RU2450004C2 - Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства - Google Patents

Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
RU2450004C2
RU2450004C2 RU2009107686/04A RU2009107686A RU2450004C2 RU 2450004 C2 RU2450004 C2 RU 2450004C2 RU 2009107686/04 A RU2009107686/04 A RU 2009107686/04A RU 2009107686 A RU2009107686 A RU 2009107686A RU 2450004 C2 RU2450004 C2 RU 2450004C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrimidin
methanone
dihydro
isoquinolin
methyl
Prior art date
Application number
RU2009107686/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009107686A (ru
Inventor
Войцех ДАНЫШ (DE)
Войцех Даныш
Анджей ДЕКУНДИ (DE)
Анджей ДЕКУНДИ
Мирко ХЕХЕНБЕРГЕР (DE)
Мирко ХЕХЕНБЕРГЕР
Маркус ХЕНРИХ (DE)
Маркус Хенрих
Клаудиа ЯТЦКЕ (DE)
Клаудиа Ятцке
Йенс НАГЕЛЬ (DE)
Йенс НАГЕЛЬ
Кристофер Грахам Рафаэль ПАРСОНС (DE)
Кристофер Грахам Рафаэль Парсонс
Таня ВАЙЛЬ (DE)
Таня Вайль
Юрис ФОТИНС (LV)
Юрис ФОТИНС
Александра ГУТКАИТС (LV)
Александра ГУТКАИТС
Роналдс ЗЕМРИБО (LV)
Роналдс Земрибо
Валерьянс КАУСС (LV)
Валерьянс Каусс
Элина ЭРДМАНЕ (LV)
Элина ЭРДМАНЕ
Лариса КАУЛИНА (LV)
Лариса КАУЛИНА
Зибилле МЮЛЛЕР (DE)
Зибилле МЮЛЛЕР
Original Assignee
Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа filed Critical Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Publication of RU2009107686A publication Critical patent/RU2009107686A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2450004C2 publication Critical patent/RU2450004C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным пиразолопиримидиновым производным формулы (I), где Y1, Y2, Y3, Y4 представляют собой N или С-, где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода, R1 представляет собой хлор или бром, R2-R7 представляют собой, например, водород, метил или этил; и R10 и R11 независимо представляют собой, например, водород или С1-С6алкил, их оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения являются сильными модуляторами mGluR5. Изобретение также относится к применению указанных соединений для лечения и профилактики ряда острых и хронических неврологических расстройств, связанных с mGluR5, таких как, например, боли различного характера, дискинезия, болезнь Паркинсона, тревожные состояния, болезнь Альцгеймера и других, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и способам их получения. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 262 пр., 12 пр. фармацевтических композиций.

Description

Изобретение относится к пиразолопиримидиновым производным, которые могут действовать как новые модуляторы метаботропного глутаматного рецептора (mGluR), способам их получения и их применению в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний и/или профилактики расстройств, например, неврологических расстройств, путем введения таких веществ.
Нейронные стимулы передаются центральной нервной системой (ЦНС) через взаимодействие нейротрансмиттера, высвобождаемого нейроном, при этом нейротрансмиттер обладает специфическим действием на нейрорецептор другого нейрона. Считается, что L-глутаминовая кислота является основным нейротрансмиттером возбуждения в ЦНС млекопитающих и, следовательно, играет критическую роль во многих физиологических процессах. Глутамат-зависимые стимулирующие рецепторы подразделяются на две основные группы. Первая группа включает лиганд-контролируемые ионные каналы, тогда как другая группа включает метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR). Метаботропные глутаматные рецепторы представляют под-семейство G-белок-связанных рецепторов (GPCR). В настоящее время появляется все больше доказательств периферической роли как ионотропных, так и метаботропных глутаматных рецепторов вне ЦНС, например, в состояниях хронической боли.
В настоящее время известно восемь различных членов таких mGluRs. На основании структурных параметров, таких как гомология последовательности, вторая мессенджерная система, используемая этими рецепторами, и их разная аффинность к низкомолекулярным соединениям, эти восемь рецепторов можно подразделить на три группы. MGluR1 и mGluR5 относятся к Группе I, которая положительно связывается с фосфолипазой C, и их активация приводит к мобилизации внутриклеточных ионов кальция. MGluR2 и mGluR3 относятся к Группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к Группе III, и эти две группы отрицательно связываются с аденилилциклазой, т.е. их активация вызывает снижение второго мессенджера cAMP и, таким образом, снижает нейронную активность.
Было показано, что модуляторы mGluR5 модулируют действие пресинаптически высвобождаемого нейротрансмиттерного глутамата через постсинаптические механизмы.
Более того, поскольку эти модуляторы могут быть положительными и/или отрицательными модуляторами mGluR5, такие модуляторы могут усиливать или ингибировать эффекты, опосредуемые через такие метаботропные глутаматные рецепторы.
Особый интерес представляют такие модуляторы, которые являются отрицательными модуляторами mGluR5. Такие модуляторы уменьшают эффекты, опосредуемые через метаботропные глутаматные рецепторы. Поскольку считается, что различные патофизиологические процессы и болезненные состояния, поражающие ЦНС, связаны с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, и было показано, что mGluR5 рецепторы экспрессируются в нескольких областях ЦНС, модуляторы этих рецепторов могли бы быть терапевтически полезными для лечения заболеваний ЦНС.
В соответствии с настоящим изобретением, положительные или отрицательные модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения нейропротекторного действия и/или модификации заболевания при следующих острых или хронических патологических состояниях, или для обеспечения сиптоматологического эффекта на следующие состояния:
болезнь Альцгеймера, синдром/болезнь Крейтцфельда-Якоба, бычья спонгиозная энцефалопатия (BSE), прионовые инфекции, заболевания, включающие митохондриальную дисфункцию, заболевания, включающие β-амилоидную и/или таутопатию, синдром Дауна, печеночная энцефалопатия, болезнь Гентингтона, заболевания двигательных нейронов, амиотрофический боковой склероз (ALS), оливопонто-мозжечковая атрофия, пост-операционный дефицит познавательной способности (POCD), системная красная волчанка, системный склероз, синдром Шегрена, нейронный цероидный липофусциноз, нейродегенеративные мозжечковые атаксии, болезнь Паркинсона, деменция Паркинсона, слабо выраженное расстройство познавательной способности, дефициты познавательной способности в различных формах слабо выраженного нарушения познавательной способности, дефициты познавательной способности в различных формах деменции, деменция с позой гладиатора, сосудистая деменция и деменция лобной доли, ухудшение познавательной способности, снижение способности к запоминанию, глазные травмы, глазные заболевания, глазные расстройства, глаукома, ретинопатия, дегенерация желтого пятна, повреждения головы или головного мозга или спинного мозга, травмы головы или головного мозга или спинного мозга, травма, гипогликемия, гипоксия, перинатальная гипоксия, ишемия, ишемия, вызванная остановкой сердца или ударом или операциями, связанными с шунтированием, или трансплантатами, судороги, эпилептические судороги, эпилепсия, височнолобная эпилепсия, миоклоническая эпилепсия, инсульт внутреннего уха, инсульт внутреннего уха при шуме в ушах, шум в ушах, звуко- или лекарственно-индуцированный инсульт внутреннего уха, звуко- или лекарственно-индуцированный шум в ушах, L-допа-индуцированные дискинезии, L-допа-индуцированные дискинезии при терапевтическом лечении болезни Паркинсона, дискинезии, дискинезия при болезни Гентингтона, индуцированные лекарственными средствами дискинезии, индуцированые нейролептическими средствами дискинезии, галоперидол-индуцированные дискинезии, допаминомиметик-индуцированные дискинезии, хорея, хорея Гентингтона, атетоз, дистония, стереотипия, крупноразмашистый гиперкинез конечностей, поздние дискинезии, тики, спастическая кривошея, тонический блефароспазм, очаговая и генерализованная дистония, нистагм, наследственные мозжечковые атаксии, кортикобазальная дегенерация, тремор, эссенциальный тремор, злоупотребление какими-либо веществами, зависимость от каких-либо средств, никотиновая зависимость, чрезмерное курение, алкогольная зависимость, злоупотребление спиртными напитками, зависимость от опиатов, злоупотребление опиатами, кокаиновая зависимость, злоупотребление кокаином, амфетаминовая зависимость, злоупотребление амфетамином, тревога, панические расстройства, тревога и панические расстройства, социальное тревожное расстройство (SAD), расстройство, связанное с дефицитом внимания/гиперактивностью (ADHD), синдром дефицита внимания (ADS), синдром усталых ног (RLS), гиперактивность у детей, аутизм, деменция, деменция при болезни Альцгеймера, деменция при синдроме Корсакова, синдром Корсакова, сосудистая деменция, деменция, связанная с ВИЧ инфекцией, ВИЧ-1 энцефалопатия, СПИД энцефалопатия, комплекс СПИД-деменция, связанная со СПИДом деменция, сильное депрессивное расстройство, сильная степень депрессии, депрессия, депрессия в результате борнавирусной инфекции, сильная депрессия в результате борнавирусной инфекции, биполярное маниакально-депрессивное расстройство, толерантность к лекарственным средствам, толерантность к опиоидным лекарственным средствам, двигательное расстройство, слабовыраженный синдром X, синдром раздраженного кишечника (IBS), мигрень, рассеянный склероз (MS), мышечные спазмы, боль, хроническая боль, острая боль, боль при воспалении, невропатическая боль, диабетическая невропатическая боль (DNP), боль, связанная с ревматическим артритом, аллодиния, гипералгезия, ноцицептивная боль, боль при раковом заболевании, посттравматический стресс (PTSD), шизофрения, положительные или когнитивные или негативные симптомы шизофрении, мышечная спастичность, синдром Туретта, недержание мочи, рвота, состояния зуда, зуд, расстройства сна, расстройство мочеиспускания, нейромышечное расстройство в нижних мочевых путях, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), желудочно-кишечная дисфункция, заболевание нижнего эзофагеального сфинктера (LES), функциональное желудочно-кишечное расстройство, диспепсия, регургитация, инфекция дыхательных путей, нервная булимия, хронический ларингит, астма, астма, связанная с рефлюксом, заболевание легких, расстройство пищевого поведения, ожирение, связанные с ожирением расстройства, ожирение, вызванное пищевыми злоупотреблениями, склонность к чрезмерной полноте, компульсивное переедание, агарофобия, генерализованное тревожное состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальные фобии, навязчивый страх, индуцированное определенными веществами тревожное расстройство, бред, шизоаффективное расстройство, шизофреническое расстройство, индуцированное определенными веществами психотическое расстройство или делириозный синдром.
Положительные или отрицательные модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения ингибирования роста опухолевых клеток, миграции, инвазии, адгезии и токсичности в периферических тканях, периферической нервной системе и ЦНС. Модуляторы mGluR5 можно вводить для обеспечения терапевтического воздействия на неоплазию, гиперплазию, дисплазию, рак, карциному, саркому, рак ротовой полости, сквамозно-клеточную карциному (SCC), сквамозно-клеточную карциному ротовой полости (SCC), рак легкого, аденокарциному легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак печени, рак прямой кишки, колоректальную карциному, рабдомиосаркому, опухоль головного мозга, опухоль нервной ткани, глиому, злокачественную глиому, астроглиому, нейроглиому, нейробластому, глиобластому, медуллобластому, рак клеток кожи, меланому, злокачественную меланому, эпителиальную опухоль, лимфому, миелому, болезнь Ходжкина, лимфому Беркитта, лейкоз, тимому и другие опухоли.
Другие показания для отрицательных или положительных модуляторов mGluR5 включают такие показания, где конкретное состояние необязательно существует, но где конкретный физиологический параметр можно исправить путем введения соединений по настоящему изобретению, например, для улучшения познавательной способности, способности к запоминанию и/или нейропротекторного действия.
Положительные модуляторы могут быть особенно полезными для лечения позитивных и негативных симптомов при шизофрении и дефицитах познавательной способности в различных формах деменции и слабо выраженного расстройства познавательной способности.
В литературе уже были описаны некоторые типы модуляторов mGluR5.
Кроме того, некоторые типы пиразолопиримидиновых соединений описаны в предшествующем уровне техники.
Различные способы получения замещенных пиразолопиримидиновых производных известны, например, из G. Hajos и Z. Riedl, Science of Synthesis 109, 613-678 (2002) и из Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen, Germany, 2004).
В WO 2004/087153 описаны различные пиразолопиримидины формулы (XXII), которые действуют как иммуно-активирующие малые молекулы (SMIP) и которые можно использовать, например, для лечения рака.
Figure 00000001
Кроме того, в WO 2004/089471 описано применение замещенных пиразоло[1,5-a]пиримидинов или их пролекарств или солей для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, где желательна модуляция активности фермента 11βHSD1 или ингибирование 11βHSD1. В документе WO 2004/089471 раскрываются пиразоло(1,5-a)пиримидиновые производные следующей общей формулы (C):
Figure 00000002
В WO 2003/037900 описаны другие конкретные пиразолопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов ионных каналов в клетках человека. В этом документе описаны соединения следующей общей формулы (X):
Figure 00000003
где
R1 представляет собой, например, алкил; R2 представляет собой, например, водород или алкил; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они необязательно связаны, образуют 4-8-членное гетероциклоарильное кольцо;
R3 представляет собой, например, водород, алкил, галоген, амино или арил;
R4 представляет собой, например, водород, галоген, алкил или арил; и
R5 представляет собой член, выбранный из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;
R6 представляет собой, например, водород, галоген или арил; и
X представляет собой член, выбранный из O и S.
Однако при испытании некоторых пиразолопиримидиновых соединений по настоящему изобретению было обнаружено, что они не обладают существенной активностью в качестве ингибиторов ионных каналов в клетках человека. В этом документе, WO 2003/037900, соединения следующих двух структур указаны в качестве примеров соединений (B308) и (B310), которые, однако, не показали особой активности в качестве модуляторов метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5):
Figure 00000004
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-пиперидин-1-ил-метанон
Figure 00000005
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-морфолин-4-ил-метанон.
В WO 2003/101993 раскрываются некоторые типы пиразолопиримидиновых соединений и их применение для лечения инфекционного гепатита. WO 2003/101993 относится к соединениям следующей общей формулы (Z).
Figure 00000006
где:
G1 выбирают, например, из группы -OH, циано, -C(O)-OH, -C(O)-NR2R3, где R2 и R3, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное гетероароматическое или насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, или
G2 независимо выбирают из группы, состоящей из, например, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического радикала, трифторметила,
G3 может отсутствовать, или независимо выбран из группы, состоящей, например, из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического радикала,
G2 и G3, взятые вместе, присоединены в любых двух положениях из C7, C8 и C9 пиримидинового кольца, при этом оставшееся положение необязательно замещено алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, фторалкилом, гидроксилом, алкокси или циано; где кольцевая часть любого из указанных циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила или гетероциклического радикала в G1, G2 или G3 может быть необязательно замещенной.
В документе WO 2003/091256 описаны конкретные пиразолопиримидиновые производные, которые обладают активностью ингибиторов NADPH-оксидазы. Эти соединения имеют следующую общую формулу (Y).
Figure 00000007
где R1a, R2a, R3-R5 представляют собой водород, галоген, низший алкил, который может быть замещен, низший алкенил, который может быть замещен, низший алкинил, который может быть замещен, циклоалкил, который может быть замещен, циклоалкенил, который может быть замещен, циклоалкинил, который может быть замещен, арил, который может быть замещен, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, гидроксил, алкокси, который может быть замещен, арилокси, который может быть замещен, гетероциклилокси, который может быть замещен, ацил, который может быть замещен, монозамещенный карбонилокси, который может быть замещен, карбамоил, который может быть замещен, диазо, амидино, который может быть замещен, азидо, нитрозо, нитро, амино, который может быть замещен, имино, который может быть замещен, циано, меркапто, монозамещенный сульфинил, который может быть замещен, монозамещенный сульфонил, который может быть замещен, сульфо или тризамещенный силил, и любые сочетания R1a, R2a, R3-R5 могут вместе образовывать кольцевую структуру.
Следующее пиразолопиримидиновое соединение, которое уже было описано в литературе как химическое вещество (см. ChemBridge Corporation; Registry Nr. 833441-66-0; of February 18, 2005), имеет следующую структуру (M):
Figure 00000008
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)метанон. Это соединение, однако, обладает более ограниченной активностью в качестве модулятора метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5) и обладает меньшей селективностью. Однако, в соответствии с настоящим изобретением, это соединение можно использовать в качестве лекарственного средства. Типичные медицинские показания такие, как указано выше.
В WO 2006/015737 раскрываются другие гетероциклические соединения, которые могут содержать функциональную группу амида карбоновой кислоты, которые обладают активностью на допаминовых рецепторах, и которые можно использовать для лечения заболеваний ЦНС. В качестве одного примера структуры указаны пиразолопиримидины.
В WO 2002/088088 раскрывается синтез тетрагидроизохинолиновых соединений, которые могут служить в качестве промежуточных соединений для синтеза фармацевтически активных соединений.
В настоящее время обнаружено, что некоторые пиразолопиримидиновые производные, которые являются структурно отличными от известных пиразолопиримидинов, являются сильными модуляторами mGluR5 рецепторов. Поэтому эти вещества могут быть терапевтически выгодными для лечения состояний, которые включают аномальную глутаматную нейротрансмиссию или в которых модуляция mGluR5 рецепторов дает терапевтически благоприятный результат.
Такие вещества предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции, где они присутствуют вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями или эксципиентами.
Целью настоящего изобретения является обеспечение новых фармацевтических соединений, которые являются модуляторами mGluR5, и содержащих их фармацевтических композиций. Следующей целью настоящего изобретения является обеспечение новых способов лечения, устранения, облегчения, временного облегчения или уменьшения интенсивности симптомов нежелательного расстройства ЦНС, которое включает аномальную глутаматную нейротрансмиссию, путем применения соединения по настоящему изобретению или содержащей его фармацевтической композиции.
Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение способов получения пиразолопиримидиновых производных.
В общем, настоящее изобретение касается соединений, представляющих собой следующие: соединение, выбранное из соединений формулы (Ig).
Figure 00000009
где
R1 представляет собой хлор или бром;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;
R8 представляет собой водород или C1-6алкил;
R9 представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила;
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 (т.е. 5, 6 или 7) атомов углерода, где от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода кольцевой системы, образованной R8 и R9, могут быть замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила;
и его оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы; при этом подразумевается, что: соединение формулы Ig не может представлять собой следующее: (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон.
Кроме того, соединение формулы (Ig), где R8 представляет собой водород или метил; R1 представляет собой хлор или бром;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;
R9 представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила;
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 (т.е. 5, 6 или 7) атомов углерода, где от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода кольцевой системы, образованной R8 и R9, могут быть замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила.
Такое соединение формулы (Ig), где
R9 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, где гетероарильное кольцо содержит от 1 до 4 (т.е. 1, 2, 3 или 4) гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и где фенильное или гетероарильное кольцо, необязательно, может быть замещено одним-тремя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6лкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила;
R1 представляет собой хлор или бром;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил; и
R8 представляет собой водород или метил.
Такое соединение формулы (Ig), где R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси и C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром; и
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.
Такое соединение формулы (Ig), где
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси и C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром;
R2, R3, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород или метил; и
R6 и R7 представляют собой водород.
Такое соединение формулы (Ig), где
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси и C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром;
R6 и R7 представляют собой водород; и
один из R2, R3, R4 и R5 представляет собой метил, а остальные группы R2, R3, R4 и R5 представляют собой водород.
Такое соединение формулы (Ig), где
R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую 6 атомов углерода, где от 0 до 2 (т.е. 0, 1 или 2) атомов углерода кольцевой системы, образованной R8 и R9, могут быть замещены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила;
R1 представляет собой хлор или бром; и
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.
Такое соединение формулы (Ig), где
R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси и C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром; и
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.
Такое соединение формулы (Ig), где
R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси и C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром;
R2, R3, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или метил; и
R6 и R7 представляют собой водород.
Кроме того, соединение формулы (Ig), где
R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси и C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром;
R2, R3, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или этил или трифторметил; и
R6 и R7 представляют собой водород.
Такое соединение формулы (Ig), где
R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси и C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром;
R6 и R7 представляют собой водород; и
один из R2 и R3 представляет собой метил, а остальные группы R2 и R3 и R4 и R5 представляют собой водород.
Кроме того, соединение формулы (Ig), где
R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольную кольцевую систему, необязательно замещенную одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранным из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси и C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром;
R6 и R7 представляют собой водород; и
один из R2 и R3 представляет собой этил или трифторметил, а остальные группы R2 и R3 и R4 и R5 представляют собой водород.
Такое соединение формулы (Ig), где
R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую 5 атомов углерода, где от 0 до 3 (т.е. 0, 1, 2 или 3) атомов углерода кольца, образованного группами R8 и R9, могут быть замещены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним-двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила;
R1 представляет собой хлор или бром; и
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.
Такое соединение формулы (Ig), которое выбрано из тех соединений формулы (IgA),
Figure 00000010
где
Y представляет собой NH, S или O;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C1-6алкиламинокарбонил, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси или C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром; и
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил.
Такое соединение формулы IgA, где Y представляет собой NH, S или O;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C1-6алкиламинокарбонил, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси или C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром;
R2, R3, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо, представляют собой водород или метил; и
R6 и R7 представляют собой водород.
Такое соединение формулы (IgA), где Y представляет собой NH, S или O;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, аминокарбонил, N-C1-6алкиламинокарбонил, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкилкарбонилокси или C1-6алкилкарбониламино;
R1 представляет собой хлор или бром;
R6 и R7 представляют собой водород; и один из R2 и R3 представляет собой метил, а остальные группы R2 и R3 и R4 и R5 представляют собой водород.
Кроме того, соединение, выбранное из таких соединений формулы (Ig).
Figure 00000011
где
R1 представляет собой хлор или бром;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, амино, гидрокси, галоген или трифторметил;
R8 представляет собой водород или C1-6алкил;
R9 представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила;
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ненасыщенную циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 (т.е. 5, 6 или 7) атомов углерода, где от 0 до 4 (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода кольцевой системы, образованной R8 и R9, могут быть замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, и где кольцевая система, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилендиокси, арила, гетероарила, гетероциклила и циклоC3-12алкила;
или его оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или полиморф для применения в качестве лекарственного средства.
В соединениях по настоящему изобретению R1, определенный Формулой (Ig) и Формулой (IgA), может представлять собой бром. Альтернативно, R1, определенный Формулой (Ig) и Формулой (IgA), может представлять собой хлор. Специалистам в данной области должно быть понятно, что настоящее изобретение также включает оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы описанных соединений. Соединения Формулы (Ig) и Формулы (IgA) уже были подробно описаны в патентных заявках, предшествующих настоящей патентной заявке.
Кроме того, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями, по меньшей мере, одно соединение формулы (Ig) или формулы (IgA), где заместители имеют значения, определенные выше, или его оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы.
Кроме того, способ лечения или профилактики состояния или заболевания, связанного с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, или способ модуляции mGluR5 рецепторов для достижения терапевтически благоприятного действия, или способ улучшения познавательной способности, при этом такой способ включает стадию введения животному, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из соединений формулы (Ig) или формулы (IgA).
Кроме того, получение и применения соединения формулы (Ig) или формулы (IgA) или их оптических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и полиморфов, или изготовление или получение лекарственного средства являются частью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение, в частности, относится к пиразолопиримидиновому соединению формулы (I).
Figure 00000012
где,
Y1 представляет собой N или C-,
Y2 представляет собой N или C-,
Y3 представляет собой N или C-,
Y4 представляет собой N или C-,
где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода,
R1 представляет собой хлор или бром;
R2 и R3, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R2 и R3, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R4 и R5, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R4 и R5, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R6 и R7, независимо, представляют собой водород, C1-6-алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R6 и R7, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R2 или R3 вместе с R6 и R7 также могут образовывать бивалентный радикал из группы CH2-CH2 или CH2-O;
R10 и R11, независимо, представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, C3-7-циклоалкилокси, C2-6алкенилокси, C2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C3-7-циклоалкиламино, ди-C3-7-циклоалкиламино, C1-6алкил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкениламино, C2-6алкиниламино, ди-C2-6алкениламино, ди-C2-6алкиниламино, C1-6алкил-C2-6-алкениламино, C1-6алкил-C2-6-алкиниламино, C2-6алкенил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкинил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкенил-C2-6-алкиниламино ариламино, диариламино, арил-C1-6алкиламино, арил-C2-6алкениламино, арил-C2-6алкиниламино, арил-C3-7-циклоалкиламино, гетероариламино, дигетероариламино, гетероарил-C1-6алкиламино, гетероарил-C2-6алкениламино, гетероарил-C2-6алкиниламино, гетероарил-C3-7-циклоалкиламино, гетероарилариламино, гетероциклиламино, дигетероциклиламино, гетероциклил-C1-6алкиламино, гетероциклил-C2-6алкениламино, гетероциклил-C2-6алкиниламино, гетероциклил-C3-7-циклоалкиламино, гетероциклилариламино, гетероциклилгетероариламино, ацил, ацилокси, ациламино, C1-6алкоксикарбонил, C3-7-циклоалкоксикарбонил, C2-6алкенилоксикарбонил, C2-6алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C1-6алкиламинокарбонил, ди-C1-6алкиламинокарбонил, C3-7-циклоалкиламинокарбонил, ди-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C1-6алкил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкениламинокарбонил, C2-6алкиниламинокарбонил, ди-C2-6алкениламинокарбонил, ди-C2-6алкиниламинокарбонил, C1-6алкил-C2-6-алкениламинокарбонил, C1-6алкил-C2-6-алкиниламинокарбонил, C2-6алкенил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкинил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкенил-C2-6-алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, диариламинокарбонил, арил-C1-6алкиламинокарбонил, арил-C2-6алкениламинокарбонил, арил-C2-6алкиниламинокарбонил, арил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил гетероариламинокарбонил, дигетероариламинокарбонил, гетероарил-C1-6алкиламинокарбонил, гетероарил-C2-6алкениламинокарбонил, гетероарил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероарил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероарилариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, дигетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C1-6алкиламинокарбонил, гетероциклил-C2-6алкениламинокарбонил, гетероциклил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероциклил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероциклилариламинокарбонил, гетероциклилгетероариламинокарбонил, C1-6алкилсульфинил, C3-7-циклоалкилсульфинил, C2-6алкенилсульфинил, C2-6алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, C1-6алкилсульфонил, C3-7-циклоалкилсульфонил, C2-6алкенилсульфонил, C2-6алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино или арилсульфониламино;
или R10 и R11 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, которая может быть замещена одной из следующих групп: галоген, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил и C1-6алкокси, в частности, метильной группой;
и его оптическим изомерам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и полиморфам, при условии, что соединение формулы (I) не является соединением (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанона.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), описанной выше, где R10 и R11, независимо, представляют собой водород, галоген, амино, гидроксил, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил, C1-6алкилокси, циклогексил, фенил или кольцевую систему из следующей группы: тиофен, пирол, фуран, пиразол, тетразол, оксазол, изоксазол, тиазол, пиридин, пиримидин, морфолино.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), описанной выше, где R10 и R11 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, выбранную из группы, включающей пиридин, пиримидин, тиофен, пирол, фуран, пиразол, тетразол, оксазол, изоксазол, тиазол, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, выбранную из группы, включающей морфолин, пиперазин и пиперидин, которая может быть замещена метилом.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R2, R3, R4 и R5, независимо, представляют собой водород, метил, этил, изопропил, циклогексил или трифторметил.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где один из R2 и R3 представляет собой метил, этил или трифторметил, а остальные группы R2 и R3 представляют собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R2, R3, R4 и R5, независимо, представляют собой водород, метил, этил или трифторметил; и R6 и R7 представляют собой водород или метил.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R2, R3, R4, R5, R6 и R7, независимо, представляют собой водород, метил или этил.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R2 и R3, независимо, представляют собой водород, метил или этил.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R2 представляет собой метил или этил и R3 представляет собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R2 и представляет собой метил или этил и R3, R4, R5, R6, R7 представляют собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода в R-конфигурации.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R2 и представляет собой метил или этил и R3, R4, R5, R6, R7 представляют собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода в S-конфигурации.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), где Y1, Y2, Y3 и Y4 - все представляют собой атом углерода. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где три из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой атом углерода и один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой атом азота.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой хлор.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой бром.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где R4, R5, R6 и R7 представляют собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где две группы из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой атом углерода и две группы из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой атом азота.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где:
R10 и R11, независимо, представляют собой следующие группы: водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C2-6алкенил, C2-6лкинил, C1-6алкокси, C3-7циклоалкилокси, C2-6алкенилокси, C2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C3-7циклоалкиламино, C1-6алкил-C3-7цклоалкиламино, C2-6алкениламино, C2-6алкиниламино, арил-C1-6алкиламино, гетероариламино, гетероарил-C1-6алкиламино, гетероциклиламино, гетероциклил-C1-6алкиламино, ацил, ацилокси, ациламино, C1-6алкоксикарбонил, C3-7-циклоалкоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C1-6алкиламинокарбонил, ди-C1-6алкиламинокарбонил, C3-7циклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, арил-C1-6алкиламинокарбонил, арил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C1-6алкиламинокарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, C1-6-алкилсульфониламино и арилсульфониламино.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где:
R10 и R11, независимо, представляют собой следующие группы: водород, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C1-6алкокси, ацетил, ацетилокси, ацетиламино, C1-6алкоксикарбонил, гетероарил (и в частности, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиразолил), гетероарил (и в частности, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиразолил), который замещен одним или двумя радикалами, выбранными из следующих: галоген, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил, C2-6алкенил, C1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино; гетероциклил (и, в частности, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил, пиперазинил) и гетероциклил (и, в частности, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил, пиперазинил), который замещен одним или двумя радикалами, выбранными из следующих: галоген, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил, C2-6алкенил, C1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где радикал R10 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил, C1-6алкилоксифенил или тиофеновое, пирольное, фурановое, пиридиновое, пиримидиновое или морфолиновое кольцо, и радикал R11 представляют собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где оба радикала R10 и R11 представляют собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где Y1, Y2, Y3 и Y4 - все представляют собой атом углерода, R2 и R3, независимо, представляют собой водород или метил, R4, R5, R6 и R7 представляют собой водород и R10 и R11, независимо, представляют собой водород или метил.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), имеющему одно из следующих химических наименований:
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-[1,7]нафтиридин-7-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-[1,7]нафтиридин-7-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-этил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((S)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-пропил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((S)1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((R)1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-5-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,6-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон
(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил-)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(l,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(l,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(7-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-хлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(5-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
Диметиламид 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты
Диметиламид 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-2,3,5,8-тетрагидро-6H-1,4-диокса-7-азафенантрен-7-ил)метанон
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-[1,3]диоксоло[4,5-f] изохинолин-7-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-3-окса-l,7-диазациклопента[a]нафталин-7-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4-метил-1,4-дигидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-тиазоло[4,5-f]изохинолин-7-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4,7-диметил-1,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон
1-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-этанон
Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-фуро[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,6-диметил-3,6,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-фуро[3,2-g]изохинолин-7-ил)метанон
7-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-он
7-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-он
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
и их оптическим изомерам, солям, полиморфным формам, гидратам и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), которое имеет структуру (Q).
Figure 00000013
где радикалы R1-R7, R10 и R11 имеют значения, определенные выше для общей формулы (I).
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению, где радикалы R2, R3, R4 и R5, независимо, представляют собой водород или метил и R6 и R7 представляют собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или формулы (Ia), которые являются мечеными радиоактивными атомами. Типичные соединения включают такие, где один или несколько атомов водорода заменены тритием, где один или несколько C12 заменены C14, где один или несколько атомов фтора заменены F18 или другими изотопами. Их можно использовать для лечения заболеваний (например, рака), но также в диагностических целях. Радиоактивные атомы, заменяющие атомы в молекуле, часто представляют собой изотопы углерода, водорода, галогена, серы или фосфора.
Настоящее изобретение, в общем, относится к применению модулятора метаботропного глутаматного рецептора (и, в частности, модулятора mGluR5) для получения лекарственного средства и для лечения различных заболеваний, указанных ниже, у млекопитающих, включая человека.
В частности, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или формулы (Ia), определенных выше, или их оптических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или полиморфов для получения лекарственного средства и для лечения млекопитающих, включая человека.
Также соединение формулы (I), имеющее химическое наименование (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон, или его оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или полиморфы можно использовать для получения лекарственного средства.
Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или заболевания, связанного с аномальной глутаматной нейротрансмиссией. Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения состояния или заболевания у животного, включая человека, где на такое состояние или заболевание можно воздействовать или облегчать его посредством отрицательного модулирующего эффекта модуляторов mGluR5.
Настоящее изобретение предусматривает применение модулятора mGluR5 и, в частности, соединения, соответствующего формуле (I), для получения лекарственного средства, предпочтительно, для состояний или заболеваний, выбранных из тех, которые указаны выше в описании.
Настоящее изобретение, в частности, относится к применению модулятора mGluR5, в частности, соединения, соответствующего формуле (I), где состояние, связанное с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, выбрано из тех, которые указаны выше в описании.
Настоящее изобретение, в частности, относится к применению соединения, где состояние, связанное с аномальной глутаматной нейротрансмиссией, выбрано из: невропатической боли, диабетической невропатической боли (DNP), боли при раковом заболевании, боли, связанной с ревматическим артритом, боли при воспалении, L-допа-индуцированной и поздней дискинезии, болезни Паркинсона, тревоги, хореи Гентингтона, эпилепсии, болезни Альцгеймера, позитивных и негативных симптомов шизофрении, расстройства познавательной способности, рефлюкса, мигрени, или для улучшения познавательной способности и/или нейропротекторного действия.
Настоящее изобретение, в частности, относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), определенное выше, или его оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или полиморф вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I).
Figure 00000014
где
Y1 представляет собой N или C-,
Y2 представляет собой N или C-,
Y3 представляет собой N или C-,
Y4 представляет собой N или C-,
где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода,
R1 представляет собой хлор или бром;
R2 и R3, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R2 и R3, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R4 и R5, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R4 и R5, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R6 и R7, независимо, представляют собой водород, C1-6-алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R6 и R7, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R2 или R3 вместе с R6 и R7 также могут образовывать бивалентный радикал из группы CH2-CH2 или CH2-O;
R10 и R11 независимо представляют собой: водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, C3-7-циклоалкилокси, C2-6алкенилокси, C2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C3-7-циклоалкиламино, ди-C3-7-циклоалкиламино, C1-6алкил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкениламино, C2-6алкиниламино, ди-C2-6алкениламино, ди-C2-6алкиниламино, C1-6алкил-C2-6-алкениламино, C1-6алкил-C2-6-алкиниламино, C2-6алкенил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкинил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкенил-C2-6-алкиниламино, ариламино, диариламино, арил-C1-6алкиламино, арил-C2-6алкениламино, арил-C2-6алкиниламино, арил-C3-7-циклоалкиламино, гетероариламино, дигетероариламино, гетероарил-C1-6алкиламино, гетероарил-C2-6алкениламино, гетероарил-C2-6алкиниламино, гетероарил-C3-7-циклоалкиламино, гетероарилариламино, гетероциклиламино, дигетероциклиламино, гетероциклил-C1-6алкиламино, гетероциклил-C2-6алкениламино, гетероциклил-C2-6алкиниламино, гетероциклил-C3-7-циклоалкиламино, гетероциклилариламино, гетероциклилгетероариламино, ацил, ацилокси, ациламино, C1-6алкоксикарбонил, C3-7-циклоалкоксикарбонил, C2-6алкенилоксикарбонил, C2-6алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C1-6алкиламинокарбонил, ди-C1-6алкиламинокарбонил, C3-7-циклоалкиламинокарбонил, ди-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C1-6алкил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкениламинокарбонил, C2-6алкиниламинокарбонил, ди-C2-6алкениламинокарбонил, ди-C2-6алкиниламинокарбонил, C1-6алкил-C2-6-алкениламинокарбонил, C1-6алкил-C2-6-алкиниламинокарбонил, C2-6алкенил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкинил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкенил-C2-6-алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, диариламинокарбонил, арил-C1-6алкиламинокарбонил, арил-C2-6алкениламинокарбонил, арил-C2-6алкиниламинокарбонил, арил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, дигетероариламинокарбонил, гетероарил-C1-6алкиламинокарбонил, гетероарил-C2-6алкениламинокарбонил, гетероарил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероарил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероарилариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, дигетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C1-6алкиламинокарбонил, гетероциклил-C2-6алкениламинокарбонил, гетероциклил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероциклил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероциклилариламинокарбонил, гетероциклилгетероариламинокарбонил, C1-6алкилсульфинил, C3-7-циклоалкилсульфинил, C2-6алкенилсульфинил, C2-6алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, C1-6алкилсульфонил, C3-7циклоалкилсульфонил, C2-6алкенилсульфонил, C2-6алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино или арилсульфониламино;
или R10 и R11 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, которая может быть замещена одной из следующих групп: галоген, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил и C1-6алкокси, в частности, метилом;
и его оптических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и полиморфов,
где соединение формулы (II).
Figure 00000015
суспендируют в растворителе, в частности, в смеси этанола и воды и обрабатывают кислотой, в частности, хлористоводородной кислотой, с последующим взаимодействием с H2NNHCOOCH3 с получением соединения формулы (III).
Figure 00000016
которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV).
Figure 00000017
с получением соединения формулы (V).
Figure 00000018
которое подвергают гидролизу в кислотных условиях, с получением соединения формулы (VI).
Figure 00000019
которое затем обрабатывают амином формулы (VII).
Figure 00000020
предпочтительно, в присутствии агента конденсации, с получением соединения формулы (I), которое преобразуют, если это желательно, в фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или полиморф.
Настоящее изобретение также относится к аминовому соединению формулы (VII).
Figure 00000021
где:
Y1 представляет собой N или C-,
Y2 представляет собой N или C-,
Y3 представляет собой N или C-,
Y4 представляет собой N или C-,
где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода,
R1 представляет собой хлор или бром;
R2 и R3, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R2 и R3, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R4 и R5, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R4 и R5, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R6 и R7, независимо, представляют собой водород, C1-6-алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R6 и R7, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R2 или R3 вместе с R6 и R7 также могут образовывать бивалентный радикал из группы CH2-CH2 или CH2-O;
R10 и R11, независимо, представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, C3-7-циклоалкилокси, C2-6алкенилокси, C2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C3-7-циклоалкиламино, ди-C3-7-циклоалкиламино, C1-6алкил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкениламино, C2-6алкиниламино, ди-C2-6алкениламино, ди-C2-6алкиниламино, C1-6алкил-C2-6-алкениламино, C1-6алкил-C2-6-алкиниламино, C2-6алкенил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкинил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкенил-C2-6-алкиниламино, ариламино, диариламино, арил-C1-6алкиламино, арил-C2-6алкениламино, арил-C2-6алкиниламино, арил-C3-7-циклоалкиламино, гетероариламино, дигетероариламино, гетероарил-C1-6алкиламино, гетероарил-C2-6алкениламино, гетероарил-C2-6алкиниламино, гетероарил-C3-7-циклоалкиламино, гетероарилариламино, гетероциклиламино, дигетероциклиламино, гетероциклил-C1-6алкиламино, гетероциклил-C2-6алкениламино, гетероциклил-C2-6алкиниламино, гетероциклил-C3-7-циклоалкиламино, гетероциклилариламино, гетероциклилгетероариламино, ацил, ацилокси, ациламино, C1-6алкоксикарбонил, C3-7-циклоалкоксикарбонил, C2-6алкенилоксикарбонил, C2-6алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C1-6алкиламинокарбонил, ди-C1-6алкиламинокарбонил, C3-7-циклоалкиламинокарбонил, ди-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C1-6алкил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкениламинокарбонил, C2-6алкиниламинокарбонил, ди-C2-6алкениламинокарбонил, ди-C2-6алкиниламинокарбонил, C1-6алкил-C2-6-алкениламинокарбонил, C1-6алкил-C2-6-алкиниламинокарбонил, C2-6алкенил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкинил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкенил-C2-6-алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, диариламинокарбонил, арил-C1-6алкиламинокарбонил, арил-C2-6алкениламинокарбонил, арил-C2-6алкиниламинокарбонил, арил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, дигетероариламинокарбонил, гетероарил-C1-6алкиламинокарбонил, гетероарил-C2-6алкениламинокарбонил, гетероарил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероарил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероарилариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, дигетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C1-6алкиламинокарбонил, гетероциклил-C2-6алкениламинокарбонил, гетероциклил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероциклил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероциклилариламинокарбонил, гетероциклил-гетероариламинокарбонил, C1-6алкилсульфинил, C3-7-циклоалкилсульфинил, C2-6алкенил-сульфинил, C2-6алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, C1-6алкилсульфонил, C3-7-циклоалкилсульфонил, C2-6алкенилсульфонил, C2-6алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино или арилсульфониламино;
или R10 и R11 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, которая может быть замещена одной из следующих групп: галоген, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил и C1-6алкокси, в частности, метилом.
Предпочтительные соединения формулы (VII) имеют определения различных радикалов, представленные выше для формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединения, выбранного из соединений формулы (I).
Figure 00000022
где,
Y1 представляет собой N или C-,
Y2 представляет собой N или C-,
Y3 представляет собой N или C-,
Y4 представляет собой N или C-,
где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода,
R1 представляет собой хлор или бром;
R2 и R3, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R2 и R3, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R4 и R5, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R4 и R5, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R6 и R7, независимо, представляют собой водород, C1-6-алкил, C3-7циклоалкил или трифторметил; или
R6 и R7, оба взятые вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R2 или R3 вместе с R6 и R7 также могут образовывать бивалентный радикал из группы CH2-CH2 или CH2-O;
R10 и R11, независимо, представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, арил, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, C3-7-циклоалкилокси, C2-6алкенилокси, C2-6алкинилокси, гетероарил, гетероциклил, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, C3-7-циклоалкиламино, ди-C3-7-циклоалкиламино, C1-6алкил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкениламино, C2-6алкиниламино, ди-C2-6алкениламино, ди-C2-6алкиниламино, C1-6алкил-C2-6-алкениламино, C1-6алкил-C2-6-алкиниламино, C2-6алкенил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкинил-C3-7-циклоалкиламино, C2-6алкенил-C2-6-алкиниламино, ариламино, диариламино, арил-C1-6алкиламино, арил-C2-6алкениламино, арил-C2-6алкиниламино, арил-C3-7-циклоалкиламино, гетероариламино, дигетероариламино, гетероарил-C1-6алкиламино, гетероарил-C2-6алкениламино, гетероарил-C2-6алкиниламино, гетероарил-C3-7-циклоалкиламино, гетероарилариламино, гетероциклиламино, дигетероциклиламино, гетероциклил-C1-6алкиламино, гетероциклил-C2-6алкениламино, гетероциклил-C2-6алкиниламино, гетероциклил-C3-7-циклоалкиламино, гетероциклилариламино, гетероциклилгетероариламино, ацил, ацилокси, ациламино, C1-6алкоксикарбонил, C3-7-циклоалкоксикарбонил, C2-6алкенилоксикарбонил, C2-6алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, аминокарбонил, C1-6алкиламинокарбонил, ди-C1-6алкиламинокарбонил, C3-7-циклоалкиламинокарбонил, ди-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C1-6алкил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкениламинокарбонил, C2-6алкиниламинокарбонил, ди-C2-6алкениламинокарбонил, ди-C2-6алкиниламинокарбонил, C1-6алкил-C2-6-алкениламинокарбонил, C1-6алкил-C2-6-алкиниламинокарбонил, C2-6алкенил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкинил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, C2-6алкенил-C2-6-алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, диариламинокарбонил, арил-C1-6алкиламинокарбонил, арил-C2-6алкениламинокарбонил, арил-C2-6алкиниламинокарбонил, арил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, дигетероариламинокарбонил, гетероарил-C1-6алкиламинокарбонил, гетероарил-C2-6алкениламинокарбонил, гетероарил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероарил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероарилариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, дигетероциклиламинокарбонил, гетероциклил-C1-6алкиламинокарбонил, гетероциклил-C2-6алкениламинокарбонил, гетероциклил-C2-6алкиниламинокарбонил, гетероциклил-C3-7-циклоалкиламинокарбонил, гетероциклилариламинокарбонил, гетероциклил-гетероариламинокарбонил, C1-6алкилсульфинил, C3-7-циклоалкилсульфинил, C2-6алкенил-сульфинил, C2-6алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, C1-6алкилсульфонил, C3-7-циклоалкилсульфонил, C2-6алкенилсульфонил, C2-6алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино или арилсульфониламино;
или R10 и R11 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов, которая может быть замещена одной из следующих групп: галоген, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил и C1-6алкокси, в частности, метилом;
и его оптических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и полиморфов,
где соединение формулы (VIII).
Figure 00000023
растворяют в растворителе, предпочтительно, спиртовом растворителе (например, этаноле) и обрабатывают агентом этерификации (например, тионилхлоридом) с получением соединения формулы IX
Figure 00000024
где PG представляет собой защитную группу и, предпочтительно, представляет собой C1-6алкил, которое восстанавливают в стандартных условиях, с получением соединения формулы X
Figure 00000025
которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV).
Figure 00000026
с получением соединения формулы (XI).
Figure 00000027
которое подвергают гидролизу, предпочтительно, в кислотных условиях, с получением соединения формулы (VI).
Figure 00000028
которое обрабатывают амином формулы (VII).
Figure 00000029
предпочтительно, в присутствии агента конденсации, с получением соединения формулы (I), которое преобразуют, если это желательно, в фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или полиморф.
Настоящее изобретение также относится к способу, где соединение формулы (I) получают в энантио-селективной реакции.
Кроме того, ожидается, что модуляторы mGluR формулы (I), описанные выше, будут обладать высокой активностью при введении в комбинации с другими веществами, проявляющими неврологические эффекты через другие механизмы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, два разных активных ингредиента, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), определенное выше, и, кроме того, содержащей, по меньшей мере, один NMDA-антагонист вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие композиции можно использовать для лечения ЦНС-связанных заболеваний, улучшения познавательной способности и для нейрозащиты.
Также было показано, что одновременное введение модуляторов mGluR Группы I и антагонистов NMDA рецепторов обеспечивает нейропротекторное действие в животных моделях (см., например, Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 66, 301-309; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2003,43,481-492; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 48, 491-497).
Что касается конкретных соединений, описанных выше, комбинированная терапия демонстрирует лучшее нейропротекторное действие, чем монотерапия с использованием либо модулятора mGluR либо антагониста NMDA рецептора. В качестве особо активного антагониста NMDA рецептора можно указать такое соединение как Мемантин, которое также известно как 1-амино-3,5-диметиладамантан (см. US 4122193; US 4273774; и US 5061703).
Кроме того, соединение Нерамексан, которое также известно как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, является еще одним активным антагонистом NMDA рецептора, и оно подробно раскрыто в US 6034134 и US 6071966. Мемантин и нерамексан являются системно-активными неконкурентными антагонистами NMDA рецептора, обладающими умеренной аффинностью к этому рецептору.
Они обладают высокими потенциал-зависимыми характеристиками и быстрой кинетикой блокирования/деблокирования (см., например, Gόrtelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et. al. Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565).
Комбинация NMDA антагонистов с модуляторами mGluR5 может быть реализована в единой фармацевтической композиции (как в общем виде описано в предшествующем уровне техники), включающей модулятор mGluR5 по настоящему изобретению и антагонист NMDA рецептора, в одном фармацевтическом составе или в двух отдельных фармацевтических композициях или составах, где один фармацевтический состав включает модулятор mGluR5 по настоящему изобретению и один фармацевтический состав включает антагонист NMDA рецептора, которые вводят совместно (одновременно или последовательно). Однако для последовательного введения понятие "совместное" нужно рассматривать таким образом, что модулятор mGluR5 по настоящему изобретению и антагонист NMDA рецептора следует вводить отдельно с интервалом во времени, что, тем не менее, делает возможным достижение в результате благоприятного эффекта у млекопитающих. Например, модулятор mGluR5 по настоящему изобретению и антагонист NMDA рецептора следует вводить в тот же день (например, каждый по одному или два раза в день), предпочтительно, с интервалами между введением этих средств в пределах часа и, наиболее предпочтительно, одновременно.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в комбинации соединение формулы (I), описанное выше, и антагонист NMDA рецептора. Особый интерес представляет композиция, где антагонист NMDA рецептора выбран из Мемантина и Нерамексана (или их комбинации) и их фармацевтически приемлемых солей, полиморфов, гидратов и сольватов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, два разных активных ингредиента, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), определенное выше, и, кроме того, содержащей, по меньшей мере, один из следующих: L-DOPA, другие допаминомиметики (в частности, обладающие антипаркинсонизмом допаминомиметики, например, бромкриптин, каберголин, ропинирол, прамиперол, перголид, ротиготин) и нейролептическое средство (в частности, классическое нейролептическое средство, например, галоперидол, перфеназин, хлорпромазин, метоклопрамид).
Такие комбинированные продукты можно использовать, например, для лечения ЦНС-связанных расстройств и заболеваний. Благодаря антидискинетическому эффекту соединений формулы (I), можно лечить индуцированные лекарственными средствами дискинезии, индуцированные нейролептическими средствами дискинезии, галоперидол-индуцированные дискинезии, допаминомиметик-индуцированные дискинезии, помимо тех состояний, которые обычно лечат при помощи L-Dopa, допаминомиметиков или нейролептических средств.
Настоящее изобретение также относится к способу обеспечения нейропротекторного действия в живом организме, в том числе у человека, включающему стадию введения в организм животного, включая человека, терапевтически эффективного количества описанной композиции.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, указанных выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) и соединению (6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанона и ко всем их оптическим изомерам, фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам или полиморфам для применения в качестве лекарственного средства.
Кроме того, изобретение относится к применению композиции, описанной выше, для получения лекарственного средства для обеспечения нейропротекторного действия у животного, включая человека.
Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения состояния, связанного с аномальной глутаматной нейротрансмиссией или где модуляция mGluR5 рецепторов дает терапевтически благоприятный результат. Расстройства, которые можно лечить, были описаны выше. Предпочтительно, состояния и показания представляют собой следующие:
a) Для модуляторов mGluR5: хроническая боль, невропатическая боль, диабетическая невропатическая боль (DNP), боль при раковом заболевании, боль, связанная с ревматическим артритом, боль при воспалении, L-допа-индуцированная дискинезия, допаминомиметик-индуцированная дискинезия, L-допа-индуцированная дискинезия при терапии болезни Паркинсона, допаминомиметик-индуцированная дискинезия при терапии болезни Паркинсона, поздняя дискинезия, болезнь Паркинсона, тревога, паническое расстройство, тревога и паническое расстройство, социальное тревожное расстройство (SAD), генерализованное тревожное состояние, индуцированное определенными веществами тревожное расстройство, расстройство пищевого поведения, ожирение, компульсивное переедание, хорея Гентингтона, эпилепсии, болезнь Альцгеймера, позитивные и негативные симптомы шизофрении, расстройство познавательной способности, функциональное желудочно-кишечное расстройство, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), мигрень, синдром раздраженного кишечного (IBS) или для улучшения познавательной способности и/или нейропротекторного действия.
b) Для отрицательной модуляции mGluR5: хроническая боль, невропатическая боль, диабетическая невропатическая боль (DNP), боль при раковом заболевании, боль, связанная с ревматическим артритом, боль при воспалении, L-допа-индуцированная дискинезия, допаминомиметик-индуцированная дискинезия, L-допа-индуцированная дискинезия при терапии болезни Паркинсона, допаминомиметик-индуцированная дискинезия при терапии болезни Паркинсона, поздняя дискинезия, болезнь Паркинсона, тревога, паническое расстройство, тревога и паническое расстройство, социальное тревожное расстройство (SAD), генерализованное тревожное состояние, индуцированная определенными веществами тревога, расстройство пищевого поведения, ожирение, компульсивное переедание, мигрень, синдром раздраженного кишечника (IBS), функциональное желудочно-кишечное расстройство, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), хорея Гентингтона и/или эпилепсия.
c) Для положительной модуляции mGluR5: болезнь Альцгеймера, позитивные и/или негативные симптомы шизофрении, расстройство познавательной способности или для улучшения познавательной способности и/или нейропротекторного действия.
Отрицательные модуляторы mGluR5 в целом и, в частности, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть особенно полезными для лечения таких расстройств как компульсивное переедание.
В целях настоящего изобретения, в соединениях формулы (I) количество атомов углерода в различных углеводород-содержащих группах указано в виде префикса, обозначающего минимальное и максимальное количество атомов углерода в группе, т.е. префикс Ci-j указывает группу, в которой количество атомов углерода составляет от целого числа "i" до целого числа "j", включительно. Так, например, (C1-3)алкил относится к алкилу с одним-тремя атомами углерода (т.е. 1, 2 или 3 атомами углерода), включительно (метилу, этилу, пропилу и изопропилу), их линейным или разветвленным формам; (C1-6), например, относится к радикалу, состоящему из одного-шести атомов углерода (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода).
Как это использовано в настоящей заявке, применимы следующие определения, если не указано иное, термин "C1-6алкил" представляет линейные или разветвленные алкильные группы, которые, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранным из галогена, трифторметила, C1-6алкокси, амино, гидрокси, C1-6алкиламино и ди-(C1-6алкил)амино. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, трет-бутил, -CF3, -C2F5, -CBr3 и -CCl3.
Термин "C2-6алкенил" представляет линейные или разветвленные алкенильные группы. Термин "C1-6алкокси" представляет линейные или разветвленные -O-C1-6алкильные группы, которые, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, амино, гидрокси, C1-6алкиламино и ди-(C1-6алкил)амино. Примеры таких алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, -OCF3 и -OC2F5.
Термин "циклоC3-12алкил" представляет моноциклические или бициклические или трициклические алкильные группы, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и адамантанил, которые, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, трифторметила, трифторметокси, C1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, цианометила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламино и ди-(C1-6алкил)амино, C1-6алкилкарбониламино и C1-6алкилендиокси.
Термин "арил" представляет, в частности, фенил или нафтил, где фенильная или нафтильная группа, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, трифторметила, трифторметокси, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкилC2-6алкенила, C1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, цианометила, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкиламино, ди-(C1-6алкил)амино, C1-6алкилкарбониламино, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила, циклоC3-12алкила или, необязательно, C1-6алкилендиокси. Типичные примеры арила представляют собой фенил и фенил, который замещен одним или двумя из указанных выше заместителей.
Термин "ацил", предпочтительно, представляет -(C=O)-алкил; -(C=O)арил; -(C=O)-аралкил, -(C=O)-гетероциклил, C1-6-алкилкарбонил, C3-7циклоалкилкарбонил, C2-6алкенилкарбонил, C2-6алкинилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил или гетероциклилкарбонил, где термины алкил, арил и гетероциклил имеют значения, определенные выше. Примеры представляют собой ацетил, пропионил, бензоил или пивалоил.
Термин "гетероарил" представляет ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическую группу, включающую 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, конденсированное с бензольным кольцом, или 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где гетероарильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими (в частности, одним или двумя) заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, независимо выбранными из галогена, трифторметила, трифторметокси, C1-6алкила, гидроксиC1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкиламино и ди-(C1-6алкил)амино, C1-6алкилкарбониламино, аминокарбонила, N-C1-6алкиламинокарбонила, ди-N,N-C1-6алкиламинокарбонила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, циклоC3-12алкила, C1-6алкилендиокси и арила. Репрезентативные гетероарильные группы включают фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиразолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индолизинил, изоиндолил, индолинил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил и изохинолинил. Примеры представляют собой пиридил, пиримидил, тиенил, фурил и другие.
Термин "гетероциклил" представляет насыщенное или ненасыщенное неароматическое 3-12-членное кольцо, включающее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и насыщенную или ненасыщенную неароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 членов, включающую от одного до шести гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где гетероциклическое кольцо или кольцевая система, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, амино, гидрокси, нитро, циано, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алкиламино, ди-C1-6алкиламино, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиридинила и арила; примеры таких гетероциклильных групп включают пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролидинил или пиперазинил, где гетероциклическое кольцо или кольцевая система связаны с группой, к которой они присоединены, необязательно, через атом азота или углерода.
Термин "галоген" представляет собой фтор, хлор, бром и иод.
Соединения по настоящему изобретению обычно названы в соответствии с номенклатурой IUPAC или CAS. Можно использовать аббревиатуры, которые хорошо известны специалистам в данной области (например, "Ph" для фенила, "Me" для метила, "Et" для этила, "ч" для часа или часов и "кт" для комнатной температуры).
Термин "аналог" или "производное" используется в настоящей заявке в традиционно принятом фармацевтическом смысле, и относится к молекуле, которая структурно напоминает ссылочную молекулу, но которая была модифицирована направленным и контролируемым образом для замены одного или нескольких специфических заместителей ссылочной молекулы другим заменяющим его заместителем с образованием, таким образом, молекулы, структурно подобной ссылочной молекуле. Синтез и скрининг аналогов (например, с использованием структурного и/или биохимического анализа) для идентификации незначительно модидифированных вариантов известного соединения, которые могут обладать улучшенными или направленными свойствами (такими как более высокая активность и/или селективность на специфическом типе рецепторов, на которые нацелены эти соединения, лучшая способность проникновения через гемато-энцефалический барьер, меньше побочных эффектов и т.д.) представляют собой подход к созданию лекарственных средств, который хорошо известен в фармацевтической химии.
Кроме того, с использованием способов, известных специалистам в данной области, могут быть разработаны аналоги и производные соединений по настоящему изобретению, которые обладают улучшенной терапевтической эффективностью, т.е. более высокой активностью и/или селективностью на специфическом типе рецепторов, на которые нацелены эти соединения, либо более высокой либо более низкой способностью проникновения через гемато-энцефалический барьер млекопитающих (например, либо более высокой, либо более низкой скоростью прохождения через гемато-энцефалический барьер), меньшими побочными эффектами и т.д.
Фраза "фармацевтически приемлемый", как она используется в связи с композициями по настоящему изобретению, относится к молекулярным частицам и другим ингредиентам таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и типично не приводят к неблагоприятным взаимодействиям при введении млекопитающему (например, человеку). Предпочтительно, как это использовано в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регулятивным органом федерального или государственного управления или перечисленный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения для млекопитающих и, более конкретно, для человека.
Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям, которые обладают биологической эффективностью и свойствами исходного соединения и которые не являются с биологической или иной точки зрения нежелательными. Природа соли не является критической, при условии, что она должна быть нетоксичной и не должна оказывать существенного влияния на желательную фармакологическую активность.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению, имеющие хиральный центр, могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут демонстрировать полиморфизм. Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, полиморфные, таутомерные или стереоизомерные формы, или смесь таких форм, соединения по настоящему изобретению, которое обладает полезными свойствами, описанными в настоящей заявке.
Все патенты, заявки, публикации, методы испытаний, литература и другие материалы, указанные в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Представленные ниже Схемы 1-3 описывают получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению. Все исходные вещества можно получить с использованием процедур, описанных на этих схемах, с использованием процедур, хорошо известных специалистам в области органической химии, или они могут быть коммерчески получены. Все конечные соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием процедур, описанных на этих схемах, или с использованием процедур, аналогичных описанным, которые хорошо известны специалистам в области органической химии. Все переменные, используемые в схемах, имеют значения, определенное ниже или в формуле изобретения. Соединения, содержащие один или несколько хиральных центров, могут быть получены в виде рацематов или смесей различных стереоизомеров с последующим разделением. Однако их также можно получить путем специального энантиоселективного синтеза. Для некоторых из хиральных соединений, энантиомеры отличаются по фармакологической активности.
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со Схемой 1.
5-Нитро-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту 1 восстанавливают в стандартных условиях, таких как обработка водородом в присутствии палладия(0) на углероде, в растворителе, таком как метанол, с получением 5-амино-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 2. Соединение 2 подвергают взаимодействию с ди-альдегидом 3, содержащим бромный или хлорный заместитель в положении R1, в кислотных условиях, таких как уксусная кислота, при повышенных температурах с получением 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (4). Cоединение формулы I получают из соединения 4 через взаимодействие с подходящим вторичным амином 5 в присутствии агента конденсации, включая, например, тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония ("TBTU") или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (EDC).
Figure 00000030
Схема 1: Общая процедура, направленная на получение соединений формулы I.
Амины (5) являются коммерчески доступными, или их можно получить в соответствии с процедурами, известными из литературы (см., например, Bull. Soc. Chim. Belg., v.71, 1962; p. 592; US 2002/049223 Al (2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, p. 795-798; Bull. Soc. Chim. Fr.5, 4, 1937, p. 1265-1269; Zh. Obshch. Khim., 7, 1937, p. 1999-2004; Chem. Pharm. Bull, EN, 31, 8, 1983, p. 2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972, p. 5999-6004; J. Org. Chem., 34, 8, 1969, p. 2478; Pharm. Chem. J. (Engl.Tran.); 5; 5; 1971, p. 260; Khfzan; Khim.Farm.Zh., 5, 5, 1971, p. 13).
Соединение 4 также можно получить в соответствии со Схемой 2.
Figure 00000031
Схема 2: Общая процедура, направленная на получение Соединения 4.
5-Нитро-3-пиразолкарбоновую кислоту 1 растворяют в спиртовом растворителе, например, метаноле или этаноле, и подвергают взаимодействию с тионилхлоридом с получением соединения Ia, содержащего группу алкилового эфира. Термин "PG" означает любую C1-6 алкильную цепь, включая разветвленные алкильные цепи, например, метильную и этильную группы. Алкиловый эфир 5-нитро-3-пиразолкарбоновой кислоты 1a восстанавливают в стандартных условиях, таких как обработка водородом в присутствии палладия(0) на углероде, в растворителе, таком как метанол, с получением алкилового эфира 5-амино-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты 2a. Соединение 2a подвергают взаимодействию с ди-альдегидом 3, содержащим бромный или хлорный заместитель в положении R1, в кислотных условиях, таких как уксусная кислота, при повышенных температурах с получением алкилового эфира 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (4a). Сложный эфир 4a подвергают гидролизу в кислотных условиях, таких как серная кислота (30%), с получением 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты 4. Соединение формулы I получают из соединения 4 через взаимодействие с подходящим вторичным амином 5, как показано на Схеме 1.
Соединение 4 также можно получить в соответствии со Схемой 3.
Натриевую соль этил 3-циано-2-оксопропионата ("NaCOPE") 6 обрабатывают метилгидразиноформиатом с получением этил 5-аминопиразол-3-карбоксилата 7. Соединение 7 подвергают взаимодействию с диальдегидом 3, содержащим бромный или хлорный заместитель в положении R1, в кислотных условиях, с получением этил 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата 8. Сложный эфир 8 подвергают гидролизу в кислотных условиях с получением 6-бром- или 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты 4. Соединение формулы I получают из соединения 4 через взаимодействие с подходящим вторичным амином 5, как показано на Схеме 1.
Figure 00000032
Схема 3: Общая процедура, направленная на получение Соединения 4.
Должно быть понятно, что в описанных выше преобразованиях может быть необходима или желательна защита какой-либо чувствительной группы в молекуле соединения, о котором идет речь, во избежание нежелательных побочных реакций.
Далее по тексту, "ДМФА" означает N,N-диметилформамид, "HCl" - хлористоводородную кислоту, "ДМСО" - диметилсульфоксид и "TBTU" - тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетра-метилурония.
Получение 1
Метиловый эфир 5-нитро-3-пиразолкарбоновой кислоты
5-Нитро-3-пиразолкарбоновую кислоту (21,44 г, 136,5 ммоль) растворяют в безводном метаноле (200 мл). Затем медленно по каплям добавляют тионилхлорид (9,9 мл, 136,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником и в атмосфере аргона. После охлаждения растворитель выпаривают в вакууме и неочищенное вещество нагревают с кипящим гексаном (200 мл). После охлаждения и удаления гексана вещество промывают два раза 200 мл пентана. Затем растворитель удаляют и продукт сушат в вакууме с получением метилового эфира 5-нитро-3-пиразолкарбоновой кислоты (22,35 г, 95,7%).
Получение 2
Метиловый эфир 5-амино-3-пиразол-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 5-нитро-3-пиразолкарбоновой кислоты (22,35 г, 130,61 ммоль) растворяют в 160 мл ТГФ и 160 мл ледяной уксусной кислоты. Затем добавляют Pd-C (10%, 4,36 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 дней в атмосфере водорода при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенное вещество растворяют в метиленхлориде (800 мл) и добавляют гидрокарбонат натрия (200 г), фильтруют и растворитель снова удаляют в вакууме. Эту процедуру повторяют до тех пор, пока не исчезнет запах уксусной кислоты. Метиловый эфир 5-амино-3-пиразолкарбоновой кислоты выделяют с высоким выходом (16,91 г, 91,7%).
Получение 3
Метиловый эфир 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 5-амино-3-пиразолкарбоновой кислоты (16,91 г, 119,8 ммоль) растворяют в этаноле (2,4 л) и добавляют хлористоводородную кислоту (37%, 12,5 мл, 150 ммоль). Затем раствор 2-бром-малональдегида (18,9 г, 125,2 ммоль) растворяют в этаноле (1,4 л) и быстро добавляют по каплям при комнатной температуре. Через 30 минут наблюдают осаждение осадка; через 6 часов осадок удаляют и промывают 50 мл этанола и затем 50 мл диэтилового эфира. Выделяют 4,19 г чистого продукта. После выпаривания фильтрата и кристаллизации дополнительно получают 1,43 г продукта, в результате получая метиловый эфир 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (5,62 г, 18,3% d.Th.). В случае меньшего объема реакции с использованием только 1 г исходного метилового эфира амина 5-амино-3-пиразолкарбоновой кислоты, выход намного лучше, например, 68%.
Получение 4
6-Бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновая кислота
Метиловый эфир 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,76 г, 14,68 ммоль) нагревают в 600 мл воды, 190 мл серной кислоты (30%) и 50 мл смеси метанола/воды удаляют из реакционной смеси при помощи дистилляции. После охлаждения добавляют 50 мл воды, смесь снова нагревают и 50 мл смеси спирт-вода удаляют. Этот цикл повторяют 6 раз, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через стеклянный фильтр. Неочищенное вещество промывают водой (100 мл), ацетоном (20 мл) и простым эфиром (20 мл) и сушат в вакууме с получением 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,61 г, 10,78 ммоль; 73,5%). Физические характеристики следующие: 1H ЯМР(ДМСО): δ (м.д.) 13,4, 9,7, 8,7, 7,2.
6-Хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновая кислота
Гидролиз метил 6-хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата осуществляют в условиях, аналогичных описанным выше для метил 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата.
Получение 5
Этил 5-аминопиразол-3-карбоксилат
10-л трехгорлую колбу снабжают механической мешалкой, обратным холодильником и входным отверстием для ввода азота. К натриевой соли этил 3-циано-2-оксопропионата ("NaCOPE") (653,18 г; 4,0 моль) добавляют 585 мл воды, 3,6 л этанола и 350 мл хлористоводородной кислоты (12 н.; 4,2 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляют метилгидразиноформиат (356,0 г; 3,95 моль) в виде твердого вещества. Происходит слегка экзотермическая реакция. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 6 часов добавляют еще одну порцию метилгидразиноформиата (12,0 г; 133,7 ммоль) и оранжевую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют карбонат калия (K2CO3, 300,0 г; 2,17 моль) с последующим добавлением 250 мл воды. Внутренняя температура повышается до 60ºC и начинается интенсивное выделение газа. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение четырех часов. После охлаждения до комнатной температуры спирт выпаривают с получением красной пасты, которую забирают для поглощения в 1 л воды и 3 л этилацетата. Водную фазу экстрагируют при помощи еще одной 500 мл порции этилацетата. Органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия (Na2SO4). После фильтрования растворитель выпаривают с получением 330 г коричневой пасты. Этот неочищенный продукт смешивают с 1 л простого эфира с получением светло-коричневого твердого вещества, которое отделяют от оранжевой жидкой фазы при помощи фильтрования. Твердое вещество сушат в вакууме с получением 229,12 г соединения (7). Жидкую фазу упаривают; остаток забирают для поглощения в 250 мл простого эфира и охлаждают до -30ºC с получением еще 15,09 г соединения 7. Общий выход соединения 7 составляет 244,21 г (1,57 моль; 39,3%). Физические характеристики следующие: 1H-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,26, 4,21, 5,0, 5,76, 12,12.
Получение 6
Этил 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилат
В 2-л круглодонную колбу загружают этил 5-аминопиразол-3-карбоксилат (7) (44,92 г; 289,50 ммоль), 1,2 л этанола и 27 мл хлористоводородной кислоты (12 н.; 324,0 ммоль). К полученному желтому раствору добавляют 2-броммалональдегид (43,71 г; 289,54 ммоль) в виде твердого вещества. Происходит образование светло-коричневого раствора, из которого через 15 минут начинается осаждение ржаво-коричневого твердого вещества. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем подвергают фильтрованию с отсосом. Твердое вещество промывают 200 мл простого эфира с получением 62,50 г соединения (8a) после сушки при 40ºC/1 мм рт.ст. Дополнительные кристаллы выделяют из фильтрата путем концентрирования и охлаждения до -30ºC. Получают общий выход 74,12 г (274,4 ммоль; 94,8%) соединения 8a с ВЭЖХ-чистотой > 97%. Физические характеристики следующие: 1H-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,35, 4,39, 7,24, 8,74, 9,68.
Получение 7
Натриевая соль хлормалональдегида
В 2-л колбу Шленка, снабженную 500-мл капельной воронкой, загружают мукохлорную кислоту (100,0 г; 592,0 ммоль), растворенную в 400 мл этанола. Затем добавляют раствор анилина (108 мл; 1,18 ммоль) в 400 мл этанола в течение 5 минут. Реакция протекает как экзотермическая через образование больших количеств диоксида углерода. Затем оранжевый раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 минут и затем охлаждают до комнатной температуры. В течение ночи происходит образование желтого осадка. Добавляют 500 мл HCl (1 н.) и суспензию подвергают фильтрованию с отсосом. Остаток промывают при помощи 200 мл этанола и 500 мл простого эфира. Его сушат при 40ºC/1 мм рт.ст. с получением гидрохлорида дианилида (A) (107,8 г; 313,8 ммоль; 53,7%) в виде желтого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. В 10-л трехгорлой колбе 5 л воды нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют неочищенный дианилид (A) (81,2 г; 239,3 ммоль) 6 порциями в течение 15 минут. Пенящуюся суспензию нагревают еще в течение 15 минут. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрования с отсосом остаток суспендируют в 150 мл этанола и обрабатывают в ультразвуковой ванне в течение 2 минут. Смесь снова фильтруют с отсосом и промывают при помощи 200 мл простого эфира. Бледно-желтый остаток сушат при 40ºC/1 мм рт.ст. с получением 39,68 г моноанилида хлормалональдегида (B) (218,5 ммоль; 91,2%) с ВЭЖХ-чистотой > 97%. В 1-л круглодонную колбу загружают 39,68 г (B) (218,5 ммоль) и 200 мл NaOH (2 н. раствор). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение около 5 минут до растворения твердого вещества. При внутренней температуре 45ºC добавляют этилацетат (40 мл). Водно-щелочной слой промывают 40-мл порцией этилацетата и охлаждают до 5ºC. Через 12 часов бесцветные игольчатые кристаллы отфильтровывают и промывают при помощи 50 мл этанола и 200 мл простого эфира. Концентрирование и охлаждение маточного раствора дает еще одну партию кристаллов. В целом, 29,16 г (159,7 ммоль; 73,1%) тригидрата натриевой соли хлормалональдегида (C) выделяют посредством сушки при 40ºC/1 мм рт.ст.
Получение 8
Этил 6-хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилат
В 100-мл круглодонную колбу загружают этил 5-аминопиразол-3-карбоксилат (7) (2,0 г; 12,89 ммоль) и 50 мл этанола. К этому раствору добавляют хлористый водород (12 н.; 1,2 мл; 14,4 ммоль). Затем добавляют натриевую соль хлормалональдегида (C) (2,35 г; 12,89 ммоль) в виде твердого вещества одной порцией. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подвергают фильтрованию с отсосом и промывают при помощи 50 мл простого эфира. Остаток экстрагируют при помощи 120 мл хлороформа в аппарате soxleth в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривают из органического экстракта с получением 2,44 г соединения 8b (10,8 ммоль; 83,9%) с чистотой > 97% по данным ВЭЖХ. Физические характеристики следующие: 1H-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 1,35, 4,39, 7,25, 8,72, 9,63.
Получение 9
6-Галогено-пиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновые кислоты
Гидролиз этил 6-галогено-пиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилатов (8) с использованием водных растворов кислот приводит к карбоновым кислотам (4) с хорошими выходами (> 80%). Хлористоводородную кислоту используют для гидролиза 6-хлор-эфира. 6-Бром-производное подвергают гидролизу с использованием серной кислоты. В типичном гидролизе соединения (8) суспендируют в воде и добавляют кислоту. Затем отгоняют небольшие количества спирт-вода-азеотропа до тех пор, пока сложный эфир больше не определяется анализом ТСХ (MeCN+H2O=10+2, пластинчатого типа: Alugram SIL G/UV254). Суспензии охлаждают при помощи бани лед-вода и подвергают фильтрованию с отсосом. Остатки промывают водой, ацетоном и простым эфиром. После сушки при 40ºC/1 мм рт.ст. 6-галогенопиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновые кислоты (6) анализируют при помощи ВЭЖХ.
6-Бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновая кислота
В 500-мл круглодонную колбу загружают этил 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилат (2,0 г; 7,41 ммоль) и 240 мл воды. После добавления разбавленной серной кислоты (30 об.%; 62 мл) суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и 20 мл этанол-вода-азеотропа отгоняют. К суспензии добавляют 20 мл воды и еще одну 20-мл порцию отгоняют. После восьми таких циклов анализ ТСХ показывает отсутствие сложного эфира. Смесь охлаждают до 10ºC при помощи ледяной бани. Смесь подвергают фильтрованию с отсосом и промывают при помощи 100 мл воды, затем 20 мл ацетона и 100 мл простого эфира. Остаток сушат при 40ºC/1 мм рт.ст. с получением 1,54 г соединения (6a) (6,36 ммоль; 83,5) в виде бежевого порошка. Физические характеристики следующие: 1H-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 7,21, 8,75, 9,70, 13,44.
6-Хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоновая кислота
Гидролиз этил 6-хлорпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата осуществляют в условиях, аналогичных описанным выше для этил 6-бромпиразоло[1,5a]пиримидин-2-карбоксилата.
Для получения аминового компонента пиразолопиримидиновых соединений формулы (I) можно использовать следующие Общие Схемы:
Общая Схема 1
Figure 00000033
Общая Схема 2
Figure 00000034
Общая Схема 3
Figure 00000035
Общая Схема 4
Figure 00000036
Существует несколько путей синтеза хиральных пиразолопиримидинов, которые в общих чертах описаны ниже:
A. Синтез энантиомеров путем восстановления аминного структурного блока с использованием хирального восстановителя:
Хиральные 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины получают путем восстановления 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов с использованием аминокислотных производных в качестве хиральных восстановителей (Схема X). Одним примером таких восстановителей являются триацилоксиборогидриды натрия 2 и 5, полученные путем смешивания хирального N-изобутоксикарбонилпролина с борогидридом натрия. Низкая температура восстановления 1-метил-3,4-дигидроизохинолина 1 при помощи этих восстановителей дает 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины с 74% энантиомерным избытком. Восстановитель на основе L-пролина 5 дает S-изомер 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 6, тогда как агент на основе D-пролина 2 дает R-изомер продукта 3. Еще большее повышение энантиомерной чистоты достигается при помощи перекристаллизации на стадии амина или после взаимодействия амина с соответствующей кислотой.
Figure 00000037
Получение восстановителей 2 и 5
Раствор изобутилхлорформиата (4,4 мл, 34,04 ммоль) в ацетоне добавляют по каплям к раствору L- или D-пролина (4,0 г, 34,74 ммоль) и бикарбоната натрия (10 г, 125 ммоль) в воде (50 мл). Смесь перемешивают в течение ночи. После удаления ацетона водный раствор подкисляют до pH 2 при помощи хлористоводородной кислоты, поддерживая при этом температуру ниже 20ºC, и затем экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме с получением (S)-N-изобутоксикарбонилпролина (из L-пролина) или (R)-N-изобутоксикарбонилпролина (из D-пролина), соответственно, в виде бесцветного масла.
Раствор (R)-N-изобутоксикарбонилпролина (502 мг, 2,33 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляют по каплям в течение 10 минут к перемешиваемому раствору борогидрида натрия (29 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при 0ºC. Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме с получением восстановителя 1. Аналогичным образом, восстановитель 2 получают из (S)-N-изобутоксикарбонилпролина.
Восстановление 1-метил-3,4-дигидроизохинолина с использованием восстановителей 2 и 5
К охлажденному (-35ºC) раствору восстановителя 1 (526 мг, (0,78 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют раствор 1-метил-3,4-дигидроизохинолина (32 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (3 мл) по каплям в течение 15 минут. Смеси дают нагреться до -10ºC в течение 1 часа и затем выдерживают при 0ºC в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в метаноле (10 мл). После охлаждения до 0ºC добавляют Amberlyst 15 (1 г) и смесь встряхивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают и промывают дихлорметаном и метанолом, затем добавляют раствор аммиака в метаноле (2M, 3 мл) и смесь встряхивают в течение ночи, затем фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме с получением (R)-1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (26 мг, 82%, э.и. = 74%, как определено методом хиральной ВЭЖХ).
Аналогичным образом, (S)-1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получают с использованием восстановителя 5, полученного из L-пролина.
B. Синтез энантиомеров через хиральный синтез
Figure 00000038
Альтернативно, хиральные 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины 3 и 6 получают с использованием 6-стадийного синтеза, исходя из хирального α-фенетиламина 7, (разработан Shinohara et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(3), 430-433). В этой последовательности используют перегруппировку сульфоксида 8 по методу Pummerer в виде ключевой стадии. На протяжении всей последовательности реакций не происходит никакой рацемизации, и коммерчески доступные R и S α-фенетиламины с 99,5% энантиомерной чистотой дают хиральные 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины с такой же энантиомерной чистотой.
C. Разделение посредством хиральной колоночной хроматографии
Далее представлено более подробное описание конкретных соединений по настоящему изобретению:
Синтез структурного блока:
Figure 00000039
1 ммоль замещенного изохинолина растворяют в уксусной кислоте (5 мл) и добавляют 3,5 экв. NaBH4 по порциям. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем выливают в лед и добавляют NH4OH до pH 9. Смесь экстрагируют при помощи CH2Cl2 и органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
5-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000040
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=212 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,73, 3,16, 3,98, 7,00, 7,37-7,42.
6-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000041
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=212 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,76, 3,11, 3,94, 6,86, 7,22, 7,55-7,99.
5-Нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000042
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-нитроизохинолин подвергают взаимодействию с борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z=178 (MH+).
2-Хлор-N-метокси-N-метил-никотинамид
Figure 00000043
2-Хлорникотиновую кислоту (10,0 г, 63,5 ммоль, 1,0 эквив.) суспендируют в дихлорметане (400 мл) и ТГФ (100 мл). Добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (6,81 г, 69,8 ммоль, 1,1 эквив.) и триэтиламин (9,70 мл, 69,8 ммоль, 1,1 эквив.) с получением прозрачного раствора. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют EDCI (13,4 г, 69,8 ммоль, 1,1 эквив.) и HOAt (0,86 г, 6,35 ммоль, 0,1 эквив.). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток снова растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают 1 н. раствором NaOH, два раза насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает 7,53 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 59%.
ЖХ/МС: m/z=142 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,08, 3,31, 3,46, 3,78, 7,53, 8,01, 8,49.
1-(2-Хлорпиридин-3-ил)-этанон
Figure 00000044
2-Хлор-N-метокси-N-метилникотинамид (3,90 г, 19,4 ммоль, 1,0 эквив.) растворяют в ТГФ (200 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждают на ледяной бане. Добавляют метилмагнийхлорид (17,0 мл, 48,6 ммоль, 2,5 эквив.) в течение 2 минут. Через 15 минут происходит образование серого осадка. Перемешивание продолжают в течение 2 часов, смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют насыщенный раствор NH4Cl (150 мл). Раствор подкисляют при помощи 1 н. раствора HCl (60 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток объединяют с оставшимся водным слоем и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Объединенные эфирные слои промывают два раза насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает 2,57 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 85%
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,71, 7,35, 7,92, 8,50.
2-Хлор-3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пиридин
Figure 00000045
1-(2-Хлорпиридин-3-ил)-этанон (2,21 г, 14,2 ммоль, 1,0 эквив.), этиленгликоль (4,41 г, 71,0 ммоль, 5,0 эквив.) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,35 г, 7,1 ммоль, 0,5 эквив.) растворяют в толуоле (100 мл). Полученную смесь нагревают в течение ночи в условиях Дина-Старка. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывают два раза насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (10% до 50% этилацетата в гептане) с получением 2,19 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 77%.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,82, 3,79, 4,09, 7,24, 7,98, 8,35.
[3-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)-2-пиридил]метилцианид
Figure 00000046
Раствор 2-хлор-3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пиридина (2,19 г, 11,0 ммоль, 1,0 эквив.) и ацетонитрила (577 мкл, 11,0 ммоль, 1,0 эквив.) в ТГФ (75 мл) охлаждают до 5ºC в атмосфере азота. Добавляют раствор 2M бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (11,0 мл, 21,9 ммоль, 2,0 эквив.) в течение 1 минуты. Это дает ярко-желтый раствор, который становится оранжевым через некоторое время. Перемешивание при 0ºC продолжают точно в течение 1 часа. В соответствии с анализом ТСХ, наблюдается полная конверсия. Добавляют насыщенный раствор NH4Cl (50 мл). Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме. Остаток объединяют с водным слоем и экстрагируют этилацетатом (75 мл). Органический слой промывают три раза насыщенным раствором NH4Cl, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (10% до 50% этилацетата в гептане) и получают 540 мг указанного в заголовке соединения в виде масла.
Выход: 24%.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,82, 3,79, 4,10, 7,24, 7,98, 8,35.
2-[3-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пиридин-2-ил]-этиламин
Figure 00000047
[3-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)-2-пиридил]метилцианид (540 мг, 2,64 ммоль, 1,0 эквив.) растворяют в этаноле. Добавляют каталитическое количество никеля Ренея и полученную смесь помещают в атмосферу водорода. Смесь перемешивают в течение 7 часов с использованием горячей водяной бани для нагревания реакционной смеси. После продувки сильной струей азота, смесь фильтруют через кизельгур и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме с добавлением дихлорметана. Это дает 490 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Выход: 99%.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,71, 3,16, 3,75, 4,06, 7,11, 7,86, 8,48.
5-Метил-7,8-дигидро-[1,6]нафтиридин
Figure 00000048
2-[3-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пиридин-2-ил]-этиламин (490 мг, 2,35 ммоль, 1,0 эквив.) растворяют в 1 н. растворе HCl (47 мл, 47,0 ммоль, 20,0 эквив.) и нагревают при 100ºC в течение 2 часов. В соответствии с ТСХ анализом, реакция была завершена. Смесь охлаждают и добавляют 1 н. раствор NaOH. Смесь экстрагируют два раза дихлорметаном, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 2,39, 2,93, 3,84, 7,26, 7,73, 8,53.
5-Метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридин
Figure 00000049
5-Метил-7,8-дигидро-[1,6]нафтиридин (1,0 эквив.) растворяют в этаноле (50 мл), и добавляют PtO2 (100 мг). Смесь помещают в атмосфере водорода и перемешивают в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывают через кизельгур и фильтр промывают этилацетатом. Фильтрат упаривают в вакууме и очищают колоночной флэш-хроматографией (5 до 40% 10% 7 н. NH3 в метаноле в CH2Cl2/CH2Cl2). Это дает 178 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Выход: 51% для двух стадий.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,46, 1,61, 2,93, 3,09-3,13, 3,36, 4,12, 7,10, 7,44, 8,40.
Общая Схема:
Figure 00000050
К раствору альдегида A (1 моль) в бензоле (примерно 20 мл на 1 г исходного соединения) добавляют нитрометан (1,2 моль), пиперидин (0,1 моль) и уксусную кислоту (0,1 моль). Реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2,5 часов с азеотропным удалением воды. Затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок с холодным метанолом, фильтруют, промывают холодным метанолом, что дает продукт в виде кристаллов с выходом от хорошего до среднего.
1-(2-Нитровинил)-4-трифторметил-бензол
Figure 00000051
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 4-трифторметилбензальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 98% ЖХ/МС: m/z=218 (MH+).
1-(2-Нитро-винил)-2-трифторметилбензол
Figure 00000052
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-Трифторметил-бензальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z=217 (MH+).
1,2-Диметокси-3-(2-нитро-винил)-бензол
Figure 00000053
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2,3-Диметокси-бензальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z=209 (MH+).
4-(2-Нитро-винил)-бензо[1,3]диоксол
Figure 00000054
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, бензо[1,3]диоксол-4-карбальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 6,12, 6,91, 7,87.
5-(2-Нитро-винил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин
Figure 00000055
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбальдегид подвергают взаимодействию с нитрометаном с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=207 (MH+).
Общая Схема:
Figure 00000056
К суспензии литийалюминийгидрида (2 моль) в диэтиловом эфире (примерно 20 мл на 1 г LAH) добавляют по каплям раствор соответствующего нитропроизводного B (1 моль) в безводном ТГФ при перемешивании в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают при 35ºC в течение 2 часов и затем охлаждают ледяной водой. Затем добавляют 20% водный раствор NaOH и воду (n мл, n мл, 3n мл на n г LAH) осторожно шаг за шагом. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол - 0→20%), что дает продукты с выходами от хорошего до среднего.
2-(4-Трифторметилфенил)-этиламин
Figure 00000057
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-(2-нитровинил)-4-трифторметилбензол подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=190 (MH+).
2-(2-Трифторметилфенил)-этиламин
Figure 00000058
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-(2-нитровинил)-2-трифторметилбензол подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=189 (MH+).
2-(2,3-Диметоксифенил)-этиламин
Figure 00000059
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1,2-диметокси-3-(2-нитровинил)-бензол подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=181 (MH+).
2-Бензо[1,3]диоксол-4-ил-этиламин
Figure 00000060
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 4-(2-нитровинил)-бензо[1,3]диоксол подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ:1,36, 2,71, 5,91, 6,68.
2-(2,3-Дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этиламин
Figure 00000061
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-(2-Нитровинил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=180 (MH+).
Общая Схема:
Figure 00000062
К раствору амина C (1 моль) в CH2Cl2 (примерно 10 мл на 1 г исходного соединения) добавляют триэтиламин (1,1 моль) и уксусный ангидрид (1,2 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют на роторном испарителе. Остаток растирают в порошок с гексаном, фильтруют, промывают гексаном с получением кристаллического соединения с хорошими выходами.
N-[2-(4-Трифторметилфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000063
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-трифторметилфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 29% для двух стадий
ЖХ/МС: m/z=232 (MH+).
N-(2-o-Толилэтил)-ацетамид
Figure 00000064
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-o-толил-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 88%.
ЖХ/МС: m/z=178 (MH+).
N-(2-п-Толилэтил)-ацетамид
Figure 00000065
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-п-толилэтиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=178 (MH+).
N-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000066
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-хлор-фенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=198 (MH+).
N-[2-(2-Хлорфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000067
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-хлорфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=198 (MH+).
N-Фенетилацетамид
Figure 00000068
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, фенетиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=164 (MH+).
N-[2-(2-Фторфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000069
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-фторфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=181 (MH+).
N-[2-(3-Фторфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000070
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(3-фторфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=181 (MH+).
N-[2-(4-Фторфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000071
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-фторфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=181 (MH+).
N-[2-(2-Бромфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000072
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-бромфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=184 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ:1,94, 2,95, 3,49, 7,07, 7,22-7,53.
N-[2-(3-Бромфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000073
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(3-бромфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=243 (MH+).
N-[2-(4-Бромфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000074
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-бромфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=243 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ:1,38, 2,76, 3,47, 5,41, 7,06, 7,42.
N-[2-(2-Метоксифенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000075
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-метоксифенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=193 (MH+).
N-[2-(3-Метоксифенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000076
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(3-метоксифенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=193 (MH+).
N-[2-(4-Метоксифенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000077
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(4-метоксифенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z=193 (MH+).
N-[2-(2-Трифторметилфенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000078
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2-трифторметилфенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=223 (MH+).
N-[2-(2,3-Диметоксифенил)-этил]-ацетамид
Figure 00000079
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2,3-диметоксифенил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=231 (MH+).
N-(2-Бензо[1,3]диоксол-4-илэтил)-ацетамид
Figure 00000080
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-бензо[1,3]диоксол-4-илэтиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,77, 2,65, 3,24, 5,98, 7,74, 7,93.
N-[2-(2,3-Дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этил]-ацетамид
Figure 00000081
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 2-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этиламин подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=221 (MH+).
Общая Схема:
Figure 00000082
К раствору амида D (1 моль) в толуоле (примерно 10 мл на 1 г исходного соединения) добавляют пентоксид фосфора (примерно 1,5 г на 1 г исходного соединения) и оксихлорид фосфора (2-3 моль). Реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до 0ºC. Осторожно добавляют некоторое количество льда к реакционной смеси и перемешивают в течение 1 часа. Затем смесь фильтруют. Органический слой отделяют и промывают водой, объединенные водные слои промывают бензолом, затем подщелачивают 25% раствором гидроксида натрия, экстрагируют бензолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют на роторном испарителе. Полученное масло используют на следующей стадии без очистки.
1-Метил-7-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000083
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-трифторметилфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=214 (MH+).
1,5-Диметил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000084
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-(2-o-толил-этил)-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 59%.
ЖХ/МС: m/z=160 (MH+).
1,7-Диметил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000085
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-(2-п-толилэтил)-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=160 (MH+).
7-Хлор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000086
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-хлорфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=180 (MH+).
5-Хлор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000087
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-хлорфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=180 (MH+).
1-Метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000088
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-фенетилацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,38, 2,69, 3,65, 7,15-7,49.
5-Фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000089
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-фторфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=163 (MH+).
7-Фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000090
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-фторфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=163 (MH+).
6-Фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000091
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(3-фторфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=163 (MH+).
8-Фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000092
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(3-фторфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=163 (MH+).
5-Бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000093
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-бромфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=224 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,37, 2,79, 3,68, 7,17, 7,44, 7,52.
7-Бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000094
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-бромфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=224 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,25, 2,64, 3,66, 7,06, 7,47, 7,58.
6-Бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000095
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(3-бромфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=224 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,35, 2,67, 3,64, 7,32-7,44.
5-Метокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000096
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-метоксифенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=175 (MH+).
7-Метокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000097
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(4-метоксифенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=175 (MH+).
5,6-Диметокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000098
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2,3-диметоксифенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=205 (MH+).
1-Метил-5-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000099
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2-трифторметилфенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=213 (MH+).
6-Метокси-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
Figure 00000100
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(3-метоксифенил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=175 (MH+).
6-Метил-8,9-дигидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталин
Figure 00000101
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-(2-бензо[1,3]диоксол-4-илэтил)-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=189 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,34, 2,65, 3,65, 6,01, 6,72, 7,06.
8-Метил-2,3,5,6-тетрагидро-1,4-диокса-7-азафенантрен
Figure 00000102
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, N-[2-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этил]-ацетамид подвергают взаимодействию с пентоксидом фосфора с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=203 (MH+).
Общая Схема:
Figure 00000103
К раствору соединения E (1 моль) в CH2Cl2 (примерно 20 мл на 1 г исходного соединения) добавляют борогидрид натрия (1,5 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и перемешивают в течение 30 минут. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол - 0→20%) с получением желтоватого масла. Затем к маслу добавляют 6 н. раствор HCl в изопропаноле, перемешивают в течение 5 минут, концентрируют на роторном испарителе, растирают в порошок с диэтиловым эфиром, отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат в вакууме с получением кристаллического соединения с приемлемыми выходами от 2 стадий.
1-Метил-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000104
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 44% для двух стадий.
ЖХ/МС: m/z=216 (MH+).
1,5-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000105
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1,5-диметил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 12%.
ЖХ/МС: m/z=162 (MH+).
1,7-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000106
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, l,7-диметил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=162 (MH+).
7-Хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000107
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-хлор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=182 (MH+).
5-Хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000108
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-хлор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=182 (MH+).
1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000109
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=147 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,45, 2,67-3,05, 3,21-3,29, 4,12, 7,09-7,14.
5-Фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000110
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=165 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,50, 2,79-3,35, 4,15, 6,82-7,14.
7-Фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000111
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=165 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,44, 2,58-2,83, 2,98, 3,25, 4,04, 6,79-7,06.
6-Фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000112
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=165 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,44, 2,72-2,92, 3,04, 3,25, 4,05, 6,74, 6,83-6,88, 7,04-7,11.
8-Фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000113
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 8-фтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=165 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,48, 2,75-3,35, 4,34, 6,79-6,89, 7,04-7,15.
5-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000114
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=226 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,44, 1,56, 2,72-2,78, 2,96-3,05, 3,23-3,33,4,08, 7,01-7,11, 7,39.
6-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000115
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=226 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,42, 1,55, 2,62-2,83, 2,92-3,04, 3,18-3,29, 4,02, 6,99, 7,25, 7,22.
7-Бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000116
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=226 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,43, 2,66-2,75, 2,91-3,01, 3,19-3,27, 4,05, 6,92-7,25.
1-Метил-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000117
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-5-метокси-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=177 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,45, 1,98, 2,67-2,69, 2,95-3,05, 3,21-3,32,3,81, 4,03-4,13, 6,68, 6,76, 7,13.
1-Метил-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000118
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=177 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,43, 2,62-3,28, 3,77, 4,04, 6,60, 6,69-6,74, 7,05.
1-Метил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000119
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=177 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,45, 1,6, 2,58-3,00, 3,19-3,30, 3,77, 4,01-4,11, 6,68, 6,70, 6,99.
1-Метил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000120
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-5,6-диметокси-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=207 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,42, 1,64, 2,73-3,02, 3,20-3,31, 3,79, 3,83, 4,02, 6,73-6,88.
1-Метил-5-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000121
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 1-Метил-5-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=215 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,46, 1,64, 2,96, 3,02-3,07, 3,22-3,32, 4,16, 7,18-7-34, 7,47.
6-Метил-6,7,8,9-тетрагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталин
Figure 00000122
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-Метил-8,9-дигидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталин подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=191 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,42, 1,62, 2,68, 2,98, 3,27, 4,02, 5,92, 6,64.
8-Метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1,4-диокса-7-азафенантрен
Figure 00000123
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 8-метил-2,3,5,6-тетрагидро-1,4-диокса-7-азафенантрен подвергают взаимодействию с триацетоксиборогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=205 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,43, 2,49, 2,66, 2,99, 3,25, 4,05, 4,24, 6,63, 6,71.
Общая Схема:
Figure 00000124
1 ммоль любого изомера бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 2 экв. соответствующей бороновой кислоты и 12,5 мол.% Pd(PPh3)4 помещают в реакционный сосуд для микроволнового нагрева (Personal Chemistry). Добавляют 3 мл ТГФ и 2 экв. K2CO3 в 1 мл H2O через шприц и сосуд продувают аргоном. Сосуд нагревают при помощи микроволнового нагрева при 120ºC в течение 40 минут. После охлаждения смесь распределяют между CH2Cl2 и водой (по 30 мл каждый). Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (2 мл) и обрабатывают избыточным количеством раствора хлористого водорода в простом эфире. Осадок собирают при помощи фильтрования, промывают и сушат с получением достаточно чистого указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
5-Пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000125
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
6-Пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000126
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
7-Пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000127
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
5-Пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000128
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-Бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
6-Пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000129
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
7-Пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000130
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
1-Метил-5-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000131
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
1-Метил-6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000132
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
1-Метил-7-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000133
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
1-Метил-5-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000134
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
1-Метил-6-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000135
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
1-Метил-7-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000136
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
1-Метил-5-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000137
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=226 (MH+).
1-Метил-6-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000138
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=226 (MH+).
1-Метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000139
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=226 (MH+).
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000140
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=255 (MH+).
6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000141
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=255 (MH+).
7-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000142
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=255 (MH+).
5-(2-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000143
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=255 (MH+).
6-(2-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000144
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=255 (MH+).
7-(2-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000145
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=255 (MH+).
5-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000146
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=243 (MH+).
6-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000147
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=243 (MH+).
7-(2-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000148
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=243 (MH+).
5-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000149
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=243 (MH+).
6-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000150
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=243 (MH+).
7-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000151
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=243 (MH+).
5-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000152
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=285 (MH+).
6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000153
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=285 (MH+).
7-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000154
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=285 (MH+).
5-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000155
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=286 (MH+).
6-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000156
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=286 (MH+).
7-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000157
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с соответствующей бороновой кислотой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=286 (MH+).
Общая Схема:
Figure 00000158
1 ммоль любого изомера бром-тетрагидроизохинолина, 1,5 ммоль 2-триметилстаннилпиридина, 5 мол.% Pd(PPh3)4 и 5 мол.% AsPh3 в 7 мл толуола нагревают при 120ºC в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют водный раствор 2M K2CO3 (5 мл). Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют через Целит и упаривают. Остаток растворяют в простом эфире (2 мл) и обрабатывают избыточным количеством раствора хлористого водорода в простом эфире. Осадок фильтруют, промывают простым эфиром и сушат с получением достаточно чистого указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
1-Метил-7-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000159
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
1-Метил-6-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000160
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
1-Метил-5-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000161
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=225 (MH+).
Общая Схема:
Figure 00000162
1 ммоль любого изомера бромизохинолина, 1,5 ммоль 2-триметилстаннилпиридина, 5 мол.% Pd(PPh3)4 и 5 мол.% AsPh3 в 7 мл толуола нагревают при 120ºC в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют водный раствор 2M K2CO3 (5 мл). Смесь распределяют между EtOAc и водой. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют через Целит и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент гексан/EtOAc = 1:1 до 1:3).
Очищенный продукт растворяют в уксусной кислоте и добавляют 3,5 экв. NaBH4 по порциям. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем выливают в лед и добавляют NH4OH до pH 9. Смесь экстрагируют при помощи CH2Cl2 и органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают с получением достаточно чистого указанного в заголовке соединения.
7-Пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000163
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 7-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином и борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
6-Пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000164
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 6-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином и борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
5-Пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000165
По близкой аналогии с процедурой, описанной выше, 5-бром-изохинолин подвергают взаимодействию с 2-триметилстаннилпиридином и борогидридом натрия с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: m/z=211 (MH+).
трет-Бутиловый эфир 7-бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000166
7-Бромтетрагидроизохинолин (1 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (5 мл) и обрабатывают 1,2 экв. BoC2O в присутствии 0,1 экв. DMAP. Реакционную смесь оставляют для перемешивания в течение ночи. Раствор промывают 1М HCl, водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией (элюент гексан:EtOAc = 5:1).
ЖХ/МС: m/z=313 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ:1,48, 2,77, 3,62, 4,53, 7,02, 7,25, 7,29.
трет-Бутиловый эфир 7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000167
Очищенный N-Boc-защищенный 7-бромтетрагидроизохинолин, 0,1 экв. Pd2(dba)3 0,15 экв. BINAP, 2,0 экв. Cs2CO3, 1,5 экв. морфолина растворяют в толуоле (3 мл) и смесь нагревают при 120ºC в течение 48 часов, охлаждают и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc и промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (элюент гексан:EtOAc = 3:1).
ЖХ/МС: m/z=319 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,48, 2,75, 3,11, 3,62, 3,85, 4,53, 6,64, 6,76, 7,04.
7-Морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Figure 00000168
Полученное соединение растворяют в CH2Cl2, содержащем 20% TFA, и оставляют для перемешивания в течение 1 часа. Реакционную смесь промывают водным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают с получением достаточно чистого указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС: m/z=220 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,71, 3,10, 3,85, 3,97, 6,55, 6,74, 7,00.
Общая Схема для конечного связывания:
Figure 00000169
Кислоту G (1 эквив., 0,4 ммоль) смешивают с TBTU (1,1 эквив., 0,145 г, 0,45 ммоль) в безводном CH3CN. Затем добавляют Et3N (2,5 эквив., 0,14 мл, 1 ммоль). Добавляют соответствующий амин (1 эквив., 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50ºC в течение 2 часов, чтобы получить полное растворение кислоты. Затем реакцию осуществляют при комнатной температуре. Реакцию отслеживают при помощи ТСХ. Когда реакция завершается, к реакционной смеси добавляют некоторое количество воды. Если образуется осадок, его отфильтровывают, промывают 5% раствором аммиака и простым эфиром. Если образуется масло, его экстрагируют метиленхлоридом и разделяют на колонке (различные системы) с получением конечных соединений с выходами от хорошего до среднего.
Пример 1
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000170
К раствору 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,4 г, 5,8 ммоль, 1,0 эквив.) и TBTU (2,0 г, 6,2 ммоль, 1,1 эквив.) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляют триэтиламин (2 мл, 14,5 ммоль, 2,5 эквив.). Затем добавляют 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ол (1,4 г, 7,25 ммоль, 1,25 эквив.). Реакционную смесь перемешивают при 50ºC в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение 8 часов и концентрируют. Остаток экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой (20 мл), сушат над дисульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат-1/1, Rf 0,3) с получением 0,511 г указанного в заголовке соединения в виде масла.
Выход: 21%.
ЖХ/МС: m/z=417 (MH+).
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1,62, 2,70, 3,02, 3,55, 3,90, 4,45, 5,73, 6,70, 7,08, 8,53, 8,85.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 2
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000171
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 64%.
ЖХ/МС: m/z=328 (MH+).
1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 1,63, 1,69, 3,02, 3,30, 3,63, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,12, 7,19, 7,32, 8,46, 8,51, 8,75.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 3
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000172
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=327 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 4
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000173
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=372 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 5
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000174
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=386 (MH+).
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1,96, 2,94, 3,72, 6,98, 7,08-7,38, 8,52, 8,84.
Пример 6
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000175
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=341 (MH+).
Пример 7
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000176
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=392 (MH+).
1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ: 9,6, 8,7, 7,0-7,4, 4,9, 3,9, 2,9.
Пример 8
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000177
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=387 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 9
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000178
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=373 (MH+).
Пример 10
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000179
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=418 (MH+).
Пример 11
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000180
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=432 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 12
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000181
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-олом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=404 (MH+).
Пример 13
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000182
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-олом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=359 (MH+).
Пример 14
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000183
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-олом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=373 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 15
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000184
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=432 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 16
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000185
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=387 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 17
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000186
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=446 (MH+).
Пример 18
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000187
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-диметокси-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС: m/z=401 (MH+).
Пример 19
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-[1,7]нафтиридин-7-ил)метанон
Figure 00000188
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=373 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 20
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-[1,7]нафтиридин-7-ил)метанон
Figure 00000189
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=328 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 21
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон
Figure 00000190
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=373 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 22
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон
Figure 00000191
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=328 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 23
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон
Figure 00000192
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 54%.
ЖХ/МС: m/z=374 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63, 1,68, 3,02, 3,19-3,39, 3,62, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,11, 7,19, 7,33, 7,52, 8,46, 8,55, 8,85.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 24
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон
Figure 00000193
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=328 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 25
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон
Figure 00000194
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=373 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 26
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон
Figure 00000195
по близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=328 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 27
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000196
Раствор 28 мг (0,12 ммоль) 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 19 мг (0,13 ммоль) 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 23 мг (0,12 ммоль) EDC и 19 мг (0,12 ммоль) HOBt в 2 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрируют в вакууме и твердый остаток распределяют между метиленхлоридом (3 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 мл). Органический слой отделяют, промывают 0,5 н. раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной флэш-хроматографией (хлороформ:метанол 99:1) дает 26 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества. Физические характеристики следующие:
Т.пл. 121-123ºC,
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,65, 2,74-3,62, 4,47 и 4,82, 5,55 и 5,80, 6,97-7,23, 8,52, 8,82.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 28
(сравнительный пример соединения)
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000197
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2-c]пиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=358 (MH+).
Пример 29
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000198
Раствор 80 мг (0,33 ммоль) 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 66 мг (0,40 ммоль) 7-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 63 мг (0,33 ммоль) EDC и 50 мг (0,12 ммоль) HOBt в 2 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрируют в вакууме и твердый остаток распределяют между метиленхлоридом (3 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 мл). Органический слой отделяют, промывают 0,5 н. раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид:простой эфир 92:8) дает 20 мг (16%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 174-176ºC,
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63, 2,58-3,59, 4,50 и 4,83, 5,58 и 5,78, 6,67-7,13, 8,53, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 30
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон; Соединение в S-конфигурации имеет показатель оптического вращения +44,4°.
Figure 00000199
Пример 31
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон; Соединение в R-конфигурации имеет показатель оптического вращения -44,4°.
Figure 00000200
Пример 32
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000201
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=390 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 33
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000202
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=390 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 34
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000203
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=390 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 35
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000204
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=345 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 36
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000205
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=345 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 37
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000206
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=345 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 38
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000207
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=345 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 39
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000208
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=404 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 40
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000209
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=404 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 41
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000210
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=404 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 42
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000211
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=404 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 43
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000212
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=359 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 44
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000213
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=359 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 45
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000214
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=359 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 46
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000215
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=359 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 47
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000216
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=444 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 48
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000217
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=444 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 49
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000218
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=444 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 50
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000219
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=444 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 51
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000220
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=399 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 52
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000221
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=399 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 53
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000222
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=399 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 54
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000223
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фтор-1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=399 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 55
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3-этил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000224
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-Этил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=400 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,58; 1,72; 2,72; 3,13; 4,54; 4,91; 5,45; 5,70; 6,98; 7,01-7,22; 8,52; 8,82.
Четыре диастереомера можно разделить. Они обладают разными активностями.
Пример 56
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000225
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=372 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53; 8,84.
Пример 57
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((S)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000226
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=372 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53; 8,84.
Пример 58
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-(S)-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000227
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением соединения в указанной конфигурации со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=327 (MH+).
Пример 59
(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000228
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=392 (MH+).
Пример 60
(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000229
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=437 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,93; 4,04; 4,91; 5,05; 7,04; 7,11; 7,32; 7,54; 8,83.
Пример 61
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000230
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=445 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 62
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000231
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=341 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,34, 1,65, 2,91, 3,11-3,21, 4,41, 4,81, 5,54, 5,82, 6,95-7,36, 8,49, 8,73.
Диастереомеры этого соединения разделяют. Соединения, имеющие разную конфигурацию (R,R), (R,S), (S,R) и (S,S), обладают разной активностью.
Пример 63
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000232
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=386 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,29, 1,40, 1,64, 2,85-3,21, 4,37, 4,77, 5,50, 5,78, 6,95-7,37, 8,53, 8,84.
Диастереомеры этого соединения разделяют. Соединения, имеющие разную конфигурацию, обладают разной активностью.
Пример 64
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000233
Пример 65
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000234
Пример 66
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000235
Пример 67
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000236
Пример 68
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000237
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=402 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60, 2,77, 2,88-3,61, 3,78, 4,45, 4,82, 5,47, 5,75, 6,66-7,09, 7,14, 8,67, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 69
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000238
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=357 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60, 2,70-3,61, 3,78, 4,45, 4,80, 5,47, 5,75, 6,66-7,13, 8,48, 8,72.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 70
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000239
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=385 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,94; 1,09; 1,83-2,04; 2,82-3,67; 4,39-4,47; 4,68-4,81; 5,47-5,55; 5,74; 7,04; 7,13-7,21; 8,53; 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 71
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000240
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=399 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,25; 2,90-3,15; 3,49-3,87; 4,25-4,38; 4,56-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 72
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000241
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=355 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,23; 2,90-3,14; 3,49-3,87; 4,25-4,37; 4,55-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 73
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000242
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=341 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,94; 1,09; 1,90-2,01; 2,60-3,68; 4,37-4,47-; 4,70-4,81; 5,47-5,55; 5,74; 7,06; 7,13-7,22; 8,48; 8,72.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 74
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000243
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=425 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,84-3,91; 4,72-4,98; 7,14; 7,22-7,47; 8,55; 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 75
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000244
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=381 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,83-3,91; 4,69-4,97; 7,15; 7,23-7,47; 8,50; 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 76
(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000245
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,62, 2,685-3,425, 3,50, 5,61, 5,76, 6,98-7,33, 8,53, 8,82.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 77
(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000246
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=406 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63, 2,77, 2,95-3,33, 3,51, 4,53, 4,83, 5,77, 6,99-7,34, 8,49, 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 78
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000247
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=439 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,91-1,26; 1,55-1,92; 2,85-3,14; 3,48-3,87; 4,23-4,36; 4,53-4,68; 5,15; 5,50; 6,99; 7,15-7,19; 8,51; 8,81.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 79
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000248
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=395 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,26; 1,51-1,93; 2,86-3,15; 3,48-3,87; 4,24-4,36; 4,54-4,64; 5,18; 5,50; 6,98; 7,01-7,20; 8,51; 8,82.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 80
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-пропил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000249
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-Пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=400 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,85, 0,99, 1,21-2,04, 2,72-3,46, 3,62, 4,44, 5,75, 5,64, 5,81, 6,99-7,20, 8,52, 8,82.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 81
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((S)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон. Соединение в S-конфигурации имеет показатель оптического вращения +81,1°.
Figure 00000250
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(S)-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=372 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07; 7,15-7,22; 8,54; 8,84.
Пример 82
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-((R)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон. Соединение в R-конфигурации имеет показатель оптического вращения -81,1°.
Figure 00000251
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(R)-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=372 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07; 7,15-7,22; 8,54; 8,84.
Пример 83
(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000252
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=406 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63, 2,98, 3,25-3,59, 4,61, 4,75, 5,63, 5,77, 6,97-7,16, 7,46, 8,49, 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 84
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-5-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000253
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=402 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63; 2,77-2,89; 3,15-3,55; 4,48; 4,89; 5,52; 5,59; 6,61-6,84; 7,05; 7,06-7,20; 8,53; 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 85
(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000254
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,65, 2,96-3,03, 3,19-3,34, 3,44-3,59, 4,61, 4,91, 5,62, 5,8, 6,94-7,19, 7,45, 8,54, 8,84.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 86
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000255
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=434 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,05, 4,10, 5,02, 5,16, 7,12, 7,30, 7,48, 8,54, 8,66, 8,84.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 87
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000256
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=401 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,62, 1,65, 2,64-2,84, 2,94-3,16, 3,20-3,37, 3,45-3,61, 3,75, 3,81, 4,39-4,49, 4,75-4,87, 5,51, 5,77, 6,50, 6,73, 6,74-6,79, 7,01-7,10, 8,53, 8,82-8,85.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 88
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000257
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=357 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,62, 1,65, 2,65-2,85, 2,95-3,16, 3,21-3,37, 3,45-3,61, 3,75, 3,81, 4,39-4,49, 4,76-4,87, 5,51, 5,77, 6,51, 6,73, 6,75-6,79, 7,02-7,10, 8,49, 8,70-8,75.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 89
(6-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000258
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,61, 2,77, 3,03-3,33, 3,52, 4,52, 4,81, 5,57, 5,72, 7,05-7,09, 7,29-7,37, 8,53, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 90
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,6-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000259
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5,6-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=432 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60, 2,93-3,01, 3,15-3,27, 3,39-3,54, 3,82, 4,47, 4,84, 5,48, 5,75, 6,68-6,99, 7,06, 8,53, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 91
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000260
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5,8-дифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=408 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,59, 1,65, 2,93, 3,26, 3,49, 4,62, 4,91, 5,84, 5,99, 6,80-6,93, 7,09, 8,54, 8,85.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 92
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000261
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5,8-дифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=363 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,60, 1,65, 2,87-2,98, 3,24, 3,50, 4,64, 4,91, 5,84, 6,00, 6,80-6,93, 7,10, 8,49, 8,74.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 93
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000262
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=439 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,58-1,71; 3,02-3,63; 4,58-4,65; 4,81-4,89; 5,66-5,88; 7,11; 7,20-7,56; 8,54; 8,84.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 94
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000263
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=395 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,57-1,71; 3,11-3,64; 4,57-4,65; 4,82-4,87; 5,66-5,88; 7,09; 7,21-7,56; 8,48; 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 95
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)метанон
Figure 00000264
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=328 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 96
(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000265
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 66%.
ЖХ/МС: m/z=394 (MH+).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ: 2,97, 4,02, 4,89, 4,96, 7,07, 7,12, 7,79, 8,07, 8,53, 8,72, 9,65.
Пример 97
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000266
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,60, 2,82-2,98, 4,29, 4,63, 5,34, 5,70, 7,05, 7,50-7,74, 7,98-8,05, 8,70-8,83, 9,19, 9,65.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 98
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(5-бромпиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000267
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(5-бромпиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=514 (MH+).
Пример 99
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000268
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,70, 2,88, 3,11-3,41, 3,59, 4,52, 5,37, 5,66, 5,90, 7,09, 7,20-7,39, 7,83, 8,54, 8,58, 8,77, 8,84.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 100
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил-)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил
Figure 00000269
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=383 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,05, 4,05, 4,13, 4,96, 5,15, 7,13, 7,32, 7,48, 8,55, 8,84.
Пример 101
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000270
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,70, 2,81-2,96, 3,08-3,41, 3,59, 4,57, 4,88, 5,71, 5,91, 7,10, 7,29, 7,42-7,51, 8,54, 8,66, 8,85.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 102
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000271
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=402 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,55, 8,86.
Пример 103
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000272
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=358 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,50, 8,75.
Пример 104
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000273
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=450 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,70, 2,90, 2,97-3,41, 3,33, 4,59, 4,88, 5,73, 5,91, 7,10, 7,20-7,42, 8,54, 8,84-8,88, 8,94, 9,19.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 105
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000274
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,89, 3,11, 3,85, 4,02, 4,90, 4,97, 6,25, 6,77, 7,09, 8,53, 8,82.
Пример 106
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000275
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=398 (MH+).
Пример 107
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000276
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Пример 108
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000277
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=398 (MH+).
Пример 109
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000278
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Пример 110
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000279
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=398 (MH+).
Пример 111
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000280
по близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Пример 112
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000281
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=398 (MH+).
Пример 113
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000282
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=450 (MH+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,55, 2,81-3,59, 4,27, 4,62, 5,35, 5,69, 7,04, 7,23, 7,51, 7,64, 8,70, 9,13, 9,67.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 114
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000283
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиримидин-5-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=450 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,68, 2,57, 2,95-3,54, 4,53, 4,78, 5,72, 5,86, 7,086-7,15, 7,29-7,41, 8,52, 8,72, 8,85, 9,21.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 115
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000284
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиридин-3-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=450 (MH+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,57, 2,92-3,47, 4,35, 4,49, 5,43, 5,72, 7,05, 7,27-7,54, 8,08-8,14, 8,63, 8,69, 8,97, 9,65.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 116
(3-Бром-7,8-дигидро-5H-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000285
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 62%.
ЖХ/МС: m/z=440 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,12, 4,14, 4,23, 4,95, 5,15, 7,15, 7,51, 7,67, 8,52, 8,56, 8,84.
Пример 117
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000286
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 16%.
ЖХ/МС: m/z=396 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 118
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000287
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 18%.
ЖХ/МС: m/z=440 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 119
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000288
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 60%.
ЖХ/МС: m/z=341 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 120
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(l,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000289
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 58%.
ЖХ/МС: m/z=341 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 121
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(l,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000290
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с l,7-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 55%.
ЖХ/МС: m/z=386 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 122
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000291
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,5-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 19%.
ЖХ/МС: m/z=385 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 123
(7-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000292
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 54%.
ЖХ/МС: m/z=363 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 124
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-хлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000293
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 46%.
ЖХ/МС: m/z=407 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 125
(5-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000294
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-хлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 61%.
ЖХ/МС: m/z=363 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 126
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
Figure 00000295
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=370 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,17-2,22, 2,83-2,88, 4,03-4,14, 4,96, 5,08, 6,83-6,93, 7,08-7,23, 7,43-7,61, 8,49, 8,73.
Пример 127
N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
Figure 00000296
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=414 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,17-2,27, 2,82-2,92, 4,00-4,15, 4,95, 5,07, 6,83-6,99, 7,05-7,23, 7,44-7,64, 8,54, 8,83.
Пример 128
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
Figure 00000297
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=384 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 129
N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
Figure 00000298
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=429 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 130
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
Figure 00000299
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-ацетамидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=384 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 131
Диметиламид 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000300
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты диметиламидом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 132
Диметиламид 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000301
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диметиламидом 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=398 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 133
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-2,3,5,8-тетрагидро-6H-1,4-диокса-7-азафенантрен-7-ил)метанон
Figure 00000302
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1,4-диокса-7-азафенантреном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=429 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,51-1,63, 2,80-2,85, 3,11-3,28, 3,36-3,55, 4,25-4,29, 4,40-4,53, 4,81-4,93, 5,38-5,52, 5,68-5,80, 6,47, 6,65-6,83, 7,04, 8,53, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 134
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
Figure 00000303
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрилом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=383 (MH+).
Пример 135
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил
Figure 00000304
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрилом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=383 (MH+).
Пример 136
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000305
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=434 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,04-3,11, 4,03-4,16, 5,01, 5,12, 7,12, 7,30-7,36, 7,45-7,57, 8,54, 8,64, 8,84.
Пример 137
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000306
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=390 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,04-3,12, 4,05-4,16, 5,01, 5,12, 7,13, 7,29-7,36, 7,44-7,53, 8,50, 8,64, 8,73.
Пример 138
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000307
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=405 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,68, 2,91, 3,14-3,40, 3,59, 4,58, 4,89, 5,67, 5,87, 7,12, 7,31-7,49, 8,49, 8,65, 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 139
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000308
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67, 2,83-2,97, 3,13-3,40, 3,58, 4,57, 4,89, 5,66, 5,86, 7,09, 7,14, 7,26-7,52, 8,53, 8,64, 8,84.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 140
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-[1,3]диоксоло[4,5-f] изохинолин-7-ил)метанон
Figure 00000309
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1,3-диокса-7-азациклопента[a]нафталином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=416 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,95, 3,98-4,09, 4,94, 6,88, 7,08, 7,35, 8,54, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 141
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000310
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,73, 2,59-2,71, 3,03-3,46, 3,53, 4,57, 4,77, 5,75, 5,93, 7,17-7,20, 7,36-7,78, 8,59, 8,73, 8,90.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 142
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000311
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиридин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=405 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,69, 2,53-2,65, 2,99-3,23, 3,64, 4,44, 4,72, 5,69, 5,87, 7,10-7,12, 7,30-7,71, 8,48, 8,67-8,76.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 143
(6-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000312
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=437 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,54, 2,73-3,02, 3,21-3,35, 3,50, 4,49, 4,84, 5,52, 5,80, 5,96, 6,46, 6,63-6,77, 7,06, 8,53, 8,83.
Пример 144
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000313
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=435 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,07, 4,08, 5,04, 7,10-7,33, 7,72-7,85, 8,54, 8,68, 8,84.
Пример 145
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000314
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=449 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67, 2,85-2,98, 3,12-3,35, 3,58, 4,75, 4,87, 5,64, 5,86, 7,10, 7,23-7,33, 7,67-7,83, 8,54, 8,69, 8,85.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 146
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000315
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=405 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67, 2,85-2,99, 3,12-3,35, 3,58, 4,54, 4,87, 5,64, 5,87, 7,09, 7,19-7,33, 7,72-7,83, 8,49, 8,67-8,74.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 147
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000316
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=405 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,71, 2,88, 3,11-3,42, 3,62, 4,53, 4,85, 5,70, 5,91, 7,08, 7,23, 7,70-7,84, 8,49, 8,64-8,75.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 148
(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000317
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=437 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,54, 8,84.
Пример 149
(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон
Figure 00000318
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=392 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,49, 8,73.
Пример 150
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000319
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-пиридин-2-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=435 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,04, 3,96, 5,06, 7,06-7,10, 7,23-7,42 7,77, 8,52, 8,68, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 151
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000320
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=510 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,43-3,56, 3,96, 4,04-4,48, 4,71-4,76, 5,61-5,75, 5,80-5,90, 7,06-7,10, 7,20-7,35, 8,09, 8,51.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 152
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000321
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=465 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63, 1,70, 2,42-3,54, 3,97, 4,04, 4,40-4,47, 4,71-4,76, 5,62-5,72, 5,81-5,92, 7,05-7,11, 7,23-7,32, 8,08, 8,47, 8,72.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 153
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000322
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=509 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,59, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,74, 5,62, 5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,50-8,53, 8,76-8,86.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 154
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000323
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=465 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,60, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,75, 5,62, 5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,45-8,49, 8,67-8,76.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 155
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000324
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,45-4,53, 4,69-4,77, 5,64-5,74, 5,81-5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18; 8,52, 8,81-8,87.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 156
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000325
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=422 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,47-4,52, 4,69-4,78, 5,64-5,74, 5,81-5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18, 8,47-8,50, 8,70-8,76.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 157
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000326
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=479 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,34-3,63, 3,92, 4,39, 4,70, 5,62-5,69, 5,82-5,89, 6,93-7,48, 8,19-8,21, 8,51-8,55, 8,77-8,87.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 158
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000327
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=434 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67, 1,69, 2,33-3,55, 3,92, 4,32-4,46, 4,64-4,74, 5,62-5,69, 5,83-5,89, 6,93-7,48, 8,18-8,21, 8,46-8,50, 8,67-8,75.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 159
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000328
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=434 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,65, 1,70, 2,56-3,54, 3,98, 4,41-4,47, 4,69-4,76, 5,62-5,73, 5,81-5,91, 6,80, 7,03-7,14, 7,29-7,36, 7,53-7,57, 8,10-8,14, 8,47-8,50, 8,70-8,76.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 160
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000329
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=479 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,63, 1,70, 2,57-3,62, 3,98, 4,41-4,48, 4,69-4,75, 5,62-5,72, 5,80-5,90, 6,80, 7,03-7,14, 7,20-7,36, 7,50-7,57, 8,12, 8,50-8,55, 8,81-8,86.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 161
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000330
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=479 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,65, 1,69, 2,79-3,66, 3,96, 3,98, 4,47-4,55, 4,85-4,91, 5,55-5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,07, 7,29-7,62, 7,55-7,62, 8,15, 8,53, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 162
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000331
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=434 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,65, 1,70, 2,79-3,66, 3,96, 3,97, 4,47-4,55, 4,82-4,92, 5,55-5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,08, 7,29-7,45, 7,55-7,62, 8,14-8,18, 8,48, 8,74.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 163
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000332
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,82-3,66, 4,51-4,60, 4,84-4,91, 5,61-5,70, 5,85-5,91, 7,09-7,12, 7,29-7,45, 7,82-7,91, 8,19, 8,54, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 164
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000333
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=422 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,80-3,66, 4,51-4,61, 4,84-4,91, 5,61-5,70, 5,81-5,91, 7,10-7,12, 7,24-7,45, 7,80-7,91, 8,19, 8,48, 8,72.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 165
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000334
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,83-3,66, 4,53-4,61, 4,86-4,91, 5,61-5,71, 5,82-5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,91-8,00, 8,40, 8,54, 8,84.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 166
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000335
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=422 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,70, 2,83-3,65, 4,53-4,60, 4,86-4,92, 5,61-5,71, 5,82-5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,90-8,00, 8,40-8,51, 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 167
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000336
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=509 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,64, 1,68, 2,84-3,64, 3,95, 3,96, 4,47-4,53, 4,81-4,90, 5,51-5,61, 5,78-5,87, 6,99-7,06, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,53; 8,82.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 168
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000337
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=464 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,64, 1,67, 2,77-3,65, 3,95, 3,96, 4,44-4,53, 4,81-4,90, 5,51-5,61, 5,78-5,90, 6,36-6,40, 7,00-7,07, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,48, 8,72.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 169
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000338
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=509 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,69, 2,79-3,65, 4,01, 4,04, 4,51, 4,86, 5,56-5,66, 5,83-5,90, 7,08, 7,30-7,39, 8,23, 8,53, 8,28-8,84.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 170
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000339
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=464 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 2,78-3,64, 4,00, 4,03, 4,53, 4,85, 5,55-5,65, 5,78-5,88, 7,05, 7,26-7,38, 8,22, 8,47, 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 171
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000340
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=434 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,69, 2,77-3,66, 3,95, 3,99, 4,48-4,57, 4,82-4,91, 5,61-5,71, 5,83-5,93, 6,75-6,85, 7,10-7,36, 7,68-7,80, 8,30-8,50, 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 172
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000341
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=434 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,93, 3,98, 4,47-4,55, 4,82-4,88, 4,82-4,88, 5,56-5,66, 5,82-5,92, 6,90-7,40, 7,55-7,61, 8,11, 8,50, 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 173
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил] -метанон
Figure 00000342
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=510 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,99, 4,03, 4,47-4,61, 4,81-4,91, 5,57-5,67, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,54, 8,84.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 174
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000343
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=465 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,62, 1,70, 2,78-3,65, 3,99, 4,03, 4,47-4,55, 4,81-4,91, 5,57-5,66, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,49, 8,73.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 175
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000344
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,67, 1,71, 2,81-3,66, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-5,94, 7,09, 7,23-7,42, 7,78-7,91, 8,16-8,22, 8,53, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 176
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000345
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=422 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,08-3,67, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-5,94, 7,10, 7,23-7,39, 7,78-7,91, 8,15-8,22, 8,49, 8,74.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 177
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000346
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,69, 2,51-3,57, 4,47, 4,72, 5,64-5,74, 5,81-5,92, 7,09, 7,22-7,34, 7,72, 8,23, 8,51, 8,83.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 178
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000347
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=422 (MH+).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,69, 2,45-3,58, 4,46, 4,73, 5,64-5,73, 5,81-5,91, 7,10, 7,15-7,34, 7,71, 8,25, 8,48, 8,70.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 179
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000348
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фуран-2-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 179b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 180
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000349
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фуран-2-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 180b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 181
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000350
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фуран-2-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 181b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 182
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000351
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фуран-2-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 182b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 183
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000352
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 183b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 184
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000353
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 184b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 185
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000354
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 185b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 186
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000355
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 186b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 187
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000356
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-фуран-3-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 187b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 188
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000357
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-фуран-3-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 188b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 189
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000358
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-фуран-3-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 189b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 190
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000359
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-фуран-3-ил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 190b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 191
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000360
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 191b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 192
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000361
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 192b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 193
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000362
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 193b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 194
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000363
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=467 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 194b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 195
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000364
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 195b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 196
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000365
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 196b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 197
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000366
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 197b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 198
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000367
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=438 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 198b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 199
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000368
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 199b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,A-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 200
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,A-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000369
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 200b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 201
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000370
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 201b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 202
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000371
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 202b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 203
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000372
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 203b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 204
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000373
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 204b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 205
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000374
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 205b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом. Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 206
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000375
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=452 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 206b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 207
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000376
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-(2H-тетразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=440 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 207b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 208
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000377
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-(2H-тетразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=440 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 208b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 209
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000378
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-(2H-тетразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=440 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 209b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 210
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000379
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=440 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 210b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(2H-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 211
6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон
Figure 00000380
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=373 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 211b
6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Пример 212
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон
Figure 00000381
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[2,6]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=373 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 212b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1H-[2,6]нафтиридин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 213
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)метанон
Figure 00000382
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-пиридо[4,3-d]пиримидином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=374 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 213b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 214
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил)метанон
Figure 00000383
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-пиридо[3,4-d]пиримидином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=374 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 214b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 215
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000384
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=417 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 215b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 216
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000385
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=417 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 216b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 217
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000386
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=417 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 217b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 218
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000387
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=417 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 218b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 219
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон
Figure 00000388
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-[2,7]нафтиридином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=418 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 219b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1H-[2,7]нафтиридин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 220
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
Figure 00000389
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрилом с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=397 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 220b
2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 221
Метиловый эфир 2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000390
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с метиловым эфиром 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=430 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 221b
Метиловый эфир 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 222
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-3-окса-1,7-диазациклопента[a]нафталин-7-ил)метанон
Figure 00000391
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-3-окса-1,7-диазациклопента[a]нафталином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=427 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 222b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-3-окса-1,7-диазациклопента[a]нафталин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 223
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4-метил-1,4-дигидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон
Figure 00000392
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[3,7]фенантролином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=423 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 223b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-тиазоло[4,5-f]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 224
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-тиазоло[4,5-f] изохинолин-7-ил)метанон
Figure 00000393
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-тиазоло[4,5-f]изохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 224b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6H-тиазоло[4,5-f]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 225
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000394
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метансульфонил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=450 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 225b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 226
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000395
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метансульфонил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=450 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 226b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 227
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000396
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метансульфонил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом. ЖХ/МС: m/z=450 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 227b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 228
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000397
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метансульфонил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=450 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 228b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 229
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4,7-диметил-1,4,7,8,9, 10-гексагидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон
Figure 00000398
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 4,7-диметил-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-[3,7]фенантролином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=441 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 229b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(4,7-диметил-1,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-[3,7]фенантролин-3-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 230
1-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-этанон
Figure 00000399
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-этаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=414 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 230b
1-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-этанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 231
2-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир
Figure 00000400
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-этаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=414 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 231b
Метиловый эфир 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 232
Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты
Figure 00000401
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-этаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=414 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 232b
Метиловый эфир 2-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 233
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000402
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-морфолин-4-ил-метаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=485 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 233b
((6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 234
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000403
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-морфолин-4-ил-метаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=485 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 234b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 235
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]метанон
Figure 00000404
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-морфолин-4-ил-метаноном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=485 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 235b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 236
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-фуро[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон
Figure 00000405
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-фуро[3,2-f]изохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=412 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 236b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6H-фуро[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 237
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,6-диметил-3,6,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-fj изохинолин-7-ил)метанон
Figure 00000406
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 3,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-3H-пирроло[3,2-f]изохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=425 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 237b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(3,6-диметил-3,6,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-f]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 238
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-фуро[3,2-g]изохинолин-7-ил)метанон
Figure 00000407
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-фуро[3,2-g]изохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=412 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 238b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6H-фуро[3,2-g]изохинолин-7-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 239
7-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-он
Figure 00000408
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-оном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=441 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 239b
7-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-он синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 240
7-(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-он
Figure 00000409
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-оном с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=441 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 240b
7-(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-он синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 241
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000410
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диэтил-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 241b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 242
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000411
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диэтил-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-амином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 242b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 243
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000412
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диэтил-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-амином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 243b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(8-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 244
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000413
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с диэтил-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-амином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=443 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 244b
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон синтезируют аналогичным способом.
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 245
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000414
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=408 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 246
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000415
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=363 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 247
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000416
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дихлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=441 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 248
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000417
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дихлор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=395 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 249
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000418
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дибром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=530 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 250
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000419
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6,7-дибром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=485 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 251
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000420
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=457 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 252
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000421
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=412 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 253
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000422
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=457 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 254
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000423
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-8-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=412 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 255
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000424
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=457 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 256
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000425
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-6-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=412 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 257
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000426
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=457 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 258
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000427
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-5-морфолин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=412 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 259
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000428
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=456 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 260
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000429
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=410 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 261
(6-Бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000430
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 1-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=441 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Пример 262
(6-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)метанон
Figure 00000431
По близкой аналогии с процедурой, описанной в Примере 1, 6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию 1-метил-7-пирролидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с получением указанного в заголовке соединения со средним выходом.
ЖХ/МС: m/z=396 (MH+).
Стереоизомеры этого соединения разделяют. Соединение, имеющее S-конфигурацию, обладает активностью, отличной от активности соединения в R-конфигурации.
Чистые стереоизомерные формы (и, в частности, оптические изомеры) соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению можно получить с использованием процедур, известных из уровня техники.
Диастереомеры можно разделить с использованием способов физического разделения, таких как селективная кристаллизация и хроматографические способы, например жидкостная хроматография с использованием хиральных стационарных фаз. Энантиомеры (оптически активные изомеры) можно отделить друг от друга при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с использованием оптически активных кислот. Альтернативно, энантиомеры можно разделить хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз.
Указанные чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующей чистой стереоизомерной формы соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоселективно. Стереоизомерные формы формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.
Для терапевтического применения соли соединений формулы I представляют собой такие соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении и очистке фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, указанные выше, как это предусматривается, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы I. Последние могут быть удобным образом получены путем обработки формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфоновая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и т.п. кислоты. И наоборот, солевую форму можно преобразовать путем обработки щелочью в форму свободного основания.
Фармацевтические композиции
Активные ингредиенты формулы (I) по настоящему изобретению, вместе с одним или несколькими традиционными адъювантами, носителями или разбавителями, могут быть представлены в форме фармацевтических композиций и содержащих такие композиции единичных дозированных форм, и в такой форме они могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки с покрытием или без покрытия или заполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или содержащие их капсулы, все для перорального применения; в форме суппозиториев или капсул для ректального введения или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (в том числе внутривенного или подкожного) применения.
Такие фармацевтические композиции и содержащие их единичные дозированные формы могут включать традиционные или новые ингредиенты в традиционно используемых или специально определенных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или веществ, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, сопоставимое с пределами суточных доз, предполагаемых для использования. Таблетки, содержащие от одного (1) до ста (100) миллиграмм активного ингредиента или, в более широких пределах, от ноль целых пять десятых (0,5) до пятисот (500) миллиграмм на таблетку соответственно являются подходящими репрезентативными единичными дозированными формами.
Термин "носитель", в применении к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению, относится к разбавителю, эксципиенту или носителю, с которым вводят активное соединение. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода, физиологические солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. A.R. Gennaro, 20th Edition описывает подходящие фармацевтические носители в "Remington: Science and Practice of Pharmacy".
Способ лечения и фармацевтические композиции
Благодаря высокой степени их активности и их низкой токсичности, что вместе обеспечивает наиболее благоприятный терапевтический индекс, активные вещества формулы (I) по настоящему изобретению можно вводить субъекту, например в организм животного (включая человека), нуждающемуся в этом, для лечения, облегчения или уменьшения интенсивности симптомов, временного облегчения или устранения показания или состояния, которое поддается этому, или, репрезентативно, показания или состояния, указанного в настоящей заявке, предпочтительно совместно, одновременно или вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями, в частности и предпочтительно в форме включающей их фармацевтической композиции, пероральным, ректальным или парентеральным (включая внутривенный и подкожный) или в некоторых случаях даже местным путем, в эффективном количестве. Подходящие пределы доз следующие: 1-1000 миллиграмм ежедневно, предпочтительно 10-500 миллиграмм ежедневно и, в частности, 50-500 миллиграмм ежедневно, как правило, в зависимости от конкретного способа введения, формы, в которой вводят, показания, на лечение которого направлено такое введение, конкретного субъекта и массы тела такого субъекта, а также предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара.
Термин "терапевтически эффективный", в применении к дозе или количеству, относится к такому количеству соединения или фармацевтической композиции, которое является достаточным для обеспечения желаемой активности при введении в организм животного, нуждающегося в этом.
Активные вещества формулы (I) по настоящему изобретению можно вводить пероральным, местным, парентеральным путем или через слизистую (например, буккально, путем ингаляции или ректально) в единичной дозированной форме, содержащей традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Обычно желательно использовать пероральный путь. Активные вещества можно вводить перорально в форме капсулы, таблетки или т.п. (см. Remington: Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition). Перорально вводимые лекарственные средства можно вводить в форме носителя контролируемого высвобождения, включая диффузионно-контролируемые системы, осмотические устройства, матрицы с контролируемым растворением и эродируемые/расщепляемые матрицы.
Для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент формулы (I) можно объединить с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и другие восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или кислый фосфорнокислый кальций); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и т.п.); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрий крахмалгликолят) или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия), красители и отдушки, желатин, подсластители, природные и синтетические смолы (такие как аравийская камедь, трагакант или альгинаты), буферные соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Для перорального введения в форме жидкости лекарственные компоненты можно объединить с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими веществами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрированными пищевыми жирами), эмульгирующими веществами (например, лецитином или аравийской камедью), неводными носителями (например, миндальным маслом, маслянистыми сложными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоатами или сорбиновой кислотой) и т.п. Также можно добавить стабилизаторы, такие как антиоксиданты (BHA, BHT, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонную кислоту) для стабилизации дозированной формы.
Таблетки, содержащие в качестве активного соединения соединение формулы (I), могут иметь покрытие, нанесенное способами, хорошо известными из области техники. Композиции по настоящему изобретению, содержащие в качестве активного соединения соединение формулы (I), также можно включать в гранулы, микросферы или микрокапсулы, например, изготовленные из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (PGLA). Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом сформулированы с получением контролируемого или замедленного высвобождения активного соединения.
Активные лекарственные средства формулы (I) также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины, как это хорошо известно.
Доставку лекарственных средств по настоящему изобретению, содержащих в качестве активного соединения соединение формулы (I), также можно осуществлять с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединений. Активные лекарственные средства также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве носителей для лекарственных средств нацеленного действия. Такие полимеры включают поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидрокси-этил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активное лекарственное средство можно связывать с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полиоксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечносшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Для введения путем ингаляции доставку терапевтических средств по настоящему изобретению, содержащих в качестве активного соединения соединение формулы (I), можно удобным образом осуществлять в форме аэрозольного спрея из находящихся под давлением упаковок или распылительного устройства, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозольного препарата под давлением стандартную дозу можно определелять путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть сформулированы так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (I), можно доставлять парентеральным путем, т.е. путем внутривенного (i.v.), интрацеребровентрикулярного (i.c.v.), подкожного (s.c), интраперитонеального (i.p.), внутримышечного (i.m.), подкожного (s.d.) или внутрикожного (id.) введения, посредством прямой инъекции, например через болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Композиции для инъекций могут быть предоставлены в единичной дозированной форме, например в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как эксципиенты, суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать вещества, способствующие формулированию, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для реструктурирования подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (I), также могут быть сформулированы для ректального введения, например, в виде суппозиториев или удерживаемых клизм (например, содержащих традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды).
Композиции, содержащие соединение формулы (I), если это желательно, могут быть представлены в упаковке или распределительном устройстве, которые могут содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент, и/или могут содержать разные дозируемые количества для облегчения титрования доз. Упаковка, например, может включать металлическую или пластмассовую фольгу, такую как блистерная упаковка. Упаковка или распределительное устройство могут содержать инструкции для введения. Также могут быть получены композиции по настоящему изобретению, сформулированные в совместимом фармацевтическом носителе, помещенные в подходящий контейнер и помеченные как предназначенные для лечения указанного состояния.
Как это раскрыто в настоящей заявке, дозу компонентов в композициях по настоящему изобретению определяют таким образом, чтобы можно было убедиться, что доза, вводимая непрерывно или прерывистым образом, не превышала то количество, которое было определено, после рассмотрения результатов испытания на животных и индивидуальных состояний пациента. Конкретная доза, естественно, варьирует в зависимости от процедуры дозирования, условий пациента или субъекта-животного, таких как возраст, масса тела, пол, чувствительность, питание, продолжительность дозирования, применяемые в сочетании лекарственные средства, тяжесть заболевания. Подходящую дозу и количество вводимых доз при определенных состояниях можно определить при помощи испытаний на основании указанных выше показателей, но она может быть скорректирована и окончательно определена в соответствии с мнением лечащего врача и обстоятельствами каждого пациента (возраст, общее состояние, тяжесть симптомов, пол и т.д.), в соответствии со стандартными клиническими методами.
Токсичность и терапевтическую эффективность композиций по настоящему изобретению можно определить при помощи стандартных фармацевтических процедур на экспериментальных животных, например путем определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Дозовое соотношение между терапевтическим и токсическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде отношения ED50/LD50. Композиции, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.
Примеры
При помощи традиционно используемых растворителей, вспомогательных веществ и носителей продукты реакции можно перерабатывать в таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, растворы для закапывания, суппозитории, препараты для инъекций и инфузий и т.п., и их можно применять терапевтически пероральным, ректальным, парентеральным и другими путями. Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), в соответствии с настоящим изобретением представляют собой следущие:
(a) таблетки, подходящие для перорального введения, которые содержат активный ингредиент, можно получить традиционными методами таблетирования;
(b) для суппозиториев можно использовать любую обычную основу для суппозиториев для включения в нее, с использованием традиционной процедуры, активного ингредиента, такую как полиэтиленгликоль, который является твердым при нормальной комнатной температуре, но который плавится при температуре тела или при близкой к этому температуре;
(c) для парентеральных (включая внутривенные и подкожные) стерильных растворов используют активный ингредиент вместе с традиционными ингредиентами в обычных количествах, например хлорид натрия и дистиллированную дважды воду (сколько потребуется), в соответствии с традиционной процедурой, такой как фильтрация, асептическое заполнение ампул или i.v.-капельных флаконов и автоклавирование для стерилизации.
Примеры формулирования для соединений формулы (I)
Следующие примеры представлены для иллюстративных целей. В качестве активного ингредиента можно использовать соединение примера 1.
Пример 1
Композиция таблеток
Подходящая композиция для таблетки, содержащей 10 миллиграмм активного ингредиента, следующая:
  мг
Активный ингредиент 10
Лактоза 61
Микрокристаллическая целлюлоза 25
Тальк 2
Стеарат магния 1
Коллоидный диоксид кремния 1
Пример 2
Композиция таблеток с покрытием
Подходящая композиция для таблетки, содержащей 100 миллиграмм, следующая:
  мг
Активный ингредиент 100
Поливинилпирролидон, поперечно сшитый 10
Картофельный крахмал 20
Поливинилпирролидон 19
Стеарат магния 1
Микрокристаллическая целлюлоза 50
Пленочное окрашенное покрытие
Материал пленочного покрытия состоит из следующих веществ:
Гипромеллоза 10
Микрокристаллическая целлюлоза 5
Тальк 5
Полиэтиленгликоль 2
Красящие пигменты 5
Пример 3
Композиция капсул
Подходящая композиция для капсулы, содержащей 50 миллиграмм активного ингредиента, следующая:
  мг
Активный ингредиент 50
Кукурузный крахмал 26
Вторичный кислый фосфат кальция 50
Тальк 2
Коллоидный диоксид кремния 2
Этой композицией заполняют желатиновую капсулу.
Пример 4
Раствор для инъекций
Подходящая композиция для раствора для инъекций следующая:
Активный ингредиент мг 10
Хлорид натрия мг Сколько потребуется
Вода для инъекций мл Добавить 1,0
Пример 5
Жидкая пероральная композиция
Подходящая композиция для 1 литра перорального раствора, соедержащего 2 миллиграмма активного ингредиента в одном миллилитре смеси, следующая:
  мг
Активный ингредиент 2
Сахароза 250
Глюкоза 300
Сорбит 150
Апельсиновая отдушка 10
Краситель Сколько потребуется
Дистиллированная вода Добавить 1000 мл
Пример 6
Жидкая пероральная композиция
Еще одна подходящая композиция для 1 литра жидкой смеси, соедержащей 20 миллиграмм активного ингредиента в одном миллилитре смеси, следующая:
  г
Активный ингредиент 20,00
Трагакант 7,00
Глицерин 50,00
Сахароза 400,00
Метилпарабен 0,50
Пропилпарабен 0,05
Черносмородиновая отдушка 10,00
Растворимый красный краситель 0,02
Дистиллированная вода Добавить 1000 мл
Пример 7
Жидкая пероральная композиция
Еще одна подходящая композиция для 1 литра жидкой смеси, соедержащей 2 миллиграмма активного ингредиента в одном миллилитре смеси, следующая:
  г
Активный ингредиент 2
Сахароза 400
Горькая тинктура из апельсиновой цедры 20
Сладкая тинктура из апельсиновой цедры 15
Дистиллированная вода Добавить 1000 мл
Пример 8
Композиция аэрозоля
180 г аэрозольного раствора содержат:
  г
Активный ингредиент 10
Олеиновая кислота 5
Этанол 81
Дистиллированная вода 9
Тетрафторэтан 75
15 мл раствора используют для заполнения алюминиевых аэрозольных флаконов, закрывают дозирующим клапаном, осуществляют продувку 3,0 бар.
Пример 9
Композиция чрескожной системы
100 г раствора содержат:
  г
Активный ингредиент 10,0
Этанол 57,5
Пропиленгликоль 7,5
Диметилсульфоксид 5,0
Гидроксиэтилцеллюлоза 0,4
Дистиллированная вода 19,6
1,8 мл раствора помещают на ворс, покрытый адгезивным слоем фольги. Систему закрывают защитной прокладкой, которую удаляют перед применением.
Пример 10
Композиция наночастиц
10 г полибутилцианоакрилатных наночастиц соедржат:
  г
Активный ингредиент 1,00
Полоксамер 0,10
Бутилцианоакрилат 8,75
Маннит 0,10
Хлорид натрия 0,05
Полибутилцианоакрилатные наночастицы получают путем эмульсионной полимеризации в смеси вода/0,1 н. HCl/этанол, используемой в качестве среды для полимеризации. Наночастицы в суспензии в конце подвергают лиофилизации в вакууме.
Пример 11
Композиция суспензии
1,0 г суспензии содержит следующие ингредиенты:
  г
Активный ингредиент 0,10
Гипромеллоза 0,01
Дистиллированная вода до 1,0 г
Гипромеллозу гомогенно диспергируют в воде при помощи высокоскоростного смесителя/блендера. Примерно через один час гидратирования гипромеллозы активный ингредиент гомогенно смешивают в растворе гипромеллозы. Вязкость суспензии можно регулировать, варьируя количество гипромеллозы с получением высоко стабильной суспензии с очень низкой тенденцией к осаждению частиц и агломерации частиц.
Пример 12
Раствор для инъекций
1,0 мл раствора содержит:
  г
Активный ингредиент 0,05
Маннит Сколько потребуется
ДМСО 0,10
Вода для инъекций До 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в ДМСО путем перемешивания и нагревания (раствор 1). Манит растворяют в WFI (раствор 2). После охлаждения до комнатной температуры раствор 1 смешивают с раствором 2 при непрерывном перемешивании. Раствор стерилизуют при помощи фильтрации или автоклавирования.
Фармакология
Активные вещества по настоящему изобретению и содержащие их фармацевтические композиции и способ лечения с использованием таких средств отличаются уникальными и выгодными свойствами. Соединения и содержащие их фармацевтические композиции демонстрируют, в стандартных признанных достоверными процедурах испытаний, следующие ценные свойства и характеристики.
Анализы связывания для исследования антагонистов mGluR5
Связывание [3H]-MPEP (2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин) с трансмембранными аллостерическими модуляторными сайтами рецепторов mGluR5 в кортикальных мембранах.
Получение кортикальных мембран крысы:
Самцов крыс Sprague-Dawley (200-250 г) обезглавливают и быстро удаляют их мозг. Отделяют кору головного мозга и гомогенизируют в 20 объемах охлажденной льдом 0,32 M сахарозы с использованием стеклянного-тефлонового гомогенизатора. Гомогенат центрифугируют при 1000×g в течение 10 минут. Осадок после центрифугирования отбрасывают и супернатант центрифугируют при 20000×g в течение 20 минут. Полученный осадок после центрифугирования ресуспендируют в 20 объемах дистиллированной воды и центрифугируют в течение 20 минут при 8000×g. Затем супернатант и светлый слой кровяного сгустка центрифугируют при 48,000×g в течение 20 минут в присутствии 50 мМ Tris-HCl, pH 8,0. Осадок после центрифугирования затем ресуспендируют и центрифугируют еще от двух до трех раз при 48000×g в течение 20 минут в присутствии 50 мМ Tris-HCl, pH 8,0. Все стадии центрифугирования осуществляют при 4ºC. После ресуспендирования в 5 объемах 50 мМ Tris-HCl pH 8,0 мембранную суспензию быстро замораживают при -80ºC.
В день анализа мембраны оттаивают и промывают четыре раза путем ресуспендирования в 50 мМ Tris-HCl pH 8,0 и центрифугирования при 48000×g в течение 20 минут и осуществляют последнее ресуспендирование в 50 мМ Tris-HCl pH 7,4. Количество белка в конечном мембранном препарате (500-700 мкг/мл) определяют в соответствии со способом Lowry (Lowry O. H. et al. 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275).
[ 3 H]-MPEP Анализ
Инкубации начинают путем добавления [3H]-MPEP (50,2 Ки/ммоль, 5 нМ, Tocris, GB) в сосуды, содержащие 125-250 мкг белка (общий объем 0,25 мл) и различные концентрации веществ. Альтернативно, анализы осуществляют с использованием [3H]-MPEP (2-(3-метоксифенилэтинил)-6-метилпиридингидрохлорид) в качестве радиолиганда. Инкубации продолжают при комнатной температуре в течение 60 минут (равновесия достигают в используемых условиях). Неспецифическое связывание определяют путем добавления немеченого MPEP (10 мкМ). Инкубации останавливают с использованием фильтровальной системы Millipore. Образцы промывают два раза 4 мл охлажденного льдом буфера для анализа через стекловолоконные фильтры (Schleicher & Schuell, Germany) в условиях постоянного вакуума. После разделения и промывки фильтры помещают в сцинтилляционную жидкость (5 мл Ultima Gold, Perkin Elmer, Germany) и удерживаемую на фильтрах радиоактивность определяют при помощи обычного жидкостного сцинтилляционного счетчика (Canberra Packard, Germany).
Результаты исследования:
Специфическое связывание чрезвычайно высокое, т.е. обычно > 85%, и, по существу, не зависит от буфера (Tris или HEPES both 50 мМ) и pH (6,8-8,9). Существует четкая зависимость от белкового насыщения, и концентрация выбранного белка, используемая для последующих анализов (500-700 мкг/мл), находится в линейной части этой зависимости. Охлажденный MPEP вытесняет горячий лиганд с IC50 11,2 ± 0,64 нМ. Kd для [3H]-MPEP, равную 13,6 нМ, определяют при помощи анализа Scatchard и используют в соответствии с зависимостью Cheng Prussoff для расчета сродства заместителей в виде значений Kd (IC50 охлажденного MPEP равна Ki 8,2 нМ). Bmax = 0,56 пм/мг белка.
Функциональные анализы mGluR5 рецепторов
Исследование цитозольного кальция с использованием стабильно трансфицированных клеток:
Клетки яичников китайского хомячка (клетки CHO-K1), стабильно трансфицированные для индуцируемой экспрессии метаботропного глутаматного рецептора человека mGluR5, высевают в черные 96-луночные планшеты с прозрачным дном при плотности 35000 клеток на лунку. Используемая стандартная питательная среда (модифицированная Дульбекко среда Игла, DMEM, плюс L-пролин) содержит подходящий индуктор изопропил-β-D-тиогалактопиранозид (IPTG) для достижения оптимальной экспрессии рецепторов. В день после посева питательную среду заменяют на реструктурированный Ca-Kit (Molecular Devices, USA) и инкубируют в течение одного часа. Ca-Kit реструктурируют в буфере для анализа, содержащем 20 мМ HEPES pH 7,4, глутамин-пируваттрансаминазу, пиридоксалфосфат и пируват натрия в сбалансированном солевом растворе Хэнка (HBBS). Соединения, являющиеся агонистами рецептора, демонстрируют повышение уровня цитозольного кальция, что может быть измерено как увеличение сигналов флуоресценции при помощи планшет-ридера для определения флуоресценции (Molecular Devices). Для анализа их активности по модуляции Ca-ответа испытываемые соединения, растворенные в конечной ДМСО концентрации 0,5%, добавляют он-лайн за 5 минут до агониста к рецептору (L-хискваловая кислота при концентрации, дающей ~80% максимального сигнала).
Культура астроцитов:
Первичную культуру астроцитов получают из коры головного мозга новорожденных крыс, как описано Booher and Sensenbrenner (1972, Neurobiology 2(3):97-105). Вкратце, молодых особей крыс Sprague-Dawley (возраст 2-4 дня) обезглавливают и новую кору головного мозга отделяют, дезинтегрируют с использованием найлонового фильтра (размер пор 80 мкм) и осторожно растирают в порошок. Клеточную суспензию наносят на предварительно покрытие поли-D-лизином чашки (Costar, Netherlands) и культивируют в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM, Invitrogen, Germany), дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (FCS, Sigma, Germany), 4 мМ глутамина и 50 мкг/мл гентамицина (оба от Biochrom, Germany), при 37ºC в увлажненной атмосфере 5% CO2/95% воздуха в течение 7 дней, с заменой среды в дни 2 и 6.
Через 7 дней in vitro (DIV) клетки встряхивают в течение ночи при 250 об/мин для удаления олигодендроцитов и микроглии. На следующий день астроциты промывают два раза при помощи CMF-PBS (не содержащий кальция и магния забуференный фосфатом физиологический раствор, Biochrom, Germany), трипсинизируют и осуществляют суб-посев на предварительно покрытие поли-D-лизином чашки 96-луночных планшетов (Greiner, Germany) при плотности 40000 клеток/лунка. Через 24 часа после установления вторичной культуры астроциты промывают при помощи PBS++ (забуференный фосфатом физиологический раствор, Biochrom, Germany) и добавляют среду со специальным определяемым астроцитами составом (ADM), состоящую из DMEM, содержащей 1× G5-добавку (Invitrogen, Germany), 0,5 мкг/мл гепарансульфата и 1,5 мкг/мл фибронектина (оба от Sigma, Germany) (Miller et al, (1993) Brain Res. 618(1): 175-8). Через 3 дня после этого среду меняют и клетки инкубируют еще в течение 2-3 дней, таким образом, время осуществления экспериментов с астроцитами составляет 14-15 DIV.
Иммуноцитохимия
Иммуноокрашивание осуществляют для подтверждения присутствия астроцитных маркеров, таких как глиальный фибриллярный кислотный белок (GFAP), а также для отслеживания экспрессии рецепторов mGluR5.
Исследование цитозольного кальция с использованием астроцитов:
Повышение цитозольного кальция после стимуляции mGluR5 агонистом L-хисквалатом определяют с использованием флуорометрического планшет-ридера (FLIPR) и Ca-Kit (оба от Molecular Devices). Перед добавлением агониста или антагониста среду аспирируют и клетки нагружают в течение 2 часов при комнатной температуре 150 мкл нагрузочного буфера, состоящего из Ca-чувствительного красителя, реструктурированного в хлориде натрия (123 нМ), хлорида калия (5,4 нМ), хлорида магния (0,8 нМ), хлорида кальция (1,8 нМ), D-глюкозы (15 нМ) и HEPES (20 нМ), pH 7,3. Затем планшеты переносят в FLIPR для определения повышения уровня кальция при добавлении L-хисквалата (100 нМ), измеряемого в единицах относительной флуоресценции (RFU). При испытании антагонистов эти соединения предварительно инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре перед добавлением соответствующего агониста.
Для положительных модуляторов кривые концентрация-ответ для хисквалата получают в присутствии и в отсутствие 10 мкМ модулятора для определения степени потенциации/повышения активности агониста. Затем получают кривые концентрация-ответ для положительного модулятора в присутствии фиксированной концентрации хисквалата, показывающей наибольшее окно для потенциации (обычно 10-30 нМ).
Анализ данных
Усиление сигнала флуоресценции после добавления агониста отражает повышение цитозольного кальция. Колебания количества клеток на лунку нормализуют с использованием поправки на пространственную однородность программы FLIPR. Рассчитывают среднее значение полученных данных (n=3-5) и используют для графического представления. Для определения фармакологии изменения уровня кальция в ответ на различные концентрации агониста или антагониста определяют с использованием расчетов максимум минус минимум (MaxMin).
Все ответы (RFU-значения) определяют как процент от контроля (= максимальный ответ). EC50 и IC50 рассчитывают в соответствии с уравнением с использованием программы GraFit 5,0 (Erithacus Software, GB) или Prism 4,0 (GraphPad Software, USA). Соединения по настоящему изобретению обладают активностью (IC50) в пределах от около 0,5 нМ до около 100 мкМ.
В заключение, из вышеизложенного с очевидностью следует, что настоящее изобретение обеспечивает новые и ценные применения и использования соединений по настоящему изобретению, при этом соединения включают активное вещество в соответствии с настоящим изобретением, а также новые фармацевтические композиции на основе таких соединений и способы их получения и лечения.
Высокий уровень активности активного вещества по настоящему изобретению и композиций на его основе, как это подтверждается описанными испытаниями, свидетельствует о применимости, основанной на ценной активности в организме человека, а также низших животных. Клиническая оценка действия на человека еще не завершена. Следует четко понимать, что коммерческое распределение и поставка на рынок любого соединения или композиции, охватываемых настоящим изобретением, для применения для человека, безусловно, могут быть утверждены после предварительного одобрения правительственными органами, которые отвечают за это и уполномочены принимать решения по таким вопросам.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению представляют собой новый класс модуляторов mGluR5. Учитывая их активность, они будут полезными терапевтическими средствами для широкого ряда расстройств, в частности расстройств ЦНС, которые включают избыточное глутамат-индуцированное возбуждение.
Эти соединения, соответственно, находят применение для лечения расстройств организма животного, в частности человека, перечисленных выше в описании.
Эти соединения также находят применение для лечения показаний в организме животного, в частности человека, где конкретное состояние необязательно существует, но где конкретный физиологический параметр можно исправить путем введения соединений по настоящему изобретению, в том числе для улучшения познавательной способности.
Нейропротекция, а также улучшение познавательной способности также достигаются путем комбинации применения этих соединений с антагонистом HMDA рецепторов, таким как Мемантин и Нерамексан.
Способ лечения организма животного соединением по настоящему изобретению для ингибирования прогрессии или облегчения выбранного болезненного состояния в этом организме, как указано выше, любым обычно принятым фармацевтическим путем с использованием выбранных доз, который является эффективным для облегчения конкретного болезненного состояния, желательно облегчить. Применение соединений по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения организма животного для ингибирования прогрессии или облегчения выбранных заболеваний или состояний, в частности заболеваний или состояний, поддающихся лечению модулятором mGluR Группы I, осуществляют обычным способом, включающим стадию смешивания эффективного количества соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем и способ лечения, фармацевтические композиции и применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства.
Репрезентативные фармацевтические композиции, полученные путем смешивания активного ингредиента с подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем, включают таблетки, капсулы, растворы для инъекции, жидкие пероральные композиции, аэрозольные композиции, TDS композиции и композиции наночастиц, для получения, таким образом, лекарственных средств для перорального введения, введения путем инъекции или кожного применения, также в соответствии с вышеизложенным.
Таблица А1
Исследования цитозольного кальция с использованием стабильно трансфицированных клеток
Соединение Химическое название mGluR5-
FLIPR-
hCHO-NAM
IC50 [мкМ]
Figure 00000432
 2-[(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)карбонил]-7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинол; Пример 1 0,2667
Figure 00000433
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,0438
Figure 00000434
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,0565
Figure 00000435
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,0663
Figure 00000436
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,1007
Figure 00000437
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,1605
Figure 00000438
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,1596
Figure 00000439
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,1547
Figure 00000440
 (5-бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон; 0,1775
Figure 00000441
 (3-бром-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон; 0,1674
Таблица А2
Исследования культуры астроцитов
Соединение Химическое название mGluR5-
FLIPRr-
rpA IC50
[мкМ]
Figure 00000442
 2-[(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)карбонил]-7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинол 0,043
Figure 00000443
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,046
Figure 00000444
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,017
Figure 00000445
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,047
Figure 00000446
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,064
Figure 00000447
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,083
Figure 00000448
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,062
Figure 00000449
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,069
Figure 00000450
 (5-бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон 0,065
Figure 00000451
 (3-бром-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон 0,048
Таблица А3
3Н-МРЕР анализ
Соединение Наименование согласно номенклатуре IUPAC mGluR5-
М-МРЕР-
r-СТХ
IC50 [мкМ]
Figure 00000452
 2-[(6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)карбонил]-7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-изохинолинол 0,06
Figure 00000453
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,03
Figure 00000454
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,01
Figure 00000455
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,04
Figure 00000456
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,118
Figure 00000457
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон; 0,091
Figure 00000458
 (6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,02
Figure 00000459
 (6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон 0,027
Figure 00000460
 (5-бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон 0,021
Figure 00000461
 (3-бром-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанон 0,107

Claims (21)

1. Пиразолопиримидиновое соединение формулы (I)
Figure 00000462

где Y1 представляет собой N или С-,
Y2 представляет собой N или С-,
Y3 представляет собой N или С-,
Y4 представляет собой N или С-,
где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода,
R1 представляет собой хлор или бром;
R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или трифторметил; или
R2 и R3, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; или
R4 и R5, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R6 и R7 независимо представляют собой водород или С1-6алкил; или
R6 и R7, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R10 и R11 независимо представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, которое может быть необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила и С1-6алкокси, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных их кислорода и азота, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбонил, морфолинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди-С1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилсульфонил;
или R10 и R11 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов и 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов и 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, где указанные группы могут быть замещены одним или 2 заместителями, выбранными из C1-6алкила и оксогруппы;
и его оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение формулы (I) не является соединением
(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R10 и R11 независимо представляют собой водород.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где R10 и R11 независимо представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, С1-6алкил или С1-6алкокси.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где один из R2 и R3 представляет собой метил, этил или трифторметил, а остальные группы R2 и R3 представляют собой водород.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород, метил или этил;
и R6 и R7 представляют собой водород или метил.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой водород, метил или этил.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R2 и R3 независимо представляют собой водород, метил или этил.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R2 представляют собой метил или этил и R3 представляют собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода.
9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R2 представляет собой метил или этил и R3, R4, R5, R6, R7 представляют собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода в R-конфигурации.
10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R2 представляет собой метил или этил и R3, R4, R5, R6, R7 представляют собой водород, и которое содержит, по меньшей мере, один хиральный атом углерода в S-конфигурации.
11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой атом углерода.
12. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R1 представляет собой хлор.
13. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R1 представляет собой бром.
14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где R4, R5, R6 и R7 представляют собой водород.
15. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где три из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой атом углерода и одна из групп Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой атом азота.
16. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где радикал R10 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, С1-6алкил, С1-6алкокси или тиофеновое, пирольное, фурановое, пиридиновое, пиримидиновое или морфолиновое кольцо, и радикал R11 представляет собой водород.
17. Соединение формулы (I) по п.1, имеющее одно из следующих химических наименований:
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а] пиримидин-2-ил)-(3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-гидрокси-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6Н-[1,7]нафтиридин-7-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6Н-[1,7]нафтиридин-7-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-[2,7] нафтиридин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-[2,7]нафтиридин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-[2,6]нафтиридин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-[2,6]нафтиридин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-(S)метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-(R)метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло [1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-фтор-1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(3-этил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-((R)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-((S)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(7-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,4-(R,R)диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,4-(S,R)диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,4-(R,S)диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,4-(S,S)диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-изопропил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а] пиримидин-2-ил)-(1-этил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а] пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(7-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-циклогексил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-пропил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-((S)1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон;
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-((R)1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон;
(6-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-а] пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-5-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(5-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5,6-диметокси-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5,8-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-метил-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)-метанон
(3-Бром-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
2-(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил-)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-3Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-3Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-3Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-3-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(3-Бром-7,8-дигидро-5Н-[1,6]нафтиридин-6-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-трифторметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,7-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1,5-диметил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(7-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(5-Хлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-(R)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
N-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
N-[2-(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-(S)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-ацетамид
Диметиламид 2-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты
Диметиламид 2-(6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-метил-2,3,5,8-тетрагидро-6Н-1,4-диокса-7-азафенантрен-7-ил)-метанон
2-(6-Бромпиразоло[1,5-а] пиримидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-7-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-пиридин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(5-Бром-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-пиридин-2-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[7-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[7-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-2-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-фуран-3-ил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-8-(2Н-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(2Н-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(2Н-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-[2,7]нафтиридин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-3,4-дигидро-1Н-[2,6]нафтиридин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-метил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-d]пиримидин-7-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-нитро-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-нитро-3,4-дигидро-1Н-[2,7]нафтиридин-2-ил)-метанон
2-(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6Н-3-окса-1,7-диазациклопента[а]нафталин-7-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(4-метил-1,4-дигидро-2Н-[3,7]фенантролин-3-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(2,6-диметил-8,9-дигидро-6Н-тиазоло[4,5-f]изохинолин-7-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-метансульфонил-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(4,7-диметил-1,4,7,8,9,10-гексагидро-2Н-[3,7]фенантролин-3-ил)-метанон
1-[2-(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-этанон
Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-[1-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-метил-8,9-дигидро-6Н-фуро[3,2-f]изохинолин-7-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(3,6-диметил-3,6,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-f]изохинолин-7-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-метил-5,8-дигидро-6Н-фуро[3,2-f]изохинолин-7-ил)-метанон
7-(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-3-он
7-(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбонил)-2,6-диметил-2,3,6,7,8,9-гексагидро-пирроло[3,4-f]изохинолин-1-он
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(5-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(8-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(7-диэтиламино-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-дихлор-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(6,7-дибром-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-8-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-5-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пиперидин-1-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон
(6-Хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(1-метил-7-пирролидин-1-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон.
18. Соединения формулы (I) и все их оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или заболевания, выбранного из следующих: хроническая боль, невропатическая боль, диабетическая невропатическая боль (DNP), боль при раковом заболевании, боль, связанная с ревматическим артритом, боль при воспалении, L-допа-индуцированная дискинезия, допаминомиметик-индуцированная дискинезия, L-допа-индуцированная дискинезия при терапевтическом лечении болезни Паркинсона, допаминомиметик-индуцированная дискинезия при терапевтическом лечении болезни Паркинсона, поздняя дискинезия, болезнь Паркинсона, тревога, паническое расстройство, тревога и паническое расстройство, социальное тревожное состояние (SAD), генерализованное тревожное состояние, индуцированное определенными веществами тревожное расстройство, расстройство пищевого поведения, ожирение, компульсивное переедание, хорея Гентингтона, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, позитивные и негативные симптомы шизофрении, расстройство познавательной способности, функциональное желудочно-кишечное расстройство, гастроэзофагеальный рефлюкс (GERD), мигрень, синдром раздраженного кишечника (IBS), слабовыраженный синдром X, или для улучшения познавательной способности и/или нейропротекции.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении глутаматного рецептора mGLuR5, содержащая в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2 или их оптические изомеры или фармацевтически приемлемые соли вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
20. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000463

где Y1 представляет собой N или С-,
Y2 представляет собой N или С-,
Y3 представляет собой N или С-,
Y4 представляет собой N или С-,
где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода,
R1 представляет собой хлор или бром;
R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил, С3-7циклоалкил или трифторметил; или
R2 и R3, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; или
R4 и R5, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R6 и R7 независимо представляют собой водород или С1-6-алкил; или
R6 и R7, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R10 и R11 независимо представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, которое может быть необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила и С1-6алкокси, 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, C1-6алкилкарбонил, морфолинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди-C1- 6алкиламинокарбонил, С1-6алкилсульфонил;
или R10 и R11 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов и 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов и 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, где указанные группы могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6алкила и оксогруппы;
и его оптических изомеров или фармацевтически приемлемых солей, при условии, что соединение формулы (I) не является соединением
(6-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-метанон,
где соединение формулы (II)
Figure 00000464

суспендируют в смеси этанола и воды и обрабатывают хлористоводородной кислотой с последующим взаимодействием с H2NNHCOOCH3 с получением соединения формулы (III)
Figure 00000465

которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
Figure 00000466

с получением соединения формулы (V)
Figure 00000467

которое подвергают гидролизу в кислотных условиях, с получением соединения формулы (VI)
Figure 00000468

которое затем обрабатывают амином формулы (VII)
Figure 00000469

в присутствии агента конденсации с получением соединения формулы (I), которое преобразуют, если это желательно, в фармацевтически приемлемую соль.
21. Способ получения соединения, выбранного из соединений формулы (I)
Figure 00000470

где
Y1 представляет собой N или С-,
Y2 представляет собой N или С-,
Y3 представляет собой N или С-,
Y4 представляет собой N или С-,
где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода,
R1 представляет собой хлор или бром;
R2 и R3 каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или трифторметил; или
R2 и R3, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; или
R4 и R5, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R6 и R7 независимо представляют собой водород или C1-6-алкил; или
R6 и R7, взятые оба вместе с атомом углерода кольца, представляют собой карбонильную группу;
R10 и R11 независимо представляют собой водород, галоген, амино, гидрокси, нитро, циано, трифторметил, трифторметокси, С1-6алкил, С1-6алкокси, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, которое может быть необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила и С1-6алкокси, 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбонил, морфолинокарбонил, С1-6алкилкарбониламино, C1- 6алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, ди-C1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилсульфонил;
или R10 и R11 вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов и 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, или гетероциклильную группу, содержащую 5 или 6 составляющих кольцо членов и 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, где указанные группы могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6алкила и оксогруппы;
и его оптических изомеров или фармацевтически приемлемых солей, где соединение формулы (VIII)
Figure 00000471

растворяют в спиртовом растворителе и обрабатывают тионилхлоридом с получением соединения формулы IX
Figure 00000472

где PG представляет собой C1-6алкил, которое восстанавливают в стандартных условиях, с получением соединения формулы (X)
Figure 00000473

которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
Figure 00000474

с получением соединения формулы (XI)
Figure 00000475

которое подвергают гидролизу в кислотных условиях, с получением соединения формулы (VI)
Figure 00000476

которое обрабатывают амином формулы (VII)
Figure 00000477

в присутствии агента конденсации с получением соединения формулы (I), которое преобразуют, если это желательно, в фармацевтически приемлемую соль.
RU2009107686/04A 2006-08-04 2007-08-03 Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства RU2450004C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83582006P 2006-08-04 2006-08-04
US60/835,820 2006-08-04
US87754406P 2006-12-28 2006-12-28
US60/877,544 2006-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009107686A RU2009107686A (ru) 2010-09-10
RU2450004C2 true RU2450004C2 (ru) 2012-05-10

Family

ID=38710494

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009107686/04A RU2450004C2 (ru) 2006-08-04 2007-08-03 Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
RU2009107688/04A RU2009107688A (ru) 2006-08-04 2007-08-03 Пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009107688/04A RU2009107688A (ru) 2006-08-04 2007-08-03 Пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

Country Status (21)

Country Link
US (4) US20080032998A1 (ru)
EP (3) EP2054416B8 (ru)
JP (2) JP2010500288A (ru)
KR (1) KR20090047450A (ru)
AR (3) AR062210A1 (ru)
AT (2) ATE494289T1 (ru)
AU (2) AU2007280429A1 (ru)
BR (2) BRPI0714622A2 (ru)
CA (2) CA2659871A1 (ru)
CY (1) CY1112003T1 (ru)
DE (2) DE602007011773D1 (ru)
DK (1) DK2054416T3 (ru)
HR (1) HRP20110128T1 (ru)
IL (2) IL196008A0 (ru)
MX (2) MX2009001036A (ru)
PL (1) PL2054416T3 (ru)
PT (1) PT2054416E (ru)
RU (2) RU2450004C2 (ru)
TW (3) TW200823215A (ru)
WO (3) WO2008015271A1 (ru)
ZA (1) ZA200810605B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2733959C2 (ru) * 2012-05-31 2020-10-08 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соединения тетрагидропиразолопиримидина

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008056176A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Scottish Biomedical Limited Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors
HK1136565A1 (en) * 2007-03-31 2010-07-02 Intervet Int Bv Processes for making zilpaterol and salts thereof
EP2090576A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
EP2826478A1 (en) * 2008-06-30 2015-01-21 Novartis AG Combinations comprising mglur modulators for the treatment of parkinson's disease
US20120283274A1 (en) 2009-11-25 2012-11-08 Patrick Plitt Crystalline forms of substituted pyrazolopyrimidines
US8703946B2 (en) 2010-12-08 2014-04-22 Vanderbilt University Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrazine compounds as allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8865725B2 (en) 2011-03-15 2014-10-21 Vanderbilt University Substituted imidazopyrimidin-5(6H)-ones as allosteric modulators of MGLUR5 receptors
EP2685825A4 (en) * 2011-03-15 2014-09-10 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED IMADAZOPYRIMIDIN-5 (6H) -ONE AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS
WO2012139876A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Enteric formulations of metabotropic glutamate receptor modulators
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013087808A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pharmaceutical composition comprising a pyrazolopyrimidme and cyclodextrin
WO2013087815A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Liquid pharmaceutical composition containing a pyrazolopyrimidine derivative and pharmaceutical uses thereof
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9029360B2 (en) * 2012-03-29 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines as metabotropic glutamate 5 receptor antagonists
US20150218103A1 (en) 2012-08-25 2015-08-06 The Johns Hopkins University Gapdh cascade inhibitor compounds and methods of use and treatment of stress induced disorders including mental illness
CA2900302C (en) 2013-02-19 2018-07-03 Pfizer Inc. Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
JP2016516692A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
CN105189511B (zh) 2013-03-13 2017-05-24 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
US9540393B2 (en) 2013-03-14 2017-01-10 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014197536A2 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Temple University Of The Commonwealth Novel beta lactams as modulators of glutamate uptake and methods for use thereof
AU2014346846A1 (en) 2013-11-05 2016-06-09 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Polycationic amphiphiles as antimicrobial agents
US10398142B2 (en) 2013-11-05 2019-09-03 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Polycationic amphiphiles as antimicrobial agents
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
US9273067B2 (en) 2014-02-19 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3172210B1 (en) 2014-07-24 2020-01-15 Pfizer Inc Pyrazolopyrimidine compounds
EP3177624B1 (en) 2014-08-06 2019-05-01 Pfizer Inc Imidazopyridazine compounds
KR102482200B1 (ko) 2016-01-27 2022-12-27 우니페르지타에트 취리히 가려움증 치료를 위한 ｇａｂａａ 수용체 조절인자의 용도

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960861A (en) * 1972-09-09 1976-06-01 Pfizer Inc. 2 (OR 4) Amino 4 (or 2) N-hetero quinazolines
US3988339A (en) * 1974-02-08 1976-10-26 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
SU1077571A3 (ru) * 1979-07-09 1984-02-29 Американ Цианамид Компани (Фирма) Способ получени производных пиразоло-/1,5- @ /пиримидина
SU768177A1 (ru) * 1979-04-23 1985-08-07 МГУ им.М.В.Ломоносова Способ получени ( @ )-(-) или ( @ )-(+)-1=метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
US4717724A (en) * 1983-03-10 1988-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)azoles, their salts and their use
RU2239631C2 (ru) * 1999-12-28 2004-11-10 Эйсай Ко., Лтд. Гетероциклические соединения, содержащие сульфонамидные группы, промежуточное соединение и антиангиогенный агент на их основе
RU2261861C1 (ru) * 2001-08-01 2005-10-10 Пфайзер Инк. Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7305644A (ru) 1972-04-20 1973-10-23
US3974283A (en) * 1974-03-18 1976-08-10 Sandoz, Inc. N-substituted-4-T-butyl-1-pyridinethiocarboxamides and their use for treatment of inflammation or pain
NZ190915A (en) * 1978-07-31 1984-07-31 Hoffmann La Roche Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions
DE2856393C2 (de) 1978-12-27 1983-04-28 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson
US4340597A (en) * 1981-04-13 1982-07-20 Schering Corporation 1-Substituted-4-aryl-1,2,5,6-tetrahydro and hexahydropyridines
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
EP0392059B1 (de) 1989-04-14 1993-09-15 Merz & Co. GmbH & Co. Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Prävention und Behandlung der cerebralen Ischämie
US6177443B1 (en) * 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
PT1009732E (pt) 1997-06-30 2003-10-31 Merz & Co Gmbh & Co 1-amino-alquilciclo-hexanos antagonistas do receptor nmda
US6071966A (en) 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
DE19732589A1 (de) * 1997-07-29 1999-02-04 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,6-tetrahydro-2,2,6,6-tetramethylpyridin
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
CA2311131A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
KR100588249B1 (ko) * 1997-12-25 2006-06-13 메이지 세이카 가부시키가이샤 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
WO2000012074A2 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
US20020049223A1 (en) 1999-11-05 2002-04-25 Elmore Steven W. Quinoline and naphthyridine carboxylic acid antibacterials
GB0110338D0 (en) 2001-04-27 2001-06-20 Sb Pharmco Inc Novel processes
WO2003037900A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines
KR20040097375A (ko) 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
CA2487211C (en) 2002-06-04 2010-09-14 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo(1,5a) pyrimidine compounds as antiviral agents
US7074809B2 (en) * 2002-08-09 2006-07-11 Astrazeneca Ab Compounds
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
EP1615697A2 (en) * 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
JP2006522744A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
EP1773880A4 (en) 2004-06-08 2009-09-09 Novartis Vaccines & Diagnostic ENV POLYPEPTIDE COMPLEXES AND METHOD FOR THEIR USE
ATE390424T1 (de) 2004-08-02 2008-04-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
WO2006077401A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammation

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960861A (en) * 1972-09-09 1976-06-01 Pfizer Inc. 2 (OR 4) Amino 4 (or 2) N-hetero quinazolines
US3988339A (en) * 1974-02-08 1976-10-26 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
SU768177A1 (ru) * 1979-04-23 1985-08-07 МГУ им.М.В.Ломоносова Способ получени ( @ )-(-) или ( @ )-(+)-1=метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
SU1077571A3 (ru) * 1979-07-09 1984-02-29 Американ Цианамид Компани (Фирма) Способ получени производных пиразоло-/1,5- @ /пиримидина
US4717724A (en) * 1983-03-10 1988-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)azoles, their salts and their use
RU2239631C2 (ru) * 1999-12-28 2004-11-10 Эйсай Ко., Лтд. Гетероциклические соединения, содержащие сульфонамидные группы, промежуточное соединение и антиангиогенный агент на их основе
RU2261861C1 (ru) * 2001-08-01 2005-10-10 Пфайзер Инк. Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY STN [Online], соединение с регистрационным номером RN:833441-66-0, зарегистрировано 18.02.2005. ВИКИПЕДИЯ [Online], изохинолин. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2733959C2 (ru) * 2012-05-31 2020-10-08 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соединения тетрагидропиразолопиримидина

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007280428B2 (en) 2012-04-12
US20080032998A1 (en) 2008-02-07
WO2008015271A1 (en) 2008-02-07
ZA200810605B (en) 2009-12-30
WO2008015270A1 (en) 2008-02-07
TW200823215A (en) 2008-06-01
ATE488520T1 (de) 2010-12-15
AU2007280428A1 (en) 2008-02-07
BRPI0714766A2 (pt) 2013-07-16
AR062210A1 (es) 2008-10-22
US20110212956A1 (en) 2011-09-01
US20080039476A1 (en) 2008-02-14
JP2010500288A (ja) 2010-01-07
DE602007011773D1 (de) 2011-02-17
AR063680A1 (es) 2009-02-11
PL2054416T3 (pl) 2011-05-31
RU2009107688A (ru) 2010-09-10
DK2054416T3 (da) 2011-04-04
MX2009000919A (es) 2009-04-16
TW200817394A (en) 2008-04-16
JP2009545569A (ja) 2009-12-24
EP2054416B8 (en) 2014-07-16
CY1112003T1 (el) 2015-11-04
EP2054421B1 (en) 2010-11-17
TWI399376B (zh) 2013-06-21
EP2054416A1 (en) 2009-05-06
WO2008015269A1 (en) 2008-02-07
US7947689B2 (en) 2011-05-24
HRP20110128T1 (hr) 2011-03-31
EP2054421A1 (en) 2009-05-06
CA2659871A1 (en) 2008-02-07
DE602007010640D1 (de) 2010-12-30
ATE494289T1 (de) 2011-01-15
PT2054416E (pt) 2011-04-06
RU2009107686A (ru) 2010-09-10
KR20090047450A (ko) 2009-05-12
TW200815432A (en) 2008-04-01
CA2659876A1 (en) 2008-02-07
US20080039458A1 (en) 2008-02-14
IL196008A0 (en) 2009-09-01
IL196007A0 (en) 2009-09-01
BRPI0714622A2 (pt) 2013-04-30
US7985753B2 (en) 2011-07-26
EP2054416B1 (en) 2011-01-05
AR062209A1 (es) 2008-10-22
AU2007280429A1 (en) 2008-02-07
EP2295439A1 (en) 2011-03-16
MX2009001036A (es) 2009-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2450004C2 (ru) Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
JP5121716B2 (ja) ピリジン誘導体および精神異常の処置におけるそれらの使用
JP5485148B2 (ja) 置換イミダゾ複素環
US20110003820A1 (en) Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
EP2090576A1 (en) 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
JP2013501013A (ja) 代謝調節型グルタミン酸受容体モジュレーター
CA2997382A1 (en) Substituted amino triazoles useful as human chitinase inhibitors
JP2009507801A5 (ru)
WO2012085167A1 (en) Metabotropic glutamate receptor modulators
ES2359447T3 (es) Pirazolopirimidinas sustituidas, un proceso para su preparación y su uso como medicina.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130804