RU2191184C2 - 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение - Google Patents

2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2191184C2
RU2191184C2 RU2000100371/04A RU2000100371A RU2191184C2 RU 2191184 C2 RU2191184 C2 RU 2191184C2 RU 2000100371/04 A RU2000100371/04 A RU 2000100371/04A RU 2000100371 A RU2000100371 A RU 2000100371A RU 2191184 C2 RU2191184 C2 RU 2191184C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dichloro
reaction
fluoropyrimidine
butyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
RU2000100371/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000100371A (ru
Inventor
Рамон МЕРСЕ-ВИДАЛЬ
Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др. Эстев, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др. Эстев, С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др. Эстев, С.А.
Publication of RU2000100371A publication Critical patent/RU2000100371A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2191184C2 publication Critical patent/RU2191184C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидину формулы I (см. в тексте описания), а также к его физиологически приемлемым солям, в частности к цитрату, способам их получения и фармацевтической композиции. Соединения формулы I могут использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения головокружения, транспортной болезни (тошноты), депрессии, тревожного состояния, секреции кислоты в желудке, обсессивных или компульсивных расстройств, приступов паники и апноэ во время сна. Соединение формулы I получают реакцией 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро-[4,5] декана с 4-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид, при температуре реакции от 70oС до температуры кипения растворителя, в течение 3-48 ч либо реакцией 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина с 1-(4-хлорбутил-4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в вышеуказанных условиях или в условиях фазового перехода, используя водный раствор гидроксида натрия, толуола и такой катализатор, как бромистый тетрабутиламмоний, при температуре от 50 - 90oС, в течение 12 - 72 ч. Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит помимо фармацевтически приемлемой основы соединение формулы I, а также его физиологически приемлемые соли. 5 с. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к новому соединению 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил} -5-фторпиримидин формулы I, его получению и применению в терапии, а также к его физиологически приемлемым солям, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственного средства, используемого в терапии человека и/или ветеринарной терапии, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат,
Figure 00000002
(I)
В патентах ЕР 382 637 и ЕР 497 659, полученных заявителем, описаны различные производные пиримидинил-пиперазинил-алкил-азолов, обладающие анксиолитическими и/или транквилизирующими свойствами. Несмотря на то, что патент ЕР 382 637 содержит сведения о производных пиримидинил-пиперазинил-алкил-азолов, замещенных в положении 5 пиримидина атомом галогена, приведены описания лишь двух примеров соединений этого типа, и в обоих случаях речь идет об атоме брома.
Теперь заявитель обнаружил, что в результате введения атома фтора в качестве заместителя пиримидина в положении 5 и в том особом случае, когда азол является имидазолом, тризамещенным метильной группой в положении 2 и двумя атомами хлора в положениях 4 и 5, образуется соединение, представляющее собой предмет настоящего патента и обладающее некоторыми интересными биологическими свойствами, придающими ему особое значение с точки зрения применения в терапии человека и/или ветеринарной терапии. В частности, соединение, являющееся предметом настоящего патента, представляет интерес в качестве противорвотного средства, средства против морской болезни (тошноты, вызванной движением), антидепрессанта, анксиолитического средства, ингибитора секреции кислоты в желудке и средства против обсессивно-компульсивных заболеваний, используемого также при приступах паники и при апноэ во время сна, наблюдаемых у млекопитающих, включая человека.
Соединение 2-{ 4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, а также его физиологически приемлемые соли по изобретению можно получить при помощи нижеописанного способа:
а) в результате реакции 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана с 4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид. Температура реакции может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции колеблется между 3 и 48 часами
Figure 00000003

б) путем реакции 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина с 1-(4-хлорбутил)-4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид. Температура реакции может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции составляет от 3 до 48 часов. Эта реакция также может производиться в условиях фазового перехода с использованием водного раствора гидроксида натрия, толуола и такого катализатора, как бромистый тетрабутиламмоний. В этих условиях температура реакции может составлять от 50 до 90oС, а время реакции составляет от 12 до 72 часов
Figure 00000004

с) путем реакции 2-{4-[4-4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил) бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина и какой-либо физиологически приемлемой кислоты, такой, например, как лимонная кислота, в таком соответствующем растворителе, как этанол
Figure 00000005

В следующих примерах приводится описание получения нового соединения, представляющего собой предмет изобретения, а также его физиологически приемлемых солей. Также описаны некоторые типы биологического действия и формы применения. Нижеприведенные примеры даны просто в качестве иллюстрации, не имея при этом ограничительного характера.
Пример 1
Получение 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина
Смесь 3,17 г (0,01 моль) 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5] декана, 2,26 г (0,015 моль) 4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазола и 76 г (0,02 моль) карбоната калия в 80 мл диметилформамида нагревают в течение 12 часов с обратным холодильником. Затем производят выпаривание досуха, полученный неочищенный продукт вновь растворяют в хлороформе и несколько раз промывают в воде. Органическую фазу просушивают и выпаривают, затем полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля. В результате получают 3,3 г (выход продукта 85%) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина в форме масла.
IR(пленка), см-1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
ЯМР-Н (CDCl3, 300 MHz), δ: 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2Н), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 8,15 (s, 2H),
Пример 2
Получение 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил} -5-фторпиримидина
Смесь 3,5 г (0,02 моль) 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина, 6,04 г (0,025 моль) 1-(4-хлорбутил)-4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазола и 4,14 г (0,03 моль) карбоната калия в 200 мл диметилформамида нагревают в течение 12 часов с обратным холодильником. Затем производят выпаривание досуха, полученный неочищенный продукт заново растворяют в хлороформе и несколько раз промывают водой. Органическую фазу просушивают и выпаривают, затем полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке силикагеля. В результате получают 6,4 г (выход продукта 83%) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина в форме масла.
IR (пленка), см-1: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
ЯМР-Н (СDС13, 300 MHz), δ: 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3Н), 2,38 (m, 2H), 2,43 (ш, 4Н), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2Н), 8,15 (s, 2H).
Пример 3
Получение цитрата 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина
В раствор 2 г (5,2 моль) 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] пиперазин-1-ил)-5-фторпиримидина в абсолютном этаноле добавляют 1,1 г (5,2 ммоль) моногидратной лимонной кислоты. По прошествии определенного времени 2,72 г (выход продукта 91%) цитрата 2-{4-[4-[4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] пиперазин-1-ил} -5-фторпиримидина осаждается в форме твердого вещества с температурой кипения 151-153oС.
IR(KBR), см1: 3780-2270 (bb), 1707, 1616, 1482, 1429, 1375, 1244, 1214.
ЯМР-Н (ДMSO-d6, 300 MHz), δ: 1,53 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,53-2,74 (а.с., 10Н), 3,75 (m, 4H), 3,94 (t, J=7,2 Hz, 2H), 8,46 (s, 2H).
Противорвотное действие
Полученные соединения по изобретению были изучены с точки зрения действия, производимого ими на ощущение тошноты у хорька, в соответствии со способом, описанным Costall и др. в Neuropharmacology, 1986, 25, 959-961.
Хорьков обоих полов (0,7-1,4 кг) размещают в индивидуальном порядке при температуре 21±1oС и кормят обычным образом. Затем в качестве предварительной обработки им вводят подкожно приведенное в примере соединение или носитель - за 15 минут до получения ими сернокислой меди (CuSO4•5Н2О; 100 мг/кг внутрижелудочно) или цисплатины (10 мг/кг внутривенно (внутрияремно) жесткой иглой)). Животных наблюдают в начале рвоты, затем в течение 30 минут (сернокислая медь) или 240 минут (цисплатина). Рвота характеризуется ритмичными сокращениями брюшных мышц как связанными с исторжением твердых и жидких продуктов (рвота), так и не связанными с прохождением их через рот (тошнота). Количество эпизодов и приступов тошноты или рвоты регистрируют.
Соединение, указанное в примере 3, способно изменять тошноту, вызванную сульфатом меди, и оказывать противодействие тошноте, вызванной цисплатиной (см. табл. 1 и 2).
Изучение транспортной болезни на землеройках (Suncus Murinus)
Проводится изучение соединения, приведенного в примере 3, с точки зрения его действия на приступы транспортной болезни (головокружение), вызываемой у Suncus Murinus в соответствии со способом, описанным N.Matsuki и др. в "Mechanisms и control of emesis", John Libbey Emotex, 1992, 233, 323-329).
Самцов Suncus Murinus весом 58-72 г размещают группами по 3, оставляя им свободный доступ к твердой пище и воде. За час до начала опыта в их клетку подается корм для кошек. В начале опыта животные подвергаются обработке испытываемым продуктом внутрибрюшинно. По истечении 30 минут их индивидуально размещают в ящиках для опытов (15 х 15 х 10 см). Ящики (оснащенные несколькими колесами) связаны с двигателем, который перемещает их вперед и назад с такой частотой, которая вызывает у животных приступы тошноты (транспортную болезнь). Частота эта равна 1 герц с амплитудой перемещения 4 см. Животных оставляют в опытных ящиках в течение 30 минут для адаптации к ним, а затем начинают активно двигать клетки в течение 20 минут так, чтобы определить наличие или отсутствие тошноты (без выхода продукта из пищеварительного аппарата) и рвоты (с выходом продукта из пищеварительного аппарата).
Соединение, описанное в примере 3, определенно подавляет возникновение тошноты, вызванной движением (транспортная болезнь), ослабляя как тошноту, так и рвоту при введении доз от 0,01 мг до 10 мг на кг внутрибрюшинно (см. табл. 3)
Анксиолитическое и антидепрессивное действие
Анксиолитическое и антидепрессивное действие доказывается сродством, которое новые соединения представляют для рецепторов серотонина 5НТ 1А (D.A. GLitz, Drugs, 1991, 41, 11), а также посредством опыта, касающегося реакции обусловленного уклонения (J.S.New и в J.Med.Chem., 1986, 29, 1476).
а) Связь с рецептором серотонина 5НТ 1А
Используют гомогенизат гиппокампа крысы в соответствии с вариантом способа S. J. Peroutka (Neurochem, 1986, 47, 529). В качестве радиокоордината используют [3H]-8-OH-DPAT, для измерения неспецифического объединения используют серотонин. Инкубационный период составляет 15 минут при температуре 37oС. Радиоокординат, объединенный с протеином, отделяют путем фильтрации с использованием фильтров из стекловолокна и определяют радиоактивность, удержанную фильтром, путем жидкостной сцинтилляции. Константу ингибирования (Ki, nM) рассчитывают путем анализа нелинейной регрессии с использованием программы EBDA/LIGAND (Munson и Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220).
Соединение, указанное в примере 3: Ki=19,4 nM.
б) тест реакции обусловленного уклонения (С.А.R.)
В этом опыте используют крыс Wistar, самцов, весом 200 г, обученных прыжкам через барьер в клетке Letica (ссылки LI 910 и LI 2700) уклонения и выхода (shuttle box), в течение 30 секунд, следующих за их помещением в клетку.
Продукты с анксиолитическим или антидепрессивным действием ликвидируют реакцию обусловленного уклонения.
Обучение: первый день, 11 опытов с перерывом в 3 минуты. 30-ти секундный электрошок в области лап (5 мкА, 0,1 с, 10 с). Второй и третий дни: два ежедневных опыта, проводимых только на отобранных крысах {некоторые из оценок, относящихся к первому дню (за исключением первого опыта) >14}. День опыта: группы, составленные из отобранных крыс. Пероральное введение продукта или носителя за 45 минут до начала исследования.
Соединение, указанное в примере 3: DE50=9,7 мг/кг, перорально.
Действие, ингибирующее секрецию кислоты в желудке
Это действие определяют по способу Shay (H.Shay и др. Gastroenterology, 1945, 5, 43; Visscher и в J.Pharmac. Exp. Ther., 1954, 110, 188).
В этом опыте используют крыс Wistar, самцов, весом от 200 до 250 г, которых содержат натощак до дня, предшествующего проведению опыта, со свободным доступом к воде. Используют группы, состоящие из 4 животных минимум каждая.
При помощи этилового эфира крысам проводят анестезию, производят лапаротомию и перевязывают привратник, а затем осуществляют брюшной надрез. Продукт вводят внутрь двенадцатиперстной кишки, после чего зашивают вышеуказанный брюшной надрез. Доза, вводимая при первом опыте, составляет 40 мг/кг, а затем определяют медианную эффективную дозу (DE50). Используемым носителем является 5% (вес/объем) гуммиарабик в бидистиллированной воде.
Через два часа после перевязывания привратника крыс усыпляют путем длительной анестезии, осуществляемой при помощи этилового эфира, после чего измеряют объем желудочного сока и определяют общую кислотность посредством рН-метра, оснащенного автоматической бюреткой. Для каждого продукта и для каждой испытываемой дозы определяют процент ингибирования секреции кислоты в желудке по отношению к контрольной группе.
Соединение, указанное в примере 3: DE50=1,9 мг/кг (введение внутрь двенадцатиперстной кишки).
Суточная доза препарата в медицине человека и ветеринарной медицине составляет от 1 до 500 мг продукта, который можно вводить в один или несколько приемов. Композиции приготовляются в таких совместимых с используемым путем введения формах, как, например, таблетки, драже, капсулы, суппозитории, растворы или суспензии. Эти композиции получают согласно известным способам, содержание в них действующего вещества составляет от 1 до 60% от веса композиции, тогда как соответствующая фармацевтическая основа, совместимая с действующим веществом и с физической формой композиции, составляет от 40 до 99% от веса этой композиции. В качестве примера приведена формула трех галеновых форм, которые содержат продукт по изобретению.
Пример 4 состава, используемого для таблеток
Пример 3 - 5 мг
Лактоза - 60 мг
Кристаллическая целлюлоза - 25 мг
Повидон К 90 - 5 мг
Предварительно желатинизированный крахмал - 3 мг
Коллоидный диоксид кремния - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
Общий вес - 100 мг
Пример 5 состава, используемого для капсул
Пример 3 - 10 мг
Полиоксиэтиленовый глицерид - 135 мг
Бегенат глицерина - 5 мг
Эксципиент - 150 мг
Пример 6 состава, используемого для инъекций
Пример 3 - 4 мг - 8 мг
Хлорид натрия - 15 мг - 30 мг
Вода для инъекций q. s. p. - 2 мл - 4 млн

Claims (6)

1. 2-{ 4-[4-(4,5-Дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил)-5-фторпиримидин, соответствующий формуле I
Figure 00000006

а также его физиологически приемлемые соли,
2. Соединение по п.1, представляющее собой цитрат 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]пиперазинил}-5-фторпиримидина.
3. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 8-(5-фтор-2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро-[4,5] декана с 4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонном растворителе, как диметилформамид, причем температура реакции может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции может составлять 3-48 ч.
4. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина с 1-(4-хлорбутил-4,5-дихлор-2 метил-1Н-имидазолом в присутствии карбоната калия и в таком биполярном апротонпом растворителе, как диметилформамид, с температурой реакции, которая может составлять от 70oС до температуры кипения растворителя, а время реакции может составлять 3-48 ч или ее осуществляют в условиях фазового перехода, используя водный раствор гидроксида натрия, толуола и такой катализатор, как бромистый тетрабутиламмоний, причем в этих условиях температура реакции может составлять 50-90oС, а время реакции составляет 12-72 ч.
5. Способ получения соединений по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что осуществляют реакцию 2-{ 4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил] пиперазин-1-ил}-5-фторпиримидина с такой физиологически приемлемой кислотой, как лимонная кислота, в таком соответствующем растворителе, как этанол.
6. Соединения по п.1 или 2, или полученные согласно способам по пп.3-5, отличающиеся тем, что их используют для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения головокружения, транспортной болезни (тошноты), рвоты, депрессии, тревожного состояния, секреции кислоты в желудке, обсессивных или компульсивных расстройств, приступов паники и апноэ во время сна.
7. Фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат помимо фармацевтически приемлемой основы соединение 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин или его физиологически приемлемые соли по любому из пп.1 и 2.
RU2000100371/04A 1997-06-02 1998-05-28 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение RU2191184C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706738 1997-06-02
FR9706738A FR2763950B1 (fr) 1997-06-02 1997-06-02 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000100371A RU2000100371A (ru) 2001-10-20
RU2191184C2 true RU2191184C2 (ru) 2002-10-20

Family

ID=9507480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000100371/04A RU2191184C2 (ru) 1997-06-02 1998-05-28 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6303608B1 (ru)
EP (1) EP1007522B1 (ru)
JP (1) JP4344890B2 (ru)
KR (1) KR100556559B1 (ru)
CN (1) CN1094491C (ru)
AT (1) ATE228126T1 (ru)
AU (1) AU732722B2 (ru)
BR (1) BR9810240A (ru)
CA (1) CA2292746A1 (ru)
DE (1) DE69809564T2 (ru)
DK (1) DK1007522T3 (ru)
ES (1) ES2149691B1 (ru)
FR (1) FR2763950B1 (ru)
HU (1) HUP0002905A3 (ru)
IL (1) IL133216A0 (ru)
NO (1) NO318757B1 (ru)
NZ (1) NZ501566A (ru)
PL (1) PL190777B1 (ru)
PT (1) PT1007522E (ru)
RU (1) RU2191184C2 (ru)
TR (1) TR199903001T2 (ru)
WO (1) WO1998055476A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2660583C1 (ru) * 2017-08-15 2018-07-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Применение буспирона для лечения функционального головокружения

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101152658B1 (ko) * 2009-04-30 2012-06-18 한국과학기술연구원 세로토닌 5-ｈｔ6 길항 활성 효과를 갖는 피페라진 화합물 함유 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
FR2742052B1 (fr) * 1995-12-12 1998-04-10 Esteve Labor Dr Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2660583C1 (ru) * 2017-08-15 2018-07-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Применение буспирона для лечения функционального головокружения

Also Published As

Publication number Publication date
CN1094491C (zh) 2002-11-20
DK1007522T3 (da) 2003-03-17
PT1007522E (pt) 2003-04-30
CA2292746A1 (fr) 1998-12-10
TR199903001T2 (xx) 2000-07-21
US6303608B1 (en) 2001-10-16
PL337113A1 (en) 2000-07-31
JP2002501539A (ja) 2002-01-15
NO318757B1 (no) 2005-05-02
KR20010013274A (ko) 2001-02-26
ES2149691A1 (es) 2000-11-01
ES2149691B1 (es) 2001-05-16
US6346620B1 (en) 2002-02-12
FR2763950B1 (fr) 2002-09-20
DE69809564D1 (de) 2003-01-02
JP4344890B2 (ja) 2009-10-14
HUP0002905A2 (hu) 2001-06-28
NO995894L (no) 2000-02-01
IL133216A0 (en) 2001-03-19
KR100556559B1 (ko) 2006-03-06
AU732722B2 (en) 2001-04-26
HUP0002905A3 (en) 2002-01-28
EP1007522A1 (fr) 2000-06-14
AU7917098A (en) 1998-12-21
NO995894D0 (no) 1999-12-01
DE69809564T2 (de) 2003-07-10
FR2763950A1 (fr) 1998-12-04
ATE228126T1 (de) 2002-12-15
WO1998055476A1 (fr) 1998-12-10
NZ501566A (en) 2001-06-29
BR9810240A (pt) 2000-09-05
EP1007522B1 (fr) 2002-11-20
PL190777B1 (pl) 2006-01-31
CN1261888A (zh) 2000-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4094950B2 (ja) インドール誘導体および５−ｈｔ２ｂおよび５−ｈｔ２ｃ受容体リガンドとしてのそれらの使用
CN1934091B (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
UA44332C2 (uk) Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі
JPH0641132A (ja) ピラジノインドール類
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
WO2018084321A1 (ja) Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
TW406083B (en) Novel piperazine derivatives
US20090054433A1 (en) Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist
RU2165420C2 (ru) 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
FR2593818A1 (fr) Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
PL186885B1 (pl) Pochodne indoliny użyteczne jako antagoniści receptora 5-HT-2C
TW202406903A (zh) 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法
RU2191184C2 (ru) 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение
BG104151A (bg) 3-ЗАМЕСТЕНИ 3,4,5,7-ТЕТРАХИДРОПИРОЛО [3,4,:4,5] ТИЕНО [2,39г] ПИРИМИДИНОВИ ПРОИЗВОДНИ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕ
JPS62153280A (ja) １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
JPH07503023A (ja) チアゾリルピリジン誘導体およびその胃酸分泌阻害剤としての用途
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
US5180726A (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams
EA011280B1 (ru) Пиперазиновые производные алкилоксиндолов
CN101472885A (zh) 芳基磺酰基萘衍生物及其用途
JPH02221274A (ja) 新規な誘導体類
AU759274B2 (en) 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
MXPA99011130A (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, preparation and therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080529