HU227358B1 - Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) - Google Patents
Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) Download PDFInfo
- Publication number
- HU227358B1 HU227358B1 HU9904379A HUP9904379A HU227358B1 HU 227358 B1 HU227358 B1 HU 227358B1 HU 9904379 A HU9904379 A HU 9904379A HU P9904379 A HUP9904379 A HU P9904379A HU 227358 B1 HU227358 B1 HU 227358B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- imidazo
- compound
- methylphenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- -1 acetate ester Chemical class 0.000 abstract description 14
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVYBLUORAQLCO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN(C=C(C)C=N2)C2=N1 QWVYBLUORAQLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=NC=CN21 INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound COC(OC)C(=O)N(C)C XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
HU 227 358 Β1HU 227 358 Β1
Találmányunk tárgya új és javított eljárás az (I) képletű 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3-fA/,A/dimetil-acetamid) és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására.The present invention relates to a novel and improved process for the preparation of 6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidine-3-N, N-dimethylacetamide of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Az (I) képletű vegyület a zolpidem szabadnéven ismert, kiváló altató hatással rendelkező gyógyászati hatóanyag.The compound of formula (I) is a pharmacologically active drug known in the art under the name zolpidem.
Az (I) képletű zolpidem előállítására a szabadalmi irodalomban két eljárás ismeretes.There are two processes known in the patent for the preparation of zolpidem of formula (I).
Az EP 50 563 számú európai szabadalmi leírás szerint az ismert (lll) képletű 6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a7pirimidint Mannich-reakcióban a (IV) képletű 3-(A/,A/-dimetil-amino-metil)-6-metil-2-(4-metilfeniI)-imidazo[1,2-a7pirimidinné alakítják, majd a kapott terméket metil-jodiddal kvaternerezik. A kapott (V) képletű trimetil-ammónium-származékot alkálifém-cianiddal reagáltatják, a kapott (VI) képletű acetonitrilszármazék savas hidrolízisével a (VII) képletű acetamidszármazékhoz jutnak, majd ezt a vegyületet lúgos hidrolízisnek vetik alá. A kapott (Vili) képletű ecetsavszármazékból az (I) képletű vegyületet amidálással állítják elő. Az amidálás kétféleképpen végezhető el. Az egyik módszer szerint a (Vili) képletű vegyület és tionil-klorid reakciójával a (IX) képletű sav-kloridot állítják elő, majd a sav-kloridot dimetil-aminnal hozzák reakcióba. Az EP 50 563 erre az eljárásváltozatra nem tartalmaz példát. Az eljárás reprodukálása során azt találtuk, hogy a (Vili) képletű ecetsavszármazék és tionil-klorid reakciója feldolgozhatatlan fekete kátrányhoz vezet, ezért az eljárás ipari méretekben történő megvalósításra nem alkalmas.According to EP-A-50 563, the known 6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidine of formula (III) is reacted with the 3- (A, A) N-dimethylaminomethyl) -6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidine is quaternized with methyl iodide. The resulting trimethylammonium derivative (V) is reacted with an alkali metal cyanide, acidified hydrolysis of the resulting acetonitrile derivative (VI) gives the acetamide derivative (VII), and then subjected to alkaline hydrolysis. From the resulting acetic acid derivative of Formula VIII, the compound of Formula I is prepared by amidation. There are two ways to accomplish amidation. In one method, the compound of formula (VIII) is reacted with thionyl chloride to form the acid chloride of formula (IX) followed by reaction of the acid chloride with dimethylamine. EP 50 563 does not provide an example of this process variant. In the process of reproduction, it has been found that the reaction of the acetic acid derivative of the formula (VIII) with thionyl chloride leads to an unprocessed black tar and is therefore unsuitable for industrial scale.
