UA74808C2 - A process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediary compounds - Google Patents
A process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediary compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA74808C2 UA74808C2 UA2002065188A UA2002065188A UA74808C2 UA 74808 C2 UA74808 C2 UA 74808C2 UA 2002065188 A UA2002065188 A UA 2002065188A UA 2002065188 A UA2002065188 A UA 2002065188A UA 74808 C2 UA74808 C2 UA 74808C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- general formula
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід стосується нового покращеного способу одержання 2 б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетаміду) формули: н о С й шкThe invention relates to a new and improved method of obtaining 2b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) of the formula:
На 2 їхFor 2 of them
ШкShk
У - У й і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, нових проміжних сполук, використовуваних у зазначеному способі, і способу одержання зазначених проміжних сполук.Y - Y and its pharmaceutically acceptable acid additive salts, new intermediate compounds used in the specified method, and the method of obtaining the specified intermediate compounds.
Сполука Формули І! є чудовим седативним засобом, що продається під МНН (Міжнародною НепатентованоюCompound Formula I! is an excellent sedative, sold under the INN (International Non-Patented
Назвою) Золпідем. счName) Zolpidem. high school
Відомі два способи одержання сполуки Формули |.There are two known methods of obtaining the compound of Formula |.
За способом, описаним в патенті ЕР 50563, відома сполука б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин (о) формули: я й - Ох о зо / сна о - УМ ш-.According to the method described in patent EP 50563, the known compound b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine (o) of the formula: i y - Ox o zo / sna o - UM sh-.
НЗ со «NC with "
ІН в. перетворюють за реакцією Манніха в 3-(М,М-диметиламінометил)-6-метил-2-(4-метил-феніл)імідазоло|1,2-а|піридин формули: ' н рай п-е / х ч сна З с п- М /й шля аа сна б 2 -IN v. converted by the Mannich reaction into 3-(M,M-dimethylaminomethyl)-6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine of the formula: s p- M /y shlya aa sna b 2 -
В сн їх З со у о 20 Останню сполуку за допомогою йодистого метилу переводять у четвертинну сіль, отриману таким чином со триметиламонієву похідну формули:The latter compound is converted with the help of methyl iodide into the quaternary salt obtained in this way with the trimethylammonium derivative of the formula:
Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5
Н лот ,/ хХ / сна - М Шо і з й іN lot ,/ хХ / sna - M Sho i z y i
Шк 70 н. З зо піддають реакції з ціанідом лужного металу, утворену при цьому ацетонітрильну похідну формули: нн т яShk 70 n. Z zo is subjected to a reaction with alkali metal cyanide, thus forming an acetonitrile derivative of the formula:
СНа - 2 на сч -ОМ о с й М їй с піддають кислотному гідролізу, після чого утворену ацетамідну похідну формули: « й М як / м - з М и --СНа - 2 on сч -ОМ о с and М и с are subjected to acid hydrolysis, after which the formed acetamide derivative of the formula: « и М как / м - з М и --
На « о 2 25 с хз» ННоAt "at 2:25 p.m." NNo
Ун -і піддають лужному гідролізу. Отриману таким чином похідну оцтової кислоти формули: їх ДЕ нн у со На уUn - and subject to alkaline hydrolysis. The acetic acid derivative obtained in this way has the following formula:
Ф Ок іме) 60 шляхом амідування перетворюють у необхідну сполуку Формули І. Реакцію амідування можна здійснити двома способами. Згідно з одним із способів, сполуку Формули МІ! піддають реакції з хлористим тіонілом і бо утворений при цьому хлорангідрид кислоти формули:F Ok ime) 60 is converted into the required compound of Formula I by amidation. The amidation reaction can be carried out in two ways. According to one method, the compound of Formula MI! are subjected to a reaction with thionyl chloride, and the acid chloride of the formula is formed in this case:
с, н й х.s, n and x.
Їх піддають реакції з диметиламіном. У патенті ЕР 50563 даний спосіб не пояснюється прикладами. При виконанні цього способу автори даного винаходу виявили, що продукт реакції сполуки Формули МІ і хлористого тіонілу являє собою смолу чорного кольору, яка не може бути оброблена. Таким чином, описаний вище спосіб не сч придатний для виробництва в промисловому масштабі.They are subjected to a reaction with dimethylamine. In patent EP 50563, this method is not explained by examples. When performing this method, the authors of this invention found that the reaction product of the compound of Formula MI and thionyl chloride is a black resin that cannot be processed. Thus, the method described above is not suitable for production on an industrial scale.
Згідно з іншим способом, похідну оцтової кислоти Формули МІ! піддають реакції з карбонілдіїімідазолом у Ге) присутності диметиламіну, за допомогою чого необхідну сполуку Формули І одержують через сполуку Формули: опр / со зо На у; (ав) ча р с 0 - не - як 7 « 7 | - с . и? в. Х т» Недолік цього способу полягає в тому, що карбонілдіімідазол дорого коштує і є токсичною, алергенною і бо гігроскопічною сполукою, маніпуляції з якою у промисловому виробництві пов'язані з великими труднощами. Ще одним недоліком є те, що необхідна сполука Формули | забруднена продуктами розкладання (ав) карбонілдіїмідазолу. Таким чином, Золпідем, що задовольняє надзвичайно строгим вимогам Фармакопеї, може со бути отриманий лише за допомогою складних методів очищення.According to another method, an acetic acid derivative of Formula MI! react with carbonyldiimidazole in Ge) in the presence of dimethylamine, with the help of which the required compound of Formula I is obtained through the compound of Formula: opr / so zo Na y; (ав) cha r s 0 - no - as 7 « 7 | - with . and? in. The disadvantage of this method is that carbonyldiimidazole is expensive and is a toxic, allergenic and hygroscopic compound, the manipulation of which in industrial production is associated with great difficulties. Another disadvantage is that a compound of Formula | contaminated with decomposition products (ав) of carbonyldiimidazole. Thus, Zolpidem, which meets the extremely strict requirements of the Pharmacopoeia, can only be obtained using complex purification methods.
Метою патенту ЕР 251589 є усунення перерахованих вище недоліків розглянутого способу. В якості вихідної сполуки використовується б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а)піридин формули І, яка реагує зThe purpose of patent EP 251589 is to eliminate the above-mentioned disadvantages of the considered method. As a starting compound, b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a)pyridine of formula I is used, which reacts with
М,М-диметил-2,2-диметоксиацетамідом формули о «с з Му з СН 65 ХіM,M-dimethyl-2,2-dimethoxyacetamide of the formula o "c with Mu with CH 65 Kh
Похідну с-гідрокси-М,М-диметилацетаміду формули: у, СН ко н -- «7 "7 "ев піддають реакції з хлористим тіонілом, після чого з похідної о-хлор-М,М-диметилацетаміду формули:The c-hydroxy-M,M-dimethylacetamide derivative of the formula: y, CH ko n -- "7 "7 "ev is subjected to a reaction with thionyl chloride, after which the o-chloro-M,M-dimethylacetamide derivative of the formula:
МM
Н сна оN sna o
Гн ж (ее)Hmmm
Я сна о с « і - хін видаляють хлор шляхом реакції відновлення з боргідридом натрію з утворенням необхідної сполуки ФормулиI sna o s « and - quin remove chlorine by means of a reduction reaction with sodium borohydride with the formation of the necessary compound Formula
Ї. Недолік даного способу полягає в тому, що М,М-диметил-2,2-диметоксиацетамід Формули Хі не доступний у « промисловому масштабі і може бути отриманий тільки за допомогою спеціального устаткування. Крім того, сполука Формули ХІ чутлива до слідових кількостей вологи і кислот. Складність одержання сполуки Формули ХІїЇ -йд с чутливість її до вологи і кислот утрудняють використання даного способу в промисловому масштабі. ц Ціль даного винаходу - усунути недоліки відомих способів, а також створити простий спосіб одержання "» високочистого препарату Золпідем, який застосовується у промисловому масштабі.Y. The disadvantage of this method is that M,M-dimethyl-2,2-dimethoxyacetamide of Formula X is not available on an industrial scale and can be obtained only with the help of special equipment. In addition, the compound of Formula XI is sensitive to trace amounts of moisture and acids. The complexity of obtaining the compound of the Formula XIiY -yd with its sensitivity to moisture and acids make it difficult to use this method on an industrial scale. The purpose of this invention is to eliminate the shortcomings of known methods, as well as to create a simple method of obtaining "» highly pure drug Zolpidem, which is used on an industrial scale.
Зазначена вище ціль досягається способом даного винаходу.The above-mentioned goal is achieved by the method of this invention.
Відповідно до аспекту даного винаходу, представляється спосіб одержання -І б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетаміду) Формули |! і її фармацевтично ї» прийнятних кислотних адитивних солей, що включає взаємодію ефіру загальної формули: г ШИ / сна со з М -- їнIn accordance with an aspect of the present invention, a method of preparation of -I b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) Formula |! and its pharmaceutically acceptable acid additive salts, which includes the interaction of the ether of the general formula: g ШЙ / sna so with M -- yin
Ф) о г 60 йF) in the 60s
І! 65 (де К- нижчий алкіл чи феніл-нижчий алкіл) з диметиламіном у полярному протонному чи апротонному розчиннику і, при необхідності, перетворення отриманої таким чином сполуки Формули І! її фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі.AND! 65 (where K is lower alkyl or phenyl-lower alkyl) with dimethylamine in a polar protic or aprotic solvent and, if necessary, conversion of the thus obtained compound of Formula I! its pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Згідно з ще одним аспектом даного винаходу, представляються нові ефіри загальної Формули ІІ (де К- нижчий алкіл, за винятком етилу, чи феніл-нижчий алкіл) і їх фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.According to another aspect of the present invention, novel esters of the general Formula II (where K is lower alkyl, excluding ethyl, or phenyl-lower alkyl) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are provided.
Згідно з ще одним аспектом даного винаходу, представляються кристалічні сполуки загальної Формули І і їх фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі (де К- нижчий алкіл чи феніл-нижчий алкіл).According to another aspect of the present invention, crystalline compounds of the general Formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts (where K is lower alkyl or phenyl-lower alkyl) are provided.
Згідно з ще одним аспектом даного винаходу, представляється спосіб одержання ефірів загальної Формули ЇЇ (де К- нижчий алкіл чи феніл-нижчий алкіл), що включає етерифікацію похідних оцтової кислоти Формули МІ.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for obtaining esters of the general Formula HER (where K is lower alkyl or phenyl-lower alkyl), which includes esterification of acetic acid derivatives of Formula MI.
Даний винахід грунтується на визнанні того, що сполука Формули | може бути отримана в чистому вигляді, 70 без домішок, з нових сполук загальної Формули ІІ, раніше не описаних, за допомогою способу, здійснюваного також у промисловому масштабі.This invention is based on the recognition that the compound of Formula | can be obtained in pure form, 70 without impurities, from new compounds of the general Formula II, not previously described, by means of a method also carried out on an industrial scale.
Термін "нижчий алкіл" стосується прямих чи розгалужених алкільних груп, що містять 1-6 вуглецевих атомів (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторинний бутил, третинний бутил, н-пентили чи н-гексил). Термін "феніл-нижчий алкіл" стосується нижчих алкільних груп, визначених вище, що має в якості /5 Замісника одну чи більше фенільних груп (наприклад, бензил, рД-фенілетил, ВД,з-дифенілетил і т.д.).The term "lower alkyl" refers to straight or branched alkyl groups containing 1-6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, or n-hexyl) . The term "phenyl-lower alkyl" refers to the lower alkyl groups defined above having as a /5 Substituent one or more phenyl groups (eg, benzyl, pD-phenylethyl, VD,3-diphenylethyl, etc.).
Згідно з кращою реалізацією способу винаходу, в якості вихідного матеріалу використовуються сполуки загальної Формули ІІ, у яких К являє собою метил, етил, ізопропіл чи бензил.According to the best implementation of the method of the invention, compounds of the general Formula II are used as the starting material, in which K is methyl, ethyl, isopropyl or benzyl.
Реакція може проводиться в полярному протонному чи апротонному розчиннику. У якості полярного протонного розчинника краще використовувати нижчі спирти (наприклад, метанол, етанол, н-пропанол, го ізопропанол чи н-бутанол). У якості апротонного розчинника краще використовувати ацетонітрил, диметилформамід, диметилсульфоксид чи діамід гексаметилфосфорної кислоти. Краще проводити реакцію в метанолі, ізопропанолі чи ацетонітрилі.The reaction can be carried out in a polar protic or aprotic solvent. As a polar protic solvent, it is better to use lower alcohols (for example, methanol, ethanol, n-propanol, n-isopropanol or n-butanol). It is better to use acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethylphosphoric acid diamide as an aprotic solvent. It is better to carry out the reaction in methanol, isopropanol or acetonitrile.
Реакція може здійснюватися при 5-502С, краще при кімнатній температурі.The reaction can be carried out at 5-502C, better at room temperature.
Краще насичувати використовуваний у якості реакційного середовища розчинник реагентом - Га диметиламіном, і до отриманого таким чином розчину додавати ефір загальної Формули ІІ.It is better to saturate the solvent used as a reaction medium with the reagent - Ga dimethylamine, and add ether of the general Formula II to the solution obtained in this way.
Реакційна суміш може бути оброблена за допомогою дуже простих прийомів. Необхідна сполука Формули | і) осаджується з розчину в кристалічній формі і може бути легко відокремлена фільтрацією або центрифугуванням.The reaction mixture can be processed using very simple techniques. The necessary compound of Formula | i) precipitates from the solution in crystalline form and can be easily separated by filtration or centrifugation.
Згідно найкращої реалізації способу винаходу можна діяти таким чином:According to the best implementation of the method of the invention, it is possible to proceed as follows:
Після фільтрації сполуки Формули І матковий розчин насичують газоподібним диметиламіном, і в такий спосіб о сполуку Формули ІІ, що не прореагувала, перетворюють у необхідну сполуку Формули І. Газоподібний диметиламін абсорбують при низькій температурі, краще при температурі від -10 до «1020. Чистота отриманої о при цьому другої порції сполуки Формули І ідентична чистоті першої порції продукту. (се)After filtering the compound of Formula I, the mother solution is saturated with gaseous dimethylamine, and in this way the unreacted compound of Formula II is converted into the required compound of Formula I. Gaseous dimethylamine is absorbed at a low temperature, preferably at a temperature from -10 to "1020. The purity of the obtained second portion of the compound of Formula I is identical to the purity of the first portion of the product. (se)
Отримана таким чином сполука Формули | може бути перетворена у фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль. Для утворення солі можуть бути використані фармацевтично прийнятні неорганічні кислоти З (наприклад, хлористий водень, бромистий водень, азотна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і т.д.) і ч- органічні кислоти (наприклад, винна кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, молочна кислота, п-толуолсульфокислота і т.д.). Утворення солі проводять відомим рег зе способом, наприклад, додаванням розчину відповідної кислоти, утвореного з органічним розчинником, до розчину сполуки Формули | в « органічному розчиннику. Кращим є одержання солі винної кислоти сполуки Формули І. Спосіб даного винаходу має наступні переваги: - с - спосіб може бути просто і добре виконаний; ц - не потрібно ніякого дорогого чи спеціального устаткування; "» - виключене використання вихідної сировини і реагентів, важких для обробки і/чи токсичних; - продукти реакції і маткових розчинів не є шкідливими для навколишнього середовища; - не потрібно теплової енергії; -і - необхідна сполука Формули І легко може бути виділена в чистому вигляді. їз Більшість вихідних сполук загальної Формули ІІ є новими. У журналі (У. Мей. Спет. 40, 3109 (1997), розкритий загальний метод одержання сполуки загальної Формули ІІ, де К - етил. За цим способом (ее) 2-аміно-5-метилпіридин піддають реакції циклоконденсації з відповідним бромкетоефіром. о 50 Етил-Іб-метил-2-(4-метил-феніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-3-іл)їацетат одержують у вигляді масла з виходом 10905.The thus obtained compound of Formula | can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Pharmaceutically acceptable inorganic acids C (for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) and H-organic acids (for example, tartaric acid, succinic acid, maleic acid) can be used to form the salt , fumaric acid, lactic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.). The formation of the salt is carried out by a well-known method, for example, by adding a solution of the appropriate acid, formed with an organic solvent, to a solution of the compound of Formula | in an organic solvent. It is better to obtain the tartaric acid salt of the compound of Formula I. The method of this invention has the following advantages: - c - the method can be simple and well executed; ts - no expensive or special equipment is required; "» - the use of raw materials and reagents that are difficult to process and/or toxic is excluded; - reaction products and mother liquors are not harmful to the environment; - heat energy is not required; - and - the necessary compound of Formula I can easily be isolated in pure form form. Most of the starting compounds of the general Formula II are new. In the journal (U. May. Spect. 40, 3109 (1997), a general method of obtaining the compound of the general Formula II, where K is ethyl, was disclosed. According to this method (ee) 2- amino-5-methylpyridine is subjected to a cyclocondensation reaction with the corresponding bromoketoether. o 50 Ethyl-1b-methyl-2-(4-methyl-phenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridin-3-yl)ioacetate is obtained in the form of an oil with a yield 10905.
