RU2351315C2 - Пленки, растворяющиеся в полости рта - Google Patents
Пленки, растворяющиеся в полости рта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2351315C2 RU2351315C2 RU2006105630/15A RU2006105630A RU2351315C2 RU 2351315 C2 RU2351315 C2 RU 2351315C2 RU 2006105630/15 A RU2006105630/15 A RU 2006105630/15A RU 2006105630 A RU2006105630 A RU 2006105630A RU 2351315 C2 RU2351315 C2 RU 2351315C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nicotine
- film
- polymer
- agent
- active agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Neurology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается композиции растворяющейся в полости рта пленки, обеспечивающей облегчение тяги к никотину, содержащей: а) энтеросолюбильный полимер; b) по меньшей мере, один щелочной буферный агент и с) никотиновый активный агент. Также раскрыты многокомпонентная растворяющаяся в полости рта пленка, обеспечивающая облегчение тяги к никотину, и способ получения растворяющейся в полости рта композиции пленки. Композиции по изобретению обеспечивают хорошую трансбуккальную абсорбцию и дают облегчение тяги к никотину у человека. 4 н. и 17 з.п. ф-лы.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается препаратов в виде пленок, быстро растворяющихся перорально для высвобождения активного агента в полости рта. В одном варианте изобретение касается быстро растворяющихся пленок для перорального применения, содержащих никотиновый активный агент, которые обеспечивают хорошую трансбуккальную абсорбцию и дают облегчение тяги к никотину.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Широко известно, что курение табачных продуктов, таких как сигареты, сигары и трубочный табак, представляет серьезный риск для здоровья потребителя и тех, кто подвергается вторичному курению. Известно также, что использование других форм табака, например жевательного табака, также может представлять серьезный риск для здоровья потребителя.
Хотя вредное действие курения табака хорошо известно, большинство людей с никотиновой зависимостью имеют большие трудности в преодолении данной зависимости. Сложность возникает, большей частью, вследствие аддитивной природы никотина. Преодоление тяги к никотину является критической проблемой для попытки подавить никотиновую зависимость. Эта тяга может появиться несколькими путями. Например, исследования показали, что после попытки прекращения курильщики сообщали об умеренных уровнях устойчивой тяги к никотину в течение дня. Те, кто имеют более сильное пристрастие к никотину, с большей вероятностью испытывают рецидив и возвращаются к использованию табака. Вдобавок к устойчивой тяге курильщики также испытывают эпизодические или острые желания. Эти острые желания могут быть спровоцированы разнообразными раздражителями, такими как воздействие связанных с курением намеков, вид принадлежностей для курения или других курящих, или вдыхание дыма вторичного курения. Такие эпизодические желания также могут дать рецидив, если не применяются надлежащие встречные меры.
В последние годы никотиновые заместительные терапии (NRT) успешно поставлены на коммерческую основу как средства снижения или отказа от курения, жевания и других способов использования табака. NRT обычно эффективна для временной замены некоторого количества никотина, от которой отказываются, когда потребитель прекращает использовать табак. Такие коммерческие NRT включают никотиновые жевательные резинки (например, NICORETTE®) и системы трансдермальных никотиновых пластырей (например, NICODERM®, NICOTROL®, PROSTEP® и HABITROL®). Обычно трансдермальные никотиновые пластыри полезны для поддержания относительно устойчивых концентраций в крови во времени, обеспечивая потребителя, по существу, непрерывным введением никотина, пока пластырь не изнашивается. Также, если использовать никотиновую жевательную резинку с постоянными интервалами, можно поддерживать относительно устойчивые концентрации никотина в крови во времени. Таким образом, и никотиновый пластырь, и никотиновая жевательная резинка могут быть эффективны против испытываемой человеком устойчивой тяги к никотину в процессе отказа от привычки использования табака. Однако те люди, которые более склонны к интенсивному и острому пристрастию к никотину, могут желать более быстрого или резкого облегчения тяги, чем обычно обеспечивается трансдермальным никотиновым пластырем.
В некоторых обстоятельствах можно использовать никотиновую жевательную резинку для освобождения от острой тяги, испытываемой человеком, который пытается бросить курить или использовать табак по-другому. Например, один кусочек жевательной резинки человек может использовать сам в ответ на острую тягу к никотину. В результате такого использования никотиновой жевательной резинки обычно происходит повышение уровней никотина в крови, противодействующее тяге к никотину, однако жевательная резинка имеет тенденцию высвобождать никотин в полости рта несколько медленно и не может дать облегчение так быстро, как хотелось бы человеку. Кроме того, данное периодическое использование жевательной резинки неэффективно против более постоянной тяги к никотину.
Никотиновые пастилки также коммерчески доступны и могут использоваться аналогичным образом для освобождения от острой тяги к никотину. Доступные в настоящее время никотиновые пастилки включают, например, бренды COMMIT®, STOPPERS®, NIQUITIN® и NICOTINELL®. Как и никотиновую жевательную резинку, потребитель может сам принимать пастилку в ответ на тягу к никотину, и пастилка будет медленно высвобождать никотин в полости рта.
Однако ограничение обоих NRT-продуктов в виде жевательной резинки и пастилки заключается в том, что каждый из них имеет среднее время удерживания в полости рта, около 20 мин, для получения максимальной пользы. Таким образом, облегчение желания не может произойти так быстро, как хотелось бы человеку. Кроме того, из-за этого необходимого времени удерживания в полости рта потребители могут принимать жевательную резинку или пастилки менее часто, чем действительно требуется или рекомендуется, в результате чего, возможно, более часто появляется тяга к никотину. Например, человек может долго продолжать жевать никотиновую жевательную резинку после расходования основной части имеющегося никотинового активного агента и не ощущать, что жевательная резинка израсходована, и в результате может возникнуть тяга к никотину.
Таким образом, при том, что существующие NRT-средства могут иметь некоторую применимость, помогая в борьбе с устойчивой и острой тягой к табаку, имеется потребность в более быстром и более эффективном освобождении от тяги, а также в обеспечении других более удобных форм продуктов.
Никотин включают в водорастворимые пленки, которые обычно содержат высокогидрофильные полимеры, растворяющиеся в полости рта и высвобождающие никотин для абсорбции в полости рта. Для обеспечения быстрого растворения водорастворимые полимеры, обычно используемые в данных пленках, имеют высокие степени гидратации и дают очень гигроскопичную пленку. Однако из-за летучей природы никотина пленки данного типа обычно рискуют стабильностью никотина.
Несколько патентов в рамках патентного семейства, касающихся мукоадгезионных пленок, принадлежат Zerbe и др. Патент США 5948430, подвергнутый повторной экспертизе как 90/005887, касается монослойной пленки, полученной из мукоадгезионной композиции, содержащей, по меньшей мере, один водорастворимый полимер; ПАВ, один или в комбинации, по меньшей мере, с одним членом, выбранным из группы, включающей полимерный спирт, пластификатор или полимерный спирт и пластификатор; по меньшей мере, один косметический или фармацевтический ингредиент и вкусовой агент; причем указанная пленка быстро размягчается и полностью разрушается в среде полости рта и имеет плотность сухой пленки, которая подходит для применения в полости рта, не вызывая неприятного ощущения во рту. Патент США 6709671 касается различных монослойных пленок, полученных из мукоадгезионных композиций, содержащих, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, ПАВ, активный и дополнительный компоненты, например диспергируемый в воде полимер. Патент США 6177096 касается композиции, содержащей, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, по меньшей мере, один полимерный спирт и, по меньшей мере, один активный агент, причем композиция имеет мукоадгезионные свойства. Патент США 6284264 касается способов высвобождения активного агента в полость рта при использовании в полости рта человека мукоадгезионной пленки, содержащей активный агент, позволяя данной мукоадгезионной пленке растворяться в полости рта и высвобождать активный агент в полость рта, более конкретно высвобождать активный агент в пациента через слизистую мембрану. Патент США 6592887 касается аналогичного способа высвобождения активного агента в полость рта, но конкретно требует, чтобы активный агент был никотином. Раскрытия каждого из этих патентов содержат примеры сухой пленки, в которой используют в качестве фармацевтического ингредиента никотинсалицилат, и композиция содержит также гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, вкусовой агент и краситель.
Европейская патентная заявка EP 1008343 A1 (Kyukyu Pharmaceutical Co.) касается получения пленки, содержащей, главным образом, лекарственное средство, пищевой полимер и сахарид, который быстро растворяется в полости рта.
PCT заявка WO 00/42992 касается стандартной дозы, содержащей водорастворимый гидроколлоид, пленку, образующую покрытие на слизистой поверхности, где пленка включает эффективную дозу активного агента. Пленка может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозный полимер, и активный агент может быть никотином. Пленка при контакте с влажной слизистой поверхностью рта становится покрытием, которое прилипает к слизистой поверхности, и затем разрушается, и растворяется, высвобождая активный агент.
PCT заявка WO 02/43657 раскрывает композиции пищевых пленок, не содержащих пуллулан и содержащих эффективные количества, по меньшей мере, одного пленкообразующего агента, по меньшей мере, один объемный наполнитель и, по меньшей мере, один пластификатор.
PCT заявка WO 01/70194 (Warner Lambert Company) в широком смысле касается расходуемых пленок, адаптированных для прилипания и растворения в полости рта потребителя, где пленка содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, по меньшей мере, один активный агент и, по меньшей мере, один агент маскировки вкуса.
