DE10256775A1

DE10256775A1 - Filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE10256775A1
Application number: DE10256775A
Authority: DE
Inventors: Christian von Dr. Falkenhausen; Frank Seibertz; Markus Dr. Krumme
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2002-12-05
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2004-06-24
Also published as: WO2004054551A1; TW200413035A; AR042307A1; AU2003294762A1

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung einer filmförmigen Zubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin ist dadurch gekennzeichnet, daß es einen Schritt aufweist, bei welchem die freie Base Nicotin durch Zusatz mindestens einer Säure in das entsprechende Salz überführt wird, und/oder daß es einen Schritt aufweist, bei dem Nicotin in Salzform hinzugefügt wird, wobei das/die Nicotinsalz(e) aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist/sind: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Salze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin. Diese Zubereitungen eignen sich insbesondere zur Verwendung bei der Raucher-Entwöhnung oder Nicotinsubstitution. Die Erfindung umfaßt ferner Verfahren, mit welchen derartige Zubereitungen auf vorteilhafte Weise hergestellt werden können.
Die medikamentöse Verabreichung von Nicotin wird seit mehreren Jahren mit Erfolg zur Raucher-Entwöhnung bzw. zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit eingesetzt. Für die Verabreichung von Nicotin werden vor allem Nicotinpflaster, Nicotin-Kaugummis, Sublingualtabletten oder Nicotinsprays verwendet. Die transbuccale Verabreichung ist unter galenischen Gesichtspunkten besonders vorteilhaft, weil durch die Aufnahme über die Mundschleimhaut ein rascher Wirkungseintritt und eine optimale Wirkstoffausnutzung ermöglicht wird. U.S. 6 183 775 B1 beschreibt Pastillen oder Lutschtabletten für die buccale Verabreichung von Arzneistoffen, beispielsweise von Nicotin in Form von Nicotintartrat.
Grundsätzlich sind zur Verabreichung von Nicotin nur solche Darreichungsformen geeignet, die eine ausreichende Stabilität aufweisen und die geeignet sind, den Wirkstoff in kontrollierter Weise abzugeben. Besondere Probleme ergeben sich dabei aus der Tatsache, daß Nicotin eine sehr flüchtige Substanz ist.
Eine neuartige Darreichungsform für die buccale bzw. transmucosale Verabreichung stellen wirkstoffhaltige filmförmige Systeme dar. Diese können als adhäsive Filme ausgebildet sein, die in wässrigen oder physiologischen Medien (z. B. Speichel) während der Applikationsdauer entweder vollstän dig zerfallen oder nicht oder nur teilweise zerfallen. Die wirkstofffreisetzung erfolgt überwiegend durch Diffusion, gegebenenfalls unterstützt durch den Zerfall des Films. Nach der oralen Verabreichung einer solchen filmförmigen Arzneiform wird der Wirkstoff im Mundraum freigesetzt und nachfolgend über die Mundschleimhaut resorbiert. Allerdings besteht dabei die Möglichkeit, daß ein Teil des freigesetzten Wirkstoffs verschluckt wird, wodurch die für die transmucosale bzw. transbuccale Resorption zur Verfügung stehende Dosis reduziert ist. Um diesen Nachteil zu vermeiden und um einen möglichst schnellen Einsatz der gewünschten Wirkung zu erzielen, ist eine rasche transmucosale Aufnahme des Wirkstoffs erforderlich.

U.S. 4 855 142 beschreibt ein mucoadhäsives Pflaster, das aus einer filmförmigen, wasserunlöslichen Deckschicht und einer mucoadhäsiven, wasserunlöslichen Schicht, die optional wirkstoffhaltig ist. Als Wirkstoff wird u. a. Nicotin in Betracht gezogen.

Ferner ist aus U.S. 6 319 510 B1 eine Darreichungsform bekannt, die auf das Zahnfleisch appliziert wird. Diese Darreichungsform weist einen komplizierten, mehrschichtigen Aufbau auf, der mindestens drei Schichten umfaßt. Der Wirkstoff befindet sich in der mittleren Schicht, die als Reservoirschicht dient. Die Reservoirschicht ist auf der einen Seite mit einer mucoadhäsiven, undurchlässigen Schicht und auf der anderen Seite mit einer semipermeablen Membran ausgestattet. Die Wirkstoffabgabe erfolgt in der Weise, daß Wasser bzw. Speichel über die Membran in die Reservoirschicht gelangt, wodurch der Wirkstoff gelöst wird und über die Membran nach außen diffundiert.

U.S. 6 284 264 B1 beschreibt ein Verfahren zur Freisetzung von Wirkstoffen in der Mundhöhle unter Verwendung eines wirkstoffhaltigen wasserlöslichen mucoadhäsiven Films. Als Wirkstoff wird u. a. Nicotinsalicylat vorgeschlagen.

Flächenförmige, in wässriger Umgebung zerfallende Darreichungsformen, insbesondere orale Darreichungsformen, die eine rasche Freisetzung von Wirkstoffen in der Mundhöhle oder in anderen Körperöffnungen bzw. Körperhöhlungen ermöglichen, sind bereits bekannt und werden vielfach als "wafer" bezeichnet. Aufgrund ihrer geringen Schichtdicke und Zerfallsfähigkeit oder Auflösbarkeit eigenen sich diese filmförmigen, flachen Darreichungsformen insbesondere zur raschen Freisetzung von Medikamenten und anderen Wirkstoffen im Mundraum.

Nicotin enthaltende Arzneimittel, z. B. filmförmige Zubereitungen, sind grundsätzlich schwierig zu produzieren, da Nicotin sehr flüchtig und zudem toxisch ist. Bei der Verarbeitung von Nicotin tritt insbesondere das Problem auf, daß beim Abdampfen der bei der Herstellung verwendeten Lösungsmittel ein erheblicher Anteil des leichtflüchtigen Nicotins verdampfen kann, wobei dies wegen der Flüchtigkeit und Giftigkeit des Nicotins äußerst unerwünscht ist. Insbesondere der Trocknungsvorgang stellt ein Gefahrenpotential dar. Hinzu kommt, daß Nicotin meist im Überschuß eingesetzt werden muß, um Arzneimittel mit einer ausreichenden Nicotin-Dosis zu erhalten.

Aufgrund dieser Eigenschaften des Nicotins werden zusätzliche Maßnahmen bei der Herstellung erforderlich, um Umweltbelastungen und eine Gesundheitsgefährdung des Personals zu vermeiden.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, pharmazeutische Zubereitungen aufzuzeigen, welche die Abgabe von Nicotin an Schleimhäute, insbesondere an die Mundschleimhaut, ermöglichen, und welche durch ein Verfahren hergestellt werden können, das die vorgenannten Nachteile vermeidet. Des weiteren soll eine verbesserte Steuerung des zeitlichen Verlaufs der Wirkstofffreisetzung ermöglicht werden.

Ferner bestand die Aufgabe darin, Herstellungsverfahren für die genannten nicotinhaltigen Zubereitungen aufzuzeigen, durch welche die durch die Flüchtigkeit des Nicotins bedingten Probleme vermieden werden können.

Diese Aufgaben werden gelöst durch das Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1 und die in den abhängigen Ansprüchen beschriebenen Ausführungsformen, sowie durch filmförmige Zubereitungen nach den Ansprüchen 11, 12 und 13 und den nachfolgenden Unteransprüchen.

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung nicotinhaltiger filmförmiger Zubereitungen sind durch mindestens einen Verfahrensschritt gekennzeichnet, in dem die Nicotin-Base durch Reaktion mit einer Säure in ein Salz überführt wird, und/oder durch einen Schritt, in dem Nicotin in Salzform hinzugefügt wird. Im letztgenannten Fall handelt es sich um Nicotinsalz(e) aus der folgenden Gruppe: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; sowie Salze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure. Besonders bevorzugt werden die fruchtsauren Salze des Nicotins eingesetzt, wie z. B. Nicotin-Tartrat, -citrat, -malat, -fumarat.

Vorzugsweise wird das Herstellungsverfahren in der Weise durchgeführt, daß die gesamte Menge des dabei eingesetzten Nicotins in ein Nicotinsalz überführt wird, bzw. daß Nicotin ausschließlich in Form eines Nicotinsalzes, wie angegeben, verwendet und eingearbeitet wird.

Durch diese Maßnahmen wird sichergestellt, daß bei der Herstellung keine oder nur minimale Wirkstoffverluste auftre ten und die durch die Flüchtigkeit des Nicotins bedingten Nachteile vermieden werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen filmförmigen Zubereitungen erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß zunächst eine Beschichtungsmasse hergestellt und diese auf einer inerten Unterlage zu einem feuchten Film ausgestrichen wird. Dieser wird nachfolgend getrocknet und nach Bedarf in Dosiseinheiten gewünschter Flächengröße zerteilt. Bevorzugt wird der getrocknete Film in Flächenabschnitte zerteilt, deren Größe weniger als 10 cm², vorzugsweise weniger als 8 cm², besonders bevorzugt weniger als 4 cm² beträgt.

Die erfindungsgemäßen Maßnahmen lassen sich darüber hinaus auch bei Herstellungsverfahren einsetzen, die auf einem anderen Prinzip beruhen.

Die Beschichtungsmasse wird im allgemeinen unter Verwendung von Wasser, Alkohol oder anderer Lösungsmittel hergestellt. Sie enthält neben dem Wirkstoff Nicotin Bestandteile, welche die Matrix des Films bilden (Matrixbildner), sowie wahlweise einen oder mehrere Bestandteile aus der Gruppe der Füllstoffe, Farbstoffe, Sprengmittel (Dochtmittel), Emulgatoren, Süßstoffe, Weichmacher, Konservierungsmittel, Aromen, Geschmacks-Auffrischer, Geschmacksmaskierer und Komplexbildner. Die Bestandteile der Beschichtungsmasse werden in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, suspendiert oder dispergiert. Die Auswahl geeigneter Lösemittel hängt von der Art der Formulierungsbestandteile ab; geeignete Lösemittel sind dem Fachmann bekannt.

Diese Lösung, Suspension oder Dispersion wird durch Rakel-, Walzenauftrags-, Sprüh- oder Extrusionsverfahren auf eine inerte Unterlage beschichtet und getrocknet, wodurch eine Filmschicht gebildet wird. Alternativ ist es auch möglich, unter Verwendung geeigneter Formulierungsbestandteile eine Schmelze herzustellen, welche Nicotin in Salzform enthält, und diese Schmelze auf die beschriebene Weise auf eine Unterlage zu beschichten.

Bei der Herstellung der Beschichtungsmasse wird Nicotin, wie oben erwähnt, entweder in Form eines der genannten Salze hinzugefügt, oder Nicotin wird als Base eingesetzt und durch Zugabe einer oder mehrerer Säuren versalzt. Die verwendeten oder gebildeten Nicotinsalze sind nicht flüchtig, wodurch eine Verbesserung der Verfahrensführung bei erhöhter Ausbeute ermöglicht wird.

Der in der Wafer-Matrix in gelöster oder dispergierter Form vorliegende Wirkstoff liegt nach der Freisetzung im Mundraum als Lösung oder Dispersion vor und wird über die Schleimhaut direkt resorbiert. Bei der Applikation einer erfindungsgemäßen filmförmigen Zubereitung in der Mundhöhle dissoziiert das in der Zubereitung enthaltene Nicotinsalz, wodurch Nicotin als Base freigesetzt wird und über die Schleimhaut resorbiert werden kann.

Bei dem genannten Verfahrensschritt, bei welchem die freie Base Nicotin durch Zusatz mindestens einer Säure in das entsprechende Salz überführt wird, wird/werden als Säure(n) vorzugsweise eine oder mehrere Säure(n) verwendet, die aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, die Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure umfaßt. Die Verwendung von Fruchtsäuren, wie z. B. Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, ist dabei besonders vorteilhaft, ebenso wie Salicylsäure. Am meisten bevorzugt ist Weinsäure (L(+)-Weinsäure, D(+)-Weinsäure, Meso-Weinsäure, sowie racemische Gemische davon).

Neben den genannten Säuren kommen auch andere organische Säuren (z. B. Monocarbonsäuren, Dicarbonsäuren, mehrwertige Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure) oder anorganische Säuren in Betracht, sofern sie für die Herstellung von Arzneimitteln geeignet sind.

Die Menge der eingesetzten Säure(n) wird vorzugsweise so gewählt, daß eine vollständige Versalzung des Nicotins erreicht wird. Jedoch umfaßt die Erfindung auch solche Systeme, die nach Abschluß der Versalzungsreaktion noch Säure im Überschuß enthalten; diese wird zum Teil für die Vernetzung von polymeren Anteilen benötigt, um dadurch das Lösungsverhalten des Systems einzustellen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens ist vorgesehen, daß die filmförmige Zubereitung als zwei- oder mehrschichtiger Film hergestellt wird. Dies kann beispielsweise auf die Weise erfolgen, daß zunächst eine erste Filmschicht hergestellt wird (wie oben beschrieben) und auf diese getrocknete erste Filmschicht eine weitere Schicht aufgetragen wird. Alternativ können zwei einzelne Schichten in separaten Verfahrensschritten hergestellt und diese Schichten nachfolgend aufeinander laminiert werden.

Die Erfindung umfaßt einerseits filmförmige nicotinhaltige Zubereitungen, die mit den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt sind, und darüber hinaus filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, die ein- oder mehrschichtig sind, wobei mindestens ein Schichte Nicotin in Salzform enthält. Das/die Nicotinsalz(e) ist/sind aus der folgenden Gruppe ausgewählt: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure. Vorzugsweise liegt die gesamte in der filmförmigen Zubereitung vorhandene Nicotinmenge in Salzform vor. Der Wirkstoff-Gehalt (Nicotin oder Nicotin-Salz) beträgt 0,5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf eine filmförmige Zubereitung.

Ferner umfaßt die Erfindung auch solche Ausführungsformen, welche eine Wirkstoffkombination aus Nicotin (als Salz, wie oben beschrieben) und mindestens einem weiteren Arzneistoff enthalten.

Die Filmschicht, oder die einzelnen Filmschichten, weist/weisen eine feste Matrix auf. Als matrixbildende Bestandteile eignen sich insbesondere: Polyvinylalkohole (voll- oder teilhydrolysiert), Cellulosederivate wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylethylcellulose (HPEC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Ethylcellulose (EC), Propylcellulose, Carboxymethylcellulose (CMC) und NaCMC; Gemische von Cellulose-Ethern; Celluloseacetat; Stärke und Stärkederivate, besonders bevorzugt Tapioka-Stärke; Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenoxid-Polymere, Polyethylenglykole (PEG), Polyurethan, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethacrylate, Poly(methylvinylether-maleinsäureanhydrid) (z. B. Gantrez^®-Typen, wie Gantrez-AN, -S, -ES, -MS, insbesondere Gantrez^® AN 119, Gantrez^® AN 117 und Gantrez^® MS 955; Fa. ISP); Alginate, Pectine, Pullulan, Gelatinen, und natürliche Gummen.

Die genannten Bestandteile können auch in Kombination bzw. als Mischungen verwendet werden. Falls die filmförmige Zubereitung zwei- oder mehrschichtig ist, können die einzelnen Schichten bevorzugt eine unterschiedliche Zusammensetzung bezüglich der matrixbildenden Bestandteile, aber auch bezüglich anderer Bestandteile, aufweisen.

Das oder die matrixbildende(n) Polymer(e) stellt/stellen einen wesentlichen Bestandteil der filmförmigen Zubereitung dar; der Polymer-Anteil beträgt mindestens 5 Gew.-% und höchstens 90 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte filmförmige Zubereitung.

Die Gesamtdicke einer filmförmigen Zubereitung ("wafer") kann 5 μm bis 5 mm betragen, bevorzugt 30 μm bis 2 mm und besonders bevorzugt 50 μm bis 1 mm. Der Wafer kann als dichtes Gebilde vorliegen, wobei die Dichte zwischen 0,3 g/cm³ und 1,7 g/cm³, bevorzugt zwischen 0,5 g/cm³ und 1,5 g/cm³, besonders bevorzugt zwischen 0,7 g/cm³ und 1,3 g/cm³ liegen kann. Die Flächenform der einzelnen Wafer kann vorteilhaft rund, oval, drei- oder viereckig, vieleckig gestaltet sein oder eine beliebig gerundete Form aufweisen. Ferner umfaßt die Erfindung auch solche Ausführungsformen, bei denen zumindest eine Seite des Wafers oder beide Seiten eine erhabene Struktur oder/und Vertiefungen aufweist, beispielsweise Noppen, Rippen oder Furchen.

Die filmförmigen Zubereitungen oder einzelne Schichten einer solchen Zubereitung können ferner Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, um die chemischen oder physikalischen Eigenschaften zu beeinflussen, wie z. B. Flexibilität, mucoadhäsive Eigenschaften, Zerfallsfähigkeit, Quellfähigkeit, Diffusionseigenschaften. Durch entsprechende Auswahl der Matrixbestandteile und Hilfs- oder Zusatzstoffe kann erreicht werden, daß die Wafer wahlweise transluzent oder opak (nicht transluzent) sind.

Als Hilfs- oder Zusatzstoffe kommen insbesondere Stoffe aus folgenden Gruppen in Betracht:
Füllstoffe wie z. B. SiO₂; Farbstoffe wie Chinolingelb, TiO₂, Brillantsäuregrün;
Sprengmittel bzw. Dochtmittel, die Wasser in die Matrix hineinziehen, wie z. B. Aerosil;
Emulgatoren wie Tween (polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester), Brij (polyethoxylierte Fettalkohole);
Süßstoffe wie Aspartam, Natriumcyclamat, Saccharin, Sucralose, Acesulfam K und deren Salze;
Weichmacher wie PEG (Polyethylenglykol), Glycerin, Mehrfachzucker, Sorbitol, Mannitol und andere Zuckeralkohole; Dexpanthenol;
Polyalkohole wie Propandiol, Butandiol, Glycerin, Mygliol; Konservierungsmittel wie z. B. Sorbinsäure oder deren Salze, Vitamine A und E; Aromen wie Pfefferminze, Minze, Zitrone, Fruchtmischungen.

Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Stoffen, die als Geschmacks-Auffrischer wirken, insbesondere Monoterpene wie z. B. Menthol oder Campher, sowie der Zusatz von Stoffen, die als Geschmacksmaskierer wirken, wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat.

Der Anteil dieser Hilfsstoffe kann vorzugsweise 0,5 bis 30 Gew.-% betragen, insbesondere 1 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff Nicotin oder dessen Salz als Komplex gebunden. Dadurch wird bewirkt, daß die filmförmige Zubereitung, oder mindestens eine Schicht dieser Zubereitung, eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung aufweist.

Zur Komplexbildung eignen sich insbesondere Kationenaustauscher wie Amberlite (z. B. Typen IRP 69, IR 120; Fa. Rohm und Haas). Diese sind für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen zugelassen.

von zusätzlichem Vorteil ist bei dieser Ausführungsform, daß eine verbesserte Geschmacksmaskierung erzielt wird, wodurch der unangenehme Geruch und Geschmack des Nicotins unterdrückt wird. Diese Maßnahme kann zusätzlich zu der Ver wendung der genannten Geschmacks-Maskierer und Geschmacks-Auffrischer eingesetzt werden, wodurch eine weitestgehende Unterdrückung des unangenehmen Geschmacks und Geruchs des Nicotins erreicht werden kann.

Die erfindungsgemäßen filmförmigen nicotinhaltigen Zubereitungen können wahlweise

(i) als nicht mucoadhäsive, in wässrigen Medien schnell zerfallende Filme;
(ii) als mucoadhäsive Filme, die in wässrigen Medien nicht oder nur teilweise löslich sind;
(iii) als mucoadhäsive Filme, die in wässrigen Medien löslich oder darin zerfallsfähig oder gelierbar oder quellfähig sind,

ausgeführt sein.

Unter "wässrigen Medien" werden insbesondere Wasser, wässrige Lösungen sowie physiologische Flüssigkeiten bzw. Körperflüssigkeiten (z. B. Körpersekrete, Speichel, Mucus) verstanden.

Als schnell "zerfallende Filme" werden solche verstanden, die innerhalb von 2 min, vorzugsweise 60 s, insbesondere 10 s, vollständig oder im wesentlichen vollständig zerfallen. Bei den Wafern gemäß (iii) beträgt die Zerfallszeit vorzugsweise 10 s bis 12 h, besonders bevorzugt 1 min bis 1 h, am meisten bevorzugt 3 min bis 15 min.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zeichnen sich gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dadurch aus, daß sie den Wirkstoff Nicotin innerhalb von 20 min, vorzugsweise innerhalb von 10 min, besonders bevorzugt innerhalb von 5 min nach der Applikation freisetzen.

In jedem Fall können die Filme nach den Ausführungsformen (i), (ii) bzw. (iii) auch als zwei- oder mehrschichtige Filme ausgebildet sein.

Die mucoadhäsiven Eigenschaften sowie die Zerfalls-Eigenschaften werden im wesentlichen durch die Art des/der matrixbildenden Polymers/Polymere, sowie die relativen Anteile dieser Polymere in der Zubereitung bestimmt.

Als matrixbildende Polymere, welche Bestandteile einer erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Formulierung sein können, kommen – ohne andere geeignete Rohstoffe auszuschließen – vorzugsweise folgende Polymere in Betracht: Polyvinylalkohol (z. B. Mowiol^®); Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel^®), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose; Stärke und Stärkederivate; Gelatine (verschiedene Typen); Polyvinylpyrrolidon; Gummi arabicum; Pullulan; Acrylate.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß die nicotinhaltigen Wafer in Form von dünnen, verfestigten Schäumen vorliegen. Diese Ausführungsform wird insbesondere bei den schnell zerfallenden filmförmigen Zubereitungen des Typs (i) bevorzugt. Aufgrund ihrer großen inneren Oberfläche und der relativ steifen Ausführung zeichnen sie sich einerseits durch ein hervorragendes "mouthfeel" aus, und andererseits ermöglichen sie eine besonders schnelle Wirkstofffreisetzung.

Die Dichte dieser trockenen Schäume liegt bevorzugt zwischen 0,01 g/cm³ und 0,9 g/cm³, besonders bevorzugt zwischen 0,08 g/cm³ und 0,4 g/cm³, und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 g/cm³ und 0,3 g/cm³. Das für die Berechnung der Dichte verwendete Volumen wird dabei durch das den Gesamtkörper des Wafers ausgefüllte bzw. umhüllte Volumen definiert.

Derartige schaumförmige Wafer können wie folgt erhalten werden: Es wird zunächst eine Lösung oder Dispersion hergestellt, welche die genannten Bestandteile, insbesondere Matrix-Polymer(e) und Nicotin oder Nicotinsalz, enthält. Diese Lösung oder Dispersion, welche auch eine konzentrierte Lösung oder viskose Masse sein kann, wird anschließend durch Eintragen von Gas oder Gasgemisch (z. B. Luft) aufgeschäumt, beispielsweise mittels eines Dispergierwerks geschehen, aber auch durch andere Methoden, z.B. mittels Ultraschall. Um die so erzeugten Schäume oder luftblasenhaltigen Massen zu stabilisieren, wird vor oder während der Schaumerzeugung ein schaumstabilisierendes Mittel zugesetzt. Hierfür geeignete Mittel, z.B. Tenside, sind dem Fachmann bekannt. Schließlich wird die luftblasenhaltige Masse oder der Schaum auf einer geeigneten Unterlage als Film oder Schicht ausgestrichen und nachfolgend getrocknet. Durch Lösemittel-Entzug verfestigt sich der Schaum während der Trocknung zu einem Aerogel, wobei die gebildeten Hohlräume eine dauerhafte Struktur erhalten.

Gemäß weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist vorgesehen, daß die filmförmigen Zubereitungen als zwei- oder mehrschichtige Systeme ausgebildet sind. Ein solcher mehrschichtiger Aufbau wird insbesondere bei mucoadhäsiven filmförmigen Zubereitungen (i, ii) bevorzugt. Diese Zubereitungen weisen stets eine mucoadhäsive Schicht auf, die vorzugsweise wasserlöslich oder zerfallsfähig ist. Auf die mucoadhäsive Schicht folgt in distaler Richtung mindestens eine weitere filmförmige Schicht.

Weiterhin wird bevorzugt, daß die mucoadhäsive Schicht den Wirkstoff enthält. Die distale(n) Schicht(en) kann/können ebenfalls als Wirkstoff-Reservoir ausgebildet sein, so daß die aus diesen Schichten gebildeten Systeme in der Lage sind, den Wirkstoff über einen Zeitraum von vorzugsweise bis zu 24 h bereitzustellen und freizusetzen, besonders bevorzugt bis zu 12 h und am meisten bevorzugt bis zu 6 h.

Um direkt nach erfolgter Applikation eine schnelle initiale Wirkstoff-Abgabe zu gewährleisten, kann von der Maßnahme Gebrauch gemacht werden, daß mindestens eine der distalen Schichten eines mehrschichtigen Systems als eine in wässrigen Medien lösliche oder zerfallsfähige Schicht ausgebildet ist. Ferner ist gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform vorgesehen, daß mindestens eine der distalen Schichten einer mehrschichtigen filmförmigen Zubereitung als eine nicht in wässrigen Medien lösliche, nicht wirkstoffhaltige Sperrschicht ausgebildet ist, welche die Diffusion von Wirkstoff oder/und Wasser verlangsamt oder verhindert.

Zur Durchführung einer Nicotin-Substitution können die mucoadhäsiven filmförmigen Zubereitungen (Typ i, ii) auf die Mundschleimhaut, insbesondere auf das Zahnfleisch, den Gaumen oder die Backe geklebt werden, wobei der Wirkstoff je nach Ausführungsform einseitig (d. h. über die mucoadhäsive Schicht) oder beidseitig (d. h. über die mucoadhäsive Schicht und zusätzlich über mindestens eine der distalen Schicht(en)) abgegeben wird.

Die mucoadhäsiven, löslichen, zerfallsfähigen oder gelierenden wafer (Typ ii) werden ebenfalls auf Schleimhäute geklebt, woraufhin diese Wafer dann durch die Einwirkung der Umgebungsflüssigkeit (z. B. Speichel) allmählich zerfallen, aufgelöst werden oder ein Gel bilden, welches den darin enthaltenen Wirkstoff an das Gewebe abgibt.

Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen werden bevorzugt oral appliziert; darüber hinaus umfaßt die Erfindung auch Ausführungsformen, welche zur rektalen oder vaginalen Verwendung geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen nicotinhaltigen filmförmigen Zubereitungen eignen sich in vorteilhafter Weise durch Durchführung einer vorübergehenden oder dauerhaften Nicotinsubstitution, insbesondere zur Raucherentwöhnung.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Formulierungsbeispiele näher erläutert:
Beispiel 1:
Nicht-adhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.
Herstellung: Das Lösemittel wird vorgelegt und der Matrixbildner (hier: Metolose^® 60SH50) wird zugegeben; anschließend wird gerührt, bis dieser vollständig gelöst ist.
Danach werden die übrigen Bestandteile zugegeben, zuletzt die Aromen. Wiederum wird gerührt, bis eine homogene Masse entstanden ist.
Metolose^® 60SH50: Hydroxypropylmethylcellulose(HPMC)
Beispiel 2:
Teilweise adhäsive, zerfallende, gelierende, verzögert freisetzende filmförmige Zubereitung.
Die Herstellung erfolgt entsprechend wie bei Beispiel 1.
Beispiel 3:
Mucoadhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.
Die Herstellung erfolgt entsprechend wie bei Beispiel 1.
Beispiel 4:
Nicht-adhäsive, zerfallende, schnell freisetzende filmförmige Zubereitung.
Herstellung: Das Lösemittel wird erwärmt und Mowiol 8-88 zugegeben und darin gelöst. Nach Abkühlen dieser Polyvinylalkohol-Lösung werden unter Rühren die übrigen Bestandteile zugegeben, zuletzt die Aromastoffe. Der Rührvorgang wird fortgesetzt, bis eine homogene Masse erhalten wird.
Beispiel 5:
Mucoadhäsive, nicht zerfallende, verzögert freisetzende filmförmige Zubereitung.
Herstellung: Eudragit^® NE (Röhm Pharma GmbH) wird in Ethanol gelöst und Gantrez^® AN 169 wird portionsweise eingearbeitet. Die Masse wird unter Erwärmen homogenisiert; anschließend wird der Wirkstoff zugegeben.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer filmförmigen Zubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Schritt aufweist, bei welchem die freie Base Nicotin durch Zusatz mindestens einer Säure in das entsprechende Salz überführt wird, und/oder daß es einen Schritt aufweist, bei dem Nicotin in Salzform hinzugefügt wird, wobei das/die Nicotinsalz(e) aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist/sind: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Salze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure(n) aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, die Fruchtsäuren, wie Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, und ferner Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure umfaßt, wobei Weinsäure und Salicylsäure besonders bevorzugt sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Schritte umfaßt: – Herstellung einer Beschichtungsmasse unter Verwendung von Wasser oder anderen Lösemitteln; – Zugabe von Nicotin und mindestens einer Säure, oder/und Zugabe von Nicotin in Form eines der genannten Salze; – Ausstreichen der Beschichtungsmasse zu einem feuchten Film; – Trocknen des Films.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse mindestens ein Monoterpen hinzugefügt wird, vorzugsweise Menthol.
Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse mindestens ein Polyalkohol hinzugefügt wird, vorzugsweise aus der Propandiol, Butandiol, Glycerin und Mygliol umfassenden Gruppe.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse mindestens ein Monoterpen und mindestens ein Polyalkohol hinzugefügt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse ein Kationenaustauscher und/oder ein Komplexbildner hinzugefügt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse Dexpanthenol hinzugefügt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Herstellung der Beschichtungsmasse mindestens ein oder mehrere Stoffe hinzugefügt werden, die aus den folgenden Stoffen oder Stoffgruppen ausgewählt sind: Aromastoffe, vorzugsweise Pfefferminze oder Minze; süßende Stoffe; Farbstoffe.
verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der getrocknete Film anschließend in Flächenabschnitte zerteilt wird, deren Größe weniger als 10 cm², vorzugsweise weniger als 8 cm², besonders bevorzugt weniger als 4 cm² beträgt.
Filmförmige Zubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, hergestellt nach einem der vorangehenden Ansprüche.
Filmförmige Zubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, mit mindestens einer Schicht, welche Nicotin in Salzform enthält, wobei das/die Nicotinsalz(e) aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist/sind: fruchtsaure Salze, insbesondere Salze der Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure; wobei Nicotintartrat am meisten bevorzugt ist.
Filmförmige Zubereitung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Schicht aufweist, welche Nicotin oder ein Salz des Nicotins enthält, wobei Nicotin oder dessen Salz in Form eines Komplexes vorliegen, vorzugsweise als Komplex mit einem Kationenaustauscher.
Filmförmige Zubereitung nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere Stoffe enthält, die aus den folgenden Stoffen oder Stoffgruppen ausgewählt sind: Säure(n), vorzugsweise Fruchtsäuren wie Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Adipinsäure und Phosphorsäure; Monoterpene, vorzugsweise Menthol; Polyalkohole, vorzugsweise Propandiol, Butandiol, Glycerin und Mygliol; Dexpanthenol; Aromastoffe, vorzugsweise Pfefferminze oder Minze; süßende Stoffe; Farbstoffe.
Filmförmige Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie wasserlöslich ist oder/und in wässrigen Medien schnell zerfällt, jedoch nicht mucoadhäsiv ist.
Filmförmige Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie mucoadhäsiv, jedoch in wässrigen Medien nicht oder nur teilweise löslich ist.
Filmförmige Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie mucoadhäsiv und – in wässrigen Medien löslich oder zerfallsfähig, oder – in wässrigen Medien gelierbar oder quellfähig ist.
Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie transluzent ist.
Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie nicht transluzent ist.
Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie innerhalb von 20 min, vorzugsweise innerhalb von 10 min, besonders bevorzugt innerhalb von 5 min nach der Applikation den Wirkstoff Nicotin freisetzt.
Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei- oder mehrschichtig aufgebaut ist, wobei bevorzugt wird, daß mindestens eine der Schichten eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweist.
Filmförmige Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Fläche kleiner als 10 cm², vorzugsweise kleiner als 8 cm², besonders bevorzugt kleiner als 4 cm² ist.
Verwendung einer filmförmigen Zubereitung mit dem Wirkstoff Nicotin nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Raucherentwöhnung.
Verwendung einer filmförmigen Zubereitung mit dem Wirkstoff Nicotin nach einem der vorangehenden Ansprüche zur vorübergehenden oder dauerhaften Nicotinsubstitution.
Verwendung einer filmförmigen Zubereitung mit dem Wirkstoff Nicotin nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung oral verabreicht wird, bevorzugt zur buccalen Applikation.