JP6061158B2

JP6061158B2 - ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用

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Publication number: JP6061158B2
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Inventors: スィルヴァーノスピネッリ; リヴィ，ヴァレリア
Original assignee: クローヴィスオンコロジーイタリーエスアールエル
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Description

本発明は式（Ｉ）の６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド、およびそれの薬学的に許容される塩を調製するための方法に関する。本発明のさらなる目的は、化合物（Ｉ）の調製において有用な新規中間体にある。

国際公開第２００８／１１２４０８号Ａ１および米国特許出願公開第２００８／０２２７８１２号Ａ１は、新生組織形成の治療に有用なキノリン構造を有する血管新生阻害物質を開示している。

１つの開示生成物は、式（Ｉ）の６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドであり、上述の特許出願の実施例３において記載されている。

前記文献によると、化合物（Ｉ）は、酸性媒体中で、または水素化分解によって、ベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート（ＩＩ）の化合物からベンジルオキシカルボニル保護基を除去して調製することで、化合物（Ｉ）が生成される。

化合物（ＩＩ）は様々な工程を有する多数の段階を経て得られる。ベンジルオキシカルボニル保護の１−アミノ−１−シクロプロピルメチル部分は、式（ＩＩＩ）

の１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸から得られるアシルアジドを、ベンジルアルコール存在下でクルチウス転位させることによって、または式（ＩＶ）

の６−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドを、式（Ｖ）

の１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルソルホニルオキシメチル−シクロプロパンと共にアルキル化することによって導入される。

上述の応用は、２つの上述した反応による化合物（ＩＩ）の調製、および化合物（ＩＩ）から（Ｉ）への変換の両方に関して、収量をもたらさない。

化合物（ＩＩＩ）は、１−カルボキシ−１−シクロプロピルメチル部分をエチルエステルの形で４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノンに導入し、その後４−ヒドロキシキノリン環を形成し、最後に１−ナフチルカルボキシアミド部を導入する工程によって調製される。

後半のアシルアジドの形成などのアジドの使用、またはクルチウス転位を必要とする反応は、爆発のリスクを含むため危険である可能性があり、大量調製における使用に適していないことがよく知られている。

国際公開第２００８／１１２４０８号および米国特許出願公開２００８／０２２７８１２号において報告された合成方法には、生成物のシクロアルキル−アルキル部分がシクロアルキル−アルキルメシレートとヒドロキシまたはアミノアセトフェノンとの間の反応によって導入された後、ニトロ化によってニトロアセトフェノンが生成され、ニトロ基をアミノ基へ還元し、４−ヒドロキシキノリン環を形成し、さらに最終生成までの後半部分を実施する、とりわけ一般的な合成スキームが含まれる。上述の応用においては、化合物（Ｉ）またはその他の記載された生成物のために本方法を使用することにおいて、例示が提供されていない。

国際公開第２００８／１１２４０８号米国特許出願公開２００８／０２２７８１２号明細書

本発明は、化合物（Ｉ）およびそれの薬学的に許容される塩を、高い収率および純度で調製するための方法に関する。本方法は上述したものと比べて様々な利点を有し、特にそれは生成物（ＩＩ）を生成するための、生成物（ＩＩＩ）において相当するアシルアジドの形成、およびそのクルチウス転位を回避する。さらに、本発明は化合物（Ｉ）の調製に有用な新規中間体を提供する。

本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩を調製するための方法であり、それは以下の段階を含む。
ａ）式（ＶＩ）

のアミノ基が保護された１−アミノ−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン（ここで、ＲおよびＲ’はそれらが結合する窒素原子と共に、保護された第１級アミノ基を成している）と、式（ＶＩＩ）

の４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノンとの光延反応条件下における反応により、式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、ＲおよびＲ’は上記で定義した通りである）が生成される。
ｂ）式（ＶＩＩＩ）

の化合物のニトロ化により式（ＩＸ）

の化合物（ここで、ＲおよびＲ’は上記で定義した通りである）が生成される。
ｃ）式（ＩＸ）の化合物と式（ＸＶ）：
ＨＣ（ＯＲ１）_２Ｎ（Ｍｅ）_２（ＸＶ）
の化合物（ここで、Ｒ１は直鎖もしくは分岐したＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである）との反応により、式（Ｘ）

の化合物（ここで、ＲおよびＲ’は上記で定義した通りであり、ライン

はβ−エナミノケトン基の二重結合がシスまたはトランス構造を取り得ることを意味する）が生成される。
ｄ）式（Ｘ）の化合物のニトロ基の還元およびそれに伴う環化により、式（ＸＩ）の化合物が生成される。式（ＸＩ）の化合物はそれの互変異性型（ＸＩａ）

と平衡であり得る（ここで、ＲおよびＲ’は上記で定義した通りである）。
ｅ）式（ＸＩ）または（ＸＩａ）

の化合物を式（ＸＩＩ）

の化合物（ここで、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩから選択され、ならびにＲおよびＲ’ は上記で定義した通りである）へ変換する。
ｆ）式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）

の６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドとの反応により、式（ＸＩＶ）

の化合物（ここで、ＲおよびＲ’は上記の通りである。）が生成される。
ｇ）式（ＸＩＶ）の化合物における保護された第１級アミノ基の脱保護により、式（Ｉ）の化合物が生成される。
ｈ）化合物（Ｉ）からそれの薬学的に許容される塩へ、周知の方法によって選択的に変換する。

化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）−（ＸＩＩ）に存在する第１級アミン官能基は、周知でかつ上述した化合物がさらされる反応条件と適合するあらゆる保護基を用いて保護することが可能である。有利に使用可能な保護基の例として、化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）−（ＸＩＩ）において、Ｒ’は水素であり、Ｒは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルから成る群より選択される最大で３つの置換基を有する芳香族環によって選択的に置換されるベンジル；アセチルおよびベンゾイルなどのＣ_１−Ｃ_３アシルまたはＣ_７−Ｃ_１１アロイル；トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのＣ_１−Ｃ_３スルホニルまたはＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリールオキシカルボニルなどのＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルなどの、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルから成る群より選択される最大で３つの置換基を有する芳香族環によって選択的に置換されるベンジルオキシカルボニルから選択される。または、Ｒ’はトリ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）シリル誘導体であり、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、もしくはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルから成る群より選択される最大で３つの置換基を有する芳香族環によって選択的に置換されるベンジルオキシカルボニルであるため、ＲおよびＲ’が結合する窒素原子と共に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−トリメチルシリルカルバメートなどのＮ−シリル化カルバメートを形成する（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９７，３８，１９１）。または、Ｒ’およびＲはそれらが結合する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。

化合物（ＶＩ）は周知であり、または周知の方法によって調製可能である。例えば、Ｒがベンジルオキシカルボニルである式（ＶＩ）の化合物など、いくつかの化合物も市販されている（ＣｈｉｎａＧａｔｅｗａｙ社）。

化合物（ＶＩＩＩ）を生成するための化合物（ＶＩ）と４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（ＶＩＩ）との間の反応は、通常光延反応に用いられる条件下で行われる。光延反応は周知の反応であり（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８１，１−２８；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９２，４２，３３５−６５６）、穏和な条件下でアルキルアリールエーテルの調製に使用可能である。化合物（ＶＩＩＩ）は、フェノールとアルコールとの間の光延反応において通常使用される任意の試薬を用いて調製可能である。化合物（ＶＩＩＩ）の調製は、３−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンおよび化合物（ＶＩ）に対して、等モル量もしくはわずかにモル過剰で、光延反応において使用可能なホスフィンおよびアゾジカルボキシレートまたはアゾジアミドを用いて通常実行される。

後半には、３−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンに対して、化合物（ＶＩ）が等モル比または最大で３０％過剰で通常使用される。反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、またはそれらの混合物などの有機溶媒中で通常実行される。使用可能なホスフィンの例として、トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；ジアルキルアリールホスフィン、例えばジエチルフェニルホスフィン；ジアリールアルキルホスフィン、例えばジフェニルイソプロピルホスフィン；トリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、（４−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィンおよびジフェニル（２−ピリジル）ホスフィンが挙げられる。

アゾジカルボキシレートの例としては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、およびジベンジルアゾジカルボキシレートが挙げられる。アゾジアミドの例としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンが挙げられる。例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンがホスフィンとして使用されることが好ましい。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートがアゾジカルボキシレートとして使用されることが好ましい。反応は、テトラヒドロフラン中で−１０℃から１０℃の間、好ましくは０℃の温度で実行され、最初にトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシレートとを接触させて、その後４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン、最後に化合物（ＶＩ）を加えることが好ましい。

化合物（ＩＸ）を生成するための化合物（ＶＩＩＩ）のニトロ化は、芳香族誘導体のニトロ化に対する従来の条件を用いて行うことが可能である。反応はニトロ化試薬として濃硝酸および無水酢酸の混合物を使用して、−５℃から５℃の範囲、好ましくは０℃の温度において通常実行される。

化合物（Ｘ）を生成するための化合物（ＩＸ）と化合物（ＸＶ）との間の反応は、モル過剰の化合物（ＸＶ）を用いて、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒中で、５０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で、１時間から２４時間の間に含まれる時間で通常実行される。化合物（ＸＶ）は周知であり市販されている。反応は、化合物（ＩＸ）に対して２等量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で約２時間、約１００℃の温度で実行されることが好ましい。

化合物（Ｘ）の４−ヒドロキシキノリン誘導体（ＸＩ）、または４−キノリン構造を有する（ＸＩ）の互変異性型（ＸＩａ）への変換は、Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏ反応を修正したものを用いて還元的環化によって実行される。その反応は一般的にインドールの合成のために使用されるが（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８５、ｖｏｌ．６３，３１４）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２００５，Ｖｏｌ．４６，７３５−７３７において記載されるように、４−ヒドロキシキノリン／４−キノリン誘導体の合成においても有用である。芳香族ニトロ基をアミノ基に還元可能な全ての工程および試薬が使用可能であり、例えば、接触水素化；炭上のパラジウム存在下におけるギ酸アンモニウムなどによる水素移動水素化；例えば酢酸中における亜鉛、酢酸中における鉄、塩化第一スズなどの金属による還元；亜ジチオン酸ナトリウムが挙げられる。本発明のために、粉末状の鉄を還元剤として使用することが好ましく、還元は溶媒としての酢酸存在下において８０℃の温度で通常実行される。

化合物（ＸＩ）／（ＸＩａ）は、４−ヒドロキシキノリン／４−キノリン誘導体を４−ハロゲノキノリン誘導体に変換するための周知の反応によって化合物（ＸＩＩ）に変換される。有利に利用可能な反応条件は、式（ＸＩ）／（ＸＩａ）の化合物に対してモル過剰のＰＯＣｌ_３またはＰＯＢｒ_３などのリン酸化ハロゲン化物（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓｏｘｙｈａｌｉｄｅ）を使用し、選択的にクロロホルムまたは塩化メチレンなどの溶媒、およびトリエチルアミンまたはジエチルイソプロピルアミンなどの有機第三級塩基（ｏｒｇａｎｉｃｔｅｒｔｉａｒｙｂａｓｅ）の存在下で行うことを含む。反応は、ＰＯＣｌ_３を反応溶媒として使用し、かつ約６０℃から約１００℃の間、より好ましくは約８０℃の温度で操作して実行することが好ましい。

化合物（ＸＩＶ）を生成するための化合物（ＸＩＩ）と６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＸＩＩＩ）との反応は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンなどの有機溶媒中で、選択的にアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、もしくはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩などの無機塩基の存在下で、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、もしくは４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下で、化合物（ＸＩＩ）に対して等モル量またはわずかに過剰の化合物（ＸＩＩＩ）を反応させることで実行可能である。反応は、還流温度において、ジオキサンまたは２，６−ジメチルピリジン中で、化合物（ＸＩＩ）に対して１０−２０％モル過剰の化合物（ＸＩＩＩ）の存在下で、化合物（ＸＩＩ）に対して５％モル過剰の４−ジメチルアミノピリジンの存在下において操作することにより通常実行される。

化合物（ＸＩＩＩ）は周知であり、国際公開第２００８／１１２４０８号において開示されるような周知の方法に従って調製可能である。

化合物（Ｉ）を生成するための化合物（ＸＩＶ）の反応は、存在する保護基に応じて、特有で周知な方法を用いて化合物（ＸＩＶ）から第１級アミノ基の保護基を除去することから成る。例えば、Ｒ’が水素でありＲ基がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルであるとき、化合物（ＸＩＶ）を塩酸または臭化水素酸などの無機酸で処理、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に対してはトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理するなど、酸性媒体中で加水分解を使用することが好ましい。また、ベンジルオキシカルボニル基は、接触水素化による、または水素移動水素化による水素化分解条件下で除去可能である。ベンジルオキシカルボニル基は、約２０℃から約５０℃の範囲、好ましくは約３０℃の温度で操作して、酢酸中で臭化水素酸の酸性条件において除去されることが好ましい。

化合物（Ｉ）は選択的に、従来の方法によってそれの薬学的に許容される塩に変換可能である。

本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩を調製するための方法であり、それは以下の段階を含む。
ｉ）式（ＶＩ）

の化合物（ここで、ＲおよびＲ’はそれらが結合する窒素原子と共に、保護された第１級アミノ基を成している）と、式（ＸＶＩ）

の化合物（ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）との間の光延条件下における反応により、式（ＸＩＩ）

の化合物（ここで、Ｘ、ＲおよびＲ’は上記で定義された通りである）が生成され、続いて、
ｉｉ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ、周知の方法によって変換する。

化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＶＩ）との間の光延反応は、化合物（ＶＩ）と４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（ＶＩＩ）との間の反応において上述された条件下で実行可能である。ＸがＣｌまたはＢｒである化合物（ＸＶＩ）を使用することが好ましい。

化合物（ＸＶＩ）は周知の方法によって調製可能である。例えば、ＸがＣｌである化合物（ＸＶＩ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，５７６６−５７７９において記載されたものに従って調製可能である。また、ＸがＣｌである化合物（ＸＶＩ）も市販されている。

化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）は新規であり、本発明のさらなる態様である。

本発明のさらなる態様は、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を、化合物（Ｉ）またはそれの薬学的に許容される塩を調製するための工程において使用することである。

化合物（ＶＩＩＩ）を調製するための光延反応の使用は、国際公開第２００８／１１２４０８号Ａ２および米国特許出願公開２００８／０２２７８１２号に記載された、化合物（ＶＩ）から得られたメシレートと共に化合物ＶＩＩをアルキル化することと比べて、より穏和な反応条件（例えば、より低い反応温度および反応時間の減少）、収率の向上、得られた中間体（ＶＩＩＩ）の容易な精製および純度特性などの利点を有する。さらに、化合物（ＸＩＩ）を調製するための化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＶＩ）との間の光延反応の使用により、後の化合物の参加を容易にし、それは化合物（ＶＩ）より得られるメシレートから出発する上述の特許出願において開示される複数工程よりも、全体的により便利である。

本発明を以下の実施例によって例示する。

実施例
以下において報告される略語を実施例において使用する。全てのその他の略語は式の慣例的表現である。

ＡＣＮ：アセトニトリル、ＡｃＯＨ：酢酸、Ａｃ_２Ｏ：無水酢酸、ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＯＨ:メタノール、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。

１ＨＮＭＲスペクトルを、指示された溶媒において、ＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩ５００分光計（ソフトウェア：ＴＯＰＳＰＩＮＶＥＲＳＩＯＮ２．１；プローブ：５ｍｍＰＡＢＢＯＢＢ−１Ｈ／ＤＺ−ＧＲＤ）、またはＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ３００分光計（ソフトウェア：Ｖｎｍｒ６．１Ｃ；プローブ：ＩＤ＿ＰＦＧ）を使用して、それぞれ５００ＭＨｚおよび３００ＭＨｚで操作して記録した。以下の略語を使用した。ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｍ、多重項。

ＬＣ−スペクトルＭＳを以下の条件で記録した。
器機使用：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００＆６１１０ＭＳ，ＥＬＳＤＶａｒｉａｎ３８０−ＬＣ。

カラム：ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ、温度調節（ｔｅｒｍｏｓｔｈａｔｉｚｅｄ）４０℃。

移動相Ａ：水中で０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ中で０．０５％ＴＦＡ
勾配：

流速：３．０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ＠２１４ｎｍ／ｂｗ４ｎｍ
ＵＶ＠２５４ｎｍ／ｂｗ４ｎｍ
ＭＳ
ＥＬＳＤ
注入：１μｌ
分析時間：２．７分

１−［（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパンの調製

機械式攪拌機を備えた１０Ｌの反応器に、トリフェニルホスフィン（３４０．０ｇ、１．２９６ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２Ｌ）を投入し、懸濁液を氷浴で冷却した。その後、撹拌懸濁液にＤＩＡＤ（２６４ｇ、１．２９６ｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加えた。０℃で３０分撹拌した後、撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中における４−ヒドロキシ−３−メトキシアセトフェノン（１８０ｇ、１．０８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０ｇ、１．６２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。懸濁液を０℃で４５分間撹拌したまま放置し、その後、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中における１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン（ＣｈｉｎａＧａｔｅｗａｙ社）（２４０ｇ、１．０８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。１時間後、反応混合物からの試料のＬＣ−ＭＳ分析により、１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチルシクロプロパンが完全に消失したことが示された。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＨ９５％（４０００ｍＬ）で再結晶することで、白色固体の１−［（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン（２１４ｇ、収率：５３．５％）が生成された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ：７．４１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、４Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋：３７０．４

以下の化合物は類似の方法で調製した。
１−［（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル］−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン。

１−［（４−アセチル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパンの調製

Ａｃ_２Ｏ（２ｍＬ）中におけるＨＮＯ_３（６５％、３ｍＬ）の０℃の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（３ｍＬ）中における実施例１の化合物（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくりと加えた。２時間０℃で撹拌した後、反応混合物を５０ｍＬの氷／水に注ぎ、沈殿物をろ過によって回収した。得られた黄色固体を９５％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で再結晶することで、黄色固体の１−［（４−アセチル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン（０．６９ｇ、収率：５６％）が生成された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ：７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、４Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋：４１４．４１

以下の化合物は類似の方法で調製した。
１−［（４−アセチル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−アセチル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノシクロプロパン。

１−［（４−（３−ジメチルアミノプロペノイル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパンの調製

実施例２の化合物（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮することで、黄色固体の１−［（４−（３−ジメチルアミノプロペノイル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン（１．９ｇ、収率：９５％）が生成された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ：７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、５Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７８−３．００（ｍ、６Ｈ）、０．９４（ｍ、４Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋：４７０．４９

以下の化合物は類似の方法で調製した。
１−［（４−（３−ジメチルアミノプロペノイル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−（３−ジメチルアミノプロペノイル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン。

１−［（４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパンの調製

ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中における実施例３の化合物（１．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）および粉末状の鉄（１．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過してＡｃＯＥｔで洗浄した。ろ液を合わせて、水（２×１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および濃縮することで、黄色固体の１−［（４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン（１．２ｇ、収率：９５％）が生成された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ：７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｂｒ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、４Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋：３９５．２

以下の化合物は類似の方法で調製した。
１−［（４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン。

１−［（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパンの調製

ａ）実施例４の化合物の塩素化による調製
窒素雰囲気下を維持して、磁気撹拌器、温度計、コンデンサーが装備された５０ｍＬの丸底フラスコに、３．９０ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）の実施例４の化合物と２５ｍｌのＰＯＣｌ_３を２０／２５℃で投入した。得られた懸濁液は数分撹拌した後に溶液となった。溶液を８５℃の内部温度に加熱し、３０分後に反応をＴＬＣで観測したところ、出発物質が消失していることを示した。溶液を冷却して温度を１０℃未満に保ち、０℃に冷却された２５０ｍｌのＤＣＭおよび２５０ｍｌの水の混合物を約３０分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、０℃−１０℃で３０分間撹拌を継続した。相は分離して、水相を１５０ｍｌのＤＣＭで洗浄した。相は分離して、有機相を合わせた。合わせた有機相に１５０ｍｌの水を加え、１５分間２０／２５℃で撹拌し、ｐＨを重炭酸ナトリウム飽和溶液で７−８に調整した。相は分離して有機相を１５０ｍｌの水で洗浄した。相は分離して有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して溶媒を真空下で蒸留させて濃縮した。エチルエーテルでストリッピングすることで３．８ｇの褐色固体をもたらした。固体残留物を２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させ、１時間２０／２５℃で撹拌し、ろ過してｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、その後乾燥させて、９５％の（^１Ｈ−ＮＭＲ）力価を有する１−［（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン（３．４ｇ、収率８７％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ：８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、４Ｈ）。

ｂ）４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリンおよび１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチルシクロプロパンとの間の光延反応による調製
２０ｍｌのＤＣＭに、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ；ＣｈｉｎａＧａｔｅｗａｙ社）、１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン（４１２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．３等量；ＣｈｉｎａＧａｔｅｗａｙ社）、およびトリフェニルホスフィン（４９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．３等量）を加えた。得られた溶液に３ｍｌのＤＣＭ中におけるＤＥＡＤ（３７８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．３等量）の溶液を滴下して加え、２時間温度を０℃に維持した。その後、混合物を１０℃で２０時間放置し、そしてろ過して未反応の４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリンを回収した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残留物に２０ｍｌの９５％ＥｔＯＨを加え、３０分間撹拌しながら放置した。固体をろ過により回収し、５ｍｌの９５％ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させることで、１−［（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン（２７３ｍｇ、収率４６％）が生成された。

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋：４１３．１

以下の化合物は類似の方法で調製した。
１−［（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−エトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン。

ベンジル１−［（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）］シクロプロピルカルバメート（ＩＩ）の調製

国際公開第２００８／１１２４０８号に従って調製される、０．５１ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド、２，７ｍｌの２，６−ルチジンおよび０．３ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰの溶液に、窒素雰囲気下で２０℃／２５℃を維持して、実施例５の化合物（１．０ｇ、ＮＭＲ力価９５％、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１４０℃の内部温度まで６時間加熱して、その後、２０°／２５℃まで冷却し、８０ｍｌの水を加えて２０°／２５℃で１時間撹拌を継続した。懸濁液をろ過して水で洗浄することで、０．８８ｇ（収率：６６％）のベンジル１−［（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）］シクロプロピルカルバメート（ＩＩ）が生成された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：δ：８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、４Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋：５７８．３

以下の化合物は類似の方法で調製した。
エチル１−［（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）］シクロプロピルカルバメート、
ｔｅｒｔ−ブチル１−［（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）］シクロプロピルカルバメート。

６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（Ｉ）の調製

２ｍｌの酢酸中で４０％のＨＢｒ溶液中における実施例６の化合物（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で３時間撹拌し、その後１０ｍｌの水を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を除去した。ｐＨ１０に到達するまで水溶液に５０％ＮａＯＨの溶液を滴下して加えた。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥および濃縮することで、ＬＣ−ＭＳ分析により＞９４％を超える純度を有する６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（Ｉ）を含む粗製生物が生成された。この粗製生物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーでさらに精製することで、ＬＣ−ＭＳ分析によって９８％を超える純度を有する６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（Ｉ）（１４０ｍｇ、収率：７６％）をもたらした。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．４７（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、４Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋：４４４．０

Claims

式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
Ｒ’は水素であり、Ｒはベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルから選択される最大で３つの置換基を有する芳香族環によって選択的に置換されるベンジルオキシカルボニルから選択され、またはＲ’はトリメチルシリルでありＲはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、またはＲおよびＲ’はそれらが結合する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する、６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの製造を目的とする中間体化合物。
式（ＩＸ）の化合物であって、

Ｒ’は水素であり、Ｒはベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルから選択される最大で３つの置換基を有する芳香族環によって選択的に置換されるベンジルオキシカルボニルから選択され、またはＲ’はトリメチルシリルでありＲはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、またはＲおよびＲ’はそれらが結合する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する、６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの製造を目的とする中間体化合物。
式（Ｘ）の化合物であって、

Ｒ’は水素であり、Ｒはベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルから選択される最大で３つの置換基を有する芳香族環によって選択的に置換されるベンジルオキシカルボニルから選択され、またはＲ’はトリメチルシリルでありＲはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、またはＲおよびＲ’はそれらが結合する窒素原子と共にフタルイミド基を形成し、ライン
はβ−エナミノケトン基の二重結合がシスまたはトランス構造を取り得ることを意味する化合物。
式（ＸＩ）または（ＸＩａ）の化合物であって、

Ｒ’は水素であり、Ｒはベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルから選択される最大で３つの置換基を有する芳香族環によって選択的に置換されるベンジルオキシカルボニルから選択され、またはＲ’はトリメチルシリルでありＲはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、またはＲおよびＲ’はそれらが結合する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する化合物。
式（ＸＩＩ）の化合物であって、

Ｘは塩素、臭素またはヨウ素から選択され、Ｒ’は水素であり、Ｒはベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルから選択される最大で３つの置換基を有する芳香族環によって選択的に置換されるベンジルオキシカルボニルから選択され、またはＲ’はトリメチルシリルでありＲはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、またはＲおよびＲ’はそれらが結合する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する化合物。
請求項１−５のいずれかの請求項に記載の化合物であって、１−［（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−アセチル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−（３−ジメチルアミノプロペノイル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、
１−［（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパン、から選択される化合物。
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（Ｉ）、またはそれの薬学的に許容される塩の合成における中間体として、請求項１−６に記載の化合物の使用。