Фізико-хімічні константи сполуки, придатні для його ідентифікації, не приводяться. З іншого боку, сполука со загальної Формули ІЇ, де К - етил, отримана згідно із даним винаходу, є кристалічною речовиною (див. Приклад 4).Physico-chemical constants of the compound, suitable for its identification, are not given. On the other hand, the compound of general Formula II, where K is ethyl, obtained according to this invention, is a crystalline substance (see Example 4).
У способі даного винаходу краще використовувати наступні сполуки загальної Формули І: метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|Іацетат; етил-Іб-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іліацетат; о ізопропіл-(б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-З-іліацетат; іме) бензил-Іб-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іліацетат.In the method of this invention, it is better to use the following compounds of general Formula I: methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|Iacetate; ethyl 1b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl acetate; o isopropyl-(b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-Z-ilyacetate; imi)benzyl-1b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2- α|pyridin-3-yl acetate.
Сполуки загальної Формули ІІ можуть бути отримані відомими рег зе способами. 60 Відповідно до способу, похідну оцтової кислоти Формули МІ етерифікують спиртом загальної Формули: вон хм (де К - як описано вище). 65 Реакція може бути переважно виконана з використанням надлишку спирту загальної Формули ХІМ, відповідно до чого він діє і як реагент, і як розчинник. Реакцію проводять у присутності кислотного каталізатора,Compounds of general Formula II can be obtained by known conventional methods. 60 According to the method, the acetic acid derivative of the Formula MI is esterified with an alcohol of the general Formula: von hm (where K is as described above). 65 The reaction can preferably be carried out using an excess of alcohol of the general Chemical Formula, according to which it acts both as a reagent and as a solvent. The reaction is carried out in the presence of an acid catalyst,
переважно, соляної кислоти, концентрованої сірчаної кислоти чи п-толуолсульфокислоти. Реакція може бути проведена при температурі від 202 до точки кипіння реакційної суміші; краще працювати при температурі кипіння. В якості реакційного середовища також може бути використаний ароматичний чи хлорований Вуглеводень (наприклад, толуол чи хлороформ), що не змішується з водою. У цьому випадку вода, що утворилася в ході реакції, видаляється разом з розчинником азеотропною відгонкою. Реакцію проводять у присутності кислотного каталізатора.preferably, hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. The reaction can be carried out at a temperature from 202 to the boiling point of the reaction mixture; better to work at boiling temperature. An aromatic or chlorinated hydrocarbon (for example, toluene or chloroform) that is immiscible with water can also be used as a reaction medium. In this case, the water formed during the reaction is removed together with the solvent by azeotropic distillation. The reaction is carried out in the presence of an acid catalyst.
Сполуку загальної Формули ІІ виділяють з реакційної суміші відомим методом. У деяких випадках сполука загальної Формули І! чи її сіль, утворена з каталізатором, осаджується з реакційної маси. Тверду речовину 70 відфільтровують і у водному середовищі за допомогою гідрокарбонату чи карбонату лужного металу переводять у основу. Основу, що у більшості випадків осаджують з розчину в кристалічному вигляді, відфільтровують, промивають і, при необхідності, перекристалізовують. Основу, яка залишається в розчині, екстрагують органічним розчинником, що не змішується з водою, і виділяють з екстракту випарюванням чи кристалізацією.The compound of general Formula II is isolated from the reaction mixture by a known method. In some cases, the compound of the general Formula I! or its salt, formed with the catalyst, is precipitated from the reaction mass. The solid substance 70 is filtered and in an aqueous medium with the help of hydrogen carbonate or alkali metal carbonate, it is converted into a base. The base, which in most cases is precipitated from the solution in crystalline form, is filtered, washed and, if necessary, recrystallized. The base, which remains in solution, is extracted with an organic solvent that is immiscible with water, and isolated from the extract by evaporation or crystallization.
Можна також здійснювати розподіл реакційної маси між розчинником, що не змішується з водою, і крижаною 75 Водою для видалення каталізатора, поділ шарів, сушіння і випарювання органічної фази і, нарешті, очищення продукту шляхом перекристалізації чи хроматографії. Якщо вода, що утворюється в ході реакції, відганяється азеотропною перегонкою, реакційну масу розкладають крижаною водою, шари розділяють і обробляють, як зазначено вище.It is also possible to partition the reaction mass between a solvent immiscible with water and ice water to remove the catalyst, separate the layers, dry and evaporate the organic phase, and finally purify the product by recrystallization or chromatography. If the water formed during the reaction is driven off by azeotropic distillation, the reaction mass is decomposed with ice water, the layers are separated and processed as indicated above.
Сполука загальної Формули ІІ також може бути отримана перетворенням похідної оцтової кислоти Формули 20 МІГ у сіль лужного металу й алкілуванням отриманої таким чином солі лужного металу галогенідом загальноїThe compound of general Formula II can also be obtained by converting the acetic acid derivative of Formula 20 MIG into an alkali metal salt and alkylating the thus obtained alkali metal salt with a general
Формули:Formulas:
ВХ ХУВХ ХУ
(де К - як зазначено вище, а Х - галоген). сч 25 Солеутворення може бути виконане за допомогою гідриду лужного металу (наприклад, гідриду натрію чи (СУ гідриду калію), аміду лужного металу (наприклад, аміду натрію чи аміду калію) чи гідроксиду лужного металу (наприклад, гідроксиду натрію чи гідроксиду калію). Краще використовувати гідроксид лужного металу і працювати у водному, водно-спиртовому чи спиртовому середовищі. Найкраще розчиняти похідну оцтової кислоти Формули МІ у водному, водно-спиртовому чи спиртовому розчині гідроксиду лужного металу і со 3о проводити реакцію отриманого таким чином розчину з галогенідом Формули ХМ "іп зйи", тобто без виділення солі «3 лужного металу сполуки Формули МІ. Реакцію проводять при температурі від -20 С до точки кипіння со розчинника, переважно при температурі кипіння. Водно-спиртове чи спиртове середовище може бути приготовлене з використання спирту С..4 (наприклад, метанолу, етанолу, ізопропанолу, бутанолу і т.д.). «І 35 Реакційна маса може бути оброблена звичайним методом. Краще екстрагувати реакційну масу органічним м розчинником (доцільно, галогенованим вуглеводнем, наприклад, дихлорметаном чи хлороформом) з наступним промиванням і упарюванням екстракту.(where K is as stated above, and X is a halogen). ch 25 Salt formation can be carried out using an alkali metal hydride (for example, sodium hydride or (SU potassium hydride), an alkali metal amide (for example, sodium amide or potassium amide) or an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide). Preferably use alkali metal hydroxide and work in an aqueous, aqueous-alcohol or alcoholic medium. It is best to dissolve the acetic acid derivative of Formula MI in an aqueous, aqueous-alcohol or alcoholic solution of alkali metal hydroxide and CO 3o to conduct the reaction of the solution obtained in this way with the halide of Formula XM "ip zyi", i.e. without the release of salt "3 of the alkali metal of the compound of Formula MI. The reaction is carried out at a temperature from -20 C to the boiling point of the solvent, preferably at the boiling temperature. Aqueous-alcohol or alcoholic medium can be prepared using alcohol C..4 (for example, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, etc.). "I 35 The reaction mass can be processed by the usual method. It is better to extra dilute the reaction mass with an organic solvent (ideally, a halogenated hydrocarbon, for example, dichloromethane or chloroform) followed by washing and evaporation of the extract.
Похідна оцтової кислоти Формули МІ! - відома сполука і може бути отримана, як описано в ЕР 50563.Derivative of acetic acid Formula MI! is a known compound and can be prepared as described in EP 50563.
Сполуки загальної Формули ХІМ і ХМ є комерційно доступними продуктами. « 20 Додаткові подробиці даного винаходу варто шукати в наступних Прикладах необмежувального характеру. зCompounds of the general Formula ХМ and ХМ are commercially available products. 20 Additional details of this invention should be found in the following non-limiting Examples. with
Приклад 1 с Метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл)Іацетат :з» До суспензії 28г (0,моль) (б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-З-іл)|оцтової кислоти і 200Омл метанолу по краплях додають б, Умл (12,8г, 0,1Змоль) концентрованої сірчаної кислоти. Реакційну масу нагрівають при кипінні протягом З годин, після чого за допомогою зовнішнього охолодження доводять спочатку -1 до кімнатної температури, а потім до 5-102С і перемішують при цій температурі протягом години. Кристалічний продукт, що випав в осад, (сірчанокислу сіль зазначеної сполуки) відфільтровують, промивають метанолом і ве сушать. Отриманий таким чином продукт суспендують у 500мл води, після чого додаванням 1095-ного розчину оо карбонату натрію при інтенсивному перемішуванні доводять рН до 8. Продукт, що випав в осад, відфільтровують, двічі промивають водою порціями опо 7/Омл. Таким чином одержують 27,4г о метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-З-іл|їацетату у вигляді кристалічної речовини білого со кольору. Вихід 93,390,Example 1 c Methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl)Iacetate :c» To the suspension 28g (0.mol) (b-methyl-2- (4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl)|acetic acid and 200Oml of methanol are added dropwise b, Uml (12.8g, 0.1Zmol) of concentrated sulfuric acid. The reaction mass is heated at boiling for 3 hours, after which, with the help of external cooling, it is first brought from -1 to room temperature, and then to 5-102C and stirred at this temperature for an hour. The precipitated crystalline product (sulphuric acid salt of the specified compound) is filtered off, washed with methanol and dried. The product obtained in this way is suspended in 500 ml of water, after which the pH is brought to 8 by adding a 1095% solution of sodium carbonate with intensive stirring. In this way, 27.4 g of methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo!|1,2-a|Ipyridine-3-yl|ioacetate are obtained in the form of a crystalline substance of white color. Output 93,390,
Т. пл.: 133-13626.T. pl.: 133-13626.
Елементний аналіз: для формули Сі8Ні8М2О» (294,36) 5Б обчислено: С 73,45905, Н 6,16905, М 9,5290 знайдено: С 73,5895, Н 6,1495, М 9,6295 (Ф. ІК (КВг) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391, 1332, 1308, 1273, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, ко 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, 417.Elemental analysis: for the formula Si8Ni8M2O" (294.36) 5B calculated: C 73.45905, H 6.16905, M 9.5290 found: C 73.5895, H 6.1495, M 9.6295 (F. IK ( KVh) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391, 1332, 1308, 1273, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, ko 823, 787, 753, 737, 706, 15, 538 , 417.
ПМР (СОСІ3): 5, м.д. 7,84 (ІН, с, Н-5), 7,69 (2Н, д, У 80Гц, Н-2,6), 7,56 (1Н, д, У 9,2Гц, н-8), 7,28 во (Н, д, У 8,0Гц, Н-3,5), 7,06 (1Н, дд, У 1,5 і 9,2Гц, Н-7), 4,02 (2Н, с, СН»), 3,76 (ЗН, с, СН»з), 2,40 (ЗН, с, СНз-4), 2,35 (ЗН, с, СНз-6).PMR (SOSI3): 5, m.d. 7.84 (IN, c, H-5), 7.69 (2H, d, U 80Hz, H-2.6), 7.56 (1H, d, U 9.2Hz, n-8), 7 .28 vo (H, d, U 8.0Hz, H-3.5), 7.06 (1H, dd, U 1.5 and 9.2Hz, H-7), 4.02 (2H, s, СН»), 3.76 (ЗН, с, СН»з), 2.40 (ЗН, с, СН3-4), 2.35 (ЗН, с, СН3-6).
ЯМР'ЗС (СОСІщ): 8, м.д. 169,9 (С-0), 144,3 (С-Ва), 143,9 (С-2), 137,5 (0-4), 131,2 (0-1), 1292 (0-35), 128,2 (0-26, 127,5 (0-7), 122,0 (0-5), 121,1 (0-6), 116,7 (С-8), 112,1 (0-3), 52,4 (СООСН»), 30,5 (СН»), 21,2 (СНІз-4), 18,3 (СНЗ-6). 65 Приклад 2YMR'ZS (SOSIsh): 8, m.d. 169.9 (C-0), 144.3 (C-Va), 143.9 (C-2), 137.5 (0-4), 131.2 (0-1), 1292 (0-35 ), 128.2 (0-26, 127.5 (0-7), 122.0 (0-5), 121.1 (0-6), 116.7 (С-8), 112.1 ( 0-3), 52.4 (СООСН»), 30.5 (СН»), 21.2 (СНИз-4), 18.3 (СНЗ-6). 65 Example 2
Метил-|б-метил-2-(4-метилФеніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-3-іл|ацетатMethyl-|b-methyl-2-(4-methylPhenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridin-3-yl|acetate
Діють, як описано в Прикладі 1, за винятком того, що сірчану кислоту заміняють ТОмл 2096-ного метанольного розчину хлористого водню і реакційну масу нагрівають при кипінні протягом 8 годин. Метанол видаляють, до залишку додають 200мл води, після чого рН доводять до 7 додаванням 1095-ного розчину гідрокарбонату натрію. Суміш тричі екстрагують хлороформом порціями по 5Омл кожна. Об'єднані органічні фази промиваютьAct as described in Example 1, except that sulfuric acid is replaced by TOml of a 2096% methanolic solution of hydrogen chloride and the reaction mass is heated at boiling for 8 hours. The methanol is removed, 200 ml of water is added to the residue, after which the pH is adjusted to 7 by adding a 1095 solution of sodium bicarbonate. The mixture is extracted three times with chloroform in portions of 5 Oml each. The combined organic phases are washed
Б5Омл води, сушать над безводним сульфатом натрію й упарюють. Кристалічний залишок перекристалізовують з ацетонітрилу. Таким чином одержують 21,0г метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)-імідазоло|1,2-а|піридин-3-ілІіацетату. Вихід 71,595. Продукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 1. 70 Приклад ЗB5Oml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is recrystallized from acetonitrile. In this way, 21.0 g of methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl]acetate are obtained. Output 71,595. The product is identical in all respects to the compound obtained according to Example 1. 70 Example C
Метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл)ІацетатMethyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl)Iacetate
Діють, як описано в Прикладі 1, за винятком того, що метанольний розчин хлористого водню заміняють 5,0г каталізатора - п-толуолсульфокислоти - і реакційну масу нагрівають при кипінні протягом 6 годин. Кристалічний продукт перекристалізовують з ацетонітрилу. Таким чином одержують 22,2г 7/5 метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-зЗ-ілІацетату, вихід 71,55. Продукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 1.Act as described in Example 1, except that the methanol solution of hydrogen chloride is replaced by 5.0 g of the catalyst - p-toluenesulfonic acid - and the reaction mass is heated at boiling for 6 hours. The crystalline product is recrystallized from acetonitrile. In this way, 22.2 g of 7/5 methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-33-yl-acetate are obtained, yield 71.55. The product is identical in all respects to the compound obtained according to Example 1.
Приклад 4Example 4
Етил-(б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|піридин-3-іл)ІацетатEthyl-(b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo!|1,2-a|pyridin-3-yl)acetate
Діють, як описано в Прикладі 1, за винятком того, що метанол заміняють етанолом. Таким чином одержують 24,0г етил-Іб-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|ацетату, вихід 78,39.Act as described in Example 1, except that methanol is replaced by ethanol. In this way, 24.0 g of ethyl Ib-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|acetate are obtained, yield 78.39.
Т. пл.: 101-10396.T. pl.: 101-10396.
Елементний аналіз: для формули С19НооМ»2О» (308,43) обчислено: С 7400905, Н 6,54905, М 9,0890 знайдено: С 74,1795, Н 6,5895, М 8,979 сElemental analysis: for the formula С19НооМ»2О» (308.43) calculated: C 7400905, H 6.54905, M 9.0890 found: C 74.1795, H 6.5895, M 8.979 s
ІК (КВг) 2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, 1345, 1326, 1307, 1272, 1225, 1185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515. оIR (KVh) 2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, 1345, 1326, 1307, 1272, 1225, 1185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 15.5, 584 at
ПМР (СОСІз): 5, м.д. 7,88 (1Н, с, Н-5), 7,73 (2Н, д, 9У 8,0Гц, Н-26), 7,57 (1Н, д, У 9,2Гц, Н-8), 7,28 (2Н, д, У 8,0Гц, Н-35, 7,07 (1Н, дд, У 1,5 і 9,2Гц, Н-7), 4,00 (2Н, с, СН»), 4,22 (2Н, кв, У 7, 2Гц8, СООСНОоСН»), 2,40 (ЗН, с, СНЗі-4), 2,36 (ЗН, с, СНз-6), 1,28 (ЗН, т, У 7,2Гц6, СООСНоСН»). ее)PMR (SOSIz): 5, m.d. 7.88 (1H, c, H-5), 7.73 (2H, d, 9U 8.0Hz, H-26), 7.57 (1H, d, U 9.2Hz, H-8), 7 .28 (2H, d, U 8.0Hz, H-35, 7.07 (1H, dd, U 1.5 and 9.2Hz, H-7), 4.00 (2H, s, CH") 4.22 (2Н, кв. , At 7.2Hz6, СООСНоСН»). ee)
ЯМР'ЗС (СОСІщ): 8, м.д. 1694 (С-0), 144,1 (С-Ва), 143,8 (С-2), 137,5 (0-4), 131,0 (0-1), 1293 о (0-35), 128,3 (0-26), 127,6 (0-7), 122,0 (0-5), 121,3 (0-6), 116,6 (С-8), 112,3 (0-3), 61,5 (СООСНоОСН»), 30,8 (СН»), 21,2 (СНУЗ-4), 18,4 (СНі-6), 14,0 (СООСНЬОСН»). сYMR'ZS (SOSIsh): 8, m.d. 1694 (C-0), 144.1 (C-Va), 143.8 (C-2), 137.5 (0-4), 131.0 (0-1), 1293 o (0-35) , 128.3 (0-26), 127.6 (0-7), 122.0 (0-5), 121.3 (0-6), 116.6 (С-8), 112.3 ( 0-3), 61.5 (СООСНоОСН»), 30.8 (СН»), 21.2 (СНУЗ-4), 18.4 (СНи-6), 14.0 (СООСНОСН»). with
Приклад 5 «Example 5 "
Ізопропіл-(б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|ІацетатIsopropyl-(b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|Iacetate
Діють, як описано в Прикладі 1, за винятком того, що метанол заміняють ізопропанолом. Таким чином - одержують 24,7г ізопропіл-(б-метил-2-(4-метилфеніл)-імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|Іацетату, вихід 76,7905.Act as described in Example 1, except that methanol is replaced by isopropanol. In this way, 24.7 g of isopropyl-(b-methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|Iacetate are obtained, the yield is 76.7905.
Т. пл.: 104-105,5 26.T. pl.: 104-105.5 26.
Елементний аналіз: для формули С20Но»М»О» (322,41) « обчислено: С 74,5195, Н 6,88905, М 8,6990 знайдено: С 74,5795, Н 6,9295, М 8,619 о, с ІК (КВг) 2980, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 1420, 1390, 1376, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, "» 973, 945, 901, 843, 817, 796, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514. " ПМР (СОСІз): 5, м.д. 7,91 (1Н, с, Н-5), 7,74 (2Н, д, у 8,0Гц, Н-26), 7,57 (1Н, д, У 9,0Гц, Н-8), 7,28 (2Н, д, У 8,0Гц, Н-3,5, 7,07 (1Н, дд, 9,0Гц, Н-7), 5,08 (1Н, г, У 6,2Г6, СООСН(СНУ)»), 3,97 (2Н, с, СН»), 2,40 (ЗН, 459 с, СНа-4), 2,36 (ЗН, с, СНз-6), 1,26 (6Н, д, у 6,2Гц, СООСН(СНЗ)»).Elemental analysis: for the formula С20Но»М»О» (322.41) « calculated: С 74.5195, Н 6.88905, М 8.6990 found: С 74.5795, Н 6.9295, М 8.619 o, с IR (KVh) 2980, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 1420, 1390, 1376, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, "» 973, 945, 901, 176,798 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514. " PMR (SOSIz): 5, m.d. 7.91 (1H, c, H-5), 7.74 (2H, d, at 8.0Hz, H-26), 7.57 (1H, d, at 9.0Hz, H-8), 7 ... SNU)»), 3.97 (2Н, с, СН»), 2.40 (ЗН, 459 с, СНа-4), 2.36 (ЗН, с, СН3-6), 1.26 (6Н, d, at 6.2 Hz, SOOSN(SNZ)").
ЯМР'ЗС (СОСІз): 5, мд. 169,0 (С-0), 144,2 (С-Ва), 143,8 (С-2), 137,5 (0-43, 131,1 (С-13), 1292 щ» (0-35), 128,3 (0-26), 127,5 (0-7), 121,9 (С-5), 121,3 (0-6), 116,6 (С-8), 112,5 (С-3), 6902 (СООСН(СНУ)»), 31,1 (СН»), 21,7 (СООСН(СНУ)»), 21,2 (СНз3-4, 18,3 (СНз-6).NMR'ZS (SOSIz): 5, md. 169.0 (C-0), 144.2 (C-Va), 143.8 (C-2), 137.5 (0-43, 131.1 (C-13), 1292 sh" (0- 35), 128.3 (0-26), 127.5 (0-7), 121.9 (C-5), 121.3 (0-6), 116.6 (C-8), 112, 5 (С-3), 6902 (СООСН(СНУ)»), 31.1 (СН»), 21.7 (СООСН(СНУ)»), 21.2 (СН3-4, 18.3 (СН3-6 ).
Ме Приклад 6 (ав) 50 Бензил-І|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|ІацетатMe Example 6 (ав) 50 Benzyl-I|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|Iacetate
До розчину її (0,025бмоль) гідроксиду натрію в 4Омл води додають 56бг (0,02моль) со Іб-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-З-іл)|оцтової кислоти, після чого по краплях додають 2,5мМл (3,6г, 0,021моль) бромистого бензилу. Реакційну масу нагрівають при кипінні протягом півтори годин, потім охолоджують до кімнатної температури і двічі екстрагують дихлорметаном порціями по 5Омл кожна. Органічну 59 фазу промивають ЗОмл 1095-ного розчину гідроксиду натрію і Хомл води, сушать над безводним сульфатомTo a solution of it (0.025 bmol) of sodium hydroxide in 4 Oml of water, 56 g (0.02 mol) of 1b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridin-3-yl)|acetic acid is added, after to which 2.5 mL (3.6 g, 0.021 mol) of benzyl bromide is added dropwise. The reaction mass is heated at boiling for one and a half hours, then cooled to room temperature and extracted twice with dichloromethane in portions of 5 Oml each. The organic 59 phase is washed with 30 ml of a 1095 sodium hydroxide solution and 10 ml of water, dried over anhydrous sulfate
ГФ) натрію, фільтрують і упарюють. Маслянистий залишок розтирають з петролейним ефіром. Таким чином т одержують 5,3г бензил-(б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іліацетату, вихід 71,0905.HF) sodium, filter and evaporate. The oily residue is triturated with petroleum ether. In this way, 5.3 g of benzyl-(b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-ilyacetate are obtained, yield 71.0905.
Т. пл.: 106-10726. во Елементний аналіз: для формули С2/Но»М»2О» (370,45) обчислено: С 77,81905, Н 5,99905, М 7,5690 знайдено: С 77,7495, Н 6,03905, М 7,599T. pl.: 106-10726. in Elemental analysis: for the formula С2/Но»М»2О» (370.45) calculated: С 77.81905, Н 5.99905, М 7.5690 found: С 77.7495, Н 6.03905, М 7.599
ІК (КВг) 3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, 1409, 1378, 1346, 1319, 1304, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 812, 740, 694, 581, 504.IR (KVh) 3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, 1409, 1378, 1346, 1319, 1304, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 92, 82, 18, 18 740, 694, 581, 504.
ПМР (СОСІ3): 5, м.д. 7,79 (1Н, с, Н-5), 7,69 (2Н, д, У 8,0Гц, Н-26), 7,55 (1Н, д, у 91Гц, Н-8), -7,3 (БН, м, АгН), 7,22 (2Н, д, у 7,8Гц, Н-3,5), 7,04 (1Н, дд, 91Гц, Н-7), 5,18 (2Н, с, РИСН»), 4,04 (2Н, с, СН»), 2,39PMR (SOSI3): 5, m.d. 7.79 (1Н, с, Н-5), 7.69 (2Н, d, У 8.0Hz, Н-26), 7.55 (1Н, d, в 91Hz, Н-8), -7, 3 (BN, m, AgH), 7.22 (2H, d, at 7.8Hz, H-3.5), 7.04 (1H, dd, 91Hz, H-7), 5.18 (2H, s, RYSN"), 4.04 (2H, s, CH"), 2.39
(ЗН, с, СНі-8), 2,28 (ЗН, с, СНУ-6).(ZN, s, SNi-8), 2.28 (ZN, s, SNU-6).
ЯМР'ЗС (СОСІ8): 5, м.д. 169,3 (С-0), 144,3 (С-Ва), 143,8 (С-2), 137,5 (0-4), 131,0 (0-1), 1292 (0-35), 128,3 (0-26), 127,6 (0-7), 122,0 (С-5), 121,3 (0-6), 116,6 (С-8), 112,1 (0-3), 67,2 (РАИСН»), 30,8 (СН»), 521,2 (СНУ5-4), 18,3 (СН 3-6).NMR'ZS (SOSI8): 5, m.d. 169.3 (C-0), 144.3 (C-Ba), 143.8 (C-2), 137.5 (0-4), 131.0 (0-1), 1292 (0-35 ), 128.3 (0-26), 127.6 (0-7), 122.0 (C-5), 121.3 (0-6), 116.6 (C-8), 112.1 (0-3), 67.2 (RAISN"), 30.8 (СН"), 521.2 (СНУ5-4), 18.3 (СН 3-6).
Приклад 7Example 7
Метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл)ІацетатMethyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl)Iacetate
До суспензії 28г (0,1Омоль) (|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-З-іл)|оцтової кислоти, 200мл толуолу і 1Омл метанолу по краплях при перемішуванні додають 1,бмл (2,9м, 0,0Змоль) концентрованої сірчаної 70 кислоти. Реакційну масу кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин з видаленням води, охолоджують до кімнатної температури, після чого додають 100мл води і 10906-ним розчином гідрокарбонату натрію доводять рН до 7. Шари розділяють, і водну фазу екстрагують 5О0мл толуолу. Об'єднані органічні фракції промивають БбБОмл води, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і упарюють. Залишок перекристалізовують з ацетонітрилу. Таким чином одержують 241г 75 метил-|Іб-метил-2-(4-метилфеніл)-імідазоло|1,2-а|Іпіридин-3-іл|Іацетату. Продукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 1.Add 1 ,bml (2.9m, 0.0Zmol) of concentrated sulfuric 70 acid. The reaction mass is refluxed for 4 hours with the removal of water, cooled to room temperature, after which 100 ml of water is added and the pH is adjusted to 7 with a 10906 solution of sodium bicarbonate. The layers are separated, and the aqueous phase is extracted with 500 ml of toluene. The combined organic fractions are washed with BbBOml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is recrystallized from acetonitrile. In this way, 241 g of 75 methyl-|1b-methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazolo|1,2-a|Ipyridin-3-yl|Iacetate are obtained. The product is identical in all respects to the compound obtained according to Example 1.
Приклад 8Example 8
Метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл)ІацетатMethyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl)Iacetate
Діють, як описано в Прикладі 7, за винятком того, що концентровану сірчану кислоту заміняють бмл концентрованої соляної кислоти і реакційну масу кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Таким чином одержують 21,5г метил-І|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-З-іл)їацетату. Продукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 1.Act as described in Example 7, except that concentrated sulfuric acid is replaced by bml of concentrated hydrochloric acid and the reaction mass is refluxed for 5 hours. In this way, 21.5 g of methyl-1|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridine-3-yl)acetate are obtained. The product is identical in all respects to the compound obtained according to Example 1.
Приклад 9 б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетамід) Ге 30,7г (0,6вмоль) газоподібного диметиламіну абсорбують у 45мл безводного метанолу при температурі від о -5965 до 0еС, після чого додають 25Гг (0,085моль) метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-3-іліацетату. Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом 7 днів. Кристалічний продукт, що випав в осад, відфільтровують і перекристалізовують з ацетонітрилу. Таким чином одержують 241г ДЦ б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-(М,М-диметилацетаміду). Вихід 92,2960. оExample 9 b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazol!|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) He 30.7 g (0.6 vmol) of gaseous dimethylamine is absorbed in 45 ml of anhydrous methanol at temperature from about -5965 to 0°C, after which 25 g (0.085 mol) of methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo!|1,2-a|Ipyridin-3-ilyacetate are added. The reaction mass is stirred at room temperature for 7 days. The precipitated crystalline product is filtered off and recrystallized from acetonitrile. In this way, 241 g of b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) are obtained. Output 92.2960. at
Т. пл.: 194-1962С; чистота, визначена за допомогою ВЕЖХ: вище 99,895.T. pl.: 194-1962C; purity determined by HPLC: above 99.895.
Елементний аналіз: для формули Сл9Н2їМ3О (307,40) г) обчислено: С 74,24905, Н 6,8990, М 13,6790 « знайдено: С 73,78905, Н 6,85905, М 13,7390Elemental analysis: for the formula Cl9H2iM3O (307.40) d) calculated: C 74.24905, H 6.8990, M 13.6790 " found: C 73.78905, H 6.85905, M 13.7390
ІК (КВг) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345, 1265, 1219, 1189, 1139, 1062, 824, 795, 728, 605, 518. і -IR (KVh) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345, 1265, 1219, 1189, 1139, 1062, 824, 795, 728, 605, 518. and -
ПМР (СОСІз): 5, м.д. 7,96 (ІН, д, У 06бГц, Н-5), 7,55 (2Н, д, 9 8,0Гц, Н-2,6), 7,52 (1Н, д, у 9,2Гц,PMR (SOSIz): 5, m.d. 7.96 (IN, d, U 06bHz, H-5), 7.55 (2H, d, 9 8.0Hz, H-2.6), 7.52 (1H, d, u 9.2Hz,
Н-8), 7,25 (2Н, д, У 8,0Гц, Н-3,5), 7,03 (1Н, дд, 41,5 і 9,2Гц, Н-7), 4,05 (2Н, с, СН»), 2,93 (ЗН, с, МОН»), 2,87 (ЗН, с, МОН»), 2,39 (ЗН, с, СНаі-4), 2,32 (ЗН, с, СНз-6). «H-8), 7.25 (2H, d, U 8.0Hz, H-3.5), 7.03 (1H, dd, 41.5 and 9.2Hz, H-7), 4.05 ( 2Н, с, СН»), 2.93 (ЗН, с, МОН»), 2.87 (ЗН, с, МОН»), 2.39 (ЗН, с, SNai-4), 2.32 (ЗН , c, CH3-6). "
ЯМР'ЗС (СОСІщ): 8, м.д, 168,2 (С-0), 143,9 (С-Ва), 143,5 (С-2), 137,4 (0-4), 131,5 (0-1), 1293 т0 (0-35), 128,4 (0-26, 127,6 (0-7), 122,2 (С-5), 121,8 (0-6), 116,4 (С-8), 113,6 (С-3), 37,4 (МСН»), 33,58 (МСН»), 8 с 30,2 (СН»), 21,2 (СНі-4), 18,4 (СНз-6). з» 5,0г (0,11моль) газоподібного диметиламіну абсорбують у маточнику продукту, отриманого відповідно доNMR'ZS (SOSIsh): 8, ppm, 168.2 (C-0), 143.9 (C-Va), 143.5 (C-2), 137.4 (0-4), 131 .5 (0-1), 1293 t0 (0-35), 128.4 (0-26, 127.6 (0-7), 122.2 (С-5), 121.8 (0-6) , 116.4 (С-8), 113.6 (С-3), 37.4 (MSN»), 33.58 (MSN»), 8 s 30.2 (СН»), 21.2 (СНи -4), 18.4 (CH3-6). 5.0 g (0.11 mol) of gaseous dimethylamine is absorbed in the mother liquor of the product obtained according to
Приклада 9, при температурі від -59С до 09С. Реакційну масу перемішують протягом 2 днів. Таким чином одержують додатково 1,7г зазначеної сполуки, вихід 6,595. Чистота цієї частини продукту ідентична чистоті 75 основної маси.Example 9, at a temperature from -59C to 09C. The reaction mass is stirred for 2 days. In this way, an additional 1.7 g of the specified compound is obtained, the yield is 6.595. The purity of this part of the product is identical to the purity of 75 of the main mass.
Приклад 10 г» б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетамід) со Діють, як описано в Прикладі 9, за винятком того, що реакцію проводять у закритому апараті при 40 єс протягом 2 днів. Таким чином одержують 24,5Гг (ав) 20 б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-(М,М-диметилацетаміду), вихід 93,895о. Продукт у всіх со відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 9.Example 10 g» b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo!|1,2-a|Ipyridine-3-(N,M-dimethylacetamide) so Act as described in Example 9, except that the reaction carried out in a closed apparatus at 40 CU for 2 days. In this way, 24.5 g (a) 20 b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) are obtained, yield 93.895o. The product is identical in all respects to the compound obtained according to Example 9.
Приклад 11 б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетамід)Example 11 b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo!|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide)
Діють, як описано в Прикладі 9, за винятком того, що реакційну масу перемішують при 59С протягом 10 днів.Act as described in Example 9, except that the reaction mass is stirred at 59C for 10 days.
Отриману кристалічну речовину перекристалізовують з ацетонітрилу. Таким чином одержують 16,1г (Ф) б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-(М,М-диметилацетаміду), вихід 61,790. Продукт у всіх г відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 9.The resulting crystalline substance is recrystallized from acetonitrile. In this way, 16.1 g of (F) b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) are obtained, the yield is 61.790. The product is in all respects identical to the compound obtained according to Example 9.
Приклад 12 во б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетамід)Example 12 in b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo!|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide)
Діють, як описано в Прикладі 9, за винятком того, що метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|Іацетат замінюють 26,2г (0,085моль) етил-І|Іб-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-3-іліацетату, а метанол замінюють безводним етанолом.Act as described in Example 9, except that methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|Iacetate is replaced by 26.2 g (0.085 mol) ethyl-I|Ib-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridin-3-ilyacetate, and methanol is replaced by anhydrous ethanol.
Таким чином одержують 20,7г б6-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-(М,М-диметилацетаміду), вихід бе 79,395. Продукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 9.In this way, 20.7 g of b6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) were obtained, the yield was 79.395. The product is identical in all respects to the compound obtained according to Example 9.
Приклад 13 б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетамід)Example 13 b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo!|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide)
Діють, як описано в Прикладі 9, за винятком того, що метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|Іацетат замінюють 26,6г (0,085моль) ізопропіл-І(б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-3-іл)їацетату, а метанол заміняють безводним ізопропанолом. Реакційну масу перемішують протягом 48 годин при 502С замість кімнатної температури. Таким чином одержують 13,6бг б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетаміду), вихід 51,2905.Act as described in Example 9, except that methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|Iacetate is replaced by 26.6 g (0.085 mol) isopropyl-I(b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridin-3-yl)ioacetate, and methanol is replaced by anhydrous isopropanol. The reaction mass is stirred for 48 hours at 502C instead of room temperature. In this way, 13.6 bg of b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) are obtained, the yield is 51.2905.
Продукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 9.The product is identical in all respects to the compound obtained according to Example 9.
Приклад 14 70 б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетамід)Example 14 70 b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo!|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide)
Діють, як описано в Прикладі 9, за винятком того, що метил-|б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|Іацетат замінюють З31,5г (0,085моль) бензил-Іб-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-іл|дцетату, а метанол заміняють безводним ацетонітрилом. Таким чином одержують 18,1г 75 8-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-(М,М-диметилацетаміду), вихід 69,595. Продукт у всіх відношеннях ідентичний сполуці, отриманій відповідно до Приклада 9.Act as described in Example 9, except that methyl-|b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|Iacetate is replaced by 31.5 g (0.085 mol) benzyl-1b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridin-3-yl|acetate, and methanol is replaced by anhydrous acetonitrile. In this way, 18.1 g of 75 8-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) are obtained, the yield is 69.595. The product is identical in all respects to the compound obtained according to Example 9.
