SK7122002A3 - Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)- imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates - Google Patents
Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)- imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- SK7122002A3 SK7122002A3 SK712-2002A SK7122002A SK7122002A3 SK 7122002 A3 SK7122002 A3 SK 7122002A3 SK 7122002 A SK7122002 A SK 7122002A SK 7122002 A3 SK7122002 A3 SK 7122002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- phenyl
- compound
- imidazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 7
- UVFOVSRWICIMNX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetate Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)OC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 UVFOVSRWICIMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- JHGHLTNIQXXXNV-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CC(O)=O)N2C=C(C)C=CC2=N1 JHGHLTNIQXXXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 3
- AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN(C=C(C)C=C2)C2=N1 AWEWSJJCANQFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- RKFYYMREZGSLPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetate Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 RKFYYMREZGSLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound COC(OC)C(=O)N(C)C XQRILQRMHDAYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QALOMISOPPEYLW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C(CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)N2C=C(C)C=CC2=N1 QALOMISOPPEYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical class CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFUVOGWGMINXAJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N2C=C(C)C=CC2=N1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N2C=C(C)C=CC2=N1 KFUVOGWGMINXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZKSRNGXLVCJQCC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CN(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZKSRNGXLVCJQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LCFGKLYPSUEOBW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetate Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)OC(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 LCFGKLYPSUEOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka nového a zlepšeného spôsobu prípravy
6-mety 1-2-(4-mety l-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-3-(TV, 77-di mety 1-acetamidu) vzorca
a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
Zlúčenina vzorca I je výborné sedatívum predávané pod INN menom (medzinárodný generický názov lieku) Zolpidem.
Doterajší stav techniky
V doterajšom stave techniky sú známe iba dva spôsoby prípravy zlúčeniny I.
Podľa spôsobu opísaného v prihláške vynálezu EP 50563 je známa zlúčenina
6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridín vzorca premenená Mannichovou reakciou na 3-(#,V-dimetylaminometyl)-6-metyl-2-(4metyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridín vzorca
| Táto zlúčenina je kvarternizovaná metyljodidom, amóniový derivát vzorca | čím sa získa trimetyl- | |
| A | \ — / | |
| h3c^ | h2c Z 3 | V |
| N | ||
| / \ J h3c ch3 |
ktorý sa ďalej nechá reagovať s kyanidom alkalického kovu. Týmto spôsobom pripravený acetonitrilový derivát vzorca
VI sa potom podrobí kyslej hydrolýze, ktorou sa získa acetamido derivát vzorca
VII
Tento derivát sa ďalej podrobí alkalickej hydrolýze, ktorou sa získa derivát octovej kyseliny vzorca
CH3
VIII
OH
ktorý sa následne premieňa na požadovanú zlúčeninu vzorca I amidáciou. Amidácia môže byť uskutočnená dvoma spôsobmi. Podľa jedného spôsobu sa zlúčenina vzorca VIII nechá reagovať s tionylchloridom a vzniknutý chlorid kyseliny vzorca
sa potom nechá reagovať s dimetylamínom. V prihláške vynálezu EP 50563 tento spôsob nie je doložený príkladom. Pri uskutočňovaní tohto spôsobu sme zistili, že reakčný produkt zlúčeniny vzorca VIII a tionylchloridu je čierny decht, ktorý nejde ďalej spracovať. Z tohto dôvodu nie je vyššie uvedený spôsob syntéz vhodný pre výrobu v priemyselnom meradle.
Podľa druhého spôsobu sa derivát octovej kyseliny vzorca VIII nechá reagovať s karbonyl-diimidazolom v prítomnosti dimetylamínu, čím sa požadovaná zlúčenina vzorca I získa cez medziprodukt vzorca
Nevýhodou tohto spôsobu je fakt, že karbonyl-diimidazol je veľmi drahý, toxický, alergénny a hygroskopický a manipulácia je v priemyselnom meradle veľmi obťažná. Ďalšou nevýhodou je, že produkty jeho rozkladu kontaminujú požadovanú zlúčeninu vzorca I. Teda Zolpidem, ktorý musí spĺňať prísne kritéria čistoty, je získaný iba veľmi komplikovanými čistiacimi operáciami.
Zámerom prihlášky vynálezu EP 251589 je eliminácia vyššie uvedených nevýhod vyššie opísaného spôsobu. Ako východisková látka je používaný 6metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín vzorca
O (CH3)2NCH
OCH3 ^och3
XI a-Hydroxy-A/TV-dimetyl-acetamidový derivát vzorca
XII sa nechá reagovať s tionylchloridom, načo sa chlór z a-chlór-jV,/V-dimetylacetamidového derivátu vzorca
XIII odstráni redukciou borohydridom sodným, čím sa získa požadovaná zlúčenina vzorca I. Nevýhodou tohto spôsobu je nedostupnosť 7V,/V-dimetyl-2,2-dimetoxyacetamidu vzorca XI v priemyselnom meradle a možno ho pripraviť iba pomocou špeciálneho prístrojového vybavenia. Navyše zlúčenina vzorca XI je veľmi citlivá na vlhkosť a kyslé prostredie. Teda nedostupnosť zlúčeniny vzorca XI a jej citlivosť voči vlhkosti a kyslému prostrediu zapríčiňuje, že použitie vyššie uvedeného spôsobu výroby je v priemyselnom meradle veľmi obťažné.
Podstata vynálezu
Cieľom predloženého vynálezu je eliminovať nevýhody známych spôsobov a poskytnúť tak jednoduchý spôsob prípravy Zolpidemu s vysokým výťažkom, ktorý je uskutočniteľný v priemyselnom meradle.
Vyššie uvedený cieľ je dosiahnutý spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Podľa jedného aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy 6mety 1-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-íj]pyridín-3-(Är,7V-dimetyl-acetamidu) vzorca I a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, ktorý zahrnuje reakciu esteru všeobecného vzorca
(kde substituent R je C].4alkylová skupina alebo fenyl-Ci.4alkylová skupina) v polárnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle s dimetylamínom, a pokiaľ je žiaduce, tak prevedenie zlúčeniny vzorca I na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Predložený vynález je založený na poznaní, že zlúčenina vzorca I môže byť pripravená zo zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré ešte nikdy neboli v doterajšom stave techniky publikované v čistej forme, bez kontaminácií, pričom tento spôsob je uskutočniteľný v priemyselnom meradle.
Termín „C[.4alkylová skupina“ sa vzťahuje na rozvetvený alebo lineárny reťazec alkylových skupín majúci 1 až 4 atómov uhlíka (napr. metyl, etyl, npropyl, izopropyl, /2-butyl, sekundárny butyl, terciárny butyl). Termín „fenylC].4alkylová skupina“ sa vzťahuje na nižšie alkylové skupiny definované vyššie, ktoré sú substituované jednou alebo dvoma fenylovými skupinami (napr. benzyl, β-fenyl-etyl, β,β-difenyl-etyl, atď.).
Podľa výhodného uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré sú používané ako východiskové látky, v ktorých substituent R je metyl, etyl, izopropyl alebo benzyl.
Reakcia môže byť uskutočňovaná v polárnych protických alebo aprotických rozpúšťadlách. Ako polárne rozpúšťadlo sú výhodné nižšie alkanoly (napr. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alebo n-butanol). Ako aprotické rozpúšťadlo môže byť používaný acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo diamid hexametylfosforečnej kyseliny. Výhodné je reakcie uskutočňovať v metanole, etanole, izopropanole alebo acetonitrile.
Reakcia môže byť uskutočňovaná pri teplote 5 až 50 °C, výhodne pri izbovej teplote.
Výhodne možno dimetylamínový reaktant absorbovať v používanom rozpúšťadle ako reakčnom prostredí a pridať ester všeobecného vzorca II do takto pripraveného roztoku.
Reakčná zmes môže byť spracovávaná veľmi jednoduchými spôsobmi. Požadovaná zlúčenina vzorca I precipituje v kryštalickej forme z roztoku a môže byť ľahko izolovaná filtráciou alebo centrifugáciou.
Obzvlášť výhodný spôsob podľa predloženého vynálezu je nasledujúci:
Po filtrácii zlúčeniny vzorca I je plynný dimetylamín absorbovaný v matečnom roztoku, a tým je nezreagovaná zlúčenina všeobecného vzorca II prítomná v matečnom roztoku premieňaná na požadovanú zlúčeninu vzorca I. Plynný dimetylamín je absorbovaný pri nízkej teplote, výhodne pri teplote v rozmedzí -10 °C až +10 °C. Týmto spôsobom sa získa čistý druhý podiel zlúčeniny vzorca I, ktorý je identický s prvým podielom.
Takto získaná zlúčenina vzorca I môže byť premenená na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Na vytvorenie soli môžu byť používané farmaceutický prijateľné anorganické kyseliny (napr. kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, atď.) a organické kyseliny (napr. kyselina vínna, sukcínová, maleínová, fumarová, mliečna, £»-toluén-sulfónová kyselina, atď.). Tvorba solí môže byť uskutočňovaná štandardným spôsobom, napr. pridaním roztoku vytvoreného z príslušnej kyseliny a organického rozpúšťadla do roztoku zlúčeniny vzorca I a organického rozpúšťadla. Je výhodné pripraviť soľ zlúčeniny vzorca I s kyselinou vínnou.
Spôsob podľa predloženého vynálezu má nasledujúce výhody:
spôsob možno uskutočňovať jednoducho a výhodne;
- nie je potrebné drahé či špeciálne vybavenie;
použitie východiskových látok a reaktantov, ktoré sú zle skladovateľné a/alebo toxické, je eliminované;
- reakčné produkty a matečné roztoky nie sú škodlivé pre životné prostredie;
- nie je potrebná tepelná energia;
- požadovaná zlúčenina vzorca I môže byť ľahko izolovaná v čistej forme.
Veľká väčšina východiskových látok všeobecného vzorca II je nových. V J. Med. Chem. 40, 3109, (1997) je uvedený všeobecný spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde substituent R je etyl. Podľa tohto spôsobu je 2-amino-5-metyl-pyridín podrobený cyklokondenzácii so zodpovedajúcim bróm-keto-esterom, čím sa získa etyl-[6-metyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát vo forme oleja s výťažkom okolo 10 %. Fyzikálno-chemické konštanty zlúčeniny vhodné na jej identifikáciu nie sú publikované. Na druhej strane zlúčenina všeobecného vzorca II, kde substituent R je etyl, pripravená spôsobom podľa predloženého vynálezu je kryštalická (príklad 4).
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť výhodne používané pri spôsobe podľa predloženého vynálezu:
metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát;
etyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]-acetát;
izopropyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-íi]pyridin-3-yl]-acetát; a benzyl-[6-m ety 1-2-(4-mety l-fenyi)-i mi dazo[ l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť pripravené štandardnými spôsobmi.
Podľa príslušného spôsobu je derivát octovej kyseliny vzorca VIII esterifikovaný alkoholom všeobecného vzorca
ROH XIV, kde substituent R má vyššie uvedený význam.
Reakcia môže byť výhodne uskutočnená použitím prebytku alkoholu všeobecného vzorca XIV, tzn. že pôsobí ako reaktant i rozpúšťadlo. Reakcia je uskutočňovaná v prítomnosti kyslého katalyzátora, výhodne kyseliny chlorovodíkovej, koncentrovanej kyseliny sírovej alebo p-toluénsulfónovej kyseliny. Reakcia môže byť uskutočňovaná pri teplote v rozmedzí 20 °C až varu reakčnej zmesi. Reakciu možno výhodne uskutočňovať pri teplote varu reakčnej zmesi. Ako reakčné prostredie môžu byť tiež používané vo vode nemiešateľné aromatické alebo chlórované uhľovodíky (napr. toluén alebo chloroform). V prípade, že sa pri reakcii tvorí voda, odstráni sa s rozpúšťadlom azeotropickou destiláciou. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti kyslého katalyzátora.
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa izoluje z reakčnej zmesi štandardným spôsobom. V určitých prípadoch je zlúčenina všeobecného vzorca II alebo jej soľ vytvorená s katalyzátorom precipitovaná z reakčnej zmesi. Pevná látka sa filtruje a premieňa na bázu vo vodnom prostredí hydrogenuhličitanom alebo uhličitanom alkalického kovu. Báza, ktorá vo všeobecnosti precipituje z roztoku v kryštalickej forme, sa filtruje, premyje, a pokiaľ je potrebné, rekryštalizuje. Báza, ktorá zostáva v roztoku, sa extrahuje organickým rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou a izoluje sa z extraktu odparením alebo kryštalizáciou. Spracovanie možno tiež uskutočniť rozdelením reakčnej zmesi medzi rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou a ľadovú vodu, čím sa odstráni katalyzátor, následne separáciou vrstiev, sušením a odparením organickej fázy a konečným čistením produktu rekryštalizáciou alebo chromatografiou. Ak sa pri reakcii tvorí voda, je najprv odstránená azeotropickou destiláciou, potom sa reakčná zmes rozloží ľadovou vodou, vrstvy sa separujú a spracovávajú vyššie uvedeným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť tiež pripravené premenou derivátu octovej kyseliny vzorca VIII na alkalickú soľ a alkyláciou takto získanej alkalickej soli halogenidom všeobecného vzorca
RX XV, kde substituent R má vyššie uvedený význam a X znamená halogén.
Tvorba soli môže byť docielená hydridom alkalického kovu (napr. hydrid sodný alebo hydrid draselný), amidom alkalického kovu (napr. amidom sodným alebo amidom draselným) alebo hydroxidom alkalického kovu (napr. hydroxid sodný alebo hydroxid draselný). Možno tiež výhodne použiť hydroxid alkalického kovu a reakciu uskutočňovať vo vodnom, vodno-alkoholickom alebo alkoholickom prostredí. Zvlášť výhodné je rozpustenie derivátu octovej kyseliny vzorca VIII vo vodnom, vodno-alkoholickom alebo alkoholickom roztoku hydroxidu alkalického kovu a reakcia takto vytvoreného roztoku s halogenidom všeobecného vzorca XV in situ, tzn. bez izolácie alkalickej soli zlúčeniny vzorca VIII. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote -20 °C až pri teplote varu rozpúšťadla, výhodne za varu rozpúšťadla. Vodno-alkoholické alebo alkoholické prostredie môže byť pripravené použitím Ci^alkanolu (napr. metanolu, etanolu, izopropanolu, butanolu, atď.)
Reakčná zmes môže byť spracovávaná štandardným spôsobom. Výhodne možno reakčnú zmes extrahovať organickým rozpúšťadlom (výhodne halogénovaným uhľovodíkom, napr. dichlórmetánom alebo chloroformom), potom premyť a extrakt zahustiť.
Derivát octovej kyseliny vzorca VIII je známou zlúčeninou a môže byť pripravený spôsobom opísaným v EP 50563.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV a XV sú komerčne dostupné produkty.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nemajú limitovať rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mety l-[6-mety l-2-(4-mety 1-feny l)-imidazo [1,2-a]pyr idin-3 -y 1]-acetát
Do suspenzie 28 g (0,10 mol) [6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2a]pyridin-3-yl]-octovej kyseliny a 200 ml metanolu sa po kvapkách pridá 6,9 ml (12,8 g, 0,13 mól) koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva k varu počas 3 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a následne na 5-10 °C v ľadovom kúpeli a mieša sa pri tejto teplote počas 1 hodiny. Precipitovaný kryštalický produkt (soľ kyseliny sírovej s požadovanou zlúčeninou) sa filtruje, premyje metanolom a suší. Takto získaný produkt sa suspenduje v 500 ml vody a pH sa upraví na 8 pridaním 10% roztoku uhličitanu sodného za intenzívneho miešania. Precipitovaný produkt sa filtruje a premyje vodou (2 x 70 ml), čím sa získa 27,4 g metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetátu vo forme bielych kryštálov. Výťažok reakcie je 93,3 %. Teplota topenia: 133-136°C.
Elementárna analýza pre C18H18N2O2 (294,36)
Vypočítané: C 73,45 %, H 6,16%, N 9,52%
Namerané: C 73, 58%, H 6,14%, N 9, 62%
IR (KBr) 2950, 1729, 1538, 1503, 1437, 1408, 1391, 1332, 1308, 1273, 1229, 1 177, 1 133, 1042, 994, 890, 823, 787, 753, 737, 706, 587, 553, 514, 417.
Ή NMR (CDCh): Ô, ppm 7, 84 (IH, s, H-5); 7,69 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6');
7,56 (1 H, d, J 9, 2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3', 5'); 7,06 (1 H, dd, J
1,5 a 9, 2 Hz, H-7); 4,02 (2H, s, CH2); 3,76 (3H, s, CH3); 2,40 (3H, s, CH3-4'); 2,35 (3H, s, CH3-6), 13C NMR (CDC13): δ, ppm 169,9 (C=O); 144, 3 (C-8a); 143, 9 (C-2); 137, 5 (C4'); 131, 2 (C-ľ); 129, 2 (C-3',51); 128, 2 (C-2',6'); 127, 5 (C-7); 122, 0 (C-5); 121, 1 (C-6); 116,7 (C-8); 112, 1 (C-3); 52, 4 (COOCH3); 30, 5 (CH2); 21, 2 (CH3-4'); 18, 3 (CH3-6).
Príklad 2
Metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 1, avšak koncentrovaná kyselina sírová sa nahradí 10 ml 20% metanolíckého roztoku kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa zahrieva k varu počas 8 hodín. Metanol sa odstráni, do zvyšku sa pridá 200 ml vody a pH sa upraví na 7 pridaním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje (3 x 50 ml) chloroformom. Spojené organické fázy sa premyjú 50 ml vody, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparujú. Kryštalický zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 21,0 g metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetátu. Výťažok reakcie je 71,5%. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 1.
Príklad 3
Metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyI)-imidazo[ 1,2-zz]py r i d in-3-y l]-acetát
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 2, avšak metanolický roztok chlorovodíka sa nahradí za 5,0 g p-toluén-sulfónovej kyseliny ako katalyzátora a reakčná zmes sa zahrieva k varu počas 6 hodín. Kryštalický produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 22,2 g metyl-[6-metyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]acetátu. Výťažok je 75,6%. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 1.
Príklad 4
Etyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 1, avšak metanol sa nahradí etanolom, čím sa získa 24,0 g etyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3yl]-acetátu. Výťažok je 78,3 %.
Teplota topenia: 101 - 103°C.
Elementárna analýza pre C19H20N2O2 (308,43)
Vypočítané: C 74,00%, H 6,54%, N 9,08%
Namerané : C 74,17%, H 6,58%, N 8,97%
IR (KBr) 2983, 1725, 1537, 1503, 1391, 1367, 1345, 1326, 1307, 1272, 1225, 1 185, 1143, 1058, 1021, 875, 824, 788, 737, 703, 584, 556, 515.
*H NMR (CDCh): δ, ppm 7, 88 (IH, s, H-5); 7,73 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6');
7,57 (1 H, d, J 9, 2 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3', 5'); 7,07 (IH, dd, J
1,5 a 9, 2 Hz, H-7); 4,00 (2H, s, CH2); 4,22 (2H, q, J 7, 2 Hz, COOCH2CH3); 2,40 (3H, s, CH3-4·); 2,36 (3H, s, CH3-6); 1,28 (3H, t, j 7, 2 Hz, COOCH2CH3).
13C NMR (CDCI3): δ, ppm 169,4 (C=O); 144,1 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C4'); 131,0 (C-ľ); 129,3 (C-3', 5'); 128,3 (C-21, 6'); 127,6 (C-7); 122,0 (C-5);
121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,3 (C-3); 61,5 (COOCH2CH3); 30,8 (CH2); 21,2 (CH3-4'); 18,4 (CH3-6); 14,00 (COOCH2CH3).
Príklad 5
Izopropyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 1, avšak metanol sa nahradí izopropanolom, čím sa získa 24,7 g izopropyí-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát. Výťažok je 76,7%.
Teplota topenia: 104-105,5°C.
Elementárna analýza pre C2oH22N202 (322,41)
Vypočítané: C 74,51%, H 6,88%, N 8,69%
Namerané: C 74,57%, H 6,92%, N 8,61%
IR (KBr) 2980, 2925, 1730, 1613, 1536, 1503, 1460, 1420, 1390, 1376, 1340, 1320, 1270, 1228, 1 185, 1108, 1053, 973, 945, 901, 843, 817, 796, 757, 740, 726, 704, 625, 590, 559, 514.
!H NMR (CDCh): Ô, ppm 7,91 (IH, s, H-5); 7,74 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6');
7,57 (IH, d, J 9, 0 Hz, H-8); 7,28 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3', 5'); 7,07 (1 H, dd, J 9, 0 Hz, H-7); 5,08 (IH, h, J 6,2 Hz, COOCH (CH3)2); 3,97 (2H, s, CH2); 2,40 (3H, s, CH3-4'); 2,36 (3H, s, CH3-6); 1,26 (6H, d, J 6, 2 Hz, COOCH(CH3)2).
13C NMR (CDC13): δ, ppm 169,0 (C=O); 144,2 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C4'); 131,1 (C-ľ); 129,2 (C-3', 5'); 128,3 (C-21, 6'); 127,5 (C-7); 121,9 (C-5);
121,3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,5 (C-3); 69,2 (COOCH(CH3)2); 31,1 (CH2); 21,7 COOCH (CH3)2); 21,2 (CH3-4'); 18,3 (CH3-6).
Príklad 6
Benzyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[ l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Do roztoku 1 g (0,025 mol) hydroxidu sodného a 40 ml vody sa pridalo
5,6 g (0,02 mol) [6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]octovej kyseliny, potom po kvapkách 2,5 ml (3,6 g, 0,021 mol) benzylbromidu. Reakčná zmes sa zahrieva k varu počas 1,5 hodiny, potom sa ochladí na izbovú teplotu a extrahuje (2 x 50 ml) dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje 30 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50 mi vody, suší sa nad síranom sodným, filtruje a odparuje. Olejovitý zvyšok sa trituruje petroléterom. Kryštalický produkt sa filtruje a premyje petroléterom, čím sa získa 5,3 g benzyl-[6-metyl2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-<2]pyridin-3-yl]-acetátu. Výťažok je 71,0 %.
Teplota topenia: 106-107°C.
Elementárna analýza pre C24H22N2O2 (370,45)
Vypočítané: C 77,81%, H 5,99%, N 7,56%
Namerané: C 77,74%, H 6,03%, N 7,59%
IR (KBr) 3032, 2920, 1719, 1538, 1501, 1450, 1409, 1378, 1346, 1319, 1304, 1266, 1247, 1180, 1 141, 1122, 1050, 1020, 998, 970, 896, 825, 812, 740, 694, 581, 504.
*H NMR (CDCI3): δ, ppm 7,79 (IH, s, H-5); 7,69 (2H, d, J 7,8 Hz, H-2', 6’); 7,55 (IH, d, J 9,1 Hz, H-8) ;-7, 3 (5H, m, ArH); 7,22 (2H, d, J 7,8 Hz, H-3', 5'); 7,04 (IH, dd, J 9, 1 Hz, H7); 5,18 (2H, s, FCH2); 4,04 (2H, s, CH2); 2,39 (3H, s, CH34'); 2,28 (3H, s, CH3-6).
13C NMR (CDCI3): δ, ppm 169,3 (C=O); 144,3 (C-8a); 143,8 (C-2); 137,5 (C4'); 131,0 (C-ľ); 129,2 (C-31, 5’); 128,3 (C-2', 6'); 127,6 (C-7); 122,0 (C-5);
121.3 (C-6); 116,6 (C-8); 112,1 (C-3); 67,2 (FCH2); 30,8 (CH2); 21,2 (CH3-4');
18.3 (CH3-6).
Príklad 7
Metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Do suspenzie 28 g (0,10 mol) [6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2a]pyridin-3-yl]-octovej kyseliny, 200 ml toluénu a 10 ml metanolu sa pridá za stáleho miešania po kvapkách 1,6 ml (2,9 g, 0,03 mol) koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa refluxuje počas 4 hodín za stáleho odstraňovania vody, ochladí sa na izbovú teplotu, potom sa pridá 100 ml vody a pH sa upraví na 7 pridaním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje 50 ml vody, suší sa nad bezvodým síranom sodným, filtruje a odparuje. Zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 24,1 g metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 1.
Príklad 8
Metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 7, avšak koncentrovaná kyselina sírová sa nahradí za 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa refluxuje počas 5 hodín, čím sa získa 21,5 g metyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 1.
Príklad 9
6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-3-(?/, 7V-dimetyl-acetamid)
Plynný dimetylamín (30,7 g, 0,68 mol) sa absorbuje v 45 ml bezvodého metanolu pri teplote v rozmedzí -5 °C až 0 °C. Potom sa pridá 25 g (0,085 mol) mety l-[6-mety 1-2-(4-metyl-fenyl)-i mi d azo[l ,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 7 dní. Precipitovaný kryštalický produkt sa filtruje a rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 24,1 g 6-metyl2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-3-(jV,jV-dimetyl-acetamidu). Výťažok je 92,2 %. Teplota topenia: 194-196 °C. Čistota bola meraná HPLC a bola viac než 99,8 %.
Elementárna analýza pre C19H21N3O (307,40)
Vypočítané: C 74,24%, H 6,89%, N 13,67%
Namerané : C 73,78%, H 6,85%, N 13,73%
IR (KBr) 2916, 1637, 1539, 1505, 1424, 1395, 1345, 1265, 1219, 1189, 1139,
1061, 824, 795, 728, 605, 518.
’H NMR (CDC13): δ, ppm 7,96 (IH, d, J 0,6 Hz, H-5); 7,55 (2H, d, J 8,0 Hz, H2', 6'); 7,52 (IH, d, J 9,2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3',5'); 7,03 (IH, dd, J 1,5 a 9,2 Hz, H-7); 4,05 (2H, s, CH2); 2,93 (3H, s, NCH3); 2,87 (3H, s, NCH3); 2,39 (3H, s, CH3-4'); 2,32 (3H, s, CH3-6) 13C NMR (CDCI3) δ, ppm 168,2 (C=O); 143,9 (C-8a); 143,5 (C-2); 137,4 (C4'); 131,5 (C-ľ); 129,3 (C-3', 5'); 128,4 (C-2',6’); 127,6 (C-7); 122,2 (C-5); 121,8 (C-6); 116,4 (C-8); 113,6 (C-3); 37,4 (NCH3); 335,8 (NCH3); 30,2 (CH2); 21,2 (CH3-4'); 18,4 (CH3-6)
Plynný dimetylamín (5,0 g, 0,11 mol) sa absorbuje v matečnom roztoku produktu získaného podľa príkladu 9 pri teplote v rozmedzí -5° C až 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní, čím sa získa ďalší podiel (1,7 g čo zodpovedá 6,5 %) požadovanej zlúčeniny. Čistota tohto produktu je identická s majoritnými podielmi.
Príklad 10
6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l ,2-a]pyridín-3 -(T/TV-dimetyl-acetamid)
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 9, avšak reakcia sa uskutočňuje v uzavretej aparatúre pri teplote 40 °C počas 2 dní, čím sa získa 24,5 g
6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-3-(/V,yV-dimetyl-acetamidu). Výťažok je 93,8 %. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 9.
Príklad 11
6-metyl-2-(4-metyl-feny l)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-3-(A, V-dimetyl-acetamid)
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 9, avšak reakčná zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 10 dní. Takto získaná kryštalická látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 16,1 g 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2a]pyridín-3-(7V,7V-dimetyl-acetamidu). Výťažok reakcie je 61,7 %. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 9.
Príklad 12
6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-3-(W,7V-dimetyl-acetamid)
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 9, avšak metyl-[6-metyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát sa nahradí 26,2 g (0,085 mol) etyl-[6metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu a metanol sa nahradí bezvodým etanolom, čím sa získa 20,7 g 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)imidazofl,2-a]pyridín-3-(7V,7V-dimetyl-acetamid). Výťažok je 79,3 %. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 9.
Príklad 13
6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-3-(jV,?/-dimetyl-acetamid)
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 9, avšak metyl-[6-metyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo[ l,2-a]pyridin-3-yl]-acetát sa nahradí 26,6 g (0,085 mol) izopropyl-[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[ l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu a metanol sa nahradí bezvodým izopropanolom . Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote 50 °C namiesto pri izbovej teplote, čím sa získa 13,6 g 6metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-3-(jV,7V-dimetyl-acetamidu). Výťažok je 51,2 %. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 9.
Príklad 14
6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-3-(V, V-dimetyl-acetamid)
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 9, avšak metyl-[6-metyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo[ 1,2-óz] py r i d i n-3 - y 1] - acetát sa nahradí 31,5 g (0,085 mol) benzyl[6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-acetátu a metanol sa nahradí bezvodým acetonitrilom, čím sa získa 18,1 g 6-metyl-2-(4-metylfenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-3-(7V,7V-dimetyl-acetamidu). Výťažok reakcie je
69,5 %. Produkt je vo všetkých ohľadoch rovnaký ako zlúčenina pripravená podľa príkladu 9.
Príklad 15
6-metyI-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l ,2-a]pyridín-3-(V, V-dimetyl-acetamid)hemitartarát
6-Mety 1-2-(4-mety l-fenyl)-i mi dazo[l,2-cz]pyridín-3-(jV,V-d i mety 1acetamid) (10 g, 0, 033 mol) sa rozpustí v 40 ml bezvodého metanolu, potom sa za miešania pridá 2,44 g L-(+)-vínnej kyseliny a 10 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, precipitovaná kryštalická látka sa ochladí v chladiacom boxe cez noc, filtruje sa a premyje malým množstvom etanolu, čím sa získa 11,3 g 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)imidazo[l,2-a]pyridín-3-(V, V-dimetyl-acetamid)-hemitartarátu vo forme bielych kryštálov. Výťažok reakcie je 92,7 %. Teplota topenia: 195-197 °C.
Podľa HPLC je čistota produktu vyššia než 99,8 %. Celkový obsah nečistôt je nižší než 0,2 %. Produkt plne spĺňa požiadavky uvedené v European Pharmacopoeia - Supplement 1998, 525.
Elementárna analýza pre C42H48N6O8 (764,9)
Vypočítané: C 65,95%, H 6,33%, N 10,99%
Namerané: C 65,71 %, H 6,23%, N 10,82%
IR (KBr) 3542, 3456, 2921, 1638, 1513, 1405, 1264, 1 199, 1 124, 1072, 918, 854, 797, 683, 599, 513.
’H NMR (CDC13): δ, ppm 8,04 (IH, d, J 0, 6 Hz, H-5); 7,52 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2', 6'); 7,51 (IH, d, J 9, 2 Hz, H-8); 7,25 (2H, d, J 8,0 Hz, H-3’, 5'); 7,12 (IH, dd, J 1,6 a 9, 2 Hz, H-7); 4,31 (IH, s); 4,12 (2H, s, CH2); 3,13 (3H, s, NCH3); 2,90 (3H, s, NCH3); 2,34 (3H, s, CH3-4); 2,30 (3H, s, CH3-6);
13C NMR (CDCh): δ, ppm 173,4 (COOH); 168,2 (C=O); 142, 9 (C-8a); 142,5 (C-2); 136,7 (C-4’); 132,0 (C-ľ); 129,3 (C3', 51); 127,8 (C-2‘, 6'); 127,3 (C-7);
122,6 (C-5); 120,9 (C-6); 115,9 (C-8); 115,4 (C-3); 72,3 (CH); 37,1 (NCH3);
35,5 (NCH3); 29,1 (CH2); 21,0 (CH3-4’); 18,0 (CH3-6).
7>? ?12-2oo220
Claims (12)
- (Zmenené)1. Spôsob prípravy 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[l,2-a]pyridín-3(MN-dimetyl-acetamidu) vzorcaH3C ch3 a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu esteru všeobecného vzorca v ktorom substituent R je C].4alkylová alebo fenyl-Ci-4alkylová skupina, v polárnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle s dimetylamínom, a pokiaľ je žiaduce, premenu takto získanej zlúčeniny vzorca I na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako východisková látka sa použije zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom substituent R je metyl, etyl, izopropyl alebo benzyl.Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie pri teplote v rozmedzí 5 až 50 °C.
- 3.
- 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie v metanole, etanole, izopropanole alebo acetonitrile.
- 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje izoláciu zlúčeniny vzorca I z reakčnej zmesi, pridanie dimetylamínu do matečného roztoku a opätovné izolovanie zlúčeniny vzorca I z matečného roztoku.
- 6.Spôsob prípravy esterov všeobecného vzorca II, v ktorom substituent R znamená Ci.4alkylovú skupinu alebo fenyl-Ci.4alkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje esterifikáciu derivátu octovej kyseliny vzorcaVIII
- 7.Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje esterifikáciu zlúčeniny vzorca VIII alkoholom všeobecného vzorcaROHXIV v ktorom substituent R má význam uvedený v nároku 6.Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie v prítomnosti kyslého katalyzátora.
- 8.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie chlorovodíka, koncentrovanej kyseliny sírovej alebo p-toluénsulfónovej kyseliny ako kyslého katalyzátora.
- 10. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje premenu kyseliny vzorca VIII na alkalickú soľ a alkyláciu uvedenej alkalickej soli halogenidom všeobecného vzorcaRX XV v ktorom substituent R má význam uvedený v nároku 6 a X znamená halogén.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tvorbu alkalickej soli so zodpovedajúcim hydroxidom alkalického kovu vo vodnom, vodno-alkoholickom alebo alkoholickom roztoku.
- 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 a 11, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca XV, v ktorom X znamená chlór alebo bróm.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9904379A HU227358B1 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) |
| HU9904377A HUP9904377A2 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazole-[1,2-a]pyrimidine-3-acetic acid-esters and process for their preparation |
| PCT/HU2000/000120 WO2001038327A2 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7122002A3 true SK7122002A3 (en) | 2002-10-08 |
Family
ID=90000034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK712-2002A SK7122002A3 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-22 | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)- imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1259509B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003518016A (sk) |
| KR (1) | KR100656636B1 (sk) |
| CN (1) | CN1227252C (sk) |
| AT (1) | ATE304540T1 (sk) |
| AU (1) | AU1873901A (sk) |
| CZ (1) | CZ300711B6 (sk) |
| DE (1) | DE60022684T2 (sk) |
| DK (1) | DK1259509T3 (sk) |
| ES (1) | ES2248154T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20020471B1 (sk) |
| PL (1) | PL354366A1 (sk) |
| RU (1) | RU2254334C2 (sk) |
| SK (1) | SK7122002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001038327A2 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA05006438A (es) | 2002-12-18 | 2005-09-08 | Mallinckrodt Inc | Derivados de acetamidas de heteroarilo. |
| WO2004087703A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-10-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of n,n,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide |
| DK2446996T3 (en) | 2005-05-26 | 2017-07-24 | Alfa Laval Corp Ab | STAINLESS STEEL HEAT EXCHANGE OF STAINLESS STEEL WITH STAINLESS STEEL HEADWARE MATERIAL |
| JP2009510163A (ja) * | 2005-10-03 | 2009-03-12 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | ヘミ酒石酸および酒石酸ゾルピデム多形の製造方法 |
| KR101008674B1 (ko) * | 2008-01-25 | 2011-01-18 | 주식회사 이화창 | 컨테이너 및 그 컨테이너를 구비한 두피 마사지기 |
| CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
| CN114105974A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种唑吡坦的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2151834B1 (es) * | 1998-08-06 | 2001-08-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales. |
| ES2240074T3 (es) * | 1999-03-25 | 2005-10-16 | Synthon B.V. | Sales de zolpidem. |
-
2000
- 2000-11-22 CN CNB008173044A patent/CN1227252C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 SK SK712-2002A patent/SK7122002A3/sk unknown
- 2000-11-22 RU RU2002116672/04A patent/RU2254334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 KR KR1020027006461A patent/KR100656636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 WO PCT/HU2000/000120 patent/WO2001038327A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-22 ES ES00981505T patent/ES2248154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 CZ CZ20021713A patent/CZ300711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 DE DE60022684T patent/DE60022684T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 DK DK00981505T patent/DK1259509T3/da active
- 2000-11-22 EP EP00981505A patent/EP1259509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 AT AT00981505T patent/ATE304540T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 AU AU18739/01A patent/AU1873901A/en not_active Abandoned
- 2000-11-22 JP JP2001540090A patent/JP2003518016A/ja active Pending
- 2000-11-22 PL PL00354366A patent/PL354366A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-28 HR HR20020471A patent/HRP20020471B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2254334C2 (ru) | 2005-06-20 |
| WO2001038327A3 (en) | 2002-09-12 |
| CZ300711B6 (cs) | 2009-07-22 |
| DE60022684D1 (de) | 2005-10-20 |
| AU1873901A (en) | 2001-06-04 |
| ES2248154T3 (es) | 2006-03-16 |
| HRP20020471B1 (en) | 2007-12-31 |
| CZ20021713A3 (cs) | 2002-08-14 |
| HRP20020471A2 (en) | 2005-10-31 |
| EP1259509A1 (en) | 2002-11-27 |
| KR100656636B1 (ko) | 2006-12-11 |
| CN1413212A (zh) | 2003-04-23 |
| CN1227252C (zh) | 2005-11-16 |
| WO2001038327A2 (en) | 2001-05-31 |
| PL354366A1 (en) | 2004-01-12 |
| DK1259509T3 (da) | 2006-01-16 |
| DE60022684T2 (de) | 2006-06-29 |
| JP2003518016A (ja) | 2003-06-03 |
| ATE304540T1 (de) | 2005-09-15 |
| EP1259509B1 (en) | 2005-09-14 |
| KR20020052213A (ko) | 2002-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102026059B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| CZ181197A3 (cs) | Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob | |
| US20140114075A1 (en) | Process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
| EP2188286B1 (en) | Process for the preparation of pyrido [2, 1-a]isoquinoline derivatives | |
| US7435821B2 (en) | Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones | |
| SK7122002A3 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)- imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| SK283652B6 (sk) | Spôsob prípravy N,N,6-trimetyl-2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2- a]pyridín-3-acetamidu a jeho solí | |
| US20090221828A1 (en) | Process for Preparing 1-Halo-2,7-Naphthyridinyl Derivatives | |
| SK286717B6 (sk) | Spôsob prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny | |
| MX2014008814A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de 2-fenil-[1,2,4]triazol o[1,5-a]piridina. | |
| US5175300A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| KAKEHI et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXIV.: Syntheses and Reactions of Pyrazolo [1, 5-a] pyridine-2-thiols.(2) | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| EP0588372A1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| US20010039351A1 (en) | Novel process | |
| 筧昭一 et al. | Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. XXIV. Syntheses and reactions of pyrazolo (1, 5-a) pyridine-2-thiols.(2). | |
| US20010031876A1 (en) | Novel process | |
| NZ724215B2 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines | |
| HU227358B1 (en) | Novel process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidyne-3-(n,n-dimethyl-acetamide) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |