80 ml) се прибавя разтвор на натриев цианоборохидрид (1.67 g, 26.52 mmol) в метанол (20 ml) и реакционната смес се загрява до кипене. След разбъркване при температурата на кипене в продължение на 30 min реакционната смес се охлажда и се концентрира до сухо. Остатъкът се разделя между метиленхлорид и 2N натриев хидроксид. Органичната фаза се отделя, измива се с луга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Хроматографията на остатъка върху силикагел (елуиране с 2-5% метанол/метиленхлорид) дава К-(1-фенетил-3-фенил-пропил)амин.
Към разтвор на горния амин (2.1 g, 8.82 mmol) в етанол (50 ml) се прибавя 2-имидазол-карбоксалдехид (813 mg, 8.47 mmol) и реакционната смес се загрява до 50°С. След разбъркване в продължение на 2 h, полученият хомогенен разтвор се третира с натриев борохидрид (400 mg, 10.58 mmol) и се оставя една нощ на разбъркване. Реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се разделя между ме тиленхлорид и 2N натриев хидроксид. Органичната фаза се отделя, измива се с луга, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Хроматографията на остатъка върху силикагел (елуиране с 5% метанол/метиленхлорид) дава съединение 22.
Пример 23. (8)-И-(1Н-имидазол-2-ил-метил)2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)амино)-1Ч-(1-фенетил-3-фенил-пропил) 3-фенилпропионамид (Съединение 23).
Съединение 23 се получава съгласно протоколите от примери 4-6, чрез заместване на съединение 3 със съединение 22. Ή NMR като смес от ротамери (500MHz, CDC10 β 7.40-7.00 (m), 6.95-6.87 (m), 5.95 (t), 5.69 (t), 4.66 (d), 4.46 (d), 4.12 (m), 3.94 (s), 3.92 (s), 3.82 Q, 3.81 (s), 3.80 (s), 3.47 (s), 3.43 (dd), 3.34 (dd), 3.22 (s), 3.15 (s), 3.03 (dd), 3.00 (s), 2.60 (dt), 2.45-2.22 (m), 1.80-1.78 (m).
Пример 24. C оглед на директното определяне на невротрофичната активност на съединенията, описани в настоящото изобретение, се провежда анализ на израстването на невронния израстък с феохромоцитомни PC 12 клетки, както е описано от Lyons et al.(1994).
PC 12 клетки се държат при 37° и 5% СО2 в модифицирана среда на Dulbecco Eagle (DMEM), с добавен към нея 10% топлинно дезактивиран конски серум, 5% топлинно дезактивиран говежди серум (FBS) и 1% глутамат. След това клетките се поставят по 10 в ямка на 96 ямкови плочи, покрити с 5 mg/cm2 колаген от опашка на плъх и се оставят да взаимодействат една нощ. След това средата се заменя с DMEM, 2 % топлинно дезактивиран конски серум, 1 % глутамат, 1-5 mg/ ml NGF (Sigma) и различни концентрации от съединението (0.1 нМ -10 нМ). Сравнителната контролна култура се прилага с 1-5 mg/ ml NGF, без наличие на съединение. Положителните контролни култури се прилагат с висока концентрация от NGF (50 ng/ ml).
Съединенията, описани в изобретението, предизвикват увеличение на нарастването на нервния израстък над сравнителната контролна култура.
Дотук са представени редица изпълнения на настоящото изобретение, очевидно е обаче, че техните основни конструкции могат да бъдат променени, така че да се получат други изпълнения на изобретението.
Обхватът на настоящото изобретение се определя от приложените претенции, а не от специфичните изпълнения, представени като примери.

