CN100588391C - 抗药物滥用的单个长效缓释片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括阿片样物质和螯合催吐剂的药物剂型。当试图通过压碎、嚼碎或破坏螯合进行滥用时,会释放足量的催吐剂引发呕吐。
Description
本发明涉及催吐剂防止药物滥用的用途,更特别是涉及防止阿片样物质滥用的用途。
多年来已知***和其它的阿片样物质是非常有效的镇痛化合物。而多年来其作为滥用对象的潜在性也是已知。阿片样物质和它们的衍生物在制药工业中用做麻醉镇痛药、催眠药、镇静药、止泻药、解痉药和镇咳药。尽管公知其有成瘾作用和滥用的潜在性,但是阿片样物质由于其优异的、有效的镇痛性质而被广泛地使用。当在这里使用时,术语“阿片样物质”包括可待因、二氢可待因、氢可酮、氢***酮、左啡诺、度冷丁、芬太尼、***、***、羟考酮、羟***酮、丙氧酚及其药学上可接受的盐、衍生物以及它们的类似物。过去,阿片样物质的滥用一般局限于在非法实验室中制造的违禁药品。
直至最近药用阿片样物质的滥用还相当有限。因此,过去药用阿片样物质的制造者的行为对阿片样物质的非法滥用很少或者没有影响。但是最近趋势已经改变,药用阿片样物质的滥用已经增加。在长效释放阿片样物质剂型的情况中尤为确凿。这样的一个原因是长效释放阿片样物质剂型用于减少给药次数,这使得制备的剂型含有极大增加量的阿片样物质。因此,一片长效释放片剂可以给潜在的滥用者提供比过去的低剂量、即时释放剂型更多的阿片样物质。
现有技术已经提出了通过多种技术防止药物的滥用。一种技术是向剂型中掺入催吐剂以便当摄入足够量时,使企图滥用者吐出他或她胃中的内容物,以除去可能通过胃吸收的阿片样物质或其它药物。例如,Porter的美国专利4,175,119公开了在药物组合物中包括催吐剂以减少用药过量。该专利记载了一些催吐剂,包括甲基吐根酚碱、吐根酚碱、盐酸依米丁、吐根微碱、邻甲基吐根微碱、吐根胺、吐根碱、氢化吐根碱和ipecacunhic酸。其中,吐根酚碱、吐根胺、吐根微碱、甲基吐根微碱和ipecacunhic酸均存在于吐根提取物中。Porter的专利公开了在组合物中使用的各种镇痛药,包括***、度冷丁、羟考酮、盐酸氢***酮、可待因和盐酸喷他佐辛。以亚临床比例将催吐化学药物作为包衣涂覆,包衣片剂含有0.25至2.0mg催吐剂,其中需要至少约21mg(11至85片剂)以诱发呕吐。因此,如果按常规处方说明服药,不会发生呕吐,当摄取过量的包衣治疗组合物时将产生呕吐。
其它包括足量催吐剂以降低滥用可能性或用药过量的参考文献包括Davies等的美国专利第4,269,820号和Milionis等的美国专利第4,432,787号。专利’820公开了催吐剂与不能正常口服摄取的毒性化合物的包含物。但是,如果口服这些组合物,在组合物中催吐剂的量足够诱发呕吐以保护个人免受潜在地毒性物质的影响。专利’787专利公开了一种浓缩的引起呕吐的除草组合物及其制备方法。该参考文献记载了将催吐剂与除草剂组合物联合使用以通过呕吐的方式保护个人免受潜在地毒性物质的影响。因此如果除草剂被意外地摄取,在发生重大伤害之前它将被吐出。看来这些组合物是用于防止意外摄取潜在地危险的药物。没有一个是用于防止单个片剂的有意滥用。这些在先的片剂还可以有效地防止通过有意地摄取多个片剂而滥用药物。但是最近,滥用是以单个长效释放片剂中的活性成分的即时释放为基础。长效释放片剂在单个片剂中包括成倍剂量的活性成分(以即时释放为基础)。没有一个在先制剂具有这个问题。
其它的制剂是直接阻止阿片样物质的有意滥用的片剂。这些制剂采用的方法是向剂型中掺入阿片样物质拮抗剂以使当试图滥用时,过量的“高”欣快感将被阻断。例如,Oshlack等的PCT公布第WO01/58451号提出了使用隐蔽的阿片样物质拮抗剂例如在片剂中包括纳曲酮以防止阿片样物质的滥用。以这样的一种方式隐蔽拮抗剂使得从粉碎片剂中释放的拮抗剂与从完整片剂中释放的拮抗剂的比例至少为4∶1。这样是为了消除滥用片剂的诱因。如果没有达到欣快的效果,就没有片剂滥用的诱困。
另外的使用激动剂/拮抗剂技术给药来限制阿片样物质滥用的可能性的实例是Foss等的美国专利第6,274,591号,其涉及使用阿片样物质甲基纳曲酮和相关化合物。该方法包括在施用阿片样物质之前或同时施用该化合物以治疗与作为镇痛剂使用的阿片样物质有关的副作用。
但是,口服施用阿片样物质拮抗剂的效果并不可靠。例如就纳洛酮来说,口服生物利用度很低。因此,虽然粉碎片剂并经胃肠外例如通过嗅吸法或注射摄取时纳洛酮是有效的,但如果嚼碎片剂纳洛酮就不是很有效。嚼碎长效释放片剂以破坏长效释放基质使得可立刻释放全部的阿片样物质正在成为高剂量、长效释放阿片样物质的片剂滥用的常见方式。此外,阿片样物质拮抗剂仅用于对抗阿片样物质,防止滥用者获得欣快的效果。它们不能阻止滥用者从他或她的血液中获取阿片样物质。阿片样物质拮抗剂作用的持续时间也比阿片样物质短,造成在拮抗剂消失后阿片样物质起效。最终,使用阿片样物质拮抗剂需要注意剂量,因为拮抗剂本身也是药物,如果给予太高的剂量,其具有潜在的不利的副作用,包括使阿片样物质镇痛剂丧失预期的镇痛作用。
所以,考虑到长效释放阿片样物质组合物的口服滥用的增加,开发一种能够使口服滥用更加困难、更少为人所希望并且使滥用者厌恶的片剂是有益的。开发一种防止滥用者吸收阿片样物质,而不是试图抵消或阻断阿片样物质吸收的效果的方法也是有益的。本发明提供了这样的片剂。
本发明涉及包括阿片样物质激动剂和隐蔽的不释放的催吐剂的药物剂型,其中只有当隐蔽被破坏,当片剂被粉碎或者被嚼碎时,有效量的催吐剂才释放。在优选的实施方案中,催吐剂是吐根提取物的成分。优选地,在持续释放制剂中包含阿片样物质,其选自由羟考酮、羟***酮、***、盐酸氢***酮组成的组。在优选的剂型中,本发明提供一种药物片剂,其具有包含在第一释放基质中的作为活性药物成分的阿片样物质,以及具有包括掺入片剂的不释放催吐剂的第二基质。
本发明还公开了通过在第一控释药用基质中提供易滥用的活性成分,在第二控释药用基质中提供隐蔽的催吐剂,当隐蔽或包囊被破坏时释放催吐剂来阻止药物剂型滥用的方法。
在本发明一个优选的实施方案中,本发明涉及在阿片样物质片剂中作为不释放或缓释制剂的一部分的催吐剂。最优选地,在所选择的制剂中催吐剂不释放或非常缓慢释放以使如果直接服用片剂在胃中活性催吐剂不会产生的具有临床意义的催吐剂水平,不会引起呕吐或胃部不适。但是如果压碎或磨碎药剂,则释放活性催吐剂,导致呕吐,优选地呕吐出胃中的内容物。因此,根据本发明制备的片剂或其它剂型可阻止口服滥用,当口服滥用时产生负反应,例如滥用后的呕吐或不适。同时本发明涉及通过在身体吸收阿片样物质之前使滥用者排出滥用的阿片样物质来阻止口服滥用,这还有助于阻止其它类型的胃肠外滥用,例如注射或鼻内嗅吸。这样的胃肠外滥用也将引起呕吐和不适,虽然不能阻止阿片样物质的吸收,但本发明的片剂可提供负性增强以阻止随后的滥用。
在本发明的片剂中,将催吐剂与阿片样物质片剂以这样一种方式组合以使得催吐剂在制剂中不能口服生物利用,但是当被压碎或磨碎时,则释放催吐剂,导致呕吐。当试图滥用阿片样物质时,该制剂可阻止阿片样物质有效的摄取和达到有意义的血浆水平,并且通过诱发呕吐产生强烈的副反应,这有助于使滥用者能适应对抗其它滥用企图。当在这里使用时,术语“片剂”指片剂、胶囊和其它固体口服剂型。
本发明是最有益的缓释或非释放的阿片样物质片剂。应该这样选择催吐剂以使不论压碎产品是口服、胃肠外或经由鼻内嗅吸摄入均可引起呕吐。
本发明的片剂可以与宽范围的阿片样物质一起使用。特别地,本发明的片剂首选与具有高滥用潜在性的的阿片样物质一起使用。本发明所用的阿片样物质激动剂可以是任何通常用作镇痛剂的激动剂,包括但不限于***、羟考酮、氢可酮、可待因、二氢可待因、氢***酮、丙氧酚、***、和氧***酮。特别地,任何在口服片剂形式中成瘾的阿片样物质均是本发明的目标。特别地,控释羟考酮目前是滥用的目标,并因此成为本发明采用的良好候选物。但是,虽然控释片剂目前成为一个特殊问题,但本发明的片剂可以用于即时释放片剂以及控释形式的片剂。
本发明使用的催吐剂可以是一些已知的任何催吐剂,包括甲基吐根酚碱、吐根酚碱、盐酸依米丁、吐根微碱、O-甲基吐根微碱、吐根胺、吐根碱、氢化吐根碱和ipecacunhic酸。其中吐根酚碱、吐根胺、吐根微碱、甲基吐根微碱和ipecacunhic酸均存在于吐根提取物中。吐根提取物与它的个体组分一样是广泛使用并且是可得的。吐根提取物来源于G植物干燥的根和根茎。
在本发明的片剂中,催吐剂包含在与阿片样物质分开的基质中。该独立基质可以以许多不同的方式形成。一种适当的结构是均匀的非常缓慢释放或非释放的基质,催吐剂在其中分散。配制缓释基质,并且制粒成为极小的颗粒。然后将这些颗粒掺入在片剂的主基质中。以这种方式,催吐剂包含在构成整个片剂的组成部分的独立缓释基质内。当摄取时含有阿片样物质的片剂的主要基质溶解,释放阿片样物质,并且释放在固体缓释或非释放基质中含有催吐剂的颗粒。然后颗粒经过胃肠道排出体外,仅释放最小量的催吐剂或者根本不释放催吐剂,不会诱发任何呕吐。
本发明片剂的另一种可能的结构是将催吐剂掺入到即时释放基质中。然后将该基质制粒并用非释放包衣,例如丙烯酸聚合物包衣。然后将颗粒掺入到即时释放或控释阿片样物质片剂中。当施用时,片剂以预定速率释放阿片样物质,但包衣颗粒不释放催吐剂。合适地,颗粒穿过消化道并从患者中消除,而没有诱发呕吐。以这种方式,包衣颗粒发挥赋形剂的作用并且,在正常情况下,没有药理学作用。对于催吐剂,可以使用任何适当的控释或即时释放基质,只要使用适当的非释放包衣。
可选地,降低释放速率的颗粒可以使用即时释放基质与在形成颗粒之上使用降低释放速率的包衣来形成。虽然在本发明描述的一个实施方案中描述了“非释放”基质,但在说明“非释放”处可以发生催吐剂的某种渗漏。这是可接受的,只要释放速率非常低(低于产生呕吐所必需的速率)。因此,在此使用的非释放的定义应当包括任何减少释放的基质,其可使催吐剂在12小时内在正常的口服给药条件下在正常病人中以不足以引发呕吐或胃部不适的速率释放。当然,在此所述的“非释放”基质无一用于完全包封催吐剂以防止片剂被粉碎时释放。此外,适当的非释放包衣可以通过利用若干已知包衣共同在含催吐剂的粒状基质上形成。例如,含催吐剂的颗粒可以被只能够在pH小于5(或3)释放材料的包衣所覆盖,其然后被只能够在pH大于5(或7或9)释放材料的包衣覆盖。通过这种方式,当该片剂被摄取,外层包衣防止催吐剂的释放同时颗粒残留在胃中,并且一旦该片剂穿过胃进入肠道,内层包衣防止催吐剂材料的释放,其中pH升高到足以溶解外层包衣。本领域技术人员可以配制在本发明片剂中使用的合适基质。
通常,本发明片剂中使用的催吐剂的用量将不随着阿片样物质激动剂的用量(即随着片剂强度)而变化。合适地应该使用足量的催吐剂以在正常病人中引发快速的呕吐。这使得可以排出阿片样物质,而这与片剂中含有的阿片样物质的量无关。但是如果由于片剂强度的增加,使得滥用者可以将片剂分成若干小剂量,则可以增加片剂中催吐剂的量。在这种情形下,最希望确保每个剂量含有足量的催吐剂来阻止滥用。
虽然在前述基础上对本发明某些实施方案进行了详细描述,但本领域技术人员可以认识到这些实施方案实际上是作为例证。根据这里对本发明记载的阐述,很多的修改、调节和替代的实施方案将会立即是显而易见的。因此为了确定本发明的真正范围,应该参考附加的权利要求。
Claims (7)
1、一种抗药物滥用的单个长效缓释片剂,其包括在所述单个长效缓释片剂中的选自可待因、二氢可待因、氢可酮、氢***酮、左啡诺、度冷丁、芬太尼、***、***、羟考酮、羟***酮、丙氧酚或其药学上可接受盐的阿片样物质和隐蔽的催吐剂,其中所述的隐蔽是通过下面方式实现的:先被只能够在pH小于5释放材料的包衣所覆盖,然后被只能够在pH大于5释放材料的包衣覆盖。
2、权利要求1的片剂,其中所述隐蔽的催吐剂为非释放形式。
3、权利要求2的片剂,其中所述隐蔽的催吐剂是包封的。
4、权利要求3的片剂,其中所述包封的催吐剂是非释放的。
5、权利要求1的片剂,其中所述催吐剂选自甲基吐根酚碱、吐根酚碱、盐酸依米丁、吐根微碱、邻甲基吐根微碱、吐根胺、吐根碱和氢化吐根碱。
6、权利要求1的片剂,其中所述催吐剂选自吐根酚碱、吐根胺、吐根微碱和甲基吐根微碱。
7、权利要求1的片剂,其中所述阿片样物质选自硫酸***、羟考酮、羟***酮、氢可酮或氢***酮。
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