KR20080018907A - 수용체 티로신 키나아제 ｍｅｔ의 억제제로서의벤조사이클로헵타피리딘 - Google Patents

수용체 티로신 키나아제 ｍｅｔ의 억제제로서의벤조사이클로헵타피리딘 Download PDF

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제임스 피 주웰
제이슨 디 카츠
미쉘 알 마차섹
라이안 디 오뜨
조나단 알 영
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Abstract

본 발명은 세포 증식성 질병을 치료하고, MET 활성과 관련된 질병을 치료하고, 수용체 티로신 키나아제 MET를 억제시키는 데 유용한, 5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 포유류 내에서 이들을 사용하여 암을 치료하는 방법과도 관련된다.
5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체, 수용체 티로신 키나아제 MET, MET 활성.

Description

수용체 티로신 키나아제 ＭＥＴ의 억제제로서의 벤조사이클로헵타피리딘{Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase MET}
본 발명은 티로신 키나아제, 특히 수용체 티로신 키나아제 MET의 억제제인 5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 화합물에 관한 것이며, 이는 세포 증식성 질병, 예를 들면 암, 과다형성, 재협착, 심장 비대, 면역 장애 및 염증의 치료에 유용하다.
최근, MET 원발암 유전자군의 일종인 수용체 티로신 키나아제의 아과는 침입 및 전이 사이의 관계에 대해 특별한 관심을 받고 있다. MET(c-Met이라고도 칭명됨)를 포함하는 MET군 및 RON 수용체는 대부분 티로신 키나아제와 같은 종양 유전자로서 기능할 수 있다. MET는 다양한 악성 종양 내에서 과다발현 및/또는 변이되는 것이 관찰되어 왔다. 몇몇 MET는 변이를 촉진하는데 이들 중 다수는 티로신 키나아제 영역에 위치하며, 다양한 고체 종양에서 검출되며 종양 세포의 침입 및 전이시 관련된다.
c-Met 원발암 유전자는 MET 수용체 티로신 키나아제를 암호화한다. MET 수용체는 145kDa 베타 쇄에 디설파이드 연결된 5OkDa 알파 쇄를 포함하는 19OkDa 글리 코실화 이량체 복합물이다. 베타 쇄가 세포 밖 영역, 막관통 영역 및 세포질성 영역을 함유하는 반면 알파 쇄는 세포 밖에서 발견된다. MET는 선구체로서 합성되며 단백질 가수 분해적으로 분리되어 성숙한 알파 및 베타 아단위를 산출한다. 이는 세마포어화(semaphoring) 및 세포간 상호관계에 관련되는 리간드-수용체군인 플렉신(plexin)과 구조적 유사점을 나타낸다.
간세포 성장 요소(산란계수로도 공지된, HGF/SF)를 통한 MET의 자극은 세포 내의 생물학적 효과 및 생화학적 효과의 과잉을 야기한다. c-Met 신호화를 가동시켜 분열 증식, 생존, 혈관 신생, 부상 치유, 세포 갱생, 분열, 운동, 침입 및 형태 형성의 분지화를 포함하는 광범위한 세포 반응을 야기할 수 있다. HGF/MET 신호화는 또한 연골, 뼈, 혈관 및 뉴런을 포함하는 대부분의 세포에서 참략적 성장의 주요 역할을 수행한다.
다양한 c-Met 돌연변이는 복합적인 고형 종양 및 몇몇의 혈액성 악성 종양에서 양호하게 묘사되어 있다. 원형 c-Met 돌연변이 실시예들은 유전성이고 돌발적인 인간 유두형 신암(참조: Schmidt, L. et al., Nat. Tenet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci, 1997, 94, 11445-11500)에서 나타난다. c-Met 돌연변이의 공지된 다른 예들은 난소암, 소아 간세포암, 전이성 머리 및 목 편평세포 암종 및 위암을 포함한다. HGF/MET는 머리 및 목 편평세포 암세포에서 현탁-유도 예정된 세포괴사(아폽토시스)인 아노이키스(anoikis)를 억제하는 것으로 나타났다.
MET 신호화는 다양한 종양, 특히 신암에 관련된다. MET과 직결장암 사이의 넥서스(nexus) 또한 확증되었다. 또한, 원발암과 비교시, 직결장암의 간 전이의 70%가 MET 과다발현을 나타내었다. MET는 또한 교아세포종에도 관련된다. 신경아교종의 MET 발현은 신경아교종 등급과 관련되며, 인간 종양 표본 분석에 의하면 악성 신경아교종은 저급 신경아교종에 비해 7배 놓은 HGF 함량을 지니는 것으로 나타났다. 복수의 연구에 의해 인간 신경아교종은 종종 HGF 및 MET을 공통으로 나타내며 높은 등급의 표시는 악성의 진행에 관한 것임이 증명되었다. 또한, 이는 생체 밖 및 생체 안 모두에서 Akt를 활성화시키고 신경아교종 세포계를 보호할 수 있음을 추가로 나타내었다.
RON은 MET와 유사한 구조, 생화학적 특성 및 생물학적 특성을 공유한다. 연구에 의하면, RON은 유방암 및 선암의 상당한 부분에서 발현과다되나 일반적인 가슴 상피 또는 양성 환부에서는 그러하지 않음을 보인다. 가교결합 실험은 RON 및 MET가 세포 표면에 비-공유 착물을 형성하며, 세포내 신호화에 협조함을 보인다. RON 및 MET 유전자는 난소암 세포 운동성 및 침투에서 두드러지게 동시발현된다. 이들 2개의 관련된 수용체의 동시발현은 종양이 발병하는 동안 또는 종양이 진행하는 동안 모두의 경우에서, 난소 암세포에 선택적인 잇점을 제공한다.
종양 유전자로서의 MET 및 이의 성능에 대한 다수의 문헌이 최근에 발행되었다(참조: Cancer and Metastasis Review 22:309-325(2003); Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4:915-925(2003); Nature Reviews/Cancer 2:289-300(2002)).
HGF/MET 신호화의 탈규칙화는 종양 형성시 및 다수의 종양에서 질병의 진행 의 요인으로서 포함되어 왔으며, 이러한 중요한 RTK 분자의 치료상 억제는 연구되어야 한다. HGF/MET 신호화 및 RON/MET 신호화에 반하는 특정 작은 분자 억제제는 종양의 치료를 위한 중요한 치료상 가치를 지니며 여기서, Met 활성은 침입성/전이성 표현형에 기여한다.
발명의 요약
본 발명은 세포 증식성 질병의 치료, MET 활성와 관련된 질환의 치료 및 수용체 티로신 키나아제 MET의 억제에 유용한 5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체에 관한 것이다. 본원 발명의 화합물은 화학식 I로 나타낸다:
Figure 112007092828213-PCT00001
본원 발명의 화합물은 티로신 키나아제, 특히, 수용체 티로신 키나아제 MET의 억제에 유용하며, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성체로 나타낸다.
화학식 I
Figure 112007092828213-PCT00002
위의 화학식 I에서,
a는 독립적으로 0 또는 1이며,
b는 독립적으로 0 또는 1이며,
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
R1은 아릴, 헤테로사이클일 및 NR1OR11 중에서 선택되며,
아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 치환체는 독립적으로 R8 중에서 선택되고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, C2 -6 알케닐, OH, -O-C1 - 6알킬, -O-C(=O)C1- 6알킬, -O-아릴, S(O)mRa, -C(=0)NR10R11, -NHS(O)2NR10R11 및 NR10R11 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 알케닐 및 아릴은 임의로 1 내지 5개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 독립적으로 R8 중에서 선택되며;
R8는 독립적으로 (C=0)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클일, CO2H, 할로, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR10R11, S(O)mRa, S(0)2NR10R11, OS(=O)Ra, 옥소, CHO, (N=O)R10R11 또는 (C=0)a0bC3-C8 사이클로알킬이고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클일 및 사이클로알킬은 R9 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
R9는 독립적으로 (C=0)aOb(C1-C10)알킬, Ob(C1-C3)퍼플루오로알킬, 옥소, OH, 할로, CN, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C=O)aOb(C3-C6)사이클로알킬, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-아릴, (C=0)aOb(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클일, (C=0)aOb(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2, C(0)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa 및 S(O)2NR10R11 중에서 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, 0(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1O 및 R11은 독립적으로 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=0)0bC3-C8 사이클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로사이클일, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로사이클일, C1-C8 사이클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2 중에서 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 알케닐 및 알키닐은 R8 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
R1O 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 각각의 환 내의 원자수가 5 내지 7개인 단환 헤테로사이클 또는 이환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 임의로 질소 이외에 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 상기 단환 헤테로사이클 또는 이환 헤테로사이클은 임의로 R9 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며;
Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클일 및 -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클일 중에서 선택되며;
Rb는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클일, -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클일, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 및 S(O)2Ra 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물의 특정 예는 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성체를 포함한다:
3-페닐-7-비닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-에틸-3-페닐-5H-벤조 [4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-아미노-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
2-하이드록시-N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)프로판아미드;
N-메틸-5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-카복스아미드;
7-이소부틸-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
N-[5-옥소-3-(3-티에닐)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
7-(이소프로필아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드;
N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드;
N-[1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드 라세미산;
N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-({3R}-테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-({3S}-테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
N-(5-옥소-3-피리딘-4-일-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
N-[5-옥소-3-(1H-피라졸-3-일-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
N-[5-옥소-3-(1,3-티아졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[5-옥소-3-(1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(3-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
N-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일}메탄설폰아미드;
N-(4-{7-[(메틸설포닐)아미노]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드;
N-[3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-{3-[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일 }메탄설폰아미드;
N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-3-{7-[(메틸설포닐)아미노]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-3-일}벤즈아미드;
N,N-디메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드;
7-(5-메틸-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-(3-티에닐)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-(1H-피라졸-3-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
7-[(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일메틸)아미노]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-{[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)설파미드;
N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N'-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일] 모르폴린-4-설폰아미드;
N-[3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
N-(3-모르폴린-4-일-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
N-(3-아닐리노-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
N-[3-(사이클로헥실아미노)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-[5-옥소-3-(피리딘-4-일아미노)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)에틸렌설폰아미드;
N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)에틸렌설폰아미드;
N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-2-피롤리딘-1-일에탄설폰아미드;
디메틸 [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]아미도포스페이트;
7-[(1R)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-[(1S)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-(2-하이드록시에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-(1,2-디하이드록시에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-[(1R)-1-메톡시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
7-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
t-부틸 4-[2-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-2-하이드록시에틸]피페라진-1-카복실레이트;
t-부틸 4-{2-하이드록시-2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트;
7-(1-하이드록시-2-피페라진-1-일에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온.
추가의 양태에서는, 본 발명 화합물의 특정 예는 다음의 화합물을 제외한 상기 화합물 또는 이들의 입체 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭의 중심, 키랄 축 및 키랄 면을 지닐 수 있으며(참조: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 페이지 1119-1190), 라세미 혼합물 및 각각의 이성질체, 광학 이성체를 포함하는 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물로서 나타나며, 이러한 모든 입체 이성체는 본 발명에 포함되어 있다. 또한, 본원 명세서에 기재된 화합물은 호변체로서 존재할 수 있으며 양쪽 호변형은 오직 하나의 호변체성 구조가 묘사된다 하더라도 본 발명의 범위에 포함되도록 하였다.
본 발명의 화합물 본 발명의 화합물에 당업계에서 보통의 하나의 기술에 의해 하나 이상의 규소 원자(Si)가 하나 이상의 탄소원자의 위치에 결합되어 화학적으로 안정되고 당업계에 공지된 기술에 의해 미리 시판되는 시작 물질로부터 예비 합성될 수 있음을 이해했다. 유사한 C-원자와 Si-원자 결합과 비교하는 경우, 탄소 및 규소의 공유 반경의 차이는 결합 길이 및 입체 배열의 차이를 야기한다. 이들 차이는 탄소와 비교하는 경우, 규소-함유 화합물의 크기와 형태에 민감한 변화를 야기한다. 당업계의 보통의 하나의 기술은 크기 및 형태의 차이가 효능, 용해도, 목표 활동도의 결핍, 패키징(packaging) 특성 등의 민감하고 극적인 변화를 야기시킬 수 있다(참조: Diass, J. O. et al. Organometallics(2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006) 16:2555-2558).
어떠한 변수(예를 들면, R7, R8 및 Rb 등)가 모든 성분에 1회 이상 출현하는 경우, 각각의 출현은 모든 다른 출현과는 독립적이다. 또한, 치환체들 및 변수들의 조합은 이러한 조합이 안정된 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 치환체로부터 환 시스템에 그려진 선들은 표시된 결합이 어떠한 치환가능 환 원자에도 부착될 수 있음을 나타낸다. 환 시스템이 다중환일 경우, 결합은 인접하는 환의 적합한 모든 탄소 원자에 결합되도록 한다.
본 발명의 화합물에의 치환체 및 치환 패턴이 당업계의 보통의 기술 중 하나에 의해 선택되어 화학적으로 안정되고, 하기에 열거한 바와 같이 당업계에 공지된 기술에 의해 미리 시판되는 시작 물질로부터 예비 합성될 수 있음을 이해했다. 만일 치환체 자신이 하나 이상의 그룹으로 치환되는 경우, 이들 다중 그룹은 안정된 구조인 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 위치할 수 있다. 용어 "하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨"이란 어구 "적어도 하나의 치환체로 임의로 치환됨"과 동일하며, 이러한 경우 다른 양태는 1 내지 3개의 치환체를 지닐 수 있다.
본원에 사용된, "알킬"은 분지 및 직쇄의 특정 탄소수를 지니는 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하도록 하였다. 예를 들면, "C1-C10 알킬" 내의 C1-C10은 선형 또는 분지형 배열에서 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 그룹을 포함하도록 정의된다. 예를 들면, "C1-C10 알킬"은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 특히 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 특정 탄소수를 지니는 단환 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들면, "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 본 발명의 양태에서, 용어 "사이클로알킬"은 바로 상기한 그룹을 포함하며, 단환 불포화 지방족 탄화수소 그룹을 추가로 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 양태에서 기재한 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로부테닐 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 특정 탄소수의 디라디칼 그룹을 의미한다. 예를 들면, "알킬렌"은 -CH2-, -CH2CH2- 등을 포함한다.
"C1-C6 아르알킬" 및 "C1-C6 헤테로아르알킬"에 사용된 용어 "C1-C6"는 잔기의 알킬 부분를 나타내며 잔기의 아릴 및 헤테로아릴 부분 내의 원자수를 기재하지 않는다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 탄수 원자의 표시된 수의 사이클릭 또는 비사이클릭 알킬 그룹 모두를 나타낸다. 따라서, "알콕시"는 상기한 알킬 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
탄소 원자의 수가 정해지면, 용어 "알케닐"은 탄소수 2 내지 10이며 탄소 이중 결합에 적어도 하나의 탄소를 지니는 비-방향족 탄화수소 라디칼, 직쇄, 분지 또는 사이클릭을 나타낸다. 바람직하게는 탄소 이중 결합으로의 하나의 탄소가 존재하며, 최대 4개의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 알케닐 그룹의 직쇄, 분지 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있으며 치환된 알케닐 그룹이 나타나는 경우 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 탄소수 2 내지 10이며 탄소 3중 결합에 적어도 하나의 탄소를 지니는 탄화수소 라디칼 직쇄, 분지 또는 사이클릭이다. 최대 3개의 탄소-탄소 3중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알키닐"은 탄소수 2 내지 6의 알키닐 라디칼이다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부틴일, 3-메틸부틴일 등을 포함한다. 알키닐 그룹의 직쇄, 분지 또는 사이클릭 부분은 3중 결합을 함유할 수 있으며 치환된 알키닐 그룹이 나타나는 경우, 치환될 수 있다.
특정 양태에서, 치환체는(C0-C6)알킬렌-아릴과 같은 0을 포함하는 탄소의 범위로 정의될 수 있다. 아릴이 페닐로 대체되는 경우, 상기 정의는 -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph 등과 마찬가지로 페닐 자체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 각각의 환에 최대 7개의 원자를 지니는 모든 안정적인 단환 또는 바이사이클릭 탄소 환을 의미하고자 하며, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이다. 이러한 아릴 성분의 예로는, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 비페닐을 포함한다. 아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나의 환이 비-방향족인 경우, 첨부는 방향족 환을 통하는 것으로 이해된다.
본원 명세서에 사용된 용어 헤테로아릴은 각각의 환에 최대 7개의 원자를 지니는 안정된 단환 또는 이중환을 나타내며, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이며 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 본 정의의 범위 내의 헤테로아릴 그룹은 아크리디닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라하이드로퀴놀린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 하기한 헤테로사이클의 정의에 의하면, "헤테로아릴"은 또한 모든 질소-함유 헤테로아릴 유도체를 포함하는 것으로도 이해된다. 헤테로아릴 치환체가 바이사이클릭인 경우, 하나의 환은 비-방향족 또는 헤테로원자를 함유하지 않으며, 부착은 방향족 환 또는 각각 헤테로원자 함유 환을 통하는 것으로 이해된다.
본원 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클일"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하며, 바이사이클릭 그룹을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "헤테로사이클릭" 또한 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클일"의 동의어로 고려되며 또한 본원에 명시된 정의도 가지는 것으로 이해된다. 따라서, "헤테로사이클일"은 디하이드로 및 이들의 테트라하이드로 유사체 뿐만 아니라 상기한 헤테로아릴을 포함한다. "헤테로사이클일"의 추가적 예로는, 아제티디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 시놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐, 및 이들의 N-산화물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클일 치환체의 첨가는 탄소 원자를 통해 또는 헤테로 원자를 통해 일어날 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클일"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하며, 바이사이클릭 그룹을 포함한다. 따라서, 상기 양태에서, "헤테로사이클일"은 디하이드로 및 이들의 테트라하이드로 유사체 뿐만 아니라 테트라하이드로를 포함한다. "헤테로사이클일"의 추가의 예로는, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 시놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐, 및 이들의 N-산화물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클일 치환체의 첨가는 탄소 원자를 통해 또는 헤테로 원자를 통해 일어날 수 있다.
또 다른 양태에서는, 헤테로사이클은 2-아제피논, 벤즈이미다졸릴, 2-디아자피논, 이미다졸릴, 2-이미다졸리디논, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피롤리디닐, 2-피페리디논, 2-피리미디논, 2-피롤리디논, 퀴놀리닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 티에닐 중에서 선택된다.
당업계에 인지된 바와 같이, 본원 명세서에 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함하고자 한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클일 치환체는 달리 언급되지 않는 한 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들면, (C1-C6)알킬은 OH, 옥소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노, 및 모르폴리닐, 피페리디닐 등과 같은 헤테로사이클일 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 상기의 경우, 하나의 치환체가 옥소이고 다른 하나가 OH이면, -(C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O) 등이 정의에 포함된다.
동일한 탄소 원자의 2개의 R8 또는 2개의 R9를 결합하여 -(CH2)u- 을 형성하는데, 형성된 잔기는 다음 화학식으로 묘사된다.
Figure 112007092828213-PCT00003
또한, 이러한 사이클릭 잔기는 임의로 하나 또는 2개의 헤테로원자(들)을 포함할 수 있다. 이러한 헤테로원자-함유 사이클릭 잔기는
Figure 112007092828213-PCT00004
을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서는, R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 각각의 환 내의 원자수가 5 내지 7개인 단환 헤테로사이클 또는 이환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 임의로 질소 이외에 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로사이클은 임의로 R8로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 따라서 형성될 수 있는 헤테로사이클의 예로는,
Figure 112007092828213-PCT00005
을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 헤테로사이클은 임의로 R8로부터 선택된 하나 이상의 치환체(또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개)로 치환됨을 유의해야 한다.
화학식 I의 양태에서는, R1은 아릴 및 헤테로사이클일 중에서 선택되며; 상기 아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 치환체는 독립적으로 R8로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 양태에서는, R5는 C1 - 6알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, OH, -O-C1 - 6알킬, -O-C(=O)C1-6 알킬, -O-아릴, S(0)mRa, -C(=0)NR10R11, -NHS(O)2NR10R11 및 NR10R11 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 치환체는 독립적으로 R8로부터 선택된다.
본 발명에 포함된 것은 화학식 I의 화합물의 유리 형태, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 입체 이성체이다. 본원에 예시된 몇몇 특정 화합물은 아민 화합물의 양자화 염이다. 용어 "유리 형태"는 염이 아닌 형태 내의 아민 화합물을 나타낸다. 포위된 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 특정 화합물에 예시된 염 뿐만이 아니라 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 모든 통상적인 약제학적으로 허용가능한 염이다. 기재된 특정 염 화합물의 유리 형태는 당업계에서 공지된 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들면, 유리 형태는 염을 희석된 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 탄산수소나트륨과 같은 적합한 희석된 염기 수용액으로 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리 형태는 극성 용매 내의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 이들 각각의 염 형태에 따라 상이할 수 있으나, 산성 염 및 염기성 염은 본원 발명의 목적을 위한 이들 각각의 유리 형태와 약제학적으로 동등하다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 잔기 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로는, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제조되거나 유리 염기를 적합한 용매 또는 다양한 용매의 조합에서 화학양론적 과량의 목적하는 염형 무기산 또는 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게는, 산성 화합물의 염은 적합한 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 형성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 형성된 통상적인 본 발명의 화합물의 무해성 염을 포함한다. 예를 들면, 통상적인 무해성 염은 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 및 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염 뿐만 아니라 염산, 수소화브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성일 경우, 적합한 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 무해성 염기로부터 유도된 제조된 형태의 염을 포함한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 아망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무해성 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급 및 3급 아민 염, 자연 발생된 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 아르기닌을 포함하는 치환된 아민, 베타인 카페인, 콜린, N,N1-디벤즈일에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온교환 수지를 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 용어 "유리 형태"는 이의 염이 아닌 형태 내의 화합물을 나타내며 따라서 산성 작용기가 여전히 양자화된다.
상기한 약제학적으로 허용가능한 염 및 다른 통상적인 약제학적으로 허용가능한 염은 문헌(참조: Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharrn. Sci, 1977:66:1-19)에 더욱 충분히 기재되어 있다.
생리적 조건하에서 카복시 그룹과 같은 화합물 내의 탈양성자화 산성 잔기는 음이온성일 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물이 잠재적으로 내부 염 또는 양성 이온일 수 있음을 또한 주의해야 하며, 이들 전자 전하는 따라서 4차 질소 원자와 같은 양성자화 또는 알킬화 염기성 잔기의 양이온성 전하에 내부적으로 반하여 평형에서 벗어난다. 내부적으로 평형 전하를 지니는 분리된 화합물은 화합물의 "유리 형태"로도 간주될 수 있으며, 따라서 분자내 짝이온과 결합되지 않을 수 있다.
반응식 및 실시예에서 사용되는 특정 약어는 하기와 같다.
APCI 대기압 화학적 이온화
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석기
MPLC 중간압 액체 크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography)
NBS N-브로모석신아미드
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
본 발명의 화합물은 문헌 또는 실험 공정에 예시되어 공지된 다른 표준 처리방법 이외에 다음의 반응식에 나타낸 반응에 의해 제조될 수 있다. 따라서 하기한 반응식은 열거된 화합물 또는 예시적 목적에 사용된 모든 특정 치환체에 의해 제한되지 아니한다. 반응식에 나타낸 치환체 번호화는 청구항 및 청구항에서 사용된 것과 필수적으로 상호관련되지 않으며, 명확성을 위해 단일 치환체는 다중 치환체가 상기한 화학식 I의 정의 하에 허용되는 화합물에 첨부되어 나타난다.
반응식
반응식 A에 나타낸 것과 같이, 적합하게 치환된 2-메틸니코티네이트(A-1)와 강염기를 반응시킨 후 적합하게 치환된 브로모벤즈알데하이드와 반응시켜 올레핀 중간 생성물(A-2)을 제공한다. 이어서 폴리포스폰산 매개 고리화시켜 본 발명의 중간 생성물/화합물(A-3)을 제공한다.
반응식 B는 다양한 아민 및 설파이드 치환체를 지니는 본 발명 화합물의 제조시 중간 생성물(A-3)의 용도를 도시한다.
반응식 C는 적합하게 치환된 보론산 또는 보론산 에스테르를 본 발명의 용융된 피리딜 환의 염화물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 R을 혼입시키는 것을 도시한다.
반응식 D는 페닐 환에 치환된 아민 치환체를 지니는 본 발명 화합물에 대한 반응의 대체적인 시리즈를 도시한다.
본 발명 화합물의 제조방법을 반응식 E에서 도시하였으며, 여기서 R5는 작용화된 메틸이다. 따라서, 에스테르(E-1)를 환원시켜 디올(E-2)을 제공하며, 이는 선택적으로 보호되고 이후 산화되어 화합물(E-4)을 제공한다. 탈보호화는 당업계에 공지된 기술에 의해 다른 다양한 작용기로 전환될 수 있는 알코올(E-5)을 제공한다.
반응식 F에서는 본 발명 화합물의 트리사이클릭 환 시스템을 형성하는 대체적인 방법을 도시하였다. 따라서, 적합하게 치환된 니코티노일 클로라이드(F-1)는 중간 생성물(F-2)로 변환되며, 이는 적합하게 치환된 보론산과 반응하여 벤즈알데하이드(F-3)를 제공한다. 중간 생성물(F-3)은 이후 염기성 매개 고리화를 수행하여 본 발명 화합물(F-4)을 제공할 수 있다.
비닐 치환체로 시작되는 치환체 R5를 위한 알킬 측쇄를 지니는 하이드록시의 제조방법을 반응식 G에 도시하였다.
반응식 H는 치환체 R1을 위한 적합하게 치환된 아미드 잔기의 제조방법을 도시하였다.
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유용성
본 발명의 화합물은 티로신 키나제, 특히 수용체 티로신 키나제의 활성을 결합시키고/시키거나 조절하는데 유용하다. 하나의 양태에서, 수용체 티로신 키나제는 MET 아과 구성원이다. 추가의 양태의 MET는 사람 MET이지만, 다른 유기체로부터 수용체 티로신 키나제의 활성이 또한 본 발명의 화합물로 조절될 수 있다. 이러한 맥락에서, 조절한다란 MET의 키나제 활성을 증가시키거나 감소시킴을 의미한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 MET의 키나제 활성을 억제한다.
본 발명의 화합물은 각종 용도에서 사용을 발견한다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 인지되는 바와 같이, MET의 키나제 활성은 여러가지 방식으로 조절될 수 있고, 즉 하나는 단백질의 초기 포스포릴화를 조절함으로써 또는 단백질의 기타 활성 부위의 자가포스포릴화를 조절함으로써 MET의 포스포릴화/활성화에 영향을 미칠 수 있다. 또는, MET의 키나제 활성은 MET 포스포릴화의 기질의 결합에 영향을 미침으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 세포 증식 질환을 치료하거나 예방한다. 본원에서 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 질환 상태는 암(이하 추가로 토의된다), 자가면역 질환, 관절염, 이식 거부, 염증성 장 질환, 외과수술, 혈관형성술 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 의학 절차 후 유도된 증식을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 경우에, 세포는 과다증식 상태 또는 생성부전 상태(이상 상태)로 존재하지 않을 수 있고, 여전히 치료를 필요로 하는 것으로 이해된다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 고통받고 있거나 결국에는 이들 질환 또는 상태 중의 하나로 고통받게 될 세포 또는 개체로의 적용을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 고체 종양, 예를 들어, 피부암, 유방암, 뇌암, 경부암종, 고환암종 등을 포함하는 암의 치료 및 예방에 특히 유용하다고 간주된다. 하나의 양태에서, 본 발명은 암을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은, 심장: 육종(맥관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지암종(편피상피 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 비-소세포, 선암), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선암, 육종, 연골종 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종); 위장: 식도(편피세포암종, 선암, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, VIP종(vipoma)), 소장(선암, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암, 관 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 직장, 직결장 및 결장; 비뇨생식기: 신장(선암, 빌름스 종양 [신경아세포종], 림프종, 백혈병, 유두상 신암종), 방광 및 요도(편피세포암종, 이행세포암종, 선암), 전립선(선암, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형 암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유샘종, 지방족); 간: 간암(간세포성 암종), 담관암, 간모세포종, 맥관육종, 간세포 선종, 혈관종: 뼈: 골 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 척삭종, 골연골종(외골연성), 양성 척삭종, 연골모세포종, 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골 골종 및 거대 세 포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형뼈염), 수막(수막종, 수막육종(meningiosarcoma), 신경아교종종), 뇌(별아세포종, 속질모세포종, 신경아교봉, 뇌실막세포종, 종자세포종[송과체종], 다형성 아교모세포종, 희소돌기세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막암), 자궁목(자궁경부암, 예비종양 자궁경부 이형성), 난소(난소암[장약 낭샘암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립층-난포막 세포 종양(granulosa-thecal cell tumor), 세르톨리-라이디그(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 음문(편평세포암종, 상피내 종양, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평세포암종, 포도상육종(배아성 횡문근육종), 난관(암종); 혈액: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프성모구성 백혈병, 만성 림프성모구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종[악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평세포암종, 두경부 편평세포암종, 카포시 육종, 몰 형성이상 모반, 지방종, 관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암 세포"는 상기 확인된 상태 중의 하나로 감염된 세포를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 두경부 편평세포 암종, 조직구성 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 유두상 신암종, 간암, 위암, 결장암, 다발성 골수종, 교아세포종 및 유방암으로부터 선택되는 암을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 조직구성 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 결장암, 다발성 골수종, 신경교아세포종 및 유방암으로부터 선택되는 암을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 난소암, 소아 간암, 전이성 두경부 편평세포 암종, 위암, 유방암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 비인두암, 췌장암, 신경교아세포종 및 육종으로부터 선택되는 암을 치료하는데 유용하다.
또 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 암 세포 전이 및 암을 예방하거나 조절하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 난소암, 소아 간암, 전이성 두경부 편평세포암종, 위암, 유방암, 결장암, 자궁경부암, 폐암, 비인두암, 췌장암, 신경교아세포종 및 육종의 전이를 예방하거나 조절하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 표준 약제학적 관행에 따라, 포유동물, 예를 들어, 사람에게 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 당해 화합물은 경구 또는, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하여 비경구로 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 유액, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르로 존재할 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물이 제조 분야에 익히 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 아취가 있고 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합 물로서 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있고, 또는 이들은 공지된 기법으로 피복되어 약물의 불쾌한 맛을 차폐시키거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간 동안 지속 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질, 예를 들어, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 또는 시간 지연 물질, 예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 사용할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합물로서 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무; 천연적으로 존재하는 인지질일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장 쇄 지방족 알코올, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적인 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸, n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 슈크로오스, 사카린 또는 아스파탐이다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 중에 현탁됨으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제형을 제공하기 위해 가해질 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들면, 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제, 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로서 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상 은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들면, 액체파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 발생하는 인지질, 예를 들면, 대두 레시틴, 지방산 및 엑시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적인 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적인 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로오스와 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 희석제, 보존제, 감미제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 살균 주사가능 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다.
살균 주사가능 제형은 또한 살균 성분이 유성상에 용해된 살균 주사가능 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 대두유와 레시틴의 혼합물 중에 먼저 용해될 수 있다. 그 다음, 유성 용액을 물에 도입시키고, 마이크로에멀젼을 형성하도록 공정시킨다.
주사가능 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류에 도입될 수 있다. 대안적으로, 용액 또는 마이크로에멀젼을 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이와 같이 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치의 예는 델텍(Deltec) CADD-PLUS™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여용 살균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 당해 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사가능 제형은 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 또한, 살균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위하여, 독성이 적은 고정유가 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 주사가능 제형에서 사용할 수 있음이 발견된다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴레에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
국소 사용을 위하여, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용할 수 있다(당해 적용 목적을 위하여, 국소 적용은 구강 세척제 및 가글액을 포함할 수 있다).
본 발명의 화합물은 적합한 코내 비히클 및 전달 장치의 국소적인 사용, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용하는 경피 경로 를 통해 코내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여하기 위하여 투여되는 투여량은 당연히 투여 방식을 간헐성 보다 연속성이 될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 투여 계획은 치료되는 종류, 종, 연령, 체중 성별, 치료되는 암의 종류, 치료되는 암의 중증도(즉, 단계), 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 사용되는 특정한 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 숙련된 의사 또는 수의사는 치료, 예를 들면, 질병의 진행의 예방, (완전하거나 부분적인) 억제 또는 중단에 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
하나의 예시적인 적용에서, 적합한 양의 화합물의 암 치료를 받고 있는 포유류에게 투여된다. 1일 약 0.1mg/kg 체중 내지 약 60mg/kg체중, 바람직하게는 1일0.5mg/kg 체중 내지 약 40mg/kg 체중의 양이 투여된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 1000mg 이하의 총 1일 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 1회(QD)로 투여되거나, 1일 2회(BID) 및 1일 3회(TID)와 같이 1일 수회로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1일 총 용량 1000mg 이하, 예를 들면, 200mg, 300mg, 400mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg로 투여될 수 있고, 상기 기재된 바와 같이 1일 1회로 투여되거나, 1일 수회로 나누어 투여될 수 있다.
또한, 투여는 연속적, 즉 매일, 또는 간헐적일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적이거나 불규칙적인 간격으로 중단하고 개시하는 것을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 간헐적 투여는 1주일 당 1 내지 6일 투여일 수 있거나, 주기적인 투여(예: 2 내지 8주 연속 1일 투여 후, 1주 이상 투여하지 않는 휴지기)를 의미할 수 있거나, 격일로 투여됨을 의미할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 임의의 시간표에 따라 수 주 동안 연속적으로 투여된 후 휴지기를 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 시간표에 따라 2 내지 8주 동안 투여된 다음, 1주의 휴지기를 가질 수 있거나, 1주일 중 3 내지 5일 동안 100 내지 500mg의 용량으로 1일 2회 투여될 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 2주 연속 1일 3회 투여된 다음, 1주 휴지기를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제 및 항암제와 배합물로서 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제와의 배합물로 유명하다. 이러한 제제의 예는 문헌[참조: Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman(editors), 6th edition(February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾을 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 약물 및 관련된 암의 특성을 기준으로 어떠한 제제 배합물이 유용한지를 식별할 수 있을 것이다. 이러한 항암제는, 이로써 제한되지는 않지만, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 기타 혈관신생 억제제, 세포증식 및 생존신호전달 억제제, 아폽토시스 유도제 및 세포주기 체크포인트로 방해하는 제제를 포함한다. 본 발명은 특히 방사능 치료와 공투여 되는 경우 유용하다.
"세포살상제/세포증식억제제"는, 주로 세포 기능을 직접적으로 간섭하거나 세포 유사분열을 억제하거나 간섭함으로써 세포 사멸을 유도하거나 세포 증식을 억제하는 화합물이며, 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터, 저산소증 활성화 화합물, 미세소관 억제제/미세소관 안정제, 유사분열 키네신 억제제, 유사분열 진행과 관여된 키나제 억제제, 항대사물; 생물학적 반응 개질제; 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클론 항체 표적 치료제, 위상 이성체화 효소 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 포함한다.
세포살상제의 예는 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 무미테파, 포바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPXlOO, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-무-(헥산-1,6-디아민)-무-[디아민-백금(H)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-lO-하이드록시카미노미신, 안나미신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 및 4-데메톡시-3- 데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신(참조: WO 00/50032)을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 관련된 용어 "투여" 및 이의 변형태(예를 들면, 화합물을 "투여하는")은 상기 화합물 또는 이의 프로드러그를 치료를 요하는 동물의 시스템에 도입시킴을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그가 하나 이상의 기타 활성제(예: 세포살상제 등)와 함께 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형태는 각각, 상기 화합물 또는 이의 프로드러그와 기타 제제의 동시 도입 및 후속 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 포함하는 제품을 포함할 뿐만 아니라 특정 성분들을 특정 양으로 조합한 것으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품도 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은, 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 연구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "암 치료" 또는 "암의 치료"는 암 상태를 겪는 포유 동물에 대한 투여를 지칭하며, 암 세포를 사멸시킴으로써 암 상태를 완화시키는 효과 뿐만 아니라 암의 성장 및/또는 전이를 억제시키는 효과를 지칭한다.
한 양태에서, 제2 화합물로서 사용되는 혈관 신생성 억제제는 티로신 키나제 억제제, 표피-유도된 성장 인자 억제제, 섬유아세포-유도된 성장 인자 억제제, 혈소판-유도된 성장 인자 억제제, MMP(매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나제 억제제, 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알아민, 6-O-클로로아세틸-카보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 앙기오스타틴, 트로포닌-1, 또는 VEGF에 대한 항체로부터 선택된다. 한 양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 타목시펜 또는 랄록시펜이다.
또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 방사선 치료와 함께 및/또는 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포살상제/세포증식억제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, H1V 프로테아제 억제제, 역 트랜스크립타제 억제제, 혈관신생성 억제제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ효능제, 고유한 멀티드러그 내성 억제제, 항구토제, 빈혈 치료에 유용한 제제, 호중구감소증 치료에 유용한 제제, 면역증진성 드러그, 세포증식 및 생존 시그널링 억제제, 세포주기 점검점 간섭제 및 세포사멸 유도제로부터 선택되는 화합물과 함께 투여함을 포함하는 암 치료방법이 청구의 범위에 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 다음 치료제 중의 하나 이상과 함께 투여함을 포함하는 암 치료방법이다: 아바렐릭스(Plenaxis depotR); 알데슬류킨(ProkineR); 알데슬루킨(ProleukinR); 알렘투주마브(CampathR); 알리트레티노인(PanretinR); 알로푸리놀(ZyloprimR); 알트레타민(HexalenR); 아미포스틴(EthyolR); 아나스트로졸(ArimidexR); 삼산화비 소(TrisenoxR); 아스파라기나제(ElsparR); 아자시니딘(VidazaR); 베바쿠지마브(AvastinR); 벡사로텐 캡슐(TargretinR); 벡사로텐 겔(TargretinR); 블레오미신(BlenoxaneR); 보르테조미브(벨카데R); 정맥내 투여용 부설판(BusulfexR); 경구 투여용 부설판(MyleranR); 칼루스테론(MethosarbR); 카펙시타빈(XelodaR); 카보플라틴(ParaplatinR); 카무스틴(BCNUR, BiCNUR); 카무스틴(GliadelR); 폴리페프로산 20 이식편(Gliadel WaferR)을 갖는 카무스틴; 셀레콕시브(CelebrexR); 세툭시마브(ErbituxR); 클로람부실(LeukeranR); 시스플라틴(PlatinolR), 클라드리빈(LeustatinR), 2-CdAR; 클로파라빈(ClolarR); 사이클로포스파미드(CytoxanR, NeosarR); 사이클로포스파미드(Cytoxan InjectionR); 사이클로포스파미드(Cytoxan TabletR); 시타라빈(Cytosar-UR); 시타라빈 리포조말(DepoCytR); 다카바진(DTIC-DomeR); 닥티노미신, 악티노미신 D(CosmegenR); 다르베포에틴 알파(AranespR);다우노루비신 리포조말(DanuoXomeR); 다우노루비신, 다우노미신(DaunorubicinR); 다우노루비신, 다우노미신(CerubidineR); 데니류킨 디프티톡스(OntakR); 덱스라족산(ZinecardR); 도세탁셀(TaxotereR); 독소루비신(Adriamycin PFSR); 독소루비 신(AdriamycinR, RubexR); 독소루비신(Adriamycin PFS InjectionR); 독소루비신 리포조말(DoxilliposomalR)); 드로모스타논 프로피아네이트(DROMOSTANOLONER); 드로모스타놀론 프로피오네이트(MASTERONE INIECTIONR); 엘리옷 B 용액(Elliott's B SolutionR); 에피루비신(EllenceR); 에포에틴 알파(epogenR); 에를로티니브(TarcevaR); 에스트라무스틴(EmcytR); 에토포사이드 포스페이트(EtopophosR); 에토포사이드, VP-16(VepesidR); 엑세메스탄(AromasinR); 필그라스팀(NeupogenR); 플록수리딘(동맥내)(FUDRR); 플루다라빈(FludaraR); 플루오로우라실, 5-FU(AdrucilR); 풀베스트란트(FaslodexR); 게피티니브(IressaR); 겜시타빈(GemzarR); 겜투주마브 오조가미신(MylotargR); 고세렐린 아세테이트(Zoladex ImplantR); 고세렐린 아세테이트(Zoladex(R)); 히스텔린 아세테이트(H1strelin implantR); 하이드록시우레아(HydreaR); 이브리투모마브 티욱세탄(ZevalinR); 이다루비신(IdamycinR); 이포스파미드(IFEXR); 이마티니브 메실레이트(GleevecR); 인터페론 알파 2a(Roferon AR); 인터페론 알파-2b(Intron AR); 이리노테칸(CamptosarR); 레날리도미드(RevlimidR); 레트로졸(FemaraR); 류코보린(WellcovorinR, LeucovorinR); 루프롤리드 아세테이 트(EligardR); 레바미졸(ErgamisolR); 로무스틴, CCNU(CeeBUR); 메클로레타민, 질소 무스타드(MustargenR); 메게스트롤 아세테이트(MegaceR); 멜팔란, L-PAM(AlkeranR); 머캅토푸린, 6-MP(PurinetholR); 메스나(MesnexR); 메스나(Mesnex tabsR); 메토트렉세이트(MethotrexateR); 메톡스살렌(UvadexR); 미토마이신 C(MutamycinR); 미토탄(LysodrenR); 미톡산트론(NovantroneR); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50R); 넬라라빈(ArranonR); 노페투모마브(VerlumaR); 옵렐베킨(NeumegaR); 옥살리플라틴(EloxatinR); 팍클리탁셀(PaxeneR); 파클리탁셀(TaxolR); 팍클리탁셀 단백질 결합 입자(AbraxaneR); 팔리페르민(KepivanceR); 파미드로네이트(ArediaR); 페가데마제(Adagen(Pegademase Bovine)R); 페가스파르가제(OncasparR); 페그필그라스팀(NeulastaR); 페메트렉세드 이나트륨(AlimtaR); 펜토스타틴(NipentR); 피포브로만(VercyteR); 플리카마이신, 미트라마이신(MithracinR); 포르피머 나트륨(PhotofrinR); 프로카바진(MatulaneR); 퀴나크린(Ata염수R); 라스부리카제(ElitekR); 리툭시마브(RituxanR); 사르그라모스팀(LeukineR); 사르그라모스팀(ProkineR); 소라페니브(NexavarR); 스트렙토조신(ZanosarR); 수니티니브 말리에 이트(SutentR); 활석(SclerosolR); 타목시펜(NolvadexR); 테모졸로미드(TemodarR); 테니포시드, VM-26(VumonR); 테스토락톤(TeslacR); 티오구아닌, 6-TG(TH1oguanineR); 티오테파(TH1oplexR); 토포테칸(HycamtinR); 토레미펜(FarestonR); 토시투모마브(BexxarR); 토시투모마브/I-131 토시투모마브(BexxarR); 트라스투주마브(HerceptinR); 트레티노인, ATRA(VesanoidR); 우라실 무스타드(Uracil Mustard CapsulesR); 발루비신(ValstarR); 빈블라스틴(VelbanR); 빈크리스틴(OncovinR); 비노렐빈(NavelbineR); 및 졸레드로네이트(ZometaR).
본 발명의 또 다른 양태는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 파클리탁셀 또는 트라스투주마브와 함께 투여함을 포함하는 암 치료방법이다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물과, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포살상제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HTV 프로테아제 억제제, 역 트랜스크립타제 억제제, 혈관신생성 억제제, PPAR-γ 효능제, a PPAR-δ효능제; 세포증식 및 생존 시그널링 억제제, 세포주기 점검점 간섭제 및 세포사멸 유도제로부터 선택되는 화합물을 포함하는 암 치료 또는 암 예방에 유용한 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 임의의 하나 이상의 특정 투여량 및 투여 스케쥴이 또한 조합 치료에서 사용될 하나 이상의 치료제(이후, "제2 치료제"라고 함)에 적용될 수 있다.
더욱이, 상기 제2 치료제의 특정 투여량 및 투여 스케쥴은 추가로 변경될 수 있으며, 최적 투여량, 투여 스케쥴 및 투여 경로는 사용되는 특정 제2 치료제에 따라 결정될 것이다.
물론, 본 발명의 화합물의 투여경로는 제2 치료제의 투여경로와는 무관하다. 한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물의 투여방법은 경구 투여이다. 또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물의 투여방법은 정맥내 투여이다. 따라서, 이러한 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 경구 투여되거나 정맥내 투여되며, 제2 치료제는 경구 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 경피 투여, 설하 투여, 근육내 투여, 직장 투여, 경구 투여, 비강내 투여, 리포솜에 의한 투여, 흡입을 통한 투여, 질 투여, 안내 투여 또는 카테터나 스텐트에 의한 국소 전달을 통한 투여, 피하 투여, 지방내 투여, 관절내 투여, 협막내 투여되거나 서방출 투여 형태로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물과 제2 치료제는 동일한 투여모드로 투여될 수 있으며, 즉 둘 다 경구 투여, 정맥내 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 한 가지 투여모드로, 예를 들면, 경구 투여하고, 제2 치료제는 또 다른 투여모드로, 예를 들면, 정맥내 투여 또는 상기한 투여모드들 중의 다른 어느 하나로 투여하는 것도 본 발명의 범위내에 포함된다.
이러한 발명의 양태 및 또 다른 발명의 양태는 본 명세서에 함유된 교시사항 으로부터 자명해질 것이다.
분석
실시예에 기재된 본 발명의 화합물을 아래에 기재된 분석법으로 시험하여 MET 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 다른 분석법들은 문헌에 공지되어 있으며 당해 기술분야의 숙련가들이 쉽게 실시할 수 있다[문헌 참조; 미국 특허 제2005/0075340 A1호, 2005년 4월 7일, 제18면 내지 제19면 및 국제 특허공보 제WO 2005/028475호, 3월 31일, 제236면 내지 제248면].
I. 시험관내 키나아제 분석
사람 c-Met의 재조합 GST-표지된 사이토솔성 도메인 및 마우스 c-Met, 사람 Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrKA 및 Tie2를 포함한 다른 수용체 티로신 키나아제를 사용하여, 본 발명의 화합물이 이러한 키나아제의 효소 활성을 조절하는지를 측정한다.
c-Met의 가용성 재조합 GST-표지된 사이토솔성 도메인 및 다른 수용체 티로신 키나아제를 제조자가 권장하는 프로토콜에 따라 바쿨로바이러스 시스템[제조원; Pharmingen]에서 발현시킨다. 각각의 사이토솔성 도메인을 암호화하는 c-DNA를 프레임에 6x 히스티딘 태그와 GST 태그를 함유하는 바쿨로바이러스 발현 벡터(pGcGHLT-A, B 또는 C, 제조원; Pharmingen)로 서브클로닝한다. 생성된 플라스미드 구성체와 바쿨로골드 바쿨로바이러스 DNA(제조원; Pharmingen)를 사용하여 Sf9 또는 Sf21 곤충 세포를 동시-형질감염시킨다. GST-표지된 키나아제 융합의 발현을 확인한 후, 고농도의 재조합 바쿨로바이러스 스톡을 제조하고, 발현 조건을 최적화하며, 랫트 KDR-GST 융합의 발현을 일정 비율의 증가시킨다. 이어서, 융합 키나아제를 글루타티온 아가로즈(제조원; Pharmingen)를 사용한 친화력 크로마토그래피에 의해 곤충 세포 용리물로부터 정제한다. 정제된 단백질을 50% 글리세롤, 2mM DTT, 50mM Tris-HCl(pH 7.4)에서 투석시켜-20℃에서 저장한다. 융합 단백질의 단백질 농도는 표준 물질로서 BSA를 사용하는 쿠마씨 플러스 단백질 분석(Coomassie Plus Protein Assay, 제조원; Pierce)을 사용하여 측정한다.
c-Met 및 다른 키나아제의 키나아제 활성은 문헌[참조; Park et al., 1999, Anal. Biochem. 269: 94-104]에 기재된 균일한 시간-분해된 티로신 키나아제 분석의 변형된 버젼을 사용하여 측정한다.
c-Met 키나아제를 억제하는 화합물의 효능을 측정하기 위한 과정은 다음의 단계들을 포함한다:
1. 96웰 플레이트 속에서 목적하는 최종 농도의 20배로 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 3배 연속 희석된 화합물 용액을 제조한다.
2. 6.67mM MgCl2, 133.3mM NaCl, 66.7mM Tris-HCl(pH 7.4), 0.13mg/ml BSA, 2.67mM 디티오트레이톨, 0.27nM 재조합 c-Met 및 666.7nM 비오틴화 합성 펩타이드 기질(비오틴-ahx-EQEDEPEGDYFEWLECONH2)(SEQ.ID.NO.L1)을 함유하는 마스터 반응 혼합물을 제조한다.
3. 블랙 분석 플레이트에서, 웰당 화합물 용액(또는 DMSO) 2.5㎕와 마스터 반응 혼합물 37.5㎕를 가한다. 웰당 0.25mMmgATP 10㎕를 가하여 키나아제 반응을 개시한다. 반응은 실온에서 80분 동안 계속되도록 한다. 반응의 최종 조건은 0.2 nM c-Met, 0.5μM 기질, 50μMmgATP, 5mMmgCl2, 10mM NaCl, 2mM DTT, 0.1mg/ml BSA, 50mM Tris(pH 7.4) 및 5% DMSO이다.
4. 10mM EDTA, 25mM HEPES, 0.1% TRITON X-100, 0.126㎍/ml Eu-킬레이트 표지된 항-포스포티로신 항체 PY20(cat. # AD0067, 제조원; PerkinElmer) 및 45㎍/ml 스트렙트아비딘-알로피코시아닌 접합체(cat. # PJ25S, 제조원; Prozyme)를 함유하는 중단/검지 완충액 50㎕로 키나아제 반응을 중단시킨다.
5. 60분 후 HTRF 모드에서 빅터 판독기(제조원; PerkinElmer)에서 HTRF 시그널을 판독한다.
6. 4-파라미터 기호 논리 방정식으로 화합물 농도와 HTRF 시그널간의 관찰된 관계를 피팅시켜 IC50을 구한다.
효소의 농도를 각각의 분석에서 달리하는 것(0.2nM 마우스 c-Met, 2.5nM Ron, 8nM KDR, 0.24nM IGFR, 0.24nM EGFR, 0.14nM FGFR, 16nM Mer, 8nM TrKA 및 8nM Tie2)을 제외하고는, 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 마우스 c-Met, 사람 Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrKA 및 Tie2를 억제하는 화합물의 효능을 측정하였다.
실시예에서 화합물 3 내지 54를 상기한 분석법으로 시험한 결과 IC50 ≤ 50μM인 것으로 밝혀졌다.
II. 세포계 c-Met 자동포스포릴화 분석
샌드위치 ELISA 분석을 사용하여 MKN45 위암 세포에서의 MET 자동포스포릴화를 평가하며, 여기서 MET는 구조상 활성화된다. 간략히, 한층의 세포를 화합물 또는 비히클로 예비처리한 다음 용리시킨다. 세포 용리물 중의 MET를 플라스틱 표면에 고정화된 항-MET 항체에 포획시킨다. 이어서, 일반적인 항-포스포티로신 항체, 또는 몇가지 특정 항-포스포-MET 항체 중의 하나를 포획된 MET에 결합시키고, HRP-접합된 2차 항체를 사용하여 검지한다.
MKN45 세포에서 MET 자동포스포릴화를 억제하는 화합물의 효능을 측정하는 과정은 다음의 단계들을 포함한다:
1일째
1. 96웰 ELISA 플레이트를 4℃에서 밤새 1㎍/ml 포획 항체 용액(Af276, R&D) 100㎕/웰로 피복시킨다.
2. 개별적인 96웰 배양 플레이트를 성장 배지(RPMI 1640, 10% FBS, 100ug/ml Pen-Strep, 100ug/ml L-글루타민 및 10mM HEPES) 0.1ml 속에서 90,000세포/웰로 MKN45세포로 접종하고, 컨플루언스(confluence)가 80 내지 90%로 되도록 37℃/5% CO2에서 밤새 배양한다.
2일째
1. ELISA 플레이트를 세척 완충액(TBST + 0.25% BSA) 200㎕/웰로 4회 세척한다.
2. DMSO 속에서 200X 화합물의 이분 길이의 희석 시리즈를 제조한다. 이들 시리즈를 10X로 되도록 분석 배지(RPMI 1640, 10% FBS 및 10mM HEPES)로 희석시킨다.
3. 10X 화합물 용액(11㎕/웰)을 MKN45 세포를 함유하는 배양 플레이트에 가한다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 60분 동안 배양한다.
4. 세포를 4℃에서 90분 동안 용래 완충액(30mM Tris, pH 7.5, 5mM EDTA, 50mM NaCl, 30mM 나트륨 피로포스페이트, 50mM NaF, 0.5mM Na3VO4, 0.25mM 칼륨 비스퍼옥소(1,10-페난트롤린)-옥소바나데이트, 0.5% NP4O, 1% Triton X-100, 10% 글리세롤 및 프로테아제 억제제 칵테일) 100㎕/웰로 용리시킨다.
5. 블록킹 완충액을 ELISA 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 200㎕/웰의 세척 완충액으로 4회 세척한다. MKN45 용리물 90㎕/웰을 배양 플레이트에서 ELISA 플레이트로 옮긴다. 밀봉된 분석 플레이트를 4℃에서 밤새 가볍게 진탕시키면서 배양한다.
3일째
1. ELISA 플레이트를 세척 완충액 200㎕/웰로 4회 세척한다.
2. 100㎕/웰의 1차 검지 항체(TBST + 1% BSA 중의 1㎍/ml)와 함께 1.5시간 동안 주위 온도에서 배양한다. 다음의 1차 항체를 사용한다: 4G10(제조원; UpState), 항-pMet(1349) 및 항-pMet(1369)(제조원; Biosource).
3. ELISA 플레이트를 세척 완충액으로 4회 세척한다. 100㎕/웰의 2차 항 체(4G10의 경우 TBST + 1% BSA에서 희석된 1:10000 항-마우수 IgG-HRP 또는 항-pMet(1349) 및 항-pMet(1365)의 경우 1:1000 항-래빗 IgG-HRP). 실온에서 1.5시간 동안 부드럽게 혼합하면서 배양한다. 세척 완충액 200ul/ml로 4회 세척한다.
4. 100㎕/웰의 Quanta Blu 시약(제조원; Pierce)을 가하고 실온에서 8분 동안 배양한다. 스펙트라맥스 제미니 EM 플레이트 판독기(Spectramax Gemini EM plate reader, 제조원; Molecular Devices)에서 형광(여기 파장: 314nm, 방출 파장: 425nm)을 판독한다.
5. 4-파라미터 기호 논리 방정식으로 화합물 농도와 형광 시그널간의 관계를 피팅시켜 IC50을 구한다.
III. MKN45 세포 분열 증식/생존력 분석
MKN45 인간 위암 세포는 구조성의 활성화된 c-Met으로 표현되어 공지되었다. c-Met의 siRNA-매개 부분적 녹-다운(knock down)이 상기한 MKN45 세포 내의 성장 억제 및 아폽토시스(apoptosis)를 유발시킴이 밝혀졌으며, 상기 세포계 내의 c-Met의 중요한 역할을 암시한다. 본원에 기재된 분석은 MKN45 세포의 분열 증식/생존력에서의 c-Met 억제제 효과를 측정한다. MKN45 분열 증식/생존력을 억제하기 위한 화합물의 잠재력을 측정하는 상기 공정은 다음의 단계를 포함한다.
1일째에는, MKN45 세포를 96 웰 플레이트 내의 웰 하나당 3000 세포/95㎕ 미디엄(RPMI/10% FCS, 100mM HEPES, 페니실린 및 스트렙토마이신)에 위치시킨다. 플레이트를 37℃/5%CO2의 배양기에서 유지시킨다. DMSO 내에서 목적하는 최종 농도의 1OOO배의 3-배 연속적 화합물 희석용액을 준비한다.
2일째에는, 미디엄으로 1OOO배의 화합물 용액을 희석시켜 50배의 화합물 용액을 준비한다. 웰당 2O배 화합물 용액 5㎕를 상기한 MKN45 배양세포에 가한다. 플레이트를 배양기로 회기시킨다.
5일째에는, 용해 완충액(ViaLight Reagents Kit, Catalog No. LT07-221 , Cambrex) 50㎕를 웰마다 가한다. 실온에서 상기 세포들을 15분 동안 용해시킨다. 이후 검출 시약(ViaLight Reagents Kit) 50㎕을 가하고 3분 동안 배양시킨다. 상기 플레이트를 발광 모드 내에서 TOPCOUNT(PerkinElmer)에서 판독한다. IC50을 화합물 농도와 발광 시그널 사이의 관계를 맞춰 4-변수 논리 방정식으로 계산한다.
IV. HGF-유발 세포 이동 분석
HPAF 췌장암 세포의 HGF-유발된 이동을 BD 팔톤(Falcon) 플루오로블록 96-다중웰 삽입 플레이트(Cat # 351164, BD Discovery Labware)를 사용하여 평가하였다. 상기 플레이트는 웰들로 이두어져 있으며, 각각의 웰은 미세공막에 의해 상부 및 하부 체임버로 분리된다. 췌장암 세포는 막의 상부에 위치하며 하부 체임버로 화학적 유인제에 반응하여 하부 체임버로 가해져 막의 하부로 이동한다. 막 하부의 세포는 형광 염료로 표시되며 형광 플레이트 판독기에 의해 검출된다. 화합물의 세포 이동을 저해하는 잠재력을 측정하는 공정은 다음의 단계를 포함한다.
1. 100% DMSO 내에서 최종 농도의 1000배의 화합물 시험 용액을 준비한다.
2. 50배의 상기 용액을 DMEM/10% FCS로 희석시켜 최종 농도의 2O배의 화합물 용액을 수득한다.
3. 플루오로블록 96-다중웰 삽입 플레이트의 각각의 저위 체임버를 DMEM/10% FCS 180㎕로 채우고, 각각의 상부 체임버 내의 50ul DMEM/10% FCS 내에 HPAF 췌장암 세포 8,000개를 위치시킨다.
4. 위치시키고 1 내지 2시간 후, 2O배의 화합물 용액 2.5㎕ 및 10㎕를 상부 체임버 및 하부 체임버에 각각 가한다. 플레이트를 60분 동안 37℃에서 배양시키고 이후, 농축된 HGF를 하부 체임버에 가해 최종 HGF 농도를 15ng/ml로 한다. 삽입 플레이트를 밤새 20시간 동안 배양시킨다.
5. 농축된 칼세인(Calcein) 염료(Molecular Probes)의 약수를 각각의 하부 체임버에 가하여 최종 염료 농도 5㎍/ml로 만들고 세포를 1시간 동안 표시하였다. 각각의 하부 체임버를 DMEM/10% FCS 200㎕로 세척한다.
6. 바닥 판독 모드의 빅터 판독기(Victor reader)(PerkinElmer)로 형광물질을 판독한다(여기 파장 길이: 485nm, 방출 파장 길이: 535nm).
7. IC50을 화합물 농도와 발광 시그널 사이의 관계를 맞춰 4-변수 논리 방정식으로 계산한다.
제공된 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다. 사용된 특정 물질, 종 및 조건은 번 발명을 설명하고자 하는 것이며, 본 발명의 적당한 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
단계(1): 2-[(E/Z)-2-(4- 브로모페닐 )비닐]-3- 카복시 -5- 클로로피리듐 클로라이드.
나트륨 t-부톡사이드(THF 내의 IM 용액, 60mL, 60mmol)를 0℃에서 THF 200mL 내의 4-브로모벤즈알데하이드(5.6g, 30mmol) 및 메틸 5-클로로-2-메틸니코티네이트(Marcoux, J.-F.; Marcotte, F.-A.; Wu, J.; Dormer, P.G.; Davies, LW. ; Hughes, D.; Reider, PJ. J. Org. Chem. 2001, 66, 4194-4199)(5.6g, 30mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 상온까지 가열시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 슬러리를 농축시켜 황색/오렌지색 고체를 제조하고, 이후 물 50mL 및 6N의 HCl 50mL를 가하였다. 생성된 슬러리를 30분 동안 교반한 후, EtOH 200mL를 가하고 슬러리를 4시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, DMSO-D6)δ8.76(d, 1H); 8.22(d, 1H); 8.02(d, 1H); 7.79(d, 1H); 7.60-7.54(m, 4H). C14H10BrClNO2 [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 338.0; 실측치 337.9.
단계(2): 7- 브로모 -3- 클로로 -5H- 벤조[4 , 5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온(화합물(1)).
2-[(E/Z)-2-(4-브로모페닐)비닐]-3-카복시-5-클로로피리듐 클로라이드(11.2g, 29.9mmol)를 폴리인산 50mL에 가하고 200℃까지 가열시켰다. 12시간 후, 상기 용액을 얼음 및 5N의 수산화나트륨 용액 250mL에 붓고, 이후 5N의 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 10로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄 2L에 희석시키고, 셀라이트 100g을 가하고 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 고체를 소결된 유리 펀넬을 통해 여과시키고 폐기시켰다. 상기 액상을 분별 펀넬에 붓고 유기층을 분리시켰다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물(1)을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.82(d, 1H); 8.50(d, 1H); 8.41(d, 1H); 7.80(dd, 1H); 7.48(d, 1H); 7.35(d, 1H); 7.20(d, 1H). C14H8BrClNO [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 320.0; 실측치 320.0.
실시예 2
단계(1): S-(4- 메틸페닐 ) 2- 메틸 -5- 페닐피리딘 -3- 카보티오에이트 .
0℃의 CH2Cl2(4mL) 내의 2-메틸-5-페닐니코틴산(100mg, 0.40mmol)에 옥살일 클로라이드(344㎕, 4.0mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 4O℃에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축시켜 건조시키고 벤젠(2x5mL)에 용해시키고 다시 농축시켰다. 원-잔류물을 0℃에서 CH2Cl2(2mL)에 용해시킨 후, 피리딘(1mL, CH2Cl2 내의 0.92M), 4-디메틸아미노피리딘(10mg, 0.08mmol) 및 4-메틸티오페놀(60mg, 0.48mmol)을 가하였다. 이후 혼합물을 실온가지 가열시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N의 HCl 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 원료 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(100-80% 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. C20H18NOS [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 320.1; 실측치 320.1
단계(2): 2-[(2- 메틸 -5- 페닐피리딘 -3-일) 카보닐 ] 벤즈알데하이드 .
S-(4-메틸페닐)2-메틸-5-페닐피리딘-3-카보티오에이트(100mg, 0.31mmol), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(89.6mg, 0.47mmol), Pd2dba3CHCl3(26mg, 0.025mmol), 트리-2-푸릴포스핀(17.3mg, 0.074mmol) 및 2-포르밀페닐보론산(51.7mg, 0.34mmol)을 건식 플라스크 내에서 배합시켰다. 플라스크를 아르곤으로 세척하고 THF 3.0mL를 가하였다. 아르곤을 용액을 통해 5분 동안 발포화시키고 용액을 교반하고 50℃로 가열시켰다. 18시간 이후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N의 HCl 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 원료 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(100-70% 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. C20H16NO2 [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 302.1; 실측치 302.1
단계(3): 3- 페닐 -5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온.
플라스크를 2-[(2-메틸-5-페닐피리딘-3-일)카보닐]벤즈알데하이드(6.2mg, 0.02mmol) 및 MeOH(1mL)으로 충전시켰다. LiHMDS(THF 내의 25㎕, 1.0M)을 가하고 관을 100℃의 바이오타지(바이오타지) 개시제 시리즈 극초단파 내에서 30분 동안 가열시켰다. 이후 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 진공 내에서 농축시키고 역상 HPLC(TFA 개질제 0.1%와 함께 0- 100% CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CD3OD)δ9.15(d, 1H), 8.76(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.77(m, 4H), 7.66(t, 1H), 7.54(t, 2H), 7.45(m, 2HO, 7.36(d, 1H). C20H14NO [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 284.1; 실측치 283.8
다음의 화합물은 상기 실험 공정을 사용하여 제조하였지만 적당하게 언급된 방법에 따라 제조된 치환된 2-포르밀페닐보론산을 사용하였다.
화합물 구조 명칭 MS(M+1)
2
Figure 112007092828213-PCT00014
 7-브로모-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 362.0 (M+H+); 실측치 362.0(M+H)+
반응식 1
Figure 112007092828213-PCT00015
실시예 3
3- 클로로 -7-[(2,4- 디메톡시벤질 )아미노]-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온.
7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(3.0g, 9.40mmol}, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba3))(43mg, 0.047mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP)(88mg, 0.141mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(1.08g, 11.3mmol)을 아르곤이 정화된 건식 플라스크 내에서 배합시켰다. 플라스크를 건식 디옥산 100mL로 충전시키고, 2,4-디메톡시벤질아민(1.41mL, 9.40mmol)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 살포하였다. 반응물을 100℃까지 가열시키고 아르곤 하에서 교반시켰다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고 에틸 아세테이트 400mL에 용해시키고 염화 암모늄 포화 수용액 100mL로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 고온의 메탄올 50mL에 현탁시키고, 이후 상온까지 냉각시켰다. 고체를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. C23H20ClN2O3 [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 407.1; 실측치 407.1.
실시예 4
7-아미노-3- 클로로 -5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온.
방법 A:
7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(1.05g, 3.30mmol), Pd2(dba)3(8mg, 0.00825mmol), BINAP(15mg, 0.0248mmol) 및 벤조페논 이민(0.662mL, 3.95mmol)을 건식 플라스크에서 배합시켰다. 플라스크를 건식 톨루엔 40mL로 충전시키고, 이후 나트륨 t-부톡사이드(0.444g, 4.62mmol)로 충전시켰다. 아르곤을 5분 동안 용액을 통해 발포화시켰다. 반응물을 110℃까지 가열시키고 아르곤 하에서 교반시켰다. 2.5시간 후, 반응물을 농축시키고, THF 20mL 및 6N의 염산 1mL를 가하고 생성된 용액을 교반하였다. 2시간 후, 용액을 에틸 아세테이트 300mL, 포화 탄산수소나트륨 100mL 및 물 200mL에 부었다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.77(d, 1H); 8.55(d, 1H); 7.58(d, 1H); 7.44(d, 1H); 7.18(d, 1H); 7.14(d, 1H); 7.01(dd, 1H); 4.15(s, 2H). C14H10ClN2O [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 257.0; 실측치 257.1.
방법 B:
3-클로로-7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(1.1g, 2.7mmol)을 메탄올 8mL 및 디클로로메탄 30mL에 용해시켰다. 이후, 트리플루오로아세트산 10mL를 가하고 용액을 상온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고 에틸 아세테이트 500mL에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 200mL로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배) 및 역상 HPLC(20-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. C14H10ClN2O [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 257.0; 실측치 257.1.
실시예 5
N-(3- 클로로 -5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일) 메탄설폰 아미드.
방법 A:
7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(5.00g. 15.7mmol), 메틸 설폰아미드(1.49g, 15.7mmol), Pd2(dba)3(0.714g, 0.78mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(XANTPHOS)(1.36g, 2.35mmol) 및 탄산 세슘(15.3g, 47.0mmol)을 건식 플라스크에 가하고, 이를 통해 아르곤을 정화하였다. 플라스크를 건식 디옥산 100mL로 충전시키고 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 발포화시켰다. 반응 혼합물을 95℃까지 가열시키고 아르곤 하에서 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 2000mL 및 물 1000mL에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고 염수 500mL로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 3:1 혼합물의 고온의 디클로로메탄/메탄올 150mL를 용해시키고 상온까지 교반하며 냉각시켰다. 3시간 후에, 헥산 150mL을 가하고 생성된 슬러리를 교반시켰다. 12시간 후에, 추가의 헥산 50mL를 가하였다. 4시간 후에, 고체를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 B:
7-아미노-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(0.70g, 2.7mmol), 트리에틸아민(0.83mL, 5.94mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(0.42mL, 5.4mmol)을 디클로로메탄 40mL에 가하고 O℃ 까지 냉각시켰다. 용액을 교반하고 상온까지 가열시켰다. 1시간 후에, 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭(quencH1ng)하고 교반하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300mL 및 물 250mL에 부었다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조악한 N,N-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)비스-메탄설폰아미드를 수득하였다.
조악한 N,N-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)비스-메탄설폰아미드(1.1g, 2.7mmol)를 메탄올 150mL에 용해시키고, 이후 5N의 수산화나트륨 용액 5mL를 가하고 용액을 상온에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응 용액을 부분적으로 농축시키고 에틸 아세테이트 250mL, 물 150mL 및 50mL 포화 염화 암모늄 수용액 50mL에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.82(d, 1H); 8.54(d, 1H); 7.98(d, 1H); 7.70(dd, 1H); 7.65(d, 1H); 7.33(d, 1H); 7.25(d, 1H); 6.78(s, 1H); 3.12(s, 3H). C15H12ClN2O3S [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 335.0; 실측치 335.1.
실시예 6
Figure 112007092828213-PCT00016
3- 페닐 -7-비닐-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온.
테플론계 셉텀(Teflon lined septum)이 장착된 시험관을 화합물(2)(100.0mg, 0.276mmol), PdCl2(PPh3)2(10mg, 0.014mmol), 트리-n-부틸비닐틴(0.089mL, 0.30mmol) 및 디옥산 3mL로 충전시켰다. 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 살포한 후 95℃에서 밤새 가열시켰다. 용액을 EtOAc으로 희석시키고 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 진공 내에서 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10-70% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 1:1:1 EtOAc/디클로로메탄/물 혼합물 10mL에 용해시키고 CsF 82mg을 가하였다. 2시간 후, 유기층을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-10-20-100% EtOAc/헥산 단계 구배)로 정제하여 표제 화합물(3)을 수득하였다
1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.14(s, 1H); 8.78(s, 1H); 8.30(s, 1H); 7.75-7.78(m, 1H); 7.70-7.74(m, 2H); 7.59(d, 1H); 7.50-7.55(m, 2H); 7.40-7.47(m, 2H); 7.30(d, 1H); 6.85(dd, 1H); 5.95(d, 1H); 5.43(d, 1H). (C22H16NO) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 310.1; 실측치 310.2
실시예 7
Figure 112007092828213-PCT00017
7-에틸-3- 페닐 -5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온.
플라스크를 화합물(3)(20.0mg, 0.065mmol), 탄소상의 10% 팔라듐 8mg, EtOH 3mL, EtOAc 3mL 및 1N HCl 0.5mL로 충전시켰다. 플라스크에 수소 풍선과 함께 3구 콕마개를 장착하고, 이후 소개시키고 수소로 4회 플러싱(flushing)시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0.45μ 나일론 시린지(syringe) 여과기를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고 역상 HPLC(20-100% CH3CN/물, TFA 개질제 0.1%와 함께)로 정제하여 표제 화합물(4)를 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.13(s, 1H); 8.75(s, 1H); 8.13(s, 1H); 7.70-7.73(m, 2H); 7.49-7.55(m, 4H); 7.42-7.46(m, 1H); 7.37(d, 1H); 7.28(d, 1H); 2.81(q, 2H); 1.31(t, 3H). (C22H18NO) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 312.1; 실측치 312.2
실시예 8
단계(1): (3- 클로로 -5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일) 보론산 .
7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(1.00g, 3.12mmol), Pd2(dba)3(0.146g, 0.16mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.104g, 0.37mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.87g, 3.43mmol) 및 나트륨 아세테이트(0.61g, 6.23mmol)를 건식 플라스크 내에서 혼합시키고 이를 통해 아르곤을 정화하였다. 플라스크를 건식 디옥산 40mL로 충전시키고 아르곤을 15분 동안 용액을 통해 발포화시켰다. 반응물을 95℃까지 가열시키고 아르곤 하에서 교반하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500mL 및 포화 수성 염화 암모늄 100mL에 부었다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(APCI) C14H10BClNO3 [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 286.0; 실측치 286.1.
단계(2): 3- 클로로 -7- 하이드록시 -5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온
(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)보론산(1.00g, 3.5mmol)을 0℃의 THF 25mL, 물 25mL, 아세트산 0.5mL 및 30%(w/w) 과산화수소 0.5mL의 용액에 용해시켰다. 용액을 교반시키고 상온까지 가열시켰다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고 에틸 아세테이트 500mL에 용해시켰다. 유기층을 물(2x100mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 20mL 및 헥산 60mL에 용해시키고 용액으로부터 결정화된 고체로 교반하였다. 2시간 이후에, 결정질 고체를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, DMSO-D6)δ10.50(s, 1H); 8.93(s, 1H); 8.45(s, 1H); 7.68(d, 1H); 7.58(d, 1H); 7.39(d, 1H); 7.23(d, 1H); 7.12(d, 1H). C14H9ClNO2 [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 258.0; 실측치 258.1.
하기 화합물은 반응식 1에 따라 제조한 것이다. 추가의 합성 변형을 몇몇 화합물의 제조시 사용할 수 있다.
화합물 구조 명칭 MS(M+1)
5
Figure 112007092828213-PCT00018
 7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 449.2(M+H)+; 실측치 449.2(M+H)+
6
Figure 112007092828213-PCT00019
 7-아미노-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 299.1(M+H)+; 실측치 299.1(M+H)+
7
Figure 112007092828213-PCT00020
 2-하이드록시-N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)프로판아미드 계산치 371.1(M+H)+; 실측치 371.1(M+H)+
8
Figure 112007092828213-PCT00021
 7-이소부틸-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 340.2(M+H)+; 실측치 340.2(M+H)+
9
Figure 112007092828213-PCT00022
 N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 계산치 377.1(M+H)+; 실측치 377.1(M+H)+
실시예 9
Figure 112007092828213-PCT00023
N-[5-옥소-3-(3- 티에닐 )-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일] 메탄설폰아미드
N-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드(0.100g, 0.30mmol), 3-티에닐보론산(0.077g, 0.60mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10mg, 0.009mmol) 및 탄산칼륨(0.124g, 0.90mmol)을 건식 플라스크에서 배합시켰다. 플라스크를 아르곤으로 세척하고 건식 디옥산 5mL를 가하였다. 아르곤을 5분 동안 용액을 통해 발포화시키고 용액을 교반시키고 100℃로 가열시켰다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL, 물 100mL 및 포화 염화 암모늄 25mL에 부었다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 역상 HPLC(30-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, DMSO-D6)δ10.40(s, 1H); 9.34(d, 1H); 8.70(d, 1H); 8.28(s, 1H); 8.00(d, 1H); 7.78(m, 2H); 7.73(m, 1H); 7.58(dd, 1H); 7.38(d, 1H); 7.26(d, 1H); 3.08(s, 3H). C19H15N2O3S2 [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 383.0; 실측치 383.1.
실시예 10
Figure 112007092828213-PCT00024
7-( 이소프로필아미노 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [ 1,2-b]피리딘 -5-온
3-클로로-7-(이소프로필아미노)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(0.030g, .09mmol), 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(.004g, 0.004mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(.039g, 0.19mmol), 플루오르화 나트륨(0.018g, 0.316mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.003g, 0.009mmol)를 마이크로파관 내에서 배합시켰다. 상기 관을 아르곤으로 세척시키고 건식 DMF 2mL를 가하였다. 용액을 교반시키고 바이오타지 개시제 시리즈 마이크로파 내에서 180℃까지 가열시켰다. 30분 후에, 포화 염화 암모늄을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 역상 HPLC(20-70% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.93(d, 1H); 8.64(bs, 1H); 7.86(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.39(d, 1H); 7.14(m, 2H); 6.85(dd, 1H); 3.93(s, 3H); 3.76(septet, 1H); 1.22(d, 6H). (C21H21N4O) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 345.2; 실측치 345.2.
실시예 11
N,N-디메틸-2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸 -1-일] 에탄아민
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.250g, 1.29mmol), 디메틸아미노 에틸 클로라이드(0.37g, 2.58mmol) 및 탄산칼륨(0.534g, 3.87mmol)을 건식 디메틸포름아미드 3mL 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 190℃의 바이오타지 개시제 시리즈 마이크로파 내에서 1시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300mL 및 염수 50mL에 부었다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ7.76(s, 1H); 7.72(s, 1H); 4.22(t, 2H); 2.94(s, 3H); 2.86(s, 3H); 2.74(t, 2H); 1.29(s, 12 H).
실시예 12
N' -(3- 클로로 -5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일)-N-[(2R)-1,4-디옥산-2- 일메틸 ]-N- 메틸설파미드 (화합물(12))
단계(1): 벤질(1,4-디옥산-2-일메틸)메틸카바메이트
1-(1,4-디옥산-2-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(4.83g, 29mmol)를 디클로로메탄 100mL에 용해시켰다. 벤질 클로라이도카보네이트(4.9mL, 35mmol) 및 트리에틸아민(10mL, 72mmol)을 가하였다. 용액을 상온에서 교반하였다. 12시간 후에, 용액을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(라세미체 혼합물).
라세미체 혼합물(6.35g)을 헵탄 24mL 및 이소프로판올 8mL에 용해시켰다. 물질을 키랄 AD 컬럼(15% 이소프로판올/헵탄)에 용해시켜 거울상 이성질체(A) 2.9g을 수득하였고[τR : 9.43분(분석적 키랄 HPLC, AD 컬럼, 0.46cm x 25cm cm id, 15% 이소프로판올/헵탄, 평균적, 유속 = 0.75mL/분)], 2.9g 거울상 이성질체(B)[τR : 10.92분(분석적 키랄 HPLC, AD 컬럼, 0.46cm x 25cm cm id, 15% 이소프로판올/헵탄, 평균적, 유속 = 0.75mL/분)]. (C14H20NO4) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 266.1; 실측치 266.2.
단계(2): 벤질(2R)-1,4-디옥산-2- 일메틸 ] 메틸카바메이트
벤질(1,4-디옥산-2-일메틸)메틸카바메이트(거울상 이성질체(A), 2.9g, 10.9mmol)를 건식 에탄올 50mL에 용해시켰다. 탄소 위의 10%(w/w) 팔라듐(0.29 g) 및 10N의 HCl 1.0mL을 가하였다. 플라스크를 봉인하고 수소로 플러싱시켰다. 수소 풍선 하에서 용액을 교반시켰다. 12시간 후에, 용액을 셀라이트로 여과시키고 진공 내에서 농축시키고 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ8.64(s, 2H); 3.82-3.75(m, 2H); 3.69(d, 1H); 3.64(d, 1H); 3.59(m, 1H); 3.44(m, 1H); 3.22(t, 1H); 2.94-2.84(m, 2H); 2.51(s, 3H).
단계(3): t-부틸 {[((2R)-1,4-디옥산-2- 일메틸 )( 메틸 )아미노] 설포닐 } 카바메이트
1-(1,4-디옥산-2-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(0.760g, 4.55mmol), N-[1-{[(t-부톡시카보닐)아미노]설포닐}피리딘-4(1H)-일리덴]-N-메틸메탄아미늄(1.51g, 5.00mmol) 및 트리에틸아민(1.55mL, 11.4mmol)을 디클로로메탄 50mL에 현탁시키고 상온에서 교반하였다. 12시간 후에, 용액을 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피(50-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (C11H22N2O6SNa) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 333.1; 실측치 333.1.
단계(4): {[((2R)1,4-디옥산-2- 일메틸 )( 메틸 )아미노] 설포닐 }암모늄 트리플루오로아세테이트
t-부틸{[(1,4-디옥산-2-일메틸)(메틸)아미노]설포닐}카바메이트(1.25g, 4.03mmol)를 디클로로메탄 10mL 및 트리플루오로아세트산 20mL에 용해시키고 상온에서 교반하였다. 2시간 이후에, 용액을 농축시키고 헵탄으로 2회 공비혼합시켜 표제 화합물을 수득하였다. (C6H15N2O4S) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 211.1; 실측치 211.1.
단계(5): N'-(3- 클로로 -5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일)-N-[(2R)-1,4-디옥산-2- 일메틸 ]-N- 메틸설파미드
7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(1.41g, 4.41mmol), {[((2R)1,4-디옥산-2-일메틸)(메틸)아미노]설포닐}암모늄 트리플루오로아세테이트(1.30g, 4.01mmol), 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.183g, 0.20mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(0.347g, 0.60mmol) 및 탄산 세슘(3.91g, 12.0mmol)을 건식 플라스크에서 배합시켰다. 건식 디옥산 50mL를 가하고 아르곤을 5분 동안 용액을 통해 발포화시켰다. 용액을 교반시키고 95℃까지 가열시켰다. 2시간 후에, 용액을 진공 내에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시켰다, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (C20H21ClN3O5S) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 450.1; 실측치 450.1.
실시예 13
벤질[(2S)-1,4-디옥산-2- 일메틸 ]메틸카바메이트의 입체선택적 합성
단계(1): (2S)-2-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-1,4-디옥산
(2S)-3-(벤질옥시)프로판-1,2-디올(2.00g, 11.0mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(708mg, 2.20mmol)를 1,2-디클로로에탄 50mL에 용해시키고, 이후 50%(w/w) 수산화나트륨 수용액 50mL를 신속하게 가하고 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 18시간 후에, 추가의 1,2-디클로로에탄 50mL 및 50%(w/w) 수산화나트륨 용액 50mL을 가하였다. 8시간 후에, 추가의 1,2-디클로로에탄 50mL를 가하였다. 72시간 후에, 혼합물을 디에틸 에테르 내에서 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 이후 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ7.26-7.35(m, 5H); 4.51-4.56(m, 2H); 3.72-3.82(m, 4H); 3.67-3.71(m, 1H); 3.58-3.64(m, 1H); 3.38-3.48(m, 3H).
단계(2): 벤질 [(2S)1,4-디옥산-2- 일메틸 ] 메틸카바메이트
둥근바닥 플라스크를 (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-1,4-디옥산(1.77g, 8.48mmol), 10% Pd/C 902mg 및 무수 에탄올 50mL로 충전하였다. 수소 풍선이 장착된 3구 콕마개를 플라스크에 부착시키고, 이후 플라스크를 증발시키고 수소(4x)로 재충전시키고 수소 환경 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 (2S)-1,4-디옥산-2-일메탄올을 수득하였다.
둥근바닥 플라스크를 (2S)-1,4-디옥산-2-일메탄올(115mg, 0.973mmol), 트리에틸아민(0.204mL, 1.46mmol) 및 디클로로메탄 5mL로 충전시키고 이후 -10℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(91㎕, 1.17mmol)를 시린지를 통해 가하고 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄에 용해시키고, 1M의 HCl로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨(2x) 및 염수로 세척하고, 이후 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸 메탄설포네이트를 수득하였다.
수소화 나트륨(29mg, 0.74mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 2mL에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. DMF 2mL 내의 벤질 메틸카바메이트(81mg, 0.49mmol)를 시린지를 통해 가하였다. 20분 후에, DMF 2mL 내의 (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸 메탄설포네이트(191mg, 0.97mmol)를 시린지를 통해 가하고 혼합물을 70℃까지 가열시켰다. 2시간 후에 혼합물을 상온으로 냉각시키고 이후 디에틸 에테르에 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (C14H20NO4) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 266.1; 실측치 266.2.
벤질[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]메틸카바메이트를 분석적 HPLC[τR : 10.85분 (분석적 키랄 HPLC, AD 컬럼, 0.46cm x 25cm id, 15% 이소프로판올/헵탄, 평균적, 유속 : 0.75mL/분)]에 의해 분석하고 실시예 12의 거울상 이성질체(A)로 공-주입하여 실시예 12, 단계(2)의 분리된 거울상 이성질체의 입체화학의 하기의 배열을 허용한다.
Figure 112007092828213-PCT00025
거울상 이성질체(A)
벤질 [(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]메틸카바메이트
Figure 112007092828213-PCT00026
거울상 이성질체(B)
벤질 [(25)-1,4-디옥산-2-일메틸]메틸카바메이트
실시예 13A
Figure 112007092828213-PCT00027
N-[(2R)-1,4-디옥산-2- 일메틸 ]-N- 메틸 - N' -[3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일] 설파미드 (화합물(13))
N-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-N-[(2R)1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸설파미드(0.500g, 1.11mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.692g, 3.33mmol), Pd2(dba)3(0.051g, 0.056mmol), (tBu3)PBF4(0.032g, 0.11mmol) 및 플루오르화 나트륨(0.212g, 3.66mmol)을 건조관 내에서 배합시켰다. 건식 DMF 5mL를 가하고 아르곤을 5분 동안 용액을 통해 발포화시켰다. 관을 봉인하고 바이오타지 개시제 시리즈 마이크로파 내에서 20분 동안 135℃까지 가열시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배 이후, 0-10% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제시켜 조악한 화합물을 수득하였다. 메탄올 10mL, 디클로로메탄 40mL 및 헥산 70mL의 혼합물로부터 조악한 물질을 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, D6-DMSO)δ10.52(s, 1H); 9.20(d, 1H); 8.55(d, 1H); 8.45(s, 1H); 8.13(s, 1H); 7.95(d, 1H); 7.75(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.22(d, 1H); 3.88(s, 3H); 3.64-3.60(m, 2H); 3.58-3.54(m, 1H); 3.54-3.50(m, 1H); 3.44-3.40(m, 1H); 3.38-3.34(m, 1H); 3.14-3.10(m, 3H); 2.77(s, 3H). (C24H26N5O5S) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 496.2; 실측치 496.2.
Figure 112007092828213-PCT00028
N-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드(화합물(13S))를 실시예 12 및 13A에 기재된 공정을 사용하여 제조하나, 벤질 [(2S)-1,4-디옥산-2-일메틸]메틸카바메이트(실시예 12의 단계(1)의 거울상 이성질체(B))를 벤질[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]메틸카바메이트(실시예 12의 단계(2))로 치환시킨다.
Figure 112007092828213-PCT00029
N-[1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드 라세미체 혼합물(화합물(13RS))을 실시예 12 및 13A에 기재된 공정을 사용하여 제조하나, 벤질 [1,4-디옥산-2-일메틸]메틸카바메이트를 실시예 12, 단계(2)의 벤질[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]메틸카바메이트로 치환시킨다.
본원 발명의 상기 라세미체 혼합물의 거울상 이성질체성 성분은 다음의 공정에 의해 분리된다: 라세미체 화합물(12RS)(0.083g)을 메탄올 2mL 및 디클로로메탄 18mL의 혼합물에 용해시켰다. 물질을 키랄 OD 컬럼(70% 이소프로판올/헵탄)에 용해시켜 거울상 이성질체(A)(화합물(13))[τR : 12.8분(분석적 키랄 HPLC, OD 컬럼, 0.46cm x 25cm cm id, 60% 이소프로판올/헵탄, 평균적, 유속 = 0.75mL/분)] 0.030g 및 거울상 이성질체(B)(화합물(13S))[τR : 15.8분(분석적 키랄 HPLC, OD 컬럼, 0.46cm x 25cm cm id, 60% 이소프로판올/헵탄, 평균적, 유속 = 0.75mL/분)] 0.026g을 수득하였다.
실시예 14
Figure 112007092828213-PCT00030
N- 메틸 -N'-[3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일]-N-( 테트라하이드로푸란 -3-일) 설파미드 (화합물(14))
단계(1): N- 메틸 -N-( 테트라하이드로푸란 -3-일) 설파미드
플라스크를 CH2Cl2 10mL 내에서 N-t-부톡시카보닐-N-[4-(디메틸아자늄일리덴)-1,4-디하이드로피리딘-1-일설포닐]아자니드(2.19g, 7.27mmol), N-메틸테트라하이드로푸란-3-아미늄 클로라이드(1.00g, 7.27mmol) 및 트리에틸 아민(1.01mL, 7.27mmol)으로 충전시켰다. 2시간 후에, 용액을 진공에서 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 t-부틸{[메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]설포닐}카바메이트를 수득하였다. t-부틸{[메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노]설포닐} 카바메이트(1.47g, 5.23mmol)를 CH2Cl2 70mL 및 트리플루오로아세트산 45mL에 용해시켰다. 1시간 후에, 용액을 진공 내에서 농축시키고, CH2Cl2에 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 진공 내에서 농축시키고 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ4.25-4.31(m, 1H); 3.79-3.84(m, 1H); 3.58-3.66(m, 2H); 3.47-3.52(m, 1H); 2.56(s, 3H), 2.04-2.10(m, 1H); 1.81-1.88(m, 1H).
단계(2): N' -(3- 클로로 -5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일)-N- 메틸 -N-({3R}- 테트라하이드로푸란 -3-일) 설파미드 및 N' -(3- 클로로 -5-옥소-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일)-N- 메틸 -N-((3R)- 테트라하이드로푸란 -3-일) 설파미드
7-브로모-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(665mg. 2.07mmol), N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드(372mg, 2.06mmol), Pd2(dba)3(95mg, 0.10mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(XANTPHOS)(179mg, 0.310mmol) 및 탄산 세슘(2.02g, 6.19mmol)을 건식 플라스크에 가하고 이를 통해 아르곤을 정화하였다. 플라스크를 건식 디옥산 30mL로 충전시키고 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 발포화시켰다. 반응 혼합물을 95℃까지 가열시키고 아르곤 하에서 교반하였다. 2시간 후에, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 내에서 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/헥산)를 통해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, OMSO-d6)δ10.59(s, 1H); 8.97(d, 1H); 8.50(d, 1H); 7.95(d, 1H); 7.79(d, 1H); 7.54(dd, 1H); 7.40(d, 1H); 7.22(d, 1H); 4.47-4.53(m, 1H); 3.75-3.80(m, 1H); 3.42- 3.53(m, 3H); 2.67(s, 3H); 1.93-2.00(m, 1H); 1.50-1.72(m, 1H); (C19H19ClN3O4S) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 420.1 ; 실측치 420.1.
라세미체 혼합물을 5mg/mL의 5:1 메탄올/디메틸설폭사이드에 용해시키고 키랄 HPLC(키랄 OJ-H 컬럼, 21mm x 250mm, 40% 메탄올/초임계의 이산화탄소, 유속 = 50mL/분, 출구 압력 100bar)를 통해 용해시켜 거울상 이성질체(A)(τR = 6.33 min) 및 거울상 이성질체(B)(τR =7.9 min)를 수득하였다.
단계(3): N- 메틸 - N' -[3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [ 1,2-b]피리딘 -7-일]-N-({3R}- 테트라하이드로푸란 -3-일) 설파미드 및 N- 메틸 -N'-[3-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일)-5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일]-N-({3S}- 테트라하이드로푸란 -3-일) 설파미드
분리된 거울상 이성질체를 동일한 방법에 의해 수행하였다. 공정을 거울상 이성질체(B)를 위해 기재하였다. N'-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드 거울상 이성질체(B)(0.070g, 0.17mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.069g, 0.33mmol), Pd2(dba)3(0.008g, 0.0085mmol), (tBu3)PBF4(0.005g, 0.017mmol) 및 플루오르화 나트륨(0.032g, 0.56mmol)을 건조관 내에서 배합시켰다. 건식 DMF 1.0mL를 가하고 아르곤을 5분 동안 용액을 통해 발포화시켰다. 상기 관를 봉인하고 바이오타지 개시제 시리즈 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 100℃로 가열시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, HPLC 크로마토그래피(20-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 조악한 화합물을 수득하였다. 조악한 물질을 실리카 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배, 이후, 0-20% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하였다. 분리된 물질을 최소 메탄올/디클로로메탄 25% 내에 용해시키고 헥산을 침전물이 발생할 때까지 가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, D6-DMSO) D 10.55(s, 1H); 9.20(d, 1H); 8.58(d, 1H); 8.46(s, 1H); 8.13(s, 1H); 7.95(d, 1H); 7.75(d, 1H); 7.52(dd, 1H); 7.32(d, 1H); 7.22(d, 1H); 4.48-4.53(m, 1H); 3.88(s, 3H); 3.74-3.80(m, 1H); 3.42-3.54(m, 3H); 2.68(s, 3H); 1.93-2.00(m, 1H); 1.65-1.72(m, 1H). (C23H24N5O4S) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 466.2; 실측치 466.2.
단계(2)의 라세미체 혼합물을 출발물질로 하여 상기 공정을 사용하여 N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드 라세미체 혼합물을 제조하였다.
다음의 화합물은 상기한 방법에 따라 제조된 것이다. 시판되는 1-H-피라졸-4-보론산 에스테르는 실시예 12에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다.
Figure 112007092828213-PCT00031
화합물 구조 명칭 MS(M+1)
15
Figure 112007092828213-PCT00032
 N-(5-옥소-3-피리딘-4-일-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 계산치 378.1(M+H)+; 실측치 378.1(M+H)+
16
Figure 112007092828213-PCT00033
 N-[5-옥소-3-(1H-피라졸-3-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 계산치 367.1(M+H)+; 실측치 367.1(M+H)+
17
Figure 112007092828213-PCT00034
 N-[5-옥소-(1,3-티아졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 계산치 384.0(M+H)+; 실측치 384.0(M+H)+
18
Figure 112007092828213-PCT00035
 N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 계산치 381.1(M+H)+; 실측치 380.7(M+H)+
18A
Figure 112007092828213-PCT00036
 N-[5-옥소-3-(1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 계산치 367.1(M+H)+; 실측치 366.7(M+H)+
19
Figure 112007092828213-PCT00037
 N-[3-(1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드, 3TFA 또는 3HCl 계산치 438.2(M+H)+; 실측치 437.7(M+H)+
20
Figure 112007092828213-PCT00038
 N-[3-(1-[2-모르폴린4-일-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일}-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 계산치 494.1(M+H)+; 실측치 493.6(M+H)+
21
Figure 112007092828213-PCT00039
 N-(4-{7-[(메틸설포닐)아미노]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드 계산치 470.1(M+H)+; 실측치 470.1(M+H)+
22
Figure 112007092828213-PCT00040
 N-[3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 계산치 435.1(M+H)+; 실측치 435.1(M+H)+
23
Figure 112007092828213-PCT00041
 N-{3-[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일}메탄설폰아미드 계산치 465.2(M+H)+; 실측치 465.2(M+H)+
24
Figure 112007092828213-PCT00042
 N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-3-{7-[(메틸설포닐)아미노]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-3-일)벤즈아미드 계산치 531.2(M+H)+; 실측치 531.0(M+H)+
화합물 구조 명칭 MS(M+1)
25
Figure 112007092828213-PCT00043
 N,N-디메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드 계산치 410.1(M+H)+; 실측치 409.7(M+H)+
26
Figure 112007092828213-PCT00044
 N-메틸-N-'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드 계산치 382.1(M+H)+; 실측치 382.1(M+H)+
26A
Figure 112007092828213-PCT00045
 7-(5-메틸-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 422.1(M+H)+; 실측치 422.1(M+H)+
27
Figure 112007092828213-PCT00046
 7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-(3-티에닐)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 455.1(M+H)+; 실측치 455.2(M+H)+
28
Figure 112007092828213-PCT00047
 7-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 303.1(M+H)+; 실측치 303.1(M+H)+
29
Figure 112007092828213-PCT00048
 7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-(1H-피라졸-3-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 439.2(M+H)+; 실측치 439.2(M+H)+
30
Figure 112007092828213-PCT00049
 7-[(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일메틸)아미노]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 433.2(M+H)+; 실측치 433.2(M+H)+
31
Figure 112007092828213-PCT00050
 7-{[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 414.2(M+H)+; 실측치 414.1(M+H)+
32
Figure 112007092828213-PCT00051
 N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)설파미드 계산치 494.2(M+H)+; 실측치 494.2(M+H)+
33
Figure 112007092828213-PCT00052
 N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N'-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드 계산치 452.1(M+H)+; 실측치 452.2(M+H)+
34
Figure 112007092828213-PCT00053
 N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일] 모르폴린-4-설폰아미드 계산치 452.1(M+H)+; 실측치 452.2(M+H)+
실시예 15
Figure 112007092828213-PCT00054
N-[3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드.
방법 A: N-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드(0.050g, 0.15mmol), 이소프로필피페라진(0.038g, 0.30mmol), Pd2(dba)3(1.5mg, 0.0015mmol), BINAP(3.0mg, 0.0045mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(0.043g, 0.45mmol)를 건식 플라스크에 가하고 이를 통해 아르곤을 정화하였다. 건식 디옥산 3.0mL를 가하고 아르곤을 5분 동안 용액을 통해 발포화시켰다. 반응물을 교반시키고 105℃까지 가열시켰다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL, 물 100mL 및 포화 염화 암모늄 25mL에 부었다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 역상 HPLC(20-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 B: N-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드(0.100g, 0.30mmol), Pd2(dba)3(6mg, 0.006mmol), rac-BINAP(11mg, 0.018mmol) 및 탄산 세슘(0.490g, 1.50mmol)을 건조관 내에서 배합하여 혼합하였다. 이소프로필피페라진(0.170mL, 1.20mmol) 및 건식 디메틸포름아미드 0.70mL를 가하고 관을 봉인하였다. 반응 구성물을 바이오타지 개시제 시리즈 마이크로파 내에서 180℃에서 15분 동안 가열시켰다. 반응 구성물을 부분적으로 농축시키고 역상 HPLC(10-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(600MHz, CD3OD)δ8.64(d, 1H); 8.18(s, 1H); 7.96(d, 1H); 7.68(d, 1H); 7.60(dd, 1H); 7.20(d, 1H); 7.18(d, 1H); 3.45(m, 4H); 3.04(s, 3H); 2.78(m, 5H); 1.14(d, 6H). C22H27N4O3S [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 427.2; 실측치 427.2.
다음의 화합물은 상기 설명한 바에 따라 제조한 것이다. 추가의 합성 변형을 몇몇 화합물의 제조시 사용할 수 있다.
화합물 구조 명칭 MS(M+1)
36
Figure 112007092828213-PCT00055
 3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 계산치 410.1(M+H)+; 실측치 409.7(M+H)+
37
Figure 112007092828213-PCT00056
 N-(3-모르폴린-4-일-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드 계산치 410.1(M+H)+; 실측치 409.7(M+H)+
38
Figure 112007092828213-PCT00057
 N-(3-아닐리노-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄 메탄설폰아미드 계산치 410.1(M+H)+; 실측치 409.7(M+H)+
39
Figure 112007092828213-PCT00058
 N-[3-(사이클로헥실아미노)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 계산치 410.1(M+H)+; 실측치 409.7(M+H)+
40
Figure 112007092828213-PCT00059
 N-[5-옥소-3-(피리딘-4-일아미노)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드 계산치 410.1(M+H)+; 실측치 409.7(M+H)+
실시예 16
N-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-2-메톡시아세트아미드.
7-아미노-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(0.70g, 2.7mmol)을 건식 디클로로메탄 20mL 및 건식 아세토니트릴 5mL에 용해시켰다. 메톡시아세트산(0.32mL, 4.1mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(0.79g, 4.1mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt)(0.55g, 4.1mmol)를 가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 12시간 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트 300mL 및 물 100mL에 부었다. 유기층을 분리시키고 염수 100mL로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ10.29(s, 1H); 8.94(d, 1H); 8.58(d, 1H); 8.46(d, 1H); 8.10(dd, 1H); 7.77(d, 1H); 7.40(d, 1H); 7.20(d, 1H); 4.04(s, 2H); 3.36(s, 3H). C17H14ClN2O3 [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 329.1; 실측치 329.1.
실시예 17
Figure 112007092828213-PCT00060
N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]에틸렌설폰아미드.
플라스크를 화합물(12)(194mg, 0.434mmol) 및 CH2Cl2 8mL로 충전시키고 0℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린(0.19mL, 1.74mmol) 및 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(90㎕, 0.87mmol)를 가하고 용액을 상온까지 가열시켰다. 18시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 이후 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제시켜 표제 화합물(41)을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3) 6 9.14(d, 1H); 8.73(d, 1H); 8.19(d, 1H); 7.69-7.72(m, 2H); 7.58(dd, 1H); 7.49-7.54(m, 3H); 7.44-7.47(m, 1H); 7.39(d, 1H); 7.19-7.25(m, 2H); 6.57(dd, 1H); 6.37(dd, 1H); 6.30(app d, 1H); 6.21(d, 1H); 6.00(d, 1H); 4.86(s, 2H); 3.72(s, 3H); 3.65(s, 3H). (C31H27N2O5S) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 539.2; 실측치 539.2
실시예 18
Figure 112007092828213-PCT00061
N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)에틸렌설폰아미드.
화합물(42)을 실시예 4B에 기재된 방법을 통해 제조하였다. 1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ10.69(s, 1H); 9.29(257, 1H); 8.68(d, 1H); 7.98(d, 1H); 7.86-7.90(m, 2H); 7.78(d, 1H); 7.52-7.58(m, 3H); 7.45-7.48(m, 1H); 7.41(d, 1H); 7.29(d, 1H); 6.86(dd, 1H); 6.20(d, 1H); 6.06-6.10(m, 1H). (C22H17N2O3S) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 389.1; 실측치 389.1
실시예 19
Figure 112007092828213-PCT00062
N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-2-피롤리딘-1-일에탄설폰아미드.
화합물(42)(20.0mg, 0.051mmol) 및 피롤리딘(13㎕, 0.15mmol)을 MeOH 2mL 및 CH2Cl2 1mL에 용해시켰다. 18시간 후에, 용액을 질소 스트림 하에서 농축시키고 역상 HPLC(TFA 개질제 0.1%와 함께 CH3CN/물 20-100%)로 정제하여 표제 화합물(43)을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.13(d, 1H); 8.74(d, 1H); 7.92(d, 1H); 7.73(dd, 1H); 7.68-7.73(m, 2H); 7.58(d, 1H); 7.49-7.53(m, 2H); 7.42-7.45(m, 1H); 7.36(d, 1H); 7.23(d, 1H); 3.28-3.32(m, 2H); 3.08-3.12(m, 2H); 2.60-2.65(m, 4H); 1.88-1.94(m, 4H). (C26H26N3O3S) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 460.2; 실측치 460.
실시예 20
Figure 112007092828213-PCT00063
디메틸[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]아미도포스페이트(화합물(44)).
화합물(27A)(10mg, 0.033mmol) 및 트리에틸아민(14㎕, 0.10mmol)을 디클로로메탄 2mL에 현탁시키고 디메틸 클로라이도포스페이트(7㎕, 0.066mmol)를 가하였다. 30분 후에, 현탁액을 40℃까지 가열시켰다. 추가의 2시간 후, 디메틸 클로라이도포스페이트(36㎕, 0.33mmol)를 가하였다. 추가의 18시간 후, 황색 용액을 에틸아세테이트에 붓고 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 이후 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(20-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.89(d, 1H); 8.63(s, 1H);.7.88(s, 1H); 7.82(d, 1H); 7.79(s, 1H); 7.51(d, 1H); 7.32-7.38(m, 2H); 7.18-7.22(m, 1H); 6.06(br d, 1H); 3.94(s, 3H); 3.79(s, 3H); 3.77(s, 3H); (C20H20N4O4P) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 411.1; 실측치 411.1.
실시예 21
Figure 112007092828213-PCT00064
단계(1): 3- 클로로 -7-비닐-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온
테플론 셉텀(Teflon septum)이 장착된 시험관을 화합물(1)(1.0g, 3.1mmol), PdCl2(dppf)(0.12g, 0.16mmol) 및 나트륨 비닐트리플루오로보레이트(0.42g, 3.1mmol)로 충전시켰다. 상기 관을 소개시키고 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 충분히 탈기화된 n-PrOH(30mL)을 가한 후, 트리에틸아민(1.3mL, 9.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃까지 가열시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 0-25% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.80(d, 1H); 8.53(d, 1H); 8.27(d, 1H); 7.76(dd, 1H); 7.57(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.26(d, 1H); 6.83(dd, 1H); 5.94(d, 1H); 5.43(d, 1H). (C16H11ClNO) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 268.1; 실측치 268.1.
단계(2): 3- 클로로 -7- 옥시란 -2-일-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타[1 ,2-b]피리딘-5-온
3-클로로-7-비닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(0.30g, 1.12 mol)을 DMSO 17mL 및 물 3.0mL에 용해시켰다. N-브로모석신이미드(0.20g, 1.12mmol)를 가하고 반응물을 6O℃에서 1시간 동안 오일욕 내에서 가열시키고 상기 시간 동안, 추가의 N-브로모석신이미드(0.56mmol) 0.1g을 가하고 혼합물을 60℃에서 추가의 45분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 원료 잔류물을 테트라하이드로푸란 30mL 및 t-BuOH 6mL에 용해시켰다. t-BuOK(THF 내의 1.0M, 2.24mmol)을 적가하고 생성된 오렌지색 슬러리를 상온에서 45분 동안 교반하였다. 생성물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기체를 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 0-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.79(d, 1H); 8.49(d, 1H); 8.20(d, 1H); 7.57(d, 1H); 7.55(dd, 1H); 7.27(d, 1H); 7.23(d, 1H); 3.99(dd, 1H); 3.21(dd, 1H); 2.84(dd, 1H).
단계(3): 3- 클로로 -7-(1-하이드록시에틸)-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-올 및 3- 클로로 -7-(2-하이드록시에틸)-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-올
3-클로로-7-옥시란-2-일-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(0.67g, 2.4mmol)을 THF 30mL에 용해시켰다. LiAlH4(90mg, 2.4mmol)를 가하고 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 적가하여 켄칭(quenching)하고 1N의 HCl을 서서히 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기체를 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 원료 혼합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
3-클로로-7-(1-하이드록시에틸)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-올
(C16H15ClNO2) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 288.1; 실측치 288.1.
3-클로로-7-(2-하이드록시에틸)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-올
(C16H15ClNO2) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 288.1; 실측치 288.1.
단계(4): 7-(1-{[t-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-3- 클로로 -5H-벤조[4,5] 사이 클로헵타[ 1,2-b]피리딘 -5-온 및 3- 클로로 -7-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-3-클 로 로-5H-벤조 [4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온
3-클로로-7-(1-하이드록시에틸)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-올 및 3-클로로-7-(2-하이드록시에틸)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-올(0.67g, 2.4mmol)의 원료 혼합물을 N.N'-디메틸포름아미드 30mL에 용해시켰다. 이미다졸(0.82g, 6.0mmol) 및 TBSCl(0.45g, 3.0mmol)을 순차적으로 가하고 반응물을 5O℃에서 2시간 동안 교반하였고 상기 시간 동안 추가의 이미다졸(0.82g, 12mmol) 및 TBSCl(0.45g, 3.0mmol)을 가하고 반응물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 염화 암모늄으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기물염수로 5회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 내에서 농축시켰다. 생성된 원료물질을 디클로로메탄 30mL에 용해시켰다. MnO2(4.0g, 46.5mmol)를 가하고 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄와 함께 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 혼합물로서 수득하였다. 화합물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 0-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 분리시켰다.
7-(1-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.79(d, 1H); 8.53(d, 1H); 8.18(d, 1H); 7.76(dd, 1H); 7.58(d, 1H); 7.29(d, 1H); 7.26(d, 1H); 5.01(q, 1H); 1.44(d, 3 H); 0.91(s, 9H); 0.07(s, 3H);-0.01(s, 3H).
7-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.80(d, 1H); 8.52(d, 1H); 8.12(d, 1H); 7.58(dd, 1H); 7.53(d, 1H); 7.29- 7.27(m, 2H); 3.86(t, 2H); 2.96(t, 2H); 0.84(s, 9H);-0.04(s, 6H).
단계(5): 7-(1-{[t-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온
테플론 셉텀이 장착된 시험관을 7-(1-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(50mg, 0.13mmol), PdCl2(PPh3)2(9mg, 0.013mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(78mg, 0.38mmol) 및 탄산 나트륨(40mg, 0.38mmol)으로 충전시켰다. 관을 소개시키고 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 충분히 탈기화된 디옥산(1.2mL)를 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.99(d, 1H); 8.58(d, 1H); 8.19(d, 1H); 7.90(d, 1H); 7.97(s, 1H); 7.72(dd, 1H); 7.56(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.22(d, 1H); 5.01(q, 1H); 3.97(s, 3H); 1.44(d, 3H); 0.90(s, 9H); 0.06(s, 3H);-0.02(s, 3H). (C26H32N3O2Si) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 446.2; 실측치 446.2.
단계(6): 7-[(1R)-1-하이드록시에틸]-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5H-벤조[ 4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온 및 7-[(1S)-1-하이드록시에틸]-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-5H-벤조 [4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온
7-(1-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(51mg, 0.114mmol)을 테트라하이드로푸란 2mL에 용해시켰다. 플루오르화 테트라부틸암모늄(THF 내의 1.0M 0.14mL, 0.14mmol)을 가하고 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다. 역상 HPLC(10-70% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 2개의 거울상 이성질체를 예비의 키랄 HPLC(AS 컬럼, 18% 에탄올/헵탄 평균적)을 통해 분리시켰다. 순수 입체화학을 모셔(Mosher)의 에스테르의 제형을 통해 측정하였다.
7-[(1S)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.98(d, 1H); 8.55(d, 1H); 8.24(d, 1H); 7.89(d, 1H); 7.80(s, 1H); 7.74(dd, 1H); 7.58(d, 1H); 7.34(d, 1H); 7.22(d, 1H); 5.06(q, 1H); 3.98(s, 3H); 1.55(s, 3H). 하이드록시 양자는 관찰되지 않았다. (C20H18N3O2) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 332.1; 실측치 332.1. τR : 18.9분(분석적 키랄 HPLC, AS 컬럼, 0.46cm x 25 cm, 18% 에탄올/헵탄, 평균적, 유속 = 0.75mL/분).
7-[(1S)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온. 1H NMR 및 LRMS 자료는 7-[(1R)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온과 일치한다. τR : 21.5분(분석적 키랄 HPLC, AS 컬럼, 0.46cm x 25 cm, 18% 에탄올/헵탄, 평균적, 유속 = 0.75mL/분).
실시예 22
Figure 112007092828213-PCT00065
7-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(화합물(47))
테플론 셉텀이 장착된 시험관을 7-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-클로로-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]-5-온(9mg, 0.023mmol), PdCl2(PPh3)2(2mg, 0.002mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(14mg, 0.068mmol) 및 탄산 나트륨(7mg, 0.068mmol)으로 충전시켰다. 관을 소개시키고 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 충분히 탈기화된 디옥산(0.5mL)를 가하고 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (C26H32N3O2Si) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 446.2; 실측치 446.2.
실시예 23
Figure 112007092828213-PCT00066
7-(2-하이드록시에틸)-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [ 1,2-b]피리딘 -5-온(화합물(48))
7-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(5mg, 0.011mmol)을 테트라하이드로푸란 0.5mL에 용해시켰다. 플루오르화 테트라부틸암모늄(THF 내의 1.0M 0.013mL, 0.013mmol)를 가하고 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공 내에서 농축시켰다.
역상 HPLC(10-70% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.01(d, 1H); 8.58(s, 1H); 8.16(d, 1H); 7.92(s, 1H); 7.81(s, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.56(d, 1H); 7.35(d, 1H); 7.24(d, 1H); 3.99(s, 3H); 3.96(t, 2H); 3.03(t, 2H). 하이드록시 양자는 관찰되지 않았다. (C20H18N3O2) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 332.1; 실측치 332.1.
실시예 24
Figure 112007092828213-PCT00067
3- 클로로 -7-(1,2- 디하이드록시에틸 )-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온(화합물 49)
3-클로로-7-비닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(0.10g, 0.37mmol)을 테트라하이드로푸란 4mL 및 물 2mL에 용해시켰다. 4-메틸모르폴린 N-산화물(50% w/w 수용액 0.105mL, 0.45mmol)을 가하고 이후 오스뮴 테트록사이드(4% w/w 수용액 0.24mL, 0.037mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였고 상기 시간 동안 10% w/w 나트륨 티오설페이트 수용액으로 켄칭하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 20-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.80(d, 1H); 8.49(d, 1H); 8.24(d, 1H); 7.76(dd, 1H); 7.60(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.25(d, 1H); 4.99(dd, 1H); 3.87(dd, 1H); 3.70(dd, 1H). 하이드록시 양자는 관찰되지 않았다. (C16H13ClNO3) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 302.1 ; 실측치 302.1.
실시예 25
Figure 112007092828213-PCT00068
7-(1,2- 디하이드록시에틸 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [ 1,2-b]피리딘 -5-온(화합물(50))
테플론 셉텀이 장착된 시험관을 3-클로로-7-(1,2-디하이드록시에틸)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(9mg, 0.03mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(12mg, 0.060mmol), Pd2(dba)3(1mg, 0.001mmol), (tBu3)PBF4(1mg, 0.003mmol) 및 플루오르화 나트륨(6mg, 0.098mmol)으로 충전시켰다. 관을 소개시키고 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 충분히 탈기화된 DMF(0.9mL)를 가하고 반응물을 마이크로파 내에서 180℃에서 30분 동안 가열시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트/염수 혼합물에 붓고 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 역상 HPLC(10-70% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.00(d, 1H); 8.58(d, 1H); 8.27(s, 1H); 7.91(s, 1H); 7.81(s, 1H); 7.75(d, 1H); 7.61(d, 1H); 7.38(d, 1H); 7.24(d, 1H); 5.0(dd, 1H); 3.99(s, 3H); 3.87(dd, 1H); 3.72(d, 1H). (C20H18N3O3) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 348.1; 실측치 348.1.
실시예 26
3- 클로로 -5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7- 카브알데하이드
3-클로로-7-(1,2-디하이드록시에틸)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(60mg, 0.20mmol)을 테트라하이드로푸란 1.8mL 및 물 9mL에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트(51mg, 0.24mmol)를 가하고 반응물을 상온에서 1시간 동안 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ10.15(s, 1H); 8.85(d, 1H); 8.73(d, 1H); 8.54(d, 1H); 8.20(dd, 1H); 7.75(d, 1H); 7.47(d, 1H); 7.31(d, 1H).
실시예 27
3- 클로로 -7-(1- 하이드록시프로필 )-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-5-온
3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-카브알데하이드(25mg, 0.093mmol)를 고온의 디클로로메탄 4mL에 용해시켰다. 용액을 상온까지 냉각시키고 에틸마그네슘 클로라이드(THF 내의 2.0M 0.047mL, 0.093mmol)를 가하였다. 반응물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였이 시점에서 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(5-60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ8.80(d, 1 H); 8.52(d, 1H); 8.21(d, 1H); 7.73(dd, 1H); 7.60(d, 1H); 7.32(d, 1H); 7.27(d, 1H); 4.79(t, 1H); 1.99(s, 1H); 1.89-1.79(m, 2H); 0.94(t, 3H). (C17H15ClNO2) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 300.1; 실측치 300.1.
실시예 28
Figure 112007092828213-PCT00069
7-[(1R)-1- 메톡시에틸 ]-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [ 1,2-b]피리딘 -5-온(화합물(51))
7-[(1R)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(7mg, 0.02mmol)을 테트라하이드로푸란 1mL에 용해시켰다. 수소화 나트륨(오일 내에 60% 분산된 10mg)을 가하고 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(26㎕, 0.42mmol)를 가하고 반응물을 추가의 3시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화 암모늄의 혼합물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 역상 HPLC(10-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.05(d, 1H); 8.73(s, 1H); 8.21(d, 1H); 7.94(s, 1H); 7.85(s, 1H); 7.73(dd, 1H); 7.65(d, 1H); 7.51(d, 1H); 7.34(d, 1H); 4.47(q, 1H); 4.01(s, 3H); 3.27(s, 3H); 1.46(d, 3H). (C21H20N3O2) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 346.2; 실측치 346.2.
실시예 29
Figure 112007092828213-PCT00070
7-[(1S)-1- 메톡시에틸 ]-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5H-벤조[4,5] 사이클로헵타 [ 1,2-b]피리딘 -5-온(화합물(52))
7-[(1S)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(7mg, 0.02mmol)을 테트라하이드로푸란 1mL에 용해시켰다. 수소화 나트륨(오일 내에 60% 분산된 10mg)을 가하고 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(26㎕, 0.42mmol)를 가하고 반응물을 추가의 3시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화 암모늄의 혼합물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 역상 HPLC(10-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR 및 LRMS 자료는 7-[(1R)-1-메톡시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온과 일치한다.
실시예 30
t-부틸 4-[2-(3- 클로로 -5-옥소-5H- 벤조[4,5]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-7-일)-2-하이드록시에틸]피페라진-1- 카복실레이트
3-클로로-7-옥시란-2-일-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온(60mg, 0.21mmol)을 메탄올 2.5mL에 현탁시켰다. t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(98mg, 0.53mmol)를 가하고 반응물을 가열하여 8시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물 진공에서 농축시키고 직접 플래쉬 크로마토그래피(15-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.79(d, 1H); 8.49(d, 1H); 8.22(d, 1H); 7.77(dd, 1H); 7.60(d, 1H); 7.31(d, 1H); 7.25(d, 1H); 4.91(dd, 1H); 3.50-3.45(m, 4H); 2.72(광역 s, 2H); 2.63(dd, 1H); 2.50(dd, 1H); 2.44(광역 s, 2H); 1.46(s, 9H). 하이드록시 양자는 관찰되지 않았다. (C25H29ClN3O4) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 470.2; 실측치 470.2.
실시예 31
Figure 112007092828213-PCT00071
t-부틸 4-{2- 하이드록시 -2-[3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[ 1,2-b]피리딘 -7-일]에틸)피페라진-1- 카복실레이트 (화합물(53))
t-부틸 4-[2-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-2-하이드록시에틸]피페라진-1-카복실레이트(65mg, 0.138mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(58mg, 0.28mol), Pd2(dba)3(6mg, 0.007mmol), (tBu3)PBF4(4mg, 0.014mmol) 및 플루오르화 나트륨(27mg, 0.46mmol)을 봉인된 관 내에서 배합시켜 소개시키고 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 충분히 탈기화된 DMF(1.5mL)를 가하였다. 상기 관을 115℃에서 오일욕 내에 위치시키고 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/염수 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 역상 HPLC(10-42% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.00(d, 1H); 8.55(d, 1H); 8.23(d, 1H); 7.91(s, 1H); 7.80(s, 1H); 7.76(dd, 1H); 7.60(d, 1H); 7.34(d, 1H); 7.23(d, 1H); 4.95(d, 1H); 3.98(s, 3H); 3.56-3.51(m, 4H); 2.78-2.53(m, 6 H); 1.46(s, 9H). 하이드록시 양자는 관찰되지 않았다. (C29H34N5O4) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 516.3; 실측치 516.3.
실시예 32
Figure 112007092828213-PCT00072
7-(1- 하이드록시 -2-피페라진-1- 일에틸 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5H-벤조[4,5]사 이클로 헵타[1,2-b]피리딘-5-온(화합물(54))
t-부틸 4-{2-하이드록시-2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트(30mg, 0.058mmol)를 디클로로메탄 0.5mL에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(53㎕, 0.53mmol)을 가하고 반응물을 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고 직접 역상 HPLC(10-100% 아세토니트릴/물 구배, 0.05% 트리플루오로아세트산 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로 수득하였다. 1H NMR(600MHz, CD3OD)δ9.11(d, 1H); 8.67(d, 1H); 8.31(d, 1H); 8.25(s, 1H); 8.05(d, 1H); 7.83(dd, 1H); 7.75(d, 1H); 7.39(d, 1H); 7.32(d, 1H); 5.12(dd, 1H); 3.97(s, 3H); 3.39-3.34(m, 4H); 3.18-3.16(m, 4H); 3.04-2.96(m, 2H). 하이드록시 및 아민 양자는 관찰되지 않았다. (C24H26N5O2) [M+H]+에 대한 LRMS(APCI) 계산치 416.2; 실측치 416.2.
<110> Merck & Co., Inc. <120> Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase MET <130> 21943YS <150> US 60/693,229 <151> 2005-06-23 <150> US 60/729,061 <151> 2005-10-21 <150> US 60/789,473 <151> 2006-04-05 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Completely Synthetic Amino Acid Sequence <400> 1 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성체.
    화학식 I
    Figure 112007092828213-PCT00073
    위의 화학식 I에서,
    a는 독립적으로 0 또는 1이며,
    b는 독립적으로 0 또는 1이며,
    m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
    R1은 아릴, 헤테로사이클일 및 NR1OR11 중에서 선택되며,
    아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 치환체는 독립적으로 R8 중에서 선택되고;
    R5는 수소, C1 - 6알킬, C2 -6 알케닐, OH, -O-C1 - 6알킬, -O-C(=O)C1- 6알킬, -O-아릴, S(O)mRa, -C(=0)NR10R11, -NHS(O)2NR10R11 및 NR10R11 중에서 선택되며, 각각의 알킬, 알케닐 및 아릴은 임의로 1 내지 5개의 치환체로 치환되며, 각각의 치환체는 독립적으로 R8 중에서 선택되며;
    R8는 독립적으로 (C=0)aObC1-C10 알킬, (C=O)aOb아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클일, CO2H, 할로, CN, OH, ObC1-C6 퍼플루오로알킬, Oa(C=O)bNR10R11, S(O)mRa, S(0)2NR10R11, OS(=O)Ra, 옥소, CHO, (N=O)R10R11 또는 (C=0)a0bC3-C8 사이클로알킬이고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클일 및 사이클로알킬은 R9 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R9는 독립적으로 (C=0)aOb(C1-C10)알킬, Ob(C1-C3)퍼플루오로알킬, 옥소, OH, 할로, CN, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C=O)aOb(C3-C6)사이클로알킬, (C=O)aOb(C0-C6)알킬렌-아릴, (C=0)aOb(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클일, (C=0)aOb(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2, C(0)Ra, (C0-C6)알킬렌-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)알킬렌-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa 및 S(O)2NR10R11 중에서 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일은 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, 0(C=O)C1-C6 알킬, 옥소 및 N(Rb)2 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R1O 및 R11은 독립적으로 H, (C=O)ObC1-C10 알킬, (C=0)0bC3-C8 사이클로알킬, (C=O)Ob아릴, (C=O)Ob헤테로사이클일, C1-C10 알킬, 아릴, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 헤테로사이클일, C1-C8 사이클로알킬, SO2Ra 및 (C=O)NRb 2 중에서 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 알케닐 및 알키닐은 R8 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
    R1O 및 R11은 이들이 결합된 곳에 질소와 함께 각각의 환 내의 원자수가 5 내지 7개인 단환 헤테로사이클 또는 이환 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 임의로 질소 이외에 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하며, 상기 단환 헤테로사이클 또는 이환 헤테로사이클은 임의로 R9 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며;
    Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클일 및 -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클일 중에서 선택되며;
    Rb는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, -(C1-C6)알킬렌아릴, 헤테로사이클일, -(C1-C6)알킬렌헤테로사이클일, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6 알킬, (C=O)C1-C6 알킬 및 S(O)2Ra 중에서 선택된다.
  2. 3-페닐-7-비닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-에틸-3-페닐-5H-벤조 [4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-아미노-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    2-하이드록시-N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)프로판아미드;
    N-메틸-5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-카복스아미드;
    7-이소부틸-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
    N-[5-옥소-3-(3-티에닐)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    7-아미노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-(이소프로필아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵 타[1,2-b]피리딘-5-온;
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드;
    N-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드;
    N-[1,4-디옥산-2-일메틸]-N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드 라세미산;
    N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
    N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-({3R}-테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
    N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-({3S}-테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
    N-(5-옥소-3-피리딘-4-일-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
    N-[5-옥소-3-(1H-피라졸-3-일-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
    N-[5-옥소-3-(1,3-티아졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리 딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[5-옥소-3-(1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(3-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
    N-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일}메탄설폰아미드;
    N-(4-{7-[(메틸설포닐)아미노]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-3-일}페닐)메탄설폰아미드;
    N-[3-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-{3-[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-1H-피라졸-4-일]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일}메탄설폰아미드;
    N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-3-{7-[(메틸설포닐)아미노]-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-3-일}벤즈아미드;
    N,N-디메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]설파미드;
    7-(5-메틸-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-(3-티에닐)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2- b]피리딘-5-온;
    7-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-(1H-피라졸-3-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    N-메틸-N-'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
    7-[(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일메틸)아미노]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-{[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    N-메틸-N'-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)설파미드;
    N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]-N'-(테트라하이드로푸란-3-일)설파미드;
    N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일] 모르폴린-4-설폰아미드;
    N-[3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    N-(3-모르폴린-4-일-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메 탄설폰아미드;
    N-(3-아닐리노-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)메탄설폰아미드;
    N-[3-(사이클로헥실아미노)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-[5-옥소-3-(피리딘-4-일아미노)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]메탄설폰아미드;
    N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)에틸렌설폰아미드;
    N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)에틸렌설폰아미드;
    N-(5-옥소-3-페닐-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-2-피롤리딘-1-일에탄설폰아미드;
    디메틸 [3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]아미도포스페이트;
    7-[(1R)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-[(1S)-1-하이드록시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[ 4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-(2-하이드록시에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-(1,2-디하이드록시에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-[(1R)-1-메톡시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    7-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온;
    t-부틸 4-[2-(3-클로로-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일)-2-하이드록시에틸]피페라진-1-카복실레이트;
    t-부틸 4-{2-하이드록시-2-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-옥소-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-7-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트;
    7-(1-하이드록시-2-피페라진-1-일에틸)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[4,5]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성체.
  3. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 치료를 요하는 포유류에게 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암 치료방법 또는 예방방법.
  5. 제4항에 있어서, 암이 뇌암, 비뇨생식관암, 림프계암, 위암, 후두암 및 폐암 중에서 선택되는, 암 치료방법 또는 예방방법.
  6. 제4항에 있어서, 암이 머리 및 목 편평세포 암종, 조직구성 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 유두상 신암종, 간암, 위암, 결장암, 다발성 골수종, 교아세포종 및 유방암 중에서 선택되는, 암 치료방법 또는 예방방법.
  7. 치료를 요하는 포유류의 암을 치료하고 예방하는 데 유용한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합물을 사용하는 방법.
  8. 치료를 요하는 포유류 내에서 수용체 티로신 키나아제 MET를 억제하는 데 유용한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합물을 사용하는 방법.
  9. 치료를 요하는 포유류 내에서 암의 전이를 예방하거나 조절하는 데 유용한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합물을 사용하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 암이 머리 및 목 편평세포 암종, 조직구성 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 유두상 신암종, 간암, 위암, 결장암, 다발성 골수종, 교아세포종 및 유방암 중에서 선택되는, 화합물을 사용하는 방법.
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