Насколько осведомлены заявители настоящего изобретения, никотинсодержащие растворяющиеся в полости рта пленки, описанные выше, не касаются сложности, связанной с эффективным проведением трансбуккальной абсорбции никотина и сохранением стабильности никотина. Следовательно, остается потребность в быстро растворяющейся пленке для перорального применения, которая эффективно доставляет никотиновый активный агент потребителю в количестве, достаточном для снижения или ликвидации устойчивой или острой тяги к никотину, в связи с отказом от использования табака.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение касается композиций быстро растворяющихся перорально применяемых пленок для высвобождения активного агента в полости рта. В одном варианте быстро растворяющиеся пленки для перорального применения содержат энтеросолюбильный полимер, щелочной нейтрализующий агент и активный агент, например никотиновое основание. Полагают, что активный агент образует нерастворимый в воде комплекс с энтеросолюбильным полимером и что получаемая в результате гидрофобная пленка не поглощает воду, повышая, таким образом, срок хранения и стабильность активного агента. При внесении в полость рта щелочной нейтрализующий агент растворяется, повышая pH во рту. Поскольку pH повышается, энтеросолюбильный полимер растворяется и высвобождает никотин в полости рта для трансбуккальной абсорбции. Увеличение pH полости рта также служит повышению трансбуккальной абсорбции никотина. Альтернативно в композицию пленки по настоящему изобретению можно ввести дополнительный щелочной буферный агент для повышения трансбуккальной абсорбции никотина.
В другом варианте энтеросолюбильный полимер, используемый в композициях пленок, предварительно нейтрализуют при получениии композиций пленок. Если используют предварительно нейтрализованные энтеросолюбильные полимеры, то конечный препарат содержит, по меньшей мере, один дополнительный щелочной буферный агент, помогающий осуществлению абсорбции никотина. Щелочной нейтрализующий агент и/или дополнительные щелочные буферные агенты, используемые в настоящем изобретении, могут присутствовать в двух отдельных компонентах препарата пленки, чтобы избежать нежелательного взаимодействия никотинового активного агента со щелочным буферным агентом до введения.
Композиции пленок по настоящему изобретению могут дополнительно содержать пластификаторы, дополнительные активные агенты, вкусовые агенты, подслащивающие вещества, агенты, маскирующие вкус, сенсорные импульсные агенты, водорастворимые наполнители, модификаторы поверхности и высвобождения, красители, хелатирующие агенты, полигликоли, загустители и подобное.
В одном варианте пленка содержит первый компонент, содержащий никотиновый активный агент, нейтрализованный энтеросолюбильный полимер и пластификатор, и второй компонент, содержащий буферный агент и водорастворимый наполнитель.
Настоящее изобретение также касается композиций пленок, растворяющихся в полости рта, которые обеспечивают и быстрое, и продолжительное высвобождение активного агента. В одном варианте композиция содержит первый компонент, содержащий энтеросолюбильный полимер или пленкообразующий полимер, активный агент, например никотиновый активный агент, и, по меньшей мере, один щелочной нейтрализующий агент, который может содержаться отдельно; и второй компонент, содержащий активный агент и биоадгезивный полимер, где второй компонент обеспечивает продолжительное высвобождение никотина в организм человека. В одном варианте биоадгезивный полимер представляет собой полимер, способный образовывать водородную связь с никотином.
Данные композиции растворяющихся в полости рта пленок полезны в качестве отдельной никотиновой заместительной терапии (NRT) или для улучшения согласования с альтернативной никотиновой заместительной терапией. Такие композиции растворяющихся в полости рта пленок можно использовать для обеспечения быстрого, продолжительного или комбинированного облегчения тяги к никотину у нуждающегося в этом человека.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Все публикации, включая (но не ограничиваясь этим) цитированные в данном описании патенты и патентные заявки, включены в описании в виде ссылок, как если бы они были полностью изложены.
Если не определено иначе, все указанные здесь части и проценты являются массовыми процентами от общей массы растворяющейся в полости рта пленки, подлежащей описанию.
Настоящее изобретение может содержать, состоять или состоять, главным образом, из компонентов, указанных ниже, если не указано иное.
Настоящее изобретение касается препаратов быстро растворяющихся перорально применяемых пленок для высвобождения активного агента.
В одном варианте изобретение касается быстро растворяющихся пленок для перорального применения, содержащих никотиновый активный агент, которые обеспечивают хорошую трансбуккальную абсорбцию и облегчение тяги к никотину у нуждающегося в этом человека.
Используемое здесь выражение "никотиновый активный агент" относится к одному или нескольким соединениям, выбранным из следующих: никотин; производные никотина, например соли никотина и комплексы никотина; экстракт или листья табака; любые соединения или композиции, которые производят такой же физиологический эффект, как никотин, такие как лобелин; и их смеси. Множество никотиновых активных агентов хорошо известны в данной области и коммерчески доступны. Подходящие для использования здесь никотиновые активные агенты включают (но не ограничены этим) никотинмонотартрат, никотинбитартрат, никотингидрохлорид, никотиндигидрохлорид, никотинсульфат, никотинцинкхлорид моногидрат, никотинсалицилат, никотиновое масло, никотиновый комплекс с циклодекстрином, полимерные смолы, например никотинполакрилекс, и их смеси. Никотиновый активный агент можно использовать в виде одной или нескольких индивидуальных физических форм, хорошо известных в данной области, включая формы свободных оснований, формы, заключенные в капсулы, ионизированные формы и формы, высушенные распылением.
Растворяющиеся в полости рта пленки по настоящему изобретению содержат один или более никотиновых активных агентов в количестве, достаточном для снижения тяги к никотину. В некоторых вариантах количество никотинового активного агента является эффективным для снижения тяги к никотину или быстро (например, примерно за 10 мин, в одном варианте примерно за 5 мин), или за продолжительный период (например, за период до 5 ч, альтернативно, до 2 ч, или, альтернативно, примерно до 1 ч), или по обоим вариантам. В одном варианте присутствующий в препарате никотиновый активный агент представляет собой никотин при концентрации от 0,1 мг до примерно 5 мг.
В другом варианте никотиновый активный агент в препарате представляет собой лобелин при концентрации от 0,1 мг до примерно 5 мг.
Используемое выражение "энтеросолюбильные полимеры" предназначено для описания таких ионизируемых полимеров, которые имеют pH-чувствительную растворимость, например, фталатных сложных эфиров и акриловых соединений. Обычно данные полимеры имеют ионизируемые карбоксильные группы, которые не ионизируются в кислой среде желудка, но в среде кишечника с более высоким pH становятся ионизованными и, следовательно, растворимыми. В настоящем изобретении присутствующие в композициях пленок щелочные буферные агенты, будучи введены в полость рта человека и в контакт со слюной, вызывают повышение pH в полости рта. В результате данные энтеросолюбильные полимеры ионизируются в полости рта и пленочная композиция быстро разрушается. В одном варианте настоящего изобретения активный агент представляет собой никотиновое основание, которое образует нерастворимый в воде комплекс с энтеросолюбильным полимером. После введения в полость рта щелочной буфер изменяет pH полости рта, растворяя при этом энтеросолюбильный полимер и быстро высвобождая никотин в полости рта для трансбуккальной абсорбции. В другом варианте настоящего изобретения энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют в процессе обработки пленочной композиции. Таким образом, после использования в полости рта пленка растворяется в слюне. Подходящие для использования в настоящем изобретении энтеросолюбильные полимеры включают (но не ограничены этим) ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллак, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полимер моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимер н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты.
В пленки настоящего изобретения включают щелочной нейтрализующий агент или буферный агент. Буферный агент или агенты служат двойной цели в пленках по настоящему изобретению. Буферный агент должен присутствовать в достаточном количестве для нейтрализации присутствующего в пленочной композиции энтеросолюбильного полимера и также для усиления трансбуккальной абсорбции никотинового активного агента, повышая pH слюны в полости рта до щелочного уровня. В одном варианте нейтрализация энтеросолюбильного полимера происходит в полости рта. Пленочная композиция содержит энтеросолюбильный полимер, щелочной нейтрализующий агент, никотиновый активный агент и, необязательно, дополнительный щелочной буферный компонент. Щелочной нейтрализующий агент может быть (или не быть) таким же, как щелочной буферный агент. Если присутствует щелочной нейтрализующий агент, щелочной буферный агент, никотиновый активный агент или любая их комбинация может храниться отдельно до введения.
В одном варианте энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют до получения композиций пленок. Если энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют, то в пленку включают дополнительный щелочной буферный агент для усиления трансбуккальной абсорбции никотина. Буферный агент(ы) до введения следует содержать отдельно от никотинового активного агента. Для проведения абсорбции никотина подходящие для использования буферные вещества включают органические и неорганические основания, которые имеют способность обеспечивать рН слюны в полости рта выше 7 до примерно 12, в одном варианте выше 7 до примерно 11, в другом варианте выше 7,5 до примерно 10 и еще в одном варианте выше 7,5 до примерно 9.
Примеры подходящих для использования в настоящем изобретении буферов включают (но не ограничены этим) карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, двухосновный фосфат натрия, трехосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат калия, трехосновный фосфат калия, карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид алюминия и их комбинации.
Если, по меньшей мере, один или часть одного нейтрализующего или буферного агента(ов) содержат отдельно от никотинового активного агента, этого можно достичь любыми известными в данной области способами, например независимым заключением в капсулы одного или обоих компонентов до получения, разделением компонентов на отдельные слои, как в ламинарной структуре, или струйной печатью одного компонента на пленке, содержащей другой компонент, и т.д.
В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает и быстрое, и продолжительное высвобождение активного агента. Если активный агент является никотиновым активным агентом, пленочная композиция обеспечивает и быстрое, и продолжительное облегчение тяги к никотину, обеспечивая компонент с быстрым высвобождением никотина и компонент с продолжительным высвобождением никотина. Компонент с быстро высвобождающимся никотиновым активным агентом содержит энтеросолюбильный полимер, или пленкообразующий полимер, или их смесь; первый никотиновый активный агент и, по меньшей мере, один буферный агент. Буферный агент и никотиновый активный агент можно разделить любыми известными в данной области способами, чтобы избежать взаимодействия до введения. Компонент с продолжительным высвобождением содержит второй никотиновый активный агент и биоадгезивный материал, который способен образовывать водородную связь с указанным вторым никотиновым активным агентом. Компонент с быстрым высвобождением и компоненты с продолжительным высвобождением можно приготовить отдельно, затем объединить известными в данной области способами и получить в виде растворяющейся в полости рта пленки. Альтернативно, до введения человеку компоненты можно содержать отдельно, например, в виде отдельных слоев многослойной пленки или посредством заключения в капсулы одного или обоих компонентов.
После применения пленки компонент с быстрым высвобождением растворяется в полости рта, высвобождая никотин. Полагают, что в компоненте с продолжительным высвобождением никотиновый активный агент и биоадгезивный материал образуют комплекс биоадгезив-никотин, который потом прилипает к слизистой оболочке рта. Комплекс биоадгезив-никотин остается прилипшим к слизистым тканям рта и постепенно высвобождает никотин в полость рта, обеспечивая трансбуккальную абсорбцию никотина во времени. Комплекс биоадгезив-никотин может оставаться прилипшим к слизистой оболочке рта до 5 ч, в одном варианте в течение 2 ч, в другом варианте в течение примерно 1 ч.
Подходящие для использования в настоящем изобретении биоадгезивные материалы включают любой биоадгезивный материал, способный образовывать водородную связь с никотиновым активным агентом. Например, биоадгезивные полимеры, которые содержат функциональные группы, образующие водородную связь, такие как спирты, альдегиды, кетоны и амиды, могут образовывать водородные связи с никотиновым активным агентом. Подходящие биоадгезивные материалы включают (но не ограничены этим) полиэтиленоксид, хитозан, карбомеры, такие как Carbopol 934, неионный блок-полимер Pluronic F127, декстраны, поликарбофил, альгинат натрия и сополимеры малеиновой кислоты (MA) и алкилвинилового эфира (AVE), такие как полимеры Gantrez-типа, продаваемые ISP Corporation, в частности Gantrez S-97. В одном варианте биоадгезивный полимер является поликарбофилом. В другом варианте биоадгезивный полимер является полимером Gantrez-типа. Биоадгезивные полимеры могут присутствовать в количестве от примерно 1 до примерно 85% от общей массы пленки. В одном варианте биоадгезивный полимер присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 10% от общей массы пленки.
Если предусмотрена пленка с быстрым и продолжительным высвобождением, то компонент с быстрым высвобождением может содержать полимерный компонент, выбранный из группы, включающей энтеросолюбильный полимер в комбинации с нейтрализующим агентом, предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер, пленкообразующий полимер или их смесь; щелочной буферный агент и активный агент, такой как никотиновый активный агент. Пленкообразующие полимеры, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают (но не ограничены этим) привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль общей формулы
пуллулан, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HPC), поливинилпирролидон (PVP), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), поливиниловый спирт (PVA), альгинат натрия, полиэтиленгликоль, ксантановую камедь, трагакантовую смолу, гуаровую смолу, аравийскую камедь (acacia gum, arabic gum), полиакриловую кислоту, метилметакрилатный сополимер, карбоксивинильный полимер, амилозу, крахмал с высоким содержанием амилозы, гидроксипропилированный крахмал с высоким содержанием амилозы, декстрин, пектин, хитин, хитозан, леван, элизан, коллаген, желатин, зеин, клейковину, изолят соевого белка, изолят сывороточного белка, казеин и их смеси. В одном варианте пленкообразующий полимер представляет собой привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль общей формулы (I). Обычно полимерные материалы присутствуют в компоненте с быстрым высвобождением в количествах в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 99%, в одном варианте от примерно 30 до примерно 80%, в другом варианте от примерно 45% до примерно 70%.
Показано, что удовлетворение, доставляемое курением и использованием других форм табака, зависит не только от фармакологических эффектов никотина, но также от сенсорной стимуляции, которая сопровождает такое использование. Например, ощущение "трахеального царапанья" достойно особого внимания и является частой сенсорной стимуляцией, которая случается при курении табака. Сенсорные импульсные агенты, которые обеспечивают сенсорные стимулы, аналогичные стимулам, испытываемым при использовании табака, или которые обеспечивают человеку альтернативные "отвлекающие" стимулы, например сильную вспышку вкуса, могут быть полезны для облегчения тяги к никотину. Таким образом, растворяющиеся в полости рта пленки по настоящему изобретению могут содержать, по меньшей мере, один сенсорный импульсный агент, который может быть любым быстро высвобождающимся нефармакологическим компонентом для обеспечения сенсорного сигнала, эффективного для облегчения тяги к никотину. Затронутые сенсорные сигналы могут включать вкус, осязание или запах. Подходящие сенсорные импульсные агенты включают (но не ограничены этим) импульсные вкусовые агенты, например капсиацин, горчицу, хрен, имбирь, васаби, дым и черный перец; мягкие раздражители, например освобожденный от никотина дым, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту и их смеси. Такие сенсорные импульсные агенты можно добавлять к пленкам по настоящему изобретению в количестве, подходящем для обеспечения быстрого облегчения тяги у человека. Если присутствующий в достаточном количестве сенсорный импульсный агент может обеспечить человеку достаточное "отвлечение", то для облегчения тяги к никотину не потребуется дополнительный компонент с быстрым высвобождением никотина.
Композиции пленок по настоящему изобретению могут необязательно включать, по меньшей мере, один пластификатор. Подходящие пластификаторы включают (но не ограничены этим) бензилбензоат, хлорбутанол, дибутилсебацинат, диэтилфталат, глицерин, полиэтиленгликоль, сорбит, триацетин и триэтилцитрат. В одном варианте пластификатор представляет собой триэтилцитрат.
Растворяющиеся в полости рта пленки по настоящему изобретению могут содержать один или более дополнительных необязательных ингредиентов, включая модификаторы вкуса, например вкусовые агенты, подслащивающие вещества и агенты, маскирующие вкус; красители; полигликоли, например полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и глицерин; хелатирующие агенты для предупреждения окисления, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA); наполнители, например сорбит, маннит, сукралозу, лактозу, сахарозу, ксилит, диоксид кремния, декстраты, глюкозу, фруктозу, сахара и трегалозу и эмульгаторы, например модификаторы поверхности и высвобождения, включающие (но не ограниченные этим) касторовые масла, цетиловый спирт и гидрированные растительные масла.
Высокоинтенсивные подслащивающие вещества являются подходящими для использования здесь и включают (но не ограничены этим) растворимые соли сахарина (например, соли натрия и кальция), сахарин в виде свободной кислоты; соли цикламата; аспартам и соли калия, кальция, натрия и аммония с 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксидом.
Подходящие красители включают любые пигменты, красители, красочные лаки или природные пищевые красители, которые подходят для пищевых и лекарственных применений, например красители и красочные лаки FD&C.
Необязательно можно включить в пленки по настоящему изобретению другие косметические или фармацевтически активные агенты. Примеры других подходящих активных агентов включают (но не ограничены этим) материалы для отбеливания зубов, освежители дыхания, соединения против образования дырок в зубах, соединения против образования камней, антиоксиданты, противовоспалительные агенты, анальгетики, антигистаминные агенты, местные анестетики, антибактериальные соединения, дезинфицирующие средства, сосудосуживающие агенты, гемостатические агенты, химиотерапевтические агенты, антибиотики, десенсибилизирующие агенты для зубов, противогрибковые агенты, сосудорасширяющие агенты, антигипертензивные агенты, противорвотные агенты, агенты от мигрени, агенты против аритмии, противоастматические агенты, антидепрессанты, вакцины, пептиды или пролекарства, гормоны, ингибиторы протонового насоса, антагонисты H2-рецепторов. Кроме того, для использования в описанных здесь композициях пленок подходят витамины и другие диетические и питательные добавки, например витамины C и E.
Растворяющиеся в полости рта пленки по настоящему изобретению полезны в качестве замены табака. Пленочные композиции полезны в качестве средств для снижения или прекращения использования табака, включая курение табака (сигареты, сигары, трубочный табак) и жевание табака. Пленки можно использовать как полную или частичную замену табака и можно использовать одновременно с табаком по любой программе планомерного снижения потребления табака. Таким образом, настоящее изобретение также касается способов снижения использования табака, включающих пероральное введение одной или нескольких растворяющихся в полости рта пленок по настоящему изобретению нуждающемуся в таком снижении человеку. Настоящее изобретение также касается способов обеспечения быстрого и/или продолжительного облегчения тяги к никотину посредством введения нуждающемуся в этом человеку одной или нескольких растворяющихся в полости рта пленок по настоящему изобретению.
Вообще, пленки применяют, так как необходимо предотвратить или снизить тягу к никотину в рекомендованных или дозволенных пределах. Растворяющиеся в полости рта пленки обычно применяют таким образом, что никотиновый активный агент сначала доставляется в рот трансбуккально. Полезные схемы приема могут включать такие схемы, которые длительно обеспечивают уровень никотина в плазме крови от примерно 6 до примерно 35 нг/мл. Быстрое облегчение тяги к никотину человек может ощутить, например, если композиция составлена таким образом, что обеспечивает концентрацию в плазме, по меньшей мере, около 6 нг/мл, в особенности, по меньшей мере, около 12 нг/мл, примерно за 10 мин от начала применения, главным образом, примерно за 5 мин до применения.
В одном варианте для достижения облегчения тяги человек употребляет одну стандартную дозу растворяющейся в полости рта пленки, которая необходима для обеспечения освобождения или предотвращения тяги к никотину. Пленки по настоящему изобретению эффективны в качестве отдельных NRT-форм, если их принимать часто, примерно от 2 до 4 раз в час.
ПРИМЕРЫ
Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области может, используя предшествующее описание, применять настоящее изобретение во всей его полноте. Таким образом, следующие примеры составлены только как иллюстративные и не ограничивают область настоящего изобретения.
Пример 1
Далее следуют иллюстративные примеры препаратов растворяющихся пленок по настоящему изобретению.
Однослойную пленку получают следующим способом:
Получение раствора
(а) Отвешивают все наполнители за исключением Eudragit L100-55 и никотинового масла в раствор спирт/вода (этанол/вода 60/40).
(b) Используя высокоскоростной миксер, растворяют все твердые вещества в растворе спирт/вода.
(c) Увеличивают скорость перемешивания и постепенно добавляют порошок Eudragit L100-55 в водно-спиртовую смесь.
(d) Продолжают перемешивание до завершения процесса нейтрализации и момента, когда вспенивание больше не определяется.
(е) Уменьшают скорость перемешивания и добавляют никотиновое масло в водно-спиртовой раствор Eudragit.
(f) Закрывают бутылки и помещают их на вальцовый смеситель, по меньшей мере, на два часа для дополнительного перемешивания и дегазации.
Способ литья
(a) Разливают раствор при толщине мокрой пленки от примерно 10 до примерно 20 мил на полиэтиленовую обкладку для литья и сушат примерно при 60 градусах в течение примерно 10 мин.
(b) Получают толщину сухой пленки от примерно 2 до примерно 4 мил, пленку можно разрубить на стандартные дозы, содержащие примерно 2 мг никотина.
Пример 1. Монослойная никотинсодержащая пленка
| Ингредиент | Сухой % | Масса (мг) |
| Никотиновое масло | 3,33 | 2,01 |
| Eudragit L100-55 | 52,25 | 31,38 |
| Триэтилцитрат | 26,62 | 15,96 |
| Маскирующий агент “свежая перечная мята” | 11,15 | 6,65 |
| Сукралоза | 2,16 | 1,33 |
| Бикарбонат натрия | 4,49 | 2,66 |
| Динатрий EDTA | 0,02 | 0,01 |
| Всего | 100 | 60,0 |
Пример 2. Монослойная никотинсодержащая пленка
| Ингредиент | Сухой % | Масса (мг) |
| Никотиновое масло | 3,37 | 2 |
| Eudragit L100-55 | 50,08 | 29,7 |
| Триэтилцитрат | 25,30 | 15,0 |
| Маскирующий агент “свежая перечная мята” | 10,62 | 6,3 |
| Сукралоза | 2,02 | 1,2 |
| Бикарбонат натрия | 8,60 | 5,1 |
| Всего | 100 | 59,3 |
Для получения двухслойной пленки энтеросолюбильный полимер (Eudragit L100-55), пластификатор (триэтилцитрат), подслащивающее вещество (Magasweet), агент, маскирующий вкус (intensates), хелатирующий агент (EDTA), нейтрализующий агент (бикарбонат натрия) и активный ингредиент (никотиновое масло) растворяют в растворе спирт/вода (этанол/вода 60/40) с pH больше 4 и меньше 7, как описано ниже.
Энтеросолюбильный полимерный слой
(a) Отвешивают все наполнители за исключением Eudragit L100-55 и никотинового масла в раствор спирт/вода (этанол/вода 60/40).
(b) Используя высокоскоростной миксер, растворяют все твердые вещества в растворе спирт/вода.
(c) Увеличивают скорость перемешивания и постепенно добавляют порошок Eudragit L100-55 в водно-спиртовую смесь.
(d) Продолжают перемешивание до завершения процесса нейтрализации и момента, когда больше не детектируют вспенивания.
(e) Уменьшают скорость перемешивания и добавляют никотиновое масло в водно-спиртовой раствор Eudragit.
(f) Закрывают бутылки и помещают их на вальцовый смеситель, по меньшей мере, на два часа для дополнительного перемешивания и дегазации.
Второй раствор, а именно буферный раствор, содержит подщелачивающий агент, но не содержит пленкообразующего полимера. Буферный раствор содержит подщелачивающий агент (динатрийфосфат), водорастворимый наполнитель (лактозу), подслащивающий агент (Megasweet), полигликоль (глицерин), вкусовой агент (ментол), загуститель (диоксид кремния) и неионный эмульгатор (полисорбат 80) в воде. Буферный слой получают следующим образом.
Буферный слой
(a) Отвешивают все наполнители за исключением диоксида кремния в воду.
(b) Используют высокоскоростной гомогенизатор для гомогенизации смеси.
(c) Переносят смесь в контейнер вакуумного миксера.
(d) Добавляют диоксид кремния в смесь и перемешивают в вакууме диоксид кремния с дисперсией.
(e) Переносят дисперсию в бутылку с крышкой и помещают на вальцовый смеситель до использования.
Затем раствор полимера выливают на полиэтиленовую обкладку для литья при толщине мокрой пленки от примерно 2 до примерно 4 мил и сушат в печи. После сушки получают прозрачную и блестящую пленку. Затем поверх полимерного слоя наливают буферный слой и далее сушат в печи. Пленка должна уравновеситься при комнатных условиях в течение дня или двух, и потом ее можно нарубить на стандартные дозы, содержащие примерно 2 мг никотина.
Примеры 3A-3H представляют двухслойные пленки
| Ингредиент | Пр.3A | Пр.3B | Пр.3C | Пр.3D | ||||
| Масса (мг) | Масса (мг) | Масса (мг) | Масса (мг) | |||||
| Слой 1 | ||||||||
| Никотиновое масло | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | ||||
| Eudragit L100-55 | 35,5 | 34,1 | 32,7 | 19,7 | ||||
| Eudragit NE 30 | 0 | 0 | 0 | 8,6 | ||||
| Полисорбат 80 | 0 | 0 | 0 | 11,1 | ||||
| Триэтилцитрат | 10,9 | 17,1 | 22,7 | 0 | ||||
| Маскирующий агент “свежая перечная мята” | 6,8 | 6,6 | 6,3 | 4,3 | ||||
| Megasweet L100 | 4,1 | 3,9 | 3,8 | 2,6 | ||||
| Бикарбонат натрия | 0,7 | 1,3 | 2,5 | 1,7 | ||||
| Слой 2 | ||||||||
| Лактоза | 86,9 | 83,3 | 79,7 | 94,2 | ||||
| Сорбит | 7,6 | 7,2 | 6,9 | 8,2 | ||||
| Динатрийфосфат | 9,4 | 9,1 | 8,7 | 10,2 | ||||
| Megasweet 100 | 3,8 | 3,6 | 3,5 | 4,1 | ||||
| Диоксид кремния | 2,8 | 2,7 | 2,6 | 3,1 | ||||
| Маскирующий агент “свежая перечная мята” |
9,4 | 9,1 | 8,7 | 10,2 | ||||
| Общая масса | 180,0 | 180,0 | 180,0 | 180,0 | ||||
| Ингредиент | Пр.3E | Пр. 3F | Пр. 3G | Пр.3H | ||||
| Сухой % | Сухой % | Сухой % | Сухой % | |||||
| Слой 1 | ||||||||
| Никотиновое масло | 13,8 | 13,5 | 13,5 | 13,8 | ||||
| Eudragit L100-55 | 42,2 | 40,4 | 40,4 | 42,2 | ||||
| Натрий EDTA | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | ||||
| Бикарбонат натрия | 6,5 | 5,8 | 5,8 | 6,5 | ||||
| Триэтилцитрат | 24,3 | 26,9 | 26,9 | 24,3 | ||||
| Маскирующий агент “свежая перечная мята” |
8,1 | 9,0 | 9,0 | 8,1 | ||||
| Megasweet L100 | 4,9 | 4,5 | 4,5 | 4,9 | ||||
| Всего | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| Слой 2 | ||||
| Лактоза | 68,6 | 68,6 | 52,8 | 52,8 |
| Полисорбат 80 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
| Динатрийфосфат | 7,1 | 7,1 | 7,3 | 7,3 |
| Megasweet 100 | 2,9 | 2,9 | 2,9 | 2,9 |
| Метанол | 7,1 | 7,1 | 7,3 | 7,3 |
| Диоксид кремния | 2,2 | 2,2 | 2,6 | 2,6 |
| Сорбит | 0 | 0 | 26,4 | 26,4 |
| Глицерин | 11,4 | 11,4 | 0 | 0 |
| Всего | 100 | 100 | 100 | 100 |
Пример 4 касается растворяющейся пленки, содержащей оба компонента, с быстрым и продолжительным высвобождением.
