CN114349691A - 一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法 - Google Patents

一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法 Download PDF

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本发明属于化学中间体合成技术领域，涉及一种3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法。本发明以化合物A作为基础原料，依次通过亲电取代，亲核取代，脱BOC基团，席曼反应从而制备得到3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶，合成过程中整体的收率高，纯度高，且经济可行。

Description

一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法
技术领域
本发明属于化学中间体合成技术领域，涉及一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法。
背景技术
吡啶类化合物是一类重要的精细化工中间体，由于氟原子的特殊性质及含氟医药和农药在性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等优点，其中含氟吡啶化合物广泛应用于合成抗生素、治疗心血管疾病药物、农用杀虫剂、杀菌剂和除草剂等。
含氟吡啶类化合物的发展非常迅速，已成为医药、农药工业的一个发展方向，并带动着吡啶类有机中间体的快速发展。利用已知吡啶中间体开发新型化合物，可以缩短开发周期，减少开发费用，使开发出的产品更具竞争力，也是目前国内外研究创制的重要方法之一。同时，探索高效、简单可行的合成工艺，具有重大的现实意义和巨大的经济效益。
3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶是含氟吡啶类化合物的一种，目前尚未有对其合成的报道，且该化合物具有较好的应用场景，因此亟需一种经济可行的合成方法。
发明内容
针对上述的问题，本发明提供了一种合成产率高、纯度好，且实际可行的3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法。
本发明的具体技术方案如下：
一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，降温至-80～-75℃，加入
正丁基锂，保温，再将碘溶于四氢呋喃，加入，保温反应，得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）将化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,4-二氧六环放入反应器中，氮气保护，加热至85～90℃，反应，得化合物C
Figure 87612DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，在60～65℃反应，得化合物D
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（4）将化合物D、氟硼酸在30～35℃搅拌，降温至10℃，加入亚硝酸钠水溶液，搅拌反应，即得3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶
Figure 682716DEST_PATH_IMAGE004
。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、碘的质量比为1:1.5～2.5，化合物A、正丁基锂的固液g/mL比为1:3。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯的质量比为8:20～25:4:0.7:0.9。
优选地，所述步骤（3）中盐酸甲醇溶液的浓度为2mol/L，化合物C、盐酸甲醇溶液的固液g/mL比为1:5。
优选地，所述步骤（4）中化合物D、氟硼酸及亚硝酸钠的质量比为2:8～9:1。
有益效果：
本发明以化合物A作为基础原料，依次通过亲电取代，亲核取代，脱BOC基团，席曼反应从而制备得到3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶，合成过程中整体的收率高，纯度高，且经济可行。
附图说明
图1为3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的核磁检测。
具体实施方式
一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）按化合物A、碘的质量比为1:1.5～2.5，化合物A、正丁基锂的固液g/mL比为1:3，进行取料，将化合物A、四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，降温至-80～-75℃，加入正丁基锂，保温，再将碘溶于四氢呋喃，加入，保温反应，得化合物B；
（2）按化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯的质量比为8:20～25:4:0.7:0.9，进行取料，将化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,4-二氧六环放入反应器中，氮气，加热至85～90℃，反应16h，得化合物C；
（3）按化合物C、2mol/L盐酸甲醇溶液的固液g/mL比为1:5，进行取料，将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，在60～65℃反应，得化合物D；
（4）按化合物D、氟硼酸及亚硝酸钠的质量比为2:8～9:1，进行取料，将化合物D、氟硼酸在30～35℃搅拌，降温至10℃，加入亚硝酸钠水溶液，搅拌反应，即得3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶。
实施例1
一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将40g化合物A、500mL四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，降温至-80℃，加入120mL正丁基锂，保温2h，再将60g碘溶于300mL四氢呋喃，加入，保温反应1.5h，TLC检测，原料反应完毕，低温下直接滴加饱和氯化铵溶液300mL淬灭反应，滴加亚硫酸钠溶液300mL中和氧化性，加硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=20/1，浓缩有机相，得77.5g化合物B，收率为98％，纯度为99.1％；
（2）将80g化合物B、200g碳酸铯、40g氨基甲酸叔丁酯、7g4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三9g(二亚苄基丙酮)二钯、1300mL1,4-二氧六环放入反应器中，氮气保护，加热至85℃，反应16h，TLC检测，原料反应完毕，冷却至室温，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤（300mL*2），浓缩滤液，加入800mL乙酸乙酯搅拌30分钟，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤（200mL*2），浓缩滤液，得到55.2g化合物C，收率为97.6％，纯度为98.9％；
（3）按化合物C、2mol/L盐酸甲醇溶液的固液g/mL比为1:5，进行取料，将80g化合物C、400mL2mol/L盐酸甲醇溶液混合，在60℃反应15h，TLC检测，原料反应完毕。浓缩盐酸甲醇，加入400mL乙酸乙酯搅拌30min，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液调节pH到8，加入乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=4/1，浓缩有机相，得62.3g化合物D，产率为98％，纯度为98.6％；
（4）将10g化合物D、40g氟硼酸在30℃搅拌30min，降温至10℃，加入10g质量分数为50％的亚硝酸钠水溶液，搅拌反应2h，抽滤，滤液倒入冰水中，加碳酸钠固体调节PH到9，乙酸乙酯萃取（200mL*2），分液，低温浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=9%乙酸乙酯，低温浓缩有机相，即得10.1g3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶，收率为98.9％，纯度为98.3％。
实施例2
一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将40g化合物A、500mL四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，降温至-75℃，加入120mL正丁基锂，保温2h，再将100g碘溶于300mL四氢呋喃，加入，保温反应1.5h，TLC检测，原料反应完毕，低温下直接滴加饱和氯化铵溶液300mL淬灭反应，滴加亚硫酸钠溶液300mL中和氧化性，加硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=20/1，浓缩有机相，得77.1g化合物B，收率为96.8％，纯度为98.5％；；
（2）将80g化合物B、250g碳酸铯、40g氨基甲酸叔丁酯、7g4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、9g三(二亚苄基丙酮)二钯、1,4-二氧六环放入反应器中，氮气，加热至90℃，反应16h，TLC检测，原料反应完毕，冷却至室温，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤（300mL*2），浓缩滤液，加入800mL乙酸乙酯搅拌30分钟，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤（200mL*2），浓缩滤液，得到54.8g化合物C，收率为96.9％，纯度为97.8％；
（3）按化合物C、2mol/L盐酸甲醇溶液的固液g/mL比为1:5，进行取料，将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，在60℃反应15h，TLC检测，原料反应完毕。浓缩盐酸甲醇，加入400mL乙酸乙酯搅拌30min，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液调节pH到8，加入乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=4/1，浓缩有机相，得62.1g化合物D，产率为97.7％，纯度为98.1％；
（4）将10g化合物D、45g氟硼酸在30℃搅拌30min，降温至10℃，加入10g质量分数为50％的亚硝酸钠水溶液，搅拌反应2h，抽滤，滤液倒入冰水中，加碳酸钠固体调节PH到9，乙酸乙酯萃取（200mL*2），分液，低温浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=9%乙酸乙酯。低温浓缩有机相，即得9.8 g3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶，收率为96％，纯度为98.1％。
实施例3
一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将40g化合物A、500mL四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，降温至-80℃，加入120mL正丁基锂，保温2h，再将80g碘溶于300mL四氢呋喃，加入，保温反应1.5h，TLC检测，原料反应完毕，低温下直接滴加饱和氯化铵溶液300mL淬灭反应，滴加亚硫酸钠溶液300mL中和氧化性，加硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=20/1。浓缩有机相，得78.6g化合物B，收率为98.7％，纯度为99.2％；
（2）将80g化合物B、230g碳酸铯、40g氨基甲酸叔丁酯、7g4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、9g三(二亚苄基丙酮)二钯、1,4-二氧六环放入反应器中，氮气，加热至88℃，反应16h，TLC检测，原料反应完毕，冷却至室温，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤（300mL*2），浓缩滤液，加入800mL乙酸乙酯搅拌30分钟，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤（200mL*2），浓缩滤液，得到55.5g化合物C，收率为98.1％，纯度为98.9％；
（3）按化合物C、2mol/L盐酸甲醇溶液的固液g/mL比为1:5，进行取料，将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，在60℃反应15h，TLC检测，原料反应完毕。浓缩盐酸甲醇，加入400mL乙酸乙酯搅拌30min，过滤，滤饼加入饱和碳酸钠溶液调节pH到8，加入乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=4/1，浓缩有机相，得62.5g化合物D，产率为98.4％，纯度为98.8％；
（4）将10g化合物D、43g氟硼酸在30℃搅拌30min，降温至10℃，加入10g质量分数为50％的亚硝酸钠水溶液，搅拌反应2h，抽滤，滤液倒入冰水中，加碳酸钠固体调节PH到9，乙酸乙酯萃取（200mL*2），分液，低温浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=9%乙酸乙酯，低温浓缩有机相，即得10.1g3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶，收率为98.9％，纯度为99.3％。
将实施例中得到的产品进行核磁检测，得到图1中的结果。

Claims (5)

1.一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，降温至-80～-75℃，加入
正丁基锂，保温，再将碘溶于四氢呋喃，加入，保温反应，得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）将化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,4-二氧六环放入反应器中，氮气保护，加热至85～90℃，反应，得化合物C
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
（3）将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，在60～65℃反应，得化合物D
Figure DEST_PATH_IMAGE006
（4）将化合物D、氟硼酸在30～35℃搅拌，降温至10℃，加入亚硝酸钠水溶液，搅拌反应，即得3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
2.根据权利要求1所述的3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、碘的质量比为1:1.5～2.5，化合物A、正丁基锂的固液g/mL比为1:3。
3.根据权利要求1所述的3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯的质量比为8:20～25:4:0.7:0.9。
4.根据权利要求1所述的3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中盐酸甲醇溶液的浓度为2mol/L，化合物C、盐酸甲醇溶液的固液g/mL比为1:5。
5.根据权利要求1所述的3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中化合物D、氟硼酸及亚硝酸钠的质量比为2:8～9:1。
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