JP2022511572A

JP2022511572A - Ｉｌ－１７調節剤としてのベンズイミダゾロン誘導体及びその類似体

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Publication number: JP2022511572A
Application number: JP2021533176A
Authority: JP
Inventors: クロードルコント、ファビアン; ダンカンセルビー、マシュー
Original assignee: ユーシービーバイオファルマエスアールエル
Priority date: 2018-12-11
Filing date: 2019-11-27
Publication date: 2022-01-31
Also published as: US20210380573A1; CA3110767A1; GB201820165D0; EP3893871A1; CN113316451A; EP3893871B1; WO2020120140A1

Abstract

一連の置換ベンズイミダゾール－２－オン誘導体、及びその類似体は、ヒトＩＬ－１７活性の有力な調節剤であり、したがって、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は防止において利益になる。

Description

本発明は、ヘテロ環式化合物、及び治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性なベンズイミダゾール誘導体、及びその類似体に関わる。これらの化合物は、ＩＬ－１７活性の調節剤として作用し、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態を処置及び／又は予防する医薬品として利益になる。

ＩＬ－１７Ａ（元々ＣＴＬＡ－８と名付けられ、ＩＬ－１７としても公知）は、炎症性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリー規定時のメンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３年、１５０、５４４５～５４５６頁）。続いて、ファミリーの追加メンバー５種（ＩＬ－１７ＢからＩＬ－１７Ｆ）が同定されており、これには、ＩＬ－１７Ａとおよそ５５％のアミノ酸配列相同性を共有する、最も近縁なＩＬ－１７Ｆ（ＭＬ－１）が含まれる（Ｍｏｓｅｌｅｙら、サイトカイン成長因子Ｒｅｖ．（ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖ．）、２００３年、１４、１５５～１７４頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、Ｔヘルパー細胞の最近定義された自己免疫関連サブセットであるＴｈ１７によって発現され、これは、ＩＬ－２１及びＩＬ－２２といったシグネチャーサイトカインも発現する（Ｋｏｒｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９年、２７、４８５～５１７頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、ホモ二量体として発現するが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現し得る（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年、１８１、２７９９～２８０５頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＦは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣ又はＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ、サイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、２００８年、４３、４０２～４０７）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆのいずれも、いくつかの自己免疫性疾患に関連している。

ヒトＩＬ－１７活性の有力な調節剤である本発明による化合物は、したがって、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。

さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的テストの開発、及び新たな薬剤の調査に使用する薬理学的標準として有益になり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用になり得る。

ＷＯ２０１３／１１６６８２及びＷＯ２０１４／０６６７２６は、ＩＬ－１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の処置に有用であると述べられている、別の分類の化合物に関する。

同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５５５８（２０１８年１２月２０日にＷＯ２０１８／２２９０７９として公開された）は、ヒトＩＬ－１７活性の強力な調節剤であり、したがって、炎症及び自己免疫障害を含むヒトの病気の処置に有益であるスピロ環式オキソインドリン誘導体及びその類似体について記載している。

同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５０５９４（２０１９年７月１８日にＷＯ２０１９／１３８０１７として公開された）は、ヒトＩＬ－１７活性の強力な調節剤であり、したがって、炎症及び自己免疫障害を含むヒトの病気の処置に有効なベンズイミダゾール誘導体及びその類似体を含む置換縮合二環式イミダゾール誘導体について記載している。

しかし、今日利用できる従来技術に、本発明により提供されるベンズイミダゾール誘導体及びその類似体と全く同じ構造分類を開示又は示唆するものはない。

本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ａは、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル又はＣ_４～９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｂは、Ｃ－Ｒ^２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ^３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ^４又はＮを表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し
Ｒ^０は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^１は、－ＣＯＲ^ａ若しくは－ＳＯ_２Ｒ^ｂを表し、又はＲ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル又はＣ_１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル又はＣ_１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル又はＣ_１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ^ａは、水素を表し、又はＲ^ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～７アルケニル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^ｂは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～７アルケニル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を提供する。

本発明は、治療に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩も提供する。

本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は予防に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩も提供する。

本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用も提供する。

本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。

上記式（Ｉ）の化合物における基のいずれかが、任意選択で置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であり得る、又は１個若しくは複数の置換基により置換され得る。典型的には、そのような基は、非置換である、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されている。適切には、そのような基は、非置換である、又は１、若しくは２個の置換基により置換されている。

薬における使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬として許容できる塩である。しかし、他の塩も、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容できる塩の調製に有用になり得る。医薬として許容できる塩の選択及び調製の基礎をなす標準的原理は、例えば、医薬塩のハンドブック：特性、選択及び使用（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年に記載されている。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬として許容できる塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液と医薬として許容できる酸の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。

本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の共結晶もその範囲内に含む。技術用語「共結晶」は、中性分子成分が結晶性化合物内に、限定的な理論混合比で存在する状況を説明するために使用される。医薬的共結晶を調製することで、結晶形態の有効成分の修飾が可能になり、続いて、意図されている生物学的活性を損なわずに、その物理化学的性質を変えることができる（医薬塩及び共結晶（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓａｎｄＣｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。

本発明における使用の、化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ_１～６アルキル基、例えばＣ_１～４アルキル基を含む。典型的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐鎖プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。詳細なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル及び３－メチルブチルを含む。派生表現、例えば「Ｃ_１～６アルコキシ」、「Ｃ_１～６アルキルチオ」、「Ｃ_１～６アルキルスルホニル」及び「Ｃ_１～６アルキルアミノ」は、それに応じて解釈すべきである。

本発明における使用の、化合物に存在し得る適切なアルケニル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ_２～７アルケニル基、例えばＣ_２～４アルケニル基を含む。典型的な例は、ビニル、アリル及びブテン－１－イルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_３～９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３から９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なＣ_３～９シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル及びシクロノナニルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_３～９シクロアルキリデニル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３から９個の炭素原子の一価基を指し、任意選択で、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合したそのベンゾ－縮合類似体を含む。典型的には、そのような基は、シクロブチリデニル、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロヘプチリデニル、シクロオクチリデニル及びシクロノナニリデニルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_４～９ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４から９個の炭素原子の一価基を指す。典型的なビシクロアルキル基は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_４～９ビシクロアルキリデニル」という用語は、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した飽和二環式炭化水素に由来する４から９個の炭素原子の一価基を指す。典型的には、そのような基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニリデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニリデニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニリデニルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_５～９スピロシクロアルキル」という用語は、５から９個の炭素原子を含有し、２つの環が共通の原子により連結している飽和二環式環系を指す。適切なスピロシクロアルキル基は、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル及びスピロ［４．４］ノナニルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_９～１１トリシクロアルキル」という用語は、飽和三環式炭化水素に由来する９から１１個の炭素原子の一価基を指す。典型的なトリシクロアルキル基は、アダマンタニルを含む。

本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単一の芳香族環又は複数の縮合芳香族環に由来する一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。

適切なアリール（Ｃ_１～６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和単環式環を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－α］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキリデニル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した飽和単環式環を指す。典型的には、そのような基は、テトラヒドロピラニリデニル及びピペリジニリデニルを含む。

