PL186885B1

PL186885B1 - Pochodne indoliny użyteczne jako antagoniści receptora 5-HT-2C

Info

Publication number: PL186885B1
Application number: PL97330708A
Authority: PL
Inventors: Steven M. Bromidge
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 1997-06-16
Publication date: 2004-03-31
Also published as: US6313145B1; CA2258559A1; JP2000512644A; US20020035134A1; AU3339697A; WO1997048700A1; IL127304A0; CZ420498A3; ES2152682T3; AU718000B2; HUP9903480A2; HK1019744A1; KR20040101563A; NZ332840A; EP0912556A1; DE69703242T2; CO4870758A1; HUP9903480A3; DK0912556T3; NO316756B1

Abstract

1. Pochodne indoliny o wzorze ogólnym (I), w którym ( I ) R 1 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -6alkilowa; R2, R3 oraz R4 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, chlorowca lub grupe C1 -6alkilowa ewentualnie podstawiona przez jeden lub wiecej atomów fluoru, oraz ich sole. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indoliny mające farmakologiczne działanie, sposób ich wytwarzania, kompozycje zawierające przedmiotowe związki oraz ich zastosowanie do leczenia zaburzeń CNS .

PCT/EP96/00368 (WO-A-96/23783, 08.08.96) (SmithKline Beecham ple) przedstawia pochodne indolu i indoliny, które opisano jako posiadające działanie antagonisty receptora 5HT₂c/₂b· Obecnie wynaleziono nową grupę związków, która mieści się w ogólnym zakresie związków z dokumentu PCT/EP96/00368, ale nie jest szczególnie i wyraźnie ujawniona. Stwierdzono, że związki te prezentują nadzwyczaj zwiększone działanie jako antagonisty receptora 5-HT₂c (zwiększone działanie i czas działania po dawkowaniu ustnym. Uważa się, że antagoniści receptora 5-HT₂c mają potencjalne zastosowanie do leczenia zaburzeń CNS, takich jak lęki, depresje, padaczka, zaburzenia natręctwa myślowego, migrena, choroba Alzheimera, zaburzenia snu, zaburzenia jedzenia takie jak brak łaknienia (anorexia) lub bulimia, ataki paniki, zaburzenia po ograniczeniu nadużywanych leków takich jak kokaina, etanol, nikotyna i benzodiazepiny, schizofrenia, a także zaburzeń związanych z urazem kręgosłupa i/lub uszkodzeniem głowym takim jak wodogłowie. Związki według wynalazku mogą być także stosowane do leczenia pewnych zaburzeń GI (żołądkowo-jelitowych) takich jak IBS (Irritable Bowel Syndrom, tzn. zespół nadwrażliwości jelita grubego), jak również chorób mikronaczyniowych takich jak obrzęk plamkowy lub retynopatia.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze I,

186 885 w którym

ω

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę Cj-^alkilow-ą;

R², R³ oraz R⁴ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, chlorowca lub grupę Cj-6alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, oraz ich sole.

Grupy Ci^alkilowe jako takie lub gdy stanowią część innej grupy mogą mieć łańcuch węglowy prosty lub rozgałęziony.

Odpowiednio Ri oznacza atom wodoru lub grupę C_r6alkilową, korzystnie R ¹ oznacza atom wodoru.

Odpowiednio R2, r3 oraz R4 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, chlorowca lub grupę Ci-,alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru. Korzystnie R² oznacza grupę Cj-(alkilową podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, zwłaszcza oznacza grupę CF3 i R3 oznacza grupę Cj-(alkilową, zwłaszcza metylową, lub R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza bromu, lub grupę Cj-6alkilową podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, zwłaszcza oznacza grupę CF3. Korzystnie, R4 oznacza atom wodoru lub oznacza grupę Cr (alkilową, w szczególności metylową.

Związki według wynalazku szczególnie obejmują;

5-Metylo-1-[2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyn-5-ylokarbamoilo]-6-trój fluorometyloindolinę;

[2- (Pirydyn-2-ylometyloksy) pirydyn-5-ylokarbamoilo] -Sttrójfluorometyloindoiinę;

5-Metylo-1- [2- 33mnetyropityyyn-5tylokarbamoiky]-6-ΐrójΠuorometyloindolinę;

5-Bromo-l- [2- (pitydyn[2-yrometyrołcsy) pirydyn-5-ylokarbamoik]] -indolinę;

[2- (Pirydyn-2-ylometyloksy) prrydyn-5-ylokarbamoilo]26-trójfluorometyloindolinę; oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

Związki o wzorze -I) mogą tworzyć addycyjne sole kwasowe z kwasami takimi jak konwencjonalne farmaceutycznie akceptowalne kwasy, na przykład kwas maleinowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, octowy, fumarowy, salicylowy, cytrynowy, mlekowy, migdałowy, winowy i metanosulfonowy .

Związki o wzorze -I) mogą także tworzyć N-tlenki lub solwaty takie jak hydraty, które również wchodzą w zakres wynalazku. W związku z powyższym, stosowane w niniejszym zgłoszeniu określenie „związki o wzorze -I)”, obejmuje również powyższe postacie.

Związki o wzorze -I) mogą również występować w postaciach stereoizomerycznych i wynalazek obejmuje enancjomery a także ich mieszaniny włącznie z racematami. Odmienne postacie stereoizomeryczne można rozdzielać i otrzymywać stosując zwykle metody albo poszczególne izomery mogą być otrzymane poprzez stereospecyficzną lub asymetryczną syntezę. Wynalazek obejmuje także postacie tautomeryczne związków i ich mieszaniny.

Związki według wynalazku można otrzymać standardowymi metodami takimi jak opisano w dokumencie PCT/EP96/00368 -WO-A-96/23783), na przykład poprzez sprzężenie związku o wzorze -II)

186 885 ze związkiem o wzorze (ΠΙ);

B

w których R^l, R², R³ oraz R⁴ mają wyżej podane znaczenia dla wzoru (I), a podstawniki A i B zawierają odpowiednie funkcjonalne grupy konieczne do utworzenia reszty -NHCO- po sprzężeniu i następnie ewentualne utworzenie farmaceutycznie akceptowalnych ich soli.

Odpowiednie przykłady podstawników A i B obejmują (i) A oznacza -N=C=O i B oznacza atom wodoru, (ii) A oznacza -NHCOL i B oznacza atom wodoru, (iii) A oznacza -NH2 i B oznacza COL, lub (iv) A oznacza chlorowiec i B oznacza CONH2, grup opuszczających L są chlorowiec taki jak chlor i brom, grupa imidazolowa lub fenoksylowa lub fenylotio ewentualnie podstawione, na przykład przez jeden lub więcej atomów chlorowca.

Związki o wzorze (II) oraz (ΠΙ) można otrzymać znanymi metodami lub analogicznymi do znanych metod, przykładowo stosując procedury opisane w publikacji WO95/01976 i PCT/EP96/00368 (WO-A-96/23783).

Nowe związki pośrednie o wzorach (II) i (III) stanowią również część wynalazku.

Farmaceutycznie akceptowalne sole można wytworzyć konwencjonalnymi sposobami poprzez reakcję z odpowiednim kwasem lub pochodną kwasu. N-tlenki można wytworzyć konwencjonalnymi sposobami poprzez reakcję z nadtlenkiem wodoru lub nadkwasami karboksylowymi.

Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie akceptowalne sole posiadają działanie antagonisty receptora 5-HT2C i uważa się, że mają potencjalne zastosowanie do profilaktycznego leczenia zaburzeń CNS, takich jak lęki, depresje, padaczka, zaburzenia natręctwa myślowego, migrena, choroba Alzheimera, zaburzenia snu (włącznie z zakłóceniami rytmu całodobowego), zaburzenia jedzenia takie jak brak łaknienia (anorexia) lub bulimia, ataki paniki, zaburzenia po ograniczeniu nadużywanych leków takich jak kokaina, etanol, nikotyna i benzodiazepiny, schizofrenia a także zaburzeń związanych z urazem kręgosłupa i/lub uszkodzeniem głowym takim jak wodogłowie.

Związki według wynalazku mogą być także stosowane do leczenia pewnych zaburzeń GI (żołądkowo-j elito wych) takich jak IBS (Irritable Bowel Syndrom, tzn. zespół nadwrażliwości jelita grubego), jak również chorób mikronaczyniowych takich jak obrzęk plamkowy lub retynopatia.

Przedmiotowy wynalazek dostarcza więc związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie akceptowalne sole znajdujące zastosowanie jako substancje terapeutyczne, w szczególności do profilaktyki lub leczenia wyżej wymienionych zaburzeń.

Następnym aspektem wynalazku jest więc sposób leczenia lub profilaktyka wyżej wymienionych zaburzeń u ssaków, włącznie z ludźmi, polegający na podawaniu potrzebującemu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli.

Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytworzenia leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia wyżej wymienionych zaburzeń.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która obejmuje związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalne sole oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, która może być wytworzona poprzez zmieszanie, odpowiednio w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem atmosferycznym, jest zazwyczaj przystosowana do podawania doustnie, pozajelitowo lub odbytniczo, i jako taka

186 885 może być w postaci tabletek, kapsułek, ciekłych preparatów doustnych, proszków, granulek, pastylek, odtwarzalnych proszków, roztworów do wstrzyknięcia lub wlewu, albo zawiesin lub czopków. Ogólnie preferowane jest podawanie kompozycji doustnie.

Tabletki i kapsułki do podawania ustnego mogą być w postaci dawek jednostkowych i mogą zawierać konwencjonalne zarobki, takie jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe, rozpadowe i akceptowalne środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane metodami dobrze znanymi w normalnej farmaceutycznej praktyce.

Ciekłe preparaty doustne mogą występować w postaci, na przykład, wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, albo mogą występować w postaci suchego produktu do odtworzenia z wodą lub inną odpowiednią zaróbką przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki takie jak środki tworzące zawiesinę, środki tworzące emulsję, niewodne zarobki (które mogą obejmować jadalne oleje), środki ochronne oraz, jeśli są pożądane, konwencjonalne środki smakowe i barwiące.

Do podawania pozajelitowego, sporządza się płynne postacie dawkowania jednostkowego, stosując związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól oraz sterylną zaróbkę. Związek, w zależności od zarobki i stężenia, może być albo zawieszony albo rozpuszczony w zaróbce. W celu przygotowania roztworów do wstrzyknięć, związki rozpuszcza się i filtracyjnie sterylizuje przed napełnieniem w odpowiednie fiolki lub ampułki. Korzystnie, rozpuszcza się w zaróbce środki wspomagające takie jak miejscowo znieczulające, konserwujące i buforujące. W celu zwiększenia stabilności, kompozycja po napełnieniu w fiolki może być zamrożona i woda usunięta pod próżnią. Zawiesiny pozajelitowe wytwarza się w zasadniczo ten sam sposób, z tym wyjątkiem, że kiedy związek jest zawieszony w zaróbce, zamiast być rozpuszczonym, sterylizacja nie może być wykonana przez filtrację. Związek przed zawieszeniem w jałowym podłożu może być sterylizowany poprzez wystawienie na działanie tlenkiem etylenu.

Korzystnie, kompozycja zawiera środek powierzchniowo czynny lub zwilżający w celu ułatwienia jednolitego rozprowadzenia związku.

Kompozycja może zawierać od 0,1% do 99% wagowych, korzystnie od 10% do 60% wagowych substancji czynnej, zależnie od sposobu podawania.

Dawka związku stosowanego do leczenia wyżej wymienionych zaburzeń będzie zmieniać się w zależności od wielkości zaburzeń, wagi potrzebującego osobnika i innych podobnych czynników. Na ogół jednak, odpowiednie dawki jednostkowe zawierają od 0,05 do 1000 mg, korzystniej od 0,05 do 20,0 mg, na przykład od 0,2 do 5 mg; takie dawki jednostkowe mogą być podawane więcej niż raz dziennie, przykładowo dwa lub trzy razy dziennie tak, że całodzienna dawka mieści się w zakresie od około 0,5 do 100 mg i taka terapia może być rozciągnięta na tygodnie lub miesiące.

Przy podawaniu przedmiotowych związków zgodnie z wynalazkiem nie spodziewane są nieakceptowalne toksykologicznie skutki.

Poniższe przepisy i przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku.

Przepis 1

-Nitro-2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyna (D1)

2-Pirydylokarbinol (7,5 g, 0,069 mola) w osuszonym dwumetyloformamidzie (190 ml) oziębia się do temperatury -20°C i traktuje porcjami 80% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym (2,07 g, 0,069 mola) w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w temperaturze -20°C przez 2 godziny. Dodaje się 2-chloro-5-nitropirydynę (8,83 g, 0,058 mola) i mieszaninę miesza w temperaturze -20°C przez 30 minut, następnie ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza przez 18 godzin. Dodaje się kroplami wodę i rozpuszczalnik usuwa pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, przemywa 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, następnie wodą, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią do otrzymania związku tytułowego (12,2 g, 91%) w postaci ciała stałego barwy pomarańczowej.

‘H NMR (250 MHz; CDC1₃) δ (ppm): 5,61 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=8), 7,21-7,31 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=8), 7,73 (1H, dt, J=2,7), 8,40 (1H, dd, J=3,8), 8,65 (1H, d, J=3 ), 9,10 (1 H, d, J=2).

