CZ20021713A3 - Způsob přípravy 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[1,2-A]pyrimidin-3-(N,N-dimetyl-acetamidu) a meziprodukty - Google Patents
Způsob přípravy 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[1,2-A]pyrimidin-3-(N,N-dimetyl-acetamidu) a meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021713A3 CZ20021713A3 CZ20021713A CZ20021713A CZ20021713A3 CZ 20021713 A3 CZ20021713 A3 CZ 20021713A3 CZ 20021713 A CZ20021713 A CZ 20021713A CZ 20021713 A CZ20021713 A CZ 20021713A CZ 20021713 A3 CZ20021713 A3 CZ 20021713A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- phenyl
- lower alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 32
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- UVFOVSRWICIMNX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetate Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 UVFOVSRWICIMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- JHGHLTNIQXXXNV-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CC(O)=O)N2C=C(C)C=CC2=N1 JHGHLTNIQXXXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 3
- QALOMISOPPEYLW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C(CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)N2C=C(C)C=CC2=N1 QALOMISOPPEYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound COC(OC)C(=O)N(C)C XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBHHMITKOMXJH-UHFFFAOYSA-N 5-methylpiperidin-2-amine Chemical compound CC1CCC(N)NC1 GVBHHMITKOMXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN(C=C(C)C=C2)C2=N1 AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RKFYYMREZGSLPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetate Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 RKFYYMREZGSLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LCFGKLYPSUEOBW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetate Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)OC(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 LCFGKLYPSUEOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy 6-inethvl-2-(4-methvl-íenvl)-iinidazorb2-(/1pvridiii-3-CV,Ar-dimethvlacetamidu) a meziprodukty
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového a zlepšeného způsobu přípravy 6-methyl-2-(4methyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-M]pyridin-3-(2V;7V-dimethyl-acetamidu) obecného vzorce
h3c ch3 a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Sloučenina obecného vzorce (I) je výborné sedativum prodávané pod INN jménem (mezinárodní generický název léku) Zolpidem.
Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky jsou známy pouze dva způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce (I).
Podle způsobu popsaném v přihlášce vynálezu EP 50563 je známá sloučenina 6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-«]pyridin obecného vzorce
přeměněna Mannichovou reakcí na 3-(A(7V-dimethylaminomethyl)-6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-čz]pyridin obecného vzorce • · · ♦ * · · · · • t · · ··· ·· ·
CH,
IV
Tato sloučenina je kvartemizována methyljodidem, čímž se získá trimethyl-amonný derivát obecného vzorce
CH, který se dále nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu. Tímto způsobem připravený acetonitrilový derivát obecného vzorce
CH,
VI se pak podrobí kyselé hydrolýze, kterou se obdrží acetamido derivát obecného vzorce
CH,
VII
Tento derivát se dále podrobí alkalické hydrolýze, kterou se získá derivát octové kyseliny
CH,
Vlil jenž se následně přeměňuje na požadovanou sloučeninu obecného vzorce (I) amidací. Amidace může být provedena dvěma způsoby. Podle jednoho způsobu se sloučenina
• · 9 · · ♦ • · ·· 9 · *
9 9 9 9 9 9 »9 · · · 9 9 9 obecného vzorce (VIII) nechá reagovat s thionylchloridem a vzniklý chlorid kyseliny obecného vzorce
se pak nechá reagovat s dimethylaminem. V přihlášce vynálezu EP 50563 tento způsob není doložen příkladem. Při provádění tohoto způsobu bylo zjištěno, že reakční produkt obecného vzorce (VIII) a thionylchlorid jsou černý dehet, který nejde dále zpracovat. Z tohoto důvodu není výše uvedený způsob syntéz vhodný pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Podle druhého způsobu se derivát octové kyseliny obecného vzorce (VIII) nechá reagovat s karbonyl-diimidazolem v přítomnosti dimethylaminu, čímž se požadovaná sloučenina obecného vzorce (I) získá přes meziprodukt obecného vzorce
Nevýhodou tohoto způsobuje fakt, že karbonyl-diimidazol je velmi drahý, toxický, alergenní a hygroskopický a manipulace je v průmyslovém měřítku velice obtížná. Další nevýhodou je, že produkty jeho rozkladu kontaminují požadovanou sloučeninu obecného vzorce (I). Tudíž Zolpidem, který musí splňovat přísná kritéria čistoty, je získán pouze velmi komplikovanými čistícími operacemi.
Záměrem přihlášky vynálezu EP 251589 je eliminace výše uvedených nevýhod výše popsaného způsobu. Jako výchozí látkou je používán 6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)imidazo[l,2-fl]pyridin obecného vzorce (CH3)2N-<
CH
OCH3 och3
XI a-Hydroxy-Λζ V-dimethyl-acetamidový derivát obecného vzorce » * ♦
XII se nechá reagovat s thionylchloridem, načež chlor se acetamidového derivátu obecného vzorce od a-chlor-AA-dimethyl-
XIII odstraní redukcí borohydridem sodným, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce (I). Nevýhodou tohoto způsobu je nedostupnost A,A-dimethyl-2,2-dimethoxyacetamidu obecného vzorce (XI) v průmyslovém měřítku a lze ho připravit pouze za pomoci speciálního přístrojového vybavení. Navíc sloučenina obecného vzorce (XI) je velmi citlivá na vlhkost a kyselé prostředí. Tudíž nedostupnost sloučeniny obecného vzorce (XI) a její citlivost vůči vlhkosti a kyselému prostředí zapříčiňuje, že použití výše uvedeného způsobu výroby je z průmyslovému měřítka velmi obtížná.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je eliminovat nevýhody známých způsobů a poskytnout tak jednoduchý způsob přípravy Zolpidemu s vysokým výtěžkem, který je uskutečnitelným v průmyslovém měřítku.
Výše zmíněný záměr je dosažen způsobem podle předloženého vynálezu.
Podle jednoho provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy 6-methyl2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-íz]pyridin-3 -(A A-dimethyl-acetamidu) obecného vzorce (I) a jeho farmaceuticky přijatelných adiční ch solí s kyselinou, který zahrnuje reakci esteru obecného vzorce h3c
N
OR
99 ♦ * 9
9 9
• * 99 9 9 (kde substituent R je CMalkylová skupina nebo fenyl-Ci-4alkylová skupina) v polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle s dimethylaminem, a pokud je třeba, tak převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Předložený vynález uvádí způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) využívající nové sloučeniny obecného vzorce (II), které ještě nebyly publikovány v čisté formě, bez kontaminací, přičemž tento způsob je uskutečnitelný v průmyslovém měřítku.
Termín „CMalkylová skupina“ se vztahuje na rozvětvený nebo lineární řetězec alkylových skupin mající 1 až 4 atomů uhlíku (např. methyl, ethyl, z?-propyl, isopropyl, «-butyl, sekundární butyl, terciární butyl). Termín „fenyl-Ci-4alkylová skupina“ se vztahuje na nižší alkylové skupiny definované výše, které jsou substituované jednou nebo dvěma fenylovými skupinami (např. benzyl, β-fenyl-ethyl, β,β-difenyl-ethyl, atd.).
Podle výhodného provedení poskytuje předložený vynález způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (II), které jsou používány jako výchozí látky, v nichž substituent R je methyl, ethyl, isopropyl nebo benzyl.
Reakce může být prováděna v polárních protických nebo aprotických rozpouštědlech. Jako polární rozpouštědlo jsou výhodné nižší alkanoly (např. methanol, ethanol, «-propanol, isopropanol nebo «-butanol). Jako aprotické rozpouštědlo může být používán acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo diamid hexamethylfosforečné kyseliny. Výhodné je reakce provádět v methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo acetonitrilu.
Reakce může být prováděna za teploty 5-50°C, výhodně při pokojové teplotě.
Výhodně lze dimethylaminový reaktant absorbovat v používaném rozpouštědle jako reakčním prostředí a přidat ester obecného vzorce (Π) do takto připraveného roztoku.
Reakční směs může být zpracovávána velmi jednoduchými způsoby. Požadovaná sloučenina obecného vzorce (I) precipituje v krystalické formě z roztoku a může být snadno izolována filtrací nebo centrifugách
Zejména výhodný způsob podle předloženého vynálezu je následující:
Po filtraci sloučeniny obecného vzorce (I) je plynný dimethylamin absorbován v matečném roztoku, a tím je nezreagovaná sloučenina obecného vzorce (II) přítomná v matečném roztoku přeměňována na požadovanou sloučeninu obecného vzorce (I). Plynný dimethylamin je absorbován za nízké teploty, výhodně při teplotě v rozmezí -10°C
| Λ ·· • · 4 4 4 4 | ·» 44 4 «4 • 4 444 | 4* ·· • 4 4 4 4 |
| 4 · · · | • · * « | 4 ♦ 4 4· |
až +10°C. Tímto způsobem se získá čistý druhý podíl sloučeniny obecného vzorce (I), který je identický s prvním podílem.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) může být přeměněna na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Kvůli tvorbě soli mohou být používány farmaceuticky přijatelné anorganické kyseliny (např. kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, atd.) a organické kyseliny (např. kyselina vinná, sukcinová, maleinová, fumarová, mléčná, 77-toluen-sulfonová kyselina, atd.). Tvorba solí může být prováděna standardním způsobem, např. přidáním roztoku vytvořeného z příslušné kyseliny a organického rozpouštědla do roztoku sloučeniny obecného vzorce (I) a organického rozpouštědla. Je výhodné připravit sůl sloučeniny obecného vzorce (I) s kyselinou vinnou.
Způsob podle předloženého vynálezu má následující výhody: způsob lze provádět jednoduše a výhodně;
- není třeba drahého či speciálního vybavení;
- použití výchozích látek a reaktantů, které jsou špatně skladovatelné a/nebo toxické, je eliminován;
- reakční produkty a matečné roztoky nejsou škodlivé vůči životnímu prostředí;
- není třeba tepelné energie;
- požadovaná sloučenina obecného vzorce (I) může být snadno izolována v čisté formě.
Velká většina z výchozích látek obecného vzorce (Π) je nových. V J. Med. Chem. 40, 3109, (1997) je uveden obecný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Π), kde substituent R je ethyl. Podle tohoto způsobu je 2-amino-5-methyl-piperidin podroben cyklokondenzaci s odpovídajícím brom-keto-esterem, čímž se získá ethyl-[6-methyl-2-(4methyl-fenyl)-imidazo[l,2-n]pyridin-3-yl]-acetát ve formě oleje s výtěžkem kolem 10%. Fyzikálně-chemické konstanty sloučeniny vhodné pro identifikaci nejsou publikovány. Na druhou stranu sloučenina obecného vzorce (Π), kde substituent R je ethyl, připravená způsobem podle předloženého vynálezu je krystalická (příklad 4).
Následující sloučeniny obecného vzorce (Π) mohou být výhodně používány při způsobu podle předloženého vynálezu:
methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát;
ethyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-<3]pyridin-3-yl]-acetát;
izopropyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-«]pyridin-3-yl]-acetát; a
| a ·* | • a | • a | a* | M | ||
| ♦ · · a | • | « | • | * | a | a 4 |
| • a · | * | • | ♦ aa | a | • | a |
| • · · | • | a | • · | a | ♦ | a |
| aa· ·· | * · | • · | ♦ · | a a a a |
benzyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-n]pyridin-3-yl]-acetát.
Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny standardními způsoby.
Podle příslušného způsobu je derivát octové kyseliny obecného vzorce (VIII) esterifikován alkoholem obecného vzorce
ROH XIV, kde substituent R má výše uvedený význam.
Reakce může být výhodně provedena použitím přebytku alkoholu obecného vzorce (XIV), tzn. že působí jako reaktant i rozpouštědlo. Reakce je prováděna v přítomnosti kyselého katalyzátoru, výhodně kyseliny chlorovodíkové, koncentrované kyseliny sírové nebo /i-toluensulfonové kyseliny. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí 20°C až varu reakční směsi. Lze také reakci provádět za teploty varu reakčním směsi. Jako reakční prostředí mohou být také používány ve vodě nemísitelné aromatické nebo chlorované uhlovodíky (např. toluen nebo chloroform). V případě, že se při reakci tvoří voda, odstraní se s rozpouštědlem azeotropickou destilací. Reakce se provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Sloučenina obecného vzorce (Π) se izoluje z reakční směsi standardním způsobem. V určitých případech je sloučenina obecného vzorce (II) nebo její sůl vytvořená s katalyzátorem precipitována z reakční směsi. Pevná látka se filtruje a přeměňuje na bázi ve vodném prostředí hydrogenuhličitanem nebo uhličitanem alkalického kovu. Báze, která obecně precipituje z roztoku v krystalické formě, se filtruje, promyje, a pokud je třeba, rekrystalizuje. Báze, která zůstává v roztoku se extrahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a izoluje z extraktu odpařením nebo krystalizací. Zpracování lze také provést rozdělením reakční směsi mezi rozpouštědlo nemísitelné s vodou a ledovou vodu, čímž se odstraní katalyzátor, následně separací vrstev, sušením a odpařením organické fáze a konečným čištěním produktu rekrystalizací nebo chromatografií. Pokud se při reakci tvoří voda, je nejprve odstraněna azeotropickou destilací, pak se reakční směs rozloží ledovou vodou, vrstvy se separují a zpracovávají výše uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce (Π) mohou být také připraveny přeměnou derivátu octové kyseliny obecného vzorce (VIII) na alkalickou sůl a alkylací takto získané alkalické soli halogenidem obecného vzorce
RX XV, kde substituent R má shora uvedený význam a X znamená halogen.
« »· ·0 »0 0» 0 0 00 0 0 · · · 0 0 0 0 • 0 · « · 00* 0 0 * · 0 · *4 0 0 0 0
4*0 4· »♦ 00 ♦· 0000
Tvorba soli může být docílena hydridem alkalického kovu (např. hydrid sodný nebo hydrid draselný), amidem alkalického kovu (např. amidem sodným nebo amidem draselným) nebo hydroxidem alkalického kovu (např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný). Lze také výhodně použít hydroxid alkalického kovu a reakci provádět ve vodném, vodně-alkoholickém nebo alkoholickém prostředí. Zejména výhodné je rozpuštění derivátu octové kyseliny obecného vzorce (VIII) ve vodném, vodněalkoholickém nebo alkoholickém roztoku hydroxidu alkalického kovu a reakce takto vytvořeného roztoku s halogenidem obecného vzorce (XV) in šitu, tzn. bez izolace alkalické soli sloučeniny obecného vzorce (VIII). Reakce se provádí při teplotě -20°C až za varu rozpouštědla, výhodně za varu rozpouštědla. Vodně-alkoholické nebo alkoholické prostředí může být připraveno použitím Ci-4alkanolu (např. methanolu, ethanolu, isopropanolu, butanolu, atd.)
Reakční směs může být zpracovávána standardním způsobem. Výhodně lze reakční směs extrahovat organickým rozpouštědlem (výhodně halogenovaný uhlovodík, např. dichlormethan nebo chloroform), pak promýt a extrakt zahustit.
Derivát octové kyseliny obecného vzorce (VIR) je známou sloučeninou a může být připraven způsobem popsaným v EP 50563.
Sloučeniny obecného vzorce (XIV) a (XV) jsou komerčně dostupné produkty.
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, které nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methyl- [6 -methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl] -acetát
Do suspenze 28 g (0,10 mol) [6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin3-yl]-octové kyseliny a 200 ml methanolu se po kapkách přidá 6,9 ml (12,8 g, 0,13 mol) koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a následně na 5-10°C v ledové lázni a míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Precipitovaný krystalický produkt (sůl kyseliny sírové s požadovanou sloučeninou) se filtruje, promyje methanolem a suší. Takto získaný produkt se suspenduje v 500 ml vody a pH se upraví na 8 přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného za • * « · ♦» intenzivními míchání. Precipitovaný produkt se filtruje a promyje vodou (2 x 70 ml), čímž se získá 27,4 g methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu ve formě bílých krystalů. Výtěžek reakce činí 93,3 %. Teplota tání: 133-136°C.
Elementární analýza pro CisHi^Ch (294,36)
Vypočtená: C 73,45 %, H 6,16%, N 9,52%
Naměřená: C 73, 58%, H 6,14%, N 9, 62%
IR (KBr) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391, 1332, 1308, 1273, 1229, 1177, 1133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, 417.
'H NMR (CDCb): δ, ppm 7, 84 (ÍH, s, H-5); 7,69 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6’); 7,56 (1 H, d, J 9, 2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3', 5j; 7,06 (1 H, dd, J 1,5 a 9, 2 Hz, H-7); 4,02 (2H, s, CH2); 3,76 (3H, s, CH3); 2,40 (3H, s, CH3-4'); 2,35 (3H, s, CH3-6), 13C NMR (CDC13): δ, ppm 169,9 (C=O); 144, 3 (C-8a); 143, 9 (C-2); 137, 5 (C-4’); 131, 2 (C-1'); 129, 2 (C-3',5'); 128, 2 (C-2',6'); 127, 5 (C-7); 122, 0 (C-5); 121, 1 (C-6); 116,7 (C8); 112,1 (C-3); 52,4 (COOCH3); 30, 5 (CH2); 21,2 (CH3-4'); 18, 3 (CH3-6).
Příklad 2
Methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 1, nicméně koncentrovaná kyselina sírová se nahradí 10 ml 20% methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahřívá k varu po dobu 8 hodin. Methanol se odstraní, do zbytku se přidá 200 ml vody a pH se upraví na 7 přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje (3 x 50 ml) chloroformem. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody, suší nad bezvodým síranem sodným a odpařují. Krystalický zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 21,0 g methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridm-3-yl]acetátu. Výtěžek reakce činí 71,5%. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1.
Příklad 3
Methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-íz]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 2, nicméně se nahradí methanolický roztok chlorovodíku za 5,0 g p-toluen-sulfonové kyseliny jako katalyzátoru a reakční směs se « «» ·9 94 »9
4« «9 999 9994 • 94 «9944 99 4
944 99 49 · « 94 9449 zahřívá k varu po dobu 6 hodin. Krystalický produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 22,2 g methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetátu. Výtěžek činí 75,6%. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1.
Příklad 4
Ethyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-tf]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 1, nicméně se methanol nahradí ethanolem, čímž se získá 24,0 g ethyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu. Výtěžek činí 78,3 %.
Teplota tání: 101 - 103°C.
Elementární analýza pro C19H20N2O2 (308,43)
Vypočtená: C 74,00%, H 6,54%, N 9,08%
Zjištěno : C 74,17%, H 6,58%, N 8,97%
IR(KBr) 2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, 1345, 1326, 1307, 1272, 1225, 1185, 1143, 1058,1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515.
’H NMR (CDCI3): δ, ppm 7, 88 (1H, s, H-5); 7,73 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6'); 7,57 (1 H, d, J 9, 2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3', 5'); 7,07 (1H, dd, J 1,5 a 9, 2 Hz, H-7); 4,00 (2H, s, CH2); 4,22 (2H, q, J 7, 2 Hz, COOCH2CH3); 2,40 (3H, s, CH3-4'); 2,36 (3H, s, CH36); 1,28 (3H, t, j 7,2 Hz, COOCH2CH3).
I3C NMR (CDCI3): δ, ppm 169,4 (C=O); 144,1 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C-4'); 131,0 (C-1'); 129,3 (C-3', 5'); 128,3 (C-2’, 6’); 127,6 (C-7); 122,0 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,3 (C-3); 61,5 (COOCH2CH3); 30,8 (CH2); 21,2 (CH3-4'); 18,4 (CH3-6); 14,00 (COOCH2CH3).
Příklad 5
Isopropyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-<z]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 1, nicméně se methanol nahradí izopropanolem, čímž se získá 24,7 g izopropyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-«]pyridin-3-yl]acetát. Výtěžek činí 76,7%.
Teplota tání: 104-105,5°C.
| • 9* | 9· | »9 | ||||||
| • | » | • | 1 | 9 | • | 9 · | ||
| « · | • | • | > | 9 99 | 4 | • | Λ | |
| • | ||||||||
| • · | « | • | • | • · | • | 9 | 9 | |
| ··« ·· | ·· | ·· |
Elementární analýza pro C20H22N2O2 (322,41)
Vypočtená: C 74,51%, H 6,88%, N 8,69%
Naměřená: C 74,57%, H 6,92%, N 8,61%
IR (KBr) 2980, 2925, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 1420, 1390, 1376, 1340, 1320, 1270, 1228, 1185, 1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 796, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514.
*H NMR (CDCI3): δ, ppm 7,91 (1H, s, H-5); 7,74 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6'); 7,57 (1H, d, J 9, 0 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3', 5'); 7,07 (1 H, dd, J 9, 0 Hz, H-7); 5,08 (1H, h, J
6,2 Hz, COOCH (CH3)2); 3,97 (2H, s, CH2); 2,40 (3H, s, CH3-4'); 2,36 (3H, s, CH3-6); 1,26 (6H, d, J 6, 2 Hz, COOCH(CH3)2).
13C NMR (CDCI3): δ, ppm 169,0 (C=O); 144,2 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C-41); 131,1 (C-Γ); 129,2 (C-3', 5'); 128,3 (C-2', 6'); 127,5 (C-7); 121,9 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8);
112,5 (C-3); 69,2 (COOCH(CH3)2); 31,1 (CH2); 21,7 COOCH (CH3)2); 21,2 (CH3-4'); 18,3 (CH3-6).
Příklad 6
Benzyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Do roztoku 1 g (0,025 mol) hydroxidu sodného a 40 ml vody bylo přidáno 5,6 g (0,02 mol) [6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-fl]pyridin-3-yl]-octové kyseliny, poté po kapkách 2,5 ml (3,6 g, 0,021 mol) benzylbromidu. Reakční směs se zahřívá kvaru po dobu 1,5 hodiny, pak se ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje (2 x 50 ml) dichlormehanem. Organická fáze se promyje 30 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody, suší nad síranem sodným, filtruje a odpařuje. Olejovitý zbytek se trituruje petroletherem. Krystalický produkt se filtruje a promyje petroletherem, čímž se získá 5,3 g benzyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-«]pyridin-3-yl]-acetátu. Výtěžek činí 71,0 %.
Teplota tání: 106-107°C.
Elementární analýza pro C24H22N2O2 (370,45)
Vypočtená: C 77,81%, H 5,99%, N 7,56%
Naměřená: C 77,74%, H 6,03%, N 7,59%
IR (KBr) 3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, 1409, 1378, 1346, 1319, 1304, 1266, 1247, 1180, 1141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 812, 740, 694, 581, 504.
| • | ·· | «· | •t | ·· | 99 | |||
| ·· · | • | • | • | • | • | • | ||
| • · | • | • | • | ··· | • | • | • | |
| • · | • | • · | • · | • | • | • | ||
| ··· | ·· | ·· | ·· | ·· | ··«· |
'H NMR (CDC13): δ, ppm 7,79 (1Η, s, H-5); 7,69 (2H, d, J 7,8 Hz, H-2', 6'); 7,55 (1H, d, J 9,1 Hz, H-8) ;-7, 3 (5H, m, ArH); 7,22 (2H, d, J 7,8 Hz, H-3', 5'); 7,04 (1H, dd, J 9, 1 Hz, H7); 5,18 (2H, s, FCH2); 4,04 (2H, s, CH2); 2,39 (3H, s, CH34'); 2,28 (3H, s, CH36)· 13C NMR (CDCI3): δ, ppm 169,3 (C=O); 144,3 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C-4’); 131,0 (C-V); 129,2 (C-3*, 5'); 128,3 (C-2', 6'); 127,6 (C-7); 122,0 (C-5); 121,3 (C-6); 116,6 (C-8);
112,1 (C-3); 67,2 (FCH2); 30,8 (CH2); 21,2 (CH3-4'); 18,3 (CH3-6).
Příklad 7
Methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Do suspenze 28 g (0,10 mol) [6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin3-yl]-octové kyseliny, 200 ml toluenu a 10 ml methanolu se přidá za stálého míchání po kapkách 1,6 ml (2,9 g, 0,03 mol) koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se refluxuje po dobu 4 hodin za stálého odstraňování vody, ochladí na pokojovou teplotu, pak se přidá 100 ml vody a pH se upraví na 7 přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje 50 ml vody, suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a odpařuje. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 24,1 g methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1.
Příklad 8
Methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-<2]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje se způsob podle příkladu 7, nicméně se nahradí koncentrovaná kyselina sírová za 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se refluxuje po dobu 5 hodin, čímž se získá 21,5 g methyl-[6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-«]pyridin3-yl]-acetátu. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 1.
Příklad 9
6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-(V,V-dimethyl-acetamid)
Plynný dimethylamin (30,7 g, 0,68 mol) se absorbuje v 45 ml bezvodého methanolu za teploty v rozmezí -5°C až 0°C. Pak se přidá 25 g (0,085 mol) methyl-[6methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-«]pyridin-3-yl]-acetátu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 7 dnů. Precipitovaný krystalický produkt se filtruje a rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 24,1 g 6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)imidazo[l,2-fl]pyridin-3-(M/V-dimethyl-acetamidu). Výtěžek činí 92,2 %. Teplota tání: 194-196°C. Čistota byla měřena HPLC a činila více než 99,8%.
Elementární analýza pro C19H21N3O (307,40)
Vypočtená: C 74,24%, H 6,89%, N 13,67%
Zjištěno : C 73,78%, H 6,85%, N 13,73%
IR (KBr) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345, 1265, 1219, 1189, 1139, 1061, 824, 795, 728, 605,518.
*H NMR (CDCb): δ, ppm 7,96 (ÍH, d, J 0,6 Hz, H-5); 7,55 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6'); 7,52 (ÍH, d, J 9,2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3',5'); 7,03 (ÍH, dd, J 1,5 a 9,2 Hz, H-7); 4,05 (2H, s, CH2); 2,93 (3H, s, NCH3); 2,87 (3H, s, NCH3); 2,39 (3H, s, CH3-4'); 2,32 (3H, s, CH3-6) 13C NMR (CDCb) S, ppm 168,2 (C=O); 143,9 (C-8a); 143,5 (C-2); 137,4 (C-4');
131,5 (C-l·); 129,3 (C-3', 5'); 128,4 (C-2',6'); 127,6 (C-7); 122,2 (C-5); 121,8 (C-6); 116,4 (C-8); 113,6 (C-3); 37,4 (NCH3); 335,8 (NCH3); 30,2 (CH2); 21,2 (CH3-4'); 18,4 (CH3-6)
Plynný dimethylamin (5,0 g, 0,11 mol) se absorbuje v matečném roztoku produktu získaného podle příkladu 9 při teplotě v rozmezí -5°C až 0°C. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů, čímž se získá další podíl (1,7 g což odpovídá 6,5%) požadované sloučeniny. Čistota tohoto produktu je identická s majoritními podíly.
Příklad 10
6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-tf]pyridin-3-(A(jV-dimethyl~acetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně reakce se provádí v uzavřené aparatuře při teplotě 40°C po dobu 2 dnů, čímž se získá 24,5 g 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyi'idin-3-(/7,V-dimethyl-acetamidu). Výtěžek činí 93,8%. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 11
6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-«]pyridin-3-(V,V-dimethyl-acetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně reakční směs se míchá při teplotě 5°C po dobu 10 dnů. Takto získaná krystalická látka se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 16,1 g 6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-(W-dimethylacetamidu). Výtěžek reakce činí 61,7%. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 12
6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-(W-dimethyl-acetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně methyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-u]pyridin-3-yl]-acetát se nahradí 26,2 g (0,085 mol) ethyl-[6-methyl-2(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu a methanol se nahradí bezvodým ethanolem, čímž se získá 20,7 g 6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3(VV-dimethyl-acetamid). Výtěžek činí 79,3%. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 13
6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-(W-dimethyl-acetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně methyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-u]pyridin-3-yl]-acetát se nahradí 26,6 g (0,085 mol) izopropyl-[6methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-tf]pyridin-3-yl]-acetátu a methanol se nahradí bezvodým izopropanolem. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 50°C místo při pokojové teplotě, čímž se získá 13,6 g 6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2a]pyridin-3-(V,V-dimethyl-acetamidu). Výtěžek činí 51,2%. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 14
6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-<3]pyridin-3-(W-dimethyl-acetamid)
Opakuje se způsob podle příkladu 9, nicméně methyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-fl]pyridin-3-yl]-acetát se nahradí 31,5 g (0,085 mol) benzyl-[6-methyl2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu a methanol se nahradí bezvodým acetonitrilem, čímž se získá 18,1 g 6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3(Α,Α-dimethyl-acetamidu). Výtěžek reakce činí 69,5%. Produkt je ve všech ohledech stejný jako sloučenina připravená podle příkladu 9.
Příklad 15
6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-«]pyridin-3-(A,A-dimethyl-acetamid)hemitartarát
6-Methyl-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-(A,A-dimethyl-acetamid) (10 g, 0, 033 mol) se rozpustí ve 40 ml bezvodého methanolu, pak se za míchání přidá 2,44 g L-(+)-vinné kyseliny a 10 ml methanolu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, precipitovaná krystalická látka se ochladí v chladicím boxu přes noc, filtruje a promyje malým množstvím ethanolu, čímž se získá 11,3 g 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-(AA-dimethyl-acetamid)-hemitartarát ve formě bílých krystalů. Výtěžek reakce činí 92,7%. Teplota tání: 195-197°C.
Podle HPLC je čistota produktu vyšší než 99,8%. Celkový obsah nečistot je nižší než 0,2%. Produkt zcela splňuje požadavky uvedené v European Pharmacopoeia Supplement 1998, 525.
Elementární analýza pro C42H48N6O8 (764,9)
Vypočtená: C 65,95%, H 6,33%, N 10,99%
Naměřená: C 65,71 %, H 6,23%, N 10,82%
IR (KBr) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1199, 1124, 1072, 918, 854, 797, 683, 599, 513.
’H NMR (CDCb): δ, ppm 8,04 (1H, d, J 0, 6 Hz, H-5); 7,52 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6'); 7,51 (1H, d, J 9, 2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3’, 5’); 7,12 (1H, dd, J 1,6 a 9, 2 Hz, H-7); 4,31 (1H, s); 4,12 (2H, s, CH2); 3,13 (3H, s, NCH3); 2,90 (3H, s, NCH3); 2,34 (3H, s, CH3-4); 2,30 (3H, s, CH3-6);
13C NMR (CDCb): δ, ppm 173,4 (COOH); 168,2 (C=O); 142, 9 (C-8a); 142,5 (C2); 136,7 (C-4'); 132,0 (C-Γ); 129,3 (C31, 5’); 127,8 (C-2’, 6'); 127,3 (C-7); 122,6 (C-5);
···· · · · · · · · ··· ····· · · *
120,9 (C-6); 115,9 (C-8); 115,4 (C-3); 72,3 (CH); 37,1 (NCH3); 35,5 (NCH3); 29,1 (CH2); 21,0 (CH3-4'); 18,0 (CH3-6).
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY (Původní - pro informaci Úřadu)1. Způsob přípravy 6-methyl-2-(4-methyl-fenyl)-bmdazo[l,2-a]pyridin-3-(/V,7Vdimethyl-acetamidu) obecného vzorceH3C CH3 a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci esteru obecného vzorce ve kterém substituent R je nižší alkylová nebo fenyl-nižší alkylová skupina, v polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle s dimethylaminem, a pokud je třeba, přeměna takto získané sloučeniny obecného vzorce (I) na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití výchozí látky obecného vzorce (II), ve kterém substituent R je methyl, ethyl, izopropyl nebo benzyl.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce při teplotě v rozmezí 5-50°C.
- 4. Způsob podle nároku 1-3, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v methanolu, ethanolu, izopropanolu nebo acetonitrilu.• ·· ·· ·« • ♦ · · · · 99 Φ · Φ Φ Φ··4?ΦΦ · 9 9 Φ · 9 9
- 5. Způsob podle nároku 1-4, vyznačující se tím, že zahrnuje izolaci sloučeniny obecného vzorce (I) z reakční směsi, přidání dimethylaminu do matečného roztoku a opětovné izolování sloučeniny obecného vzorce (I) z matečného roztoku.
- 6. Estery obecného vzorce (II), ve kterých substituent R znamená nižší alkylovou skupinu, kromě ethylu nebo fenyl-nižší alkylové skupiny.
- 7. Krystalické estery obecného vzorce (II), ve kterých substituent R znamená nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu.
- 8. Estery obecného vzorce (II) podle nároku 6 nebo 7, ve kterých substituent R znamená methyl, ethyl, izopropyl nebo benzyl.
- 9. Způsob přípravy esterů obecného vzorce (Π), ve kterých substituent R znamená nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje esterifikaci derivátu octové kyseliny obecného vzorce
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje esterifikaci sloučeniny obecného vzorce (VIR) alkoholem obecného vzorceROH XIVJ ve kterém substituent R má význam uvedený v nároku 9.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v přítomnosti kyselého katalyzátoru.• φ ··Φ · Φ ·Φ Φ *ΦΦ·Φ Φ ΦΦΦΦ • Φ 9 Φ * • ΦΦΦ Φ Φ tΦ Φ Φ Φ · Φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦ ·· «Φ
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje použití chlorovodíku, koncentrované kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové kyseliny jako kyselého katalyzátoru.
- 13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje přeměnu kyseliny obecného vzorce (VIII) na alkalickou sůl a alkylaci uvedené alkalické soli halogenidem obecného vzorceRX XV ve kterém substituent R má význam uvedený v nároku 9 a X znamená halogen.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu alkalické soli s odpovídajícím hydroxidem alkalického kovu ve vodném, vodně-alkoholickém nebo alkoholickém roztoku.
- 15. Způsob podle kteréhokoliv nároku 13 a 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce (XV), ve kterém X znamená chlor nebo brom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904379A HU227358B1 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) |
| HU9904377A HUP9904377A2 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazole-[1,2-a]pyrimidine-3-acetic acid-esters and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021713A3 true CZ20021713A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ300711B6 CZ300711B6 (cs) | 2009-07-22 |
Family
ID=90000034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021713A CZ300711B6 (cs) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Zpusob prípravy 6-methyl-2-(4-methylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-3-(N,N-dimethylacetamidu) a meziprodukty |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1259509B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003518016A (cs) |
| KR (1) | KR100656636B1 (cs) |
| CN (1) | CN1227252C (cs) |
| AT (1) | ATE304540T1 (cs) |
| AU (1) | AU1873901A (cs) |
| CZ (1) | CZ300711B6 (cs) |
| DE (1) | DE60022684T2 (cs) |
| DK (1) | DK1259509T3 (cs) |
| ES (1) | ES2248154T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020471B1 (cs) |
| PL (1) | PL354366A1 (cs) |
| RU (1) | RU2254334C2 (cs) |
| SK (1) | SK7122002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001038327A2 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA05006438A (es) | 2002-12-18 | 2005-09-08 | Mallinckrodt Inc | Derivados de acetamidas de heteroarilo. |
| WO2004087703A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide |
| DK2446996T3 (en) | 2005-05-26 | 2017-07-24 | Alfa Laval Corp Ab | STAINLESS STEEL HEAT EXCHANGE OF STAINLESS STEEL WITH STAINLESS STEEL HEADWARE MATERIAL |
| JP2009510163A (ja) * | 2005-10-03 | 2009-03-12 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | ヘミ酒石酸および酒石酸ゾルピデム多形の製造方法 |
| KR101008674B1 (ko) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | 주식회사 이화창 | 컨테이너 및 그 컨테이너를 구비한 두피 마사지기 |
| CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
| CN114105974A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2151834B1 (es) * | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| ES2240074T3 (es) * | 1999-03-25 | 2005-10-16 | Synthon B.V. | Sales de zolpidem. |
-
2000
- 2000-11-22 CN CNB008173044A patent/CN1227252C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 SK SK712-2002A patent/SK7122002A3/sk unknown
- 2000-11-22 RU RU2002116672/04A patent/RU2254334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 KR KR1020027006461A patent/KR100656636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 WO PCT/HU2000/000120 patent/WO2001038327A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-22 ES ES00981505T patent/ES2248154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 CZ CZ20021713A patent/CZ300711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 DE DE60022684T patent/DE60022684T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 DK DK00981505T patent/DK1259509T3/da active
- 2000-11-22 EP EP00981505A patent/EP1259509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 AT AT00981505T patent/ATE304540T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 AU AU18739/01A patent/AU1873901A/en not_active Abandoned
- 2000-11-22 JP JP2001540090A patent/JP2003518016A/ja active Pending
- 2000-11-22 PL PL00354366A patent/PL354366A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-28 HR HR20020471A patent/HRP20020471B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2254334C2 (ru) | 2005-06-20 |
| WO2001038327A3 (en) | 2002-09-12 |
| CZ300711B6 (cs) | 2009-07-22 |
| DE60022684D1 (de) | 2005-10-20 |
| AU1873901A (en) | 2001-06-04 |
| ES2248154T3 (es) | 2006-03-16 |
| HRP20020471B1 (en) | 2007-12-31 |
| SK7122002A3 (en) | 2002-10-08 |
| HRP20020471A2 (en) | 2005-10-31 |
| EP1259509A1 (en) | 2002-11-27 |
| KR100656636B1 (ko) | 2006-12-11 |
| CN1413212A (zh) | 2003-04-23 |
| CN1227252C (zh) | 2005-11-16 |
| WO2001038327A2 (en) | 2001-05-31 |
| PL354366A1 (en) | 2004-01-12 |
| DK1259509T3 (da) | 2006-01-16 |
| DE60022684T2 (de) | 2006-06-29 |
| JP2003518016A (ja) | 2003-06-03 |
| ATE304540T1 (de) | 2005-09-15 |
| EP1259509B1 (en) | 2005-09-14 |
| KR20020052213A (ko) | 2002-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169505B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden | |
| KR102026059B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| EP2641897B1 (en) | A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
| US20090209757A1 (en) | Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate | |
| HU218488B (hu) | Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására | |
| EP2188286B1 (en) | Process for the preparation of pyrido [2, 1-a]isoquinoline derivatives | |
| US7868207B2 (en) | Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof | |
| CZ20021713A3 (cs) | Způsob přípravy 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[1,2-A]pyrimidin-3-(N,N-dimetyl-acetamidu) a meziprodukty | |
| SK283652B6 (sk) | Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| US9115130B2 (en) | Process for the preparation of 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives | |
| US4108894A (en) | Amidines | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| SK286717B6 (sk) | Spôsob prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny | |
| US4347362A (en) | 1-Alkyl-4-amino-3-(3-aminotriazolo)-1,8 naphthyridine-2-ones | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| KAKEHI et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXIV.: Syntheses and Reactions of Pyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-thiols.(2) | |
| US20120259116A1 (en) | Novel Process for the Preparation of Paliperidone | |
| EP0186275A2 (en) | 2-Substituted amino-4(1H)-pyrimidone derivatives, their production, and medical compositions containing them | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| FI61878B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-etyl-2-(2'-metoxi-5'-sulfonamidobensoyl)-aminometylpyrrolidin och dess salter | |
| CZ154999A3 (cs) | Způsob výroby nafthyridinových sloučenin a nové meziprodukty pro tuto výrobu | |
| JPH0234943B2 (cs) | ||
| 筧昭一 et al. | Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. XXIV. Syntheses and reactions of pyrazolo (1, 5-a) pyridine-2-thiols.(2). | |
| ZA200105600B (en) | Novel process of preparing a benzothiazolone compound. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101122 |