RU2576623C2 - Новое производное никотинамида или его соль - Google Patents

Новое производное никотинамида или его соль Download PDF

Info

Publication number
RU2576623C2
RU2576623C2 RU2014131011/04A RU2014131011A RU2576623C2 RU 2576623 C2 RU2576623 C2 RU 2576623C2 RU 2014131011/04 A RU2014131011/04 A RU 2014131011/04A RU 2014131011 A RU2014131011 A RU 2014131011A RU 2576623 C2 RU2576623 C2 RU 2576623C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
fluoro
nicotinamide
indazol
methyl
Prior art date
Application number
RU2014131011/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014131011A (ru
Inventor
Хидеясу ФУДЗИВАРА
Синсуке МИДЗУМОТО
Йохеи КУБО
Хийоку НАКАТА
Синдзи НАГИВАРА
Ясутака БАБА
Такаси ТАМУРА
Хиденобу КУНИЙОСИ
Томоюки МАСИКО
Мари ЯМАМОТО
Original Assignee
Фуджифилм Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фуджифилм Корпорэйшн filed Critical Фуджифилм Корпорэйшн
Publication of RU2014131011A publication Critical patent/RU2014131011A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2576623C2 publication Critical patent/RU2576623C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производному никотинамида, представленному следующей формулой (I)
Figure 00000167
где R1 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1)
Figure 00000168
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-1; группа заместителей α1-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, фенильная и пиразолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена. R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, R5 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну фенильную группу. n представляет собой целое число от 0 до 2, когда n имеет значение 2, R5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и два R5, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-8 циклоалкановое кольцо, X1 представляет собой атом кислорода или -N(R6)- (где R6 представляет собой атом водорода или ацильную группу), "*" представляет собой сайт связывания и R2 представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1; группа заместителей α2-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, (ди) C1-6 алкиламино, ацильная, пиразолильная, триазолильная, морфолинильная и пирролизильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-1; группа заместителей β2-1: атом галогена, оксо и C1-6 алкильная и C1-6 алкоксигруппы. Указанные соединения обладают превосходной Syk ингибирующей активностью. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производному никотинамида, обладающему Syk-ингибирующей активностью, или его соли.
Предпосылки создания изобретения
Тирозинкиназа селезенки (Syk), которая представляет собой внутриклеточную тирозинфосфатазу нерецепторного типа, играет существенную роль для активации В-клеток и во внутриклеточной сигнальной системе, опосредованной Fc рецептором. Например, Syk связана с FcεRI сигналом, который представляет собой рецептор иммуноглобулина E в тучных клетках, базофилах и других клетках, и, таким образом, она регулирует образование воспалительных медиаторов, таких как гистамин или лейкотриен, а также цитокин, из этих клеток. В то же время, Syk играет определенную роль в передаче сигналов активации, вызванных стимуляцией Fcγ рецептора, в моноциты, дендритные клетки и другие клетки (непатентная литература 1 и 2). Кроме того, сообщалось, что Syk также связана с цитокиновым сигналом, вызванным интегрином, IL-13, IL-15 и т.д. (Непатентная литература 3 и 4).
В случае В-клетки, передача сигнала в клетку опосредована BCR (B-клеточный рецептор антигена) экспрессировали на клеточной мембране, таким образом, индуцируется активация и дифференциация клетки, приводя к образованию антитела. Сообщалось, что Syk является важной для такого процесса активации и дифференциации (непатентная литература 5).
Предполагается, что можно подавить различные клеточные ответы путем ингибирования Syk (непатентная литература 5 и 6).
В случае аллергической реакции I типа, которая представляет собой аллергическую реакцию немедленного типа, например, иммуноглобулин Е (IgE) связывается с FcεRI, который представляет собой высокоаффинный IgE рецептор, и аллерген затем связывается с ним с промотированием активации FcεRI и высвобождением воспалительного медиатора. В результате, аллергические симптомы становятся выраженными. Предполагают, что ингибирование Syk активности приведет к подавлению активации FcεRI, и что это будет полезно для лечения репрезентативных заболеваний, связанных с аллергией I типа, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и атопический дерматит.
Более того, считают, что ингибирование Syk активности приводит к подавлению активации и/или созреванию иммунных В-клеток и образованию антител, и что такое ингибирование Syk активности также может регулировать иммунные реакции, отличные от аллергической реакции I типа. Соответственно, ожидают также, что ингибирование Syk активности будет эффективным для аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т.д.), аутоиммунной гемолитической анемии, нефротического синдрома, контактного дерматита и т.п. Кроме того, поскольку ингибирование Syk активности также приводит к подавлению активации макрофагов, предполагают, что ингибирование Syk будет также эффективным для идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.
Кроме того, ингибирование Syk активности подавляет не только иммунные и/или воспалительные заболевания, но также активацию и пролиферацию лимфоцитов, включая В-клетки в качестве типичных примеров. Таким образом, ожидается, что ингибирование Syk будет также эффективным при лечении различных видов пролиферативных заболеваний, таких как лимфома и лимфоцитарный лейкоз. Более того, поскольку ингибирование Syk активности регулирует пролиферацию и дифференциацию клеток костного мозга, ожидается, что это будет также эффективным для острого миелоцитарного лейкоза.
С другой стороны, как известно, Syk участвует в передаче сигнала, опосредованного интегрином, который представляет собой молекулу клеточной адгезии. Поскольку Syk экспрессируется в тромбоцитах и участвует в их активации, предполагается, что ингибитор такой Syk будет эффективным в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, связанных с активацией тромбоцитов.
Сообщалось о большом количестве соединений, обладающих Syk-ингибирующей активностью (Патентная литература 1-4). Сообщалось о полезных соединениях (Непатентная литература 7) и соединениях, обладающих Syk и/или JAK-ингибирующей активностью (Патентная литература 5-8), на основании результатов клинических испытаний, в которых мишенью были ревматоидный артрит и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
[Литература предшествующего уровня техники]
[Патентная литература]
[Патентная литература 1] Международная публикация WO 00/75113
[Патентная литература 2] Патентная публикация JP (Kokai) No. 2008-013499 A
[Патентная литература 3] Международная публикация WO 07/120980
[Патентная литература 4] Международная публикация WO 07/124221
[Патентная литература 5] Международная публикация WO 09/026107
[Патентная литература 6] Международная публикация WO 09/131687
[Патентная литература 7] Международная публикация WO 09/136995
[Патентная литература 8] Международная публикация WO 09/145856
[Непатентная литература]
[Непатентная литература 1] The Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, pp. 15790-15796, 1991
[Непатентная литература 2] International Journal of Hematology, Vol. 75, No. 4, pp. 357-362, 2002
[Непатентная литература 3] The Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, pp. 16189-16197, 1995
[Непатентная литература 4] The Journal of Immunology, Vol. 167, No. 11, pp. 6292-6302, 2001
[Непатентная литература 5] Expert Opinion on Investigational Drugs, Vol. 13, No. 7, pp. 743-762, 2004
[Непатентная литература 6] Expert Opinion on Therapeutic Targets, Vol. 9, No. 5, pp. 901-921, 2005
[Непатентная литература 7] IDrugs, Vol. 12, No. 3, pp. 174- 185, 2009
[Краткое содержание изобретения]
[Проблема, решаемая при помощи настоящего изобретения]
На сегодняшний день, сообщается о различных Syk ингибиторах, но они еще не появились на рынке. Желательно разработать соединение и фармацевтическую композицию, которые обладают превосходной Syk-ингибирующей активностью.
[Средства для решения проблемы]
В результате интенсивных исследований, направленных на достижение указанной цели, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное никотинамида, имеющее определенную структуру, или его соль обладают превосходной Syk-ингибирующей активностью, тем самым завершая настоящее изобретение.
Конкретно, производное никотинамида по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль отличается тем, что оно представлено следующей формулой (I):
[Формула 1]
Figure 00000001
где
R1 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1):
[Формула 2]
Figure 00000002
(где
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель,
R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу,
R5 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель,
n представляет собой целое число в пределах 0-2,
R5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и два R5 могут вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образовывать C3-8 циклоалкановое кольцо, когда n имеет значение 2,
X1 представляет собой атом кислорода или -N(R6)- (где R6 представляет собой атом водорода или ацильную группу),
″*″ представляет собой сайт связывания и
R2 представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую вышеуказанное производное никотинамида или его соль, в частности, фармацевтическую композицию, пригодную для лечения заболеваний, связанных с Syk, которая содержит вышеуказанное производное никотинамида или его соль, и фармацевтическую композицию, пригодную для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, которая включает вышеуказанное производное никотинамида или его соль.
С еще одной точки зрения, настоящее изобретение обеспечивает: применение вышеуказанного производного никотинамида или его соли для получения вышеуказанной фармацевтической композиции; способ лечения заболевания, связанного с Syk, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества вышеуказанного производного никотинамида или его соли млекопитающим, включая человека; и способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества вышеуказанного производного никотинамида или его соли млекопитающим, включая человека.
[Полезные эффекты изобретения]
Производное никотинамида по настоящему изобретению или его соль обладает превосходной Syk-ингибирующей активностью и полезно в качестве фармацевтической композиции для применения в лечении заболеваний, связанных с Syk.
[Описание вариантов воплощения]
Далее соединение по настоящему изобретению будет описано подробно.
Следует отметить, что в настоящем описании применяют следующие определения, если не указано иное.
Термин ″атом галогена″ используют в настоящей заявке для обозначения атома фтора, атома хлора, атома брома или атома йода.
Термин ″C1-3 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения метильной, этильной, пропильной или изопропильной группы.
Термин ″C1-4 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, втор-бутильной, изобутильной или трет-бутильной группы.
Термин ″C1-6 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C1-6 алкильной группы, такой как метильной, этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, втор-бутильной, изобутильной, трет-бутильной, пентильной, изопентильной или гексильной группы.
Термин ″C2-4 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения этильной, пропильной, изопропильной, бутильной, втор-бутильной, изобутильной или трет-бутильной группы.
Термин ″C4-6 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C4-6 алкильной группы, такой как бутильная, втор-бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная или гексильная группа.
Термин ″C3-8 циклоалкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения C3-8 циклоалкильной группы, такой как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.
Термин ″ar-C1-6 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения ar-C1-6 алкильной группы, такой как бензильная, дифенилметильная, тритильная, фенэтильная или нафтилметильная группа.
Термин ″C1-3 алкоксигруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения метокси, этокси, пропокси или изопропоксигруппы.
Термин ″C1-6 алкоксигруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C1-6 алкилоксигруппы, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилоксигруппы.
Термин ″C1-6 алкокси C1-6 алкильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения C1-6 алкокси C1-6 алкильной группы, такой как метоксиметильная или 1-этоксиэтильная группа.
Термин “C1-3 алкилтио группа” используют в настоящей заявке для обозначения C1-3 алкилтио группы, такой как группа метилтио, этилтио или пропилтио.
Термин ″C1-6 алкилтио группа″ используют в настоящей заявке для обозначения C1-6 алкилтио группы, такой как группа метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио или пентилтио.
Термин ″C1-6 алкилсульфонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения C1-6 алкилсульфонильной группы, такой как метилсульфонильная, этилсульфонильная или пропилсульфонильная группа.
Термин ″арилсульфонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения бензолсульфонильной, пара-толуолсульфонильной или нафталинсульфонильной группы.
Термин ″C1-6 алкилсульфонилоксигруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения C1-6 алкилсульфонилоксигруппы, такой как группа метилсульфонилокси или этилсульфонилокси.
Термин ″арилсульфонилоксигруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения группы бензолсульфонилокси или пара-толуолсульфонилокси.
Термин ″C2-12 алканоильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C2-12 алканоильной группы, такой как ацетильная, пропионильная, валерильная, изовалерильная или пивалоильная группа.
Термин ″ароильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения бензоильной или нафтоильной группы.
Термин ″ацильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения формильной группы, C2-12 алканоильной группы или ароильной группы.
Термин ″C1-6 алкоксикарбонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C1-6 алкоксикарбонильной группы, такой как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или 1,1-диметилпропоксикарбонильная группа.
Термин ″ar-C1-6 алкилоксикарбонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения ar-C1-6 алкилоксикарбонильной группы, такой как бензилоксикарбонильная или фенэтилоксикарбонильная группа.
Термин ″арилоксикарбонильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения фенилоксикарбонильной или нафтилоксикарбонильной группы.
Термин ″C1-6 алкиламиногруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной C1-6 алкиламиногруппы, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино или гексиламиногруппа.
Термин ″ди-C1-6 алкиламиногруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения линейной или разветвленной ди-C1-6 алкиламиногруппы, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, дигексиламино, (этил)(метил)амино или (метил)(пропил)аминогруппы.
Термин ″(ди)C1-6 алкиламиногруппа″ используют в настоящей заявке для обозначения C1-6 алкиламиногруппы или ди-C1-6 алкиламиногруппы.
Термин ″силильная группа″ используют в настоящей заявке для обозначения триметилсилильной, триэтилсилильной или трибутилсилильной группы.
Термин ″C3-8 циклоалкан″ используют в настоящей заявке для обозначения C3-8 циклоалканового кольца, такого как циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо.
Амино-защитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве защитных групп для обычной аминогруппы. Примеры таких амино-защитных групп включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol. 4, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают ar-C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ar-C1-6 алкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.
Гидрокси-защитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве защитных групп для обычных гидроксигрупп. Примеры таких гидрокси-защитных групп включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol. 4, pp. 16 to 299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают C1-6 алкильную группу, ar-C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ar-C1-6 алкилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.
Карбоксил-защитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве защитных групп для обычной карбоксильной группы. Примеры таких карбоксил-защитных групп включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol. 4, pp. 533 to 643, 2007, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают C1-6 алкильную группу, ar-C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ar-C1-6 алкилокси C1-6 алкильную группу и силильную группу.
Примеры удаляемой группы включают атом галогена, C1-6 алкилсульфонилоксигруппу и арилсульфонилоксигруппу.
Спирты включают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол и 2-метил-2-пропанол.
Алифатические углеводороды включают пентан, гексан и циклогексан.
Галогенированные углеводороды включают метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан.
Ароматические углеводороды включают бензол, толуол и ксилол.
Гликоли включают этиленгликоль, пропиленгликоль и диэтиленгликоль.
Эфиры включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, этиленгликоль диметиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диэтиловый эфир диэтиленгликоля.
Кетоны включают ацетон, 2-бутанон и 4-метил-2-пентанон.
Сложные эфиры включают метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат.
Амиды включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон.
Нитрилы включают ацетонитрил и пропионитрил.
Сульфоксиды включают диметилсульфоксид.
Соли соединения, представленного формулой (1), включают общеизвестные соли, а именно, соли основных групп, таких как аминогруппы, и соли кислотных групп, такие как гидрокси или карбоксильные группы.
Примеры солей основных групп включают: соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислоты; и соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислоты, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Примеры солей кислотных групп включают: соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли с щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний; соли аммония; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-ефенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.
Среди вышеуказанных солей предпочтительны фармацевтически приемлемые соли.
Производное никотинамида по настоящему изобретению отличается тем, что оно представлено следующей формулой (I):
[Формула 3]
Figure 00000003
R1 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1):
[Формула 4]
Figure 00000004
(где R3, R4, R5, n и X1 имеют те же определения, как описано выше), предпочтительно, заместитель, представленный следующей формулой (II-2), (III-2) или (IV-2):
[Формула 5]
Figure 00000005
(где R3, R4, R5, n и X1 имеют те же определения, как описано выше), и более предпочтительно, заместитель, представленный следующей формулой (II-2) или (III-2):
[Формула 6]
Figure 00000006
(где R3, R4, R5 и n имеют те же определения, как описано выше).
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, и предпочтительно C1-6 алкильную или C3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель.
Когда R3 представляет собой C1-6 алкильную или C3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, токсичность соединения может быть дополнительно снижена.
R3 представляет собой, предпочтительно, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель. Когда R3 представляет собой фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, фармакологическая активность соединения улучшается.
Когда R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, предпочтительной является C1-4 алкильная группа. Предпочтительные примеры включают метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные и изобутильные группы.
Когда R3 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, предпочтительной является циклопропильная или циклобутильная группа, и более предпочтительной является циклопропильная группа.
Заместитель на C1-6 алкильной, C3-8 циклоалкильной, фенильной, пиридильной или тиенильной группе, представленный как R3, предпочтительно, выбран из группы заместителей α1-1, и более предпочтительно выбран из группы заместителей α1-2. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α1-1 включает атом галогена и C1-6 алкильные, C3-8 циклоалкильные, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, фенильные и пиразолильные группы, каждая из которых содержит по меньшей мере один атом галогена.
Группа заместителей α1-2 включает атом галогена, C1-6 алкильную группу и C1-6 алкоксигруппу.
Атом галогена в каждой из групп заместителей α1-1 и α1-2 представляет собой, предпочтительно, атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкильная группа в каждой из групп заместителей α1-1 и α1-2 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную группу или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
C3-8 циклоалкильная группа в группе заместителей α1-1 предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу, и более предпочтительно циклопропильную группу.
C1-6 алкоксигруппа в каждой из групп заместителей α1-1 и α1-2 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
C1-6 алкилтио группа в группе заместителей α1-1 предпочтительно представляет собой C1-3 алкилтио группу, более предпочтительно метилтио группу или этилтио группу, и еще более предпочтительно метилтио группу.
Когда R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, C1-6 алкильная группа предпочтительно является незамещенной или замещена атомом галогена или C1-6 алкоксигруппой, и более предпочтительно является незамещенной или замещена C1-6 алкоксигруппой.
Когда R3 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, C3-8 циклоалкильная группа предпочтительно является незамещенной или замещена атомом галогена или C1-6 алкильной группой.
Когда R3 представляет собой тиенильную группу, тиенильная группа предпочтительно является незамещенной или замещена C1-6 алкильной группой.
R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, предпочтительно атом водорода или C1-3 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода, метильную группу или этильную группу, и еще более предпочтительно атом водорода или метильную группу.
Когда R3 представляет собой C4-6 алкильную группу, R4 предпочтительно представляет собой атом водорода. Когда R3 представляет собой C4-6 алкильную группу, C4-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой изобутильную группу. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Когда R3 представляет собой C1-3 алкильную или тиенильную группу, R4 предпочтительно представляет собой метильную группу. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
R5 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель.
В настоящей заявке, n представляет собой целое число в пределах от 0 до 2. Когда n имеет значение 2, R5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Также, два R5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-8 циклоалкановое кольцо. C3-8 циклоалкановое кольцо предпочтительно представляет собой циклопропановое или циклобутановое кольцо, и более предпочтительно циклопропановое кольцо.
В настоящей заявке, R5 предпочтительно представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну фенильную группу, и более предпочтительно представляет собой гидроксигруппу или атом галогена.
В настоящей заявке, n представляет собой целое число в пределах 0-2, предпочтительно, целое число 0 или 1, и более предпочтительно целое число 0.
X1 представляет собой атом кислорода или -N(R6)- (где R6 имеет такое же определение, как описано выше), и предпочтительно атом кислорода. Когда X1 представляет собой атом кислорода, фармакологическая активность соединения улучшается.
R6 представляет собой атом водорода или ацильную группу, предпочтительно атом водорода или ацетильную группу, и более предпочтительно ацетильную группу.
R2 представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, предпочтительно пиридильную или фенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, и более предпочтительно пиридильную группу. Когда R2 представляет собой пиридильную или фенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, токсичность соединения может быть дополнительно снижена.
Кроме того, в случае идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (в дальнейшем также указана как ″ITP″), предпочтительна пиридильная, фенильная, индазолильная или пиразолопиридильная группа, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, и более предпочтительна индазолильная или пиразолопиридильная группа, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель.
Заместитель, который связывается с пиридильной, индазолильной, фенильной, пиразолопиридильной, бензизоксазолильной, пиримидинильной или хинолильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1.
Группа заместителей α2-1 включает: атом галогена и C1-6 алкил, C3-8 циклоалкильные, C1-6 алкокси, (ди)C1-6 алкиламино, ацильные, пиразолильные, триазолильные, морфолинильные и пирролизильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-1.
Атом галогена в группе заместителей α2-1 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α2-1 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
C3-8 циклоалкильная группа в группе заместителей α2-1 предпочтительно представляет собой циклопропильную или циклобутильную группу, и более предпочтительно циклопропильную группу.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α2-1 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
(Ди)C1-6 алкиламиногруппа в группе заместителей α2-1 представляет собой моно-C1-6 алкиламино или ди-C1-6 алкиламиногруппу, и предпочтительно ди-C1-6 алкиламиногруппу. В настоящей заявке, C1-6 алкильная группа, которая связывается с атомом азота, предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
Ацил в группе заместителей α2-1 предпочтительно представляет собой ацетильную группу.
Группа заместителей β2-1 включает атом галогена, оксо- и C1-6 алкильные и C1-6 алкоксигруппы.
Атом галогена в группе заместителей β2-1 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей β2-1 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей β2-1 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
Когда R2 представляет собой пиридил, необязательно содержащий по меньшей мере один заместитель, заместитель, который связывается с пиридильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1, более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α3-1, и еще более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α3-2.
Группа заместителей α3-1 включает атом галогена и C1-6 алкильные, C3-8 циклоалкильные, C1-6 алкокси, (ди)C1-6 алкиламино, ацильные, пиразолильные, триазолильные, морфолинильные и пирролизильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей β3-1. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α2-1.
Группа заместителей β3-1 включает атом галогена и C1-6 алкильные и C1-6 алкоксигруппы. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей β2-1.
Группа заместителей α3-2 включает атом галогена и C1-6 алкильные, C3-8 циклоалкильные, C1-6 алкокси, (ди)C1-6 алкиламино, пиразолильные, триазолильные и морфолинильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей β3-2. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α2-1.
Группа заместителей β3-2 включает атом галогена и C1-6 алкильную группу. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей β2-1.
Когда R2 представляет собой пиридил, необязательно содержащий по меньшей мере один заместитель, пиридильная группа предпочтительно представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (V-1) или (V-2):
[Формула 7]
Figure 00000007
(где R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α3-2), и более предпочтительно, заместитель, представленный формулой (V-1).
R7 представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α3-2 и предпочтительно, атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α3-3. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α3-3 включает атом галогена, C1-6 алкильную группу и C1-6 алкильные, C3-8 циклоалкильные, C1-6 алкокси, пиразолильные и триазолильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну C1-6 алкильную группу.
Атом галогена в группе заместителей α3-3 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α3-3 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
C3-8 циклоалкильная группа в группе заместителей α3-3 предпочтительно представляет собой циклопропильную или циклобутильную группу, и более предпочтительно циклопропильную группу.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α3-3 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
R8 представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α3-2, и предпочтительно, атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α3-4. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α3-4 включает C1-6 алкильные, C1-6 алкокси и морфолинильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена.
Атом галогена в группе заместителей α3-4 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α3-4 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α3-4 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
Кроме того, когда R7 представляет собой пиразолильную или триазолильную группу, R8 предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу.
R9 и R10 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α3-2, и предпочтительно атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α3-5. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α3-5 включает C1-6 алкильные и C1-6 алкоксильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена.
Атом галогена в группе заместителей α3-5 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α3-5 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α3-5 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
Когда R2 представляет собой индазолильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, заместитель, который связывается с индазолильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1, более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α4-1, и еще более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α4-2.
Группа заместителей α4-1 включает атом галогена и C1-6 алкильные, C1-6 алкокси, (ди)C1-6 алкиламино и пирролизильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β4-1. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α2-1.
Группа заместителей β4-1 включает атом галогена, оксо и C1-6 алкоксигруппу. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей β2-1.
Группа заместителей α4-2 включает атом галогена и C1-6 алкильные, C1-6 алкокси и (ди)C1-6 алкиламиногруппы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β4-2. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α2-1.
Группа заместителей β4-2 включает атом галогена и C1-6 алкоксигруппу. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей β2-1.
Когда R2 представляет собой индазолильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, индазолильная группа предпочтительно представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (VI-1) или (VI-2):
[Формула 8]
Figure 00000008
(где R11, R12, R13, R14, R15 и R16 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α4-2).
R11 и R14 каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α4-2, и предпочтительно атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α4-3. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α4-3 включает C1-6 алкильные, C1-6 алкокси и (ди)C1-6 алкиламиногруппы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена.
Атом галогена в группе заместителей α4-3 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α4-3 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно, метильную или этильную группу, и более предпочтительно метильную группу.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α4-3 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
(Ди)C1-6 алкиламиногруппа в группе заместителей α4-3 представляет собой моно-C1-6 алкиламино или ди-C1-6 алкиламиногруппу, и предпочтительно ди-C1-6 алкиламиногруппу. В настоящей заявке, C1-6 алкильная группа, которая связывается с атомом азота, предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
R12 и R15 каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α4-2, и предпочтительно атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α4-4. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α4-4 включает C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β4-4.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α4-4 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
Группа заместителей β4-4 включает атом галогена и C1-6 алкоксигруппу.
Атом галогена в группе заместителей β4-4 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей β4-4 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
R13 и R16 каждый представляет собой предпочтительно, атом водорода или атом галогена. Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
Когда R2 представляет собой фенильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, заместитель, который связывается с фенильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1, более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α5-1, и еще более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α5-2.
Группа заместителей α5-1 включает атом галогена и C1-6 алкильные, C1-6 алкокси, ацильные и триазолильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α2-1.
Группа заместителей α5-2 включает атом галогена, C1-6 алкоксигруппу и C1-6 алкильные и триазолильные группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α2-1.
Когда R2 представляет собой фенил, необязательно содержащий по меньшей мере один заместитель, фенильная группа предпочтительно представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (VII-1):
[Формула 9]
Figure 00000009
(где R17, R18 и R19 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α5-2).
R17 и R18 каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α5-2, и предпочтительно атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α5-3. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α5-3 включает атом галогена, C1-6 алкоксигруппу, триазолильную группу и C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один атом галогена.
Атом галогена в группе заместителей α5-3 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α5-3 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α5-3 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
R19 представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α5-2, и предпочтительно атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α5-4. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α5-4 включает атом галогена, C1-6 алкоксигруппу и C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один атом галогена.
Атом галогена в группе заместителей α5-4 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α5-4 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α5-4 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
Когда R2 представляет собой пиразолопиридильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, заместитель, который связывается с пиразолопиридильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1, и более предпочтительно заместитель, выбранный из группы заместителей α6-1.
Группа заместителей α6-1 включает атом галогена и C1-6 алкильные, C1-6 алкокси и (ди)C1-6 алкиламиногруппы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β6-1. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей α2-1.
Группа заместителей β6-1 включает атом галогена и C1-6 алкоксигруппу. Предпочтительные варианты заместителей такие же, как описаны для группы заместителей β2-1.
Когда R2 представляет собой пиразолопиридильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, пиразолопиридильная группа предпочтительно представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (VIII-1) или (VIII-2):
[Формула 10]
Figure 00000010
(где R20, R21, R22 и R23 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α6-1).
R20 представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α6-1. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
R21 и R23 каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α6-1, и предпочтительно атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α6-2. Токсичность соединения, содержащего такой заместитель, может быть дополнительно снижена.
Группа заместителей α6-2 включает C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, выбранный из атома галогена и C1-6 алкоксигруппы.
Атом галогена в группе заместителей α6-2 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.
C1-6 алкоксигруппа в группе заместителей α6-2 предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
C1-6 алкильная группа в группе заместителей α6-2 предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более е предпочтительно метильную группу.
R22 представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α6-1, и предпочтительно, атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу. В настоящей заявке, атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора. Кроме того, C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
Когда R2 представляет собой бензизоксазолильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, заместитель, который связывается с бензизоксазолильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1, и более предпочтительно C1-6 алкоксигруппу. В настоящей заявке, C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу.
Когда R2 представляет собой пиримидинильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, заместитель, который связывается с пиримидинильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1, и более предпочтительно C1-6 алкил, C1-6 алкокси, пиразолил, триазол или морфолинил. В настоящей заявке, C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, более предпочтительно метокси или этоксигруппу, и еще более предпочтительно метоксигруппу. C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, более предпочтительно метильную или этильную группу, и еще более предпочтительно метильную группу.
Когда R2 представляет собой хинолильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, заместитель, который связывается с хинолильной группой, предпочтительно представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1.
Производное никотинамида по настоящему изобретению предпочтительно представлено следующей формулой (I-1), и более предпочтительно следующей формулой (I-2):
[Формула 11]
Figure 00000011
(где R2, R3 и R4 представляют собой те же заместители, как заместители, описанные выше, и их предпочтительные варианты также аналогичны описанным выше).
Производное никотинамида по настоящему изобретению предпочтительно представлено следующей формулой (I-3), и более предпочтительно следующей формулой (I-4):
[Формула 12]
Figure 00000012
(где R2 представляет собой такой же заместитель, как заместитель, описанный выше, и его предпочтительные варианты также аналогичны описанным выше).
Производное никотинамида по настоящему изобретению предпочтительно представлено следующей формулой (I-5), и более предпочтительно следующей формулой (I-6):
[Формула 13]
Figure 00000013
(где R2 представляет собой такой же заместитель, как заместитель, описанный выше, и его предпочтительные варианты также аналогичны описанным выше).
Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой (1) по настоящему изобретению, включают следующие соединения:
Пример 2-1:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-10:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)никотинамид
Пример 2-123:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-125:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-126:
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-130:
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-131:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-133:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-137:
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-138:
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-139:
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-142:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-148:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((7-хлор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-149:
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((7-хлор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-159:
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-17:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((5,6-диметилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-173:
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-18:
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((5,6-диметилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-182:
6-(((2S,3S)-3-амино-1-этоксибутан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-184:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-186:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-187:
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-188:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-196:
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-20:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-207:
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((6-этокси-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-208:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-((1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-209:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((3-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-210:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-211:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-213:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-214:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2- ((6-метил-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-218:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-метилпиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-23:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-230:
6-(((1S,2R)-1-амино-1-циклопропилпропан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-235:
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-фтор-2-морфолинопиридин-4-ил)амино)никотинамид
Пример 2-249:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-253:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-265:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-266:
6-(((3R,4S)-4-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-267:
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-27:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метоксифенил)амино)никотинамид
Пример 2-270:
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-273:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-28:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-29:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3,4-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-31:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-316:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-317:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-319:
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-320:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-322:
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-326:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-328:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-329:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-330:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-332:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-362:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропил-бутил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-37:
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)никотинамид
Пример 2-375:
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-4-ил)амино)никотинамид
Пример 2-376:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-4-ил)амино)никотинамид
Пример 2-377:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-4-ил)амино)никотинамид
Пример 2-378:
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-4-ил)амино)никотинамид
Пример 2-38:
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)никотинамид
Пример 2-381:
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(пиридин-2-ил)пропил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-39:
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1H-индазол-6-ил)амино)никотинамид
Пример 2-4:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-40:
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-404:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-(хинолин-5-иламино)никотинамид
Пример 2-41:
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((5-циклопропилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-410:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(2-фторфенил)пропил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-413:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-414:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-2-((2,6-диметоксипиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-416:
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(тиофен-2-ил)пропил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-42:
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)амино)никотинамид
Пример 2-434:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-(мета-толиламино)никотинамид
Пример 2-437:
2-((3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-438:
2-((3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-439:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-хлорфенил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-44:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-(мета-толиламино)никотинамид
Пример 2-442:
2-((3-ацетилфенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-454:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-46:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метоксифенил)амино)никотинамид
Пример 2-47:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-472:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-475:
2-((3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)амино)-6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-476:
2-((3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)амино)-6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-478:
2-((3-ацетилфенил)амино)-6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-479:
2-((3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-48:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3,4-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-480:
2-((3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-481:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3,4-диметилфенил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-482:
2-((3-ацетилфенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-5:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)никотинамид
Пример 2-508:
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(тиофен-2-ил)пропил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-518:
2-((5-ацетил-6-метилпиридин-3-ил)амино)-6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-521:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид
Пример 2-57:
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метоксибензо[d]изоксазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-7:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)амино)никотинамид
Пример 2-71:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-74:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Пример 2-78:
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-8:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид
Пример 2-80:
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид
Пример 2-9:
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид
Соединение, представленное формулой (1) по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой соединение, обладающее Syk-ингибирующей активностью со значением IC50, которое составляет 50 нМ или менее, и также имеющее значение IC50 в анализе генерирования TNFα, которое составляет 130 нМ или менее. Более конкретные примеры такого соединения включают соединения, представленные в Таблице 5, где показаны результаты испытания, осуществленного в соответствии со способом испытаний, описанным в ″ферментном анализе Syk″ в Примере испытаний 1 ниже, Syk-ингибирующая активность IC50 составляет 50 нМ или менее (то есть, стандарты оценки представляют собой A и B), и в Таблице 6, где показаны результаты испытания, осуществленного в соответствии со способом испытаний, описанным в ″анализе генерирования TNFα″ в Примере испытаний 3 ниже, IC50 составляет 130 нМ или менее (то есть, стандарты оценки представляют собой A и B).
Примеры заболеваний, связанных с Syk, по настоящему изобретению включают бронхиальную астму, аллергический ринит, крапивницу, атопический дерматит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, нефротический синдром, контактный дерматит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, лимфоцитарный лейкоз и острый миелоцитарный лейкоз. Предпочтительными являются ревматоидный артрит или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура более предпочтительна.
Далее будет описан способ получения соединения по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению можно получить путем сочетания хорошо известных способов. Например, соединение по настоящему изобретению можно получить в соответствии со способами получения, как описано ниже.
[Способ получения 1]
[Формула 14]
Figure 00000014
″где Re представляет собой амино-защитную группу, Ra1 и Ra2 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый имеет то же определение, как описано выше для R3, Rb1 и Rb2 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый имеет то же определение, как описано выше для R4, и R2 имеет такое же определение, как описано выше.″
(A1-1)
Соединение формулы [2] можно получить путем гидролиза соединения формулы [1] в присутствии основания и в присутствии перекиси водорода.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры такого растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой спирты и воду.
Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
Основание может быть использовано в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-10 раз больше, чем концентрация соединения формулы [1].
Перекись водорода может быть использована в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-10 раз больше, чем концентрация соединения формулы [1].
Эту реакцию можно осуществить при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
(A1-2)
Соединение формулы [3] можно получить путем удаления защитной группы соединения формулы [2] в присутствии кислоты. Эта реакция может быть осуществлена, например, способом, описанным в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Vol. 4, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
Примеры кислоты, используемой в этой реакции, включают: неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, хлористый водород и бромистый водород; органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и органические сульфокислоты, такие как метансульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.
Кислоту можно использовать в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-5 раз больше, чем концентрация соединения формулы [2]. Кроме того, такую кислоту можно использовать в качестве растворителя.
Эту реакцию можно осуществить в совместимом растворителе, в случае необходимости. Используемый растворитель конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры такого растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Эту реакцию можно осуществить при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
[Способ получения 2]
[Формула 15]
Figure 00000015
″где La и Lb могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой удаляемую группу, Re, Ra1, Ra2, Rb1, Rb2 и R2 имеют те же определения, как описано выше″.
(A2-1)
Соединение формулы [6] можно получить путем взаимодействия соединения формулы [4] с соединением формулы [5] в присутствии основания.
Соединение формулы [4] можно получить, например, при помощи Способа получения 3, описанного ниже.
Известный пример соединения формулы [4] представляет собой трет-бутил ((1R,2S)-1-амино-1-циклобутилпропан-2-ил)карбамат.
Известный пример соединения формулы [5] представляет собой 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры такого растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой амиды и эфиры.
Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалийфосфат; и органические основания, такие как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.
Основание можно использовать в молярной концентрации в 1-50 раз, и предпочтительно в 1-5 раз больше, чем концентрация соединения формулы [4].
Соединение формулы [5] можно использовать в молярной концентрации в 1-50 раз, и предпочтительно в 1-2 раза больше, чем концентрация соединения формулы [4].
Эту реакцию можно осуществить при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
(A2-2)
Соединение формулы [1] можно получить путем взаимодействия соединения формулы [6] с соединением формулы [7] в присутствии или в отсутствие основания, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или отсутствие лиганда.
Известный пример соединения формулы [7] представляет собой 5-фтор-6-морфолинопиридин-3-амин.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой эфиры.
Примеры желаемого основания, используемого в этой реакции, включают: неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалийфосфат; и органические основания, такие как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.
Основание можно использовать в молярной концентрации в 1-50 раз, и предпочтительно в 1-5 раз больше, чем концентрация соединения формулы [6].
Примеры палладиевого катализатора, используемого в этой реакции, включают: металлический палладий, такой как палладий на угле и палладиевая чернь; неорганические соли палладия, такие как хлорид палладия; органические соли палладия, такие как ацетат палладия; комплексы органического палладия, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) хлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0); и полимер-связанные комплексы органического палладия, такие как бис(ацетат)трифенилфосфин палладий (II) на полимерной подложке и ди(ацетат)дициклогексилфенилфосфин палладий (II) на полимерной подложке. Эти соединения могут быть использованы в комбинации.
Палладиевый катализатор можно использовать в молярной концентрации, составляющей 0,00001-1, и предпочтительно 0,001-0,1 от концентрации соединения формулы [6].
Примеры желаемого лиганда, используемого в этой реакции, включают: триалкилфосфины, такие как триметилфосфин и три-трет- бутилфосфин; трициклоалкилфосфины, такие как трициклогексилфосфин; триарилфосфины, такие как трифенилфосфин и тритолилфосфин; триалкилфосфиты, такие как триметилфосфит, триэтилфосфит и трибутилфосфит; трициклоалкилфосфиты, такие как трициклогексилфосфит; триарилфосфиты, такие как трифенилфосфит; соли имидазолия, такие как 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид; дикетоны, такие как ацетилацетон и октафторацетилацетон; амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин и триизопропиламин; и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметил-ксантен, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил. Эти соединения могут быть использованы в комбинации.
Такой лиганд можно использовать в молярной концентрации, составляющей 0,00001-1, и предпочтительно 0,001-0,5 от концентрации соединения формулы [6].
Соединение формулы [7] можно использовать в молярной концентрации в 1-50 раз, и предпочтительно в 1-2 раза больше, чем концентрация соединения формулы [6].
Эту реакцию предпочтительно можно осуществить в атмосфере инертного газа (например, азота, аргона), при температуре от 40°C до 170°C, в течение времени от 1 минуты до 96 часов.
[Способ получения 3]
[Формула 16]
Figure 00000016
″где Le представляет собой удаляемую группу, и Re, Ra1, Ra2, Rb1 и Rb2 имеют те же определения, как описано выше″.
(A3-1)
Соединение формулы [9] можно получить взаимодействием соединения формулы [8] с сульфонилхлоридом в присутствии основания.
Известный пример соединения формулы [8] представляет собой трет-бутил ((2S)-1-циклопропил-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой эфиры.
Примеры сульфонилхлорида, используемого в этой реакции, включают метилсульфонилхлорид, этилсульфонилхлорид, пропилсульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, пара-толуолсульфонилхлорид и нафталинсульфонилхлорид.
Предпочтительные сульфонилхлориды включают метилсульфонилхлорид и пара-толуолсульфонилхлорид. Далее, метилсульфонилхлорид является более предпочтительным.
Сульфонилхлорид используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-3 раза больше, чем концентрация соединения формулы [8].
Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалийфосфат; и органические основания, такие как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.
Основание можно использовать в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-3 раза больше, чем концентрация соединения формулы [8].
Эту реакцию можно осуществить при температуре от -78°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 80°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
(A3-2)
Соединение формулы [10] можно получить путем взаимодействия соединения формулы [9] с фталимидом.
Когда соединение формулы [9] находится в форме диастереомерной смеси, смесь диастереомеров можно разделить на стадии выделения соединения формулы [10].
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой амиды.
Примеры фталимида, используемого в этой реакции, включают фталимид натрия и фталимид калия. Предпочтительный фталимид представляет собой фталимид калия.
Такой фталимид можно также получить в реакционной системе.
Такой фталимид используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-3 раза больше, чем концентрация соединения формулы [9].
Эту реакцию можно осуществить при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
(A3-3)
Соединение формулы [4] можно получить путем удаления защиты у соединения формулы [10]. Эту реакцию можно осуществить, например, способом, описанным в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, the fourth edition, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
В этой реакции, удаление защиты предпочтительно осуществляют с использованием гидразина.
[Способ получения 4]
[Формула 17]
Figure 00000017
″где Ra представляет собой C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, и Re, Rb1, Rb2 и Le имеют те же определения, как описано выше″.
(A4-1)
Соединение формулы [12] можно получить путем активации карбоксильной группы соединения формулы [11] и затем взаимодействием соединения с амином в щелочных условиях.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой галогенированные углеводороды и эфиры.
Примеры карбоксильного активатора, используемого в этой реакции, включают: карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; азидфосфаты, такие как дифенилфосфорилазид; соединения фосфония, такие как BOP реагенты; карбонилдиимидазолы, такие как 1,1'-карбонилдиимидазол; и галогенангидриды, такие как тионилхлорид.
Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
Предпочтительными основаниями являются органические основания.
Примеры амина, используемого в этой реакции, включают метоксиметиламин.
Амин используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-3 раза больше, чем концентрация соединения формулы [11].
Карбоксильный активатор используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-3 раза больше, чем концентрация соединения формулы [11].
Основание используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-3 раза больше, чем концентрация соединения формулы [11].
Эту реакцию можно осуществить при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
(A4-2)
Соединение формулы [13] можно получить путем взаимодействия соединения формулы [12] с реагентом Гриньяра.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, ароматические углеводороды и воду. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой эфиры.
Реагент Гриньяра используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-5 раз больше, чем концентрация соединения формулы [12].
Эту реакцию можно осуществить при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
(A4-3)
Соединение формулы [14] можно получить путем взаимодействия соединения формулы [13] с (R)-(+)-трет-бутилсульфинамидом в присутствии добавки, обладающей действием кислоты Льюиса и дегидрирующим действием, и затем восстановления полученного имина.
(S)-(-)-трет-бутил сульфинамид можно использовать вместо (R)-(+)-трет-бутилсульфинамида.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры такого растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды и эфиры.
Примеры добавки, обладающей действием кислоты Льюиса и дегидрирующим действием, используемой в этой реакции, включают: карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота и муравьиная кислота; и алкоксиды металлов, такие как тетраэтилортотитанат.
Предпочтительные добавки представляют собой уксусную кислоту и тетраэтилортотитанат.
Кислоту используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-10 раз больше, чем концентрация соединения формулы [13].
(R)-(+)-трет-бутил сульфинамид используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-10 раз больше, чем концентрация соединения формулы [13].
Реакцию образования имина можно осуществить при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
Примеры восстанавливающего агента, используемого в реакции восстановления имина, включают боргидриды, такие как цианоборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Боргидрид используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-10 раз больше, чем концентрация соединения формулы [13].
Реакцию восстановления имина можно осуществить при температуре от -50°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно при температуре от -50°C до 100°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
(A4-4)
Соединение формулы [4]-1 можно получить путем десульфинирования соединения формулы [14] в кислотных условиях.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не влияет на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти вещества могут быть использованы в комбинации.
Предпочтительные растворители представляют собой спирты и эфиры.
Примеры кислоты, используемой в этой реакции, включают: неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромид водорода и серная кислота; сульфокислоты, такие как метансульфоновая кислота пара-толуолсульфоновая кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота и муравьиная кислота.
Предпочтительные кислоты представляют собой неорганические кислоты, такие как галогенид водорода и серная кислота.
Неорганическую кислоту используют в молярной концентрации равной или больше, и предпочтительно в 1-5 раз больше, чем концентрация соединения формулы [14].
Эту реакцию можно осуществить при температуре от -50°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение периода времени от 1 минуты до 24 часов.
[Способ получения 5]
[Формула 18]
Figure 00000018
″где Re1 и Re2 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и представляют собой амино-защитную группу, Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, La и Lb имеют те же определения, как описано выше″.
(A5-1)
Соединение формулы [16] можно получить путем удаления защиты в соединении формулы [15].
(A5-2)
Соединение формулы [17] можно получить путем взаимодействия соединения формулы [16] с соединением формулы [5] в соответствии со Способом получения 2.
(A5-3)
Соединение формулы [6]-1 можно получить путем удаления защиты в соединении формулы [17] с использованием гидразина или подобного вещества, с последующей защитой аминогруппы.
Соединения, полученные вышеописанными Способами получения, можно преобразовать в другие соединения, подвергая их известным реакциям, таким как реакция конденсации, присоединения, окисления, восстановления, дислокации, замещения, галогенирования, дегидратации или гидролиза, или путем сочетания этих реакций, в случае необходимости.
Когда амино, гидрокси и/или карбоксильные группы присутствуют в соединениях, полученных вышеописанными Способами получения, и их промежуточных соединениях, реакции можно осуществить путем замещения их защитных групп другими группами, по мере необходимости. Кроме того, когда присутствуют две или более защитных групп, такие защитные группы могут быть селективно удалены с использованием хорошо известных реакций.
Среди соединений, используемых в описанных выше Способах получения, те соединения, которые могут быть в форме солей, можно использовать в виде солей. Примеры таких солей такие же, как примеры соли соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению.
Когда присутствуют изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и т.д.) для соединений, используемых в описанных выше Способах получения, эти изомеры также могут быть использованы. Кроме того, когда присутствуют сольваты, гидраты и различные формы кристаллов, эти сольваты, гидраты и различные формы кристаллов также можно использовать.
Когда соединение по настоящему изобретению, представленное формулой [1], используют в качестве лекарственного средства, фармацевтические добавки, обычно используемые для формулирования композиции такого лекарственного средства, такие как эксципиент, носитель и разбавитель, можно смешать с соединением по настоящему изобретению, в случае необходимости. Полученное таким образом лекарственное средство можно вводить перорально или парентерально в форме таблетки, капсулы, измельченного в порошок лекарственного средства, сиропа, гранулы, таблетки, суспендируемого средства, эмульсии, жидкого средства, порошкообразного средства, суппозиториев, глазных капель, назальных капель, ушных капель, пластыря, мази или препарата инъекции, в соответствии с обычными методами. Способ введения, дозировку и количество доз можно выбрать, соответственно, в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента. Как правило, лекарственное средство можно вводить перорально или парентерально (например путем инъекции, капельного вливания или ректального введения) при дозе от 0,01 до 1000 мг/кг для взрослого человека в день, один раз или раздельными дозами в несколько приемов.
[Примеры]
Настоящее изобретение далее описано со ссылкой на ссылочные Примеры и Примеры, хотя объем настоящего изобретения не ограничивается этим.
ЖХ/МС анализ осуществляли в следующих условиях.
ЖХ/МС анализатор: Waters SQD
Колонка: Waters BEHC18 1,7 мкм, 2,1 × 30 мм
Растворитель: Жидкость A: 0,1% муравьиная кислота-вода
Жидкость B: 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил
Цикл градиента: 0,00 мин. (Жидкость A/Жидкость B=95/5), 2,00 мин. (Жидкость A/Жидкость B=5/95), 3,00 мин. (Жидкость A/Жидкость B=5/95), 3,01 мин. (Жидкость A/Жидкость B=100/0), 3,80 мин. (Жидкость A/Жидкость B=100/0)
Скорость потока: 0,5 мл/мин. (Температура колонки представляла собой комнатную температуру, и никакого контроля температуры не осуществляли).
Способ ионизации: Ионизация методом электрораспыления (осуществляли детекцию ESI пиков положительных и отрицательных ионов).
УФ-детекция: УФ 254 нм
ЯМР-спектры, используемые в настоящей заявке, представляют собой протонные ЯМР спектры. ЯМР-спектры измеряли с использованием BRUKER AVANCE 300 (300 МГц спектрометр), и значение δ выражали в млн.д.
Носитель, используемый для колоночной хроматографии на силикагеле, представляет собой PSQ100B (сферическая форма) (Fuji Silysia Chemical Ltd.), и используемая стеклянная PLC пластина, представляет собой стеклянную PLC пластину с силикагелем 60 F254 (Merck), если не указано иное.
Соединение формулы [1a] представляет собой смесь соединения формулы [1b] и соединения формулы [1c].
[Формула 19]
Figure 00000019
Сокращения, используемые в Ссылочных Примерах и Примерах, имеют следующие значения.
Boc: трет-бутоксикарбонил
Bn: бензил
CDI: карбонилдиимидазол
Cbz: бензилоксикарбонил
CHCl3: хлороформ
CH2Cl2: дихлорметан
dba: 1,3-дибензилиденацетон
DIAD: диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин
DMAc: N,N-диметилацетамид
DMAP: N,N-диметиламинопиридин
DMF: N,N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
DPPA: дифенилфосфорилазид
Et: этил
IPE: диизопропилэфир
mCPBA: мета-хлорпероксибензойная кислота
Me: метил
Ms: метансульфонил
Ph: фенил
RT, rt: время удерживания
TBAI: тетрабутиламмоний йодид
Tf: трифторметансульфонил
TFA: трифторуксусная кислота
THF: тетрагидрофуран
Py: пиридин
Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Ссылочный Пример 1
[Формула 20]
Figure 00000020
1-ая стадия
Гидразинмоногидрат (4,87 мл) добавляли к EtOH раствору (19 мл), содержащему 2-хлор-5-нитробензонитрил (1,83 г), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли воду и твердый осадок собирали при помощи фильтрации и промывали IPE и этилацетатом. Таким образом, получали красное твердое вещество 5-нитро-1H-индазол-3-амин (1,45 г).
MS (ESI m/z): 179(M+H)
RT (мин.): 0,77
2-ая стадия
5-нитро-1H-индазол-3-амин (254 мг), полученный на 1-ой стадии, и йодметан (1 мл) добавляли к DMF суспензии (3 мл), содержащей гидрид натрия (60% в масле) (171 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:0 до 1:1). Таким образом, получали N,N,1-триметил-5-нитро-1H-индазол-3-амин (132 мг) в виде желтого твердого вещества и N,N,2-триметил-5-нитро-2H-индазол-3-амин (72 мг) в виде желтого твердого вещества.
N,N,1-триметил-5-нитро-1H-индазол-3-амин
MS (ESI m/z): 221 (M+H)
RT (мин.): 1,24
N,N,2-триметил-5-нитро-2H-индазол-3-амин
MS (ESI m/z): 221 (M+H)
RT (мин.): 1,14
3-я стадия
MeOH раствор (10 мл), содержащий N,N,1-триметил-5-нитро-1H-индазол-3-амин (132 мг), полученный на 2-ой стадии, получали и подвергали реакции гидрогенизации (70°C; 50 бар; скорость потока: 2 мл/мин; 10% Pd/C) с использованием H-cube™. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали N3,N3,1-триметил-1H-индазол-3,5-диамин (100 мг) в виде красного твердого вещества.
MS (ESI m/z): 191 (M+H)
RT (мин.): 0,52
Ссылочный Пример 2
[Формула 21]
Figure 00000021
1-ая стадия
5-Нитро-1H-индазол-3-ол (112 мг) и йодметан (0,5 мл) добавляли к DMF суспензии (2 мл), содержащей гидрид натрия (60% в масле) (60 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией хлороформом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:0 до 1:1). Таким образом, получали 3-метокси-1-метил-5-нитро-1H-индазол (31 мг) в виде желтого твердого вещества.
3-Метокси-1-метил-5-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 208 (M+H)
RT (мин.): 1,33
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
3-Метокси-1-метил-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 178 (M+H)
RT (мин.): 0,44
Ссылочный Пример 3
[Формула 22]
Figure 00000022
1-ая стадия
3-Метокси-5-нитро-1H-индазол (97 мг), 1-бром-2-метоксиэтан (70 мкл) и TBAI (2 мг) добавляли к DMF суспензии (1 мл), содержащей гидрид натрия (60% в масле) (24 мг), при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:0 до 1:1). Таким образом, получали 3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1H-индазол (50 мг).
MS (ESI m/z): 252 (M+H)
RT (мин.): 1,40
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
3-Метокси-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-амин
Ссылочный Пример 4
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 3.
[Формула 23]
Figure 00000023
1-(2-Метоксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 206 (M+H)
RT (мин.): 0,79
Ссылочный Пример 5
[Формула 24]
Figure 00000024
1-ая стадия
CH2Cl2 раствор (10 мл), содержащий 2,2-дифторэтанол (5,0 г) и триэтиламин (8,44 мл), медленно добавляли к CH2Cl2 раствору (10 мл), содержащему трифторметансульфоновый ангидрид (10,2 мл), при -78°C в атмосфере азота, с последующим перемешиванием в течение 45 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат (9,04 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
2-ая стадия
2,2-Дифторэтилтрифторметансульфонат (2 мл), полученный на 1-ой стадии, и 5-нитроиндазол (163 мг) добавляли к DMF суспензии (2 мл), содержащей гидрид натрия (60% в масле) (44 мг), при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:0 до 1:1). Таким образом, получали 1-(2,2-Дифторэтил)-5-нитро-1H-индазол (113 мг).
MS (ESI m/z): 228 (M+H)
RT (мин.): 1,25
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
1-(2,2-Дифторэтил)-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 228 (M+H)
RT (мин.): 1,18
Ссылочный Пример 6
[Формула 25]
Figure 00000025
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 5.
1-ая стадия
1-(2,2-Дифторэтил)-4-нитро-1H-индазол
2-ая стадия
1-(2,2-Дифторэтил)-1H-индазол-4-амин
MS (ESI m/z): 198 (M+H)
RT (мин.): 0,88
Ссылочный Пример 7
[Формула 26]
Figure 00000026
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 5.
1-ая стадия
1-(2,2-Дифторэтил)-3-метокси-5-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 258 (M+H)
RT (мин.): 1,40
2-ая стадия
1-(2,2-Дифторэтил)-3-метокси-1H-индазол-5-амин
Ссылочный Пример 8
[Формула 27]
Figure 00000027
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 5.
1-ая стадия
1-(2,2-Дифторэтил)-3-метил-5-нитро-1H-индазол
2-ая стадия
1-(2,2-Дифторэтил)-3-метил-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 212 (M+H)
RT (мин.): 0,49
Ссылочный Пример 9
[Формула 28]
Figure 00000028
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
N3,N3,1-триметил-2H-индазол-3,5-диамин
MS (ESI m/z): 191 (M+H)
RT (мин.): 0,47
Ссылочный Пример 10
Следующее соединение получали со ссылкой на WO 2007/126841 A2.
[Формула 29]
Figure 00000029
1-Этил-4-нитро-1H-индазол
Ссылочный Пример 11
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
[Формула 30]
Figure 00000030
1-Этил-1H-индазол-4-амин
MS (ESI m/z): 162 (M+H)
RT (мин.): 0,92
Ссылочный Пример 12
Следующее соединение получали со ссылкой на US 2009/76275 A1.
[Формула 31]
Figure 00000031
1-(2-Метоксиэтил)-5-нитро-1H-индазол
Ссылочный Пример 13
[Формула 32]
Figure 00000032
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
1-(2-Метоксиэтил)-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 192 (M+H)
RT (мин.): 0,39
Ссылочный Пример 14
[Формула 33]
Figure 00000033
1-ая стадия
Гидразинмоногидрат (19 мл) добавляли к EtOH раствору (15 мл), содержащему метил 2-хлор-5-нитробензоат (10 г), с последующим перемешиванием при 90°C в течение 1 часа. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры. Воду и концентрированную хлористоводородную кислоту (32мл) добавляли по каплям к реакционному раствору. Твердый осадок собирали при помощи фильтрации и промывали водой. Таким образом, получали 5-нитро-1H-индазол-3-ол (5,42 г) в виде коричневого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 180 (M+H)
RT (мин.): 0,73
2-ая стадия
Этилхлороформиат (5 мл) добавляли к пиридиновому раствору (30 мл), содержащему 5-нитро-1H-индазол-3-ол (5,42 г), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Воду и концентрированную хлористоводородную кислоту (32 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору и твердый осадок собирали при помощи фильтрации. Полученный остаток промывали водой. Таким образом, получали этил 3-гидрокси-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат (7,5 г) в виде коричневого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 252 (M+H)
RT (мин.): 1,17
3-я стадия
Йодметан (10 мл) и карбонат цезия (4,89 г) добавляли к раствору ацетона (20 мл), содержащему этил 3-гидрокси-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат (2,51 г), полученный на 2-ой стадии, при охлаждении льдом в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при 80°C в течение 0,5 часа. Нерастворимый осадок удаляли при помощи фильтрации и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:0 до 4:1). Таким образом, получали этил 3-метокси-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат (1,24 г) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 266 (M+H)
RT (мин.): 1,45
4-ая стадия
Гидроксид калия (0,6 г) добавляли к EtOH раствору (20 мл), содержащему этил 3-метокси-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат (1,24 г), полученный на 3-ей стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Воду и концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору. Твердый осадок собирали при помощи фильтрации и промывали водой. Таким образом, получали 3-метокси-5-нитро-1H-индазол (636 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 194 (M+H)
RT (мин.): 1,15
5-ая стадия
3-метокси-5-нитро-1H-индазол (100 мг) и йодэтан (0,1 мл) добавляли к DMF суспензии (1 мл), содержащей гидрид натрия (60% в масле) (23 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляли воду. Твердый осадок собирали при помощи фильтрации и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:0 до 1:1). Таким образом, получали 1-этил-3-метокси-5-нитро-1H-индазол (80 мг).
MS (ESI m/z): 222 (M+H)
RT (мин.): 1,45
6-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
1-Этил-3-метокси-1H-индазол-5-амин
Ссылочный Пример 15
Следующее соединение получали со ссылкой на Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, vol. 16, pp. 1599, 1600 и 1601.
[Формула 34]
Figure 00000034
7-Хлор-1-метил-5-нитро-1H-индазол
Ссылочный Пример 16
[Формула 35]
Figure 00000035
Хлорид олова (II) (50 мг) добавляли к этанольному раствору (2 мл), содержащему 7-хлор-1-метил-5-нитро-1H-индазол (30 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 0,5 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 0:1). Таким образом, получали 7-хлор-1-метил-1H-индазол-5-амин (10 мг).
MS (ESI m/z): 182 (M+H)
RT (мин.): 0,64
Ссылочный Пример 17
Следующее соединение получали со ссылкой на EP1150962 B1, 2004.
[Формула 36]
Figure 00000036
3-Метоксибенз[d]изоксазол-5-амин
Ссылочный Пример 18
[Формула 37]
Figure 00000037
1-ая стадия
Нитрат натрия (1,7 г) добавляли к раствору концентрированной серной кислоты (7 мл), содержащему 2,3-дифторбензойную кислоту (1,58 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционный раствор выливали в воду со льдом, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 4:1). Таким образом, получали 2,3-дифтор-5-нитробензойную кислоту (1,61 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 202 (M+H)
RT (мин.): 0,97
2-ая стадия
Оксалилхлорид (1 мл) и DMF (5 мкл) добавляли к CH2Cl2 раствору (1,6 мл), содержащему 2,3-дифтор-5-нитробензойную кислоту (1,61 г), полученную на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор выливали в жидкую смесь MeOH/Py (100 мл/1,28 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 4:1). Таким образом, получали метил 2,3-дифтор-5-нитробензоат (1,71 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
3-я стадия
Гидразин моногидрат (1,91 мл) добавляли к EtOH раствору (40 мл), содержащему метил 2,3-дифтор-5-нитробензоат (1,71 г), полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. Нерастворимый осадок удаляли при помощи фильтрации и промывали при помощи EtOH. Таким образом, получали 7-Фтор-5-нитро-1H-индазол-3-ол (956 мг).
MS (ESI m/z): 198 (M+H)
RT (мин.): 0,90
4-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 2.
7-Фтор-3-метокси-1-метил-5-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 226 (M+H)
RT (мин.): 0,92
5-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
7-Фтор-3-метокси-1-метил-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 196 (M+H)
RT (мин.): 0,61
Ссылочный Пример 19
[Формула 38]
Figure 00000038
1-ая стадия
Хлордифторацетат натрия (4,75 г) и карбонат калия (8,58 г) добавляли к DMF раствору (3 мл), содержащему этил 3-гидрокси-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат (1,56 г), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 1 часа. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и этилацетат добавляли для удаления нерастворимого осадка. Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 4:1). Таким образом, получали этил 3-(дифторметокси)-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат (1,14 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 302 (M+H)
RT (мин.): 1,53
2-ая стадия
Воду (6 мл) и гидроксид лития моногидрат (640 мг) добавляли к THF раствору (19 мл), содержащему этил 3-(дифторметокси)-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат (1,14 г), полученный на 1-ой стадии, с последующим кипячением с обратным холодильником при 80°C в течение 3 часов. THF отгоняли при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Нерастворимый осадок удаляли при помощи фильтрации. Полученный остаток промывали водой, растворяли в этилацетате и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали 3-(дифторметокси)-5-нитро-1H-индазол (921 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 230 (M+H)
RT (мин.): 1,04
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 1.
3-(Дифторметокси)-1-метил-5-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 244 (M+H)
RT (мин.): 1,51
4-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
3-(Дифторметокси)-1-метил-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 214 (M+H)
RT (мин.): 0,59
Ссылочный Пример 20
[Формула 39]
Figure 00000039
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 3.
1-ая стадия
3-(Дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 288 (M+H)
RT (мин.): 1,55
2-ая стадия
3-(Дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 258 (M+H)
RT (мин.): 0,68
Ссылочный Пример 21
Следующее соединение получали со ссылкой на WO 2010/114971 A1.
[Формула 40]
Figure 00000040
2,3-Дифтор-5-нитробензонитрил
Ссылочный Пример 22
[Формула 41]
Figure 00000041
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 1.
1-ая стадия
7-Фтор-5-нитро-1H-индазол-3-амин
MS (ESI m/z): 197 (M+H)
RT (мин.): 0,93
2-ая стадия
7-Фтор-N,N,1-триметил-5-нитро-1H-индазол-3-амин
MS (ESI m/z): 239 (M+H)
RT (мин.): 1,66
3-я стадия
7-Фтор-N3,N3,1-триметил-1H-индазол-3,5-диамин
MS (ESI m/z): 209 (M+H)
RT (мин.): 0,70
Ссылочный Пример 23
[Формула 42]
Figure 00000042
1-ая стадия
Специальный тонкодисперсный порошок (173 мг) и уксусную кислоту (2,5 мл) добавляли к ацетонитрильному раствору (2,5 мл), содержащему 5-нитроиндазол (615 мг), с последующим воздействием микроволнового излучения (Initiator TM, 150°C, 0,5 часа, 2,45 ГГц, 0-240 Вт). Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1). Таким образом, получали 3-фтор-5-нитро-1H-индазол (404 мг).
2-ая стадия
Метилйодид (41 мкл) и карбонат калия (114 мг) добавляли к раствору 1,4-диоксана (2,5 мл), содержащему 3-фтор-5-нитро-1H-индазол (100 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Нерастворимый осадок удаляли при помощи фильтрации, растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1). Таким образом, получали 3-фтор-1-метил-5-нитро-1H-индазол.
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
3-Фтор-1-метил-1H-индазол-5-амин
MS (ESI m/z): 166 (M+H)
RT (мин.): 1,32
Ссылочный Пример 24
[Формула 43]
Figure 00000043
1-ая стадия
Карбонат калия (200 мг) и 2-хлорэтилметиловый эфир (0,1 мл) добавляли к DMF раствору (1,5 мл), содержащему 4-нитро-1H-индазол (80 мг), с последующим перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. Нерастворимый осадок собирали при помощи фильтрации и промывали этилацетатом. Таким образом, получали смесь 1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1H-индазола и 2-(2-метоксиэтил)-4-нитро-2H-индазола.
1-(2-Метоксиэтил)-4-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 222 (M+H)
RT (мин.): 1,19
2-(2-Метоксиэтил)-4-нитро-2H-индазол
MS (ESI m/z): 222 (M+H)
RT (мин.): 1,12
2-ая стадия
Железный порошок (170 мг), хлорид аммония (160 мг) и воду (3 мл) добавляли к EtOH раствору (10 мл), содержащему смесь 1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1H-индазола и 2-(2-метоксиэтил)-4-нитро-2H-индазола, полученную на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат, нерастворимое вещество удаляли при помощи фильтрации и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле-окиси алюминия. Таким образом, получали 1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-4-амин (49 мг) и 2-(2-метоксиэтил)-2H-индазол-4-амин (40 мг).
1-(2-Метоксиэтил)-1H-индазол-4-амин
MS (ESI m/z): 192 (M+H)
RT (мин.): 0,72
2-(2-Метоксиэтил)-2H-индазол-4-амин
MS (ESI m/z): 192 (M+H)
RT (мин.): 0,53
Ссылочный Пример 25
[Формула 44]
Figure 00000044
1-ая стадия
EtOH раствор (12,5 мл), содержащий мукобромную кислоту (12,9 г), добавляли по каплям к раствору, содержащему нитрат натрия (13,1 г) и воду (12,5 мл) при 50°C, с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры, твердый осадок собирали при помощи фильтрации. Полученный остаток промывали при помощи EtOH. Таким образом, получали натрия (1,3-диоксопропан-2-илиден)азинат (3,82 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 116 (M-H)
RT (мин.): 0,31
2-ая стадия
Натрия (1,3-диоксопропан-2-илидин)азинат (864 мг), полученный на 1-ой стадии, добавляли к раствору уксусной кислоты (5,5 мл), содержащему 3-амино-5-гидроксипиразол (495 мг), с последующим перемешиванием в герметично закрытой пробирке при 90°C в течение 6 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и выливали в воду. Твердый осадок собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали 5-нитро-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ол (691 мг).
MS (ESI m/z): 181 (M+H)
RT (мин.): 0,58
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 2.
3-Метокси-1-метил-5-нитро-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
MS (ESI m/z): 209 (M+H)
RT (мин.): 1,15
4-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
3-Метокси-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-амин
MS (ESI m/z): 179 (M+H)
RT (мин.): 0,49
Ссылочный Пример 26
[Формула 45]
Figure 00000045
1-ая стадия
Натрий (1,3-диоксопропан-2-илидин)азинат, моногидрат (1,37 г) добавляли к раствору уксусной кислоты (14 мл), содержащему пиразол 3,5-диамин (2,41 г), с последующим перемешиванием в герметично закрытой пробирке при 90°C в течение 6 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Твердый осадок собирали при помощи фильтрации. Жидкую смесь этилацетат/MeOH/THF (2/1/0,1) добавляли к полученному твердому веществу, нерастворимое вещество удаляли и органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и, таким образом, получали 5-нитро-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин (0,91 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
MS (ESI m/z): 180 (M+H)
RT (мин.): 0,55
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 1.
N,N,1-триметил-5-нитро-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 222 (M+H)
RT (мин.): 1,17
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
N3,N3,1-триметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,5-диамин
MS (ESI m/z): 192 (M+H)
RT (мин.): 0,49
Ссылочный Пример 27
[Формула 46]
Figure 00000046
1-ая стадия
Триэтиламин (267 мкл), трет-бутанол (230 мкл) и DPPA (413 мкл) добавляли к толуольному раствору (5 мл), содержащему 5-фтор-6-метоксиникотиновую кислоту (275 мг), с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Далее органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 3:1). Таким образом, получали трет-бутил (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)карбамат (279 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 243 (M+H)
RT (мин.): 1,46
2-ая стадия
TFA (2 мл) добавляли к трет-бутил (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)карбамату (279 мг), полученному на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к полученному остатку при 0°C добавляли 5M водный раствор гидроксида натрия таким образом, чтобы сделать смесь более щелочной, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали 5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин (19 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 143 (M+H)
RT (мин.): 0,56
Ссылочный Пример 28
Следующее соединение получали со ссылкой на EP1932845 A1, 2008 и EP2070929 A1, 2009.
[Формула 47]
Figure 00000047
4-Бром-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Ссылочный Пример 29
[Формула 48]
Figure 00000048
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 5-ой стадии в Ссылочном Примере 14.
4-Бром-1-этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
MS (ESI m/z): 226 (M+H)
RT (мин.): 1,12
2-ая стадия
Трет-бутилкарбамат (90 мг), карбонат цезия (500 мг), Pd2(dba)3 (46 мг) и Xantphos (58 мг) добавляли к диоксановому раствору (2 мл), содержащему 4-бром-1-этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (115 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим воздействием микроволнового излучения (InitiatorTM, 130°C, 1 час, 2,45 ГГц, 0-240 Вт). К реакционному раствору добавляли этилацетат, нерастворимое вещество удаляли при помощи фильтрации и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 3:1). Таким образом, получали трет-бутил(1-этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат (113 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 263 (M+H)
RT (мин.): 0,84
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 27.