Пример 4A. Компонент с быстрым высвобождением
| Ингредиент | % мас./мас. | Функция | Amt/доза (мг) |
| Kollicoat® IR | 75,19 | Полимер | 30,00 |
| KHCO3 | 1,10 | Буфер | 0,44 |
| Na2CO3 | 10,18 | Буфер | 4,06 |
| Глицерин | 7,52 | Пластификатор | 3,00 |
| Сукралоза | 0,75 | Подслащивающий агент | 0,30 |
| Перечная мята (масло) | 5,26 | Вкусовой агент | 2,10 |
| Вода* | 120,00 мл |
*В конечном препарате не присутствует.
Пример 4B. Компонент с продолжительным высвобождением
| Ингредиент | % | Функция | Amt/доза (мг) |
| Крахмал B990 | 2,00 | Полимер | 2,00 |
| Крахмал B760 | 15,00 | Полимер | 15,00 |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,00 | Полимер | 5,00 |
| Никотинбитартрат* | 20,00 | Активный | 0,05 |
| Глицерин* | 15,00 | Пластификатор | 3,30 |
| PEG 8000* | 0,20 | Пластификатор | 0,04 |
| Диоксид кремния* | 15,00 | Абразив | 3,30 |
| Лаурилсульфат натрия* | 2,00 | ПАВ | 0,44 |
| Сукралоза* | 0,50 | Подслащивающий агент | 0,11 |
| Перечная мята (масло)* | 6,00 | Вкусовой агент | 1,32 |
| Ментол (масло)* | 2,00 | Вкусовой агент | 0,44 |
| Вода** | 100 мл | ||
| *Рассчитано при % мас./мас. от всего полимера. | |||
| ** В конечном препарате не присутствует. | |||
Пример 5. Быстро растворяющаяся пленка, которая обеспечивает сенсорный импульс
| Ингредиент | % | Функция | Amt/доза (мг) |
| Привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль | 74,39 | Полимер | 59,31 |
| Никотинбитартрат | 7,5 | Активный | 6,00 |
| Глицерин | 7,84 | Пластификатор | 6,27 |
| Сукралоза | 0,78 | Подслащивающее вещество | 0,63 |
| Перечная мята (масло) | 5,49 | Вкусовой агент | 4,39 |
| Микронный маскирующий агент #030692** | 4,00 | Сенсорный импульсный вкусовой агент | 3,20 |
| Вода*** | 100 мл |
Пленки примеров 4 и 5 получают следующим способом: полимерный компонент добавляют к деионизированной воде при постоянном перемешивании до хорошего смешивания. После этого добавляют никотиновый активный агент и все необязательные компоненты и продолжают перемешивание до полного растворения компонентов в смеси деионизированная вода-полимерная смесь. Полученную композицию выливают на любую подходящую поверхность, например плексигласовую пластину, или экструдируют любыми известными в данной области способами и сушат, удаляя основную воду из конечного продукта.
Claims (21)
1. Композиция растворяющейся в полости рта пленки, обеспечивающая облегчение тяги к никотину, содержащая
a) энтеросолюбильный полимер;
b) по меньшей мере, один щелочной буферный агент и
c) никотиновый активный агент.
a) энтеросолюбильный полимер;
b) по меньшей мере, один щелочной буферный агент и
c) никотиновый активный агент.
2. Композиция пленки по п.1, в которой указанный энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют.
3. Композиция пленки по п.2, в которой указанный предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер выбран из группы, состоящей из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллака, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимера моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимера н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и их смесей.
4. Композиция пленки по п.3, в которой предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер является сополимером этилакрилата и метакриловой кислоты.
5. Композиция пленки по п.1, в которой указанный щелочной буферный агент выбран из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, двухосновного фосфата натрия, трехосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, трехосновного фосфата калия, карбоната кальция, карбоната магния, гидроксида натрия, гидроксида магния, гидроксида калия, гидроксида алюминия и их смесей.
6. Композиция пленки по п.1, в которой указанный никотиновый активный агент выбран из группы, состоящей из монотартрата никотина, битартрата никотина, гидрохлорида никотина, дигидрохлорида никотина, сульфата никотина, моногидрата цинкхлорида никотина, салицилата никотина, никотинового масла, комплекса никотина с циклодекстрином, полимерных смол, таких как полакрилекс никотина, и их смесей.
7. Композиция пленки по п.6, в которой указанный никотиновый активный агент является никотиновым маслом.
8. Композиция пленки по п.1, в которой указанный щелочной буферный агент и указанный никотиновый активный агент содержатся отдельно внутри пленки до перорального введения.
9. Композиция пленки по п.1, дополнительно содержащая пластификатор.
10. Многокомпонентная растворяющаяся в полости рта пленка, обеспечивающая облегчение тяги к никотину, содержащая
(a) первый компонент, включающий щелочной буферный агент и водорастворимый наполнитель, и
(b) второй компонент, включающий никотиновый активный агент, энтеросолюбильный полимер и пластификатор.
(a) первый компонент, включающий щелочной буферный агент и водорастворимый наполнитель, и
(b) второй компонент, включающий никотиновый активный агент, энтеросолюбильный полимер и пластификатор.
11. Пленка по п.10, в которой энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют.
12. Пленка по п.11, в которой указанный предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер выбран из группы, ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллака, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимера моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимера н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и их смесей.
13. Пленка по п.12, в которой предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер является сополимером этилакрилата и метакриловой кислоты.
14. Пленка по п.10, в которой второй компонент дополнительно содержит щелочной нейтрализующий агент.
15. Пленка по п.14, в которой указанный щелочной буферный агент и указанный щелочной нейтрализующий агент, каждый, выбран из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, двухосновного фосфата натрия, трехосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, трехосновного фосфата калия, карбоната кальция, карбоната магния, гидроксида натрия, гидроксида магния, гидроксида калия, гидроксида алюминия и их смесей.
16. Композиция пленки по п.10, в которой указанный никотиновый активный агент выбран из группы, состоящей из монотартрата никотина, битартрата никотина, гидрохлорида никотина, дигидрохлорида никотина, сульфата никотина, моногидрата цинкхлорида никотина, салицилата никотина, никотинового масла, комплекса никотина с циклодекстрином, полимерных смол, например, никотинполакрилекса, и их смесей.
17. Растворяющаяся в полости рта пленка, обеспечивающая облегчение тяги к никотину, содержащая первый компонент, включающий, по меньшей мере, один энтеросолюбильный полимер, по меньшей мере, один щелочной буферный агент и, по меньшей мере, один никотиновый активный агент в количестве, эффективном для быстрого ослабления тяги к никотину, и второй компонент, включающий, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер, способный образовывать водородную связь с никотином, и, по меньшей мере, один никотиновый активный агент в количестве, эффективном для обеспечения продолжительного ослабления тяги к никотину.
18. Пленка по п.17, в которой указанный энтеросолюбильный полимер предварительно нейтрализуют.
19. Пленка по п.18, в которой указанный предварительно нейтрализованный энтеросолюбильный полимер выбран из группы, состоящей из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллака, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимера моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимера н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты, и их смесей.
20. Способ получения растворяющейся в полости рта композиции пленки по любому из пп.1-19, включающий стадии
(a) нейтрализации энтеросолюбильного полимера смешиванием со щелочным нейтрализующим агентом в присутствии растворителя с получением полимерной смеси;
(b) дополнительное добавление к полимерной смеси активного агента;
(c) выливание полимерной смеси на подходящую поверхность и
(d) сушка указанной полимерной смеси с получением полимерной пленки.
(a) нейтрализации энтеросолюбильного полимера смешиванием со щелочным нейтрализующим агентом в присутствии растворителя с получением полимерной смеси;
(b) дополнительное добавление к полимерной смеси активного агента;
(c) выливание полимерной смеси на подходящую поверхность и
(d) сушка указанной полимерной смеси с получением полимерной пленки.
21. Способ по п.20, дополнительно включающий следующие стадии:
(e) растворение щелочного буферного агента и водорастворимого наполнителя в воде с получением буферной смеси;
(f) выливание буферной смеси на полимерную пленку с получением полимерной пленки с покрытием;
(g) сушка указанной полимерной пленки с покрытием.
(e) растворение щелочного буферного агента и водорастворимого наполнителя в воде с получением буферной смеси;
(f) выливание буферной смеси на полимерную пленку с получением полимерной пленки с покрытием;
(g) сушка указанной полимерной пленки с покрытием.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48985503P | 2003-07-24 | 2003-07-24 | |
| US60/489,855 | 2003-07-24 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008101513/15A Division RU2008101513A (ru) | 2003-07-24 | 2008-01-14 | Пленки, растворяющиеся в полости рта |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006105630A RU2006105630A (ru) | 2006-07-10 |
| RU2351315C2 true RU2351315C2 (ru) | 2009-04-10 |
Family
ID=34102944
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006105630/15A RU2351315C2 (ru) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | Пленки, растворяющиеся в полости рта |
| RU2008101513/15A RU2008101513A (ru) | 2003-07-24 | 2008-01-14 | Пленки, растворяющиеся в полости рта |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008101513/15A RU2008101513A (ru) | 2003-07-24 | 2008-01-14 | Пленки, растворяющиеся в полости рта |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9675548B2 (ru) |
| EP (2) | EP2446881B1 (ru) |
| JP (4) | JP2006528636A (ru) |
| CN (1) | CN100508976C (ru) |
| AR (1) | AR045076A1 (ru) |
| AU (2) | AU2004259006B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0412752B8 (ru) |
| CA (1) | CA2533577C (ru) |
| CL (2) | CL2008002407A1 (ru) |
| DK (2) | DK1648421T3 (ru) |
| ES (2) | ES2654062T3 (ru) |
| HK (1) | HK1169802A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20171944T1 (ru) |
| HU (1) | HUE037508T2 (ru) |
| LT (1) | LT1648421T (ru) |
| MX (1) | MXPA06000852A (ru) |
| PE (1) | PE20050496A1 (ru) |
| PL (2) | PL1648421T3 (ru) |
| PT (2) | PT1648421T (ru) |
| RU (2) | RU2351315C2 (ru) |
| SI (1) | SI1648421T1 (ru) |
| TW (1) | TW200514579A (ru) |
| UY (1) | UY28431A1 (ru) |
| WO (1) | WO2005009386A2 (ru) |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8627828B2 (en) * | 2003-11-07 | 2014-01-14 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
| WO2005046363A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco compositions |
| DE102005033943A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-02-22 | Hexal Ag | Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum |
| DE102005058569B4 (de) * | 2005-12-08 | 2010-07-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer |
| US7810507B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-10-12 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco composition |
| JP5469868B2 (ja) * | 2006-02-17 | 2014-04-16 | ノバルティス アーゲー | 分解可能な口腔フィルム |
| WO2008005509A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for altering biological surfaces |
| WO2008080773A1 (de) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen enthaltend pfropfcopolymere |
| FR2912915B1 (fr) | 2007-02-28 | 2012-11-16 | Pf Medicament | Film a desintegration rapide pour l'administration buccale de substances actives. |
| CA2678876C (en) * | 2007-03-07 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Orally administrable films |
| CA2687130C (en) * | 2007-05-07 | 2017-10-03 | Evonik Roehm Gmbh | Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release |
| EP2179666B1 (en) | 2007-07-23 | 2012-08-29 | R.J.Reynolds Tobacco Company | Smokeless Tobacco Compositions And Methods For Treating Tobacco For Use Therein |
| WO2009043588A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH | Ph regulating antibacterial films for the oral or vaginal cavity |
| CA2702222C (en) * | 2007-10-11 | 2016-08-30 | Richard Fuisz | Smokeless tobacco product |
| US9125434B2 (en) | 2007-10-11 | 2015-09-08 | Philip Morris Products S.A. | Smokeless tobacco product, smokeless tobacco product in the form of a sheet, extrudable tobacco composition, method for manufacturing a smokeless tobacco product, method for delivering super bioavailable nicotine contained in tobacco to a user, and packaged smokeless tobacco product sheet |
| JP2009102287A (ja) * | 2007-10-19 | 2009-05-14 | Seiji Sakao | 禁煙用の辛い唐辛子 |
| US20090253754A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-10-08 | Francesca Selmin | Fast dissolving films and coatings for controlled release of flavors, active pharmaceutical ingredients, food substances, and nicotine |
| KR20100095581A (ko) * | 2007-12-11 | 2010-08-31 | 노파르티스 아게 | 다-영역 필름 |
| DK2229158T3 (en) * | 2007-12-20 | 2016-12-12 | Fertin Pharma As | Compressed chewing gum tablet |
| EP2229157B1 (en) | 2007-12-20 | 2016-08-10 | Fertin Pharma A/S | Compressed chewing gum tablet |
| EP2244699A2 (en) * | 2008-01-31 | 2010-11-03 | Mcneil-PPC, Inc | Edible film-strips for immediate release of active ingredients |
| CA2711974A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Edible film-strips with modified release active ingredients |
| BRPI0908231A2 (pt) * | 2008-02-13 | 2015-07-21 | Bayer Schering Pharma Akltiengesellschaft | Sistema de liberação de fármaco com efeito estabilizante |
| CN102006863A (zh) * | 2008-04-15 | 2011-04-06 | 盐野义制药株式会社 | 膜组合物 |
| US8912154B2 (en) * | 2008-11-13 | 2014-12-16 | Nogra Pharma Limited | Antisense compositions and methods of making and using same |
| EP2210595A1 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-28 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Active coating of pharmaceutical dosage forms |
| US20100256215A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Silver Eagle Labs Nv, Llc | Menthol-Melatonin Dissolving Film |
| US20100256197A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Silver Eagle Labs Nv, Llc | Nicotine Dissolving Film With Or Without Menthol |
| MX2011011919A (es) * | 2009-05-12 | 2012-01-27 | Bpsi Holdings Llc | Sistemas de recubrimiento de pelicula de liberacion inmediata con barrera contra humedad mejorada y sustratos recubiertos con dichos sistemas. |
| CN102427782A (zh) * | 2009-05-21 | 2012-04-25 | 比奥内克斯制药有限公司 | 双层和单层剂型 |
| US8944072B2 (en) | 2009-06-02 | 2015-02-03 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Thermal treatment process for tobacco materials |
| US8434496B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-05-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Thermal treatment process for tobacco materials |
| PL2952191T3 (pl) * | 2009-06-12 | 2019-02-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Apomorfina w postaci do podawania podjęzykowego |
| WO2010146601A1 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Unijules Life Sciences Ltd | Rapid dissolvable oral film for delivering herbal extract/s with or without other pharmaceutically active agents |
| US20110139164A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-06-16 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco Product And Method For Manufacture |
| US20110220130A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-09-15 | John-Paul Mua | Tobacco Product And Method For Manufacture |
| US20130014771A1 (en) | 2011-01-13 | 2013-01-17 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived components and materials |
| US8955523B2 (en) | 2010-01-15 | 2015-02-17 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived components and materials |
| US8397945B2 (en) | 2010-02-23 | 2013-03-19 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Dispensing container |
| EP2549988A1 (en) * | 2010-03-23 | 2013-01-30 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Fast dissolving drug delivery systems |
| US9039839B2 (en) | 2010-04-08 | 2015-05-26 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco composition comprising tobacco-derived material and non-tobacco plant material |
| JP6306349B2 (ja) | 2010-04-14 | 2018-04-04 | アルトリア クライアント サービシーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 予成形無煙タバコ製品 |
| US9402415B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-08-02 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco seed-derived components and materials |
| EP2563344A1 (en) * | 2010-04-27 | 2013-03-06 | Novartis AG | Oral dosage forms |
| US20110268809A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Paul Andrew Brinkley | Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions |
| US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
| US9675102B2 (en) | 2010-09-07 | 2017-06-13 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
| DE102010048408A1 (de) | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Laminat mit verbessertem Wasserretentionsverhalten |
| US20120125354A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Fire-Cured Tobacco Extract and Tobacco Products Made Therefrom |
| NZ612686A (en) | 2010-12-16 | 2015-11-27 | Cynapsus Therapeutics Inc | Sublingual films |
| US20120152265A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-Derived Syrup Composition |
| US8893725B2 (en) | 2011-01-28 | 2014-11-25 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Polymeric materials derived from tobacco |
| US9107453B2 (en) | 2011-01-28 | 2015-08-18 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived casing composition |
| US9254001B2 (en) | 2011-04-27 | 2016-02-09 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived components and materials |
| US9192193B2 (en) | 2011-05-19 | 2015-11-24 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Molecularly imprinted polymers for treating tobacco material and filtering smoke from smoking articles |
| US20130078307A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Niconovum Usa, Inc. | Nicotine-containing pharmaceutical composition |
| EP2765989B1 (en) * | 2011-10-13 | 2016-04-13 | Jaleva Pharmaceuticals LLC | Methods and compositions for rapid transbuccal delivery of active agents |
| US9907748B2 (en) | 2011-10-21 | 2018-03-06 | Niconovum Usa, Inc. | Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions |
| US20130125907A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Michael Francis Dube | Method for Producing Triethyl Citrate from Tobacco |
| US10881132B2 (en) | 2011-12-14 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
| US9763928B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-19 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition |
| EP2827727B1 (en) | 2012-03-19 | 2021-10-13 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treating an extracted tobacco pulp and tobacco products made therefrom |
| US10799451B2 (en) * | 2012-03-27 | 2020-10-13 | Nicoccino Ab | Nicotine formulation |
| CA2878680C (en) | 2012-07-23 | 2019-09-17 | Crayola, Llc | Dissolvable films and methods of using the same |
| US20150250887A1 (en) * | 2012-10-12 | 2015-09-10 | Jaleva Pharmaceuticals, Llc | Method of preparing resin tinctures |
| US10220194B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-03-05 | Advanced Resin Therapeutics, Inc. | Dual chamber applicator |
| US20140166028A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Richard C. Fuisz | Enhanced Delivery of Nicotine, THC, Tobacco, Cannabidiol or Base Alkaloid from an Electronic Cigarette or Other Vapor or Smoke Producing Device Through Use of an Absorption Conditioning Unit |
| US20140166027A1 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Richard C. Fuisz | Enhanced Delivery of Nicotine, THC, Tobacco, Cannabidiol or Base Alkaloid from an Electronic Cigarette or Other Vapor Producing Device Through Use of an Absorption Conditioning Unit |
| US9289011B2 (en) | 2013-03-07 | 2016-03-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Method for producing lutein from tobacco |
| CA2905099A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Altria Client Services Llc | Soft oral product |
| US10799548B2 (en) * | 2013-03-15 | 2020-10-13 | Altria Client Services Llc | Modifying taste and sensory irritation of smokeless tobacco and non-tobacco products |
| US20140275148A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Novus Pharma LLC | Orally administrable, self-supporting dissolving film dosage forms |
| US20160101108A1 (en) * | 2013-05-23 | 2016-04-14 | Åbo Akademi University | Printed dosage forms |
| US20150034109A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Process for Producing Lignin from Tobacco |
| US11503853B2 (en) | 2013-09-09 | 2022-11-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco composition incorporating a botanical material |
| US20160220472A1 (en) * | 2013-09-11 | 2016-08-04 | 3M Innovative Properties Company | Oral compositions |
| US10357054B2 (en) | 2013-10-16 | 2019-07-23 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco pastille |
| US20150147555A1 (en) * | 2013-11-23 | 2015-05-28 | Orahealth Corporation | Multilayer mucoadhering patch with a nonadhering layer comprising casein |
| CN105764491A (zh) | 2013-12-09 | 2016-07-13 | 度瑞公司 | 药物活性剂复合物、聚合物复合物，以及包括其的组合物和方法 |
| MX2020011803A (es) | 2013-12-31 | 2022-05-17 | Johnson & Johnson Consumer Inc | Proceso para formar un producto de pelicula formado. |
| JP6588020B2 (ja) | 2013-12-31 | 2019-10-09 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・インコーポレイテッド | 多層賦形フィルムを形成するための方法 |
| ES2703210T3 (es) | 2013-12-31 | 2019-03-07 | Johnson & Johnson Consumer Inc | Proceso en un solo paso para la formación de un producto en la forma de película de capas múltiples, producto y aparato |
| US9265284B2 (en) | 2014-01-17 | 2016-02-23 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Process for producing flavorants and related materials |
| WO2016094567A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Monosol Rx, Llc | Linear polysaccharide based film products |
| DE102015201871B4 (de) * | 2015-02-03 | 2018-04-05 | Ferton Holding S.A. | Verwendung eines Pulvers als Mittel zur Pulverstrahlbearbeitung in einem Pulverstrahlgerät und Verfahren zur Reinigung von Zähnen |
| US10881133B2 (en) | 2015-04-16 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived cellulosic sugar |
| CA3127926A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
| US20170059554A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-02 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for monitoring use of a tobacco product |
| ITUB20153446A1 (it) * | 2015-09-07 | 2017-03-07 | Pharmafilm Srl | Film orodispersibili a rapida disgregazione per uso terapeutico o alimentare |
| US10869497B2 (en) | 2015-09-08 | 2020-12-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | High-pressure cold pasteurization of tobacco material |
| US10532046B2 (en) | 2015-12-03 | 2020-01-14 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions |
| US20170165252A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Niconovum Usa Inc. | Protein-enriched therapeutic composition |
| US10499684B2 (en) | 2016-01-28 | 2019-12-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived flavorants |
| US11154087B2 (en) | 2016-02-02 | 2021-10-26 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Method for preparing flavorful compounds isolated from black liquor and products incorporating the flavorful compounds |
| CN109475508A (zh) * | 2016-06-07 | 2019-03-15 | 阿瑞迪思医药品股份有限责任公司 | 具有增强的热稳定性的含有生物活性材料的速溶薄膜的制备方法 |
| IL247161A0 (en) * | 2016-08-08 | 2016-12-29 | Rubin Yoram | Fast-dissolving adhesive films for the treatment of oral conditions |
| US11091446B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-08-17 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Methods of selectively forming substituted pyrazines |
| AU2018378648B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-06-03 | Fertin Pharma A/S | Nicotine tablet |
| US20190307082A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Oriental tobacco production methods |
| US11612564B2 (en) * | 2018-04-21 | 2023-03-28 | Quest Products, Llc | Bilayer adhering lozenge effective to mask undesirable flavor |
| EP3807260A1 (en) | 2018-06-15 | 2021-04-21 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Purification of nicotine |
| WO2019244176A1 (en) * | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Strides Shasun Limited | Stable nicotine lozenges |
| US11235013B2 (en) | 2018-09-04 | 2022-02-01 | Babak Ghalili | Cannabinoid, menthol and caffeine dissolvable film compositions, devices and methods |
| JP7361547B2 (ja) | 2019-09-10 | 2023-10-16 | 三菱電機ビルソリューションズ株式会社 | ロボットシステム |
| WO2021177941A1 (en) * | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Babak Ghalili | Cannabinoid, menthol and caffeine dissolvable film compositions, devices and methods |
| US20220346436A1 (en) * | 2021-04-22 | 2022-11-03 | Nicoventures Trading Limited | Orally dissolving films |
| WO2024037043A1 (zh) * | 2023-04-28 | 2024-02-22 | 深圳华宝协同创新技术研究院有限公司 | 用于口腔粘膜的包含尼古丁的薄膜组合物 |
Family Cites Families (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5288498A (en) | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| JPH0729915B2 (ja) | 1986-02-01 | 1995-04-05 | 帝國製薬株式会社 | シ−ト状口腔内貼付剤 |
| JPS62223112A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
| DE3827561C1 (ru) * | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE4310012A1 (de) | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| EP0708627B1 (en) | 1993-07-09 | 2000-02-02 | Cygnus, Inc. | Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally |
| SG93789A1 (en) | 1994-03-16 | 2003-01-21 | Xaar Ltd | Improvements relating to pulsed droplet deposition apparatus |
| AU2703795A (en) | 1994-06-23 | 1996-01-19 | Procter & Gamble Company, The | Treatment of nicotine craving and/or smoking withdrawal symptoms with a transdermal or transmucosal composition containing nicotine and caffeine or xanthine |
| US5508276A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| WO1996022083A1 (en) | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Cygnus, Inc. | POLYISOBUTYLENE ADHESIVES CONTAINING HIGH Tg TACKIFIER FOR TRANSDERMAL DEVICES |
| JPH08245423A (ja) | 1995-03-06 | 1996-09-24 | Shionogi & Co Ltd | 水系腸溶性コーティング液 |
| WO1997042941A2 (en) * | 1996-05-13 | 1997-11-20 | Novartis Consumer Health S.A. | Buccal delivery system |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| GB9614902D0 (en) | 1996-07-16 | 1996-09-04 | Rhodes John | Sustained release composition |
| DE19646392A1 (de) | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
| DE19653605C2 (de) | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
| EP1001970B1 (en) * | 1997-06-25 | 2007-03-07 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues |
| US6197331B1 (en) * | 1997-07-24 | 2001-03-06 | Perio Products Ltd. | Pharmaceutical oral patch for controlled release of pharmaceutical agents in the oral cavity |
| US20030176467A1 (en) | 1997-09-25 | 2003-09-18 | Sven Andersson | Nicotine compositions |
| JP3460538B2 (ja) | 1997-10-08 | 2003-10-27 | 救急薬品工業株式会社 | 速溶性フィルム製剤 |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| DE69939190D1 (de) | 1998-06-18 | 2008-09-04 | Hoffmann La Roche | Verfahren für Arylalkylsulfid |
| US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
| US6596298B2 (en) | 1998-09-25 | 2003-07-22 | Warner-Lambert Company | Fast dissolving orally comsumable films |
| EP1061900B2 (en) | 1999-01-14 | 2008-07-09 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dermal compositions |
| US20030170195A1 (en) | 2000-01-10 | 2003-09-11 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
| US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| US6248760B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-06-19 | Paul C Wilhelmsen | Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration |
| US6264981B1 (en) | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
| US6420473B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| US7067116B1 (en) | 2000-03-23 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1 |
| KR100452972B1 (ko) | 2000-05-16 | 2004-10-14 | 주식회사 삼양사 | 경피투여용 하이드로젤 조성물 |
| JP4555436B2 (ja) | 2000-06-29 | 2010-09-29 | 富士通株式会社 | 薄膜樹脂基板への樹脂モールド方法及び高周波モジュール |
| DE10032456A1 (de) | 2000-07-04 | 2002-01-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Schnell zerfallende Darreichungsform zur Freisetzung von Wirkstoffen im Mundraum oder in Körperhöhlen |
| WO2002042981A1 (en) | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Ausubel Lawrence M | System and method for a dynamic auction with package bidding |
| US20020131990A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-09-19 | Barkalow David G. | Pullulan free edible film compositions and methods of making the same |
| US6479076B2 (en) | 2001-01-12 | 2002-11-12 | Izhak Blank | Nicotine delivery compositions |
| DE10110391A1 (de) | 2001-03-03 | 2002-09-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff |
| AR033444A1 (es) * | 2001-03-26 | 2003-12-17 | Smithkline Beecham Corp | Forma solida de dosificacion util para la administracion oral de un compuesto activo de nicotina, a traves de la mucosa y uso de un compuesto activo de nicotina para prepararla |
| NZ530439A (en) | 2001-04-20 | 2004-11-26 | Lavipharm Lab Inc | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation |
| JP2004534822A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 低溶解度および／または酸感受性の薬剤と中和された酸性ポリマーとを含む医薬組成物 |
| US20030118653A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-06-26 | Lavipharm Laboratories Inc. | Quick dissolving oral mucosal drug delivery device with moisture barrier coating |
| DE10141652B4 (de) | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
| US20030092724A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
| JP5089840B2 (ja) | 2001-09-25 | 2012-12-05 | 救急薬品工業株式会社 | ニコチン含有フィルム製剤 |
| CN1638740A (zh) * | 2001-09-28 | 2005-07-13 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 释出得到修饰的剂型 |
| US7425292B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-09-16 | Monosol Rx, Llc | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom |
| US20040037879A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-02-26 | Adusumilli Prasad S. | Oral controlled release forms useful for reducing or preventing nicotine cravings |
| JP2003213038A (ja) | 2001-11-16 | 2003-07-30 | Natl Starch & Chem Investment Holding Corp | デンプンを含有するフィルム |
| US20030099691A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-29 | Susan Lydzinski | Films containing starch |
| DE10224612A1 (de) * | 2002-06-04 | 2003-12-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltige filmförmige Zubereitungen mit verbesserter chemischer Stabilität, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US20040013752A1 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-22 | Wolfson Philip E. | Buccal and sublingual mucosally absorbed herbal compositions for relieving nicotine withdrawal symptoms and craving for nicotine and nicotine containing substances |
| US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| US8216609B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
| US20030049307A1 (en) | 2002-08-15 | 2003-03-13 | Gyurik Robert J. | Pharmaceutical composition |
| DE10256775A1 (de) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| ATE359075T1 (de) | 2002-12-20 | 2007-05-15 | Niconovum Ab | Chemisch und physikalisch stabiles teilchenförmiges material enthaltend nikotin und microcrystalline cellulose |
| US20040208931A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Friend David R | Fast dissolving films for oral administration of drugs |
| EP1648362A4 (en) | 2003-07-01 | 2012-01-11 | Todd Maibach | FILM CONTAINING THERAPEUTIC AGENTS |
| DE10338544B4 (de) | 2003-08-19 | 2017-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen |
| KR20050048056A (ko) | 2003-11-18 | 2005-05-24 | (주)케이비피 | 경구용 소모 필름 조성물 |
| DE10354894A1 (de) | 2003-11-24 | 2005-07-07 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen |
| US20050181050A1 (en) | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Dosage forms using drug-loaded ion exchange resins |
| WO2005115336A2 (en) | 2004-05-15 | 2005-12-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Sprayable formulations for the treatment of acute inflammatory skin conditions |
| US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
| EP2457580A1 (en) | 2004-08-25 | 2012-05-30 | The UAB Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| US20060046969A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| TW200628175A (en) | 2004-10-08 | 2006-08-16 | Noven Pharma | Transdermal drug delivert device including an occlusive backing |
| WO2006040680A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Pfizer Products Inc. | Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline |
| GB0508306D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Bioprogress Technology Ltd | Nicotine dosage forms |
| JP5000932B2 (ja) | 2005-06-21 | 2012-08-15 | 日東電工株式会社 | ニコチン含有経皮吸収製剤 |
| JP5469868B2 (ja) | 2006-02-17 | 2014-04-16 | ノバルティス アーゲー | 分解可能な口腔フィルム |
| US20070269386A1 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Per Steen | New product and use and manufacture thereof |
| WO2008091592A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Targacept, Inc. | Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs |
| FR2912915B1 (fr) | 2007-02-28 | 2012-11-16 | Pf Medicament | Film a desintegration rapide pour l'administration buccale de substances actives. |
| CA2678876C (en) | 2007-03-07 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Orally administrable films |
| US20080286340A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Sven-Borje Andersson | Buffered nicotine containing products |
| US20080292683A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Monosolrx, Llc. | Film shreds and delivery system incorporating same |
| KR101405930B1 (ko) * | 2007-07-05 | 2014-06-12 | 엘지전자 주식회사 | 식기 세척기의 제어방법 |
| US20090081294A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Gin Jerry B | Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity |
| WO2009045022A2 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | C.L. Pharm | Edible film |
| KR100905027B1 (ko) | 2007-10-03 | 2009-06-30 | (주)씨엘팜 | 식용 필름 |
| US20090253754A1 (en) | 2007-12-04 | 2009-10-08 | Francesca Selmin | Fast dissolving films and coatings for controlled release of flavors, active pharmaceutical ingredients, food substances, and nicotine |
| KR20100095581A (ko) | 2007-12-11 | 2010-08-31 | 노파르티스 아게 | 다-영역 필름 |
| EP2361081B1 (en) | 2008-10-14 | 2016-06-29 | McNeil AB | Multi portion intra-oral dosage form and use thereof |
| US20100247586A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Andreas Hugerth | Multi-Portion Intra-Oral Dosage Form With Organoleptic Properties |
| KR101074271B1 (ko) | 2009-06-25 | 2011-10-17 | (주)차바이오앤디오스텍 | 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름 |
| CA2785639A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Novartis Ag | Melt extruded nicotine thin strips |
| EP2563344A1 (en) | 2010-04-27 | 2013-03-06 | Novartis AG | Oral dosage forms |
| EP2619175A1 (en) | 2010-09-24 | 2013-07-31 | NexMed Holdings, Inc. | Enhanced transbuccal drug delivery system and compositions |
-
2004
- 2004-07-22 AR ARP040102603A patent/AR045076A1/es unknown
- 2004-07-22 HU HUE04778981A patent/HUE037508T2/hu unknown
- 2004-07-22 US US10/565,706 patent/US9675548B2/en active Active
- 2004-07-22 ES ES04778981.3T patent/ES2654062T3/es active Active
- 2004-07-22 EP EP12152301.3A patent/EP2446881B1/en active Active
- 2004-07-22 BR BRPI0412752A patent/BRPI0412752B8/pt active IP Right Grant
- 2004-07-22 AU AU2004259006A patent/AU2004259006B2/en active Active
- 2004-07-22 SI SI200432422T patent/SI1648421T1/en unknown
- 2004-07-22 EP EP04778981.3A patent/EP1648421B1/en active Active
- 2004-07-22 JP JP2006521266A patent/JP2006528636A/ja active Pending
- 2004-07-22 PL PL04778981T patent/PL1648421T3/pl unknown
- 2004-07-22 ES ES12152301.3T patent/ES2466943T3/es active Active
- 2004-07-22 MX MXPA06000852A patent/MXPA06000852A/es unknown
- 2004-07-22 PT PT47789813T patent/PT1648421T/pt unknown
- 2004-07-22 LT LTEP04778981.3T patent/LT1648421T/lt unknown
- 2004-07-22 CN CNB2004800213483A patent/CN100508976C/zh active Active
- 2004-07-22 PL PL12152301T patent/PL2446881T3/pl unknown
- 2004-07-22 RU RU2006105630/15A patent/RU2351315C2/ru active
- 2004-07-22 CA CA2533577A patent/CA2533577C/en active Active
- 2004-07-22 PE PE2004000696A patent/PE20050496A1/es active IP Right Grant
- 2004-07-22 PT PT121523013T patent/PT2446881E/pt unknown
- 2004-07-22 WO PCT/US2004/023719 patent/WO2005009386A2/en active Application Filing
- 2004-07-22 DK DK04778981.3T patent/DK1648421T3/en active
- 2004-07-22 TW TW093121830A patent/TW200514579A/zh unknown
- 2004-07-22 UY UY28431A patent/UY28431A1/es unknown
- 2004-07-22 DK DK12152301.3T patent/DK2446881T3/da active
-
2008
- 2008-01-14 RU RU2008101513/15A patent/RU2008101513A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-08-14 CL CL2008002407A patent/CL2008002407A1/es unknown
- 2008-08-14 CL CL2008002406A patent/CL2008002406A1/es unknown
-
2010
- 2010-02-25 JP JP2010040716A patent/JP5378270B2/ja active Active
- 2010-09-28 AU AU2010224456A patent/AU2010224456B9/en active Active
- 2010-10-08 JP JP2010228787A patent/JP5038477B2/ja active Active
-
2011
- 2011-08-08 JP JP2011172951A patent/JP5572133B2/ja active Active
-
2012
- 2012-10-22 HK HK12110485.7A patent/HK1169802A1/xx unknown
-
2017
- 2017-12-14 HR HRP20171944TT patent/HRP20171944T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2351315C2 (ru) | Пленки, растворяющиеся в полости рта | |
| JP6657454B2 (ja) | ブプレノルフィンの乱用抵抗性粘膜付着性送達デバイス | |
| AU2007214474B2 (en) | Disintegrable oral films | |
| CN104168895B (zh) | 包含西地那非作为活性成分的掩蔽苦味的高含量快速溶解膜 | |
| CZ20012566A3 (cs) | Jednotková dávka a způsob přípravy jednotkové dávky pro slizniční podávání | |
| KR20080037614A (ko) | 약물 함유 츄잉검의 풍미화 | |
| NZ530439A (en) | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation | |
| AU2004273574B2 (en) | Buccal formulations of galanthamine and uses thereof | |
| Menra et al. | A REVIEW ON BUCCAL FILM: AN INOVATIVE DOSAGE FORM. | |
| AU2002252685B2 (en) | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation | |
| AU2002252685A1 (en) | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20171107 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180327 Effective date: 20180327 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180730 Effective date: 20180730 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180730 Effective date: 20201021 |
|
| QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180730 Effective date: 20201215 |