Приклад 15 б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло!|1,2-а|Іпіридин-3-(М,М-диметилацетамід)-полутартрат 10г (0,03Змоль) б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-(М,М-диметилацетаміду) розчиняють у 4Омл безводного метанолу, після чого при перемішуванні додають розчин 2,44г І-(к)-винної кислоти в 1Омл метанолу. Реакційну масу перемішують при кімнатній температурі протягом години. Кристалічну речовину, що випала в осад, витримують протягом ночі в холодильнику, відфільтровують і промивають невеликою кількістю етанолу. Таким чином одержують 11,3г б-метил-2-(4-метилфеніл)імідазоло|1,2-а|піридин-3-(М,М-диметилацетаміду)полутартрату у вигляді кристалічної с речовини білого кольору. Вихід 92,7905.Example 15 b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazol!|1,2-a|Ipyridine-3-(M,M-dimethylacetamide)-half-tartrate 10g (0.03 mol) b-methyl-2-(4- methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-3-(M,M-dimethylacetamide) is dissolved in 4 Oml of anhydrous methanol, after which, with stirring, a solution of 2.44 g of I-(k)-tartaric acid in 1 Oml of methanol is added. The reaction mass is stirred at room temperature for an hour. The precipitated crystalline substance is kept overnight in the refrigerator, filtered and washed with a small amount of ethanol. In this way, 11.3 g of b-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazolo|1,2-a|pyridine-3-(M,M-dimethylacetamide)half-tartrate are obtained in the form of a white crystalline substance. Output 92.7905.
Т. пл.: 195-19726, оT. pl.: 195-19726, o
Чистота продукту по ВЕЖХ вище 99,895; загальний вміст домішок нижче 0,295. Продукт цілком задовольняє вимогам Європейської Фармакопеї - Доповнення 1998, 525.The purity of the product by HPLC is higher than 99.895; the total content of impurities is below 0.295. The product fully meets the requirements of the European Pharmacopoeia - Supplement 1998, 525.
Елементний аналіз: для формули С42НавМеОв в (764,9) ее обчислено: С 65,95905, Н 6,3390, М 10,9990 знайдено: С 65,71905, Н 6,23905, М 10,8290 оElemental analysis: for the formula C42NavMeOv in (764.9) ee calculated: C 65.95905, H 6.3390, M 10.9990 found: C 65.71905, H 6.23905, M 10.8290 o
ІК (КВг) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 1072, 918, 854, 797, 683, 599, 513. ее)IR (KVh) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 1072, 918, 854, 797, 683, 599, 513. ee)
ПМР (СОСІз): 5, м.д. 8,04 (ІН, д, У О6бГц, Н-5), 7,52 (2Н, д, 9 8,0Гц, Н-2,6), 7,51 (ІН, д, у 9,2Гц,PMR (SOSIz): 5, m.d. 8.04 (IN, d, U О6bHz, H-5), 7.52 (2H, d, 9 8.0Hz, H-2.6), 7.51 (IN, d, in 9.2Hz,
Н-8), 7,25 (2Н, д, У 8,0Гц, Н-3,5), 7,12 (1Н, дд, У 1,6 і 9,2Гц, Н-7), 4,31 (1Н, с), 4,12 (2Н, с, СН»), 3,13 (ЗН, с, ЗH-8), 7.25 (2H, d, U 8.0Hz, H-3.5), 7.12 (1H, dd, U 1.6 and 9.2Hz, H-7), 4.31 (1Н, с), 4.12 (2Н, с, СН»), 3.13 (ЗН, с, З
МСН»), 2,90 (ЗН, с, МОН»), 2,34 (ЗН, с, СНУ-8), 2,30 (ЗН, с, СНз-6). -MSN"), 2.90 (ZH, s, MON"), 2.34 (ZH, s, SNU-8), 2.30 (ZH, s, CHz-6). -
ЯМР'ЗС (СОСІщ): 85, м.д. 173,4 (СООН), 168,2 (С-0), 142,9 (С-Ва), 142,5 (0-2), 136,7 (0-4), 132,0 (0-13, 129,3 (0-35), 127,8 (0-26), 127,3 (0-7), 122,6 (0-5), 120,9 (0-6), 115,9 (0-8), 1154 (С-3), 72,3 (СН), 37,1 (МСН»), 35,5 (МСН»), 29,1 (СН»), 21,0 (СНаі-7), 18,0 (СНз-6). « - сYMR'ZS (SOSIsh): 85, m.d. 173.4 (COOH), 168.2 (C-0), 142.9 (C-Ba), 142.5 (0-2), 136.7 (0-4), 132.0 (0-13 , 129.3 (0-35), 127.8 (0-26), 127.3 (0-7), 122.6 (0-5), 120.9 (0-6), 115.9 ( 0-8), 1154 (С-3), 72.3 (СН), 37.1 (МСН»), 35.5 (МСН»), 29.1 (СН»), 21.0 (СНаи-7 ), 18.0 (CH3-6). " - p
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904377A HUP9904377A2 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazole-[1,2-a]pyrimidine-3-acetic acid-esters and process for their preparation |
| PCT/HU2000/000120 WO2001038327A2 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74808C2 true UA74808C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=90000029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002065188A UA74808C2 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | A process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediary compounds |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HUP9904377A2 (en) |
| UA (1) | UA74808C2 (en) |
-
1999
- 1999-11-22 HU HU9904377A patent/HUP9904377A2/en active IP Right Revival
-
2000
- 2000-11-22 UA UA2002065188A patent/UA74808C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9904377A2 (en) | 2002-09-28 |
| HU9904377D0 (en) | 2000-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2562080T3 (en) | Process and intermediate compounds to prepare integrase inhibitors | |
| US7868207B2 (en) | Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof | |
| US5539110A (en) | Method for the preparation of (-)piperazine benzoxazine derivatives | |
| RU2254334C2 (en) | Method for preparing 6-methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazolo[1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethylacetam ide), esters, crystalline esters, method for their preparing | |
| JP2006523614A (en) | 2-Amino-9- (2-substituted ethyl) purine and method for producing 9- [4-acetoxy-3- (acetoxymethyl) butyyl] -2-aminopurine using the same | |
| UA74808C2 (en) | A process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediary compounds | |
| ITMI971765A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAAZAMACROCYCLES | |
| CN106279155A (en) | Impurity reference substance of tadanafil and preparation method thereof | |
| EP0323881B1 (en) | Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
| WO2007067709A1 (en) | Process to prepare substituted imidazopyrazine compounds | |
| CA1266659A (en) | Nitroapovincaminic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CN113717152B (en) | Preparation method of specific MRK small molecule inhibitor | |
| SK13582001A3 (en) | Process of preparing 3S-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof | |
| AU2005230922A1 (en) | Crystalline forms of 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6H-dipyrido[3,2-B:2',3'-E][1,4]diazepin-6-one | |
| US4721788A (en) | 4-cyanopiperidine derivatives | |
| FI61878B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 1-ETHYL-2- (2'-METOXY-5'-SULPHONAMIDOBENZOYL) -AMINOMETHYLPYRROLIDE OCH DESS SALTER | |
| JPH05163279A (en) | Production of oxazopyrroloquinoline ester | |
| KR19990047362A (en) | Method for preparing (-)-3 (S) -methylpyridobenzoxazine intermediate derivative | |
| NO863769L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 4-HYDROXY-2-OXOPYRROLIN-1-YL-ACETAMIDE. | |
| RU2002744C1 (en) | Method of synthesis of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1- piperazinyl)-1,4- -dihydroquinoline-3-carboxylic acid | |
| FI64136B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV D-2- (6-METHOXY-2-NAPHTHYL) -PROPIONSYRA | |
| US4393205A (en) | Cephapirine esters and salts thereof | |
| Morisawa et al. | Modification at the 2-Position of 4-Deoxypyridoxol and α4-Norpyridoxol | |
| CA2417337A1 (en) | Novel crystal forms of 9-substituted hypoxanthine derivatives | |
| IT8322449A1 (en) | Process for preparing 1- (phenyl) -1-hydroxy-2-amino-3-fluoro-propane derivatives and their derivatives |