A másik eljárásváltozat szerint a (Vili) képletű ecetsavszármazékot karbonil-diimidazollal dimetil-amin jelenlétében reagáltatják, amikor is a (X) képletű vegyületen keresztül a kívánt (I) képletű vegyülethez jutnak. Az eljárás hátránya, hogy a karbonil-diimidazol rendkívül drága, nagyon mérgező, allergén, higroszkópos, ipari méretekben nehezen kezelhető anyag. Az eljárás további hátránya, hogy a kapott (I) képletű vegyületet a karbonil-diimidazol bomlástermékei szennyezik, és ezért a szigorú gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelelő zoldipem előállítása céljából a kapott terméket bonyolult tisztítási műveleteknek kell alávetni.In another embodiment, the acetic acid derivative of formula (VIII) is reacted with carbonyldiimidazole in the presence of dimethylamine to provide the desired compound of formula (I) via compound (X). The disadvantage of this process is that carbonyldiimidazole is an extremely expensive, highly toxic, allergenic, hygroscopic material which is difficult to handle on an industrial scale. A further disadvantage of the process is that the resulting compound of formula (I) is contaminated with decomposition products of carbonyldiimidazole, and therefore, to obtain zoldipem, which meets stringent pharmacopoeial requirements, the resulting product must undergo complex purification operations.
Az EP 251 589 számú európai szabadalmi leírás és a megfelelő HU 204 826 számú magyar szabadalmi leírás a fent ismertetett hátrányok kiküszöbölését célozza. Az eljárás során a (lll) képletű 6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a7pirimidinből indulnak ki, amelyet a (XI) képletű /V,/V-dimetil-2,2-dimetoxi-acetamiddal reagáltalak. A kapott (XII) képletű <x-hidroxi-A/,A/-dimetilacetamid-származékot tionil-kloriddal reagáltatják, majd az ily módon kapott (XIII) képletű a-klór-A/,/Vdimetil-acetamid-származék klóratomját nátrium-borohidrides redukcióval eltávolítva nyerik az (I) képletű zolpidemet. Az eljárás hátránya, hogy az ipari méretekben nem hozzáférhető, csupán különleges berendezések segítségével előállítható, vízzel és savnyomokkal szemben igen érzékeny (XI) képletű W,W-dimetil-2,2-dimetoxi-acetamid felhasználását igényli. Ez a vegyület nehéz előállíthatósága, valamint nagyfokú víz- és savérzékenysége és nehézkes kezelhetősége miatt az eljárás ipari méretekben történő megvalósítását megnehezíti.EP 251 589 and the corresponding Hungarian patent application HU 204 826 aim to overcome the disadvantages described above. The process starts from 6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidine (III), which is prepared from N, N-dimethyl-2,2-dimethoxy- (XI). I reacted with acetamide. The resulting? -Hydroxy-N, N-dimethylacetamide derivative of formula (XII) is reacted with thionyl chloride and the chlorine atom of the a-chloro-N, N-dimethylacetamide of formula XIII thus obtained is treated with sodium removal by borohydride reduction affords zolpidem of formula (I). The disadvantage of the process is that it requires the use of N, N-dimethyl-2,2-dimethoxyacetamide (XI), which is highly sensitive to water and acid traces and is not commercially available but can only be produced by special equipment. This compound makes it difficult to carry out the process on an industrial scale due to its difficult production and its high sensitivity to water and acids and its difficult handling.
Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével ipari méretekben is kedvezően megvalósítható egyszerű eljárás kidolgozása nagy tisztaságú zolpidem előállítására.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to overcome the drawbacks of the known processes for the production of high purity zolpidem, which can be advantageously implemented on an industrial scale.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti eljárás segítségével oldjuk meg.This object is achieved by the process of the present invention.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 6-metil2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3-('A/,A/-dimetilacetamid) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű észtert [mely képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1 —6 szénatomos alkil)csoport] metanolban, etanolban, izopropanolban vagy acetonitrilben dimetil-aminnal reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.The present invention relates to a process for the preparation of 6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidine-3 - (N, N-dimethylacetamide) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. an ester of Formula II (wherein R is C 1-6 alkyl or phenylC 1-6 alkyl) is reacted with dimethylamine in methanol, ethanol, isopropanol or acetonitrile to give a compound of Formula I optionally converting it into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) képletű vegyület az irodalomban le nem írt új (II) általános képletű vegyületekből ipari méretekben is egyszerűen megvalósítható körülmények között, szennyezésektől mentes, tiszta formában állítható elő.The present invention is based on the discovery that the compound of formula (I) can be prepared from the novel compounds of formula (II), which are not described in the literature, in a pure form free of impurities, even on industrial scale.
A (II) általános képletű vegyületekben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport. A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szekunder butil-, tercier butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoport). A „fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport” kifejezés a fentiekben meghatározott, egy vagy két fenilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik (például benzil-, β-fenil-etil-, β,β-difenil-etil-csoport stb.). Kiindulási anyagként előnyösen R helyén metil-, etil-, izopropil- vagy benzilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk.In the compounds of formula (II), R is lower alkyl or phenyl (lower alkyl). The term "lower alkyl" refers to straight or branched chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, η-butyl, secondary butyl, tert-butyl, n-pentyl). or n-hexyl). The term "phenyl (lower alkyl)" refers to the lower alkyl group (e.g. benzyl, β-phenylethyl, β, β-diphenylethyl, etc.) as defined above substituted by one or two phenyl groups. . The starting materials are preferably those compounds of formula II wherein R is methyl, ethyl, isopropyl or benzyl.
A reakciót 5-50 °C-os hőmérsékleten hajthatjuk végre; előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.The reaction may be carried out at a temperature of 5 to 50 ° C; preferably operating at room temperature.
Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a dimetilamint a reakcióközegként használt oldószerben elnyeletjük, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk a (II) általános képletű észtert.Advantageously, the dimethylamine is absorbed in the reaction medium and the ester (II) is added to the resulting solution.
A reakcióelegy feldolgozása rendkívül egyszerű. A kívánt (I) képletű vegyület az oldatból igen tiszta kristályos formában kiválik, és szűréssel vagy centrifugálással könnyen izolálható.The reaction mixture is very simple to process. The desired compound of formula (I) precipitates out of solution in very pure crystalline form and is readily isolated by filtration or centrifugation.
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakja szerint az (I) képletű vegyület szűrése után nyert anyalúgban dimetil-amin-gázt nyeletünk el, és ily módon az anyalúgban levő reagálatlan (II) általános képletű kiindulási anyagot a kívánt vegyületté alakítjuk. Az elnyeletést előnyösen alacsony hőmérsékleten (például -10 °C és 10 °C között) végezhetjük el. Az ily módon nyert második generációs (I) képletű vegyület tisztasága megegyezik az első generációs termékével.In a preferred embodiment of the process of the invention, the mother liquor obtained after filtration of the compound of formula (I) is absorbed into the mother liquor to convert the unreacted starting material of formula (II) to the desired compound. The absorption is preferably carried out at low temperatures (e.g., -10 ° C to 10 ° C). The second-generation compound of formula (I) thus obtained has the same purity as the first-generation product.
Az (I) képletű vegyület kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóivá alakítható. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen savak (például só2The compound of formula (I) may, if desired, be converted into its pharmaceutically acceptable acid addition salts. Pharmaceutically inorganic acids (e.g., salt2) are suitable for salt formation
HU 227 358 Β1 sav, hidrogén-bromid, salétromsav, foszforsav, kénsav stb.) vagy szerves savak (pl. borkősav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, p-toluolszulfonsav stb.) alkalmazhatók. A sóképzést önmagában ismert módon végezhetjük el, például úgy, hogy az (I) képletű vegyület szerves oldószerrel képezett oldatához hozzáadjuk a megfelelő sav szerves oldószeres oldatát. Előnyösen az (I) képletű vegyület borkősavas sóját állíthatjuk elő.The acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (e.g., tartaric, succinic, maleic, fumaric, lactic, p-toluenesulfonic, etc.) may be used. The salt formation can be carried out in a manner known per se, for example, by adding an organic solvent solution of the corresponding acid to a solution of the compound of formula (I) in an organic solvent. Preferably, the tartaric acid salt of the compound of formula (I) may be prepared.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak.The compounds of formula (II) used as starting materials are novel.
A (II) általános képletű észterek a megfelelő karbonsavakból önmagukban ismert észterezési módszerekkel állíthatók elő.The esters of formula II can be prepared from the corresponding carboxylic acids by methods known per se.
A találmányunk tárgyát képező eljárás az alábbi előnyökkel rendelkezik:The process of the present invention has the following advantages:
- ipari méretekben is egyszerűen és kedvezően elvégezhető;- can be easily and advantageously done on an industrial scale;
- költséges vagy speciális berendezéseket nem igényel;- does not require expensive or special equipment;
- a nehezen kezelhető és/vagy mérgező kiindulási anyagok és reagensek alkalmazását kiküszöböljük;- eliminating the use of starting materials and reagents that are difficult to handle and / or toxic;
- a reakciótermékek és az anyalúgok a környezetet nem károsítják;- the reaction products and mother liquors do not harm the environment;
- az eljárás hőenergiát nem igényel;- the process does not require heat;
- a kívánt (I) képletű vegyület tiszta formában könnyen nyerhető ki.the desired compound of formula (I) is readily recovered in pure form.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.Further details of the present invention are set forth in the following examples, without limiting the invention to the examples.
1. példaExample 1
6-Metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a/pirimidin-3(W,/\/-dimetil-acetamid) cm3 vízmentes metanolban -5-0 °C-on 30,7 g (0,68 mól) dimetil-amin-gázt nyeletünk el. Ezután hozzáadunk 25 g (0,085 mól) metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)imidazo[1,2-a7pirimidiη-3-il]-acetátot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 napon át kevertetjük. A kivált kristályos terméket szűrve, acetonitrilből átkristályosítva 24,1 g (92,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.6-Methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidine-3 (N, N -dimethylacetamide) in cm 3 of anhydrous methanol at -5 to 0 ° C, 7 g (0.68 mol) of dimethylamine gas were absorbed. Methyl [6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetate (25 g, 0.085 mol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 7 days. The precipitated crystalline product was filtered off and recrystallized from acetonitrile to give 24.1 g (92.2%) of the title compound.
Op.: 194-196 °C. HPLC: tartalom >99,8%. Elemanalízis: C19H21N3O (307,40) képlet alapján számított: C 74,24%, H 6,89%, N 13,67% mért: C 73,78%, H 6,85%, N 13,73%M.p. 194-196 ° C. HPLC: content> 99.8%. H, 6.89; N, 13.67. Found: C, 73.78; H, 6.85; N, 13.73 Found: C, 74.24; H, 6.89;
IR (KBr) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345,IR (KBr) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345,
1265, 1219, 1189, 1139, 1061,824, 795, 728, 605,1265, 1219, 1189, 1139, 1061.824, 795, 728, 605,
518.518th
1H-NMR (CDCI3): δ, ppm 7,96 (1H, d, J 0,6 Hz, H-5); 1 H-NMR (CDCl 3): δ, ppm 7.96 (1H, d, J 0.6 Hz, H-5);
7,55 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2’,6’); 7,52 (1H, d, J 9,2 Hz,7.55 (2H, d, J 8.0 Hz, H-2 ', 6'); 7.52 (1H, d, J 9.2 Hz,
H-8); 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3’,5’); 7,03 (1H, dd, JH-8); 7.25 (2H, d, J 8.0 Hz, H-3 ', 5'); 7.03 (1H, dd, J
1.5 és 9,2 Hz, H-7); 4,05 (2H, s, CH2); 2,93 (3H, s,1.5 and 9.2 Hz, H-7); 4.05 (2H, s, CH 2 ); 2.93 (3H, s,
NCH3); 2,87 (3H, s, NCH3); 2,39 (3H, s, CH3-4’);NCH 3 ); 2.87 (3H, s, NCH 3 ); 2.39 (3H, s, CH 3 -4 ');
2,32 (3H, s, CH3-6) 13C-NMR (CDCI3) δ, ppm 168,2 (C=O); 143,9 (C-8a);2.32 (3H, s, CH 3 - 6) 13 C-NMR (CDCl 3) δ, ppm 168.2 (C = O); 143.9 (C-8a);
143.5 (C-2); 137,4 (C-4’); 131,5 (C-1’); 129,3 (C-3’,5’); 128,4 (C-2’,6’); 127,6 (C-7); 122,2 (C-5);143.5 (C-2); 137.4 (C-4 '); 131.5 (C-1 '); 129.3 (C-3 ', 5'); 128.4 (C-2 ', 6'); 127.6 (C-7); 122.2 (C-5);
121.8 (C-6); 116,4 (C-8); 113,6 (C-3); 37,4 (NCH3);121.8 (C-6); 116.4 (C-8); 113.6 (C-3); 37.4 (NCH 3 );
335.8 (NCH3); 30,2 (CH2); 21,2 (CH3-4’); 18,4 (CH3-6)335.8 (NCH 3 ); 30.2 (CH 2 ); 21.2 (CH 3 -4 '); 18.4 (CH3-6)
Az 1. példában kapott termék anyalúgjában -5-0 °C között ismét elnyeletünk 5,0 g (0,11 mól) dimetil-amin-gázt. A reakcióelegyet 2 napon át kevertetve további 1,7 g (6,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek tisztasága megegyezik az 1. frakcióként kapott termékkel.In the mother liquor of the product obtained in Example 1, 5.0 g (0.11 mol) of dimethylamine gas were again absorbed at -5 to 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 2 days to give an additional 1.7 g (6.5%) of the title compound having a purity similar to that of fraction 1.
2. példaExample 2
6-Metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3(A/,/V-dimetil-acetamid)6-Methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a7pirimidin-3- (A /, / V-dimethylacetamide)
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a rekcióelegyet 5 °C-on 10 napon át kevertetjük. A kapott kristályos anyagot acetonitrilből átkristályosítva 16,1 g (61,7%) a fenti példában leírtakkal előállított vegyülettel mindenben azonos termékhez jutunk.All proceed as in Example 1, except that the reaction mixture is stirred at 5 ° C for 10 days. The resulting crystalline material was recrystallized from acetonitrile to give 16.1 g (61.7%) of the compound prepared in the above example.
3. példaExample 3
6-Metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3(7\/,/\/-dimetil-acetamid)6-Methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a7pirimidin-3 (7 \ /, / \ / - dimethylacetamide)
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-acetát helyett 26,2 g (0,085 mól) etil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin3-il]-acetátot, és metanol helyett vízmentes etanolt használunk. Ily módon 20,7 g (79,3%), az 1. példában leírtakkal előállított vegyülettel mindenben azonos terméket kapunk.All proceed as in Example 1, except that instead of methyl [6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetate, Ethyl [6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetate (2 g, 0.085 mol) was used and anhydrous ethanol was used instead of methanol. In this way, 20.7 g (79.3%) of the product prepared in Example 1 are obtained in all cases.
4. példaExample 4
6-Metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3(/V,/\/-dimetil-acetamid)6-Methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a7pirimidin-3 (/ V, / \ / - dimethylacetamide)
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3-il]-acetát helyett 26,6 g (0,085 mól) izopropil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3-il]-acetátot, és metanol helyett vízmentes izopropanolt használunk. A reakcióelegyet szobahőfok helyett 50 °C-on 48 órán át kevertetjük. Ily módon 13,6 g (51,2%), az 1. példában leírtakkal előállított vegyülettel mindenben azonos termékhez jutunk.All proceed as in Example 1, except that instead of methyl [6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetate, 26.6 g. (0.085 mol) isopropyl [6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetate and anhydrous isopropanol was used instead of methanol. The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 48 hours instead of at room temperature. 13.6 g (51.2%) of the product prepared in Example 1 are obtained in all cases.
5. példaExample 5
6-Metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3(W,W-dimetil-acetamid)6-Methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a7pirimidin-3- (N, N-dimethylacetamide)
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3-il]-acetát helyett 31,5 g (0,085 mól) benzil-[6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a/pirimidin3-il]-acetátot, és metanol helyett vízmentes acetonitrilt használunk. Ily módon 18,1 g (69,5%) az 1. példában leírtakkal előállított vegyülettel mindenben azonos terméket kapunk.All proceed as in Example 1, except that 31.5 g is replaced by methyl [6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetate. Benzyl [6-methyl-2- (4-methylphenyl) -imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] -acetate (0.085 mol) was used and anhydrous acetonitrile was used instead of methanol. In this way, 18.1 g (69.5%) of the compound prepared in Example 1 are obtained in all cases.
6. példaExample 6
6-Metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a/pirimidin-3fA/,/\/-dimetil-acetamid)-hemitartarát g (0,033 mól) 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3-(7V,A/-dimetil-acetamidot) 40 cm3 vízmentes metanolban oldunk, és kevertetés közben6-Methyl-2- (4-methylphenyl) -imidazo [1,2-a] pyrimidine-3H, N-dimethylacetamide) hemitartarate g (0.033 mol) 6-methyl-2- (4 -methylphenyl) -imidazo [1,2-a] pyrimidine-3- (N, N-dimethylacetamide) is dissolved in 40 cm 3 of anhydrous methanol and stirred
HU 227 358 Β1 hozzáadagoljuk 2,44 g L-(+) borkősav 10 cm3 metanollal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kristályosán kivált terméket hűtőszekrényben éjjelen át hűtjük, majd szűrjük, kevés etanollal mossuk. Ily módon 11,3 g (92,7%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos anyag alakjában.A solution of 2.44 g of L - (+) tartaric acid in 10 cm 3 of methanol is added. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The crystalline product was cooled in a refrigerator overnight, then filtered and washed with a little ethanol. This afforded 11.3 g (92.7%) of the title compound as a white crystalline solid.
Op.: 195-197 °C.195-197 ° C.
HPLC: tartalom >99,8% összes szennyezés <0,2%, mely mindenben megfelel az European Pharmacopoeia - Supplement 1998, 525. oldalán ismertetett minőségi követelményeknek.HPLC: Content> 99.8% total impurities <0.2%, all of which meet the quality requirements described in European Pharmacopoeia - Supplement 1998, p.
Elemanalízis: C42H48N6O8 (764,9) képlet alapján számított: C65,95%, H 6,33%, N 10,99% mért: C 65,71%, H 6,23%, N 10,82%Analysis: Calculated for C 42 H 48 N 6 O 8 (764.9) Analysis: C65,95%, H 6.33%, N 10.99% Found: C 65.71%, H 6.23%, N 10.82%
IR (KBr) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264,IR (KBr) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264,
1199,1124,1072, 918, 854, 797, 683, 599, 513.1199, 1124, 1072, 918, 854, 797, 683, 599, 513.
1H-NMR (CDCI3): δ, ppm 8,04 (1H, d, J 0,6 Hz, H-5); 7,52 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2’,6’); 7,51 (1H, d, J 9,2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3’,5’); 7,12 (1H, dd, J 1,6 és 9,2 Hz, H-7); 4,31 (1H, s); 4,12 (2H, s, CH2); 3,13 (3H, s, NCH3); 2,90 (3H, s, NCH3); 2,34 (3H, s, CH3-4); 230 (3H, s, CH3-6); 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ, ppm 8.04 (1H, d, J 0.6 Hz, H-5); 7.52 (2H, d, J 8.0 Hz, H-2 ', 6'); 7.51 (1H, d, J 9.2 Hz, H-8); 7.25 (2H, d, J 8.0 Hz, H-3 ', 5'); 7.12 (1H, dd, J 1.6 and 9.2 Hz, H-7); 4.31 (1H, s); 4.12 (2H, s, CH 2 ); 3.13 (3H, s, NCH 3 ); 2.90 (3H, s, NCH 3 ); 2.34 (3H, s, CH 3 -4); 230 (3H, s, CH 3 -6);
13C-NMR (CDCI3): δ, ppm 173,4 (COOH); 168,2 (C=O); 142,9 (C-8a); 142,5 (C-2); 136,7 (C-4’); 132,0 (C-1’); 129,3 (C-3’,5’); 127,8 (C-2’,6’), 127,3 (C-7); 122,6 (C-5); 120,9 (C-6); 115,9 (C-8); 115,4 (C-3); 72,3 (CH); 37,1 (NCH3); 35,5 (NCH3); 29,1 (CH2); 21,0 (CH3-4’); 18,0 (CH3-6) 13 C-NMR (CDCl 3 ): δ, ppm 173.4 (COOH); 168.2 (C = O); 142.9 (C-8a); 142.5 (C-2); 136.7 (C-4 '); 132.0 (C-1 '); 129.3 (C-3 ', 5'); 127.8 (C-2 ', 6'), 127.3 (C-7); 122.6 (C-5); 120.9 (C-6); 115.9 (C-8); 115.4 (C-3); 72.3 (CH); 37.1 (NCH 3 ); 35.5 (NCH 3 ); 29.1 (CH 2 ); 21.0 (CH 3 -4 '); 18.0 (CH 3 -6)
7. példaExample 7
Metil [6-metil-2-(4-metil-feniI)-imidazoj 1,2a7pirimidin-3-il]-acetát g (0,10 mól) [6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a7pirimidin-3-il]-ecetsav 200 cm3 metanolos szuszpenziójához kevertetés közben hozzácsepegtetünk 6,9 cm3 (12,8 g; 0,13 mól) tömény kénsavat. Ezután a reakcióelegyet 3 órán átforraljuk, szobahőfokra, majd külső hűtés mellett 5-10 °C-ra hűtjük, s ezen a hőfokon egy órán át kevertetjük. A kivált kristályos terméket (cím szerinti vegyület kénsavas sója) szűrjük, metanollal mossuk, szárítjuk.Methyl [6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetate g (0.10 mol) [6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo concentrated sulfuric acid, [1,2-a7pirimidin-3-yl] acetic acid in 200 cm 3 of methanol was stirred 6.9 cm 3 (12.8 g, 0.13 mol) was added dropwise. The reaction mixture was then heated to reflux for 3 hours, cooled to room temperature, then cooled to 5-10 ° C under external cooling, and stirred at this temperature for 1 hour. The precipitated crystalline product (sulfuric acid salt of the title compound) is filtered off, washed with methanol and dried.
A kapott terméket 500 cm3 vízben szuszpendáljuk, majd intenzív kevertetés mellett 10%-os nátrium-karbonát-oldattal az oldat pH-ját 8-ra állítjuk. A kivált anyagot szűrjük, 2x70 cm3 vízzel átmosva 27,4 g (93,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályos anyag alakjában.The product was suspended in 500 cm 3 of water and the pH was adjusted to 8 with vigorous stirring with 10% sodium carbonate solution. The precipitate was filtered and washed with water ( 2 x 70 cm 3 ) to give the title compound (27.4 g, 93.3%) as a white crystalline solid.
Op.: 133-136 °C133-136 ° C
Elemanalízis: C18H18N2O2 (294,36) képlet alapján számított: C 73,45%, H 6,16%, N 9,52% mért: C 73,58%, H 6,14%, N 9,62%Analysis: Calculated for C 18 H 18 N 2 O 2 (294.36) Analysis: C 73.45%, H 6.16%, N 9.52% Found: C 73.58%, H 6.14%, N, 9.62%
IR (KBr) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391,IR (KBr) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391,
1332, 1308, 1273, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, 417 1H-NMR (CDCI3): δ, ppm 7,84 (1H, s, H-5); 7,69 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2’,6’); 7,56 (1H, d, J 9,2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3’,5’); 7,06 (1H, dd, J 1,5 és 9,2 Hz, H-7); 4,02 (2H, s, CH2); 3,76 (3H, s, CH3); 2,40 (3H, s, CH3-4’); 2,35 (3H, s, CH3-6).1332, 1308, 1273, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, 417 1 H-NMR (CDCl3): δ ppm 7.84 (1H, s, H-5); 7.69 (2H, d, J 8.0 Hz, H-2 ', 6'); 7.56 (1H, d, J 9.2 Hz, H-8); 7.28 (2H, d, J 8.0 Hz, H-3 ', 5'); 7.06 (1H, dd, J 1.5 and 9.2 Hz, H-7); 4.02 (2H, s, CH 2 ); 3.76 (3H, s, CH 3 ); 2.40 (3H, s, CH 3 -4 '); 2.35 (3H, s, CH 3 -6).
13C-NMR (CDCI3): δ, ppm 169,9 (C=O); 144,3 (C-8a); 13 C-NMR (CDCl 3 ): δ, ppm 169.9 (C = O); 144.3 (C-8a);
143,9 (C-2); 137,5 (C-4’); 131,2 (C-1’); 129,2 (C-3’,5’); 128,2 (C-2’,6’); 127,5 (C-7); 122,0 (C-5); 121,1 (C-6); 116,7 (C-8); 112,1 (C-3); 52,4 (COOCH3); 30,5 (CH2); 21,2 (CH3-4’); 18,3 (CH3-6).143.9 (C-2); 137.5 (C-4 '); 131.2 (C-1 '); 129.2 (C-3 ', 5'); 128.2 (C-2 ', 6'); 127.5 (C-7); 122.0 (C-5); 121.1 (C-6); 116.7 (C-8); 112.1 (C-3); 52.4 (COOCH 3 ); 30.5 (CH 2 ); 21.2 (CH 3 -4 '); 18.3 (CH 3 -6).