本明細書で使用されている「Ｃ_４～９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられているＣ_４～９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基は、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルを含む。

本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環又は複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含有し、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられている一価芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－α］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－α］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－α］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－α］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－α］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。

本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むよう意図されている。

式（Ｉ）の化合物が、１つ又は複数の不斉中心を有する場合、これらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらは、ジアステレオ異性体としてさらに存在し得る。本発明が、そのような鏡像異性体及びジアステレオ異性体すべて、並びに、ラセミ化合物を含む、ある比率のそれらの混合物の使用にまで及ぶことは理解されるべきである。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の立体異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の互変異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。

式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の原子それぞれは、実際に、天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在し得、最も多量の同位体（複数可）が好ましいことは理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の水素原子それぞれは、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）又は^３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の炭素原子それぞれは、^１２Ｃ、^１３Ｃ又は^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

第１の実施形態では、整数Ａは、任意選択で置換されているＣ_３～９シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ａは、任意選択で置換されているＣ_４～７シクロアルキルを表す。

第２の実施形態では、整数Ａは、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロ－シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ａは、任意選択で置換されているＣ_４～６ヘテロシクロアルキルを表す。

第３の実施形態では、整数Ａは、任意選択で置換されているＣ_４～９ヘテロ－ビシクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ａは、任意選択で置換されているＣ_５～７ヘテロビシクロアルキルを表す。

典型的には、整数Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル又は８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

適切には、整数Ａは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペリジニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

適切には、整数Ａは、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

整数Ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、アミノ、イミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

整数Ａ上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ_１～６アルキル、オキソ及びイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

整数Ａ上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、イミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

整数Ａ上における特定の置換基の適切な例は、メチル、オキソ及びイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

整数Ａの典型的な意義は、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、（メチル）テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、（オキソ）テトラヒドロチオピラニル、（ジオキソ）－テトラヒドロチオピラニル、（イミノ）（オキソ）テトラヒドロチオピラニル及びピペリジニルを含む。

整数Ａの特定の意義は、オキセタニル及びテトラヒドロピラニルを含む。

一実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ^２を表す。別の実施形態では、Ｂは、Ｎを表す。

一実施形態では、Ｄは、Ｃ－Ｒ^３を表す。別の実施形態では、Ｄは、Ｎを表す。

一実施形態では、Ｅは、Ｃ－Ｒ^４を表す。別の実施形態では、Ｅは、Ｎを表す。

第１の実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ^２を表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ^３を表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ^４を表す。

第２の実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ^２を表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ^３を表し、Ｅは、Ｎを表す。

第３の実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ^２を表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ^４を表す。

第４の実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ^２を表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｎを表す。

第５の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ^３を表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ^４を表す。

第６の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ^３を表し、Ｅは、Ｎを表す。

第７の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ^４を表す。

第８の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｎを表す。

適切には、本発明は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）若しくは（Ｉ－５）

（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上で定義されている）の化合物又はそのＮ－オキシド、或いは医薬として許容できるその塩を提供する。

適切には、本発明は、上で定義されている式（Ｉ－１）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を提供する。

第１の実施形態では、Ｘは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｘは、Ｓを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^０は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^０は、Ｃ_１～６アルキル、とりわけメチルを表す。

適切には、Ｒ^０は、水素又はメチルを表す。

Ｒ^１上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^１上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

適切には、Ｒ^１は－ＣＯＲ^ａを表す。

典型的には、Ｒ^２は、水素又はハロゲンを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ^２はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ^２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^２はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^２はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^２はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^２はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^２はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^２はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^２はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。

適切には、Ｒ^２は、水素又はフルオロを表す。

典型的には、Ｒ^３は、水素又はハロゲンを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^３はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ^３はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ^３はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^３はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^３はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^３はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^３はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^３はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^３はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^３はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。

適切には、Ｒ^３は、水素、フルオロ又はクロロを表す。

適切には、Ｒ^３は、水素又はフルオロを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^４はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ^４はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ^４はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ^４はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^４はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^４はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^４はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^４はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^４はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^４はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。

特定の実施形態では、Ｒ^ａは水素以外である。

典型的には、Ｒ^ａは、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^ａの典型的な意義は、シクロヘキシルメチル及びシクロオクチルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^ａの適切な意義は、シクロオクチルメチルを含み、この基が、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^ａ上における任意選択の置換基の好ましい例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニル、－Ｒ^５ａ、－ＮＨＣＯＲ^６、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｒ^７、－ＮＨＲ^７及び－ＣＯＮＨＲ^７から独立して選択され、Ｒ^５ａ、Ｒ^６及びＲ^７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^ａ上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ_１～６アルキル及び－ＮＨＣＯＲ^６から独立して選択され、Ｒ^６は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^ａ上における特定の置換基の好ましい例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、－Ｒ^５ａ、－ＮＨＣＯＲ^６、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｒ^７、－ＮＨＲ^７及び－ＣＯＮＨＲ^７から独立して選択され、Ｒ^５ａ、Ｒ^６及びＲ^７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^ａ上における特定の置換基の選択される例は、メチル及び－ＮＨＣＯＲ^６から独立して選択され、Ｒ^６は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。

典型的には、Ｒ^ｂは、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル又はＣ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）－アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^ｂの適切な意義は、シクロヘキシルメチル、シクロオクチルメチル及びベンゾ－シクロブチリデニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^ｂ上における任意選択の置換基の好ましい例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニル、－Ｒ^５ａ、－ＮＨＣＯＲ^６、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｒ^７、－ＮＨＲ^７及び－ＣＯＮＨＲ^７から独立して選択される１、２又は３個の置換基を含み、Ｒ^５ａ、Ｒ^６及びＲ^７は、以下で定義されている通りである。

Ｒ^ｂ上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル及び－ＮＨＣＯＲ^６から独立して選択され、Ｒ^６は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^ｂ上における特定の置換基の好ましい例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、－Ｒ^５ａ、－ＮＨＣＯＲ^６、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｒ^７、－ＮＨＲ^７及び－ＣＯＮＨＲ^７から独立して選択され、Ｒ^５ａ、Ｒ^６及びＲ^７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^ｂ上における特定の置換基の選択される例は、クロロ、メチル及び－ＮＨＣＯＲ^６から独立して選択され、Ｒ^６は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。

本発明による化合物の特定の下位分類は、式（ＩＡ）

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ及びＲ^０は、上で定義されている通りであり、
Ｒ^５は水素を表し、又は、Ｒ^５は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ若しくは－ＯＲ^６ｃを表し、又は、Ｒ^６は、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^６ａは水素を表し、又は、Ｒ^６ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^６ｂは、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^６ｃは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。

本発明による化合物の第２の下位分類は、式（ＩＢ）

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ^０、Ｒ^５及びＲ^６は、上で定義されている通りである）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。

本発明による化合物の第３の下位分類は、式（ＩＣ）

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ^０及びＲ^５は、上で定義されている通りであり、
Ｒ^７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。

本発明による化合物の第４の下位分類は、式（ＩＤ）

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ^０、Ｒ^５及びＲ^７は、上で定義されている通りである）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。

本発明による化合物の第５の下位分類は、式（ＩＥ）

本発明による化合物の第６の下位分類は、式（ＩＦ）

（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ^０及びＲ^６は、上で定義されている通りであり、
Ｒ^５ａは、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ^５ｂは、水素若しくはＣ_１～６アルキルを表し、又は
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル又はＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。

典型的には、Ｒ^５は、水素を表し、又は、Ｒ^５は、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

適切には、Ｒ^５は、Ｃ_３～９シクロアルキルを表し、この基は、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

第１の実施形態では、Ｒ^５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_１～５アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_３～９シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_４～９ビシクロアルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_５～９スピロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_９～１１トリシクロアルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているアリールを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第１６の実施形態では、Ｒ^５は、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表す。

特定の実施形態では、Ｒ^５は水素以外である。

Ｒ^５の典型的な意義は、メチル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル及びピロリルエチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^５の適切な意義は、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^５の適切な意義は、シクロオクチルを含み、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^５上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^５上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけＣ_１～６アルキルを含む。

Ｒ^５上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^５上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけメチルを含む。

Ｒ^５の適切な意義は、水素、ｔｅｒｔ－ブトキシメチルシクロブチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、ジフルオロシクロブチルメチル、ジメチルシクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、フルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、（ブロモ）（クロロ）ベンジル、（クロロ）（イソプロポキシ）ベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル及びメチルピロリルエチルを含む。

Ｒ^５の好ましい意義は、４－メチルシクロヘキシル及びシクロオクチルを含む。第１の実施形態では、Ｒ^５は４－メチルシクロヘキシルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^５はシクロオクチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^５ａは、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^５ａは、任意選択で置換されているＣ_４～９ビシクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^５ａは、任意選択で置換されているアリールを表す。第４の実施形態では、Ｒ^５ａは、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^５ａは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。

Ｒ^５ａの典型的な意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びピロリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^５ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノを含む。

Ｒ^５ａ上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ_１～６アルキル及びハロゲンを含む。

Ｒ^５ａ上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを含む。

Ｒ^５ａ上における特定の置換基の適切な例は、メチル及びクロロを含む。

Ｒ^５ａの適切な意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、クロロフェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びメチルピロリルを含む。

適切には、Ｒ^５ｂは水素、メチル又はエチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^５ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^５ｂは、Ｃ_１～６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。

或いは、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル若しくはＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表し得、これらの基のいずれかが、非置換であり得、又は１個若しくは複数の置換基、典型的には１若しくは２個の置換基により置換され得る。

第１の実施形態では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル表し得る。例は、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル及びシクロノナニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

第２の実施形態では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ_４～９ビシクロアルキルを表し得る。例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

第３の実施形態では、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表し得る。例は、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は複数の置換基により任意選択で置換され得る。

そのような基上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノを含む。

そのような基上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びＣ_１～６アルコキシ、とりわけハロゲンを含む。

そのような基上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを含む。

そのような基上における特定の置換基の適切な例は、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びメトキシ、とりわけクロロを含む。

Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂの典型的な意義は、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、メチルベンゾシクロブテニル、クロロベンゾシクロブテニル、メトキシベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、クロロインダニル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル及びトリフルオロエチルピペリジニルを含む。

Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂの適切な意義は、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、クロロベンゾシクロブテニルを含む。

典型的には、Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ若しくは－ＯＲ^６ｃを表し、又は、Ｒ^６は、Ｃ_１～９アルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

適切には、Ｒ^６は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

適切には、Ｒ^６は、ヘテロアリールを表し、この基が、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

第１の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているＣ_１～６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているＣ_３～９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているＣ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^６は、任意選択で置換されているスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表す。第１１の実施形態では、Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂを表す。第１２の実施形態では、Ｒ^６は、－ＯＲ^６ｃを表す。

Ｒ^６の典型的な意義は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ及び－ＯＲ^６ｃ、並びにメチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヘプタニル、フェニル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニルメチル又はスピロ［テトラヒドロフラン］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^６の適切な意義は、ピラゾリル及びイソオキサゾリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^６の適切な意義は、イソオキサゾリルを含み、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^６上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシ（Ｃ_１～６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、（Ｃ_１～６）アルキルスルホニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ_１～６アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ブタン－２－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６上における特定の置換基の適切な例は、メチル及びエチル、とりわけメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６の例示的な意義は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－ＯＲ^６ｃ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドロキシヘプタニル、フェニル、フルオロフェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニルメチルフェニル、ジオキソイソチアゾリジニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ジメチルスルホキシミニルフェニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、メチルピペラジニル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（エチル）（フルオロ）ピラゾリル、（エチル）（メチル）ピラゾリル、ｎ－プロピルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、２－メチルプロピルピラゾリル、ブタン－２－イルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、（ジフルオロメチル）（メチル）ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロプロピルピラゾリル、シクロプロピルピラゾリル、シクロブチルピラゾリル、シクロプロピルメチルピラゾリル、ヒドロキシエチルピラゾリル、メトキシエチルピラゾリル、ジメチルアミノエチルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、メチルオキサゾリル、エチルオキサゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、ｔｅｒｔ－ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルイソオキサゾリル、シクロプロピルイソオキサゾリル、シクロブチルイソオキサゾリル、メトキシメチルイソオキサゾリル、アミノメチルイソオキサゾリル、アミノイソプロピルイソオキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソチアゾリル、メチルイソチアゾリル、メチルイミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、エチルトリアゾリル、メチルテトラゾリル、ピリジニル、メチルピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、メチルピリミジニル、ピリジニルメチル、アミノピリジニルメチル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［オキソインドール］を含む。

Ｒ^６の適切な意義は、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、メチルイソオキサゾリル及びエチルイソオキサゾリルを含む。

Ｒ^６の代表的な意義は、メチルイソオキサゾリルを含む。

典型的には、Ｒ^６ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル又はスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

第１の実施形態では、Ｒ^６ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているＣ_１～６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ^６ａは、非置換Ｃ_１～６アルキル、とりわけメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ^６ａは、一置換、二置換又は三置換Ｃ_１～６アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているアリールを表す。第６の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第１０の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ^６ａは、任意選択で置換されているスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表す。

Ｒ^６ａの典型的な意義は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２，２－ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^６ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６ａ上における任意選択の置換基の選択される例は、トリフルオロメチル、オキソ及びＣ_１～６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６ａ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６ａ上における特定の置換基の選択される例は、トリフルオロメチル、オキソ及びメトキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６ａの選択される意義は、メチル、エチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２，２－ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソテトラヒドロチオピラニル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［オキソインドール］を含む。

適切には、Ｒ^６ｂは水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルを表す。

典型的には、Ｒ^６ｂは、水素又はメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^６ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１～６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ^６ｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル、とりわけメチルを表す。

典型的には、Ｒ^６ｃは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

第１の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているＣ_１～６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているＣ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表す。

Ｒ^６ｃの典型的な意義は、メチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル及びピラジニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^６ｃ上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６ｃ上における任意の置換基の適切な例は、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１～６アルコキシ及びＣ_２～６アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６ｃ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６ｃ上における特定の置換基の適切な例は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^６ｃの典型的な意義は、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、メチルオキセタニル、アゼチジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、メチルピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、メチルイミダゾリルメチル及びピラジニルメチルを含む。

第１の実施形態では、Ｒ^７はアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。第２の実施形態では、Ｒ^７はヘテロアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。第３の実施形態では、Ｒ^７は、スピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^７の典型的な意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５－α］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。

Ｒ^７上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^７上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^７上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^７上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒ^７の選択される意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、フルオロベンゾオキサゾリル、メチルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フルオロベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、ピリダジニル、クロロピリダジニル、シアノピリダジニル、メチルピリダジニル、エチルピリダジニル、イソプロピルピリダジニル、ジフルオロメチルピリダジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、メトキシピリダジニル、イソプロポキシピリダジニル、ジフルオロメトキシピリダジニル、ジメチルアミノピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、メチルピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［オキソインドール］を含む。

上記式（ＩＡ）の化合物のある下位分類は、式（ＩＩＡ）

（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）又はＮ－Ｒ^１７を表し、
Ｒ^１７は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^０、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。

典型的には、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２又はＮ－Ｒ^１７を表す。

適切には、Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮ－Ｒ^１７を表す。

第１の実施形態では、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）_２を表す。第５の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）を表す。第６の実施形態では、Ｗは、Ｎ－Ｒ^１７を表す。

適切には、Ｒ^１７は、水素又はメチルを表す。

第１の実施形態では、Ｒ^１７は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ^１７は、Ｃ_１～６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ^１７はメチルを表す。

上記式（ＩＡ）の化合物の別の下位分類は、式（ＩＩＢ）

（式中、
Ｗ、Ｒ^０、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。

本発明による特定の新規な化合物は、調製が添付の実施例に記載されている化合物、及び医薬として許容できるその塩及び溶媒和物のそれぞれを含む。

本発明による化合物は、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。

本発明による化合物は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインにより媒介される、又は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインレベルの上昇に関連する病理学的障害の処置及び／又は予防に有用である。一般的に、病理学的状態は、感染症（ウイルス、細菌、真菌及び寄生生物）、感染に関連する内毒素性ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペーロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、外科的癒着、卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム病関節炎、髄膜脳炎、中枢及び末梢神経系の免疫媒介炎症性障害、例えば多発性硬化症及びギランバレー症候群、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症又は全身性硬化症を含む線維形成障害、癌（固形腫瘍、例えば黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌並びに血液悪性腫瘍、詳細には急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病の両方、胃癌及び結腸癌）、虚血性疾患、例えば心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化を含む心疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、低塩酸症及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される。

ＷＯ２００９／０８９０３６により、ＩＬ－１７活性の調節剤は、眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面の炎症性障害の重症度を阻害する、又は低下させるために投与され得ることが明らかになっている。結果として、本発明による化合物は、ＩＬ－１７に媒介される眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群を含むＩＬ－１７に媒介される眼表面の炎症性障害の処置及び／又は予防に有用である。眼表面の炎症性障害は、ドライアイ症候群、全層角膜移植、角膜移植、層状又は部分層移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜移植手術、眼表面である角膜の炎症状態、結膜瘢痕障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーブンス－ジョンソン症候群、眼のアレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎及び微生物性角膜炎を含む。特定の分野のドライアイ症候群は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙膜障害、涙液産生の減少、水性涙液欠乏（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能不全及び蒸発による喪失を含む。

例示として、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、強皮症、全身硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性結腸炎を含む）、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、癌及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される病理学的障害の処置及び／又は予防に有用になり得る。

適切には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎の処置及び／又は予防に有用である。

本発明は、上述の本発明による化合物、又は医薬として許容できるその塩とともに、１つ又は複数の医薬として許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。

本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、眼科若しくは直腸投与に適している形態、又は、吸入若しくは吹送による投与に適している形態をとり得る。

経口投与では、医薬組成物は、例えば、医薬として許容できる賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と、従来の手段により調製される錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁液剤の形態をとり得る、又は、これらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成する乾燥生成物として提示され得る。そのような液体調製物は、医薬として許容できる添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤と、従来の手段により調製され得る。調製物は、適切であれば、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤も含有し得る。

経口投与のための調製物は、適切に製剤化して、活性化合物を徐放できる。

バッカル投与では、組成物は、従来の手段で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとり得る。

本発明による化合物は、注入、例えばボーラス注入又は注射による非経口投与のために製剤化され得る。注入するための製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプル又は多回投与用容器、例としてガラスバイアル中で提示され得る。注入するための組成物は、懸濁液、溶液又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションのような形態をとり得、配合剤、例えば懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含有し得る。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で構成する粉末形態であり得る。

上述の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用する製剤は、埋め込み又は筋肉内注射により投与され得る。

経鼻投与又は吸入による投与では、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガス混合物を使用する加圧パック又はネブライザー用に、エーロゾルスプレーの提示形態で都合よく送達され得る。

組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有できるパック又はディスペンサーデバイスとして提示され得る。パック又はディスペンシングデバイスは、投与指示書を伴い得る。

局所投与では、本発明による化合物は、１つ又は複数の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏として、都合よく製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水を含む。或いは、本発明による化合物は、１つ又は複数の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローションとして製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水を含む。

眼科用投与では、本発明による化合物は、防腐剤、例えば殺菌又は殺真菌剤、例として硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンの有無を問わず、等張のｐＨ－調整済み無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、都合よく製剤化され得る。或いは、眼科用投与では、本発明による化合物は、軟膏、例えばワセリンとして製剤化され得る。

直腸投与では、本発明による化合物は、坐剤として都合よく製剤化され得る。これらは、活性成分と、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であるので、直腸で溶融して、活性成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えば、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールを含む。

特定の状態の予防又は処置に必要とされる本発明による化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて変化する。しかし、一般に、一日投与量は、経口又はバッカル投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与では、およそ０．０５ｍｇからおよそ１０００ｍｇ、例えばおよそ０．５ｍｇからおよそ１０００ｍｇの範囲になり得る。

必要に応じて、本発明による化合物は、別の医薬的活性剤、例えば抗炎症分子と同時投与してよい。

Ｒ^１が－ＣＯＲ^ａを表す上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸、又はその塩、例えばそのリチウム塩と、式（ＩＩＩ）

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ及びＲ^ａは、上で定義されている通りであり、Ｒ^ｐは、上で定義されているＲ^０基に相当し、又はＲ^ｐは、Ｎ－保護基を表し、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去する）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る

Ｎ－保護基Ｒ^ｐは、適切には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジル又は２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）である。

反応は、カップリング剤の存在下で都合よく達成される。適切なカップリング剤は、以下
・２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、
・２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（プロピルホスホン酸無水物）又は
・Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物を含み得る。

化合物（ＩＩＩ）を式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸と反応させる場合、反応は、一般的に、塩基の存在下で実行される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン、又は双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく行われる。

化合物（ＩＩＩ）を式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸のリチウム塩と反応させる場合、反応は、一般的に、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で実行される。

Ｎ－保護基Ｒ^ｐがＢＯＣである場合、後続するその除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行できる。

Ｎ－保護基Ｒ^ｐがベンジルである場合、後続するその除去は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、接触水素化により、典型的には水素ガスを用いた処理により、都合よく遂行できる。

Ｎ－保護基Ｒ^ｐがＳＥＭである場合、後続するその除去は、フッ化物塩、例えばテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドを用いた処理により、又は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、若しくは有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行できる。

Ｒ^ａが、－ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６を表す場合、式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈの中間体は、
（ｉ）化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈカルボン酸と式（ＩＶ）

（式中、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１～４アルキル、例えばメチルを表し、Ｒ^５及びＲ^６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させるステップ、及び、（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化するステップを含む、２ステップの手順により調製され得る。

ステップ（ｉｉ）における鹸化反応は、一般的に、塩基を用いた処理により遂行される。適切な塩基は、無機水酸化物、例えば水酸化アルカリ金属、例として水酸化リチウムを含む。水酸化リチウムが上記手順のステップ（ｉｉ）で用いられる場合、生成物は、式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸のリチウム塩であり得る。

ステップ（ｉｉ）は、周囲温度にて、任意選択でＣ_１～４アルカノール、例えばメタノールと混和した水及び適切な有機溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で、都合よく遂行される。

別の手順では、Ｒ^１が－ＳＯ_２Ｒ^ｂを表す上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ^ｂＳＯ_２Ｃｌの化合物と、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。

反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化炭化水素溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく達成される。

別の手順では、Ｒ^１が－ＣＯＲ^ａを表す上記式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式Ｒ^ａＣＯＮＨ_２のアミドと式（Ｖ）

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ^ａ及びＲ^ｐは、上で定義されている通りであり、Ｌ^１は、適切な脱離基を表す）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

脱離基Ｌ^１は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。

遷移金属触媒は、適切には、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ３）であり、このケースでは、反応は、一般的には、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば無機塩基、例として炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば低級アルカノール、例としてｔｅｒｔ－ブタノール中で都合よく実行される。

或いは、遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得、このケースでは、反応は、一般的に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば炭酸塩、例として炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４－ジオキサン又はＣ_１～６アルカノール、例としてｔｅｒｔ－ブタノール中で都合よく実行される。

別の手順では、Ｒ^１がアリール又はヘテロアリール部分である上記式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式Ｒ^１－ＮＨ_２の化合物と、上で定義されている式（Ｖ）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、このケースでは、反応は、一般的に、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシド塩、例としてナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４－ジオキサン中で都合よく実行される。

上記式（ＩＩＩ）の中間体は、上記式（Ｖ）の対応する化合物とアジ化ナトリウムを反応させることにより調製され得る。反応は、一般的に、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｌ－プロリン及び塩基、例えば無機塩基、例として炭酸カリウムの存在下で達成される。反応は、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば有機スルホキシド、例としてジメチルスルホキシド中で都合よく行われる。

ＸがＯである上記式（Ｖ）の中間体は、
式（ＶＩ）

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＬ^１は、上で定義されている）の化合物と、１，１’－カルボニルジイミダゾールを反応させ、続いて、必要であれば、Ｎ－保護基Ｒ^ｐを結合させることにより調製され得る。

反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく実行される。

Ｎ－保護基Ｒ^ｐがＳＥＭである場合、その結合は、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを用いた処理により適切に遂行される。反応は、一般的に、塩基、例えば無機塩基、例として水素化ナトリウムの存在下で行われる。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で都合よく実行される。

上記式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＬ^１は、上で定義されている）の化合物から２ステップの手順により調製され得、この手順は、以下のステップ
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）と式Ａ－ＮＨ_２の化合物の反応、及び
（ｉｉ）それにより得られた材料の、還元剤を用いた処理を含む。

ステップ（ｉ）は、典型的には、塩基、例えば無機塩基、例として炭酸カリウムの存在下で遂行される。反応は、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で上昇温度にて都合よく実行される。

ステップ（ｉｉ）における還元剤の使用は、適切には、金属亜鉛及びギ酸アンモニウムの混合物を含む。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば低級アルカノール、例としてメタノール中で都合よく実行される。

別の手順では、上記の式（ＩＡ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ^５及びＲ^６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

化合物（ＩＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の間の反応は、一般的に、酢酸の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく実行される。

同様に、上記式（ＩＦ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の反応について上述のものと類似した条件下で、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＸ）

（式中、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＲ^６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

Ｒ^５、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂのそれぞれの意義により可能であれば、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、従来の接触水素化により、式（ＩＸ）の対応する中間体から得られる。

上記式（ＩＸ）の中間体は、Ｒ^５が水素を表す式Ｒ^５ａＣ（Ｏ）Ｒ^５ｂの化合物と、上で定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させることにより調製され得る。

反応は、試薬を四塩化チタンで処理することにより、続いて生じた材料をピリジンで処理することにより、都合よく遂行される。

別の手順では、上記の式（ＩＡ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と、式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ^６－ＣＯ_２Ｈのカルボン酸と式（Ｘ）

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ^ｐ、Ｒ^５及びＲ^６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

同様に、Ｒ^６が－ＮＲ^６ａＲ^６ｂを表す上記の式（ＩＡ）の化合物は、Ｌ^２が適切な脱離基を表す式Ｌ^２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂのカルバマート誘導体と、上で定義されている式（Ｘ）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

脱離基Ｌ^２は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロであり、又はＬ^２は、適切には、フェノキシである。

Ｌ^２がハロゲン原子である場合、反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく実行される。

Ｌ^２がフェノキシである場合、反応は、上昇温度にて、４－（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、適切な溶媒、例えばニトリル溶媒、例としてアセトニトリル中で都合よく実行される。

同様に、Ｒ^６が－ＯＲ^６ｃを表す上記の式（ＩＡ）の化合物は、Ｌ^３が適切な脱離基を表す式Ｌ^３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６ｃの化合物と、上で定義されている式（Ｘ）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

脱離基Ｌ^３は、適切にはハロゲン原子、例えばクロロである。

反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてトリエチルアミンの存在下で、典型的には、ピリジンと混和して、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく実行される。

別の手順では、上記式（ＩＢ）の化合物は、上で定義されている式（Ｘ）の化合物と、Ｒ^６が上で定義されており、Ｌ^４が適切な脱離基を表す式Ｌ^４－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

脱離基Ｌ^４は、適切にはハロゲン原子、例えばクロロである。

反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく実行される。

別の手順では、上記式（ＩＣ）の化合物は、上で定義されている式（Ｘ）の化合物と、Ｒ^７が上で定義されており、Ｌ^５が適切な脱離基を表す式Ｌ^５－Ｒ^７の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

脱離基Ｌ^５は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。

反応は、塩基の存在下で都合よく実行される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は、典型的には、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４－ジオキサン中で行われる。

或いは、反応は、遷移金属触媒の存在下で行われ得る。この手順で使用する適切な遷移金属触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ３）を含む。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば無機塩基、例としてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で、適切な溶媒又は溶媒混合物中で都合よく実行される。溶媒（複数可）は、適切には、環状エーテル、例えば１，４－ジオキサン、及びスルホキシド溶媒、例えばジメチルスルホキシドから選択され得る。

上記式（Ｘ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩ）

（式中、Ｒ^５は、上で定義されており、Ｒ^ｑは、水素又はＮ－保護基を表す）の化合物又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応させることにより、続いて、必要であれば、Ｎ－保護基Ｒ^ｑを除去することにより調製され得る。

Ｎ－保護基Ｒ^ｑは、適切には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。

Ｎ－保護基Ｒ^ｑがＢＯＣである場合、後続するその除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行され得る。

別の手順では、上記式（ＩＤ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ^７－ＮＨ_２の化合物と、式（ＸＩＩ）

（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ^ｐ、Ｒ^５及びＲ^７は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒ^ｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。

上記式（ＸＩＩ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ^ａＣＯ_２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、（ｉ）上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＩＩ）

（式中、Ｒ^５及びＡｌｋ^１は、上で定義されている通りである）の化合物、又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応させるステップ、及び（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化するステップを含む、２ステップの手順により調製され得る。

ステップ（ｉｉ）における鹸化反応は、一般的に、塩基を用いた処理により遂行される。適切な塩基は、無機水酸化物、例えば水酸化アルカリ金属、例として水酸化リチウムを含む。水酸化リチウムが上記手順のステップ（ｉｉ）で用いられる場合、生成物は、式（ＸＩＩ）のカルボン酸のリチウム塩であり得る。

ステップ（ｉｉ）は、周囲温度にて、水及び適切な有機溶媒、例えばＣ_１～４アルカノール、例えばエタノール中で都合よく達成される。

これらが市販されていない場合、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の出発材料は、添付の実施例に記載されているものに類似した方法により、又は、当技術分野から周知の標準的方法により調製され得る。

上記プロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）のいずれかの化合物は、適切な場合、続いて、当技術分野から公知の技術により、さらなる式（Ｉ）の化合物へと合成され得ることが理解される。例として、Ｎ－ＢＯＣ部分（ＢＯＣは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの省略である）を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、Ｎ－Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。

ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）を用いた処理により、ＸがＳである対応する化合物に変換され得る。

アミノ（－ＮＨ_２）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルを用いた処理によりアシル化され得、例えばアセチル化され得る。

Ｎ－Ｈ部分を含有する化合物は、典型的には、周囲温度にて、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンを用いた処理により、アルキル化され得、例えばメチル化され得る。

Ｒ^２又はＲ^３又はＲ^４が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）を用いた処理により、Ｒ^２又はＲ^３又はＲ^４がフルオロである対応する化合物に変換され得る。

Ｒ^２又はＲ^３又はＲ^４が水素である式（Ｉ）の化合物は、典型的には酢酸の存在下で、Ｎ－クロロスクシンイミドを用いた処理により、Ｒ^２又はＲ^３又はＲ^４がクロロである対応する化合物に変換され得る。

Ｒ^５、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂのそれぞれの意義により可能であれば、式（ＩＡ）の化合物は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、従来の接触水素化により、例えば水素ガスを用いた処理により、式（ＩＦ）の対応する化合物から得られる。

部分－Ｓ－を含有する化合物は、３－クロロペルオキシ安息香酸を用いた処理により、部分－Ｓ（Ｏ）－を含有する対応する化合物に変換され得る。同じく、部分－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）－を含有する化合物は、３－クロロペルオキシ安息香酸を用いた処理により、部分－Ｓ（Ｏ）_２－を含有する対応する化合物に変換され得る。

部分－Ｓ－を含有する化合物は、カルバミン酸アンモニウム及び（ジアセトキシヨード）ベンゼンを用いた処理により、部分－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－を含有する対応する化合物に変換され得る。

生成物の混合物が、本発明による化合物の調製について上述のプロセスのいずれかから得られる場合、望ましい生成物は、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ、又は、例えば、適切な溶媒系とともにシリカ及び／若しくはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーにより、適切な段階でそこから分離され得る。

本発明による化合物の調製について上に記載されているプロセスにより、立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、従来の技術により分離され得る。詳細には、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物から生成され得る。したがって、例えばジアステレオ異性体誘導体、例として塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体、例えばラセミ化合物、及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の混合物の反応により生成され得る。ジアステレオ異性体は、その結果、任意の都合のよい手段により、例えば結晶化により分離され得、例えば、ジアステレオ異性体が塩である例では、酸を用いた処理により、望ましい鏡像異性体が回収される。別の分割プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。さらに、必要に応じて、特定の鏡像異性体は、上述のプロセスの１つで、適切なキラル中間体を使用することにより得られる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素的生体内変化、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、その結果、未反応のエステル対掌体から、鏡像異性的に純粋な加水分解された酸のみを精製することにより得られる。クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合は、中間体又は最終生成物に対して使用してよい。

上記合成シークエンスのいずれかの間、当該分子のいずれかに対して感受性又は反応性の基を保護することが必須、且つ／又は望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えば、Ｇｒｅｅｎｅの有機化学における保護基（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第５版、２０１４年に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を利用して、任意の都合のよい後続する段階で除去され得る。

本発明による化合物は、ＩＬ－１７ＡがＩＬ－１７ＲＡに結合する能力を強力に阻害する。以下に記載されているＩＬ－１７ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ_５０値を呈する（当業者は、ＩＣ_５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。

さらに、本発明によるある化合物は、ＩＬ－１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－６放出を強力に阻害する。実際に、以下に記載されているＨＤＦ細胞系アッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ_５０値を呈する（前述のように、当業者は、ＩＣ_５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。

ＩＬ－１７ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ－１７Ａと可溶性ＩＬ－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）の間の相互反応を妨害する能力をテストすることである。化合物がＩＬ－１７ＡのＩＬ－１７ＲＡへの結合を阻害する能力は、このアッセイで測定される。

ＩＬ－１７ＡＡ－ＴＥＶ－ヒトＦｃ構築物は、ＣＨＯＳＸＥ細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。タンパク質は、アミン反応性ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃Ａ２０００６）で、製造者の指示の通りに標識した。

可溶性ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨ－ＴＥＶ－Ｆｃは、ＥｘｐｉＨＥＫ２９３細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。Ｆｃタグは、ＴＥＶにより切断し、ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨを生成し、タンパク質は、アミン反応性テルビウム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃ＰＶ３５８１）で標識した。

アッセイ緩衝液［Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃１４１９０－０９４）、０．０５％Ｐ２０（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃２８３２０）、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ２１５３－５００Ｇ）］中で、以下の溶液を調製した。
ＩＬ－１７Ａアッセイ用
・ＩＬ－１７Ａ－Ｆｃ－ＡＦ６４７、５ｎＭ
・ＩＬ－１７ＲＡ－ＨＫＨ－Ｔｂ、５ｎＭ

化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れて、２５％ＤＭＳＯ溶液を得た。

ＩＬ－１７Ａ（１０μＬ）を、黒色低体積アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃４５１１）に添加し、希釈した化合物（５μＬ）を、水性希釈液プレートから移した。サイトカイン及び化合物を１ｈインキュベーションし、次いでＩＬ－１７ＲＡ（１０μＬ）を添加した。プレートをホイルで包み、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）、室温にて１８～２０ｈインキュベーションしてから、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。

最終アッセイ濃度は、ＩＬ－１７Ａ－ＡＦ６４７、２ｎＭ及びＩＬ－１７ＲＡ－Ｔｂ、２ｎＭ、５％ＤＭＳＯであった。

ＩＬ－１７ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物はいずれも、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ_５０値を呈することを見出した。

ＩＬ－１７ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、一般的に約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を呈する。

ＩＬ－１７Ａに誘導される真皮線維芽細胞細胞系からのＩＬ－６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、ＩＬ－１７タンパク質を無効化する能力をテストすることである。ＩＬ－１７のみを用いた通常のヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は、きわめて弱いシグナルしか生成しないが、他のあるサイトカイン、例えばＴＮＦαと組み合わせることにより、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－６の産生に相乗効果がみられる。

ＨＤＦを、ＴＮＦ－α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ－１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。得られたＩＬ－６反応は、次いで、Ｃｉｓｂｉｏの均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して測定した。キットは、２つのモノクローナル抗体、１つめはＥｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識したもの（供与体）、及び２つめはｄ２又はＸＬ６６５で標識したもの（受容体）を利用する。シグナルの強度は、試料に存在するＩＬ－６の濃度に比例する（比は、６６５／６２０×１０４により計算される）。

ＩＬ－１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－６放出を化合物が阻害する能力が、このアッセイで測定される。

ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６－０５ｎ）を、完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭＬ－グルタミン）中で培養し、標準的技術を使用して、組織培養フラスコで維持した。細胞は、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を使用して、アッセイ当日の朝に組織培養フラスコから採取した。ＴｒｙｐＬＥは、完全培地（４５ｍＬ）を使用して中和し、細胞を３００×ｇで３分遠心分離した。細胞を、完全培地（５ｍＬ）中で再度懸濁し、計数し、３．１２５×１０^４個の細胞／ｍＬの濃度に調整してから、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に、ウェル当たり４０μＬで添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ_２にて最短でも３時間放置して、プレートに付着させた。

化合物を、ＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れ、滴定プレートから５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して、１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。

ＴＮＦα及びＩＬ－１７サイトカインの混合物を、ＴＮＦα ２５ｐＭ／ＩＬ－１７Ａ５０ｐＭの最終濃度に完全培地中で調製し、次いで３０μＬの溶液を、３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。

水性希釈液プレートから１０μＬを、３０μＬの希釈したサイトカインを含有する試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物を、サイトカイン混合物で、３７℃にて１時間インキュベーションした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して、０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次いで、３７℃／５％ＣＯ_２にて１８～２０ｈインキュベーションした。

ＣｉｓｂｉｏＩＬ－６ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユーロピウムクリプタート及びＡｌｅｘａ６６５を再構成緩衝液中で希釈し、キット説明書の通りに１：１で混合した。白色低体積３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）に、ＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで上澄み（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）室温にて３ｈインキュベーションしてから、ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２プレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光：６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。

上記アッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ_５０値を呈することを見出した。

上記アッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、一般的に、約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を呈する。

以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。

略語
ＤＣＭ：ジクロロメタンＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノールＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＳＥＭ－Ｃｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ｈ：時間ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化

分析条件
化合物は、ＡＣＤ／ＮａｍｅＢａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１、及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓＤｒａｗ４．２、及び／又はＥｌｅｍｅｎｔａｌ、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、及び／又はＣｈｅｍａｘｏｎを利用して命名した。

空気又は湿度感受性試薬を伴う反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。

ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩＨＤ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ又は２５０ＭＨｚ分光計で記録した。

ＨＰＬＣ－ＭＳ

１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（２３０から４００ｎｍ及び２１５ｎｍ）及びＭａｓｓＳｐｅｃＤｅｔｅｃｔｉｏｎＡｇｉｌｅｎｔ６１２０質量分析計（ＥＳ）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ１２００－６１２０ＬＣ－ＭＳシステムで行った、ｍ／ｚ１２０から８００。
方法１
ＷａｔｅｒｓＸ－ＢｒｉｄｇｅＣ１８（２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間Ａ％Ｂ％
０．００９４．００６．００
１．５０５．００９５．００
２．２５５．００９５．００
２．５０９４．００６．００

２．ＳＰＤ－Ｍ２０ＡＰＤＡ及びＰＬ２１００検出器に連結したＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムで行った。
方法２
ＷａｔｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間Ａ％Ｂ％
０．００９５．００５．００
５．０００．００１００．０
５．４００．００１００．０
５．４２９５．００５．００
方法３
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＣｏｒｅ－ＳｈｅｌｌＣ８（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間Ａ％Ｂ％
０．００９５．００５．００
１．２００．００１００．０
１．３００．００１００．０
１．３１９５．００５．００

３．Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ及びＷａｔｅｒｓ２４２０検出器に連結したＷａｔｅｒｓＺＱシステムで行った。
方法４
ＷａｔｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．８ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間Ａ％Ｂ％
０．００３０．００７０．００
３．００９０．００１０．０
６．００９０．００１０．０
方法５
ＷａｔｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間Ａ％Ｂ％
０．００５０．００５０．００
３．００９５．００５．００
６．００９５．００５．００
４．ＳＰＤ－Ｍ２０ＡＰＤＡ及びＳｏｆｔａモデル４００ＥＬＳ検出器に連結したＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムで行った
方法６
ＷａｔｅｒｓＸ－ＢｒｉｄｇｅＣ１８（２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋水中５％５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間Ａ％Ｂ％
０．００９５．００５．００
４．００５．００９５．００
５．００５．００９５．００
５．１０９５．００５．００
６．５０９５．００５．００

中間体１
メチル２－シクロオクチリデン－２－ホルムアミドアセタート
ＴＨＦ（１Ｍ、４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を、窒素下で、－６５℃にて、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸メチル（４．０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。５分後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロオクタノン（５ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃にてゆっくり添加した。反応混合物を－７０℃にて３０分撹拌し、次いでｒ．ｔ．に温めた。６０ｈ後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌した。残渣を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘプタン中酢酸エチル（０～９０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．３７ｇ、５８％）を橙色粘性油状物として得、これを静置させると固化した。

中間体２
メチル２－シクロオクチル－２－ホルムアミドアセタート
マグネシウム片（３．１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、０℃にて無水ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の中間体１（３．０４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。懸濁液を０℃にて１ｈ撹拌し、次いでｒ．ｔ．に温めた。１６ｈ後、追加のマグネシウム切削片（１．００ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をｒ．ｔ．にて３．５ｈ撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、次いで０℃に冷却した。濃ＨＣｌを用心深く添加して、固体の溶解を補助した（ｐＨ４）。有機層を除去し、次いで水性懸濁液を、さらなる濃ＨＣｌ（ｐＨ１）で処理し、材料を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０～８０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５３ｇ、５２％）を橙色粘性油状物として得た。

中間体３
メチル２－アミノ－２－シクロオクチルアセタート塩酸塩
塩化アセチル（１．９ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃にて、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の中間体２（１．６９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を５０℃にて２ｈ加熱し、次いでｒ．ｔ．に冷却し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾取し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空で５０℃にて６ｈ乾燥させて、表題化合物（１．４３ｇ、８１％）を黄褐色粉末として得た。

中間体４
メチル２－シクロオクチル－２－［（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］アセタート
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸（１２．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（５４．９ｇ、４２４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９．５ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１３．８ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１５分撹拌し、次いで中間体３（２０．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて４８ｈ撹拌し、次いで氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、氷冷水（２×１００ｍＬ）及び１ＮＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．９ｇ、４１．３％）を淡黄色粘性油状物として得た。

中間体５
リチウム２－シクロオクチル－２－［（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］アセタート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体４（１１．０１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（２．２５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分撹拌し、次いで濾過した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物（９．５１ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。

中間体６
Ｎ－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）オキセタン－３－アミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、オキセタン－３－アミン（０．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管中において６０℃にて６ｈ加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、８６％）を黄色固体として得た。

中間体７
４－ブロモ－Ｎ^１－（オキセタン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体６（２．２０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、亜鉛（２．６４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．５４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながらｒ．ｔ．に温めた。１ｈ後、反応混合物は、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に１５分にわたって冷却し、次いでデカントし、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、８１％）を褐色固体として得た。

中間体８
６－ブロモ－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体７（１．６０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．６０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて６ｈ撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）中のＭｅＯＨの１０％溶液で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、７７％）を薄ピンク色固体として得た。

中間体９
５－ブロモ－１－（オキセタン－３－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体８（１．４０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（０．１９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃にて３０分撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（１．７４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。３ｈ後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（２０～３０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４０ｇ、６６％）を薄ピンク色固体として得た。

中間体１０
５－アミノ－１－（オキセタン－３－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体９（０．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．にて、アジ化ナトリウム（０．１３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（０．１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で１０分再度パージした。反応混合物を１００℃にて１６ｈ加熱した、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２５ｇ、５７％）を薄黄色固体として得た。

中間体１１
Ｎ－［１－シクロオクチル－２－（｛１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－ベンゾイミダゾール－５－イル｝アミノ）－２－オキソエチル］－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１０（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１．４２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１２ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２５ｇ、４９％）をオフホワイト固体として得た。

中間体１２
Ｎ－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）テトラヒドロピラン－４－アミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、テトラヒドロピラン－４－アミン（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管中において６０℃にて６ｈ加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７０ｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。

中間体１３
４－ブロモ－Ｎ^１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体１２（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ギ酸アンモニウム（２．０９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び亜鉛（２．１７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．に撹拌しながら温めた。１ｈ後、反応混合物は、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．７１ｇ、９５％）を淡褐色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。

中間体１４
６－ブロモ－３－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１３（１．７０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて６ｈ撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（８０～９０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７１ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。

中間体１５
５－ブロモ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１４（１．７０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（０．３４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（１．３３ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。２ｈ後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（２．０１ｇ、粗製物）をオフホワイト固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。

中間体１６
５－アミノ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体１５（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．にて、アジ化ナトリウム（０．２３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（０．２７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて２４ｈ加熱し、次いで水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（３５～４５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０３ｍｇ、４８％）を淡褐色半固体として得た。

中間体１７
Ｎ－［１－シクロオクチル－２－オキソ－２－（｛２－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシ－メチル］ベンゾイミダゾール－５－イル｝アミノ）エチル］－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１６（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１．０５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１２ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２３ｇ、６５％）をオフホワイト固体として得た。

（例１）

Ｎ－（１－シクロオクチル－２－｛［１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１１（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３０分撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、０℃にて、アセトニトリル（２ｍＬ）及びメタノールアンモニア（３ｍＬ）で希釈し、ｒ．ｔ．にて１０分撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣は、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３～４％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。

（例２）

Ｎ－（１－シクロオクチル－２－オキソ－２－｛［２－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－アミノ｝エチル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（０．９６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、０℃にて、アセトニトリル（１ｍＬ）及びメタノールアンモニア（２ｍＬ）で希釈し、ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣は、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３～４％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ａは、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル又はＣ_４～９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｂは、Ｃ－Ｒ^２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ^３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ^４又はＮを表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ^０は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^１は、－ＣＯＲ^ａ若しくは－ＳＯ_２Ｒ^ｂを表し、又は、Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル又はＣ_１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル又はＣ_１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル又はＣ_１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ^ａは水素を表し、又は、Ｒ^ａは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～７アルケニル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ^ｂは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～７アルケニル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）若しくは（Ｉ－５）

（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が、請求項１で定義されている通りである）により表される、請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
Ｒ^１が、－ＣＯＲ^ａを表し、Ｒ^ａが、請求項１で定義されている通りである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
Ｒ^ａが、－ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、－Ｃ（＝ＣＲ^５ａＲ^５ｂ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^７、－ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｈ）Ｒ^７又は－ＣＨ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^７を表し、
Ｒ^５が水素を表し、又は、Ｒ^５が、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^５ａが、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ^５ｂが、水素若しくはＣ_１～６アルキルを表し、又は、
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル若しくはＣ_３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^６が、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ若しくは－ＯＲ^６ｃを表し、又は、Ｒ^６が、Ｃ_１～９アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^６ａが水素を表し、又は、Ｒ^６ａが、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ^６ｂが、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^６ｃが、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ^７が、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る、請求項３に記載の化合物。
式（ＩＩＡ）

（式中、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）又はＮ－Ｒ^１７を表し、
Ｒ^１７が、水素又はＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^０、Ｒ^２及びＲ^３が、請求項１で定義されている通りであり、
Ｒ^５及びＲ^６が、請求項４で定義されている通りである）により表される請求項４に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
式（ＩＩＢ）

（式中、
Ｒ^０、Ｒ^２及びＲ^３が、請求項１で定義されている通りであり、
Ｒ^５及びＲ^６が、請求項４で定義されている通りであり、
Ｗが、請求項５で定義されている通りである）により表される請求項４に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
Ｒ^５が、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル、Ｃ_３～９シクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル、Ｃ_４～９ビシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_５～９スピロシクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル、Ｃ_９～１１トリシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１～５）アルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１～５）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基により任意選択で置換され得る、請求項４から６までのいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６が、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ若しくは－ＯＲ^６ｃを表し、又はＲ^６は、Ｃ_１～９アルキル、アリール、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ_３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１～６）アルキル、オキソ、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルコキシ（Ｃ_１～６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、Ｃ_１～６アルキルスルフィニル、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、（Ｃ_１～６）アルキルスルホニル（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１～６）アルキル、Ｃ_２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ_２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１～６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ_１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基により任意選択で置換され得る、請求項４から７までのいずれか一項に記載の化合物。
本明細書において、実施例のいずれか１つで具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を、医薬として許容できる担体と共に含む、医薬組成物。
追加の医薬的活性成分をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用。
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用。
ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。