1-Этил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-амин
MS (ESI m/z): 163 (M+H)
RT (мин.): 0,42
Ссылочный Пример 30
[Формула 49]
Figure 00000049
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 3.
4-Бром-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
MS (ESI m/z): 256 (M+H)
RT (мин.): 1,03
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 29.
трет-Бутил (1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 293 (M+H)
RT (мин.): 0,87
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 27.
1-(2-Метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-амин
Ссылочный Пример 31
Следующее соединение получали со ссылкой на WO 2008/110863 A1, 2008 и WO 2010/127855 A1, 2010.
[Формула 50]
Figure 00000050
6-Фтор-4-нитро-1H-индазол
Ссылочный Пример 32
[Формула 51]
Figure 00000051
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 5-ой стадии в Ссылочном Примере 14.
1-Этил-6-фтор-4-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 210 (M+H)
RT (мин.): 1,35
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
1-Этил-6-фтор-1H-индазол-4-амин
Ссылочный Пример 33
[Формула 52]
Figure 00000052
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 3.
6-Фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 240 (M+H)
RT (мин.): 1,31
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
6-Фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-4-амин
Ссылочный Пример 34
[Формула 53]
Figure 00000053
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 5.
4-Бром-1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
MS (ESI m/z): 264 (M+H)
RT (мин.): 1,12
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой и 3-ей стадии в Ссылочном Примере 29.
2-ая стадия
трет-Бутил (1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразоло [3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 299 (M+H)
RT (мин.): 0,96
3-я стадия
1-(2,2-Дифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-амин
Ссылочный Пример 35
[Формула 54]
Figure 00000054
1-ая стадия
mCPBA (270 мг) добавляли к CHCl3 суспензии (5 мл), содержащей 4-бром-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (197 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли IPE (10мл) и твердый осадок собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали 4-бром-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 6-оксид (148 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 214 (M+H)
RT (мин.): 0,56
2-ая стадия
Оксихлорид фосфора (2 мл) добавляли к 6-оксиду 4-бром-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (148 мг), полученному на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор выливали в воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Нерастворимый осадок удаляли и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали 4-бром-7-хлор-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (126 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 232 (M+H)
RT (мин.): 1,09
3-я стадия
Метоксид натрия (28% раствор в MeOH) (3 мл) добавляли к 4-бром-7-хлор-1H-пиразоло[3,4-c]пиридину (126 мг), полученному на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при 90°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и нерастворимый осадок собирали при помощи фильтрации. Полученный остаток промывали водой и, таким образом, получали 4-бром-7-метокси-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (133 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 228 (M+H)
RT (мин.): 1,12
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 29.
4-ая стадия
4-Бром-7-метокси-1-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
MS (ESI m/z): 242 (M+H)
RT (мин.): 1,41
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой и 3-ей стадии в Ссылочном Примере 29.
5-ая стадия
трет-Бутил (7-метокси-1-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 279 (M+H)
RT (мин.): 1,30
6-ая стадия
7-Метокси-1-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-амин
MS (ESI m/z): 179 (M+H)
RT (мин.): 0,58
Ссылочный Пример 36
[Формула 55]
Figure 00000055
1-ая стадия
Гидроксид калия (6,45 г) и йод (15,6 г) добавляли к DMF раствору (60 мл), содержащему 5-нитроиндазол (5 г), с последующим перемешиванием при 65°C в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и твердый осадок собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали 3-йод-5-нитро-1H-индазол (8 г).
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 2.
3-Йод-1-метил-5-нитро-1H-индазол
MS (ESI m/z): 304 (M+H)
RT (мин.): 1,57
3-я стадия
Пирролидин (90 мг), карбонат цезия (500 мг), Pd2(dba)3 (46 мг) и Xantphos (58 мг) добавляли к диоксановому раствору (4 мл), содержащему 3-йод-1-метил-5-нитро-1H-индазол (303 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим воздействием микроволнового излучения (InitiatorTM, 160°C, 15 минут, 2,45 ГГц, 0-240Вт). Затем к полученному остатку добавляли этилацетат, нерастворимое вещество удаляли при помощи фильтрации и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали 1-метил-5-нитро-3-(пирролидин-1-ил)-1H-индазол (50 мг).
MS (ESI m/z): 247 (M+H)
RT (мин.): 1,37
4-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
1-Метил-3-(пирролидин-1-ил)-1H-индазол-5-амин
Ссылочный Пример 37
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей и 4-ой стадий в Ссылочном Примере 36.
[Формула 56]
Figure 00000056
1-ая стадия
1-(1-Метил-5-нитро-1H-индазол-3-ил)пирролидин-2-он
MS (ESI m/z): 261 (M+H)
RT (мин.): 1,13
2-ая стадия
1-(5-Амино-1-метил-1H-индазол-3-ил)пирролидин-2-он
MS (ESI m/z): 231 (M+H)
RT (мин.): 0,52
Ссылочный Пример 38
[Формула 57]
Figure 00000057
1-ая стадия
Ди-трет-бутилкарбонат (1,76 г), триэтиламин (1,13 мл) и DMAP (10 мг) добавляли к THF раствору (8,2 мл), содержащему 5-нитро-1H-индазол-3-амин (1,45 г), при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 20 минут. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционному раствору, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои экстрагировали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 1:0 до 3:2) и, таким образом, получали трет-бутил (5-нитро-1H-индазол-3-ил)карбамат (1,8 г) в виде желтого твердого вещества.
2-ая стадия
Гидрид натрия (60% в масле) (250 мг) и йодметан (458 мл) добавляли к DMF раствору (5мл), содержащему трет-бутил (5-нитро-1H-индазол-3-ил)карбамат (680 мг), полученный на 1-ой стадии, при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом и промывкой водой и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 5:1) и использовали непосредственно в последующей реакции.
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 27.
1-Метил-5-нитро-1H-индазол-3-амин
N,1-диметил-5-нитро-1H-индазол-3-амин
4-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 3.
N-(2-метоксиэтил)-1-метил-5-нитро-1H-индазол-3-амин
MS (ESI m/z): 251 (M+H)
RT (мин.): 1,11
N-(2-метоксиэтил)-N,1-диметил-5-нитро-1H-индазол-3-амин
MS (ESI m/z): 265 (M+H)
RT (мин.): 1,29
Ссылочный Пример 39
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
[Формула 58]
Figure 00000058
N3-(2-метоксиэтил)-1-метил-1H-индазол-3,5-диамин
[Формула 59]
Figure 00000059
N3-(2-метоксиэтил)-N,1-диметил-1H-индазол-3,5-диамин
Ссылочный Пример 40
[Формула 60]
Figure 00000060
1-ая стадия
ди-трет-Бутил карбонат (1,76 г), триэтиламин (1,13 мл) и DMAP (10 мг) добавляли к THF раствору (8,2 мл), содержащему 5-нитро-1H-индазол-3-амин (1,45 г), с последующим перемешиванием в течение 20 минут при охлаждении льдом. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционному раствору, с последующей экстракцией этилацетатом и промывкой водой и насыщенным солевым раствором. Полученный раствор сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 1:0 до 3:2) и, таким образом, получали желтую твердую смесь (1,8 г) трет-бутил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилата, трет-бутил (5-нитро-1H-индазол-3-ил)карбамата и трет-бутил 3-амино-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилата.
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 1.
трет-Бутил 3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат
MS (ESI m/z): 393 (M+H)
RT (мин.): 1,96
трет-Бутил метил (1-метил-5-нитро-1H-индазол-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 307 (M+H)
RT (мин.): 1,59
трет-Бутил 3-(диметиламино)-5-нитро-1H-индазол-1-карбоксилат
MS (ESI m/z): 307 (M+H)
RT (мин.): 1,68
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
трет-Бутил 5-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)- 1H-индазол-1-карбоксилат
MS (ESI m/z): 363 (M+H)
RT (мин.): 1,40
трет-Бутил (5-амино-1-метил-1H-индазол-3-ил) (метил)карбамат
MS (ESI m/z): 278 (M+H)
RT (мин.): 0,81
трет-Бутил 5-амино-3-(диметиламино)-1H-индазол-1-карбоксилат
MS (ESI m/z): 278 (M+H)
RT (мин.): 0,94
Ссылочный Пример 41
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
[Формула 61]
Figure 00000061
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 3.
трет-Бутил (1-(2-метоксиэтил)-5-нитро-1H-индазол-3-ил)карбамат
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 27.
1-(2-Метоксиэтил)-5-нитро-1H-индазол-3-амин
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой и 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
3-я стадия
1-(2-Метоксиэтил)-N,N-диметил-5-нитро-1H-индазол-3-амин
4-ая стадия
1-(2-Метоксиэтил)-N3,N3-диметил-1H-индазол-3,5-диамин
MS (ESI m/z): 235 (M+H)
RT (мин.): 0,55
Ссылочный Пример 42
[Формула 62]
Figure 00000062
Пиразол (42 мг), карбонат цезия (340 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (74 мг) и йодид меди (50 мг) добавляли к DMAc раствору (2 мл), содержащему 5-бромпиридин-3-амин (90 мг), в атмосфере азота, с последующим перемешиванием в герметично закрытой пробирке при 150°C в течение 15 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (хлороформ:MeOH=от 1:0 до 10:1). Таким образом, получали 5-(пиразол-1-ил)пиридин-3-амин (56,7 мг) в виде коричневого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 161 (M+H)
RT (мин.): 0,38
Ссылочный Пример 43
Следующее соединение получали со ссылкой на US 6133253 A1.
[Формула 63]
Figure 00000063
5-Бром-6-метилпиридин-3-амин
Ссылочный Пример 44
[Формула 64]
Figure 00000064
1,2,3-Триазол (45 мг), карбонат цезия (260 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (76 мг) и йодид меди (50 мг) добавляли к DMAc раствору (2 мл), содержащему 5-бром-6-метилпиридин-3-амин (100 мг), в атмосфере азота, с последующим перемешиванием в герметично закрытой пробирке при 110°C в течение 8 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом и промывкой насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Далее, растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (хлороформ:MeOH=от 1:0 до 20:1). Таким образом, получали 6-метил-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (12,8 мг) в виде белого твердого вещества и 6-метил-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин (6,7 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.
6-Метил-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 176 (M+H)
RT (мин.): 0,44
1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,11 (с, 2H), 7,96 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,25 (д, 1H, J=2,7 Гц), 5,52 (шир., 2H), 2,32 (с, 3H)
6-Метил-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 176 (M+H)
RT (мин.): 0,20, 0,27
Ссылочный Пример 45
[Формула 65]
Figure 00000065
Циклопропилбороновую кислоту (360 мг), карбонат цезия (1,4 г) и Pd(PPh3)4 (166 мг) добавляли к 1,4-диоксан/вода раствору (4,5 мл/0,5 мл), содержащему 5-бромпиридин-3-амин (500 мг), в атмосфере азота, с последующим перемешиванием в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение 5 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (хлороформ:MeOH=от 1:0 до 30:1). Таким образом, получали 5-циклопропил пиридин-3-амин (314 мг) в виде коричневого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 135 (M+H)
RT (мин.): 0,39
Ссылочный Пример 46
[Формула 66]
Figure 00000066
1-ая стадия
1,2,3-триазол (340 мг) и карбонат цезия (1,74 г) добавляли к DMAc раствору (10 мл), содержащему метил 2,6-дихлор-5-фторникотинат (1 г), с последующим перемешиванием при температуре 70°C-80°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Далее растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали смесь метил 2-хлор-5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотината и метил 2-хлор-5-фтор-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)никотината.
MS (ESI m/z): 257,259 (M+H)
RT (мин.): 1,07,1,13
2-ая стадия
Смесь метил 2-хлор-5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2- ил)никотината и метил 2-хлор-5-фтор-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)никотината, полученную на 1-ой стадии, растворяли в MeOH (5 мл) и в нее добавляли формиат аммония (300 мг) и 10% Pd/C (200 мг), с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и фильтровали через целит, фильтрат собирали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 4:1). Таким образом, получали метил 5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотинат (250 мг) в виде белого твердого вещества и метил 5-фтор-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)никотинат (160 мг) в виде белого твердого вещества.
Метил 5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотинат
MS (ESI m/z): 223 (M+H)
RT (мин.): 0,90
Метил 5-фтор-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)никотинат
MS (ESI m/z): 223 (M+H)
RT (мин.): 0,95
Ссылочный Пример 47
[Формула 67]
Figure 00000067
1-ая стадия
5M Водный раствор гидроксида калия (2 мл) добавляли к THF/MeOH раствору (2 мл/2 мл), содержащему метил 5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотинат (250 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 6M раствор хлористоводородной кислоты, что подкислить реакционный раствор, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали 5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновую кислоту (198 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 209 (M+H)
RT (мин.): 0,70
2-ая стадия
Триэтиламин (158 мкл), трет-бутанол и DPPA (246 мкл) добавляли к толуольному раствору (5 мл), содержащему 5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновую кислоту (198 мг), полученную на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1) и, таким образом, получали трет-бутил (5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамат (94 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 180 (M+H)
RT (мин.): 0,64
3-я стадия
TFA (1 мл) добавляли к трет-бутил (5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамату (30 мг), полученному на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному остатку при 0°C добавляли 5M водный раствор гидроксида натрия для подщелачивания смеси, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали 5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (19 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 180 (M+H)
RT (мин.): 0,64
Ссылочный Пример 48
[Формула 68]
Figure 00000068
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 47.
1-ая стадия
5-Фтор-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)никотиновая кислота
MS (ESI m/z): 209 (M+H)
RT (мин.): 0,64
2-ая стадия
трет-Бутил (5-фтор-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 280 (M+H)
RT (мин.): 1,20
3-я стадия
5-Фтор-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 180 (M+H)
RT (мин.): 0,59
Ссылочный Пример 49
Следующее соединение получали со ссылкой на Helvetica Chimica Acta, 1964, vol. 47, pp. 363, 376.
[Формула 69]
Figure 00000069
2,6-Диметоксипиридин-4-амин
Ссылочный Пример 50
[Формула 70]
Figure 00000070
N,N-диметилглицин (1,27 г), йодид меди (1,88 г), трет-бутоксид калия (4,1 г) и 1H-1,2,3,-триазол (1,7 г) добавляли к DMSO раствору (25 мл), содержащему 5-бром-6-метоксипиридин-3-амин (25 г), с последующим перемешиванием при 130°C в течение 2 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду. Затем к раствору добавляли 4M раствор хлористоводородной кислоты для доведения уровня pH до pH=4, с последующей экстракцией этилацетатом. Далее, полученные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н- гексан:этилацетат =1:1). Таким образом, получали 6-метокси-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (1 г) в виде желтого маслянистого вещества и 6-метокси-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин (525 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
6-Метокси-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 192 (M+H)
RT (мин.): 0,58
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,87 (с, 2H), 7,77 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,39 (д, 1H, J=2,4 Гц), 3,98 (с, 3H), 3,53 (шир., 2H)
6-Метокси-5-(1H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 192 (M+H)
RT (мин.): 0,56
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,36-8,33 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,60 (шир., 2H)
Ссылочный Пример 51
[Формула 71]
Figure 00000071
1-ая стадия
2-Метоксиэтанол (423 мкл) и гидрид натрия (60% в масле) (196 мг) добавляли к THF раствору (10 мл), содержащему метил 2,6- дихлор-5-фторникотинат (1 г), при охлаждении льдом в атмосфере азота, с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали метил 2-хлор-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинат (1,07 г) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 264 (M+H)
RT (мин.): 1,41
2-ая стадия
10% Pd/C (200 мг) и формиат аммония (200 мг) добавляли к MeOH раствору (10 мл), содержащему метил 2-хлор-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинат (1,07 г), полученный на 1-ой стадии, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа. Далее нерастворимое вещество удаляли с использованием Целита. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:5). Таким образом, получали метил 5-фтор-6-(2-метоксиэтокси) никотинат (264 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 230 (M+H)
RT (мин.): 1,25
3-я стадия
5M водный раствор гидроксида натрия (2 мл) добавляли к THF/MeOH раствору (2 мл/2 мл), содержащему метил 5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотинат (264 мг) , полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее к реакционному раствору добавляли 6M раствор хлористоводородной кислоты (2 мл) при температуре 5°C или ниже, чтобы подкислить реакционный раствор, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали 5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)никотиновую кислоту (197 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 216 (M+H)
RT (мин.): 0,95
4-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 47.
трет-Бутил (5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 287 (M+H)
RT (мин.): 1,47
5-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 47.
5-Фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 187 (M+H)
RT (мин.): 0,67
Ссылочный Пример 52
[Формула 72]
Figure 00000072
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 51.
2-(2-Метоксиэтокси)-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин
MS (ESI m/z): 266 (M+H)
RT (мин.): 1,18
2-ая стадия
10% Pd/C (200 мг) и формиат аммония (200 мг) добавляли к раствору MeOH/этилацетат (5 мл/5 мл), содержащему 2-(2-метоксиэтокси)-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (286 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа. Нерастворимое вещество удаляли с использованием целита и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:5) и, таким образом, получали 6-(2-метоксиэтокси)-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (240 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 236 (M+H)
RT (мин.): 0,69
Ссылочный Пример 53
[Формула 73]
Figure 00000073
1-ая стадия
Карбонат цезия (24,4 г), 1,2,3-триазол (4,35 мл), 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион (3,89 мл) и йодид меди (7,1 г) добавляли к DMSO раствору (100 мл), содержащему 3-йод-5-нитропиридин-2-ол (10 г) в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при 155°C в течение 1 часа. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду. Нерастворимый осадок удаляли при помощи фильтрации. К полученному фильтрату добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты (110 мл) для подкисления реакционного раствора, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Этилацетат добавляли к полученному остатку и нерастворимое вещество собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали желтую твердую смесь (4,86 г) 5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ола и 5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ола.
5-Нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ол
MS (ESI m/z): 208 (M+H)
RT (мин.): 0,69
5-Нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ол
MS (ESI m/z): 208 (M+H)
RT (мин.): 0,63
2-ая стадия
Тионилхлорид (19 мл) и DMF (4 мл) добавляли к смеси (5,32 г) 5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ола и 5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ола, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в воду со льдом, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 10:1). Таким образом, получали 2-хлор-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (0,72 г) в виде светло-желтого твердого вещества и 2-хлор-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин (0,63 г) в виде желтого твердого вещества.
2-Хлор-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин
MS (ESI m/z): 226 (M+H)
RT (мин.): 1,18
2-Хлор-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин
MS (ESI m/z): 226 (M+H)
RT (мин.): 0,92
Ссылочный Пример 54
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 52.
[Формула 74]
Figure 00000074
1-ая стадия
2-Этокси-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин
MS (ESI m/z): 236 (M+H)
RT (мин.): 1,21
2-ая стадия
6-Этокси-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 206 (M+H)
RT (мин.): 0,78
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,39 (с, 1H), 7,83-7,80 (м, 1H), 7,77 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,72 (д, 1H, J=2,7 Гц), 4,43 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,60 (шир., 2H), 1,40 (т, 3H, J=7,2 Гц)
Ссылочный Пример 55
[Формула 75]
Figure 00000075
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой и 3-ей стадий в Ссылочном Примере 47.
1-ая стадия
трет-Бутил (5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 227 (M+H)
RT (мин.): 1,32
2-ая стадия
5-Фтор-6-метилпиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 127 (M+H)
RT (мин.): 0,23, 0,29
Ссылочный Пример 56
[Формула 76]
Figure 00000076
Триэтиламин (0,99 мл), бензиловый спирт и DPPA (1,53 мл) добавляли к толуольному раствору (10 мл), содержащему 5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновую кислоту (920 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1). Таким образом, получали бензил (5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)карбамат (94 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 261 (M+H)
RT (мин.): 1,35
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 46.
5-Фтор-6-метилпиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 127 (M+H)
RT (мин.): 0,23,0,29
Ссылочный Пример 57
[Формула 77]
Figure 00000077
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 53.
1-ая стадия
5-Нитро-3-(пиразол-1-ил)пиридин-2-ол
MS (ESI m/z): 207 (M+H)
RT (мин.): 0,88
2-ая стадия
2-Хлор-5-нитро-3-(пиразол-1-ил)пиридин
MS (ESI m/z): 225,227 (M+H)
RT (мин.): 1,17
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 52.
3-я стадия
2-Этокси-5-нитро-3-(пиразол-1-ил)пиридин
MS (ESI m/z): 235 (M+H)
RT (мин.): 1,52
4-ая стадия
6-Этокси-5-(пиразол-1-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 205 (M+H)
RT (мин.): 0,93
Ссылочный Пример 58
[Формула 78]
Figure 00000078
1-ая стадия
Метиламин (9,8M раствор в MeOH, 450 мкл) добавляли к MeOH раствору (5 мл), содержащему метил 2,6-дихлор-5-фторникотинат (0,5 г), при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при 70°C в течение 3,5 часов. Растворитель и метиламин отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали метил 2-хлор-5-фтор-6-(метиламино)никотинат.
MS (ESI m/z): 219, 221 (M+H)
RT (мин.): 1,20
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 46.
Метил 5-фтор-6-(метиламино)никотинат
MS (ESI m/z): 185 (M+H)
RT (мин.): 0,88
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 47.
3-я стадия
5-фтор-6-(метиламино)никотиновая кислота
MS (ESI m/z): 171 (M+H)
RT (мин.): 0,50
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 56.
4-ая стадия
Бензозил(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 276 (M+H)
RT (мин.): 1,04
5-ая стадия
3-Фтор-N2-метилпиридин-2,5-диамин
MS (ESI m/z): 142 (M+H)
RT (мин.): 0,22
Ссылочный Пример 59
[Формула 79]
Figure 00000079
1-ая стадия
трет-Бутил карбамат (215 мг), карбонат цезия (1,14 г), Pd2(dba)3 (240 мг) и Xantphos (303 мг) добавляли к толуольному раствору (9 мл), содержащему 2-хлор-3-фтор-4-йодпиридин (450 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Далее растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 9:1 до 3:1). Таким образом, получали трет-бутил (2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)карбамат (533 мг) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 247,249 (M+H)
RT (мин.): 1,46
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 27.
2-Хлор-3-фторпиридин-4-амин
MS (ESI m/z): 147, 149 (M+H)
RT (мин.): 0,72
3-я стадия
Морфолин (3 мл) добавляли к 2-хлор-3-фторпиридин-4-амину (133 мг), полученному на 2-ой стадии, с последующим воздействием микроволнового излучения (InitiatorTM, 180°C, 20 минут, 2,45ГГц, 0-240Вт). Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционному раствору, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали 3-фтор-2-морфолинопиридин-4-амин (153 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
3-Фтор-2-морфолинопиридин-4-амин
MS (ESI m/z): 198 (M+H)
RT (мин.): 0,43
Ссылочный Пример 60
[Формула 80]
Figure 00000080
1-ая стадия
N,N-Диизопропиламид лития (2M раствор THF/этилбензол/гептан) (2,9 мл) смешивали с THF (20 мл) и к смеси добавляли THF (5 мл) раствор, содержащий 2-хлор-5-фторпиридин (500 мг), в атмосфере азота при -75°C, с последующим перемешиванием в течение 3 часов. После этого, к смеси добавляли THF (5 мл) раствор, содержащий йод (1,16 г), с последующим перемешиванием при -75°C в течение 1 часа. Далее, к реакционному раствору добавляли смесь вода/THF (2 мл/8 мл), воду (10 мл) и 3M водный раствор тиосульфата натрия при -75°C, -50°C и -35°C, соответственно. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 20:1 до 10:1). Таким образом, получали 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридин (457 мг) в виде белого твердого вещества.
2-Хлор-5-фтор-4-йодпиридин
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,14 (с, 1H), 7,77 (д, 1H, J=4,3 Гц)
2-ая стадия
трет-Бутил карбамат (960 мг), карбонат цезия (5,06 г), Pd2(dba)3 (1,07 г) и Xantphos (1,35 г) добавляли к толуольному раствору (40 мл), содержащему 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридин (2 г), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 9:1 до 4:1). Таким образом, получали трет-бутил (2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)карбамат (1,53 г) в виде желтого маслянистого вещества.
трет-Бутил (2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 247, 249 (M+H)
RT (мин.): 1,64
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой стадии в Ссылочном Примере 27.
2-Хлор-5-фторпиридин-4-амин
MS (ESI m/z): 147, 149 (M+H)
RT (мин.): 0,68
4-ая стадия
Морфолин (3 мл) добавляли к 2-хлор-5-фторпиридин-4-амину (262 мг) , полученному на 2-ой стадии, с последующим воздействием микроволнового излучения (InitiatorTM, 235°C, 2 часа, 2,45 ГГц, 0-240Вт). Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционному раствору, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Далее, растворитель отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали 5-фтор-2-морфолинопиридин-4-амин (311 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
5-Фтор-2-морфолинопиридин-4-амин
MS (ESI m/z): 198 (M+H)
RT (мин.): 0,40
Ссылочный Пример 61
[Формула 81]
Figure 00000081
1-ая стадия
Карбонат цезия (24,4 г), 1,2,3-триазол (4,35 мл), 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион (3,89 мл) и йодид меди (7,1 г) добавляли к DMSO раствору (100 мл), содержащему 3-йод-5-нитропиридин-2-ол (10 г), в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при 155°C в течение 1 часа. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду. Нерастворимый осадок удаляли при помощи фильтрации. К полученному фильтрату добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты (110 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, небольшое количество этилацетата добавляли к полученному остатку и нерастворимое вещество собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали желтую твердую смесь (4,86 г) 5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ола и 5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ола.
5-Нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ол
MS (ESI m/z): 208 (M+H)
RT (мин.): 0,69
5-Нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ол
MS (ESI m/z): 208 (M+H)
RT (мин.): 0,63
2-ая стадия
2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (189 мкл) добавляли к ацетонитрильному раствору (2 мл), содержащему смесь (105 мг) 5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ола и 5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ола, полученную на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 21 часа. После этого, к раствору добавляли сульфат натрия (100 мг) и 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (126 мкл), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 7 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционному раствору, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 4:1). Таким образом, получали 2-(дифторметокси)-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (15 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 258 (M+H)
RT (мин.): 1,29
Ссылочный Пример 62
[Формула 82]
Figure 00000082
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
6-(Дифторметокси)-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 228 (M+H)
RT (мин.): 0,93
Ссылочный Пример 63
Следующее соединение получали со ссылкой на WO 2009/90548 A2, 2009.
[Формула 83]
Figure 00000083
3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)анилин
Ссылочный Пример 64
Следующее соединение получали со ссылкой на Tetrahedron, 2011, vol. 67, # 2, pp. 289-292, WO 2009/90548 A2, 2009.
[Формула 84]
Figure 00000084
3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил) анилин
Ссылочный Пример 65
[Формула 85]
Figure 00000085
4-Метил-1H-пиразол (114 мг), карбонат цезия (753 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (164 мг) и йодид меди (110 мг) добавляли к DMAc раствору (5 мл), содержащему 5-бромпиридин-3-амин (200 мг), в атмосфере азота, с последующим воздействием микроволнового излучения (InitiatorTM, 170°C, 0,5 часа, 2,45 ГГц, 0-240 Вт). К реакционному раствору добавляли воду, и реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 0:1). Таким образом, получали 5-(4-метилпиразол-1-ил)пиридин-3-амин (173 мг).
MS (ESI m/z): 175 (M+H)
RT (мин.): 0,54
Ссылочный Пример 66
[Формула 86]
Figure 00000086
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 65.
5-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 189 (M+H)
RT (мин.): 0,60
Ссылочный Пример 67
[Формула 87]
Figure 00000087
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 65.
5-(4-Хлорпиразол-1-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 195, 197 (M+H)
RT (мин.): 0,66
Ссылочный Пример 68
[Формула 88]
Figure 00000088
1-ая стадия
Раствор этоксида натрия (28% в MeOH) (1 мл) добавляли к MeOH раствору (3 мл), содержащему 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин (100 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционному раствору и MeOH отгоняли при пониженном давлении. Нерастворимый осадок промывали водой и, таким образом, получали 3-бром-2-метокси-5-нитропиридин (69 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 233, 235 (M+H)
RT (мин.): 1,40
2-ая стадия
Pd(PPh3)4 (60 мг) и трибутил(1-этоксивинил)олово добавляли к DMAc раствору (3 мл), содержащему 3-бром-2-метокси-5-нитропиридин (69 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим воздействием микроволнового излучения (InitiatorTM, 180°C, 10 минут, 2,45 ГГц, 0-240 Вт). Насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционному раствору, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 9:1 до 3:7). Таким образом, получали 1-(2-метокси-5-нитропиридин-3-ил)этанон (72 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 197 (M+H)
RT (мин.): 1,14
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 1.
1-(5-Амино-2-метоксипиридин-3-ил)этанон
MS (ESI m/z): 167 (M+H)
RT (мин.): 0,60
Ссылочный Пример 69
Следующее соединение получали со ссылкой на US 2006/79522 A1.
[Формула 89]
Figure 00000089
3-Бром-2-метил-5-нитропиридин
Ссылочный Пример 70
[Формула 90]
Figure 00000090
Следующее соединение получали, как описано для 2-ой и 3-ей стадии в Ссылочном Примере 68.
1-ая стадия
1-(2-Метил-5-нитропиридин-3-ил)этанон
MS (ESI m/z): 181 (M+H)
RT (мин.): 0,90
2-ая стадия
1-(5-амино-2-метилпиридин-3-ил)этанон
MS (ESI m/z): 151 (M+H)
RT (мин.): 0,28
Ссылочный Пример 71
[Формула 91]
Figure 00000091
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 68.
2-Метиламино-3-бром-5-нитропиридин
MS (ESI m/z): 288, 290 (M+H)
RT (мин.): 1,36
1-(2-Метиламино-5-нитропиридин-3-ил)этанон
MS (ESI m/z): 196 (M+H)
RT (мин.): 1,09
1-(5-Амино-2-метиламинопиридин-3-ил)этанон
MS (ESI m/z): 166 (M+H)
RT (мин.): 0,32
Ссылочный Пример 72
[Формула 92]
Figure 00000092
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 68.
4-(3-Бром-5-нитропиридин-2-ил)морфолин
MS (ESI m/z): 288, 290 (M+H)
RT (мин.): 1,36
1-(2-Морфолино-5-нитропиридин-3-ил)этанон
MS (ESI m/z): 252 (M+H)
RT (мин.): 1,04
1-(5-Амино-2-морфолинопиридин-3-ил)этанон
MS (ESI m/z): 222 (M+H)
RT (мин.): 0,53
Ссылочный Пример 73
[Формула 93]
Figure 00000093
1-ая стадия
Пиразол (130 мг) и карбонат цезия (610 мг) добавляли к DMAc раствору (10 мл), содержащему 5-бром-2-хлорпиримидин (300 мг), с последующим перемешиванием при 120°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и добавляли воду к смеси. Далее органические слои собирали, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали 5-бром-2-(пиразол-1-ил)пиримидин (440 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 226 (M+H)
RT (мин.): 0,93
Ссылочный Пример 74
[Формула 94]
Figure 00000094
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 73.
5-Бром-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин
1H-ЯМР: 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,93 (2H, с), 8,01 (2H, с).
MS (ESI m/z): 227 (M+H)
RT (мин.): 0,68
Ссылочный Пример 75
Следующее соединение получали со ссылкой на Chemische Berichte, 1967, vol. 100, #11 pp. 3485-3494.
[Формула 95]
Figure 00000095
4-метил-2H-1,2,3-триазол
Ссылочный Пример 76
[Формула 96]
Figure 00000096
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 50.
5-(4-Метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 176 (M+H)
RT (мин.): 0,56
5-(4-Метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 176 (M+H)
RT (мин.): 0,53
Ссылочный Пример 77
[Формула 97]
Figure 00000097
Следующее соединение получали со ссылкой на Chemische Berichte, 1967, vol. 100, #11 pp. 3485-3494.
4,5-Диметил-2H-1,2,3-триазол
Ссылочный Пример 78
[Формула 98]
Figure 00000098
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 50.
5-(4,5-Диметил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 190 (M+H)
RT (мин.): 0,62
5-(4,5-Диметил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин
MS (ESI m/z): 190 (M+H)
RT (мин.): 0,56
Ссылочный Пример 79
[Формула 99]
Figure 00000099
1-ая стадия
CDI (185,6 г) добавляли к дихлорметановому раствору (2000 мл), содержащему N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланин (200 г), при температуре 5°C или ниже, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После этого, триэтиламин (115,8 г) и N-метокси-N-метиламингидрохлорид (111,7 г) добавляли к раствору, с последующим перемешиванием при температуре 15°C или ниже в течение 1,5 часов. Дихлорметан (230 мл) добавляли к реакционному раствору. Органические слои промывали 20% водным раствором гидроксида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Гептан добавляли к полученному остатку для суспендирования, и твердое вещество собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали (S)-трет-бутил (1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (237,8 г) в виде белого твердого вещества.
2-ая стадия
Магниевые стружки (7 г) и THF (30 мл) вводили в реакционный контейнер в атмосфере азота и добавляли дибромэтан (10 мкл) в реакционный контейнер. После обнаружения вспенивания, добавляли по каплям THF раствор (150 мл), содержащий бромциклобутан (40 г), при температуре 70°C или ниже в течение 0,5 часа. Далее добавляли (S)-трет-бутил (1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (27,9 г), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при температуре 50°C или ниже в течение 2 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и выливали в 10% водный раствор лимонной кислоты (300 мл) таким образом, чтобы отделить органические слои. Полученные органические слои сушили над безводным гидросульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали (S)-трет-бутил (1-циклобутил-3-оксобутан-2-ил)карбамат (36 г) в виде белого твердого вещества.
3-я и 4-ая стадии
Тетраэтилортотитанат (90,3 г), (S)-трет-бутил (3-оксобутан-2-ил)карбамат (36 г), полученный на 2-ой стадии, и (R)-(+)-трет-бутил сульфинамид (23 г) добавляли к толуолу (90 мл) в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при температуре 80°C или ниже в течение 7 часов. К этой смеси добавляли боргидрид натрия (11,95 г) при температуре -30°C или ниже, с последующим перемешиванием в течение 4 часов. После этого полученную смесь доводили до комнатной температуры и добавляли MeOH таким образом, чтобы отделить органические слои. Далее органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали трет-бутил ((2S)-1-((трет-бутилсульфинил)амино)-1-циклобутилпропан-2-ил)карбамат (38 г) в виде коричневого маслянистого вещества.
5-ая стадия
Раствор 4M хлористого водорода/1,4-диоксан (100 мл) добавляли к MeOH (900 мл) раствору, содержащему трет-бутил ((2S)-1-((трет-бутилсульфинил)амино)-1-циклобутилпропан-2-ил)карбамат (38 г), полученный на 4-ой стадии, при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и выливали в 1M водный раствор гидроксида натрия (600 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и использовали на следующей стадии.
6-ая стадия
DIPEA (17 мл) добавляли к DMF раствору (30 мл), содержащему трет-бутил ((1R,2S)-1-амино-1-циклобутилпропан-2-ил)карбамат и 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (16,2 г), полученный на 5-ой стадии при 70°C, с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 1:1). Таким образом, получали трет-бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-циклобутилпропан-2-ил)карбамат (16,5 г) в виде белого твердого вещества
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,29 (1H, д, J=9,9 Гц), 5,59 (1H, шир.), 4,84 (1H, шир.), 4,36-4,24 (1H, м), 3,90-3,76 (1H, м), 2,54-2,43 (1H, м), 2,05-1,81 (6H, м), 1,45 (9H, с), 1.14 (3H, д, J=6,9 Гц).
MS (ESI m/z): 384 (M+H)
RT (мин.): 1,83
Ссылочный Пример 80
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 100]
Figure 00000100
трет-Бутил ((2S)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-1-(2-фторфенил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 273 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,54
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(2-фторфенил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,09 (1H, с), 7,36-7,22 (1H, м), 7,07-6,92 (3H, м), 5,00 (1H, д, J=5,9 Гц), 4,32-4,24 (2H, м), 1,50 (9H, с), 1,14 (3H, д, J=6,6 Гц)
MS (ESI m/z): 323 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,83
Ссылочный Пример 81
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 101]
Figure 00000101
(S)-трет-бутил (1-(3-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 168 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,52
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамид)-1-(3-фторфенил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 273 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,51
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3 фторпиридин-2-ил)амино)-1-(3-фторфенил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,92 (1H, с), 7,24-7,17 (2H, м), 7,13-7,06 (2H, м), 5,38 (1H, д, J=4,6 Гц), 4,39-4,25 (2H, м), 1,47 (9H, с), 1,16 (3H, д, J=6,6 Гц)
MS (ESI m/z): 323 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,83
Ссылочный Пример 82
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 102]
Figure 00000102
(S)-трет-бутил (1-оксо-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 151 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,31
трет-Бутил ((2S)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 354 (M+H)
RT (мин.): 1,49
трет-Бутил ((1S,2S)-1-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамид)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 356 (M+H)
RT (мин.): 1,13
трет-Бутил ((1S,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,60 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=7,3, 7,3 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,33-7,28 (2H, м), 5,49 (1H, с), 5,41-5,35 (1H, м), 4,29-4,19 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,05 (3H, д, J=6,6 Гц).
MS (ESI m/z): 406 (M+H)
RT (мин.): 1,53
Ссылочный Пример 83
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 103]
Figure 00000103
(S)-трет-бутил (1-(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 180 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,48
трет-Бутил ((2S)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 283 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,65
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((R)-1,1-диметилэтил сульфинамид)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 385 (M+H)
RT (мин.): 1,50
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,89 (1H, с), 7,17 (2H, т, J=8,4 Гц), 6,88 (2H, т, J=8,4 Гц), 4,98 (1H, д, J=5,3 Гц), 4,34-4,20 (2H, м), 3,80 (3H, с), 1,48 (9H, с), 1,10 (3H, д, J=6,6 Гц).
MS (ESI m/z): 433 (M+H)
RT (мин.): 1,81
Ссылочный Пример 84
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 104]
Figure 00000104
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((R)-1,1-диметилэтил сульфинамид)-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 323 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,71
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,21 (1H, с), 7,60 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,04 (1H, д, J=5,3 Гц), 4,38-4,26 (2H, м), 1,49 (9H, с), 1,13 (3H, д, J=6,6 Гц).
MS (ESI m/z): 373 (M+H)
RT (мин.): 1,91
Ссылочный Пример 85
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 105]
Figure 00000105
(S)-трет-бутил (3-оксо-4-фенилбутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 164 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,48
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((R)-1,1-диметилэтил сульфинамид)-4-фенилбутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 269 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,63
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,25-7,15 (5H, м), 6,13 (1H, с), 4,69 (1H, с), 4,56-4,50 (1H, м), 4,00-3,90 (1H, м), 2,99 (1H, дд, J=13,9, 5,4 Гц), 2,76 (1H, дд, J=13,9, 5,4 Гц), 1,45 (9H, с), 1,18 (3H, д, J=6,6 Гц).
MS (ESI m/z): 319 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,79
Ссылочный Пример 86
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 106]
Figure 00000106
(S)-трет-бутил (1-оксо-1-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 156 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,36
трет-Бутил ((2S)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 381 (M+Na)
RT (мин.): 1,69
трет-Бутил ((1S,2S)-1-((R)-1,1-диметилэтилсульфин амид)-1-(тиофен-2-ил) пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 261 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,52
трет-Бутил ((1S,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,87 (1H, с), 7,28-7,24 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,00 (1H, дд, J=5,3, 3,0 Гц), 5,37 (1H, д, J=4,6 Гц), 4,52 (1H, с), 4,33-4,24 (1H, с), 1,47 (9H, с), 1,18 (3H, д, J=6,6 Гц)
MS (ESI m/z): 409 (M-H)
RT (мин.): 1,78
Ссылочный Пример 87
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 107]
Figure 00000107
(S)-трет-бутил (1-(3-хлортиофен-2-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 190 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,59
трет-Бутил ((2S)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-1-(3-хлортиофен-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 293 (M+ H-Boc)
RT (мин.): 1,94
трет-Бутил ((1S,2S)-1-(3-хлортиофен-2-ил)-1-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамид)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 295 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,59
трет-Бутил ((1S,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(3-хлортиофен-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 433 (M-H)
RT (мин.): 1,92
Ссылочный Пример 88
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 108]
Figure 00000108
трет-Бутил ((1R,2S)-1-(3,4-дифторфенил)-1-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамид)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 291 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,58
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(3,4-дифторфенил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,18 (1H, с), 6,80-6,72 (3H, м), 4,93 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,32-4,21 (2H, м), 1,50 (9H, с), 1,16 (3H, д, J=6,6 Гц).
MS (ESI m/z): 341 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,83
Ссылочный Пример 89
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 109]
Figure 00000109
трет-Бутил ((1R,2S)-1-(3,5-дифторфенил)-1-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамид)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 291 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,59
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(3,5-дифторфенил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,20 (1H, с), 6,82-6,71 (3H, м), 4,95 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,32-4,18 (2H, м), 1,50 (9H, с), 1,13 (3H, д, J=6,6 Гц).
MS (ESI m/z): 341 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,83
Ссылочный Пример 90
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 79.
[Формула 110]
Figure 00000110
(S)-бензил (1-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 290 (M+H)
RT (мин.): 1,82
Бензил ((1R,2S)-1-амино-1-циклогексилпропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 291 (M+ H-Boc)
RT (мин.): 1,00
Бензил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-циклогексилпропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 445 (M-H)
RT (мин.): 1,91
Ссылочный Пример 91
[Формула 111]
Figure 00000111
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 79.
(S)-трет-бутил (4-метил-3-оксопентан-2-ил)карбамат
2-ая стадия
Боргидрид натрия (3,4 г) добавляли к раствору MeOH/изопропанол (20 мл/20 мл), содержащему (S)-трет-бутил (4-метил-3-оксопентан-2-ил)карбамат (16 г), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали трет-бутил ((2S)-3-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)карбамат (11,5 г) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 218 (M+H)
RT (мин.): 1,22
3-я стадия
пара-Нитробензойную кислоту (10,6 г), трифенилфосфин (20,8 г) и DIAD (42 мл) добавляли к THF раствору (50 мл), содержащему трет-бутил ((2S)-3-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)карбамат (11,5 г), полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 1:0 до 5:1). Таким образом, получали (2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентан-3-ил 4-нитробензоат (10 г) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 367 (M+H)
RT (мин.): 1,87
4-ая стадия
1M водный раствор гидроксида лития (30 мл) добавляли к MeOH раствору (10 мл), содержащему (2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентан-3-ил 4-нитробензоат (10 г), полученный на 3-ей стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали трет-бутил ((2S)-3-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)карбамат (5,3 г) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 218 (M+H)
RT (мин.): 1,22
5-ая стадия
Фталимид (4,3 г), трифенилфосфин (9,6 г) и DIAD (19,2 мл) добавляли к THF раствору (40 мл), содержащему трет-бутил ((2S)-3-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)карбамат (5,3 г), полученный на 4-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 1:0 до 5:1). Таким образом, получали трет-бутил ((2S,3R)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-метилпентан-2-ил)карбамат (3 г) в виде желтого маслянистого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,89-7,81 (2H, м), 7,75-7,71 (2H, м), 4,44-4,24 (2H, м), 2,77-2,58 (1H, м), 1,46 (9H, с), 1,12 (6H, дд, J=24,1, 6,6 Гц), 0,86 (3H, д, J=6,6 Гц).
MS (ESI m/z): 347 (M+H)
RT (мин.): 1,73
6-ая стадия
Раствор этанола (10 мл), содержащий трет-бутил ((2S,3R)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-метилпентан-2-ил)карбамат (3 г), полученный на 5-ой стадии, и гидразинмоногидрат (12,9 мл) перемешивали при температуре от 80°C до 90°C в течение 48 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и нерастворившийся осадок удаляли. Полученное маслянистое вещество использовали на следующей стадии.
трет-Бутил ((2S,3R)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 217 (M+H)
RT (мин.): 0,75
7-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 6-й стадии в Ссылочном Примере 79.
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-метилпентан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,32 (1H, д, J=9,9 Гц), 5,24 (1H, д, J=8,3 Гц), 4,74 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,27-3,91 (2H, м), 1,95-1,77 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,19-0,88 (9H, м).
MS (ESI m/z): 371 (M+H)
RT (мин.): 1,71
Ссылочный Пример 92
[Формула 112]
Figure 00000112
1-ая стадия
Триэтиламин (59 мл) и метансульфонилхлорид (25 мл) добавляли к THF раствору (200 мл), содержащему (R)-трет-бутил (1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)карбамат (46,2 г), на бане со льдом, с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционному раствору, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентил метансульфонат (60 г) в виде белого твердого вещества.
2-ая стадия
Фталимид калия (47 г) добавляли к DMF раствору (100 мл), содержащему (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентилметансульфонат (60 г), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 70°C в течение 2 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и добавляли по каплям в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1500 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали (R)-трет-бутил (1-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)-4-метилпентан-2-ил)карбамат.
MS (ESI m/z): 347 (M+H)
RT (мин.): 1,65
3-я стадия
Раствор 4M хлористого водорода/1,4-диоксан (100 мл) добавляли к раствору CHCl3/MeOH (80 мл/40 мл), содержащему (R)-трет-бутил (1-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)-4-метилпентан-2-ил)карбамат, полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и, таким образом, получали (R)-2-(2-амино-4-метилпентил)изоиндолин-1,3-дионгидрохлорид (21 г) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 247 (M+H)
RT (мин.): 0,75
4-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 7-й стадии в Ссылочном Примере 91.
(R)-2-хлор-6-((1-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 401 (M+H)
RT (мин.): 1,73
5-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 6-й стадии в Ссылочном Примере 91.
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-хлор-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 271 (M+H)
RT (мин.): 0,96
6-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 38.
(R)-трет-бутил (2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-метилпентил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,27 (д, 1H, J=9,3 Гц), 5,74 (д, 1H, J=5,9 Гц), 4,79 (шир., 1H), 4,42-4,24 (м, 1H), 3,42-3,22 (м, 2H), 1,72-1,30 (м, 12H), 1,00-0,92 (м, 6H)
MS (ESI m/z): 371 (M+H)
RT (мин.): 1,81
Ссылочный Пример 93
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 113]
Figure 00000113
(R)-трет-бутил (1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 281 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,64
(R)-2-(2-амино-3-фенилпропил)изоиндолин-1,3-дион
MS (ESI m/z): 281 (M+H)
RT (мин.): 0,85
(R)-2-хлор-6-((1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропан-2-ил)амино)-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 435 (M+H)
RT (мин.): 1,70
(R)-6-((1-амино-3-фенилпропан-2-ил)амино)-2-хлор-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 305 (M+H)
RT (мин.): 0,99
(R)-трет-бутил (2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-3-фенилпропил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,37-7,18 (6H, м), 6,55 (1H, д, J=5,3 Гц), 4,83-4,70 (1H, м), 4,41-4,26 (1H, м), 3,43-3,21 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=13,5, 5,0 Гц), 2,73 (1H, дд, J=13,7, 8,8 Гц), 1,42 (9H, с).
MS (ESI m/z): 405 (M+H)
RT (мин.): 1,78
Ссылочный Пример 94
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 114]
Figure 00000114
(S)-трет-бутил (1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(пиразол-1-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 371 (M+H)
RT (мин.): 1,34
(S)-2-(2-амино-3-(пиразол-1-ил)пропил)изоиндолин-1,3-дион
MS (ESI m/z): 271 (M+H)
RT (мин.): 0,57
(S)-2-хлор-6-((1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(пиразол-1-ил)пропан-2-ил)амино)-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 425 (M+H)
RT (мин.): 1,38
(S)-6-((1-амино-3-(пиразол-1-ил)пропан-2-ил)амино)-2-хлор-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 295 (M+H)
RT (мин.): 0,75
(S)-трет-бутил (2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2- ил)амино)-3-(пиразол-1-ил)пропил)карбамат
MS (ESI m/z): 395 (M+H)
RT (мин.): 1,42
Ссылочный Пример 95
Следующее соединение синтезировали со ссылкой на WO 2010/097248.
[Формула 115]
Figure 00000115
трет-Бутил ((3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат
Ссылочный Пример 96
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 116]
Figure 00000116
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-циклопропил-бутил 4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 379 (M+H)
RT (мин.): 1,80
трет-Бутил ((1R,2S)-1-циклопропил-1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 359 (M+H)RT (мин.): 1,69
трет-Бутил ((1R,2S)-1-амино-1-циклопропилбутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 229 (M+H)
RT (мин.): 0,79
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-циклопропилбутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,32 (1H, д, J=9,9 Гц), 6,22 (1H, шир.), 4,60 (1H, шир.), 3,84-3,62 (2H, м), 1,79-1,57 (2H, м), 1,48 (9H, т, J=9,2 Гц), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,95-0,83 (1H, м), 0,70-0,35 (4H, м)
MS (ESI m/z): 383 (M+H).
RT (мин.): 1,79
Ссылочный Пример 97
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 117]
Figure 00000117
(S)-трет-бутил (3-оксогексан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 216 (M+H)
RT (мин.): 1,37
((2S)-3-гидроксигексан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 218 (M+H)
RT (мин.): 1,27
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексан-3-ил 4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 367 (M+H)
RT (мин.): 1,86
трет-Бутил ((2S)-3-гидроксигексан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 218 (M+H)
RT (мин.): 1,27
трет-Бутил ((2S,3R)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)гексан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,88-7,79 (м, 2H), 7,76-7,65 (м, 2H), 4,62-4,42 (м, 1H), 4,33-4,00 (м, 2H), 2,40-2,20 (м, 1H), 1,81-1,62 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,35-1,20 (м, 2H), 1,11 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,89 (т, 3H, J=7,3 Гц)
MS (ESI m/z): 347 (M+H)
RT (мин.): 1,70
трет-Бутил ((2S,3R)-3-аминогексан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 217 (M+H)
RT (мин.): 0,79
7-ая стадия
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)гексан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,29 (д, 1H, J=9,3Гц), 5,76 (д, 1H, J=7,3 Гц), 4,67 (д, 1H, J=6,6 Гц), 4,36-4,20 (м, 1H), 3,96- 3,80 (м, 1H), 1,70-1,29 (м, 13H), 1,17 (д, 3H, J=6,6Гц), 0,94 (т, 3H, J=7,3 Гц)
MS (ESI m/z): 371 (M+H)
RT (мин.): 1,78
Ссылочный Пример 98
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 118]
Figure 00000118
трет-Бутил ((2S)-3-гидроксипентан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 204 (M+H)
RT (мин.): 1,12
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пентан-3-ил 4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 353 (M+H)
RT (мин.): 1,75трет-Бутил ((2S)-3-гидроксипентан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 204 (M+H)
RT (мин.): 1,13
трет-Бутил ((2S,3R)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пентан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,84 (дд, 2H, J=3,3, 5,4 Гц), 7,72 (дд, 2H, J=3,3, 5,4 Гц), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,35-4,20 (м, 1H), 4,10-3,95 (м, 1H), 2,38-2,17 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,11 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,86 (д, 3H, J=7,3 Гц)
MS (ESI m/z): 333 (M+H)
RT (мин.): 1,56
трет-Бутил ((2S,3R)-3-аминопентан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 203 (M+H)
RT (мин.): 0,69
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)пентан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,29 (д, 1H, J=9,9 Гц), 5,76 (д, 1H, J=6,6 Гц), 4,68 (д, 1H, J=6,6 Гц), 4,26-4,14 (м, 1H), 3,98-3,84 (м, 1H), 1,80-1,62 (м, 1H), 1,49-1,36 (м, 10H), 1,17 (д, 3H, J=7,2 Гц), 0,97 (т, 3H, J=7,7 Гц)
MS (ESI m/z): 357 (M+H)
RT (мин.): 1,67
Ссылочный Пример 99
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 119]
Figure 00000119
трет-Бутил ((2S)-1-циклопропил-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 216 (M+H)
RT (мин.): 1,14
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-циклопропилпропил-4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 365 (M+H)
RT (мин.): 1,76
трет-Бутил ((2S)-1-циклопропил-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 216 (M+H)
RT (мин.): 1,14
трет-Бутил ((1R,2S)-1-циклопропил-1-(1,3-диоксоиндолин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,87-7,68 (м, 4H), 4,62 (шир., 1H), 4,45-4,28 (м, 1H), 3,31(дд, 1H, J=10,7, 6,8 Гц), 2,25-1,75 (м, 1H), 1,40 (с, 9H), 1,18 (т, 3H, J=6,9 Гц), 0,85-0,72 (м, 1H), 0,52-0,38 (м, 2H), 0,16-0,04 (м, 1H)
MS (ESI m/z): 345 (M+H)
RT (мин.): 1,60
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-циклопропилпропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,32-7,28 (м, 1H), 6,20 (шир., 1H), 4,90-4,74 (м, 1H), 4,12-3,98 (м, 1H), 3,68-3,50 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,27 (т, 3H, J=3,3 Гц), 0,98-0,85 (м, 1H), 0,73-0,40 (м, 4H)
MS (ESI m/z): 369 (M+H)
RT (мин.): 1,72
Ссылочный Пример 100
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 120]
Figure 00000120
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-циклобутилпропил 4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 379 (M+H)
RT (мин.): 1,91
трет-Бутил ((1R,2S)-1-циклобутил-1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 359 (M+H)
RT (мин.): 1,71
трет-Бутил ((1R,2S)-1-амино-1-циклобутилпропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 229 (M+H)
RT (мин.): 0,85
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-циклобутилпропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 384 (M+H)
RT (мин.): 1,83
Ссылочный Пример 101
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 121]
Figure 00000121
трет-Бутил ((2S)-4-циклопропил-3-гидроксибутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 230 (M+H)
RT (мин.): 1,32
(3S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-циклопропилбутан-2-ил) 4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 379 (M+H)
RT (мин.): 1,89
трет-Бутил ((2S)-4-циклопропил-3-гидроксибутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 230 (M+H)
RT (мин.): 1,32
трет-Бутил ((2S,3R)-4-циклопропил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,87-7,69 (м, 4H), 5,81-5,66 (м, 1H), 5,00-4,82 (м, 2H), 4,58-4,46 (шир., 1H), 4,33-4,06 (м, 2H), 2,55-1,80 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,34-1,26 (м, 2H), 1,11 (д, 3H, J=6,6 Гц)
MS (ESI m/z): 359 (M+H)
RT (мин.): 1,70
трет-Бутил ((2S,3R)-3-амино-4-циклопропилбутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 229 (M+H)
RT (мин.): 0,89
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-циклопропилбутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,29 (д, 1H, J=9,9 Гц), 5,94-5,74 (м, 1H), 5,06-4,95 (м, 2H), 4,62 (шир., 1H), 4,34-4,25 (м, 1H), 3,96-3,87 (м, 1H), 2,17-2,08 (м, 2H), 1,78-1,67 (м, 1H), 1,55-1,46 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,18 (д, 3H, J=7,3 Гц)
MS (ESI m/z): 383 (M+H)
RT (мин.): 1,77
Ссылочный Пример 102
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 122]
Figure 00000122
(S)-трет-бутил (3-оксогептан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 230 (M+H)
RT (мин.): 1,53
трет-Бутил ((2S)-3-гидроксигептан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 232 (M+H)
RT (мин.): 1,40
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)гептан-3-ил 4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 381 (M+H)
RT (мин.): 1,96
трет-Бутил ((2S)-3-гидроксигептан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 232 (M+H)
RT (мин.): 1,43
трет-Бутил ((2S,3R)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)гептан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,87-7,79 (м, 2H), 7,76-7,68 (м, 2H), 4,53(шир.,1H), 4,32-3,99 (м, 2H), 2,40-2,17 (м, 1H), 1,86-1,69 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,36-1,04 (м, 7H), 0,83 (т, 3H, J=7,2 Гц)
MS (ESI m/z): 361 (M+H)
RT (мин.): 1,81
трет-Бутил ((2S,3R)-3-аминогептан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 231 (M+H)
RT (мин.): 0,89
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)гептан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,29 (д, 1H, J=9,9 Гц), 5,74 (д, 1H, J=7,3 Гц), 4,68 (д, 1H, J=6,6 Гц), 4,34-4,18 (м, 1H), 3,97-3,80 (м, 1H), 1,71-1,22 (м, 15H), 1,17 (т, 3H, J=6,6 Гц), 0,89 (т, 3H, J=6,3 Гц)
MS (ESI m/z): 385 (M+H)
RT (мин.): 1,87
Ссылочный Пример 103
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 123]
Figure 00000123
(S)-трет-бутил (5-метил-3-оксогексан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 230 (M+H)
RT (мин.): 1,53
трет-Бутил ((2S)-3-гидрокси-5-метилгексан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 232 (M+H)
RT (мин.): 1,42
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилгексан-3-ил 4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 381 (M+H)
RT (мин.): 1,95
трет-Бутил ((2S)-3-гидрокси-5-метилгексан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 232 (M+H)
RT (мин.): 1,42
трет-Бутил ((2S,3R)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-5-метилгексан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,86-7,77 (м, 2H), 7,75-7,66 (м, 2H), 4,55 (шир.,1H), 4,32-4,12 (м, 2H), 2,48-2,30 (м, 1H), 1,51-1,36 (с, 10H), 1,32-1,22 (м, 1H), 1,11 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,92-0,84 (м, 6H)
MS (ESI m/z): 361 (M+H)
RT (мин.): 1,80
трет-Бутил ((2S,3R)-3-амино-5-метилгексан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 231 (M+H)
RT (мин.): 0,89
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-5-метилгексан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,29 (д, 1H, J=9,9 Гц), 5,69 (д, 1H, J=7,9 Гц), 4,67 (д, 1H, J=6,6 Гц), 4,46-4,28 (м, 1H), 3,96-3,80 (м, 1H), 1,70-1,32 (м, 12H), 1,16 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,94 (дд, 6H, J=6,6, 2,0 Гц)
MS (ESI m/z): 385 (M+H)
RT (мин.): 1,86
Ссылочный Пример 104
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 124]
Figure 00000124
трет-Бутил ((2S)-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 252 (M+H)
RT (мин.): 1,34
трет-Бутил ((1R,2S)-1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-фенилпропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 381 (M+H)
RT (мин.): 1,67
трет-Бутил ((1R,2S)-1-амино-1-фенилпропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 251
RT (мин.): 0,86
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-фенилпропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,95 (шир., 1H), 7,42-7,19 (м, 6H), 5,04 (д, 1H, J=6,3 Гц), 4,37-4,20 (м, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,13 (д, 3H, J=6,3 Гц)
MS (ESI m/z): 405 (M+H)
RT (мин.): 1,96
Ссылочный Пример 105
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 125]
Figure 00000125
трет-Бутил ((2S)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 270 (M+H)
RT (мин.): 1,57
(2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(4-фторфенил)пропил-4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 419 (M+H)
RT (мин.): 1,85
трет-Бутил ((2S)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 270 (M+H)
RT (мин.): 1,57
трет-Бутил ((1R,2S)-1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(4-фторфенил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 399 (M+H)
RT (мин.): 1,74
трет-Бутил ((1R,2S)-1-амино-1-(4-фторфенил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 269(M+H)
RT (мин.): 0,89
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-(4-фторфенил)пропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,07 (шир., 1H), 7,25-7,16 (м, 3H), 7,09-6,98 (м, 2H), 4,99 (д, 1H, J=5,9 Гц), 4,36-4,16 (м, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,12 (д, 3H, J=6,6 Гц)
MS (ESI m/z): 423 (M+H)
RT (мин.): 1,81
Ссылочный Пример 106
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 126]
Figure 00000126
(S)-трет-бутил (2-оксопентан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 202 (M+H)
RT (мин.): 1,19
трет-Бутил ((3S)-2-гидроксипентан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 204 (M+H)
RT (мин.): 1,09
(3S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пентан-2-ил-4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 353 (M+H)
RT (мин.): 1,75
трет-Бутил ((3S)-2-гидроксипентан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 204 (M+H)
RT (мин.): 1,09
трет-Бутил ((2R,3S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пентан-3-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,89-7,75 (м, 2H), 7,76-7,66 (м, 2H), 4,46 (д, 1H, J=8,6 Гц), 4,36-4,02 (м, 2H), 1,41 (с, 9H), 1,37-1,22 (м,5H), 0,92 (т, 3H, J=7,2)
MS (ESI m/z): 333 (M+H)
RT (мин.): 1,58
трет-Бутил ((2R,3S)-2-аминопентан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 203 (M+H)
RT (мин.): 0,69
трет-Бутил ((2R,3S)-2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)пентан-3-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,25 (д, 1H, J=9,9 Гц), 6,79 (д, 1H, J=5,4 Гц), 4,46 (д, 1H, J=7,9 Гц), 4,30-4,15 (м, 1H), 3,80-3,68 (м, 1H), 1,71-1,30 (м, 11H), 1,17 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,02 (т, 3H, J=7,6 Гц)
MS (ESI m/z): 357 (M+H)
RT (мин.): 1,72
Ссылочный Пример 107
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 91.
[Формула 127]
Figure 00000127
(S)-трет-бутил (4-оксогексан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 216 (M+H)
RT (мин.): 1,36
трет-Бутил ((3S)-4-гидроксигексан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 218 (M+H)
RT (мин.): 1,26
(4S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексан-3-ил-4- нитробензоат
MS (ESI m/z): 367 (M+H)
RT (мин.): 1,85
трет-Бутил ((3S)-4-гидроксигексан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 218 (M+H)
RT (мин.): 1,26
трет-Бутил ((3S,4R)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)гексан-3-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,89-7,78 (м, 2H), 7,76-7,66 (м, 2H), 4,46 (д, 1H, J=8,6 Гц), 4,36-3,90 (м, 2H), 2,39-2,15 (м, 1H), 1,96-1,76 (м, 1H), 1,67-1,40 (м, 10H), 1,34-1,16 (м, 1H), 0,96-0,80 (м, 6H)
MS (ESI m/z): 347 (M+H)
RT (мин.): 1,68
трет-Бутил ((3S,4R)-4-аминогексан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 217 (M+H)
RT (мин.): 0,75
трет-Бутил ((3S,4R)-4-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)гексан-3-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,28 (д, 1H, J=9,9 Гц), 5,80 (д, 1H, J=7,9 Гц), 4,43 (д, 1H, J=8,6 Гц), 4,29-4,05 (м, 1H), 3,74-3,60 (м, 1H), 1,78-1,27 (м, 13H), 1,00 (т, 3H, J=7,7 Гц), 0,96 (т, 3H, J=7,5 Гц)
MS (ESI m/z): 371 (M+H)
RT (мин.): 1,77
Ссылочный Пример 108
[Формула 128]
Figure 00000128
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 79.
(R)-трет-бутил (3-метокси-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 263 (M+H)
RT (мин.): 1,03
Следующее соединение получали, как описано в 1-5-ой стадиях в Ссылочном Примере 91.
2-ая стадия
(R)-трет-бутил (1-метокси-3-оксобутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 218 (M+H)
RT (мин.): 1,07
3-я стадия
трет-Бутил ((2R)-3-гидрокси-1-метоксибутан-2-ил)карбамат
MS (ESI,m/z): 220 (M+H)
RT (мин.): 0,92
4-ая стадия
(3R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метоксибутан-2-ил-4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 369 (M+H)
RT (мин.): 1,67
5-ая стадия
трет-Бутил ((2R)-3-гидрокси-1-метоксибутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 220(M+H)
RT (мин.): 0,92
6-ая стадия
трет-Бутил ((2S,3S)-3-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-метоксибутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,85-7,78 (м, 2H), 7,74-7,66 (м, 2H), 5,08-4,92 (м, 1H), 4,54-4,34 (м, 2H), 3,44-3,26 (м, 2H), 3,22 (с, 3H), 1,52 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,45 (с, 9H)
MS (ESI m/z): 349 (M+H)
RT (мин.): 1,50
7-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 3-ей стадии в Ссылочном Примере 47.
2-((2S,3S)-3-амино-4-метоксибутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион
MS (ESI m/z): 249 (M+H),
RT (мин.): 0,64
[0386]
Ссылочный Пример 109
[Формула 129]
Figure 00000129
1-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 6-й стадии в Ссылочном Примере 79.
2-хлор-6-(((2S,3S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-метоксибутан-2-ил)амино)-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 403 (M+H),
RT (мин.): 1,59
2-ая стадия
Следующее соединение получали, как описано для 6-й стадии в Ссылочном Примере 91.
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-хлор-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 273 (M+H),
RT (мин.): 0,72
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 1-ой стадии в Ссылочном Примере 38.
трет-Бутил ((2S,3S)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-метоксибутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,31 (д, 1H, J=9,6 Гц), 6,10 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,17(д, 1H, J=8,9 Гц), 4,36-4,19 (м, 1H), 4,12-3,94 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,58-3,48 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,24 (д, 3H, J=7,2 Гц)
MS (ESI m/z): 373 (M+H)
RT (мин.): 1,60
Ссылочный Пример 110
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 108.
[Формула 130]
Figure 00000130
1-ая стадия
(R)-трет-бутил (3-этокси1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,38 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,90-4,78 (1H, м), 3,78 (3H, с), 3,72-3,43 (4H, м), 3,23 (3H, с), 1,46 (9H, с), 1,17 (3H, т, J=7,1 Гц).
MS (ESI m/z): 117 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,17
2-ая стадия
(R)-трет-бутил (1-этокси-3-оксобутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,55-5,45 (1H, шир.), 4,37-4,28 (1H, м), 3,92-3,41 (4H, м), 2,21 (3H, с), 1,47 (9H, д, J=7,3 Гц), 1,17 (3H, кв., J=7,3 Гц).
MS (ESI m/z): 132 (M+H-Boc)
RT (мин.): 1,22
3-я стадия
трет-Бутил ((2R)-3-гидрокси-1-этоксибутан-2-ил)карбамат
MS (ESI,m/z): 234 (M+H)
RT (мин.): 1,07
4-ая стадия
(3R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-этоксибутан-2-ил-4- нитробензоат
MS (ESI m/z): 383 (M+H)
RT (мин.): 1,71
5-ая стадия
трет-Бутил ((2R)-3-гидрокси-1-этоксибутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 234(M+H)
RT (мин.): 1,06
6-ая стадия
трет-Бутил ((2S,3S)-3-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-этоксибутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,86-7,81 (2H, м), 7,73-7,67 (2H, м), 5,10-4,95 (1H, м), 4,54-4,35 (2H, м), 3,47-3,25 (4H, м), 1,46 (9H, с), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,02 (3H, т, J=6,9 Гц).
MS (ESI m/z): 363 (M+H)
RT (мин.): 1,63
7-ая стадия
2-((2S,3S)-3-амино-4-этоксибутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион
MS (ESI m/z): 263 (M+H),
RT (мин.): 0,77
Ссылочный Пример 111
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 109.
[Формула 131]
Figure 00000131
1-ая стадия
2-Хлор-6-(((2S,3S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-этоксибутан-2-ил)амино)-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 417 (M+H)
RT (мин.): 1,41
2-ая стадия
6-(((2S,3S)-3-амино-1-этоксибутан-2-ил)амино)-2-хлор-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 287 (M+H)
RT (мин.): 0,82
3-я стадия
трет-Бутил ((2S,3S)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-4-этоксибутан-2-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,31 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,14 (1H, д, J=6,9 Гц), 5,25 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,33-4,19 (1H, дд, J=7,9, 3,6 Гц), 4,11-3,93 (1H, м), 3,79 (1H, дд, J=9,9, 2,6 Гц), 3,62-3,43 (4H, м), 1,44 (9H, с), 1,31-1,19 (6H, м).
MS (ESI m/z): 387 (M+H)
RT (мин.): 1,71
Ссылочный Пример 112
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 108.
[Формула 132]
Figure 00000132
(R)-трет-бутил (1-(метокси(метил)амино)-4-(метилтио)-1-оксобутан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 293 (M+H)
RT (мин.): 1,24
(3R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(метилтио)пентан-2-ил 4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 399 (M+H)
RT (мин.): 1,78
трет-Бутил ((3R,4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(метилтио)пентан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 379 (M+H)
RT (мин.): 1,60
2-((2S,3R)-3-амино-5-(метилтио)пентан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион
MS (ESI m/z): 279 (M+H)
RT (мин.): 0,75
Ссылочный Пример 113
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 109.
[Формула 133]
Figure 00000133
1-ая стадия
2-Хлор-6-(((3R,4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(метилтио)пентан-3-ил)амино)-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 433 (M+H)
RT (мин.): 1,67
2-ая стадия
6-(((3R,4S)-4-амино-1-(метилтио)пентан-3-ил)амино)-2-хлор-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 303 (M+H)
RT (мин.): 0,85
3-я стадия
трет-Бутил ((2S,3R)-3-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-5-(метилтио)пентан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 403 (M+H)
RT (мин.): 1,70
Ссылочный Пример 114
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 108.
[Формула 134]
Figure 00000134
(2R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-циклопропилпропил-4-нитробензоат
MS (ESI m/z): 365 (M+H)
RT (мин.): 1,78
трет-Бутил ((1S,2R)-1-циклопропил-1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 399 (M+H)
RT (мин.): 1,73
2-((1S,2R)-2-амино-1-циклопропилпропил)изоиндолин-1,3-дион
MS (ESI m/z): 299 (M+H)
RT (мин.): 0,73
Ссылочный Пример 115
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 109.
[Формула 135]
Figure 00000135
2-Хлор-6-(((1S,2R)-1-циклопропил-1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-2-ил)амино)-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 400 (M+H)
RT (мин.): 1,74
6-(((1S,2R)-1-амино-1-циклопропилпропан-2-ил)амино)-2-хлор-5-фторникотинонитрил
MS (ESI m/z): 270 (M+H)
RT (мин.): 0,84
трет-Бутил ((1S,2R)-2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-циклопропилпропил)карбамат
MS (ESI m/z): 370 (M+H)
RT (мин.): 1,75
Ссылочный Пример 116
Следующее соединение получали со ссылкой на Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2004, vol. 337, #12 pp. 654-667.
[Формула 136]
Figure 00000136
(S,Z)-N-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутилидин)-1-фенилметанамин оксид
Ссылочный Пример 117
[Формула 137]
Figure 00000137
1-ая стадия
Метилмагнийбромид (3M раствор в диэтиловом эфире, 0,86 мл) добавляли по каплям при -50°C к THF раствору (5 мл), содержащему (S,Z)-N-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутилидин)-1-фенилметанаминоксид (250 мг), с последующим перемешиванием при температуре от -50°C до -35°C в течение 2 часов. Далее к реакционному раствору добавляли по каплям метилмагнийбромид (3M раствор в диэтиловом эфире, 0,86 мл), с последующим перемешиванием при температуре от -45°C до -40°C в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к реакционному раствору, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 19:1 до 4:1). Таким образом, получали трет-бутил ((3S,4R)-4-(бензил(гидрокси)амино)пентан-3-ил)карбамат (39 мг).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,39-7,18 (м, 5H), 6,70 (с, 1H), 4,43 (д, 1H, J=10,2 Гц), 4,11 (д, 1H, J=13,9 Гц), 4,10-3,97 (м, 1H), 3,64 (д, 1H, J=13,9 Гц), 2,78-2,68 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,44-1,26 (м, 2H), 1,03-0,94 (м, 9H)
2-ая стадия
MeOH раствор (20 мл), содержащий трет-бутил ((3S,4R)-4-(бензил(гидрокси)амино)пентан-3-ил)карбамат (39 мг), подвергали реакции гидрогенизации (45°C; 100 бар; скорость потока: 1 мл/мин; 20% Pd(OH)2/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали трет-бутил ((3S,4R)-4-аминопентан-3-ил)карбамат (27 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.
3-я стадия
Следующее соединение получали, как описано для 7-й стадии в Ссылочном Примере 417.
трет-Бутил ((2R,3S)-2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)пентан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 357 (M+H), 355 (M-H)
Ссылочный Пример 118
Следующее соединение получали, как описано в Ссылочном Примере 117.
[Формула 138]
Figure 00000138
трет-Бутил ((3S,4R)-4-(бензил (гидрокси)амино)гексан-3-ил)карбамат
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,40-7,20 (м, 5H), 5,88 (с, 1H), 4,62 (д, 1H, J=9,6 Гц), 4,07 (д, 1H, J=13,9 Гц), 4,01-3,88 (м, 1H), 3,73 (д, 1H, J=13,9 Гц), 2,59-2,50 (м, 1H), 1,69-1,32 (м, 4H), 1,45 (с, 9H), 1,05 (т, 3H, J=7,6 Гц), 0,98 (т, 3H, J=7,3 Гц)
трет-Бутил ((3S,4R)-4-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино) гексан-3-ил)карбамат
MS (ESI m/z): 371 (M+H), 369 (M-H)
Ссылочный Пример 119
[Формула 139]
Figure 00000139
1ая, 2-ая и 3-я стадии
(S)-трет-бутил 1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (10 г) добавляли к (2-метил-1-пропен-1-ил)магнийбромиду (0,5 M раствор в THF) (258,3 мл), с последующим перемешиванием при 50°C в течение 40 минут. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и выливали в 10% водный раствор лимонной кислоты, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли TFA (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Далее растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DMF (30 мл), карбонат калия (13,8 г) и бензилбромид (10,7 мл), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 50 минут. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали (S)-2-(дибензиламино)-5-метил-4-гексен-3-он (4,46 г) в виде желтой жидкости.
MS (ESI m/z): 308 (M+H)
RT (мин.): 1,56
4-ая стадия
Метанольный раствор (10 мл), содержащий боргидрид натрия (1,5 г) и (S)-2-(дибензиламино)-5-метил-4-гексен-3-он (4,2 г), полученный на 3-ей стадии, добавляли к MeOH раствору (30 мл), содержащему хлорид церия (10 г), с последующим перемешиванием в течение 7 часов. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали (2S)-2-(дибензиламино)-5-метил-4-гексен-3-ол (3,5 г) в виде желтой жидкости.
MS (ESI m/z): 310 (M+H)
RT (мин.): 1,06
5-ая стадия
CH2Cl2 раствор (5 мл), содержащий дийодметан (3,5 мл) и раствор метиленхлорида (5 мл), содержащий (2S)-2-амино-5-метил-4-гексен-3-ол (2,7 г), полученный на 4-ой стадии, добавляли к раствору метиленхлорида (40 мл), содержащему диэтилцинк (43,6 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли метанол и гидрокарбонат натрия, с последующей фильтрацией через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали (2S)-2-(дибензиламино)-1-(2,2-диметилциклопропил)пропан-1-ол (2,4 г).
MS (ESI m/z): 324 (M+H)
RT (мин.): 1,13
6-ая и 7-ая стадии
Муравьиную кислоту (2,4 мл) и 10% Pd/C (0,4 г) добавляли к этанольному раствору (60 мл), содержащему (1S,2S)-2-(дибензиламино)-1-(2,2-диметилциклопропил)пропан-1-ол (2,4 г), полученный на 5-ой стадии, с последующим перемешиванием при 90°C в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Диизопропилэтиламин (1,5 мл) и ди-трет-бутилкарбонат (1,75 г) добавляли к THF раствору (5 мл), содержащему полученный остаток, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляли воду и 10% водный раствор лимонной кислоты, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали трет-бутил ((2S)-1-(2,2-диметилциклопропил)-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат (0,45 г) в виде желтой жидкости.
MS (ESI m/z): 244 (M+H)
RT (мин.): 1,36
8-ая стадия
Фталимид (0,147 г), трифенилфосфин (0,34 г) и диизопропилазодикарбоксилат (0,684 мл) добавляли к THF раствору (5 мл), содержащему трет-бутил ((2S)-1-(2,2-диметилциклопропил)-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат (0,20 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали трет-бутил ((2S)-1-(2,2-диметилциклопропил)-1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат (22,4 мг) в виде желтой жидкости.
MS (ESI m/z): 373 (M+H)
RT (мин.): 1,80
9-ая и 10-ая стадии
Гидразинмоногидрат (0,4 мл) добавляли к этанольному раствору (5 мл), содержащему трет-бутил ((2S)-1-(2,2-диметилциклопропил)-1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат (22,4 мг), с последующим перемешиванием при 90°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (15,3 мг) и диизопропилэтиламин (0,1 мл), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 50 минут. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали трет-бутил ((1R,2S)-1-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-((S)-2,2-диметилциклопропил)пропан-2-ил)карбамат (6 мг) в виде желтой жидкости.
MS (ESI m/z): 397 (M+H)
RT (мин.): 1,89
Ссылочный Пример 120
[Формула 140]
Figure 00000140
1-ая и 2-ая стадии
CH2Cl2 раствор (125 мл), содержащий 1,4-гексадиен (8,0 г) добавляли к раствору, содержащему гидрокарбонат натрия (12,6 г) и воду (75 мл) при комнатной температуре и затем добавляли mCPBA (16,4 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа и перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 часов. К реакционному раствору добавляли 5% водный раствор тиосульфата натрия, с последующей экстракцией метиленхлоридом. Органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли н-бутанол (20 мл). Далее добавляли (R)-(-)-1-фенилэтиламин, с последующим перемешиванием при 90°C в течение 5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали (1S,6S)-6-(((R)-1-фенилэтил)амино)циклогексил-3-енол (2,6 г) в виде желтого маслянистого вещества.
3-я стадия
Карбонат калия (1,9 г) и бензилбромид (1,53 мл) добавляли к DMF раствору (5 мл), содержащему (1S,6S)-6-(((R)-1-фенилэтил)амино)циклогексил-3-енол (2,5 г), полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при 90°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали (1S, 6S)-6-(бензил ((R)-1-фенилэтил)амино)циклогексан-3-ол (1,6 г) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 308 (M+H)
RT (мин.): 0,98
Ссылочный Пример 121
[Формула 141]
Figure 00000141
1-ая стадия
Фталимид (0,63 г), трифенилфосфин (1,3 г) и DIAD (1,9M раствор в толуоле) (2,6 мл) добавляли к THF раствору (50 мл), содержащему (1S,6S)-6-(бензил((R)-1-фенилэтил)амино)циклогексан-3-ол (1,2 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 1:0 до 5:1). Таким образом, получали 2-((1R,6S)-6-(бензил((R)-1-фенилэтил)амино)циклогекс-3-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (1,5 г) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 438 (M+H)
RT (мин.): 2,21
2-ая стадия
Метиленхлоридный раствор (3 мл), содержащий дийодметан (0,2 мл), и метиленхлоридный раствор (3 мл), содержащий 2-((1R,6S)-6-(бензил((R)-1-фенилэтил)амино)-3-циклогексен-1-ил)изоиндолин- 1,3-дион (0,36 г), полученный на 1-ой стадии, добавляли к метиленхлоридному раствору (10 мл), содержащему диэтилцинк (1M раствор в гексане) (2,47 мл), с последующим перемешиванием в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли метанол и гидрокарбонат натрия. Реакционный раствор фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали 2-((3R,4S)-4-(бензил((R)-1-фенилэтил)амино)бицикло[4,1,0]гептан-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (0,20 г).
MS (ESI m/z): 451 (M+H)
RT (мин.): 2,27
3-я и 4-ая стадии
Формиат аммония (0,084 г) и 10% Pd/C (0,1 г) добавляли к этанольному раствору (3 мл), содержащему 2-((3R,4S)-4-(бензил((R)-1-фенилэтил)амино)бицикло[4,1,0]гептан-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (0,1 г), полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при 90°C в течение 8 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Диизопропилэтиламин (0,2 мл) и ди-трет-бутил карбонат (0,1 г) добавляли к диметилформамидному раствору (1 мл), содержащему полученный остаток, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляли воду и 10% водный раствор лимонной кислоты, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:0,2). Таким образом, получали трет-бутил (3S,4R)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бицикло[4,1,0]гептан-3-ил)карбамат (0,028 г) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 357 (M+H)
RT (мин.): 1,81
5-ая и 6-ая стадии
трет-Бутил (3S,4R)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бицикло[4,1,0]гептан-3-ил)карбамат (0,028 г), полученный на 4-ой стадии, и раствор этанола (5 мл), содержащий гидразинмоногидрат (0,2 мл), перемешивали при 90°C в течение 48 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и нерастворимый осадок удаляли. Затем к полученному маслянистому веществу добавляли раствор DMF (1 мл), содержащий 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (0,02 г) и DIPEA (0,1 мл), с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом и промывкой насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 1:1). Таким образом, получали трет-бутил (3S,4R)-4-(6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)бицикло[4,1,0]гептан-3- ил)карбамат (0,008 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,23 (1H, д, J=9,9 Гц), 6,39 (1H, шир.), 4,48 (1H, д, J=7,9 Гц), 3,86-3,72 (1H, м), 3,47-3,33 (1H, м), 2,75-2,65 (1H, м), 2,33 (1H, дд, J=12,6, 4,6 Гц), 1,80 (1H, тд, J=12,6, 4,6 Гц), 1,38 (9H, с), 1,29-0,69 (4H, м), 0,20-0,11 (1H, м)
MS (ESI m/z): 381 (M+H)
RT (мин.): 1,8
Ссылочный Пример 122
[Формула 142]
Figure 00000142
1-ая стадия
PPh3 (412 мг), фталимид (252 мг) и диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (0,712 мл) добавляли к THF раствору (5 мл), содержащему бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (500 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 9:1 до 15:7). Таким образом, получали бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (205 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.
2-ая стадия
Формиат аммония (419 мг) и 10% Pd/C (84 мг) добавляли к этилацетат/MeOH раствору (4 мл/4 мл), содержащему бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (419 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и нерастворимое вещество удаляли через целит. Фильтровальный слой промывали этилацетатом и водой. После этого, фильтрат смешивали с промывочной жидкостью и к смеси добавляли хлорид натрия. Органические слои разделяли и промывали насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали трет-бутил (4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (280 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 346(M+H)
RT (мин.): 0,89
3-я стадия
Гидрокарбонат натрия (341 мг) и ацетилхлорид (0,086 мл) добавляли к THF/вода (2 мл/2 мл) раствору, содержащему трет-бутил (4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (280 мг), полученный на 2-ой стадии, при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Далее растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали трет-бутил (1-ацетил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (301 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 388(M+H)
RT (мин.): 1,17
4-ая стадия
Гидразинмоногидрат (1 мл) добавляли к этанольному раствору (5 мл), содержащему трет-бутил (1-ацетил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (301 мг), полученный на 3-ей стадии, с последующим нагреванием и перемешиванием при 50°C в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Далее растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали трет-бутил (1-ацетил-4-аминопиперидин-3-ил)карбамат (147 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 258(M+H)
RT (мин.): 0,50
5-ая стадия
Триэтиламин (0,096 мл) и 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (109 мг) добавляли к DMSO раствору (2мл), содержащему трет-бутил (1-ацетил-4-аминопиперидин-3-ил)карбамат (147 мг), полученный на 4-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Реакционный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Далее растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 4:1 до 2:3). Таким образом, получали трет-бутил (1-ацетил-4-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)пиперидин-3-ил)карбамат (91 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 412, 414 (M+H)
RT (мин.): 1,28
Ссылочный Пример 123
Следующее соединение получали со ссылкой на Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 7107.
[Формула 143]
Figure 00000143
Бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Ссылочный Пример 124
[Формула 144]
Figure 00000144
1-ая стадия
Трифенилфосфин (840 мг), диизопропилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (1,68 мл) и DPPA (0,86 мл) добавляли к THF раствору (9,3 мл), содержащему бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (930 мг), при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 9:1 до 17:3). Таким образом, получали бензил 4-азид-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (780 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
2-ая стадия
Трифенилфосфин (820 мг) добавляли к THF/вода (7,8 мл/0,78 мл) раствору, содержащему бензил 4-азид-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (780 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим нагреванием и перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли воду и 2M водный раствор хлористоводородной кислоты для подкисления реакционного раствора. Реакционный раствор промывали этилацетатом. Далее водные слои собирали и добавляли 5M водный раствор гидроксида натрия таким образом, чтобы подщелачить водные слои. Водные слои подвергали экстракции этилацетатом дважды. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали бензил 4-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (470 мг) в виде желтого маслянистого вещества.
3-я стадия
Триэтиламин (0,22 мл) и 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (470 мг) добавляли к DMSO раствору (2,4 мл), содержащему бензил 4-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (470 мг), полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду для экстракции. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 19:1 до 15:3) и, таким образом, получали бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-хлор-5-циано-3- фторпиридин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 504, 506 (M+H)
RT (мин.): 1,88
4-ая стадия
Бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг), полученный на 3-ей стадии, смешивали с TFA (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. TFA отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду (5 мл), 5M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и хлороформ и органические слои собирали. После этого органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Далее к полученному остатку добавляли DMF (1 мл) и фталевый ангидрид (29 мг), с последующим нагреванием и перемешиванием при 150°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали бензил 4-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (37 мг) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 534, 536 (M+H)
RT (мин.): 1,75
Ссылочный Пример 125
[Формула 145]
Figure 00000145
1-ая стадия
3-Амино-3-метилпиридин (9 мг), карбонат цезия (45 мг), Pd2(dba)3 (10 мг) и Xantphos (12 мг) добавляли к диоксановому раствору (3 мл), содержащему бензил 4-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (37 мг), с последующим воздействием микроволнового излучения (InitiatorTM, 160°C, 10 минут, 2,45 ГГц, 0-240Вт). Полученный остаток фильтровали через целит и фильтровальный слой промывали этилацетатом. После этого растворитель отгоняли из фильтрата при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1). Таким образом, получали бензил 4-((5-циано-3-фтор-6-((5-метилпиридин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)амино)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (28 мг) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 606 (M+H)
RT (мин.): 1,30
2-ая стадия
Формиат аммония (6 мг) и 10% Pd/C (6 мг) добавляли к этилацетат/MeOH (1 мл/1 мл) раствору, содержащему бензил 4-((5-циано-3-фтор-6-((5-метилпиридин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)амино)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (37 мг), полученный на 1-ой стадии, в атмосфере азота, с последующим нагреванием и перемешиванием при 70°C в течение 1 часа. Далее к раствору добавляли формиат аммония (30 мг) и 10% Pd/C (30 мг), с последующим нагреванием и перемешиванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и нерастворимое вещество удаляли при помощи фильтрации через целит. Фильтровальный слой промывали этилацетатом. Полученный фильтрат смешивали с промывочной жидкостью. Полученные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали 6-((3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-метилпиридин-3-ил)амино)никотинонитрил (15 мг) в виде белого твердого вещества.
3-я стадия
Гидрокарбонат натрия (13 мг) и ацетилхлорид (0,005 мл) добавляли к раствору THF/вода (0,5 мл/0,5 мл), содержащему 6-((3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-метилпиридин-3-ил)амино)никотинонитрил (15 мг), полученный на 2-ой стадии, при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Полученные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали 6-((1-ацетил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-метилпиридин-3-ил)амино)никотинонитрил (12 мг) в виде желтого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 514(M+H)
RT (мин.): 0,86
4-ая стадия
Гидразинмоногидрат (0,1 мл) добавляли к EtOH раствору (1 мл), содержащему 6-((1-ацетил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-метилпиридин-3-ил)амино)никотинонитрил (12 мг), полученный на 3-ей стадии, при комнатной температуре, с последующим нагреванием и перемешиванием при 50°C в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Полученные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Далее к полученному остатку добавляли этилацетат (1 мл) и 4M раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (0,008 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали этилацетатом. Таким образом, получали 6-((1-ацетил-3-аминопиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-метилпиридин-3-ил)амино)никотинонитрилгидрохлорид (6 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 384 (M+H)
RT (мин.): 0,54
Ссылочный Пример 126
Следующее соединение получали со ссылкой на J. Org. Chem., 1985, 50, 4154-4155 и Synth. Commun., 1992, 22, 3003-3012.
[Формула 146]
Figure 00000146
трет-Бутил ((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамат
Ссылочный Пример 127
Следующее соединение получали со ссылкой на US 2003/0119855 A1.
[Формула 147]
Figure 00000147
трет-Бутил ((1S,2R)-2-аминоциклогексил)карбамат
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 1,3-1,7 (17H, м), 2,9-3,0 (1H, м), 3,6-3,7 (1H, м), 4,9-5,0 (1H, м).
Ссылочный Пример 128
[Формула 148]
Figure 00000148
Трифенилфосфин (14,3 г) добавляли к THF раствору (190 мл), содержащему трет-бутил ((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамат (10,0 г), с последующим охлаждении льдом. Диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (24,3 г) и DPPA (15,3 г) добавляли по каплям к реакционному раствору, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляли на ночь. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли воду и затем добавляли 20% водный раствор гидроксида натрия. Затем органические слои собирали. К полученным органическим слоям добавляли воду (30 мл), с последующим нагреванием до 60°C. Добавляли по каплям THF раствор (40 мл), содержащий трифенилфосфин (14,3 г), с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Растворитель отгоняли при обычном давлении. Добавляли толуол и pH доводили при помощи 3M раствора хлористоводородной кислоты до pH=1 или менее. Затем полученные водные слои собирали, добавляли этилацетат и pH доводили до pH 12 при помощи 20% водного раствора гидроксида натрия. Органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия. Таким образом, получали трет-бутил ((1S,2R)-2-аминоциклогексил)карбамат (5,24 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
Ссылочный Пример 129
Следующее соединение получали со ссылкой на ChemCatChem, 2010, 2, 1215-1218 (оптическое разделение при помощи липазы).
[Формула 149]
Figure 00000149
Ссылочный Пример 130
[Формула 150]
Figure 00000150
Карбонат калия (3,62 г) и 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (5,00 г) добавляли к THF раствору (50 мл), содержащему трет-бутил ((1S,2R)-2-аминоциклогексил)карбамат (5,61 г), с последующим кипячением с обратным холодильником при 60°C в течение 8 часов. Затем растворитель отгоняли при 70°C. В полученный раствор добавляли 1,4-диоксан (100 мл), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 10 часов. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли этилацетат и 2M раствор хлористоводородной кислоты. Органические слои собирали. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 9:1 до 2:1). К полученному маслянистому веществу добавляли диизопропиловый эфир, и твердый осадок собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали трет-бутил ((1S,2R)-2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат (5,77 г) в виде белого твердого вещества.
Ссылочный Пример 131
[Формула 151]
Figure 00000151
Воду (100 мл) добавляли к (1R, 2R)-2-аминоциклогексан-1-олу (47,8 г) и добавляли по каплям THF раствор (200 мл), содержащий ди-трет-бутилдикарбонат (95,1 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Органические слои собирали при 36°C, с последующим охлаждением. Затем твердый осадок собирали при помощи фильтрации и промывали гексаном и этилацетатом. Таким образом, получали трет-бутил ((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)карбамат (73,7 г) в виде белого твердого вещества.
Ссылочный Пример 132
[Формула 152]
Figure 00000152
1-ая стадия
Диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле) (36,4 г) и DPPA (23,0 г) добавляли по каплям к THF раствору (190 мл), содержащему трет-бутил ((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)карбамат (15,0 г) и трифенилфосфин (21,9 г), при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 7 часов. Растворитель реакционного раствора отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1). Таким образом, получали трет-бутил ((1R,2S)-2-азид циклогексил)карбамат (21,1 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
2-ая стадия
Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (13,3 г) добавляли к 2-пропанольному раствору (100 мл), содержащему трет-бутил ((1R,2S)-2-азидциклогексил)карбамат (21,1 г), с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 40 минут. После охлаждения добавляли толуол и воду и водные слои собирали. К полученным водным слоям добавляли изопропилацетат. 20% Водный раствор гидроксида натрия добавляли для доведения уровня pH до pH 12-13. Затем органические слои собирали. Полученные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали (1R,2S)-2-азидциклогексан-1-амин (8,7 г).
3-я стадия
(Жидкость A)
Карбонат калия (0,87 г) добавляли к DMSO раствору (5 мл), содержащему 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (1,00 г), при комнатной температуре. Раствор нагревали до 50°C и DMSO (0,5 мл) раствор, содержащий (1R,2S)-2-азид циклогексан-1-амин (0,73 г), добавляли к раствору. После этого добавляли DMSO (0,5 мл) раствор, содержащий (1R,2S)-2-азидциклогексан-1-амин (0,22 г), с последующим перемешиванием в течение 20 минут. Далее добавляли DMSO (0,5 мл) раствор, содержащий (1R,2S)-2-азид циклогексан-1-амин (0,22 г), с последующим перемешиванием в течение 20 минут.
(Жидкость B)
Толуольный раствор (25 мл), содержащий карбонат натрия (4,9 г) и (1R,2S)-2-азидциклогексан-1-амин (7,5 г) добавляли по каплям к DMSO раствору (15 мл), содержащему 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (7,3 г), с последующим перемешиванием при 45°C в течение 2,5 часов.
4-ая стадия
К смеси жидкости A и жидкости B добавляли воду, 6M раствор хлористоводородной кислоты и толуол. Органические слои собирали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли THF (25 мл) и воду (30 мл), с последующим нагреванием до 60°C. THF раствор (25 мл), содержащий трифенилфосфин (11,4 г), добавляли по каплям, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения добавляли толуол, воду и 6M раствор хлористоводородной кислоты и водные слои собирали. Изопропилацетат и 20% водный раствор гидроксида натрия добавляли в полученные водные слои и органические слои собирали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом, получали остаток.
5-ая стадия
Этилацетатный (15 мл) раствор, содержащий ди-трет-бутил дикарбонат (8,1 г), добавляли по каплям к этилацетатному раствору (50 мл), содержащему остаток, полученный на 4-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 40 минут. Далее добавляли по каплям этилацетатный (5 мл) раствор, содержащий ди-трет-бутилдикарбонат (0,81 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 9 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органические слои собирали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2-пропанол. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли воду и затравочные кристаллы, с последующим перемешиванием. Затем добавляли 2-пропанол и воду, и твердый осадок собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали трет-бутил ((1S,2R)-2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат (7,5 г) в виде белого твердого вещества.
трет-Бутил ((1S,2R)-2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат, полученный на 5-ой стадии в Ссылочном Примере 132, анализировали при следующих условиях. Было подтверждено, что синтезировали оптически-активное вещество.
<Условия хиральной ВЭЖХ>
Устройство: SHIMAZU серии 10A
Колонка: Daicel CHIRALPAK IC-3
Подвижная фаза: н-Гексан/IPA/i-PrNH2=95/5/0,1
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура: 40°C
Длина волны: 210 нм
Время удерживания (минуты): (R,S) 7,6, (S,R) 8,7
Ссылочный Пример 133
[Формула 153]
Figure 00000153
1-ая стадия
7-Фтор-N3,N3,1-триметил-1H-индазол-3,5-диамин (200 мг), карбонат цезия (625 мг), Pd2(dba)3 (132 мг) и Xantphos (167 мг) добавляли к толуольному раствору (11 мл), содержащему трет-бутил цис-2-(6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-иламино)циклогексилкарбамат (354 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество удаляли при помощи фильтрации и фильтровальный слой промывали этилацетатом. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат = от 4:1 до 2:3). Таким образом, получали трет-бутил ((1S,2R)-2-((5-циано-6-((3-диметиламино-7-фтор-1-метил-1H-индазол5-ил)амино)-3-фторпиридин-2-ил)амино)циклогексилкарбамат (277 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.
MS (ESI m/z): 541 (M+H)
RT (мин.): 1,88
Ссылочный Пример 134
Соединения, представленные в Таблице 1 (см. в графической части), получали, как описано в Ссылочном Примере 133.
Ссылочный Пример 135
[Формула 154]
Figure 00000154
5N Водный раствор гидроксида натрия (0,512 мл) и 30% раствор пероксида водорода (0,29 мл) добавляли к смешанному DMSO/EtOH (3 мл/3 мл) раствору, содержащему трет-бутил ((1S,2R)-2-((5-циано-6-((3-диметиламино-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-3-фторпиридин-2-ил)амино)циклогексилкарбамат (277 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, и твердое вещество собирали при помощи фильтрации. Таким образом, получали трет-бутил ((1S,2R)-2-((5-карбамоил-6-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-3-фторпиридин-2-ил)амино) циклогексил)карбамат (283 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS (ESI m/z): 559 (M+H)
RT (мин.): 1,72
Ссылочный Пример 136
Соединения, представленные в Таблице 2 (см. в графической части), получали, как описано в Ссылочном Примере 135.
Пример 1 (Пример 2-184)
[Формула 155]
Figure 00000155
Смесь трет-бутил ((1S,2R)-2-((5-карбамоил-6-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-3-фторпиридин-2-ил)амино) циклогексил)карбамата (283 мг) и TFA (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. 4N раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (0,253 мл) добавляли к этилацетатной (10 мл) суспензии, содержащей полученный остаток, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество собирали при помощи фильтрации и промывали этилацетатом. Таким образом, получали 6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамидгидрохлорид (241 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
(Таблица 3 (Пример 2-184) перечисляет данные 1H-ЯМР и MS данные.)
Пример 2
Соединения, представленные в Таблице 3 (см. в графической части), получали, как описано в Примере 1.
Пример 3 (Пример 4-1)
[Формула 156]
Figure 00000156
5M водный раствор гидроксида натрия (0,038 мл) и 30% раствор пероксида водорода (0,008 мл) добавляли к DMSO/EtOH (0,1 мл/0,1 мл) раствору, содержащему 6-((1-ацетил-3-аминопиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-метилпиридин-3-ил)амино)никотинонитрилгидрохлорид (6 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (0,5 мл) и смесь 4M раствор хлористоводородной кислоты/1,4-диоксана (0,004 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток промывали этилацетатом. Таким образом, получали 6-((1-ацетил-3-аминопиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-метилпиридин-3-ил)амино)никотинамидгидрохлорид (3,2 мг) в виде желтого твердого вещества.
(Таблица 4 (Пример 4-1) перечисляет данные MS.)
Пример 4
Соединения, представленные в Таблице 4 (см. в графической части), получали, как описано в Примере 3.
Далее полезность репрезентативного соединения по настоящему изобретению будет описана в следующих Примерах испытаний.
Пример испытаний 1: Syk ферментный анализ
Глутатион S-трансфераза (GST)-связанный длинноцепочечный белок Syk человека (Carna Biosciences), который был образован с использованием бакуловирусной системы экспрессии, использовали в Syk ферментном анализе.
7,5 мкл реакционного раствора (0,83 нМ Syk, 20 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,05% BSA, pH 7,0) содержащего белок Syk и заранее определенную концентрацию испытываемого соединения, встряхивали в течение 2 минут и затем оставляли в покое при комнатной температуре в течение 13 минут. После этого к реакционному раствору добавляли 0,5 мкМ пептидного субстрата (Biotin-EDPDYEWPSA-NH2) и 5 мкл раствора, содержащего 67,5 мкМ ATP, и полученную смесь затем встряхивали в течение 2 минут. Реакционный раствор далее оставляли в покое при комнатной температуре в течение 40 минут, таким образом, чтобы осуществить ферментную реакцию.
Затем 50 мкл реакционного раствора [60 нМ APC-SA, 0,45 мкг/мл Eu-PT66, 30 мМ HEPES (pH 7,0), 150 мМ KF, 30 мМ EDTA, 0,15% BSA, 0,075% Tween20], содержащего Аллофикоцианин-Стрептавидин (APC-SA; PerkinElmer) и Eu-W1024-меченое анти-фосфотирозиновое PT66 антитело (Eu-PT66; PerkinElmer), добавляли к реакционному раствору для прекращения ферментативной реакции. В то же время, реакционный раствор оставляли в покое при комнатной температуре в течение 1 часа, таким образом, чтобы осуществить реакцию антиген-антитело. После этого, с использованием EnVision (PerkinElmer), уровень флуоресценции с разрешением по времени измеряли при 615 нм и 665 нм, так, чтобы измерить фосфорилирование пептидного субстрата.
Таблица 5 (см. в графической части) показывает результаты. Следующие обозначения использовали в Таблице 5 для обозначения стандартов для оценки IC50 Syk-ингибирующей активности.
А: до 10 нМ
B: от 10 до 50 нМ
C: от 50 до 100 нМ
Набор цифр (XYZ-xyz), указанных в каждом столбце с номерами Примеров, указывает соответствующий номер Примера (Пример XYZ-xyz) в Таблице 5.
Пример испытаний 2: Селективность ингибирования киназы
Концентрации испытываемых соединений доводили до 100 нМ. Испытываемые соединения исследовали с использованием Profiler Pro наборов (Caliper) для определения активности каждой из 191 типа киназ, за исключением Syk. Как результат, были получены высокоселективные соединения (Пример 2-1, Пример 2-28 и Пример 2-77), обладающие киназа-ингибирующей активностью 75% или выше относительно только 0-1 типа киназ, отличных от Syk, и соединение (Пример 2-76), обладающее киназа-ингибирующей активностью 75% или выше относительно 8 типов киназ.
Пример испытаний 3: Анализ генерирования TNFα
THP-1 клетки (2 × 105 клеток/мл), которые представляли собой моноцитоидные клетки человека, культивировали в присутствии 10 нг/мл IFN-γ (Roche) в течение 2 дней и их индуцировали для дифференциации в макрофаг-подобные клетки. Индуцированные к дифференциации THP-1 клетки извлекали и клеткам (1 × 106 клеток/мл) затем давали прореагировать с предварительно определенной концентрацией испытываемого соединения при комнатной температуре в течение 30 минут. С другой стороны, 100 мкл человеческого IgG (10 мкг/мл, SIGMA-ALDRICH), разбавленного при помощи PBS, добавляли в 96-луночный планшет, и планшет затем инкубировали при комнатной температуре в течение ночи. После этого, полученное содержимое промывали при помощи PBS два раза с получением человеческого IgG-покрытого планшета. Клеточную жидкость, содержащую соединение, наносили на полученный человеческий IgG-покрытый планшет (5 × 104 клеток/лунка) и планшет затем культивировали в течение 7 часов. После этого, культивированный раствор извлекали и количество TNFα, секретированного в культуральный раствор, затем измеряли методом AlphaLISA (PerkinElmer).
Таблица 6 (см. в графической части) представляет результаты. Следующие обозначения использовали в Таблице 6 для обозначения стандартов для оценки IC50 значений активности ингибирования генерирования TNFα.
A: вплоть до 65 нМ
B: от 65 до 130 нМ
C: от 130 до 200 нМ
Пример испытаний 4: Анализ антитело-зависимого фагоцитоза
THP-1 клетки (2×105 клеток/мл), которые представляли собой моноцитоидные клетки человека, культивировали в присутствии 10 нг/мл IFNγ в течение 2 дней и их индуцировали для дифференциации в макрофаг-подобные клетки. Индуцированные к дифференциации THP-1 клетки извлекали и клеткам (5×104 клеток/лунка) затем давали прореагировать с предварительно определенной концентрацией испытываемого соединения при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого, Escherichia coli (Life Technologies), меченные pH-чувствительным красителем (pHrodo), подвергали опсонизации с использованием анти-Escherichia coli антитела (Life Technologies). Затем это добавляли к THP-1 клеткам, полученным выше, с последующей инкубацией при 37°C в течение 3 часов. Одновременно добавляли опсонизированные Escherichia coli и клеточно-проницаемый флуоресцентный краситель (Calcein AM), с последующим количественным определением фагоцитоза опсонизированных Escherichia coli в жизнеспособных клетках с использованием клеточного анализатора IN Cell Analyzer.
Результаты испытания представлены в Таблице 7 (см. в графической части). Следующие обозначения использовали в Таблице 7 для обозначения стандартов для оценки IC50 значений при ингибировании фагоцитоза.
A: вплоть до 1 мкМ
B: от 1 до 3 мкМ
C: от 3 до 6 мкМ
Пример испытаний 5: Метод Эймса
Четыре штамма Salmonella typhimurium (TA100, TA1535, TA98 и TA1537) и один штамм Escherichia coli (WP2uvrA) использовали для испытания по методу Эймса.
Раствор, содержащий испытываемое соединение (0,1 мл), добавляли в пробирку для испытания. 0,1 M Na-фосфатный буфер добавляли в пробирку для отсутствия какой-либо метаболической активации (S9(-)), или S-9 смесь (Kikkoman) (0,5 мл) добавляли в пробирку для метаболической активации (S9(+)). Затем добавляли в пробирку предварительно культивированную бактериальную клеточную суспензию (0,1 мл), с последующим встряхиванием при 37°C в течение 20 минут. После этого добавляли 2-мл верхний слой агара (раствор, полученный путем смешивания 5 мМ L-гистидина и 5 мМ раствора D-биотинового препарата при объемном отношении 99:1 в BactoTM Agar водном растворе для salmonella, или раствор, полученный путем смешивания 5 мМ водного раствора L-триптофана и 5 мМ раствора D-биотинового препарата при объемном отношении 99:1 в BactoTM Agar водном растворе для Escherichia coli), с последующим достаточным перемешиванием. Содержимое пробирки выливали на агаровых пластинах с минимальной глюкозной средой и культивировали при 37°C в течение 48 часов.
Подсчет колоний осуществляли с использованием автоматического счетчика колоний. Среднее количество колоний для двух пластинок определяли как показатель измерений.
Когда среднее количество ревертантных колоний в расчете на пластинку для испытываемого соединения было по меньшей мере в два раза больше, чем для отрицательного контроля (DMSO растворитель только) и увеличивалось дозозависимым образом, такое испытываемое соединение определяли как показывающее положительные результаты испытания.
Как результат, следующие соединения были определены как показывающие отрицательные результаты испытания.
Пример 2-1, Пример 2-28, Пример 2-48, Пример 2-76, Пример 2-77, Пример 2-184, Пример 2-188, Пример 2-213, Пример 2-220, Пример 2-221, Пример 2-235, Пример 2-192, Пример 2-302, Пример 2-358
Пример испытаний 6: Микроядерное испытание с использованием культивированных клеток
CHL клетки (из легкого китайского хомячка) высевали в 96-луночный планшет (5000 клеток/лунка) и культивировали при 37°C и 5% CO2 в течение 24 часов. После этого, CHL клетки разделяли на группу с отсутствием какой-либо метаболической активации (S9(-)) и группу с метаболической активацией (S9(+)). Фосфатно-буферный солевой раствор (далее сокращенно указан как PBS(-)) или S-9 смесь (Kikkoman) добавляли к каждой группе. Испытываемые вещества добавляли отдельно, с последующим культивированием при 37°C и 5% CO2 в течение 6 часов. Затем каждую смесь промывали при помощи PBS(-) и снова добавляли культуральный раствор (100 мкл), с последующим культивированием при 37°C и 5% CO2 в течение 18 часов. Клетки фиксировали этанолом, с последующим удалением супернатанта. PBS(-), содержащий 2 мкг/мл Hoechst 33342 (Invitrogen) и 2 мкг/мл CellMask (Invitrogen) (100 мкл) добавляли для окрашивания при комнатной температуре в течение 30 минут. Клетки промывали при помощи PBS(-), к ним добавляли PBS(-) (100 мкл) и клетки, имеющие микроядра, определяли с использованием клеточного анализатора IN Cell Analyzer (GE). По меньшей мере 1000 клеток анализировали на условие для подсчета частоты микроядер. Кроме того, одновременно с испытанием микроядер осуществляли испытание клеточной токсичности с использованием CellTiter-Glo (Promega).
Мутагенность каждого испытываемого соединения оценивали в соответствии с критериями, описанными ниже. Осуществляли статистический анализ Даннетта для оценки статистической значимости.
Положительный: Статистически значимое увеличение и дозозависимый эффект
Отрицательный: Никакого существенного увеличения
Ложно-положительный: Существенное увеличение и никакого дозозависимого эффекта или
Существенное увеличение и сильная клеточная токсичность (выживаемость: 50% или меньше)
Соединения, перечисленные в Таблице 8 (см. в графической части), были испытаны в соответствии с указанными выше стандартами. Как результат, каждое соединение было определено как показывающее отрицательные результаты испытания.
Пример испытаний 7: Крысиный-типа-II-коллаген-индуцированный артрит
Соединения испытывали для оценки эффектов на крысиный II типа коллаген-индуцированный артрит. Эквивалентные объемы 0,05 моль/л уксусной кислоты, в которой было растворено 3 мг/мл раствора бычьего коллагена II типа (Collagen Gijutsu Kenshu-Kai), и неполного адъюванта Фрейнда (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) смешивали с получением эмульсии. Часть эмульсии (0,5 мл) вводили путем внутрикожной инъекции в крестцовые области 6-8-недельных самок крыс Lewis (Charles River Laboratories Japan, Inc.) (День 0). Каждую крысу подвергали такой же обработке в День 7 после начала инокуляции, чтобы индуцировать артрит. Каждое испытываемое соединение перорально вводили в Дни с 7 по 20 раз в день. В определенное время в период с Дня 7 по День 21, определяли объем задних лап крыс с использованием плетисмометра (UGO BASILE) и результат обозначали как показатель артрита. Следующая группа соединений существенно ингибировала набухание задних лап в День 20 по сравнению с контрольной группой в случае перорального введения при 10 мг/кг/день (t-критерий Стьюдента): Пример 2-1, Пример 2-76 и Пример 2-184.
Пример испытаний 8: Модель мышиной тромбоцитопении
Испытываемые соединения испытывали для оценки эффектов на тромбоцитопению у мышей. Каждое испытываемое соединение (50 мг/кг) вводили 5-7-недельным самкам BALB/c мышей (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Через один час после этого, анти-мышиное CD41 (Integrin αIIb) антитело (SCB) (1 мкг (200 мкл)) вводили внутривенно каждой мыши, чтобы индуцировать тромбоцитопению. Через четыре часа после введения анти-CD41 антитела брали образцы крови из нижней полой вены. Число тромбоцитов определяли с использованием автоматического гематологического анализатора.
Как результат, группы, которым вводили следующие соединения, показали улучшение числа тромбоцитов (улучшение 50% или больше) по сравнению с контрольной группой:
Пример 2-1, Пример 2-2, Пример 2-18, Пример 2-28, Пример 2-48, Пример 2-76, Пример 2-77, Пример 2-87, Пример 2-89, Пример 2-91, Пример 2-100, Пример 2-123, Пример 2-142, Пример 2-174, Пример 2-184, Пример 2-188, Пример 2-192, Пример 2-193, Пример 2-213, Пример 2-251, Пример 2-252, Пример 2-265, Пример 2-267, Пример 2-302, Пример 2-326, Пример 2-328, Пример 2-330, Пример 2-331, Пример 2-348, Пример 2-352, Пример 2-358, Пример 2-415, Пример 2-456, Пример 2-473 и Пример 2-483.

Claims (19)

1. Производное никотинамида, представленное следующей формулой (I), или его соль:
[Формула 1]
Figure 00000157

где R1 представляет собой заместитель формулы (II-1), (III-1) или (IV-1):
[Формула 2]
Figure 00000158

(где R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-1,
группа заместителей α1-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, фенильная и пиразолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена,
R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу,
R5 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну фенильную группу,
n представляет собой целое число от 0 до 2,
когда n имеет значение 2, R5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и два R5, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-8 циклоалкановое кольцо,
X1 представляет собой атом кислорода или -N(R6)- (где R6 представляет собой атом водорода или ацильную группу),
"*" представляет собой сайт связывания и
R2 представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1,
группа заместителей α2-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, (ди) C1-6 алкиламино, ацильная, пиразолильная, триазолильная, морфолинильная и пирролизильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-1,
группа заместителей β2-1: атом галогена, оксо и C1-6 алкильная и C1-6 алкоксигруппы.
2. Производное никотинамида или его соль по п. 1, где R1 представляет собой заместитель формулы (II-2), (III-2) или (IV-2):
[Формула 3]
Figure 00000159

(где R3, R4, R5, n и X1 имеют те же определения, как указано в п. 1).
3. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R4 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу.
4. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где n равен 0.
5. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где X1 представляет собой атом кислорода.
6. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R2 представляет собой пиридильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α3-1,
группа заместителей α3-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, (ди) C1-6 алкиламино, ацильная, пиразолильная, триазолильная, морфолинильная и пирролизильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β3-1,
группа заместителей β3-1: атом галогена и C1-6 алкильные и C1-6 алкоксигруппы.
7. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R2 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (V-1) или (V-2):
[Формула 4]
Figure 00000160

(где R7, R8, R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α3-2),
группа заместителей α3-2: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, (ди) C1-6 алкиламино, пиразолильная, триазолильная и морфолинильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β3-2,
группа заместителей β3-2: атом галогена и C1-6 алкильная группа.
8. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R2 представляет собой индазолильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α4-1,
группа заместителей α4-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C1-6 алкокси, (ди) C1-6 алкиламино и пирролизильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β4-1,
группа заместителей β4-1: атом галогена, оксо и C1-6 алкоксигруппа.
9. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R2 представляет собой заместитель формулы (VI-1) или (VI-2):
[Формула 5]
Figure 00000161

(где R11, R12, R13, R14, R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α4-2),
группа заместителей α4-2: атом галогена и C1-6 алкильная, C1-6 алкокси и (ди) C1-6 алкиламиногруппы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β4-2,
группа заместителей β4-2: атом галогена и C1-6 алкоксигруппа.
10. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R2 представляет собой фенильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α5-1,
группа заместителей α5-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C1-6 алкокси, ацильная и триазолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один галоген.
11. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R2 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (VII-1):
[Формула 6]
Figure 00000162

(где R17, R18 и R19, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α5-2),
группа заместителей α5-2: атом галогена и C1-6 алкоксигруппа; и C1-6 алкильная и триазолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена.
12. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R2 представляет собой пиразолопиридильную группу, необязательно содержащую по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α6-1,
группа заместителей α6-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C1-6 алкокси и (ди) C1-6 алкиламиногруппы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β6-1,
группа заместителей β6-1: атом галогена и C1-6 алкоксигруппа.
13. Производное никотинамида или его соль по п. 1 или 2, где R2 представляет собой заместитель формулы (VIII-1) или (VIII-2):
[Формула 7]
Figure 00000163

(где R20, R21, R22 и R23, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода или заместитель, выбранный из группы заместителей α6-1 указанных в п. 12).
14. Производное никотинамида или его соль по п. 1, где производное никотинамида представлено следующей формулой (I-1):
[Формула 8]:
Figure 00000164

(где R2, R3 и R4 имеют те же определения, как R2, R3 и R4, указанные в п. 1).
15. Производное никотинамида или его соль по п. 1, где производное никотинамида представлено следующей формулой (I-3):
[Формула 9]
Figure 00000165

(где R2 имеет то же определение, как R2, указанное в п. 1).
16. Производное никотинамида или его соль по п. 1, где производное никотинамида представлено следующей формулой (I-5):
[Формула 10]
Figure 00000166

(где R2 имеет то же определение, как R2, указанное в п. 1).
17. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с Syk, содержащая производное никотинамида или его соль по любому одному из пп. 1-16.
18. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, содержащая производное никотинамида или его соль по любому одному из пп. 1-16.
19. Соединение, выбранное из группы, включающей:
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4S)-4-аминогексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-6-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((6-метокси-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(диметиламино)-2-метил-2Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((7-хлор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((7-хлор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-2-метил-2Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-амино-1-циклопропилбутан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4S)-4-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((5,6-диметилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((5,6-диметилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-этоксибутан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-2-((5,6-диметилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((6-этокси-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-амино-1-циклопропилбутан-2-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((6-этокси-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((3-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-амино-1-циклопропилбутан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((7-фтор-3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-фтор-2-морфолинопиридин-4-ил)амино)никотинамид;
2-((5-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фторникотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-(мета-толиламино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3,5-диметилфенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4S)-4-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(4-фторфенил)пропил)амино)-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метоксифенил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3,4-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1S,2R)-1-амино-1-циклопропилпропан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-фенилпропил)амино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-фенилпропил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-фенилпропил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(4-фторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-фенилпропил)амино)-5-фтор-2-((6-метокси-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(4-метоксифенил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4S)-4-амино-1-(метилтио)пентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)пропил)амино)-2-((2,6-диметоксипиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилбутил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((1-этил-6-фтор-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((1-этил-6-фтор-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((1-этил-6-фтор-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-этил-6-фтор-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((1-этил-6-фтор-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-((S)-2,2-диметилциклопропил)пропил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(пиридин-2-ил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилбутил)амино)-2-((3-(диметиламино)-7-фтор-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-(хинолин-5-иламино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((1-этил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(2-фторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((5-циклопропилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(2-фторфенил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(2-фторфенил)пропил)амино)-2-((2,6-диметоксипиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-2-((2,6-диметоксипиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(тиофен-2-ил)пропил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(тиофен-2-ил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-амино-1-фенилбутан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-амино-1-фенилбутан-2-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-3-(пирролидин-1-ил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4S)-4-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-(мета-толиламино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-(пара-толиламино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3,4-диметилфенил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-хлорфенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-(мета-толиламино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-фторфенил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((4-фторфенил)амино)никотинамид;
2-((3-ацетилфенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-(трифторметокси)фенил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-хлор-4-метилфенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-изопропоксифенил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3,4-дифторфенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((4-изопропоксифенил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3,5-диметилфенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-этилфенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3-фторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(4-метоксифенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метоксифенил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3,5-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-(мета-толиламино)никотинамид;
2-((3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)амино)-6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)амино)-6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)амино)-6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((3,4-диметилфенил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((3-ацетилфенил)амино)-6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3,4-диметоксифенил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3,4-диметилфенил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((3-ацетилфенил)амино)-6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((5-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((3-(метиламино)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-4-метилфенил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2R,3S)-3-аминопентан-2-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-3-(метиламино)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-3-(метиламино)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-амино-1-циклопропилбутан-2-ил)амино)-2-((1-этил-3-метокси-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(тиофен-2-ил)пропил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(тиофен-2-ил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-3-метокси-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(тиофен-2-ил)пропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1S,2S)-2-амино-1-(5-хлортиофен-2-ил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(2-фторфенил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
2-((5-ацетил-6-метилпиридин-3-ил)амино)-6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((1-этил-3-метокси-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((5-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((2R,3S)-3-амино-1-циклопропилбутан-2-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((5-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3-(дифторметокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилбутил)амино)-2-((1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилбутил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1Н-индазол-4-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилбутил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3,5-дифторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3,4-дифторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3,4-дифторфенил)пропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3,4-дифторфенил)пропил)амино)-5-фтор-2-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-(3,4-дифторфенил)пропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метоксибензо[d]изоксазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((2,6-диметоксипиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)амино)никотинамид;
2-((5-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-этил-3-метокси-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-3-метокси-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-3-циклопропилпропан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((3-метокси-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)никотинамид;
(R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((3-(диметиламино)-1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклобутилпропил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
6-(((2S,3R)-2-аминогептан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1Н-индазол-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;
смесь 6-((1-ацетил-3-аминопиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамида (3S,4R) (3R,4S).
RU2014131011/04A 2011-12-28 2011-12-28 Новое производное никотинамида или его соль RU2576623C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2011/080597 WO2013099041A1 (ja) 2011-12-28 2011-12-28 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
JP2011288205A JP5868168B2 (ja) 2011-12-28 2011-12-28 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
JP2011-288205 2011-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014131011A RU2014131011A (ru) 2016-02-20
RU2576623C2 true RU2576623C2 (ru) 2016-03-10

Family

ID=48696599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014131011/04A RU2576623C2 (ru) 2011-12-28 2011-12-28 Новое производное никотинамида или его соль

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9051310B2 (ru)
EP (1) EP2799431B1 (ru)
JP (1) JP5868168B2 (ru)
KR (1) KR101744607B1 (ru)
CN (1) CN104024226B (ru)
AU (1) AU2016202949A1 (ru)
BR (1) BR112014016328A8 (ru)
CA (1) CA2861202C (ru)
DK (1) DK2799431T3 (ru)
ES (1) ES2661444T3 (ru)
IL (1) IL233385B (ru)
MX (1) MX362940B (ru)
MY (1) MY188000A (ru)
NO (1) NO2799431T3 (ru)
NZ (1) NZ627250A (ru)
PH (1) PH12014501486B1 (ru)
PL (1) PL2799431T3 (ru)
RU (1) RU2576623C2 (ru)
SG (1) SG11201403744YA (ru)
TW (1) TWI546287B (ru)
WO (1) WO2013099041A1 (ru)
ZA (1) ZA201405503B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8846928B2 (en) * 2010-11-01 2014-09-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
AU2014360446A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Pharmacyclics, Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
KR101731624B1 (ko) * 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
EP3280716B1 (de) 2015-04-08 2020-02-12 Bayer CropScience AG Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel und deren zwischenprodukte
ES2882667T3 (es) 2015-08-07 2021-12-02 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
JP6472419B2 (ja) 2015-09-30 2019-02-20 富士フイルム株式会社 芳香族化合物の製造方法
ES2894301T3 (es) 2015-10-26 2022-02-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos bicíclicos condensados como pesticidas
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN106187899B (zh) * 2016-06-28 2019-07-16 绍兴文理学院 一种氟代氮杂芳烃的合成方法
KR102435080B1 (ko) 2016-07-19 2022-08-22 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 축합 바이시클릭 헤테로사이클 유도체
EP3497102B1 (de) 2016-08-15 2022-12-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
AU2017328614B2 (en) 2016-09-19 2022-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as pesticides
CN107056695A (zh) * 2017-01-26 2017-08-18 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN108689936B (zh) * 2017-04-10 2021-09-10 西华大学 含氮取代基的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2021514949A (ja) 2018-02-21 2021-06-17 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としての縮合二環式ヘテロ環誘導体
CN109503473B (zh) * 2019-01-07 2020-07-07 上海慧川生物医药科技有限公司 2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法
US20230060425A1 (en) 2019-02-26 2023-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
KR20210133984A (ko) 2019-02-26 2021-11-08 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 축합된 비시클릭 헤테로시클릭 유도체
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
CN114230490A (zh) * 2021-12-28 2022-03-25 乐威医药（江苏）股份有限公司 一种n-烷基化双胺的制备方法
EP4370506A1 (en) 2021-12-30 2024-05-22 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
CN114349691A (zh) * 2022-01-25 2022-04-15 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法
CN116535324A (zh) * 2023-07-07 2023-08-04 广东嘉博制药有限公司 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法
CN117285459B (zh) * 2023-11-24 2024-02-27 上海美迪西生物医药股份有限公司 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
WO2000075113A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
RU2306313C2 (ru) * 2000-04-28 2007-09-20 Байер Акциенгезельшафт Производные имидазо(или триазоло)пиримидина, способ их получения и лекарственное средство, ингибирующее активность тирозинкиназы syk
WO2010144647A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133253A (en) 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
BR0008306A (pt) 1999-02-16 2002-01-22 Basf Ag Processo para a preparação de um composto de 6-(perfluoroalquil) uracila
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
CA2403605A1 (en) 2000-03-31 2002-09-18 Kazuya Mori Heterocycle derivatives and drugs
US20060079522A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Marzabadi Mohammad R Amino substituted aryloxybenzylpiperidine derivatives
BRPI0606793A8 (pt) 2005-02-04 2018-03-13 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação e uso do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de câncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
CA2642211C (en) 2006-02-17 2012-01-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
EA200870385A1 (ru) 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
JP2008013499A (ja) 2006-07-06 2008-01-24 Sankyo Co Ltd ５−シアノニコチンアミド誘導体
WO2008011086A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Sojitz Corporation Activated cranberry powder
EP1932845A1 (en) 2006-12-15 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
WO2009026107A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
US20090076275A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AR068509A1 (es) 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2009090548A2 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
JP5705720B2 (ja) 2008-04-16 2015-04-22 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
SG2014015085A (en) 2008-04-16 2014-06-27 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
US8658159B2 (en) 2008-06-30 2014-02-25 Versitech Limited Method to induce and expand therapeutic alloantigen-specific human regulatory T cells in large-scale
WO2010058846A1 (ja) 2008-11-21 2010-05-27 アステラス製薬株式会社 ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
JP2012515148A (ja) 2009-01-13 2012-07-05 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としてのピリミジンカルボキサミド誘導体
EP2414340A1 (en) 2009-04-03 2012-02-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
AU2011272198B2 (en) 2010-06-30 2016-09-22 Fujifilm Corporation Novel nicotinamide derivatives or salts thereof
US8846928B2 (en) * 2010-11-01 2014-09-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
WO2000075113A1 (fr) * 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
RU2306313C2 (ru) * 2000-04-28 2007-09-20 Байер Акциенгезельшафт Производные имидазо(или триазоло)пиримидина, способ их получения и лекарственное средство, ингибирующее активность тирозинкиназы syk
WO2010144647A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EP2799431B1 (en) 2018-01-24
AU2011384478A1 (en) 2014-08-14
CN104024226A (zh) 2014-09-03
EP2799431A1 (en) 2014-11-05
US20140309225A1 (en) 2014-10-16
PH12014501486A1 (en) 2014-09-22
IL233385B (en) 2019-01-31
AU2011384478B2 (en) 2016-05-26
BR112014016328A2 (pt) 2017-06-13
JP5868168B2 (ja) 2016-02-24
CN104024226B (zh) 2016-06-01
ZA201405503B (en) 2015-12-23
IL233385A0 (en) 2014-08-31
DK2799431T3 (en) 2018-03-26
MX2014007785A (es) 2014-07-30
TW201326127A (zh) 2013-07-01
CA2861202A1 (en) 2013-07-04
CA2861202C (en) 2018-03-13
BR112014016328A8 (pt) 2017-07-04
AU2016202949A1 (en) 2016-05-26
US9051310B2 (en) 2015-06-09
TWI546287B (zh) 2016-08-21
PL2799431T3 (pl) 2018-07-31
RU2014131011A (ru) 2016-02-20
SG11201403744YA (en) 2014-09-26
KR20140104504A (ko) 2014-08-28
KR101744607B1 (ko) 2017-06-08
EP2799431A4 (en) 2015-05-13
ES2661444T3 (es) 2018-04-02
JP2013136535A (ja) 2013-07-11
NO2799431T3 (ru) 2018-06-23
PH12014501486B1 (en) 2014-09-22
NZ627250A (en) 2016-04-29
WO2013099041A1 (ja) 2013-07-04
MY188000A (en) 2021-11-08
MX362940B (es) 2019-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2576623C2 (ru) Новое производное никотинамида или его соль
TWI787018B (zh) 轉染過程重排之抑制劑
AU2002250107B2 (en) Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands
JP5640006B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素および／またはサイクリン依存性キナーゼの縮合複素環式阻害剤
AU2009247262B2 (en) Amide compound
JP2022511572A (ja) Ｉｌ－１７調節剤としてのベンズイミダゾロン誘導体及びその類似体
KR101571720B1 (ko) 신규 Syk 억제제로서의 치환된 피리도피라진
CN109071488A (zh) 取代的1,2,3-***作为nr2b-选择性nmda调节剂
CA2908098A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
AU2013302725A1 (en) 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
TW201317226A (zh) １，２，４－三□基－６－甲醯胺衍生物
CA2803842A1 (en) Nicotinamide derivative or salt thereof as syk-inhibitors
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
AU2013339167A1 (en) Novel amine derivative or salt thereof
AU2013212175A1 (en) Azaheterocyclic compounds
EP2863748A2 (en) 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors
EP2976341A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
KR20140093285A (ko) 피라진 키나아제 저해제
CA2849726A1 (en) Amide compounds, compositions and applications thereof
CA3120037A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
JP6018633B2 (ja) アミノメチルキノロン化合物
KR20080018907A (ko) 수용체 티로신 키나아제 ｍｅｔ의 억제제로서의벤조사이클로헵타피리딘
WO2017073743A1 (ja) 三環性化合物
TW202334169A (zh) 六元環並噻唑類化合物及其應用
CN109890823A (zh) 稠合氮杂环化合物及其作为ampa受体调节剂的用途