Claims (4)
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904379A HU227358B1 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) |
| AU18739/01A AU1873901A (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo(1,2-A)pyrimidine-3- (N,N-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| DK00981505T DK1259509T3 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazole [1,2-a] pyridine-3- (N, N-dimethylacetamide) and intermediates |
| DE60022684T DE60022684T2 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2- (4-methyl-phenyl) -imidazo [1,2-A] pyridine-3- (N, N-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| PL00354366A PL354366A1 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| CZ20021713A CZ300711B6 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for preparing 6-metyl-2-(4-metyl-phenyl)-imidazo[1,2-A]pyrimidine-3-(N,N-dimetylacetamide) and intermediates |
| ES00981505T ES2248154T3 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 6-METHYL-2- (4-METHYL-PHENYL) -IMIDAZO (1,2-A) -PIRIDINA-3- (N, N-DIMETHYL-ACETAMIDE) AND INTERMEDIATE PRODUCTS. |
| CNB008173044A CN1227252C (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo [1,2-a] pyrimidine-3-(N,N-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| SK712-2002A SK7122002A3 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)- imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| KR1020027006461A KR100656636B1 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-4-methyl-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-n,n-dimethyl-acetamide and intermediates |
| AT00981505T ATE304540T1 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | METHOD FOR PRODUCING 6-METHYL-2-(4-METHYLPHENYL)IMIDAZO(1,2-A)PYRIDINE-3-(N,N-DIMETHYLACETAMIDE) AND INTERMEDIATE PRODUCTS |
| JP2001540090A JP2003518016A (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Preparation of 6-methyl-2- (4-methyl-phenyl) -imidazo [1,2-a] pyridine-3- (N, N-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| EP00981505A EP1259509B1 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo 1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| RU2002116672/04A RU2254334C2 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Method for preparing 6-methyl-2-(4-methylphenyl)-imidazolo[1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethylacetam ide), esters, crystalline esters, method for their preparing |
| PCT/HU2000/000120 WO2001038327A2 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates |
| HR20020471A HRP20020471B1 (en) | 1999-11-22 | 2002-05-28 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904379A HU227358B1 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9904379D0 HU9904379D0 (en) | 2000-02-28 |
| HUP9904379A2 HUP9904379A2 (en) | 2002-09-28 |
| HU227358B1 true HU227358B1 (en) | 2011-04-28 |
Family
ID=90000033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904379A HU227358B1 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227358B1 (en) |
-
1999
- 1999-11-22 HU HU9904379A patent/HU227358B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9904379D0 (en) | 2000-02-28 |
| HUP9904379A2 (en) | 2002-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4794185A (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| JPS582935B2 (en) | 5↓-Production method of aroylpyrrole derivative | |
| PL164432B1 (en) | Method of obtaining novel aminophenol derivatives | |
| JPH05208978A (en) | Method for aroylating 5-position of 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-alpha)pyrrole-1-carboxyic ester | |
| JP3148281B2 (en) | Method for producing lactam derivatives | |
| CA1332605C (en) | Pyridonecarboxylic acids | |
| SU818484A3 (en) | Method of preparing 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-carbolin | |
| EP0351889B1 (en) | Process for the preparation of a quinoline carboxylic acid | |
| EP1259509B1 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo 1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| HU227358B1 (en) | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) | |
| JP2973143B2 (en) | Process for producing 3-acylamino-6-phenyloxy-7-alkylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-one or a salt thereof | |
| HU198200B (en) | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid | |
| US4791118A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| SU1584751A3 (en) | Method of producing anhydrides of 6-fluoro-7-chloro-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbolic acid and boric acids | |
| JP3207018B2 (en) | Method for producing benzylsuccinic acid derivative and intermediate for producing the same | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| US5248817A (en) | Process for aromatic bromination | |
| JPH072733A (en) | Production of benzoic acid and nicotinic acid derivative | |
| JP2918134B2 (en) | 3-dialkylamino-2-substituted benzoylacrylic acid derivatives | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| HU187441B (en) | Process for the preparation of 3,6-disubstituted-4-amino-1,2,4-triazin-5-ones | |
| JPS63280084A (en) | Manufacture of 1-alkyl-3-carboxy-4-cinnolones | |
| JPH01224363A (en) | Production of quinolonecarboxylic acid derivative | |
| KR900006326B1 (en) | Quinoline carboxy acid derivatives and their preparation | |
| KADOYA et al. | Synthetic Chemotherapeutic Agents. III. Synthesis of 3-Substituted Thiazolo [5, 4-f] quinoline Derivatives.(1) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |