CN1826117A - 口腔溶解薄膜 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于在口腔中快速释放活性剂的快速溶解口腔薄膜制剂，尤其是包括能获得良好经口腔吸收并能为个体提供烟碱瘾缓解的烟碱活性物的快速溶解口腔薄膜。

Description

口腔溶解薄膜
发明领域
本发明涉及用于在口腔中释放活性剂的快速溶解口腔薄膜制剂。在一种实施方案中，本发明涉及包括实现良好经***化吸收和提供烟碱瘾(nicotinecraving)缓解的烟碱活性物的快速溶解口腔薄膜。
发明背景
通常知道吸烟如吸香烟、雪茄和袋烟对吸烟者和那些被动吸烟的人存在严重的健康威胁。还知道使用其它形式的烟草如嚼烟也会导致对使用者的严重健康威胁。
尽管吸烟的有害作用是众所周知的，但有烟碱依赖性的大多数人在克服依赖性方面有巨大困难。这种困难出现很大程度上归因于烟碱的成瘾特性。克服烟碱瘾对那些试图克服烟碱依赖性的人来说是重要挑战。这些瘾可以以几种方式出现。例如，研究表明，在放弃尝试后，抽烟者在整天内呈现出中等水平的稳定烟碱瘾。那些对烟碱上瘾更厉害的人更易于复发并恢复使用烟草。除了稳定成瘾外，吸烟者还经历短暂的或急性的成瘾。这些急性成瘾可被各种刺激引起，如受到吸烟相关的暗示、看到吸烟用具或其它人吸烟、或吸入被动烟雾。如果没有采取适当的应付措施，这种短暂成瘾也会导致复发。
近年来，烟碱替代治疗(NRT)已被成功地商业化为减少或放弃吸烟、嚼烟和其它烟草使用方法的手段。在使用者放弃使用烟草时，NRT通常能有效地临时代替失去的部分烟碱。这种商业NRT包括烟碱口香糖(nicotinegum)(例如NICORETTE)和经皮烟碱贴片***(transdermal nicotine patchsystem)(例如NICODERM、NICOTROL、PROSTEP和HABITROL)。通常，当佩戴贴片时，经皮烟碱贴片通过给使用者提供基本连续的烟碱注入用于在一段时间内保持相对稳定的血液水平浓度。同样，当定期使用时，烟碱口香糖能在一段时间内保持相对稳定的血液烟碱浓度。因此，烟碱贴片和烟碱口香糖对戒烟人经历的稳定烟碱成瘾都能有效地抵抗。但是，更倾向于强烈和急性烟碱瘾的那些人可能需要比经皮烟碱贴片一般提供的能更快速或间歇的成瘾缓解。
在一些情况下，烟碱口香糖可用于缓解尝试放弃吸烟或其它烟草使用的人正经历的急性成瘾。例如，对于急性烟碱瘾的人可自己服用单片口香糖。烟碱口香糖的这种使用一般导致血液烟碱水平的增加，抵消了烟碱瘾，但是，口香糖在口腔中往往较慢地释放烟碱，可能不能和人希望一样快地提供缓解。另外，间歇的口香糖使用不能有效地抵抗更持续的烟碱瘾。
烟碱锭剂也是在商业上可得到的，并以类似的方式使用来提供急性烟碱瘾的缓解。目前可用的烟碱锭剂包括例如COMMIT、STOPPERS、NIQUITIN和NICOTINELL牌锭剂。象烟碱口香糖一样，使用者可自己服用锭剂以应答烟碱瘾，并且锭剂将在口腔中缓慢地释放烟碱。
但是，口香糖和锭剂NRT产品形式的局限性在于它们各自具有约20分钟的平均口中保留时间来得到最大益处。因此，瘾缓解可能没有人希望地那么快。另外，由于这种要求的口中保留时间，使用者可能以比实际需要或建议低的频率服用口香糖或锭剂，这可能导致更频繁的烟碱瘾。例如，人可能在大部分可用的烟碱活性物已被消耗长时间后继续咀嚼烟碱口香糖，并且可能没有意识到口香糖已被耗尽，于是导致烟碱瘾。
因此，尽管已有的NRT手段在帮助应付稳定和急性烟草瘾方面有一定用途，但仍需要提供更快和更有效的瘾缓解，和提供其它更方便的产品形式。
烟碱已被结合到水溶性薄膜中，该薄膜通常包括能溶解在口腔中并释放烟碱用于口腔吸收的强亲水(hydrohilic)聚合物。为了实现快速溶解，在这些薄膜中一般使用的水溶性聚合物具有高水合率并产生非常吸湿的薄膜。但是，由于烟碱的挥发特性，这类薄膜通常导致降低的烟碱稳定性。
在签发给Zerbe等人的同一专利族内的几个专利涉及到粘膜吸附薄膜。在90/005887处再审查的美国专利5,948,430涉及由粘膜吸附组合物形成的单层薄膜，其中组合物包含：至少一种水溶性聚合物；单独的表面活性剂或与选自多元醇和增塑剂中至少一种组合的表面活性剂、或多元醇和增塑剂；至少一种化妆品(cosmetic)或药物成分和矫味剂；所述薄膜为在口环境中快速软化和完全崩解的一种薄膜，并具有适合于施加到口腔内而不会在口中引起不良感觉的干薄膜厚度。美国专利6,709,671涉及由粘膜吸附组合物形成的各种单层薄膜，其中组合物包括：至少一种水溶性聚合物；表面活性剂、活性的和辅助成分，如可水分散聚合物。美国专利6,177,096涉及包括至少一种水溶性聚合物、至少一种多元醇和至少一种活性剂的组合物，其中组合物具有粘膜吸附性能。美国专利6,284,264涉及释放活性剂到口腔内的方法，通过施加包括活性物的粘膜吸附薄膜到人口腔内，使粘膜吸附薄膜在口腔内溶解并释放活性物到口腔内，更具体地，通过粘膜释放活性剂到患者内。美国专利6,592,887涉及释放活性剂到口腔内的相同方法，但特别要求活性剂应为烟碱。这些专利每一个的公开内容都包含干薄膜的例子，其中水杨酸烟碱为使用的药物成分，并且其中组合物还包含羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、矫味剂和着色剂。
Kyukyu Pharmaceutical Co.的欧洲专利申请EP 1008343 A1涉及一种薄膜制剂，主要包括药物、可食用聚合物和糖类，其可在口腔中快速溶解。
PCT申请WO 00/42992涉及一种剂量单位，包括水溶性水状胶体、形成粘膜表面涂层的薄膜，其中薄膜包括有效剂量的活性剂。薄膜可为羟丙基甲基纤维素聚合物并且活性剂可为烟碱。与口腔的潮湿粘膜表面接触的薄膜变成粘着到粘膜表面的涂层，然后崩解和溶解以释放活性剂。
PCT申请WO 02/43657公开了不含支链淀粉的可食用薄膜组合物，其包括有效量的至少一种薄膜形成剂、至少一种增容剂(bulk filler)和至少一种增塑剂。
Warner Lambert Company的PCT申请WO 01/70194广泛地涉及在消费者口腔中适合于粘着并溶解的可消耗薄膜，其中薄膜包含至少一种水溶性聚合物、至少一种活性剂和至少一种掩蔽剂。
直到本发明的发明人注意到，上述含烟碱的口腔溶解薄膜不能克服与有效推动烟碱经口腔吸收和保持烟碱稳定性有关的困难。因此，仍需要能有效递送足量的烟碱活性物到使用者的快速溶解口腔薄膜，以足够的量减轻或消除与放弃烟草使用有关的稳定或急性烟碱成瘾。
发明概述
本发明涉及用于在口腔中释放活性剂的快速溶解口腔薄膜组合物。在一种实施方案中，快速溶解口腔薄膜包含肠溶聚合物(enteric polymer)、碱性中和剂和活性剂如烟碱(nicotine base)。认为活性剂将与肠溶聚合物形成水不溶性络合物，并且得到的疏水薄膜不吸收水，从而提高活性物的保存期限和稳定性。当应用到口腔时，碱性中和剂将溶解以提高口腔中的pH水平。当pH增加时，肠溶聚合物将溶解，并在口腔中释放烟碱用于经口腔吸收。口腔pH的增加还将用于增强烟碱的经口腔吸收。或者，可在本发明的薄膜组合物内提供另外的碱性缓冲剂以增强烟碱的经口腔吸收。
在另一种实施方案中，薄膜组合物中使用的肠溶聚合物在薄膜组合物的制备过程中被预中和。在使用预中和的肠溶聚合物时，最终的制剂包含至少一种附加的碱性缓冲剂以帮助促进烟碱吸收。本发明中使用的碱性中和剂和/或附加的碱性缓冲剂可在薄膜组合物内以两种单独的组分存在，以便避免烟碱活性物在给药前与碱性缓冲剂不利地反应。
本发明的薄膜组合物还可包括增塑剂、附加的活性剂、矫味剂、甜味剂、掩蔽剂、感觉冲击剂(impact flavors)、水溶性填充剂、表面和释放改性剂、着色剂、螯合剂、聚二醇、增稠剂等。
在一种实施方案中，薄膜包含包括烟碱活性物、中和的肠溶聚合物和增塑剂的第一组分，和包括缓冲剂和水溶性填充剂的第二组分。
本发明还涉及能既快速又持续地递送活性剂的口腔溶解薄膜组合物。在一种实施方案中，其中组合物包含第一组分，其包括肠溶聚合物或成膜聚合物、活性剂如烟碱活性物、和至少一种可单独保存的碱性中和剂；和第二组分，其包括活性剂和生物粘合剂聚合物，其中第二组分提供烟碱的持续释放到个体。在一种实施方案中，生物粘合剂聚合物为能与烟碱形成氢键的聚合物。
这些口腔溶解薄膜组合物能独立用作烟碱替代治疗(NRT)或用于提高与可选烟碱治疗的依从性。提供的这种口腔薄膜组合物可用于为需要其的个体提供快速、持续或联合的烟碱瘾缓解。
发明详述
包括但不限于引用的专利和专利的申请所有出版物作为参考在此引入本说明书中，如同全文提出。
除非另外指明，本文提出的所有份数和百分比都为基于所述有关口腔溶解薄膜总重量的重量百分比。
除非另外说明，本文使用的术语“一个”包括被修饰成分的一个或多个。
除非另外说明，本发明可包括下面阐述的部分、由下面阐述的部分组成或基本由下面阐述的部分组成。
本发明涉及用于活性剂释放的快速溶解口腔薄膜制剂。在一种实施方案中，本发明涉及包含烟碱活性物的快速溶解口腔薄膜，其能获得良好的经***化吸收，并为需要其的个体提供烟碱瘾缓解。
本文使用的术语“烟碱活性物”是指选自以下的一种或多种化合物：烟碱；烟碱衍生物，如烟碱盐和烟碱络合物；烟草提取物或烟叶；产生与烟碱类似生理效应的任何化合物或组合物，如洛贝林；及其混合物。各种烟碱活性物在本领域中是众所周知的，并可在商业上得到。用于本文的合适烟碱活性物包括但不限于单酒石酸烟碱、酒石酸氢烟碱、盐酸烟碱、二盐酸烟碱、硫酸烟碱、氯化锌烟碱一水合物(nicotine zinc chloride monohydrate)、水杨酸化烟碱、烟碱油、与环糊精络合的烟碱、聚合物树脂(polymer resins)如烟碱polacrilex及其混合物。烟碱活性物可以以本领域中熟知的一种或多种不同物理形式使用，包括游离碱形式、胶囊形式、离子化形式和喷雾干燥形式。
本发明的口腔溶解薄膜包括减轻烟碱瘾的足够量的一种或多种烟碱活性物。在一些实施方案中，烟碱活性物的量能有效地快速(例如在约10分钟内，在一种实施方案中在约5分钟内)或在持续时间(例如直到5小时，或直到2小时，或直到约1小时)内或以两种方式减轻烟碱瘾。在一种实施方案中，制剂中存在的烟碱活性物为从约0.1mg至约5mg水平的烟碱。在另一实施方案中，制剂中的烟碱活性物为从0.1mg至约5mg水平的洛贝林。
本文使用的术语“肠溶聚合物”用于描述具有pH敏感溶解度的那些可离子化聚合物，如邻苯二甲酸酯类和丙烯酸树脂类。通常，这些聚合物具有在酸性胃中不经历离子化的可离子化羧基，但在肠的较高pH环境中变得离子化并因此变得可溶。在本发明中，薄膜组合物中存在的碱性缓冲剂一旦被给药到人的口腔并与唾液接触，就会使口腔中pH升高。结果，这些肠溶聚合物因此在口腔中被离子化，薄膜组合物快速崩解。在本发明的一种实施方案中，活性剂为能与肠溶聚合物形成水不溶性络合物的烟碱。当在口腔中给药时，碱性缓冲剂改变了口腔的pH，借此溶解肠溶聚合物并在口腔中快速释放烟碱用于经口腔吸收。在本发明的另一实施方案中，肠溶聚合物在薄膜组合物加工过程中被预中和。因此，当施用到口腔时，薄膜将溶解在唾液中。用于本发明的合适肠溶聚合物包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物(poly(methyl vinyl ether/maleicacid)、虫胶、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚(甲基乙烯醚/马来酸)单乙酯和聚(甲基乙烯醚/马来酸)正丁酯。
在本发明的薄膜中掺入碱性中和剂或缓冲剂。缓冲剂在本发明的薄膜中有双重目的。应存在足量的缓冲剂以中和薄膜组合物中存在的肠溶聚合物，并还通过提高口腔中唾液的pH到碱性水平来增强烟碱活性物的经口腔吸收。在一种实施方案中，肠溶聚合物的中和发生在口腔中。薄膜组合物包括肠溶聚合物、碱性中和剂、烟碱活性物和任选的另外碱性缓冲成分。碱性中和剂与碱性缓冲剂可相同或不同。当存在时，在给药前可分别保存碱性中和剂、碱性缓冲剂、烟碱活性物或它们的任意组合。
在一种实施方案中，肠溶聚合物在形成薄膜组合物前被预中和。当肠溶聚合物被预中和时，应向薄膜中掺入另外的碱性缓冲剂以增强烟碱的经口腔吸收。在给药前，缓冲剂应与烟碱活性物分开保存。为促进烟碱吸收，使用的合适缓冲物质包括具有为口中唾液提供7以上至约12的pH的能力的有机和无机碱，在一种实施方案中，pH从7以上至约11，在另一实施方案中，pH从7.5以上至约10，在另一实施方案中，从7.5以上至约9。
用于本发明的合适缓冲剂的例子包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化铝及其组合。
当中和剂或缓冲剂的至少一种或其中一种的一部分与烟碱活性物分开保存时，这可通过本领域中已知的任何手段实现，如在配制前单独密封一种或两种组分，在不同的层如在叠层结构(laminate structure)中分开组分，或喷印一种组分到包含其它组分的薄膜上等。
在另一实施方案中，本发明同时提供活性剂的快速和持续释放。在活性剂为烟碱活性物时，薄膜组合物通过提供快速烟碱释放组分和持续烟碱释放组分来同时提供快速和持续的烟碱瘾缓解。快速释放烟碱活性组分包括：肠溶聚合物或成膜聚合物或它们的混合物；第一烟碱活性物；和至少一种缓冲剂。缓冲剂和烟碱活性物可用本领域中已知的任何手段分开以避免给药前的相互作用。持续释放组分包括第二烟碱活性物和能与所述第二烟碱活性物形成氢键的生物粘合剂物质。快速释放组分和持续释放组分可分开制备，然后通过本领域中已知的任何手段组合并加工成口腔溶解薄膜形式。或者，直到对个体给药前，组分可分开保存，如在多层薄膜的单独层中，或通过一种或两种组分的密封。
当给药薄膜时，快速释放组分在口腔中溶解释放烟碱。在持续释放组分内，认为烟碱活性物和生物粘合剂物质形成随后能粘着到口腔粘膜的生物粘合剂-烟碱络合物。生物粘合剂-烟碱络合物保持粘着到口中的粘膜表面上，并在口腔中逐渐释放烟碱，在一段时间内提供烟碱的经口腔吸收。生物粘合剂-烟碱络合物可保持粘着到口腔粘膜至多5小时，在一种实施方案中至多2小时，在另一实施方案中至多约1小时，
用于本发明的合适生物粘合剂物质包括能与烟碱活性物形成氢键的任何生物粘合剂物质。例如，包含氢键官能团如醇、醛、酮和酰胺的生物粘合剂聚合物可与烟碱活性物形成氢键。合适的生物粘合剂物质包括但不限于聚氧化乙烯、壳聚糖、卡波姆如Carbopol 934、非离子嵌段聚合物Pluronic F127、葡聚糖、聚卡波非(polycarbophil)、藻酸钠、和马来酸(MA)与烷基乙烯醚(AVE)的共聚物，如ISP Corporation出售的Gantrez型聚合物，尤其是Gantrez S-97。在一种实施方案中，生物粘合剂聚合物为聚卡波非。在另一实施方案中，生物粘合剂聚合物为Gantrez型聚合物。可存在薄膜总重量的约1％至约85％的生物粘合剂聚合物。在一种实施方案中，存在薄膜总重量的约5％至约10％的生物粘合剂聚合物。
在考虑快速和持续释放薄膜时，快速释放组分可包括：选自与中和剂结合的肠溶聚合物、预中和的肠溶聚合物、成膜聚合物或它们的混合物的聚合物组分；碱性缓冲剂和活性剂如烟碱活性物。适用于本发明的成膜聚合物包括但不限于具有通式(I)的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝(graft)共聚物
Pullunan、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、***胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳质、壳聚糖、果聚糖、elisan、胶原、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白和它们的混合物。在一种实施方案中，成膜聚合物为具有通式(I)的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。通常，聚合物物质在快速释放组分中的存在量为约0.1％至约99％，在一种实施方案中，为约30％至约80％，在另一实施方案中，为约45％至约70％。
已表明，从吸烟和其它形式的烟草使用得到的满足不仅来自于烟碱的药物作用还来自于与这种使用相伴的感觉刺激。例如，“气管发痒”是在吸烟时出现的尤其可注意到的常见感觉刺激。能为体验吸烟的人提供类似感觉刺激或能为人提供另外的“分心‘刺激如味道的强烈增加的感觉冲击剂可用于提供烟碱瘾缓解。因此，本发明的口腔溶解薄膜可括含至少一种感觉冲击剂，其可为任何快速释放的非药物组分，用于提供能有效提供烟碱瘾缓解的感觉信号(sensory signal)。受影响的感觉信号可包括味觉、触觉或嗅觉。合适的感觉冲击剂包括但不限于：冲击矫味剂(impact flavors)，如辣椒辣素、芥末、辣根、姜、芥辣粉、烟和胡椒；温和刺激物，如除去烟碱的烟、柠檬酸、抗坏血酸；和它们的混合物。可以适于为个体提供快速成瘾缓解的量向本发明的薄膜中加入这种感觉冲击剂。如果存在足够的量，感觉冲击剂可为个体提供充分的“分心”，就不需要再提供另外的快速烟碱释放组分来获得烟碱瘾缓解。
本发明的薄膜组合物可任选地包括至少一种增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于苯甲酸苄酯、氯丁醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、三醋汀和柠檬酸三乙酯。在一种实施方案中，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
本发明的口腔溶解薄膜可包含一种或多种另外的任选成分，包括：调味剂(taste modifiers)，如香味剂、甜味剂和掩味剂；着色剂；聚二醇，如聚乙二醇、丙二醇和甘油；防止氧化的螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；填充剂如山梨糖醇、甘露醇、三氯蔗糖(sucrolose)、乳糖、蔗糖、木糖醇、二氧化硅、葡萄糖结合剂(dextrate)、葡萄糖、果糖、糖和海藻糖，和乳化剂如表面和释放改性剂，包括但不限于蓖麻油、鲸蜡醇和氢化植物油。
高强度甜味剂适用于本发明，并包括但不限于可溶性糖精盐类(例如钠和钙盐)；糖精的游离酸形式；cyclamate salts；阿斯巴特；和3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾、钙、钠和铵盐。
合适的着色剂包括任何颜料、染料、适用于食品和药物应用的色淀(lakes)或天然食用染料，例如FD&C染料和色淀。
任选地，可在本发明的薄膜中包括其它化妆品或药物活性剂。其它合适活性剂的例子包括但不限于牙齿增白材料、呼吸清新剂、防蛀洞(anti-cavity)化合物、防结石化合物、抗氧化剂、抗炎药、镇痛药、抗组胺剂、局部麻醉剂、抗菌化合物、消毒剂、血管收缩药、止血剂、化疗剂、抗生素、牙齿减感剂(tooth desensitizing agents)、抗真菌剂、血管扩张药、抗高血压药、止吐剂、抗偏头痛药、抗心律失常药、平喘药、抗抑郁药、疫苗、肽或前药、激素、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂。另外，维生素和其它饮食和营养补充物如维生素C和E适用于本文描述的薄膜组合物。
本发明的口腔溶解薄膜能用作烟草替代物。薄膜组合物用作减少或停止烟草使用的手段，烟草使用包括吸烟(香烟、雪茄、袋烟)和咀嚼烟草。薄膜可用作烟草的全部或部分代替，并可在任何计划戒烟程序中与烟草同时使用。因此，本发明还涉及减少烟草使用的方法，包括为需要这种减少的人口腔给予一种或多种本发明的口腔溶解薄膜。本发明还涉及通过为需要其的个体给予本发明的一种或多种口腔溶解薄膜来提供快速和/或持续缓解烟碱瘾的方法。
通常，按照防止或减轻烟碱瘾的需要给予薄膜，在任何建议或允许的极限内。一般给予口腔溶解薄膜使得烟碱活性物在口中主要经口腔递送。有用的给药法可包括能提供约6ng/ml至约35ng/ml的持续烟碱血浆水平的那些。在例如设计组合物在开始给药约10分钟内，尤其在给药约5分钟内提供至少约6ng/ml，尤其至少约12ng/ml的血浆浓度时，使用者可察觉到快速的瘾缓解。
在一种实施方案中，为了获得瘾缓解，个体应按照需要消耗一个剂量单位的口腔溶解薄膜以提供缓解或防止烟碱成瘾。本发明的薄膜有效作为持久独立NRT给药法，当经常服用时，约2至约4次/小时。
实施例
没有进一步的详细描述，认为本领域的技术人员使用前面的描述可最大程度地利用本发明。因此，下面的实施例被认为仅仅是说明性的，不是本发明范围的限制。
实施例1
本发明的溶解薄膜制剂的示例性实施例如下：
通过以下过程产生单层薄膜：
溶液制备-
(a)称量除Eudragit L100-55和烟碱油外的全部赋形剂到含水醇(hydroalcohol)/水溶液(乙醇/水60/40)中。
(b)使用高速混合器，溶解含水醇/水溶液中的全部固体。
(c)提高混合速度，并逐渐加入Eudragit L100-55粉末到含水醇混合物中。
(d)继续混合直到中和过程完成，并且不再检测到冒泡。
(e)减小混合速度，并加入烟碱油到Eudragit含水醇溶液中。
(f)为瓶盖上盖，并放在辊式混合机上至少2小时用于另外的混合和排气。
流延(cast)过程-
(a)在聚乙烯流延衬板上流延约10至约20mil湿厚度的溶液，并在约60度下干燥约10分钟。
(b)得到约2至约4mil厚的干膜厚度，并冲切薄膜至约2mg烟碱单位剂量。
             实施例1.单层含烟碱的薄膜
  成分   干％   重量(mg)
  烟碱油   3.33   22.01
  Eudragit L100-55   52.25   31.38
  柠檬酸三乙酯   26.62   15.96
  Intensate冷薄荷   11.15   6.65
  三氯蔗糖   2.16   1.33
  碳酸氢钠   4.49   2.66
  EDTA二钠   0.02   0.01
  总计   100   60.0
              实施例2.单层含烟碱的薄膜
  成分   干％   重量(mg)
  烟碱油   3.37   2
  Eudragit L 100-55   50.08   29.7
  柠檬酸三乙酯   25.30   15.0
  Intensate冷薄荷   10.62   6.3
  三氯蔗糖   2.02   1.2
  碳酸氢钠   8.60   5.1
  总计   100   59.3
为产生双层薄膜，按下面所述将肠溶聚合物(Eudragit L100-55)、增塑剂(柠檬酸三乙酯)、甜味剂(Magasweet)、掩味剂(Intensate)、螯合剂(EDTA)、中和剂(碳酸氢钠)和活性成分(烟碱油)溶解在pH大于4但小于7的60/40(乙醇/水)含水醇中。
肠溶聚合物层：
(a)称量除Eudragit L100-55和烟碱油外的全部赋形剂到含水醇/水溶液(乙醇/水60/40)中。
(b)使用高速混合器，溶解含水醇/水溶液中的全部固体。
(c)提高混合速度，并逐渐加入Eudragit L100-55粉末到含水醇混合物中。
(d)继续混合直到中和过程完成，并且不再检测到冒泡。
(e)减小混合速度，并加入烟碱油到Eudragit含水醇溶液中。
(f)为瓶盖上盖，并放在辊式混合机上至少2小时用于另外混合和排气。
第二溶液即缓冲溶液包含碱性化剂但没有成膜聚合物。缓冲溶液在水中包含碱性化剂(磷酸氢二钠)、水溶性填充剂(乳糖)、甜味剂(Megasweet)、聚二醇(甘油)、矫味剂(薄荷醇)、增稠剂(二氧化硅)和非离子乳化剂(聚山梨醇酯80)。按如下制备缓冲层：
缓冲层
(a)称量除二氧化硅外的所有赋形剂到水中。
(a)使用高速匀化器匀化混合物。
(b)转移混合物到真空混合器容器中。
(c)加入二氧化硅到混合物中并真空混合二氧化硅到分散体中。
(d)转移分散体到带盖的瓶中，并将它放在辊式混合机上。
随后将聚合物溶液流延在聚乙烯流延衬板上，湿厚度为约2至约4mil，并在烘箱中干燥。干燥后得到透明的光亮薄膜。随后在聚合物层顶上流延缓冲层，然后在烘箱中干燥。薄膜应在室内条件下平衡一天或两天，然后可冲切成约2mg烟碱单位剂量。
                      实施例3A-3H描述双层薄膜：
  成分   实施例3A   实施例3B   实施例3C   实施例3D
  wt(mg)   wt(mg)   wt(mg)   wt(mg)
  1层
  烟碱油   2.0   2.0   2.0   2.0
  EudragitL100-55   35.5   34.1   32.7   19.7
  Eudragit NE 30   0   0   0   8.6
  聚山梨醇酯80   0   0   0   11.1
  柠檬酸三乙酯   10.9   17.1   22.7   0
  Intensate冷薄荷   6.8   6.6   6.3   4.3
  MegasweetL100   4.1   3.9   3.8   2.6
  碳酸氢钠   0.7   1.3   2.5   1.7
  2层
  乳糖   86.9   83.3   79.7   94.2
  山梨糖醇   7.6   7.2   6.9   8.2
  磷酸氢二钠   9.4   9.1   8.7   10.2
  Megasweet 100   3.8   3.6   3.5   4.1
  二氧化硅   2.8   2.7   2.6   3.1
  Intensate冷薄荷   9.4   9.1   8.7   10.2
  总重量   180.0   180.0   180.0   180.0
  成分   实施例3E   实施例3F   实施例3G   实施例3H
  干％   干％   干％   干％
  1层
  烟碱油   13.8   13.5   13.5   13.8
  Eudragit L 100-55   42.2   40.4   40.4   42.2
  EDTA钠   0.2   0.2   0.2   0.2
  碳酸氢钠   6.5   5.8   5.8   6.5
  柠檬酸三乙酯   24.3   26.9   26.9   24.3
  Intensate冷薄荷   8.1   9.0   9.0   8.1
  Megasweet L100   4.9   4.5   4.5   4.9
  总计   100   100   100   100
  2层
  乳糖   68.6   68.6   52.8   52.8
  聚山梨醇酯80   0.7   0.7   0.7   0.7
  磷酸氢二钠   7.1   7.1   7.3   7.3
  Megasweet 100   2.9   2.9   2.9   2.9
  甲醇   7.1   7.1   7.3   7.3
  二氧化硅   2.2   2.2   2.6   2.6
  山梨糖醇   0   0   26.4   26.4
  甘油   11.4   11.4   0   0
  总计   100   100   100   100
实施例4涉及既包含快速释放组分又包含持续释放组分的溶解薄膜。
                     实施例4A：快速释放组分
成分   ％w/w   作用   Amt/剂量(mg)
KollicoatIR   75.19   聚合物   30.00
KHCO3   1.10   缓冲剂   0.44
Na2CO3   10.18   缓冲剂   4.06
甘油   7.52   增塑剂   3.00
三氯蔗糖   0.75   甜味剂   0.30
薄荷(油)   5.26   矫味剂   2.10
水*   120.00mL
*在最终制剂中不存在。
                 实施例4B：持续释放组分
  成分   ％   作用   Amt/剂量(mg)
  淀粉B990   2.00   聚合物   2.00
  淀粉B760   15.00   聚合物   15.00
  羟丙基纤维素   5.00   聚合物   5.00
  酒石酸氢烟碱*   20.00   活性物   0.05
  甘油*   15.00   增塑剂   3.30
  PEG 8000*   0.20   增塑剂   0.04
  二氧化硅*   15.00   研磨剂   3.30
  十二烷基硫酸钠*   2.00   表面活性剂   0.44
  三氯蔗糖*   0.50   甜味剂   0.11
  薄荷(油)*   6.00   矫味剂   1.32
  薄荷醇(油)*   2.00   矫味剂   0.44
  水**   100mL
*以全部聚合物的％w/w计算。
**在最终制剂中不存在。
            实施例5-提供感觉冲击的快速溶解薄膜
  成分   ％   作用   Amt/剂量(mg)
  聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物   74.39   聚合物   59.31
  酒石酸氢烟碱   7.5   活性物   6.00
  甘油   7.84   增塑剂   6.27
  三氯蔗糖   0.78   甜味剂   0.63
  薄荷(油)   5.49   矫味剂   4.39
  MicronIntensates#030692**   4.00   感觉冲击矫味剂   3.20
  水***   100mL
实施例4和5的薄膜按以下方式生产：在连续搅拌下将聚合物组分加入到去离子水中，直到充分混合。随后，加入烟碱活性物和全部任选的组分，继续搅拌直到组分完全溶解在去离子水-聚合物混合物中。将得到的组合物流延到任何合适的表面上，如树脂玻璃板上，或通过本领域中已知的任何方式挤出，并干燥从最终产品中除去大部分含水量。

Claims (34)

1.口腔溶解薄膜组合物，包括：
a)肠溶聚合物；
b)至少一种碱性缓冲剂；和
c)至少一种活性剂。
2.权利要求1的薄膜组合物，其中活性剂为烟碱活性物。
3.权利要求1的薄膜组合物，其中所述肠溶聚合物被预中和。
4.权利要求3的薄膜组合物，其中所述预中和的肠溶聚合物选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物、虫胶、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚(甲基乙烯醚/马来酸)单乙酯和聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯及其混合物。
5.权利要求4的薄膜组合物，其中预中和的肠溶聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物。
6.权利要求1的薄膜组合物，其中所述碱性缓冲剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化铝及其混合物。
7.权利要求2的薄膜组合物，其中所述烟碱活性物选自单酒石酸烟碱、酒石酸氢烟碱、盐酸烟碱、二盐酸烟碱、硫酸烟碱、烟碱氯化锌一水合物、水杨酸烟碱、烟碱油、与环糊精络合的烟碱、聚合物树脂如烟碱polacrilex，及其混合物。
8.权利要求7的薄膜组合物，其中所述烟碱活性物为烟碱油。
9.权利要求2的薄膜，其中在口腔给药前所述碱性缓冲剂和所述烟碱活性物被分开保存在薄膜内。
10.权利要求1的薄膜组合物，还包括增塑剂。
11.多组分口腔溶解薄膜，包括：
(a)第一组分，包括碱性缓冲剂和水溶性填充剂；和
(b)第二组分，包括烟碱活性物、肠溶聚合物和增塑剂。
12.权利要求11的薄膜，其中肠溶聚合物被预中和。
13.权利要求12的薄膜，其中所述预中和的肠溶聚合物选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物、虫胶、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚(甲基乙烯醚/马来酸)单乙酯和聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯及其混合物。
14.权利要求13的薄膜组合物，其中预中和的肠溶聚合物为聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸)共聚物。
15.权利要求11的薄膜，其中第二组分还包括碱性中和剂。
16.权利要求15的薄膜，其中所述碱性缓冲剂和所述碱性中和剂各自选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化铝及其混合物。
17.权利要求11的薄膜，其中所述烟碱活性物选自单酒石酸烟碱、酒石酸氢烟碱、盐酸烟碱、二盐酸烟碱、硫酸烟碱、烟碱氯化锌一水合物、水杨酸烟碱、烟碱油、与环糊精络合的烟碱、聚合物树脂如烟碱polacrilex及其混合物。
18.口腔溶解薄膜组合物，包括快速提供烟碱瘾缓解有效量的含有至少一种肠溶聚合物、至少一种碱性缓冲剂和至少一种烟碱活性物的第一组分；和提供持续烟碱瘾缓解的有效量的含有至少一种能与烟碱形成氢键的生物粘合剂聚合物和至少一种烟碱活性物的第二组分。
19.权利要求18的薄膜组合物，其中所述肠溶聚合物被预中和。
20.权利要求19的薄膜组合物，其中预中和的肠溶聚合物选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物、虫胶、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚(甲基乙烯醚/马来酸)单乙酯和聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯及其混合物。
21.一种通过对需要的个体给药权利要求18的口腔溶解薄膜组合物来提供快速和持续缓解烟碱成瘾的方法。
22.一种通过对需要的个体给药权利要求11的口腔溶解薄膜组合物来提供快速缓解烟碱瘾的方法。
23.一种减少或消除烟草消耗的方法，通过对需要的个体给药包括至少一种肠溶聚合物、至少一种烟碱活性物和至少一种碱性缓冲剂的口腔溶解薄膜。
24.一种为需要的个体提供快速烟碱瘾缓解的方法，通过对该个体给药包括至少一种肠溶聚合物、至少一种烟碱活性物和至少一种碱性缓冲剂的口腔溶解薄膜。
25.一种口腔剂型，包括：
a.)至少一种烟碱活性物；
b.)至少一种能与烟碱活性物形成氢键的生物粘合剂材料；和
c.)至少一种快速释放的感觉冲击剂；
其中快速释放感觉冲击剂以提供快速烟碱瘾缓解的有效量存在，并且其中剂型对需要的个体提供既快速又持续的瘾缓解。
26.权利要求25的剂型，其中感觉冲击剂选自：冲击矫味剂，如辣椒辣素、芥末、辣根、姜、芥辣粉、烟和胡椒；温和刺激物，如除去烟碱的烟、柠檬酸、抗坏血酸；及其混合物。
27.权利要求25的剂型，还包括碱性缓冲剂。
28.权利要求25的剂型，还包括增塑剂。
29.一种提供快速和持续的烟碱瘾缓解的方法，通过为需要其的个体给药包括至少一种烟碱活性物、至少一种生物粘合剂组分和至少一种快速释放感觉冲击剂的口腔剂型，其中感觉冲击剂以对所述个体提供快速瘾缓解的有效量存在。
30.权利要求29的方法，其中感觉冲击剂选自：冲击矫味剂，如辣椒辣素、芥末、辣根、姜、芥辣粉、烟和胡椒；温和刺激物，如除去烟碱的烟、柠檬酸、抗坏血酸；及其混合物。
31.口腔溶解薄膜，包括：
a.)化妆品或药物活性物；和
b.)具有以下通式的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物：
Figure A2004800213480004C1
32.权利要求31的口腔溶解薄膜组合物，其中化妆品或治疗活性物为烟碱活性物。
33.一种制备口腔溶解薄膜组合物的方法，包括步骤：
(a)通过在溶剂存在下与碱性中和剂混合来中和肠溶聚合物以得到聚合物混合物；
(b)接着向该聚合物混合物中加入活性剂；
(c)在合适的表面上流延聚合物混合物；和
(d)干燥所述聚合物混合物得到聚合物薄膜。
34.权利要求33的方法，还包括以下步骤：
(e)将碱性缓冲剂和水溶性填充剂溶解到水中得到缓冲剂混合物
(f)将缓冲剂混合物流延到聚合物薄膜上得到带涂层的聚合物薄膜
(g)干燥所述涂层的聚合物薄膜。
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