186 885

Przepis 2

5-Amino-2-(pirydyn-2-ylometyloksy) pirydyna (D2)

Na 5-Nitro-2-(pirydyn-2-ylornetyloksy) pirydynę (Dl, 2,0 g, 0,0087 mola) w etanolu (70 ml) działa się chlorkiem cyny (II) (8,3 g, 0,044 mola) w stężonym kwasie solnym (15 ml). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńcza się wodą, alkalizuje 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje do octanu etylu, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią do otrzymania związku tytułowego (1,36 g, 78%) w postaci brązowego oleju.

*H NMR (200 MHz; CDCh) δ (ppm): 3,38 (2H, br s), 5,43 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8), 7,06 ( 1 H, dd, J=3,9), 7,13-7,26 (1 H, m), 7,45 (1 H, d, J=8), 7,58-7,77 (2H, m), 8,60 (1H, d, J=5).

Przepis 3

N-[2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyn-5-ylo]karbaminian fenylu (D3)

5-Amino-2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydynę (D2, 1,36 g, 0,0068 mola) w dwuchlorometanie (50 ml) oziębia się do temperatury 0°C w atmosferze argonu. Dodaje się trójetyloaminę (1,04 ml, 0,0075 mola), następnie wkrapla chloromrówczan fenylu (0,94 ml, 0,0075 mola) i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, przemywa wodą, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu do otrzymania związku tytułowego (1,9 g, 87%) w postaci ciała stałego.

*H NMR (250 MHz; CDCh) δ (ppm): 5,49 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=7), 7,08-7,50 (8H, m), 7,70 (1H, dt, J=2,8), 7,91 (1H, d, J=7), 8,14 (1H, d, J=3), 8,62 (1H, d, J=3).

Przepis 4 (2-Nitro-5-trójfluorometylofenylo)acetonitryl (D4)

Trójfluorek 4-nitrobenzenu (5 g, 0,026 mola) oraz 4-chlorofenoksyacetonitryl (4,86 g, 0,029 mola) w suchym DMF (50 ml) dodaje się kroplami do roztworu tert-butanolanu potasu (6,4 g, 0,057 mola) w osuszonym DMF (30 ml) w atmosferze argonu w temperaturze -10°C przez 1 godzinę. Mieszaninę miesza się w temperaturze -10°C przez dalsze 3 godziny, po czym wylewa do mieszaniny 5N HCl/lód z wodą (1:1) (300 ml) i ekstrahuje do DCM (3 x 200 ml). Ekstrakty DCM przemywa się 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, 5N kwasem solnym i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią. Ott/ymany olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 20% octan etylu/60-80° eter naftowy do otrzymania związku tytułowego (1,9 g, 32%) w postaci pomarańczowego oleju.

^IH NMR (200 MHz; CDCh) δ (ppm): 4,26 (2H, s), 7,87 (1H, d, J=8), 8,02 (1H, s), 20 8,31 (1H, d, J=8).

Przepis 5

5-Trójfluorometyloindol (D5)

2-Nitro-5-trójfluorometylofenylo)acetonitryl (D4, 1,9 g, 0,0088 mola) w 90% etanol/woda (25 ml) i lodowaty kwas octowy (0,25 ml) uwodarnia się przy ciśnieniu 50 psi w obecności 10% Pd/C (1 g) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odsączeniu katalizatora przez żel krzemionkowy, rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Pozostałość alkalizuje się nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu, ekstrahuje do DCM, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 30% octan etylu/60-80° eter naftowy do otrzymania związku tytułowego (1,0 g, 65%) w postaci białawego ciała stałego.

’H NMR (200 MHz; CDCh) δ (ppm): 6,65 (1H, t, J=1), 7,30 (1H, t, J=1), 7,36-7,58 (2H, m), 7,94 (1 H, s), 8,34 (1H, szeroko s)

Przepis 6

5-Trójfluorometyloindolina (D6)

Na 5-trójfluorometyloindol (D5, 1,0 g, 0,0057 mola) w lodowatym kwasie octowym (25 ml) działa się cyjanoborowodorkiem sodu (1,7 g, 0,027 mola) w atmosferze argonu i miesza w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wylewa się do wody (200 ml), alkalizuje 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje do DCM, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym

186 885 stosując jako eluent 20% octan etylu/60-80° eter naftowy do otrzymania związku tytułowego (0,45 g, 45%) w postaci bladożółtego oleju.

Ή NMR (250 MHz; CDCh) δ (ppm): 3,07(2H, t, J=8), 3,65 (2H, t, J=8), 4,02 (1H, szeroko s), 6,60 (1H, d, J=7), 7,28 (1H, t, J=2), 7,30 (1H, s).

Przepis 7

U-Mcąoksy^-nitro-A-tnjnuorcnnetyloferiylcOacetonitryl (D7)

Mieszaninę 1-Metoksv-4-Nitro-2-trójfluorometvlobenzenu (93 g, 0,421 mola) oraz 4chlorofenoksyacetonitrylu (77,55 g, 0,463 mola) w osuszonym DMF (500 ml) wkrapla się przez 0,75 godziny do mieszanego roztworu KO-t-Bu (103,85 g, 0,927 mola) w osuszonym DMF (400 ml) w temperaturze -10°C. Po całkowitym wkropleniu, otrzymany purpurowy roztwór utrzymuje się w temperaturze -10°C przez okres 1 godziny, po czym wylewa do mieszaniny lód/woda (1,5 l) i 5M wodnego roztworu HCl (1,5 l). Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się dwuchlorometanem (3 x 1 l). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (3 l), suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 10-40% octan etylu/eter naftowy do otrzymania związku tytułowego (85,13 g, 78%) w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 103-104°C.

'H NMR (CDCl₃) δ: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, s) .

Przepis 8

5-Metcksy-6-trójfluorcmetyloindcl (D8) (5-Metoksy-2-Nitro-4-trójfluoIΌmetylofenylo)acetonitryl (D7) (85 g, 0,327 mola) w roztworze etanol/woda (9:1, 1,6 l) oraz lodowaty kwas octowy (16 ml) poddaje się uwodornieniu na 10% palladzie na węglu (50 g) przy ciśnieniu 50 psi przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i odparowuje pod próżnią. Pozostałość rozdziela się pomiędzy wodny roztwór K2CO3 (1 l) i dwuchlorometan (2 x 1 l), połączone wyciągi organiczne suszy się siarczanem sodu i odparowuje do otrzymania tytułowego indolu (67,63 g, 96%) w postaci ciała stałego barwy szarej.

‘H NMR (CDCl₃) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,25 (1H, br s).

Przepis 9

-Metoksy-6-trój fluorometyloirdolina (D9)

Na indol (D8) (67,63 g, 0,315 mola) w lodowatym kwasie octowym (500 ml) działa się cyjancborowodorkiem sodu (40 g, 0, 637 mola) poprzez wkroplenie go w temperaturze pokojowej podczas mieszania. Po przetrzymywaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (500 ml) i alkalizuje 40% roztworem NaOH podczas chłodzenia. Mieszaninę następnie ekstrahuje się dwuchlorometanem (3 x 500 ml), połączone wyciągi organiczne suszy się siarczanem sodu i odparowuje do otrzymania związku tytułowego (67,73 g, 99%) w postaci ciała stałego barwy białawej.

’H NMR (CDCl₃) δ: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (1H, br s), 3,83 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s).

Przepis 10

5-Hydrcksy-6-trójf.ucrometyloindolina (D10)

Mieszaninę 5-metoksy-6-trójfluorometyloindolmy (D9) (7,5 g, 34,3 mmola) i jodotrójmetylosilanu (12,5 ml, 89,3 mmola) w osuszonym chloroformie (70 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 65 godzin. Następnie do chłodzonej mieszaniny dodaje się ostrożnie podczas mieszania metanol, rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Na pozostałość działa się nasyconym roztworen kwaśnego węglanu sodu oraz wodą aż do zasadowego odczynu, następnie ekstrahuje układem dwuchlorometan/metanol. Ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy i odparowuje. Pozostałość ekstrahuje się eterem w aparacie Soxhlet i otrzymany roztwór zatęża do otrzymania związku tytułowego w trzech zbiórkach (całkowita ilość 2,85 g. 41%), temperatura topnienia >180°C (z rozkładem).

H NMR (CDO3/CD3OD) δ: 3,02 (2H, d, 3=8), 3,52 (2H, d, J=8), 4,00 (3H, s), 6,77 30 (1H, s), 6,83 (1H, s).

186 885

Przepis 11

1- Acetylo-5-hydroksy-6-trójfluorometyloindolma (D11)

Mieszaninę indoliny (D10, 2,84 g, 14 mmoli) i bezwodnika octowego miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie odparowuje. Na pozostałość działa się nasyconym roztworen kwaśnego węglanu sodu, produkt stały odsącza się, przemywa wodą i suszy do otrzymania związku tytułowego (3,28 g, 96%), temperatura topnienia 244-247°C.

Ή NMR (d6-DMSO) δ: 2,10 (3H, s), 3,11 (2H, t, J=8), 4,06 (2H, t, J=8), 6,88 (1H, s), 8,18 (1H, s).

Przepis 12

--\cctylo-6--trójłuorometylo-5--rójfluoromety 1 osulfonyloksyindolina (D12)

Do roztworu acetyloindoliny (D11, 1,19 g, 4,9 mmola) w osuszonej pirydynie (10 ml) w temperaturze 0°C dodaje się bezwodnik kwasu trójfluorometanosulfonowego (1,52 g, 5,4 mmola). Mieszaninę następnie miesza się przez całą noc, mieszanina powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej. Mieszaninę częściowo odparowuje się, pozostały ciekły roztwór rozcieńcza się wodą i wytrącony osad odsącza. Otrzymany surowy produkt rozpuszcza się w dwuchlorometanie, roztwór przemywa się 1N roztworem kwasu solnego oraz solanką, suszy i odparowuje do otrzymania związku tytułowego (1,77 g, 96%o).

*H NMR (CDClj) δ: 2,28 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=8), 4,19 (2H, t, J=8), 7,29 (1H, s), 8,60 (1H, s).

MS m/z = 378 (MH+)

Przepis 13

5-Metylo-6-trójfluorometyloindolina (D13)

Do mieszaniny trójfluorometylosulfonyloksyindoliny (D12, 1,77 g, 4,69 mmola), chlorku litu (0,60 g, 14,1 mmola) oraz chlorku bis(trójfenylofosfino)palladu (II) (0,10 g, 0,14 mmola) w osuszonym dwumetyloformamidzie (15 ml), dodaje się trójmetylocynę (0,72 ml, 5,2 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 3,5 godziny, następnie ochładza i odparowuje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy dwuchlorometan i wodę, fazę organiczną przemywa się solanką, suszy i odparowuje. Otrzymany surowy produkt rozpuszcza się w etanolu (30 ml), dodaje się 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (7,5 ml) i stały wodorotlenek sodu (1 g), mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez całą noc. Etanol usuwa się pod próżnią, pozostałość rozcieńcza wodą i ekstrahuje dwuchlorometanem. Fazy organiczne przemywa się solanką, suszy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g), eluując w warunkach zasysania układem 2:1 eter/eter naftowy do otrzymania związku tytułowego (0,70 g, 74%), temperatura topnienia 43-44°C.

*H NMR (CDCl3) δ: 2,4 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=8), 3,57 (2H, t, J=8), 3,78 (1H, 40 szeroko), 6,85 (1H, s), 7,00 (1h, s).

Przepis 14

3-Metylo-5-nitro-2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyna (D14)

2- Pirydylokarbinol (1,96 g, 18 mmoli) w osuszonym dwumetyloformamidzie (20 ml) oziębia się do temperatury -20°C i traktuje porcjami (0,48 g) 80% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym (16 mmoli). Mieszaninę miesza się w atmosferze argonu w temperaturze -20°C przez 1 godzinę. Dodaje się roztwór 2-chloro-5-nitropirydyny (2,07 g, 12 mmoli) w osuszonym dwumetyloformamidzie (10 ml) i mieszaninę pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej na 16 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią a pozostałość dzieli się pomiędzy dwuchlorometan (3 x 100 ml) i 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (75 ml). Połączone fazy organiczne suszy się siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią do otrzymania pozostałości, którą poddaje się rzutowej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem jako eluentu układu 1:1 octan etylu/eter naftowy, do otrzymania związku tytułowego (1,47 g, 51 %) w postaci kryształów barwy cytrynowożółtej.

‘H NMR (ds-DMSO) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,25 (1H, m), 7,43 ( 1H, d, J=8), 7,71 (1H, m, J=8,1), 8,22 (1H, d, J=2), 8,62 (1H, d, J=5 ), 8,92 (1H, d, J=2 ).

186 885

Przepis 15

5-Amino-3-metylo-2-(pirydyn-2-ylometyloksy) pirydyna (Dl5)

Do roztworu 3-Metylo-5-nitro-2- (pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyny (D14, 1,42 g, 5,8 mmola) w etanolu (100 ml) wkrapla się roztwór chlorku cyny (Π) (5,68 g) w stężonym kwasie solnym w temperaturze 60°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°Ć przez 1 godzinę, następnie ochładza, rozcieńcza wodą i alkalizuje 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Wodny roztwór ekstrahuje się dwuchlorometanem (3 x 100 ml), suszy i odparowuje pod próżnią do otrzymania związku tytułowego (1,24 g, 100%) w postaci brązowej cieczy.

'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,90 (1H, t, >13), 7,18 (1 H, t, >7), 7,44 (1H, d, >8), 7,48 (1H, d, >8), 7,68 (1H, m, >7), 8,59 (1H, d, >4).

P z y k 1 a d 1

5-Metylo-l-[2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyn-5-ylokarbamoilo]-6-trójfluorometyloindolina (El)

Mieszaninę indoliny (D13, 0,30 g, 1,49 mmola), fenylokarbaminianu (D3, 0,48 g, 1,5 mmola) oraz trójetyloaminy (0,20 ml, 1,5 mmola) w osuszonym acetonitrylu (10 ml) ogrzewa się krótko aby całkowicie rozpuścić reagenty, następnie miesza się przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się do wody (50 ml) i wytrącony osad odsącza, przemywa wodą i suszy. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (25 g), eluując układem 4% metanol/dwuchlorometan do otrzymania związku tytułowego (0,35 g, 55%), temperatura topnienia 219-220°C.

*H NMR (d₆-DMSO) δ: 2,36 (3H, s), 3,22 (2H, t, >8), 4,15 (2H, t, >8), 5,40 (2H, s), 6,93 (1H, d, >8), 7,25 (1H, s), 7,32 (1H, dd, >7,5), 7,45 (1H, d, >7), 7,80 (1H, t, >7), 7,90 (1H, dd, >8,2), 8,15 (1H, s), 8,23 (1H, d, >2), 8,57 (1H, d, >5), 8,67 (1H, s)

Przykład 2 l-[2-(Pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyn-5-ylokarbamoilo]-5-trójfluorometyloindolina (E2)

Na N-[2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyn-5-ylo]karbaminian fenylu (D3, 0,20 g, 0,62 mmola) w osuszonym dwumetyloformamidzie (10 ml) działa się 5-trójfluoromety-loindoliną (D6, 0,12 g, 0,062 mmola) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią Pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie, przemywa 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, suszy i odparowuje pod próżnią Otrzymany olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem 2% metanol/dwuchlorometan, produkt rozciera się z eterem dwuetylowym do otrzymania związku tytułowego (0,08 g, 31%) w postaci ciała stałego barwy białawej.

‘H NMR (250 MHz d₆-DMSO; ) δ (ppm): 3,28 (2H, t, >10), 4,19 (2H, t, >10) , 5,40 (2H, s), 6,94 (1H, d, >10), 7,28-7,37 (1H, m), 7,40-7,58 (3H, m), 7,82 (1H, dt, >2,7), 7,90 (1H, dd, >2,7), 8,0 (1H, d, >10) , 8,26 (1H, d, >3), 8,56 (1H, d, >7), 8,75 (1H, s).

Przykład 3

5-Metylo-l-[2-(pirydyn-2-ylometyloksy)-3-metylopirydyn-5-ylokarbamoilo]-6-trójfluorometyloindolina (E3)

5-Amino-3-metylo-2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydynę (Dl5, 0,5 g, 2,3 mmola) w dwuchlorometanie (30 ml) oziębia się do temperatury -20°C w atmosferze argonu. Dodaje się trójetyloaminę (0,32 ml, 2,3 mmola), następnie wkrapla się chloromrówczan fenylu (0,35 ml, 2,8 mmola). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i rozcieńcza dwuchlorometanem (100 ml), przemywa wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (50 ml), suszy siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią do otrzymania N-2-[3-metylo-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyn-5-ylo]-karbaminian fenylu. Na surowy produkt karbaminianu działa się 5metylo-6-trójfluorometyloindoliną(D7, 0,47 g, 0,0023 mola, 1 eq) oraz trójetyloaminą (1 ml) w DMF (30 ml) w temperaturze 100°C w atmosferze argonu przez 2 godziny, następnie pozostawia do ochłodzenia. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią a pozostałość dzieli pomiędzy dwuchlorometan (3 x 100 ml) i 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (50 ml). Połączone fazy organiczne suszy się siarczanem sodu i odparowuje pod próżnią do otrzymania surowego produktu, który poddaje się chromatografii rzutowej, stosując jako eluent 5% metanol/ dwuchlorometan i potem rekrystalizuje z układu dwuchlorometan/60-80° eter naftowy, do otrzy186 885 mania związku tytułowego (0,27 g, 28%) w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia 188-189°C.

‘H NMR (250 MHz; CDCb) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=9), 4,09 (2H, t, J=9), 5,51 (2H, s), 6,36 (1H, br s), 7,07 (1 H, s), 7,20 (1 H, t, J=7), 7,43 (1H, d, J=8), 7,68 (1H, m, J=7,1), 7,77 (1H, d, J=1), 7,82 (1H, d, J=1), 8,23 (1H, s), 8,59 (1H, d, J=4).

MS m/z = 443 (MH+)

Przykład 4

5-Bromo-1-[2-pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyn-5-ylokarba]moilo]ind()lina (E4)

N-[2-(pirydyn-2-yjomety]Oksy)pirydyn-5-yj.o]karbaminian fenylu (D3) oraz 5-bromoindolinę poddaje się reakcji do otrzymania związku tytułowego, stosując metodę podobinąjak w przykładzie 1. Temperatura topnienia 138-13 9°C.

Przykład 5

1-[2-pίrydyn-2-ylΰmeΐyloksy)pirydyn-5-ylokarbam0)lo]-6-trójfluoIΌmetyjoindo]ina (E5)

N- [2( (pirydyn-y-ylometyloksy) pirydyn-5-yloakaHmminian fenułu (D3) ora6 6-tjójfluoroindolinę (WO 96/23783) poddaje się reakcji do otrzymania związku tytułowego, stosując metodę pydobnąjnk w przykładzie 1. Temperatura topnienia 178-179°C.

Dane farmakologiczne

Wiązanie [³Hl-mesulepgife do szczurzych lub ludzkich 5-HT2C klonów wyrażone w 293 komórkach in vitro

Związki mogą być testowane metodą opisaną w WO 94/04533. 25 Związki z przykładów miały pKi około 8,6 do 9,5 w ludzkich komórkach.

Odwrócenie hepolokomycji wywołanej MCPP

Związki mogą być testowane metodą opisaną w WO 94/04533. Związki z przykładów wykazują dobrą aktywność po dawkowaniu 1-5 mg/kg p. o. u szczurów z wydłużonym czasie działania.

186 885

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne indoliny o wzorze ogólnym (I), w którym

R^z

R³

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową;

R², R³ oraz R⁴ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, chlorowca lub grupę C ^alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, oraz ich sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym r2 oznacza atom wodoru lub grupę CF3.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R³ oznacza atom wodoru, bromu, grupę CF3, lub metylową.
5. Związek według zastrz. 1, w którym r4 oznacza atom wodoru lub grupę C ^alkilową.
6. Związek według zastrz. 1, którym jest

5-Metylo-1-[2-(pirydyn-2-ylometyloksy)pirydyn-5-ylokarbamoilo]-6-trójfluorometyloindolina;

1-[2-(Pirycdvn-2-ylometyloksy)piiydyn-5-ylokarbamoilo]-5-trójfluoromety'loindolina; 5-Metylo-1- [2-(pirydyn-2-ylometyloksy)-3 -metylopirydyn^ -ylokarbamoilo] -6-trój fluorometyloindolina;

5-Bromo-1-[2-(pirydvn-2-vlometyloksy)pirydyn-5-ylokarbamoilo]-indolina;

1-[2-(Pirvdyn-2-vlometyloksv)pirydvn-5-ylokarbamoilo]-6-trójfluorometvloindolina;

oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III)

B w których R1 r2 , R³ oraz R4 mają wyżej podane znaczenia dla wzoru (I), a podstawniki A i B zawierają odpowiednie funkcjonalne grupy konieczne do utworzenia reszty -NHCO- po

186 885 sprzężeniu i następnie ewentualnie tworzy się farmaceutycznie akceptowalne ich sole, przy czym odpowiednie przykłady podstawników A i B obejmują;

(i) A oznacza -N=C=O i B oznacza atom wodoru, (ii) A oznacza -NHCOL i B oznacza atom wodoru, (iii) A oznacza -NH₂ i B oznacza COL, lub (iv) A oznacza chlorowiec i B oznacza CONH₂, gdzie L oznacza grupę opuszczającą, przykładami odpowiednich opuszczających grup L są; chlorowiec taki jak chlor i brom, grupa imidazolowa lub fenoksylowa lub fenylotio ewentualnie podstawione, na przykład przez jeden lub więcej atomów chlorowca.
8. Związek według zastrz. 1 do zastosowania do leczenia zaburzeń CNS.
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera związek określony tak jak w zastrz. 1.
10. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lęków i/lub depresji.
11. Związek o wzorze (II) w którym R¹ oznacza atom wodoru lub grupę Ci-galkilową, R⁴ oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę Ci-6alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, oraz A oznacza grupę -N=C-O, NHCOL, gdzie L oznacza grupę opuszczającą, NH₂ lub atom chlorowca.