RU2254334C2 - Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения - Google Patents
Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2254334C2 RU2254334C2 RU2002116672/04A RU2002116672A RU2254334C2 RU 2254334 C2 RU2254334 C2 RU 2254334C2 RU 2002116672/04 A RU2002116672/04 A RU 2002116672/04A RU 2002116672 A RU2002116672 A RU 2002116672A RU 2254334 C2 RU2254334 C2 RU 2254334C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- formula
- lower alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- HVEVLAHTTFHLKU-UHFFFAOYSA-N [5,6-dimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(N=C2N1C(=C(C=C2)C)C)C2=CC=C(C=C2)C HVEVLAHTTFHLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ARQSEVNHUMZNHV-UHFFFAOYSA-N [5-benzyl-6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(N=C2N1C(=C(C=C2)C)CC2=CC=CC=C2)C2=CC=C(C=C2)C ARQSEVNHUMZNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGRFTAISNQNPSO-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-2-(4-methylphenyl)-5-propan-2-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(N=C2N1C(=C(C=C2)C)C(C)C)C2=CC=C(C=C2)C OGRFTAISNQNPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 3
- XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound COC(OC)C(=O)N(C)C XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHGHLTNIQXXXNV-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CC(O)=O)N2C=C(C)C=CC2=N1 JHGHLTNIQXXXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN(C=C(C)C=C2)C2=N1 AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical class CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CO JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMACZPLZELBPHQ-UHFFFAOYSA-N [5-ethyl-6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(N=C2N1C(=C(C=C2)C)CC)C2=CC=C(C=C2)C WMACZPLZELBPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZKSRNGXLVCJQCC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CN(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZKSRNGXLVCJQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому улучшенному способу получения 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида) формулы (I) или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, который включает взаимодействие эфира общей Формулы (II) (где R - низший алкил или фенил-низший алкил) с диметиламином в полярном протонном или апротонном растворителе и, при необходимости, превращение полученного таким образом соединения Формулы I в фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль. Соединение Формулы I является известным эффективным седативным средством, применяемым в терапии. Изобретение также относится к промежуточным соединениям общей Формулы II (где R - низший алкил или фенил-низший алкил), используемым в данном способе. Способ позволяет получать в одну стадию высокочистый продукт без применения вредных и токсичных реагентов. 4 н. и 12 з.п.ф-лы.
Description
Область техники
Изобретение относится к новому улучшенному способу получения 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида) формулы:
и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, к новым промежуточным соединениям, используемым в указанном способе, и к способу получения указанных промежуточных соединений.
Соединение Формулы I является превосходным седативным средством, продаваемым под МНН (Международным Непатентованным Названием) Золпидем.
Уровень техники
Известны два способа получения соединения Формулы I.
По способу, описанному в патенте ЕР 50563, известное соединение 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин формулы:
превращают по реакции Манниха в 3-(N,N-диметиламинометил)-6-метил-2-(4-метил-фенил)имидазоло[1,2-а]пиридин формулы:
Последнее соединение с помощью иодистого метила переводят в четвертичную соль, полученное таким образом триметиламмониевое производное формулы:
подвергают реакции с цианидом щелочного металла, образующееся при этом ацетонитрильное производное формулы:
подвергают кислотному гидролизу, после чего образовавшееся ацетамидное производное формулы:
подвергают щелочному гидролизу. Полученное таким образом производное уксусной кислоты формулы:
путем амидирования превращают в требуемое соединение Формулы I. Реакцию амидирования можно осуществить двумя способами. Согласно одному из способов соединение Формулы VIII подвергают реакции с хлористым тионилом и образующийся при этом хлорангидрид кислоты формулы:
подвергают реакции с диметиламином. В патенте ЕР 50563 данный способ не поясняется примерами. При выполнении этого способа авторы настоящего изобретения обнаружили, что продукт реакции соединения Формулы VIII и хлористого тионила представляет собой смолу черного цвета, которая не может быть обработана. Таким образом, описанный выше способ не пригоден для производства в промышленном масштабе.
Согласно другому способу, производное уксусной кислоты Формулы VIII подвергают реакции с карбонилдиимидазолом в присутствии диметиламина, посредством чего требуемое соединение Формулы I получают через соединение Формулы:
Недостаток этого способа заключается в том, что карбонилдиимидазол является дорогостоящим, токсичным, аллергенным и гигроскопичным соединением, манипуляции с которым в промышленном производстве сопряжены с большими трудностями. Еще одним недостатком является то, что требуемое соединение Формулы I загрязнено продуктами разложения карбонилдиимидазола. Таким образом, Золпидем, удовлетворяющий чрезвычайно строгим требованиям Фармакопеи, может быть получен лишь с помощью сложных методов очистки.
Целью патента ЕР 251589 является устранение перечисленных выше недостатков рассмотренного способа. В качестве исходного соединения используется 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин формулы III, который реагирует с N,N-диметил-2,2-диметоксиацетамидом формулы
Производное α-гидрокси-N,N-диметилацетамида формулы:
подвергают реакции с хлористым тионилом, после чего из производного α-хлор-N,N-диметилацетамида формулы:
удаляют хлор путем реакции восстановления с боргидридом натрия с образованием требуемого соединения Формулы I. Недостаток данного способа заключается в том, что N,N-диметил-2,2-диметоксиацетамид Формулы XI не доступен в промышленном масштабе и может быть получен только с помощью специального оборудования. Кроме того, соединение Формулы XI чувствительно к следовым количествам влаги и кислот. Сложность получения соединения Формулы XI и чувствительность его к влаге и кислотам затрудняют использование данного способа в промышленном масштабе.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения - устранить недостатки известных способов, а также создать простой способ получения высокочистого препарата Золпидем, применимый в промышленном масштабе.
Указанная выше цель достигается способом настоящего изобретения.
Согласно аспекту настоящего изобретения, представляется способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида) Формулы I и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие эфира общей формулы:
(где R - низший алкил или фенил-низший алкил) с диметиламином в полярном протонном или апротонном растворителе и, при необходимости, превращение полученного таким образом соединения Формулы I его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, представляются новые эфиры общей Формулы II (где R - низший алкил, за исключением этила, или фенил-низший алкил) и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, представляются кристаллические соединения общей Формулы II и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли (где R - низший алкил или фенил-низший алкил).
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, представляется способ получения эфиров общей Формулы II (где R - низший алкил или фенил-низший алкил), включающий этерификацию производных уксусной кислоты Формулы VIII.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основывается на признании того, что соединение Формулы I может быть получено в чистом виде, без примесей, из новых соединений общей Формулы II, ранее не описанных, с помощью способа, осуществимого также в промышленном масштабе.
Термин «низший алкил» относится к прямым или разветвленным алкильным группам, содержащим 1-6 углеродных атомов (например, метил, этил, -пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил, третичный бутил, н-пентил или н-гексил). Термин «фенил-низший алкил« относится к низшим алкильным группам, определенным выше, имеющим в качестве заместителя одну или более фенильных групп (например, бензил, β-фенилэтил, β,β-дифенилэтил и т.д.).
Согласно предпочтительной реализации способа изобретения, в качестве исходного материала используются соединения общей Формулы II, в которых R представляет собой метил, этил, изопропил или бензил.
Реакция может проводиться в полярном протонном или апротонном растворителе. В качестве полярного протонного растворителя предпочтительней использовать низшие спирты (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или н-бутанол). В качестве апротонного растворителя предпочтительней использовать ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или диамид гексаметилфосфорной кислоты. Предпочтительней проводить реакцию в метаноле, изопропаноле или ацетонитриле.
Реакция может осуществляться при 5-50°С, предпочтительнее при комнатной температуре.
Предпочтительнее насыщать используемый в качестве реакционной среды растворитель реагентом - диметиламином, и к полученному таким образом раствору прибавлять эфир общей Формулы II.
Реакционная смесь может быть обработана с помощью очень простых приемов. Требуемое соединение Формулы I осаждается из раствора в кристаллической форме и может быть легко отделено фильтрацией либо центрифугированием.
Согласно особенно предпочтительной реализации способа изобретения можно действовать следующим образом:
После фильтрации соединения Формулы I маточный раствор насыщают газообразным диметиламином, и таким образом непрореагировавшее соединение Формулы II, присутствующее в маточнике, превращают в требуемое соединение Формулы I. Газообразный диметиламин абсорбируют при низкой температуре, предпочтительнее при температуре от -10 до +10°С. Чистота полученной при этом второй порции соединения Формулы I идентична чистоте первой порции продукта.
Полученное таким образом соединение Формулы I может быть превращено в фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль. Для образования соли могут быть использованы фармацевтически приемлемые неорганические кислоты (например, хлористый водород, бромистый водород, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и т.д.) и органические кислоты (например, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, n-толуолсульфокислота и т.д.). Образование соли проводят известным per se способом, например, прибавлением раствора соответствующей кислоты, образованного с органическим растворителем, к раствору соединения Формулы I в органическом растворителе. Предпочтительным является получение соли винной кислоты соединения Формулы I.
Способ настоящего изобретения имеет следующие преимущества:
- способ может быть просто и предпочтительнее выполнен;
- не требуется никакого дорогостоящего или специального оборудования;
- исключено использование исходного сырья и реагентов, трудных для обработки и/или токсичных;
- продукты реакции и маточные растворы не являются вредными для окружающей среды;
- не требуется тепловой энергии;
- требуемое соединение Формулы I легко может быть выделено в чистом виде.
Большинство исходных соединений общей Формулы II являются новыми. В журнале J. Med. Chem. 40, 3109 (1997) раскрыт общий метод получения соединения общей Формулы II, где R - этил. По этому способу 2-амино-5-метилпиридин подвергают реакции циклоконденсации с соответствующим бромкетоэфиром. Этил-[6-метил-2-(4-метил-фенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат получают в виде масла с выходом 10%. Физико-химические константы соединения, пригодные для его идентификации, не приводятся. С другой стороны, соединение общей Формулы II, где R - этил, полученное согласно настоящему изобретению, является кристаллическим веществом (см. Пример 4).
В способе настоящего изобретения предпочтительно использовать следующие соединения общей Формулы II:
метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат;
этил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат;
изопропил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат;
бензил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат.
Соединения общей Формулы II могут быть получены известными per se способами. Согласно способу, производное уксусной кислоты Формулы VIII этерифицируют спиртом общей Формулы:
(где R - как описано выше).
Реакция может быть предпочтительно выполнена с использованием избытка спирта общей Формулы XIV, в соответствии с чем он действует и как реагент, и как растворитель. Реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно, соляной кислоты, концентрированной серной кислоты или n-толуолсульфокислоты. Реакция может быть проведена при температуре от 20°С до точки кипения реакционной смеси; предпочтительно можно работать при температуре кипения. В качестве реакционной среды также может быть использован не смешивающийся с водой ароматический или хлорированный углеводород (например, толуол или хлороформ). В этом случае вода, образовавшаяся в ходе реакции, удаляется вместе с растворителем азеотропной отгонкой. Реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора.
Соединение общей Формулы II выделяют из реакционной смеси известным методом. В некоторых случаях соединение общей Формулы II или его соль, образованная с катализатором, осаждается из реакционной массы. Твердое вещество отфильтровывают и в водной среде с помощью гидрокарбоната или карбоната щелочного металла переводят в основание. Основание, в большинстве случаев осаждающееся из раствора в кристаллическом виде, отфильтровывают, промывают и, при необходимости, перекристаллизовывают. Основание, которое остается в растворе, экстрагируют органическим растворителем, не смешивающимся с водой, и выделяют из экстракта выпариванием или кристаллизацией. Можно также осуществлять распределение реакционной массы между растворителем, не смешивающимся с водой, и ледяной водой для удаления катализатора, разделение слоев, сушку и выпаривание органической фазы и, наконец, очистку продукта путем перекристаллизации или хроматографии. Если образующаяся в ходе реакции вода отгоняется азеотропной перегонкой, реакционную массу разлагают ледяной водой, слои разделяют и обрабатывают, как указано выше.
Соединение общей Формулы II также может быть получено превращением производного уксусной кислоты Формулы VIII в соль щелочного металла и алкилированием полученной таким образом соли щелочного металла галогенидом общей Формулы:
(где R - как указано выше, а Х - галоген).
Солеобразование может быть выполнено с помощью гидрида щелочного металла (например, гидрида натрия или гидрида калия), амида щелочного металла (например, амида натрия или амида калия) или гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия или гидроксида калия). Предпочтительней использовать гидроксид щелочного металла и работать в водной, водно-спиртовой или спиртовой среде. Особенно предпочтительно растворять производное уксусной кислоты Формулы VIII в водном, водно-спиртовом или спиртовом растворе гидроксида щелочного металла и проводить реакцию полученного таким образом раствора с галогенидом Формулы XV «in situ», т.е. без выделения соли щелочного металла соединения Формулы VIII. Реакцию проводят при температуре от -20°С до точки кипения растворителя, предпочтительнее при температуре кипения. Водно-спиртовая или спиртовая среда может быть приготовлена с использование спирта См (например, метанола, этанола, изопропанола, бутанола и т.д.).
Реакционная масса может быть обработана обычным методом. Предпочтительней экстрагировать реакционную массу органическим растворителем (целесообразно, галогенированным углеводородом, например, дихлорметаном или хлороформом) с последующей промывкой и упариванием экстракта.
Производное уксусной кислоты Формулы VIII - известное соединение и может быть получено, как описано в ЕР 50563.
Соединения общей Формулы XIV и XV являются коммерчески доступными продуктами.
Дополнительные подробности настоящего изобретения следует искать в следующих Примерах неограничительного характера.
Пример 1
Метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат
К суспензии 28 г (0,1 моль) [6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]уксусной кислоты и 200 мл метанола по каплям прибавляют 6,9 мл (12,8 г, 0,13 моль) концентрированной серной кислоты. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 3 часов, после чего с помощью внешнего охлаждения доводят сначала до комнатной температуры, а затем до 5-10°С и перемешивают при этой температуре в течение часа. Выпавший кристаллический продукт (сернокислую соль означенного соединения) отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Полученный таким образом продукт суспендируют в 500 мл воды, после чего добавлением 10%-ного раствора карбоната натрия при интенсивном перемешивании доводят рН до 8. Выпавший продукт отфильтровывают, дважды промывают водой порциями по 70 мл. Таким образом получают 27,4 г метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата в виде кристаллического вещества белого цвета. Выход 93,3%, т. пл.: 133-136°С.
Элементный анализ: для формулы C18H18N2O2 (294,36)
вычислено: С 73,45%, Н 6,16%, N 9,52%
найдено: С 73,58%, Н 6,14%, N 9,62%
ИК(КВr) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391, 1332, 1308, 1273, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, 417.
ПМР (CDCl3): δ, м.д. 7.84 (1Н, с, Н-5), 7.69 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-2',6'), 7.56 (1Н, д, J 9.2 Гц, Н-8), 7.28 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-3',5'), 7.06 (1Н, дд, J 1.5 и 9.2 Гц, Н-7), 4.02 (2Н, с, СН2), 3.76 (3Н, с, СН3), 2.40 (3Н, с, СН3-4'), 2.35 (3Н, с, СН3-6).
ЯМР13С (CDCl3): δ, м.д. 169.9 (С=O), 144.3 (С-8а), 143.9 (С-2), 137.5 (С-4'), 131.2 (С-1'), 129.2 (С-3',5'), 128.2 (С-2',6'), 127.5 (С-7), 122.0 (С-5), 121.1 (С-6), 116.7 (С-8), 112.1 (С-3), 52.4 30.5 (CH2), 21.2 (СН3-4'), 18.3 (СН3-6).
Пример 2
Метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат
Действуют, как описано в Примере 1, за исключением того, что серную кислоту заменяют 10 мл 20%-ного метанольного раствора хлористого водорода и реакционную массу нагревают при кипении в течение 8 часов. Метанол удаляют, к остатку прибавляют 200 мл воды, после чего рН доводят до 7 добавлением 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь трижды экстрагируют хлороформом порциями по 50 мл каждая.
Объединенные органические фазы промывают 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом получают 21,0 г метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата. Выход 71,5%. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 1.
Пример 3
Метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат
Действуют, как описано в Примере 1, за исключением того, что метанольный раствор хлористого водорода заменяют 5,0 г катализатора - -толуолсульфокислоты - и реакционную массу нагревают при кипении в течение 6 часов. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом получают 22,2 г метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата, выход 71,5%. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 1.
Пример 4
Этил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил)ацетат
Действуют, как описано в Примере 1, за исключением того, что метанол заменяют этанолом. Таким образом получают 24,0 г этил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата, выход 78,3%.
Т. пл.: 101-103°С.
Элементный анализ: для формулы C19H20N2O2 (308,43)
вычислено: С 74,00%, Н 6,54%, N 9,08%
найдено: С 74,17%, Н 6,58%, N 8,97%.
ИК(КВr) 2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, 1345, 1326, 1307, 1272, 1225, 1185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515.
ПМР (CDCl3): δ, м.д. 7.88 (1Н, с, Н-5), 7.73 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-2',6'), 7.57 (1Н, д, J 9.2 Гц, Н-8), 7.28 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-3',5'), 7.07 (1Н, дд, J 1.5 и 9.2 Гц, Н-7), 4.00 (2Н, с, СН2), 4.22 (2Н, кв, J 7.2 Гц, 2.40 (3Н, с, СН3-4'), 2.36 (3Н, с, СН3-6), 1.28 (3Н, т, J 7.2 Гц,
ЯМР13С (CDCl3): δ, м.д. 169.4 (С=O), 144.1 (С-8а), 143.8 (С-2), 137.5 (С-4'), 131.0 (С-1'), 129.3 (С-3',5'), 128.3 (С-2',6'), 127.6 (С-7), 122.0 (С-5), 121.3 (С-6), 116.6 (С-8), 112.3 (С-3), 61.5 30.8 (CH2), 21.2 (СН3-4'), 18.4 (СН3-6), 14.0
Пример 5
Изопропил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат
Действуют, как описано в Примере 1, за исключением того, что метанол заменяют изопропанолом. Таким образом получают 24,7 г изопропил-[6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата, выход 76,7%.
Т. пл.: 104-105,5°С.
Элементный анализ: для формулы C20H22N2O2 (322,41)
вычислено: С 74,51%, Н 6,88%, N 8,69%
найдено: С 74,57%, Н 6,92%, N 8,61%
ИК (КВr) 2980, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 1420, 1390, 1376, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 796, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514.
ПМР (CDCl3): δ, м.д. 7.91 (1Н, с, Н-5), 7.74 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-2',6'), 7.57 (1Н, д, J 9.0 Гц, Н-8), 7.28 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-3',5'), 7.07 (1Н, дд, 9.0 Гц, Н-7), 5.08 (1Н, г, J 6.2 Гц, 3.97 (2Н. с, CH2), 2.40 (3Н, с, СН3-4'), 2.36 (3Н, с, СН3-6), 1.26 (6Н, д, J 6.2 Гц,
ЯМР13С (CDCl3): δ, м.д. 169.0 (С=O), 144.2 (С-8а), 143.8 (С-2), 137.5 (С-4'), 131.1 (С-1'), 129.2 (С-3',5'), 128.3 (С-2',6'), 127.5 (С-7), 121.9 (С-5), 121.3 (С-6), 116.6 (С-8), 112.5 (С-3), 69.2 31.1 (СН2), 21.7 21.2 (СН3-4'), 18.3 (СН3-6).
Пример 6
Бензил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат
К раствору 1 г (0,025 моль) гидроксида натрия в 40 мл воды добавляют 5,6 г (0,02 моль) [6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]уксусной кислоты, после чего по каплям прибавляют 2,5 мл (3,6 г, 0,021 моль) бромистого бензила. Реакционную массу нагревают при кипении в течение полутора часов, затем охлаждают до комнатной температуры и дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 50 мл каждая. Органическую фазу промывают 30 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток растирают с петролейным эфиром. Таким образом получают 5,3 г бензил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата, выход 71,0%.
Т. пл.: 106-107°С.
Элементный анализ: для формулы C24H22N2O2 (370,45)
вычислено: С 77,81%, Н 5,99%, N 7,56%
найдено: С 77,74%, Н 6,03%, N 7,59%
ИК (КВr) 3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, 1409, 1378, 1346, 1319, 1304, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 812, 740, 694, 581, 504.
ПМР (CDCl3): δ, м.д. 7.79 (1Н, с, Н-5), 7.69 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-2',6'), 7.55 (1Н, д, J 9.1 Гц, Н-8), ~ 7.3 (5Н, м, АrН), 7.22 (2Н, д, J 7.8 Гц, Н-3',5'), 7.04 (1Н, дд, 9.1 Гц, Н-7), 5.18 (2Н, с, PhCH2), 4.04 (2Н, с, CH2), 2.39 (3Н, с, СН3-4'), 2.28 (3Н, с, СН3-6).
ЯМР13С (CDCl3): δ, м.д. 169.3 (С=O), 144.3 (С-8а), 143.8 (С-2), 137.5 (С-4'), 131.0 (С-1'), 129.2 (С-3',5'), 128.3 (С-2',6'), 127.6 (С-7), 122.0 (С-5), 121.3 (С-6), 116.6 (С-8), 112.1 (С-3), 67.2 (PhCH2), 30.8 (CH2), 21.2 (СН3-4'), 18.3 (СН3-6).
Пример 7
Метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат
К суспензии 28 г (0,10 моль) [6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]уксусной кислоты, 200 мл толуола и 10 мл метанола по каплям при перемешивании прибавляют 1.6 мл (2,9 г, 0,03 моль) концентрированной серной кислоты. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов с удалением воды, охлаждают до комнатной температуры, после чего прибавляют 100 мл воды и 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия доводят рН до 7. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют 50 мл толуола. Объединенные органические фракции промывают 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом получают 24,1 г метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 1.
Пример 8
Метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат
Действуют, как описано в Примере 7, за исключением того, что концентрированную серную кислоту заменяют 5 мл концентрированной соляной кислоты и реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Таким образом получают 21,5 г метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 1.
Пример 9
6-Метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамид)
30,7 г (0,68 моль) газообразного диметиламина абсорбируют в 45 мл безводного метанола при температуре от -5°С до 0°С, после чего добавляют 25 г (0,085 моль) метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 7 дней. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом получают 24,1 г 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметил-ацетамида). Выход 92,2%. Т. пл.: 194-196°С; чистота, определенная с помощью ВЭЖХ: выше 99,8%.
Элементный анализ: для формулы С19Н21Н3О (307, 40)
вычислено: С 74,24%, Н 6,89%, N 13,67%
найдено: С 73,78%, Н 6,85%, N 13,73%
ИК (КВr) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345, 1265, 1219, 1189, 1139, 1062, 824, 795, 728, 605, 518.
ПМР (CDCl3): δ, м.д. 7.96 (1Н, д, J 0.6 Гц, Н-5), 7.55 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-2',6'), 7.52 (1Н, д, J 9.2 Гц, Н-8), 7.25 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-3',5'), 7.03 (1Н, дд, J 1.5 и 9.2 Гц, Н-7), 4.05 (2Н, с, СН3), 2.93 (3Н, с, NСН3), 2.87 (3Н, с, NСН3), 2.39 (3Н, с, СН3-4'), 2.32 (3Н, с, СН3-6).
ЯМР13С (CDCl3): δ, м.д. 168.2 (С=O), 143.9 (С-8а), 143.5 (С-2), 137.4 (С-4'), 131.5 (С-1'), 129.3 (С-3',5'), 128.4 (С-2',6'), 127.6 (С-7), 122.2 (С-5), 121.8 (С-6), 116.4 (С-8), 113.6 (С-3), 37.4 (NСН3), 33.58 (NСН3), 30.2 (CH2), 21.2 (СН3-4'), 18.4 (СН3-6).
5,0 г (0,11 моль) газообразного диметиламина абсорбируют в маточнике продукта, полученного согласно Примеру 9, при температуре от -5°С до 0°С. Реакционную массу перемешивают в течение 2 дней. Таким образом получают дополнительно 1,7 г означенного соединения, выход 6,5%. Чистота этой части продукта идентична чистоте основной массы.
Пример 10
6-Метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамид)
Действуют, как описано в Примере 9, за исключением того, что реакцию проводят в закрытом аппарате при 40°С в течение 2 дней. Таким образом получают 24,5 г 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида), выход 93,8%. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 9.
Пример 11
6-Метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамид)
Действуют, как описано в Примере 9, за исключением того, что реакционную массу перемешивают при 5°С в течение 10 дней. Полученное кристаллическое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом получают 16,1 г 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида), выход 61,7%. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 9.
Пример 12
6-Метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамид)
Действуют, как описано в Примере 9, за исключением того, что метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат заменяют 26,2 г (0,085 моль) этил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата, а метанол заменяют безводным этанолом. Таким образом получают 20,7 г 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида), выход 79,3%. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 9.
Пример 13
6-Метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамид)
Действуют, как описано в Примере 9, за исключением того, что метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат заменяют 26,6 г (0,085 моль) изопропил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата, а метанол заменяют безводным изопропанолом. Реакционную массу перемешивают в течение 48 часов при 50°С вместо комнатной температуры. Таким образом получают 13,6 г 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида), выход 51,2%. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 9.
Пример 14
6-Метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамид)
Действуют, как описано в Примере 9, за исключением того, что метил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетат заменяют 31,5 г (0,085 моль) бензил-[6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-ил]ацетата, а метанол заменяют безводным ацетонитрилом. Таким образом получают 18,1 г 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида), выход 69,5%. Продукт во всех отношениях идентичен соединению, полученному согласно Примеру 9.
Пример 15
6-Метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1.2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамид)-полутартрат
10 г (0,033 моль) 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида) растворяют в 40 мл безводного метанола, после чего при перемешивании прибавляют раствор 2,44 г L-(+)-винной кислоты в 10 мл метанола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Выпавшее кристаллическое вещество выдерживают в течение ночи в холодильнике, отфильтровывают и промывают небольшим количеством этанола. Таким образом получают 11,3 г 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметил-ацетамида)полутартрата в виде кристаллического вещества белого цвета. Выход 92,7%. Т. пл.: 195-197°С.
Чистота продукта по ВЭЖХ выше 99,8%; общее содержание примесей ниже 0,2%. Продукт полностью удовлетворяет требованиям Европейской Фармакопеи - Дополнение 1998, 525.
Элементный анализ: для формулы С42Н48N6О8 (764,9)
вычислено: С 65,95%, Н 6,33%, N 10,99%
найдено: С 65,71%, Н 6,23%, N 10,82%
ИК (КВr) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 1072, 918, 854, 797, 683, 599, 513.
ПМР (CDCl3): δ, м.д. 8.04 (1Н, д, J 0.6 Гц, Н-5), 7.52 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-2',6'), 7.51 (1Н, д, J 9.2 Гц, Н-8), 7.25 (2Н, д, J 8.0 Гц, Н-3',5'), 7.12 (1Н, дд, J 1.6 и 9.2 Гц, Н-7), 4.31 (1Н, с), 4.12 (2Н, с, СН2), 3.13 (3Н, с, NСН3), 2.90 (3Н, с, NСН3), 2.34 (3Н, с, СН3-4'), 2.30 (3Н, с, СН3-6).
ЯМР13С (CDCl3): δ, м.д. 173.4 (СООН), 168.2 (С=O), 142.9 (С-8а), 142.5 (С-2), 136.7 (С-4'), 132.0 (С-1'), 129.3 (С-3',5'), 127.8 (С-2',6'), 127.3 (С-7), 122.6 (С-5), 120.9 (С-6), 115.9 (С-8), 115.4 (С-3), 72.3 (СH), 37.1 (NСН3), 35.5 (NСН3), 29.1 (CH2), 21.0 (СН3-4'), 18.0 (СН3-6).
Claims (16)
1. Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)имидазоло[1,2-а]пиридин-3-(N,N-диметилацетамида) формулы
и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие эфира общей формулы
где R - низший алкил или фенил-низший алкил, с диметиламином в полярном протонном или апротонном растворителе и, при необходимости, превращение полученного таким образом соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль.
2. Способ по п.1, включающий использование в качестве исходного материала соединения общей формулы II, где R - метил, этил, изопропил или бензил.
3. Способ по п.1, включающий проведение реакции при температуре 5-50°С.
4. Способ по п.1, включающий проведение реакции в метаноле, этаноле, изопропаноле или ацетонитриле.
5. Способ по любому из пп.1-4, включающий выделение соединения общей формулы I из реакционной смеси, добавление диметиламина к маточному раствору и извлечение полученного таким образом соединения общей формулы I из маточного раствора.
7. Эфиры общей формулы II по п.6, где R означает метил, изопропил или бензил.
9. Кристаллические эфиры общей формулы II по п.8, где R означает метил, этил, изопропил или бензил.
12. Способ по п.11, характеризующийся тем, что реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора.
13. Способ по п.12, характеризующийся тем, что в качестве кислотного катализатора используют хлористый водород, концентрированную серную кислоту или п-толуолсульфокислоту.
15. Способ по п.14, характеризующийся тем, что соль щелочного металла получают взаимодействием с гидроксидом щелочного металла в водном, водно-спиртовом или спиртовом растворе.
16. Способ по п.14 или 15, характеризующийся тем, что используют соединение общей формулы XV, где Х означает хлор или бром.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUP9904377 | 1999-11-22 | ||
HU9904379A HU227358B1 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) |
HUP9904379 | 1999-11-22 | ||
HU9904377A HUP9904377A2 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazole-[1,2-a]pyrimidine-3-acetic acid-esters and process for their preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002116672A RU2002116672A (ru) | 2003-12-27 |
RU2254334C2 true RU2254334C2 (ru) | 2005-06-20 |
Family
ID=90000034
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002116672/04A RU2254334C2 (ru) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1259509B1 (ru) |
JP (1) | JP2003518016A (ru) |
KR (1) | KR100656636B1 (ru) |
CN (1) | CN1227252C (ru) |
AT (1) | ATE304540T1 (ru) |
AU (1) | AU1873901A (ru) |
CZ (1) | CZ300711B6 (ru) |
DE (1) | DE60022684T2 (ru) |
DK (1) | DK1259509T3 (ru) |
ES (1) | ES2248154T3 (ru) |
HR (1) | HRP20020471B1 (ru) |
PL (1) | PL354366A1 (ru) |
RU (1) | RU2254334C2 (ru) |
SK (1) | SK7122002A3 (ru) |
WO (1) | WO2001038327A2 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100398539C (zh) | 2002-12-18 | 2008-07-02 | 马林克罗特公司 | 杂芳基乙酰胺的合成 |
WO2004087703A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide |
US8857699B2 (en) | 2005-05-26 | 2014-10-14 | Alfa Laval Corporate Ab | Method of brazing articles of stainless steel |
AU2006297475A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Mallinckrodt Inc. | Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs |
KR101008674B1 (ko) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | 주식회사 이화창 | 컨테이너 및 그 컨테이너를 구비한 두피 마사지기 |
CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
CN114105974A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2151834B1 (es) * | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
DK1163241T3 (da) * | 1999-03-25 | 2005-10-10 | Synthon Bv | Zolpidemsalte |
-
2000
- 2000-11-22 SK SK712-2002A patent/SK7122002A3/sk unknown
- 2000-11-22 CN CNB008173044A patent/CN1227252C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 AU AU18739/01A patent/AU1873901A/en not_active Abandoned
- 2000-11-22 ES ES00981505T patent/ES2248154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 RU RU2002116672/04A patent/RU2254334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 EP EP00981505A patent/EP1259509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 PL PL00354366A patent/PL354366A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 DK DK00981505T patent/DK1259509T3/da active
- 2000-11-22 JP JP2001540090A patent/JP2003518016A/ja active Pending
- 2000-11-22 AT AT00981505T patent/ATE304540T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 CZ CZ20021713A patent/CZ300711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 WO PCT/HU2000/000120 patent/WO2001038327A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-22 KR KR1020027006461A patent/KR100656636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 DE DE60022684T patent/DE60022684T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-28 HR HR20020471A patent/HRP20020471B1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TRAPANT G. et al "Synthesis and Binding Affmitg of 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine Derivates for both Central and Peripheral Benzodiazephine Receptozs" J. ofmed. Chem. v40, 1997, p3109-3118. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100656636B1 (ko) | 2006-12-11 |
PL354366A1 (en) | 2004-01-12 |
WO2001038327A3 (en) | 2002-09-12 |
KR20020052213A (ko) | 2002-07-02 |
DE60022684D1 (de) | 2005-10-20 |
JP2003518016A (ja) | 2003-06-03 |
AU1873901A (en) | 2001-06-04 |
ES2248154T3 (es) | 2006-03-16 |
CN1227252C (zh) | 2005-11-16 |
HRP20020471A2 (en) | 2005-10-31 |
ATE304540T1 (de) | 2005-09-15 |
HRP20020471B1 (en) | 2007-12-31 |
CN1413212A (zh) | 2003-04-23 |
WO2001038327A2 (en) | 2001-05-31 |
SK7122002A3 (en) | 2002-10-08 |
DK1259509T3 (da) | 2006-01-16 |
EP1259509A1 (en) | 2002-11-27 |
CZ300711B6 (cs) | 2009-07-22 |
CZ20021713A3 (cs) | 2002-08-14 |
EP1259509B1 (en) | 2005-09-14 |
DE60022684T2 (de) | 2006-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8759525B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
JP6061158B2 (ja) | 6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−n−メチル−1−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
EP3481200A1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
RU2254334C2 (ru) | Способ получения 6-метил-2-(4-метилфенил)-имидазоло[1,2-а]-пиридин-3-(n, n-диметилацетамида), эфиры, кристаллические эфиры, способ их получения | |
CN111100128A (zh) | 一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物 | |
SK283652B6 (sk) | Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí | |
EP2243780A2 (en) | Process for the purification of paliperidone | |
RU2709493C1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
JP3029901B2 (ja) | 新規なメトキシ基導入法による2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンの製造法 | |
US5248817A (en) | Process for aromatic bromination | |
KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
JPH072733A (ja) | 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 | |
EP3365327B1 (en) | Process for the preparation of fexofenadine and of intermediates used therein | |
RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
UA74808C2 (en) | A process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediary compounds | |
JP2002047263A (ja) | 2−アミノ−ω−シアノアルカン酸誘導体、およびその製造方法 | |
JPH04120078A (ja) | アポビンカミン酸エステルの製造法 | |
EP0555283A1 (en) | INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PRODUCTION OF 4,5-DIFLUOROANTHRANILIC ACID. | |
NO300540B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av 2-karboksy-3-£2-(dimetylamino)-etyl|-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid og lavere alkylestere derav og mellomprodukt i fremstillingen | |
ITMI20000835A1 (it) | Processo per la preparazione di decaidro-2a, 4a,6a, 8a-tetraazaciclo-pent(fg) acenaftilene e derivati funzionalizzati. | |
KR20030063905A (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
JPS62234068A (ja) | 新規6,7−ジ置換イソキノリン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091123 |