Claims (26)

  1. Патентни претенции
    1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа:
    а) невротрофично количество от съединение с формула
    Ο К Ri В
    О J 0 (1) и неговите фармацевтично приемливи производни;
    където: Rp В и D са избрани независимо един от друг от водород, Аг, (С,-С6) прав или разклонен алкил, (С2-С6) прав или разклонен алкенил или алкинил, (С5-С7) циклоалкил заместен (ЦЦ) прав или разклонен алкил, (Ц-Ц)циклоалкил заместен (C3-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил, (Ц-Ц) циклоалкенил заместен (С,-Ц) прав или разклонен алкил, (Ц-С7) циклоалкенил заместен (С3-С6) прав или разклонен алкенил или алкинил, Аг-заместен (C.-CJ прав или разклонен алкил или Аг-заместен (Ц-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил, при условие, че Rt е различен от водород или (Ц-Ц) прав или разклонен алкил и където всяка от СН, групите в алкиловите вериги на R,, В и D е евентуално заместена с О, S, SO, SO2 или NR; където R е водород, (ЦCJ прав или разклонен алкил, (Ц-Ц) прав или разклонен алкенил или алкинил, или (Ц-Ц) мостобразуващ алкил, където се образува мост между азотния и въглероден атом на алкиловата верига, за да се образува пръстен и където този пръстен е евентуално кондензиран към Аг; където всеки Аг е независимо избран от фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридал, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1 Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил,хинолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидрохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтхиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил, и където всеки Аг е евентуално и независимо заместен с един до три заместители, независимо из брани от водород, халоген, хидроксид, нитро, -SO3H, трифлуорометил, трифлуорометокси, (Ц-Ц) прав или разклонен алкил, О-((Ц-Ц) прав или разклонен алкил), О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, NR3R6, карбоксил, N-((C,-C6) прав или разклонен алкил или (Ц-Ц) прав или разклонен алкенил) карбоксамид, NN-ah-^C'-CJ прав или разклонен алкил или (Ц-Ц) прав или разклонен алкенил), карбоксамид, морфолинил, пиперидинил, О-М, СН2-(СН2) -М, О(CH2)q-M, (СНД-О-М и СН=СН-М; където R5 и R6 са избрани независимо от група, състояща се от водород, (Cj-C^) прав или разклонен алкил, (Ц-С6) прав или разклонен алкенил или алкинил, бензил или R, и R6 взети заедно образуват 5-7 членен хетероциклен пръстен; М е избран от група, състояща се от 4метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолин, 3,5-димегилизо-ксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 4-тиенил и пиримидил, и q означава 0-2; J е изб-ран от групата, включваща (Ц-CJ прав или разклонен алкил, прав или разклонен алкенил или алкинил, Ar-заместен (Ц Ц) прав или разклонен алкил или Ar-заместен (ЦЦ) прав или разклонен алкенил или алкинил, и циклохексилметил; К е избран от групата, включваща (Ц.С6) прав или разклонен алкил, Аг-заместен (Ц С6) прав или разклонен алкил, (Ц-CJ прав или разклонен алкенил или алкинил и Аг-заместен (Ц-Ц) прав или разклонен алкенил или алкинил, или J и К взети заедно с азота и въглеродните атоми, към които те съответно са свързани, образуват 5-7- членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа хетероатом, избран от О, S, SO и SO2; X е избран от групата, включваща Ar, -ORj и -N(R3)R4; където !<, има същото значение като R,
    R3 и R„ имат независимо същите значения както В и D или R, и R4, взети заедно, образуват 5-7 членен хетероцикличен алифатен или ароматен пръстен, и m е 0 или 1;
    b) невротрофичен фактор;
    c) фармацевтично приемлив носител.
  2. 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция
    1, характеризиращ се с това, че споменатото съединение има формула в която J и К са независимо (Ц.Ц) прав или разклонен алкил или Аг-заместен (Ц-Ц) прав или разклонен алкил и w означава 1 или 2.
  3. 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че поне единият от В или D независимо от другия е представен с формулата-(СНД-^-СНД-Аг, където: г означава 1-4; s означава 0 -1 и всеки Z е независимо избран от групата, включваща О, S, SO, SO2 и NR, където R е избран от групата, състояща се от водород, (С,С4) прав или разклонен алкил, (С3-С4) прав или разклонен алкенил или алкинил и (Ο,-CJ мостобразуващ алкил, кьдето се образува мост между азота и Аг групата.
  4. 4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че споменатото съединение има формула в която J и К са независимо (Ο,-Ο6) прав или разклонен алкил или Аг-заместен (Ο,-С^ прав или разклонен алкил.
  5. 5. Фармацевтичен състав съгласно претенция
    1, характеризиращ се с това, че всеки Аг е независимо избран от фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил или 1,2,3,4-тетрахидрохинолинил и всеки Аг евентуално и независимо съдържа един до три заместители, независимо избрани от хидроксил, нитро, тетрафлуорометил, (C^Cj) прав или разклонен алкил, О-((С]С6) прав или разклонен алкил), халоген, SO3H или NR5Rs.
  6. 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция
    2, характеризиращ се с това, че посоченото съединение е избрано от всяко едно от съединенията 6 10,12,16-19,21 или 23, съгласно дефинициите, дадени в таблица!.
    С-ие В D к R< 6 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- Ph-CH2- 4-F-PhCH2- 7 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- Ph-CH2- Ph-CH2- 8 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- Ph-CH2- 4-Cl-PhCH2- 9 Д-РугЧСНг),- 4-Руг-(СН2)2- 4-Cl-PhCH2- Ph-CH2- 10 Н Ph-(CH2)r Ph-CH2- 4-PyCH2- 12 4-Руг-(СН2)г 4-Pyr-(CH2)j- Ph-CH2- Ph-CH2- 14 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- Ph-CH2- CH3- 15 4-Руг-(СН2)г 4-Руг-(СН2)з- Ph-CH2- CH3- 16 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- (CHj^CH-CHz- Ph-CH2- 17 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2- 18 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-Cl-PhCH2- 19 4-Руг-(СН2)2- 4-Руг-(СН2)2- 4-Cl-PhCH2- 4-F-PhCH2- 21 Н 3-1т-(СН2)2- Ph-CH2- Ph-CH2- 23 Ph-(CH2)2- Ph-(CH2)2- Ph-CH2- IH-Im-CHj-
  7. 7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, избран от: (8)-1М-бензил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5триметоксифенил)ацетил)-амино)-3-фенил-М-(3(пиридин-4-ил)-1 -(2-(пиридин-4-ш1-етил)пропил)пропионамид (съединение 7) и (8)-М-(4-хлоробензил)-2-(метил-(2-оксо-2(3,4,5-триметокси-фенил)ацетил)амино)-3-фенил-М(3-(пиридин-4-ил)-1 -(2-(пиридин-4-илетил)пропил)пропионамид (съединение 8).
  8. 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченият невротрофичен фактор е избран от фактор на нервния растеж (NGF), инсулинов фактор на растежа (IGF) и активните съкратени техни производни, кисел фибробластен растежен фактор (aFGF), основен фибробластен растежен фактор (bFGF), извлечени от тромбоцити растежни фактори (PDGF), извлечен от мозък невротрофичен фактор (BDNF), невротрофични фактори от ресничест епител (CNTF), невротрофичен фактор от глиални клетки (GDNF), невротрофин-3 (NT-З) и невротрофин 4/5 (NT-4/5).
  9. 9. Фармацевтично приемлив състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посоченият невротрофичен фактор е фактор на нервния растеж (NGF).
  10. 10. Използване на съединение с формула
    Ο к R, В
    О J о (I) и неговите фармацевтично приемливи производни; където R,, В, D, J, К, X и m имат посочените в претенция 1 значения, за производство на лекарствено средство за стимулиране на нервните израстъци в пациент или в ex vivo нервна клетка.
  11. 11. Използване съгласно претенция 10, при което съединението има формула в която J, К и w имат значенията, посочени в претенция 2.
  12. 12. Използване съгласно претенция 10, при което най-малко един от В или D е независимо от другия представен с формулата -(СНД-^НСНД-Аг, където г, s и Z имат значенията, посочени в претенция 3.
  13. 13. Използване съгласно претенция 12, при което съединението има формула в която J и К имат значенията, посочени в претенция 4.
  14. 14. Използване съгласно претенция 10, при което всеки Ат е независимо избран от фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, имидазолил, индолил, изоиндолил.хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинилили 1,2,3,4-тетрахидрохинолинил и всеки Ат евентуално и независимо съдържа един до три заместители, независимо избрани от хидроксил, нитро, тетрафлуорометил, (Ц-С^ прав или разклонен алкил, СЦ/С^-С^ прав или разклонен алкил), халоген, SO3H или -NR5R6.
  15. 15. Използване съгласно претенция 11, при което съединението е избрано от всяко едно от съединенията 6- 10,12,16-19,21 или 23, съгласно дефинициите, дадени в таблица I.
  16. 16. Използване съгласно претенция 15, при което съединението е избрано от:
    (8)-1Ч-бензил-2-(метил-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)-амино)-3-фенил-1Ч-(3-(пиридин-4-ил)-1-(2-(пиридин-4-ил-етил)пропил)-пропионамид (съединение 7) и (8)-М-(4-хлоробензил)-2-(метил-(2-оксо-2(3,4,5-триметокси-фенил)ацетил)амино)-3-фенил-М(3-(пирцдин-4-ил)-1-(2-(пиридин-4-ил-етил)пропил)пропионамид (съединение 8).
  17. 17. Използване съгласно всяка от претенциите 10 -16, при което съединението е формулирано заедно с фармацевтично подходящ носител във фармацевтично приемлив състав.
  18. 18. Използване съгласно претенция 17, при което заболяването е болестта на Alzheimer, болестта на Parkinson, амиотрофна латерална склероза, множествена склероза, удар и съчетана с удар исхемия, неврална паропатия, други невродегенеративни заболявания, заболявания на моторния неврон, на седалищния нерв, периферна невропатия, диабетична невропатия, увреждане на гръбначния мозък или възпаление на лицевия нерв.
  19. 19. Използване съгласно претенция 18, при което невротрофичният фактор е формулиран заедно със споменатото съединение така, че да образува единична дозираща форма или посоченият невротрофичен фактор и съединението са формулирани в разделени дозиращи форми.
  20. 20. Използване съгласно претенция 19, където невротрофичният фактор е избран от фактор на нервния растеж (NGF), инсулинов фактор на растежа (IGF) и активните съкратени техни производни, кисел фибробластен растежен фактор (aFGF), основен фибробластен растежен фактор (bFGF), извлечени от тромбоцити растежни фактори (PDGF), извлечен от мозък невротрофичен фактор (BDNF), невротрофични фактори от ресничест епител (CNTF), невротрофичен фактор от глиални клетки (GDNF), невротрофин-3 (NT-З) и невротрофин 4/5 (NT-4/5).
  21. 21. Използване съгласно претенция 20, при което невротрофичният фактор е фактор на нервния растеж (NGF).
  22. 22. Използване съгласно всяка от претенциите 18 - 21, при което заболяването е свързано с диабетна периферна невропатия.
  23. 23. Използване съгласно всяка от претенции те 10 - 16 за стимулиране на нервната регенерация ex vivo.
  24. 24. Използване съгласно претенция 23, включващо допълнително невротрофичен фактор.
    5
  25. 25. Използване съгласно претенция 24, където невротрофичният фактор е избран от фактор на нервния растеж (NGF), инсулинов фактор на растежа (1GF) и активните съкратени техни производни, кисел фибробластен растежен фактор (aFGF), осно10 вен фибробластен растежен фактор (bFGF), извлечени от тромбоцити растежни фактори (PDGF), извлечен от мозък невротрофичен фактор (BDNF), невротрофични фактори от ресничест епител (CNTF), невротрофичен фактор от глиални клетки (GDNF), 15 невротрофин-3 (NT-З) и невротрофин 4/5 (NT-4/5).
  26. 26. Използване съгласно претенция 25, при което невротрофичният фактор е фактор на нервния растеж (NGF).
BG103429A 1996-11-13 1999-05-25 Фармацевтичен състав и използването му за стимулиране растежа на невронните израстъци BG64670B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/748,447 US5840736A (en) 1996-11-13 1996-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103429A BG103429A (bg) 2000-04-28
BG64670B1 true BG64670B1 (bg) 2005-11-30

Family

ID=25009484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103429A BG64670B1 (bg) 1996-11-13 1999-05-25 Фармацевтичен състав и използването му за стимулиране растежа на невронните израстъци

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5840736A (bg)
EP (1) EP0946190B1 (bg)
JP (1) JP2001504470A (bg)
KR (1) KR100544451B1 (bg)
CN (1) CN1168442C (bg)
AP (1) AP9901518A0 (bg)
AR (1) AR011278A1 (bg)
AT (1) ATE250424T1 (bg)
AU (1) AU724833B2 (bg)
BG (1) BG64670B1 (bg)
BR (1) BR9712765A (bg)
CA (1) CA2270634A1 (bg)
CO (1) CO4930260A1 (bg)
CZ (1) CZ296058B6 (bg)
DE (1) DE69725169T2 (bg)
DK (1) DK0946190T3 (bg)
EA (1) EA004247B1 (bg)
ES (1) ES2206753T3 (bg)
HK (1) HK1022851A1 (bg)
HU (1) HU226728B1 (bg)
IL (1) IL129555A (bg)
IN (1) IN183740B (bg)
IS (1) IS2057B (bg)
NO (1) NO328030B1 (bg)
NZ (1) NZ335394A (bg)
PL (1) PL190903B1 (bg)
PT (1) PT946190E (bg)
SK (1) SK284535B6 (bg)
TR (1) TR199901034T2 (bg)
TW (1) TW513302B (bg)
UA (1) UA63926C2 (bg)
WO (1) WO1998020891A1 (bg)
ZA (1) ZA9710256B (bg)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US6514686B2 (en) 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO1999062880A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
KR20010071920A (ko) 1998-07-17 2001-07-31 개리 이. 프라이드만 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) * 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
EP1135105B1 (en) * 1998-12-09 2005-03-02 Chiron Corporation Use of a neurologic agent for the manufacture of a medicament for the treatment of a central nervous system disorder
JP2002534414A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬の製造に有用な中間体の形成方法
WO2001002368A1 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU6497200A (en) * 1999-07-30 2001-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
ES2269206T3 (es) * 1999-11-12 2007-04-01 Alcon, Inc. Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares.
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US7060676B2 (en) * 1999-12-20 2006-06-13 Trustees Of Tufts College T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
US6555573B2 (en) * 2000-12-21 2003-04-29 The Quigley Corporation Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy
AU2002259305A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-09 Cornell Research Foundation, Inc. High affinity ligand for p75 neurotrophin receptor
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
FR2825273B1 (fr) * 2001-05-29 2006-11-24 Oreal Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement
US20030118536A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-26 Rosenbloom Richard A. Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation
US7435725B2 (en) * 2001-11-06 2008-10-14 The Quigly Corporation Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US20030105027A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US7232798B2 (en) 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
WO2003041655A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Loi Tran Therapeutic agent composition and method of use
US20100247483A1 (en) * 2001-11-13 2010-09-30 Tran Loi H Therapeutic agent composition and method of use
US7083813B2 (en) * 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
US8841326B2 (en) 2004-02-12 2014-09-23 Stc.Unm Therapeutic curcumin derivatives
JP2009525319A (ja) * 2006-02-02 2009-07-09 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション ｔｒｋＢアンタゴニストを投与することにより肥満を治療する方法
AU2007210862A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating unwanted weight loss or eating disorders by administering a trkB agonist
CN101605556A (zh) * 2006-12-20 2009-12-16 瑞纳神经科学公司 治疗自体免疫疾病的trkb激动剂
US20090018151A1 (en) * 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
WO2019222339A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Tran Lloyd Hung Loi Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild cognitive impairment, depression, and psychological disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
WO2014051091A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 Dic株式会社 α－アルミナ微粒子及びその製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity

Also Published As

Publication number Publication date
NO992138D0 (no) 1999-05-03
IN183740B (bg) 2000-04-01
CA2270634A1 (en) 1998-05-22
EP0946190B1 (en) 2003-09-24
CN1239433A (zh) 1999-12-22
AU724833B2 (en) 2000-09-28
US5840736A (en) 1998-11-24
NO992138L (no) 1999-07-13
CZ296058B6 (cs) 2006-01-11
PL333270A1 (en) 1999-11-22
NZ335394A (en) 2000-06-23
IS5032A (is) 1999-04-21
EP0946190A1 (en) 1999-10-06
TW513302B (en) 2002-12-11
HUP0001219A3 (en) 2001-12-28
NO328030B1 (no) 2009-11-16
HK1022851A1 (en) 2000-08-25
HUP0001219A2 (hu) 2000-11-28
HU226728B1 (en) 2009-08-28
KR100544451B1 (ko) 2006-01-24
SK62899A3 (en) 2000-04-10
DE69725169T2 (de) 2004-07-15
PL190903B1 (pl) 2006-02-28
TR199901034T2 (xx) 1999-07-21
EA199900464A1 (ru) 2000-02-28
CO4930260A1 (es) 2000-06-27
PT946190E (pt) 2004-02-27
SK284535B6 (sk) 2005-06-02
AP9901518A0 (en) 1999-06-30
DE69725169D1 (de) 2003-10-30
AR011278A1 (es) 2000-08-16
BR9712765A (pt) 1999-10-26
AU5258998A (en) 1998-06-03
EA004247B1 (ru) 2004-02-26
US6172086B1 (en) 2001-01-09
US6284778B1 (en) 2001-09-04
IS2057B (is) 2005-10-14
ZA9710256B (en) 1998-05-28
WO1998020891A1 (en) 1998-05-22
IL129555A (en) 2005-08-31
JP2001504470A (ja) 2001-04-03
CN1168442C (zh) 2004-09-29
KR20000068962A (ko) 2000-11-25
CZ168399A3 (cs) 1999-08-11
ATE250424T1 (de) 2003-10-15
ES2206753T3 (es) 2004-05-16
DK0946190T3 (da) 2003-12-08
BG103429A (bg) 2000-04-28
IL129555A0 (en) 2000-02-29
UA63926C2 (uk) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64670B1 (bg) Фармацевтичен състав и използването му за стимулиране растежа на невронните израстъци
AU741186B2 (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for FKBP12 in combination with neurotrophic factors
EP0941112B1 (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
US20020107239A1 (en) Cyclized amide derivatives
MXPA99004419A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
MXPA99004421A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
MXPA00011843A (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss