EA011280B1 - Пиперазиновые производные алкилоксиндолов - Google Patents
Пиперазиновые производные алкилоксиндолов Download PDFInfo
- Publication number
- EA011280B1 EA011280B1 EA200602080A EA200602080A EA011280B1 EA 011280 B1 EA011280 B1 EA 011280B1 EA 200602080 A EA200602080 A EA 200602080A EA 200602080 A EA200602080 A EA 200602080A EA 011280 B1 EA011280 B1 EA 011280B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- general formula
- pharmaceutically acceptable
- indol
- dihydro
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 arylsulfonyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 4
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 claims description 4
- RISHXOUPXKJKGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 RISHXOUPXKJKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OUNVKVROPYUWPO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 OUNVKVROPYUWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAOXKCOCADFHNG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 JAOXKCOCADFHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFCDOBJQHVQNDI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 MFCDOBJQHVQNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- HTDJOEOPMIBGKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 HTDJOEOPMIBGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNDUSHJSFHOHRB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 YNDUSHJSFHOHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHJHHEDIWYIBPC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 HHJHHEDIWYIBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 abstract description 10
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 25
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 NUZSQRWYSNWMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 IDJPRAFVIQWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 7
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCOS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 AJVMAKZWIVVRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- MKXFXPRJCBUTLX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N1CCNCC1 MKXFXPRJCBUTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLVTXMNCZKRSKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dihydroindol-3-yl)butyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(CCCCOS(C)(=O)=O)C2=C1 XLVTXMNCZKRSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXLHNRNXHHJHN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 UEXLHNRNXHHJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027382 Mental deterioration Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N2CCNCC2)=C1 LISGMSBYRAXPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXEFOSLEAQWWDM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 MXEFOSLEAQWWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCNCC2)=C1 SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 WSZKTJZUGPVNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(CCCCO)C2=C1 IOPLFBPKCMFORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGQIGIJXNWACG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 LYGQIGIJXNWACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDWOWZHATRPYMW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 HDWOWZHATRPYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOAUVVCNFKORA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKOAUVVCNFKORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNPTMNGSFWTFF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(Cl)=CC(N2CCN(CCCCC3C4=CC=CC=C4NC3=O)CC2)=C1 CJNPTMNGSFWTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBGUCDLSDAGJM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZWBGUCDLSDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRZTMYVCJXRQF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HPRZTMYVCJXRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJJQMSRJQUZTGR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chloro-2-methylphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=CC=C3NC2=O)CC1 RJJQMSRJQUZTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYRTELMWYIAMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 REYRTELMWYIAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 BJTPHHHQUXBPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBIDLLHDNJIPV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC(=O)C1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 IBBIDLLHDNJIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLMQQYLKLURQQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC(F)=CC=C3NC2=O)CC1 SRLMQQYLKLURQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-hydroxybutyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCO)C(=O)NC2=C1 SKAVNVWCLGFNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUMUDXIFBNDRI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCCC2C3=CC=C(F)C=C3NC2=O)CC1 ARUMUDXIFBNDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000102 trisulfanyl group Chemical group [*]SSS[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным индол-2-она общей формулы (I). Новые соединения применимы для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы или сердечно-сосудистой системы.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым производным индол-2-она и их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, а также к способу получения указанных соединений. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие указанные новые производные индол-2-она и применение этих соединений для лечения заболеваний.
Конкретнее, настоящее изобретение относится к производным индол-2-она общей формулы (I)
где Я1 и Я2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, имеющий от 1 до 7 атомов углерода, алкокси, имеющий от 1 до 7 атомов углерода, или трифторметил;
Я3 представляет собой водород;
Я4 и Я5 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил или линейный или разветвленный алкил или алкокси, имеющий от 1 до 7 атомов углерода, т - это 1, 2, 3 или 4, при условии, что, если т=2 и Я4 представляет собой водород, то Я5 не является водородом и хлором в положении 3 арильной группы, или, если т=4 и Я4 представляет собой метокси в положении 2 арильной группы, то Я5 не является водородом, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Предшествующий уровень техники
Патент США № 4452808 раскрывает избирательную И2-рецепторную активность производных 4аминоалкил-индол-2-она. Эти соединения могут быть использованы для лечения гипертензии. Одно из соединений, описанных в этом патенте, применяется в терапии болезни Паркинсона.
Европейский патент № 281309 раскрывает, что производные индол-2-она, имеющие арилпиперазинил-алкильный заместитель в 5 положении, могут применяться для лечения психопатических состояний. Одно из соединений, описанных в этом патенте, а именно 5-[2-[4-(1,2-бензисотиазол-3-ил)-1пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, действует путем взаимодействия с Ό2, 5-НТ1А и 5НТ2 рецепторами и используется в клинической практике как антипсихопатическое лекарство.
Европейский патент № 376607 раскрывает, что производные индол-2-она, замещенные в 3-м положении алкилпиперазинил-арильной группой, которые проявляют свою активность через взаимодействие с 5-НТ1А рецепторами, применяются для лечения болезней центральной нервной системы.
В \УО 98/008816 раскрываются производные индол-2-она, содержащие замещенные группы алкилпиперазинил, алкилпиперидинил или алкилциклогексил в 3-м положении. Эти соединения обладают психотропной активностью. В этом патенте ничего не говорится о механизме воздействия указанных соединений, а в качестве области применения указываются только депрессия и тревожность.
Ускорение технико-социального развития в двадцатом веке вынуждает человека находиться в состоянии постоянной адаптации, что, при неблагоприятных обстоятельствах, может привести к адаптационным нарушениям. Нарушения адаптации создают угрозу развития заболеваний ментального и психосоматического происхождения, таких как анксиолитический синдром, стресс, депрессия, шизофрения, заболевания органов чувств, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и секреторных органов.
Для лечения названых выше заболеваний очень широко применялись препараты, действующие на бензодиазепиновую систему (например, диазепам) или на центральные 5-НТ!А рецепторы (например, буспирон, ципразидон). При лечении психосоматических заболеваний анксиолитики часто сочетают с препаратами, обладающими антигипертензивным (действующими на α или α2 рецепторы) или противоязвенным действием (антагонисты Н1-рецептора).
Анксиолитики бензодиазепинового ряда вызывают, тем не менее, некоторые неблагоприятные побочные эффекты. Они обладают сильным седативным действием, снижают способность концентрации и ухудшают память, обладают расслабляющим мышцы эффектом. Имеющиеся в продаже активные вещества, обладающие анксиолитическим действием (буспирон, избирательный ингибитор обратного захвата серотонина, 88ЯГ§) проявляют активность только спустя 10-14 дней после начала лечения. Кроме того, в начальном периоде введения лекарства, наблюдается анксиогенный эффект. Такие побочные эффекты негативно влияют на качество жизни пациентов, и это сужает область применения подобных лекарств.
Помимо стресса, вызванного адаптацией к окружающей среде, серьезной проблемой современного общества является быстрое старение популяции. Благодаря успехам современной медицины средняя продолжительность жизни увеличилась, и скачкообразно возросло количество заболеваний, связанных со старением или развивающихся в преклонном возрасте, в частности, психических заболеваний. Лече
- 1 011280 ние болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, старческого слабоумия стало социальной проблемой.
Перечисленные обстоятельства создают острую потребность в новых и эффективных препаратах, обеспечивающих более эффективное лечение подобных заболеваний, чем препараты, доступные в настоящее время.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтических соединений, обладающих большей эффективностью, чем те, что применяются в настоящее время, лишенных перечисленных выше недостатков и побочных эффектов и, в то же время, подходящих для лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.
Изобретение основано на неожиданном открытии того, что производные индол-2-она общей формулы (I), в отличие от предшествующих соединений подобной структуры, хорошо связываются как с 5НТ7, так с α рецепторами и эффективно ингибируют синаптосомальный обратный захват серотонина. Таким образом, можно ожидать, что применять их можно будет для лечения заболеваний как центральной нервной системы, так и сердечно-сосудистой системы.
Подробное описание изобретения
В соответствии с целью настоящего изобретения разработаны новые производные индол-2-она общей формулы (I), где
В1 и В2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, или трифторметил;
В3 означает водород;
В4 и В5 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, т - это 1, 2, 3 или 4, при условии, что, если т=2 и В4 представляет собой водород, то В5 не является водородом и хлором в положении 3 арильной группы, или, если т = 4 и В4 представляет собой метокси в положении 2 арильной группы, то В5 не является водородом, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Термин «алкил», используемый здесь, обозначает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных групп, содержащую 1-7, предпочтительно из 1-4 атомов углерода, (например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или трет, бутил группы и т.д.).
Термин «галоген» подразумевает атомы фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно хлора и брома.
Уходящая группа может быть алкилсульфонилокси или арилсульфонилоксигруппой, например метилсульфонилокси или п-толуолсульфонилоксигруппой, или атомом галогена, предпочтительно брома или хлора.
Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к нетоксичным солям соединений общей формулы (I), образованным с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Неорганическими кислотами, подходящими для образования солей, являются, например, соляная, бромоводородная, фосфорная, серная или азотная. В качестве органических кислот могут быть использованы муравьиная, уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, янтарная, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малоновая, щавелевая, миндальная, гликолевая, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, нафтойная, метансульфоновая. Кроме того, карбонаты и гидрокарбонаты также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли.
К подгруппе соединений общей формулы (I), обладающих ценными фармацевтическими качествами, относятся соединения, в которых В1 обозначает водород, галоген, алкил, содержащий 1-7 атомов углерода; В2 и В3 обозначают водород; В4 - водород или галоген; В5 обозначает галоген, т означает 4; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
К другой подгруппе эффективных соединений общей формулы (I) относятся соединения, в которых В1 обозначает водород или галоген; В2, В3 и В4 обозначают водород; В5 - галоген; т - это 4, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Особенно эффективными представителями соединений общей формулы (I) являются следующие производные: 3-{4-[4-(4-хлорфенил) пиперазин-1-ил]-бутил}-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-{4-[4(4-[4-фторфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-{4-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин1-ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-{4-[4-(3-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1,3-дигидро2Н-индол-2-он, 3 -{4-[4-(3 -хлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-бутил}-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3 {4-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-{4-[4-(4-хлор-3трифторметилфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, и их фармацевтические приемлемые соли присоединения кислоты.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения разработан способ получения соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, который включает (а) реакцию соединения общей формулы (II)
- 2 011280
где Ь обозначает гидрокси, с арилсульфонил хлоридом или линейным или разветвленным алкилсульфонилхлоридом, содержащим 1-7 атомов углерода, в присутствии органического основания, и реакцию полученного таким образом химического соединения общей формулы (II), где Ь означает арил- или алкилсульфонилокси, с производным пиперазина общей формулы (III)
где Я4 и Я5 соответствуют названным выше в присутствии агента, связывающего кислоту, или (б) реакция компонента общей формулы (V)
где Я1, К2 и Я3 соответствуют названным выше с соединением общей формулы (VI)
где Я4, Я5 и т соответствуют названным выше,
Ь - уходящая группа, в присутствии сильного основания.
Соединения общей формулы (I), где Я1-Я5 и т соответствуют названым выше, могут быть получены благодаря реакции соединения общей формулы (II), где Я1- Я3 и т соответствуют названым выше, а Ь - уходящая группа, с соединением общей формулы (III), где Я4 и Я5 соответствуют названым выше, согласно методам, описанным в литературе |НоиЬеп-\Уеу1: МеЫобеп бет огдашкбеп Сбение, Сеогд ТЫете νοΗαβ. 81ийдай, 1992, еб. 4, νοί Е16б (еб.:Э. К1атапп); Я.С. Ьагоск: СотргебепкАе огдашс Тгапккогтайопк, еб. 2, 1обп \УП1еу & 8оп§, Ыете Уогк, 1999, 789; Ό. А. Αιί’Ιι, Υ-Н. Сбеп, I. В. Сгееп, кС. Ыо1ап, кМ, Уапп I. Меб. Сбет. 1990, 33, 1823-1827].
В процессе получения соединений общей Формулы (II) образование заместителей может быть произведено в произвольной последовательности, согласно методам, описанным в литературе. Целесообразно получать соединения общей формулы (II) путем реакции соединения общей формулы (IV), (IV) где Ь и т соответствуют названным выше, Ь1 является уходящей группой или группой, которая может быть преобразована в уходящую, с соединением общей формулы (V), где Я1-Я3 соответствуют названным выше, которые были синтезированы согласно методам, описанным в литературе |НоиЬеп-\Уеу1: Мебюбеп бег огдашксбеп Сбет1е, Сеогд ТЫете Vе^1ад, 8Ыйдай, 1977, еб. 4, νο1. ^26; А. Я. КайН/ку, Сб. ^. Яеек: Сотргебеш’П'е Не1его-сусНс Сбетщбу, еб. 1, Регдатоп, Охкогб, 1984, νο1. 4. (еб.: С ^. В1гб, С. №. Н. Сбеекетап), 98-150 апб 339-366; С. М. Кагр Огд. Ргер. Ргос. Ыб 1993, 25, 481-513; В. ^1к, Т. Мегет, Су. 81т1д ЗуШбеЫк 2002, 595-597; А.8. Кепбе, 1.С. Нобдек 8уЫб. Соттип. 1982, 12, 1-10, В. ^1к, Су. 81т1д Еиг I. Огд. Сбет. 2003, 18, 3991-3996].
Соединения общей формулы (I), где Я1-Я5 и т соответствуют названным выше, также могут быть получены в результате реакции соединения общей формулы (V), где Я1-Я3 соответствуют названным выше, с соединением общей формулы (VI), где Я4-Я5 и др. соответствуют названным выше, Ь - уходящая группа, согласно описанным в литературе методам [Я.к 8ипбЬегд: Тбе сбеткйу ок шбо1е8, Асабетк Ргекк, №\ν Уогк, 1970, сбар!ег VII.; А.Я. КЩгЦхку, Сб. №. Яеек: Сотргебешмте Не1егосусбс Сбетщйу, Г’1 Ебйюп, Регдатоп, Охкогб, 1984, νο1. 4 (еб.: С.№. Вбб, С.№.Н. Сбеекетап), 98-150 апб 339- 366; С.М. Кагр Огд. Ргер.Ргос. Ык 1993, 25, 481-513; А.8. Кепбе, кС. Нобдек 8уЫб. Соттип. 1982; 12; 1-10; №.№. АПкег’ои, А.А. Кегдауе, 8.№. Тагп I. Меб. Сбет. 1993, 36, 2899-2907].
Соединения общей формулы (I), где Я1-Я5 и т соответствуют названным выше, также могут быть получены путем образования заместителей Я1-Я5 в различной последовательности на заключительном этапе реакции. В таком случае, соединение общей формулы (1) используется в качестве исходного веще ства, в котором все заместители соответствуют названным выше, за исключением одного получаемого заместителя, который может быть выбран из Я1 Я2, Я3, Я4 и Я5. Введение и замена заместителя выполня
- 3 011280 ется согласно методам, описанным в литературе |НоиЬсп-\Усу1: Мсбюбсп бег огдапйеНсп СНспис. Ссогд ТЫстс Усг1ад. 81и11даг1. 1977, 4'1' ЕбШои, 1У/1а-б; νοί. У/2Ь]. Для введения заместителей может быть необходимо применение или удаление защитных групп. Такие методы описаны в Т.^. Сгсспс. Рго1сс1Ас дгоирз ш огдашс купНзскЖ боНп \УПсу & 8оп5, 1981.
Соединения общих формул (III), (1У), (У) и (У1) известны из литературных источников и могут быть получены аналогичными способами. Соединения общей формулы (I), полученные согласно способам по изобретению, могут быть выделены из их солей или превращены в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты способами, описанными в литературе.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, получены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в смеси с одним или более обычно применяемым носителем или вспомогательным агентом.
Фармацевтическая композиция по изобретению содержит в общем 0,1-95 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, особо предпочтительно 5-30 мас.% активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция по изобретению пригодна для перорального (например, таблетки, таблетки в оболочке, капсулы, микрокапсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального (например, инъекции растворов для внутривенного, внутримышечного, подкожного или интраперитонеального введения), ректального (например, суппозитории), трансдермального (например, пластыри) или локального (например, мази или пластыри) введения или для применения в качестве импланта. Твердые, мягкие или жидкие фармацевтические композиции могут быть получены способами, традиционно применяемыми в фармацевтической индустрии.
Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, могут содержать наполнители или носители (такие, как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат калия, микрокристаллическую целлюлозу), связывающие вещества (такие как желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлители (такие как кроскармелоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кросповидон), вспомогательные вещества для таблеток (такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, диоксид кремния) и поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия).
Жидкие соединения, подходящие для перорального введения, могут быть растворами, суспензиями или эмульсиями. Такие композиции могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитана моноолеат), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (например, ацетатный, фосфатный, цитратный буферы) и консерванты (например, метил-4-гидроксибензоат).
Жидкие фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, представляют собой обычно стерильные изотонические растворы, содержащие, помимо растворителя, буферные вещества и консерванты.
Мягкие фармацевтические композиции, например суппозитории, содержащие в качестве активного вещества соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, содержат активное вещество равномерно растворенным в основном веществе суппозитория (например, в пропиленгликоле или в масле какао).
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, осуществлено применение производного индол-2-она общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения фармацевтической композиции, пригодной для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы или психосоматических заболеваний, включая синдромы беспокойства, общее тревожное расстройство, паническое расстройство, навязчивые состояния, социальную фобию, агорафобию, фобии, связанные с определенными ситуациями, посттравматический стресс, посттравматические нарушения памяти, когнитивные нарушения, сексуальные расстройства, связанные с нарушениями центральной нервной системы, депрессию, шизофрению, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания сердечно-сосудистой системы, в частности, гипертензию.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена способами, известными в фармацевтической промышленности. Активный компонент смешивается с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами и смесь переводится в галенову форму. Носители и вспомогательные вещества, а также способы, используемые в фармацевтической промышленности, раскрыты в литературе (Еспипд1оп'5 Рйагтассибса1 8001^5, ЕбНюп 18, Маск РиЬ118Ьшд Со, Еа8!оп, И8А, 1990).
Фармацевтическая композиция по изобретению имеет дозировку. Суточная доза для взрослых составляет, в общем случае, 0,1-1000 мг/кг массы соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Указанная доза может быть введена в один и более приемов. Величина суточной дозы зависит от нескольких факторов и определяется врачом.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты применяются для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы и психосоматических заболеваний, включая синдромы бес
- 4 011280 покойства, общее тревожное расстройство, паническое расстройство, навязчивые состояния, социальную фобию, агорафобию, фобии, связанные с определенными ситуациями, стресс, посттравматический стресс, посттравматические нарушения памяти, когнитивные нарушения, сексуальные расстройства, связанные с нарушениями центральной нервной системы, депрессию, шизофрению, ухудшение умственных способностей, обусловленное церебральным цитолизисом, болезнь Альцгеймера, удар, деменции, более того, заболевания желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензию.
Изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что производные индол-2-она общей формулы (I) в отличие от соединений сходной структуры, известных из предшествующего уровня техники, обладают важной способностью связываться и с 5-НТ7, и с α рецепторами, и ингибируют синаптосомальный захват серотонина. До сих пор такая активность не была описана в литературе, касающейся каких-либо ранее известных производных индолона.
Для изучения связывания с 5-НТ7 рецептором был использован клонированный рецептор человека. Связывание с α рецептором было изучено на изолированных препаратах лобной коры самцов крыс νίκ1аг массой 120-200 г. Измерения захвата 5-НТ были проведены на препаратах изолированной мозговой коры самцов крыс. Содержание белков в препаратах мембран определялось по методу Лоури (1951).
В ходе исследования связывания с 5-НТ7 и α1 рецепторами в качестве лигандов использовались диэтиламид 3Н-лизергиновой кислоты (ЛСД) (1,0 нМ) и 3Н-празозин (0,3 нМ). Клозапин (25 цМ) и празозин (1 μΜ) применялись для измерения неспецифического связывания. Изучение связывания α1 проводилось согласно методам Ридера и Гринграсса (Веабег, Т.А., Впеге, В., Сгопбт. Ь: 1. №ига1 Тгаикт. 68, р. 79 (1987); Сгеепдгакк, Р., Вгеппег, В.: Еиг. 1. Рйагтаео1. 55, р. 323 (1979)). При исследовании ингибирования обратного захвата серотонина в качестве лиганда был использован меченый тритием серотонин, неспецифическим лигандом был флуоксетин (100 μΜ). В ходе теста измерялся уровень К1. Соединения считались активными, если уровень К1 был ниже 100 М/л. Результаты представлены в табл. 1-3.
Таблица 1. Эксперимент со связыванием 5-НТ7 рецептора
- 5 011280
Таблица 3. Ингибирование обратного захвата серотонина
| Номер пробы | Κι М/л |
| 8 | <100 |
| 17 | <100 |
| 18 | <100 |
Исходя из данных представленных выше табл. 1-3, можно заключить, что исследуемые соединения демонстрируют заметную аффинность как к 5-НТ7, так и к α1 рецептору, а также значительно ингибируют захват серотонина в синаптосомах.
Основываясь на данных описанных выше фармакологических экспериментов, можно сделать вывод, что соединения по изобретению обладают очень полезными свойствами и могут использоваться для лечения или профилактики психических заболеваний и болезней сердечно-сосудистой системы, например, депрессии, тревожности, навязчивых состояний, панического расстройства, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных участках центральной нервной системы, нейродегенерации с последующим ухудшением умственных способностей, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматических заболеваний, стресса, нарушений сердечнососудистой системы, в частности, гипертензии.
Дополнительные детали настоящего изобретения обсуждаются в последующих примерах без ограничения ими объема защиты.
Получение метилсульфонил сложных эфиров (способ А)
3-(4-гидроксибутил)оксиндолы получают способом, описанным в литературе [В.Уо1к, Т. Мехег Су.81т1д 8уШ11е818 2002, 595; В.Уо1к, Су.81т1д Еиг. 1. Огд. Сйет. 2003, 18, 3991-3996].
ммоль 3-(4-гидроксибутил)оксиндола растворяют в 150 мл ТГФ, добавляют 15,2 мл (110 ммоль) триэтиламина и раствор остужают на ацетоновой сухой ледяной бане до -78°С. При той же температуре, перемешивая, по каплям добавляют 8,5 мл (110 ммоль) метилсульфонил хлорида, после чего раствору дают нагреться до комнатной температуры. В течение часа раствор перемешивают при комнатной температуре, триэтиламин гидрохлорид отфильтровывают, фильтрат выпаривают, осадок переносят в этилацетат и несколько раз экстрагируют 10 об.% раствором соляной кислоты до тех пор, пока рН водной фазы не становится кислым. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, выпаривают, остаточное масло кристаллизуют путем тритурации с диизопропиловым эфиром, фильтруют, промывают гексаном и высушивают. Продукт очищают путем рекристаллизации после достижения точки плавления данного вещества.
Пример 1. 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу А, начиная с 3-(4-гидроксибутил)-1,3-дигидро2Н-индол-2-она.
Т.пл. 84-85°С (гептан-этилацетат).
ИК (инфракрасный спектр) (КВг): 3180, 1705 (С=О) см-1
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС (тетраметилсилан), 400 МГц): 9,33 (1Н, 8), 7,22 (1Н, б, 1=7,1 Гц), 7,21 (1Н, 1, 1=7,0 Гц), 7,03 (1Н, 1, 1=7,5 Гц), 6,93 (1Н, б, 1=7,6 Гц), 4,19 (2Н, 1, 1=6,5 Гц), 3,49 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 2,97 (3Н, 8), 2,05-1,98 (2Н, т), 1,82-1,72 (2Н, т) 1,58-1,20 (2Н, т) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 180,5, 141,6, 129,1, 127,9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5, 45,7, 37,2, 29,6, 28,9, 21,6 млн-1.
Пример 2. 5-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу А, начиная с 5-фтор-3-(4-гидроксибутил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-она. Т.пл. 106-108°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3169, 1702 (С=О), 1356, 1175 (8О2) см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 500 МГц): 1,43-1,55 (2Н, т), 1,73-1,83 (2Н, т), 1,97-2,05 (2Н,т), 2,99 (3Н, 8), 3,50 (1Н, 1,), 4,21 (2Н, бф 1=1,4, 6,3 Гц), 6,86 (1Н, бб, 1=4,3, 8,4 Гц), 6,93 (1Н, б1, 1=2,3, 9,0 Гц), 6,97 (1Н, бб, 1=2,0, 7,3 Гц), 9,22 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 125,6 МГц): 180,2, 158,9 (б, 1=240,6 Гц), 137,59 (б, 1=1,7 Гц), 130,8 (б, 1=8,5 Гц), 114,3 (б, 1=27,5 Гц), 111,9 (б, 1=24,8 Гц), 110,4 (б, 1=8,1 Гц), 69,4, 46,2, 37,3, 29,5, 28,9, 21,5 млн-1.
Пример 3. 6-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу А, начиная с 6-фтор-3-(4-гидроксибутил)-1,3дигидро-2Н-индол-2-она.
Т.пл. 106-108°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3161, 1705 (С=О), 1335, 1313, 1167 (8О2) см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 500 МГц): 1,46-1,51 (2Н, т), 1,78 (2Н, ку, 1=6,7 Гц), 2,00 (2Н, ф 1=8,1 Гц), 2,99 (3Н, 8), 3,46 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 4,21 (2Н, б1, 1=1,5, 6,5 Гц), 6,68 (1Н, бб, 1=2,3, 8,8 Гц), 6,72 (1Н, б1, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,15 (1Н, бб, 1=5,4, 8,1 Гц), 9,15 (1Н, шир. 8) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 125,6 МГц): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (б, 1=27,4 Гц), 108,7 (б, 1 =
- 6 011280
2,5 Гц), 124,5 (б, 1=3,0 Гц), 124,9 (б, 1=9,5 Гц), 142,8 (б, 1=11,8 Гц), 162,6 (б, 1=244,6 Гц), 180,7 млн-1.
Пример 4. 5-метил-3 -(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу А, начиная с 3-(4-гидроксибутил)-5-метил-1,3дигидро-2Н-индол-2-она. Т.пл. 89-90°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3175, 1710 (С=О), 1351, 1176 (8О2) см-1.
1Н-ЯМР ^С13, ТМС, 400 МГц): 9,13 (1Н, 8), 7,03 (1Н, 8), 7,01 (1Н, бб, 1=7,9, 0,8 Гц), 6,81 (1Н, б, 1=7,9 Гц), 4,20 (2Н, 1, 1=6,5 Гц), 3,45 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 2,98 (3Н,8), 2,33 (3Н, 8), 1,99 (2Н, ф 1=7,4 Гц), 1,791,75 (2Н, т), 1,51-1,42 (2Н, т) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 101 МГц): 180,4, 139,1, 131,7, 129,2, 128,2, 124,7, 109,5, 69,6, 45,8, 37,2, 29,6, 28,9, 21,5, 21,0 млн-1.
Реакция связывания метилсульфонил сложных эфиров с основаниями (способ Б)
В реакции связывания метилсульфонил сложный эфир связывается со вторичным амином. Расплавленный вторичный амин (12 ммолей) нагревают до 120°С, слегка помешивая, и добавляют метилсульфониловое соединение (12 ммоль) и карбонат натрия (1,36 г; 12 ммоль) при той же температуре. Смеси дают прореагировать в течение 1 ч, расплаву дают остыть, добавляют этилацетат и воду и фазы разделяют. Органическую фазу выпаривают, оставшееся масло подвергают хроматографии на коротких колонках, используя в качестве элюента этилацетат. Основными продуктами реакции являются искомые соединения.
Методика 1. Если очищенный хроматографией на колонках продукт становится кристаллическим при растирании с диэтилэфиром, его отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси гексана и этилацетата. Искомые соединения получаются в форме белых кристаллов.
Методика 2. Если основной продукт не становится кристаллическим при добавлении диэтилэфира, его растворяют в 200 мл эфира, незначительное количество всплывшего преципитата отфильтровывают и к чистому раствору добавляют по каплям, активно перемешивая, соответствующее количество (1 молярный эквивалент) соляной кислоты, растворенной в эфире, разбавленном 50 мл диэтилэфира. Получившуюся белую соль отфильтровывают, промывают эфиром и гексаном и сушат 3 ч при комнатной температуре под вакуумом.
Методика 3. Если основной продукт не становится кристаллическим при добавлении диэтилэфира и не образует с соляной кислотой соль, которую можно отфильтровать, его растворяют в 100 мл горячего этилацетата и по каплям в течение 10 мин добавляют, перемешивая, раствор 1 молярного эквивалента щавелевой кислоты в 30 мл горячего этилацетата. При охлаждении выделяется белая соль оксалата. Ее отфильтровывают при комнатной температуре, промывают этилацетатом и гексаном и сушат.
Пример 5. 3-{4-[(3-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она монооксалат.
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 3, используя в качестве исходных компонентов 6-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3хлорфенил)пиперазин. Т.пл. 217-219°С.
ИК (КВг): 3256, 1712 (С=О), 1626, 1139 см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400 МГц) 1,29-1,26 (2Н, т), 1,65-1,58 (2Н, т), 1,89-1,80 (2Н, т), 2,88 (2Н, 1, 1=7,9 Гц), 3,08 (4Н, Ьга 8), 3,38 (4Н, Ьга 8), 3,44 (1Н, 1, 1=5,4 Гц), 6,65 (1Н, б1б, 1=2,4, 9,1 Гц), 6,75 (1Н, бо1, 1=2,4, 9,1 Гц), 6,89 (1Н, б1б, 1=1,3, 7,8 Гц), 6,94 (1Н, б1б, 1=1,8, 8,48 Гц), 7,01 (1Н, 1, 1=2,1 Гц), 7,24 (1Н, 1, 1=8,2 Гц), 7,29-7,22 (1Н, т), 10,5 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 101 МГц): 22,7, 24,0, 29,6, 44,6, 45,7, 51,0, 55,8, 97,6 (б, 1=27,1 Гц), 107,4 (б, 1=21,7 Гц), 114,2, 115,2, 119,1, 125,4, (б, 1=15,3 Гц), 125,5 (б, 1=7,4 Гц), 130,7, 134,1, 144,5 (б, 1=12,2 Гц), 151,4, 162,1 (б, 1=240,7 Гц), 164,4, 179,4 млн-1.
Элементарный анализ соединения С24Н27СШН3О5 (491,95):
Рассчитано: С 58,60, Н 5,53, С1 7,21, N 8,54%,
Обнаружено: С 58,48, Н 5,52, С1 7,11, N 8,50%.
Пример 6. 3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]1-бутил}-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 5-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1-(3хлорфенил)пиперазин. Т.пл. 180-184°С.
ИК (КВг): 3421, 3145, 1712 (СО), 1189,778 см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400 МГц) 1,33-1,24 (2Н, т), 1,93-1,70 (4Н, т), 3,16-3,03 (4Н, т), 3,18 (2Н, т), 3,38 (1Н, т), 3,49 (2Н, б, 1=12,4 Гц), 3,86 (2Н, б, 1=12,9 Гц), 6,81 (1Н, бб, 1=4,5, 8,4 Гц), 7,00 (1Н, т), 7,05 (1Н, 1, 1=2,0 Гц), 7,21 (1Н, бб, 1=2,0, 8,5 Гц), 7,25 (1Н, 1, 1=8,2 Гц), 10,4 (1Н, 8), 10,9 (1Н, шир. 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 101 МГц): 22,5, 23,1, 29,3, 45,0, 45,5 (б, 1=1,5 Гц), 50,4, 55,2, 109,9 (б, 1=8,0 Гц), 111,2 (б, 1=24,4 Гц), 114,0 (б, 1=23,3 Гц), 114,3, 115,4, 119,4, 130,8, 131,6 (б, 1=8,4 Гц), 134,1,
139,1 (б, 1=1,5 Гц), 151,0, 158,1 (б, 1=236,1 Гц), 178,8 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26С12Е^О (438,38):
Рассчитано: Н 5,98, С1 16,17, N 9,59%,
- 7 011280
Обнаружено: Н 6,26, С1 15,50, N 9,17%.
Пример 7. 3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 5-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4хлорфенил)пиперазин. Т.пл. 193-196°С.
ИК (КВг): 3145, 1712 (С=О), 821 см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400МГц) 1,32-1,22 (2Н, т), 1,95-1,71 (4Н, т), 3,20-3,06 (6Н, т), 3,53-3,49 (3Н, т), 3,80-3,76 (2Н, т), 6,82 (1Н, бб, 1=4,5, 8,5 Гц), 7,04-6,98 (1Н, т), 7,01 (2Н, б, 1=9,1 Гц), 7,21 (1Н, бб, 1=2,1, 8,6 Гц), 7,28 (2Н, б, 1=9,1 Гц), 10,5 (1Н, 8), 11,1 (1Н, шир. 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 101 МГц): 22,5, 23,1, 29,3,42,6, 45,3, 45,4, 45,5 (б, 1=1,9 Гц), 50,5, 55,1, 110,0 (б, 1=8,4 Гц), 112,1 (б, 1=24,4 Гц), 114,0 (б, 1=23,3 Гц), 117,6, 117,7, 123,7, 129,0, 131,6 (б, 1=8,4 Гц),
139,2 (б, 1=1,9 Гц), 148,7, 14,1, 158,1 (б, 1=235,8 Гц), 178,8 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26С12Р^О (438,38):
Рассчитано: С 60,28, Н 5,98, С1 16,17, N 9,59%,
Обнаружено: С 59,35, Н 5,93, С1 16,44, N 9,46%.
Пример 8. 3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-бутил}-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 6-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4хлорфенил)пиперазин. Т.пл. 149-151°С.
ИК (КВг): 3148, 2586, 2459, 1716 (С=О) см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400 МГц) 1,31-1,07 (2Н, т), 1,91-1,66 (4Н, т), 3,21-2,99 (6Н, т), 3,51 (1Н, ΐ, 1=5,9 Гц), 3,65-3,60 (2Н, т), 3,81-3,78 (2Н, т), 6,69-6,64 (1Н, т), 6,80-6,72 (1Н, т), 7,03-6,99 (2Н, т), 7,32-7,26 (3Н, т), 10,6-10,5 (1Н, 8), 11,2 (1Н, шир, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 101 МГц): 182,2, 164,4 (б, 1=234,0 Гц), 150,0, 144,7 (б, 1=12,2 Гц), 130,3,
128.6, 127,3, 126,5 (б, 1=9,5 Гц), 119,5, 109,4 (б, 1=22,5 Гц), 99,2 (б, 1=27,5 Гц), 57,8, 53,1, 48,0, 46,7, 30,7, 25,0, 21,6 млн-1.
Элементарный анализ соединения С^Н^СБРЩО (438,38):
Рассчитано: С 69,42 Н 5,98, С1 16,17, N 9,59%,
Обнаружено: С 69,29 Н 5,94, С1 15,51, N 9,16%.
Пример 9. 3-{4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 5-метил-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3хлорфенил)пиперазин. Т.пл.: 122-124°С (гексан-Е1ОАс).
ИК (КВг): 3174 (ПН), 1690 (С=О) см-1.
1Н-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 1,58-1,38 (4Н, т), 2,00-1,95 (2Н, т), 2,33 (3Н, 8), 2,36 (2Н, ΐ, 1 = 7,6 Гц), 2,54 (4Н, ΐ, 1 = 5,1 Гц), 3,17 (4Н, ΐ, 1 = 5,1 Гц), 3,44 (1Н, ΐ, 1 = 6,0 Гц), 6,76 (1Н, ббб, 1 = 0,7, 2,5, 8,2 Гц), 6,78 (1Н, б, 1 = 8,1 Гц), 6,79(1 Н, ббб, 1 = 0,8, 1,9, 7,8 Гц), 6,85 (1Н, ΐ, 1 = 2,1 Гц), 7,01 (1Н, б ,1= 7,9 Гц), 7,04 (1Н, б, 1 = 0,5 Гц), 7,14 (1Н, ΐ, 1 = 8,2 Тц), 8,78 (1Н, 8) млн-1.
13С- ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 180,5, 152,3, 139,1, 134,9, 131,7, 129,9, 129,7, 128,1, 124,9, 119,1,
115.6, 113,7, 109,3, 58,2, 52,9, 48,5, 46,0, 30,4, 26,7, 23,7, 21,1 млн-1.
Элементарный анализ соединения С23Н28СШ3О (397,95):
Рассчитано: С 69,42, Н 7,09, С1 8,91, N 10,56%,
Обнаружено: С 69,29, Н 7,12, С1 8,69, N 10,51%.
Пример 10. 3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-бутил}-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 5-метил-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4хлорфенил)-пиперазин. Т.пл: 159-161°С (ЕЮАс).
ИК (КВг): 3186, 1702 (С=О) см-1.
1Н-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 1,58-1,37 (4Н, т), 2,02-1,95 (2Н, т), 2,32 (3Н, 8), 2,55 (4Н, ΐ, 1= 5,0 Гц), 3,13 (4Н, ΐ, 1 = 5,0 Гц), 3,44 (1Н, ΐ, 1= 5,9 Гц), 6,78 (1Н, б, 1 = 7,8 Гц), 6,81 (2Н, б, 1 = 9,1 Гц), 6,99 (1Н, б, 1 = 7,9 Гц), 7,04 (1Н, 8), 7,18 (2Н, б, 1 = 9,1 Гц), 8,88 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 180,5, 149,9, 139,1, 131,6, 129,7, 128,8, 128,1, 124,8, 124,4, 117,1,
109,3, 58,2, 53,0, 49,0, 46,0, 30,3, 26,7, 23,7, 21,1 млн-1.
Элементарный анализ соединения С23Н28СГЛ3О (397,95):
Рассчитано: С 69,42, Н 7,09, С1 8,91, N 10,56%,
Обнаружено: С 68,76, Н 7,10, С1 8,80, N 10,54%.
Пример 11. 3-{4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4-фторфенил)пиперазин. Т.пл.: 113-115°С (гексан-ЕЮАс).
- 8 011280
К (КВг): 3192, 1720 (С=О) см-1.
1Н-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 1,57-1,36 (4Н, т), 2,04-1,95 (2Н, т), 2,36 (2Н, ΐ, 1 = 7,5 Гц), 2,56 (4Н, ΐ, 1 = 5,0 Гц), 3,09 (4Н, ΐ, 1 = 5,0 Гц), 3,37 (1Н, ΐ, 1= 5,9 Гц), 6,85 (2Н, бб, 1 = 4,6, 9,2 Гц), 6,89 (1Н, б, 1 = 7,7 Гц), 6,94 (2Н, ΐ, 1 = 8,8 Гц), 7,01 (1Н, 6ΐ, 1 = 0,9, 7,5 Гц), 7,19 (1Н, б, 1 = 7,7 Гц), 7,21 (1Н, ΐ, 1 = 6,7 Гц), 9,33 (1Н, 8) млн-1.
3С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 23,7, 26,7, 30,3, 46,0, 50,0, 53,1, 58,2, 109,7, 115,4 (б,1 = 22,1 Гц), 117,6 (б, 1 = 7,6 Гц), 122,1, 124,0, 127,8, 130,0, 141,7, 147,9, 157,0 (б, 1 = 238,4 Гц), 180,7 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26ЕЫ3О (367,47):
Рассчитано: С 71,91, Н 7,13, Р 5,17, N 11,43%,
Обнаружено: С 71,12, Н 7,32, N 11,28%.
Пример 12. 3-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3,4дихлорфенил)-пиперазин. Т.пл.: 112-114°С (гексан-ЕЮЛс)
ИК (КВг): 3175, 1718 (С=О) см-1.
1Н -ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 1,47-1,36 (2Н, т), 1,60-1,56 (2Н, т), 2,04-1,96 (2Н, т), 2,44 (2Н, 1, 1 = 7,1 Гц), 2,63 (4Н, т), 3,20 (4Н, т), 3,47 (2Н, ί, 1 = 5,9 Гц), 6,71 (1Н, бб, 1=2,8, 9,0 Гц), 6,91 (1Н, б, 1 =
9,2 Гц), 6,92 (1Н, б, 1 = 2,9 Гц), 7,02 (1Н, 1, 1= 7,5 Гц), 7,26-7,18 (3Н, т) , 9,02 (1Н, 8) млн-1.
13С- ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 180,4, 150,3, 141,6, 132,7, 130,4, 129,5, 127,9, 124,0, 122,2, 120,6,
117,3, 115,3, 109,7, 57,9, 48,2, 45,9, 30,1, 26,2, 23,5 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н25С12^О (418,37):
Рассчитано: С 63,16, Н 6,02, С1 16,95, N 10,04%,
Обнаружено: С 63,04, Н 6,02, С1 16,78, N 10,01%.
Пример 13. 3-{4-[4-(4-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4-хлор-2метилфенил)пиперазин. Т.пл.: 224-225°С.
ИК (КВг): 3229, 2456, 1708 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400 МГц): 1,32-1,20 (2Н, т), 1,91-1,70 (4Н, т), 2,21 (3Н, 8), 3,08 (8Н, шир, 8), 3,43 (3Н, 1, 1 = 5,8 Гц), 6,81 (1Н, б, 1 = 7,7 Гц), 6,93 (1Н, 61, 1 = 0,6, 7,5 Гц), 7,00 (1Н, б, 1 = 8,6 Гц), 7,14 (1Н, ΐ, 1 = 7,7 Гц), 7,18 (1Н, бб, 1 = 2,5, 8,5 Гц), 7,23 (1Н, б, 1 = 2,4 Гц), 7,24 (1Н, б, 1 = 7,6 Гц), 10,38 (1Н, 8), 10,97 (1Н, шир, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 101 МГц): 17,4, 22,7, 23,2, 29,6, 45,0, 48,2, 51,4, 55,3, 109,4, 120,9, 121,4, 124,2, 126,5, 127,7, 127,8, 129,7, 130,6, 134,7, 142,9, 148,9, 178,9 млн-1.
Элементарный анализ соединения С23Н29С;2^О (434,41):
Рассчитано: С 63,59, Н 6,73, С1 16,32, N 9,67%,
Обнаружено: С 63,71, Н 6,74, С1 16,01, N 9,54%.
Пример 14. 3-{4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-сна моногидрохлорид
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин. Т.пл.: 180-183°С.
ИК (КВг): 3432, 1709 (С=О), 735 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400 МГц): 1,36-1,23 (2Н, т), 1,94-1,72 (4Н, т), 3,15-3,04 (4Н, т), 3,19 (2Н, ΐ, 1= 12,0 Гц), 3,51-3,44 (3Н, т), 3,78 (2Н, б, 1 = 12,2 Гц), 6,85 (1Н, б, 1= 7,7 Гц), 7,02-6,93 (2Н, т), 7,227,15 (2Н, т), 7,32-7,26 (2Н, т), 10,43 (81Н, 8), 11,2 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 101 МГц): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 45,6, 50,4, 55,2, 109,4, 116,3 (б, 1= 6,5 Гц), 117,1 (б, 1= 21,4 Гц), 117,6, 119,9 (б, 1 = 18,3 Гц), 121,4, 124,2, 127,8, 129,7, 142,9, 147,2, 151,5 (б, 1= 239,2 Гц), 178,9 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26С12ЕЛ3О (438,38):
Рассчитано: С 60,28, Н 5,98, С1 16,17, N 9,59%,
Обнаружено: С 59,60, Н 6,06, С1 15,85, N 9,32%.
Пример 15. 3-{4-[4-(4 -хлор-3 -трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил] бутил }-1,3-дигидро -2Н-индол-2 она моногидрохлорид
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4-хлор-3трифторметилфенил)пиперазин. Т.пл.: 123-125°С.
ИК (КВг): 3150, 1709 (С=О), 2554, 2462, 1129 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400 МГц): 1,34-1,26 (2Н, т), 1,94-1,74 (4Н, т), 3,09-3,06 (4Н, т), 3,30 (2Н, ΐ, 1= 12,3 Гц), 3,64-3,47 (3Н, т), 3,94 (2Н, б, 1 = 12,6 Гц), 6,86 (1Н, б, 1 = 7,6 Гц), 6,96 (1Н, ΐ, 1= 7,4 Гц), 7,18 (1Н, ΐ, 1 = 7,6 Гц), 7,28 (1Н, б, 1= 7,6 Гц), 7,35 (1Н, б, 1 = 2,2 Гц), 7,36-7,27 (1Н, т), 7,54 (1Н, б, 1= 8,8 Гц), 10,44 (1Н, 8), 11,30 (1Н, шир. 8) млн-1.
- 9 011280 13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 101 МГц): 22,7, 23,1, 29,6, 44,8, 45,0, 50,2, 55,1, 109,4, 114,4 (μ, 1=5,0 Гц), 120,0 (μ), 120,5, 121,4, 123,1 (μ, 1 = 273,1 Гц), 124,2, 127,2 (μ, 1=30,1 Гц), 127,8, 129,7, 132,3, 142,9, 148,6, 178,9 млн-1.
Элементарный анализ соединения С2зН26С12Е3МзО (488,38):
Рассчитано: С 56,57, Н 5,37, С1 14,52, Г 11,67, N 8,60%,
Обнаружено: С 55,88, Н 5,45,С1 14,44, N 8,59%.
Пример 16. 5-фтор-3-{4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 5-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4фторфенил)пиперазин. Т.пл.: 135-137°С (гексан-Е1ОАс).
ИК (КВг): 3169, 1703 (С=О) см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400 МГц): 1,35-1,16 (2Н, т), 1,46-1,35 (2Н, т), 1,96-1,77 (2Н, т), 2,26 (2Н, 1, 1= 6,9 Гц), 2,44 (4Н, 1, 1 = 4,8 Гц), 3,02 (4Н, 1, 1= 4,8 Гц), 3,48 (1Н, 1, 1= 5,6 Гц), 6,79 (1Н, бб, 1 = 4,5, 8,4 Гц), 6,92 (2Н, бб, 1 = 4,8, 9,3 Гц), 7,03 (2Н, 1, 1= 8,9 Гц), 7,06-6,96 (1Н, т), 10,36 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 101 МГц): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8, 49,1, 52,8, 57,6, 109,8 (б, 1= 8,4 Гц), 112,0 (б, 1= 24,4 Гц), 113,8 (б, 1 =22,9 Гц), 115,4 (б, 1= 22,1 Гц), 131,8 (б, 1 = 8,4 Гц), 139,1, 148,1, 156,1 (б, 1 = 235,4 Гц), 158,0 (б, 1 = 235,7 Гц), 179,0 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н25Е2^О (385,46):
Рассчитано: Н 6,54, N 10,90 %,
Обнаружено: Н 6,67, N 10,40 %.
Пример 17. 3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4-хлорфенил)пиперазин.
Т.пл.: 136-137°С (гексан-Е1ОАс).
ИК (КВг): 3203, 1718 (С=О), 754 см-1.
1Н -ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 1,58-1,36 (4Н, т), 2,05-1,96 (2Н, т), 2,36 (2Н, 1, 1 = 7,5 Гц), 2,55 (4Н, 1, 1= 5,0 Гц), 3,13 (4Н, 1, 1 = 5,0 Гц), 3,48 (1Н, 1, 1 = 6,0 Гц), 6,81 (2Н, б, 1 = 9,2 Гц), 6,88 (1Н, б, 1 = 7,7 Гц), 7,02 (1Н, б1, 1 = 0,9, 7,6 Гц), 7,18 (2Н, б, 1 = 9,1 Гц), 7,24-7,15 (2Н, т), 8,60 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 180,3, 149,9, 141,5, 129,7, 128,8, 127,8, 124,4, 124,1, 122,2, 117,1,
109.6, 58,2, 53,0, 49,1, 45,9, 30,4, 26,8, 23,7 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26СШ3О (383,93):
Рассчитано: С 68,83, Н 6,83, С1 9,23, N 10,94%,
Обнаружено: С 68,49, Н 6,89, С1 9,08, N 10,81%.
Пример 18. 3-{4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и (3-хлорфенил)пиперазин. Т.пл.: 112-114°С (гексан-Е1ОАс).
ИК (КВг): 3200, 1715 (С=О), 750 см-1.
1Н-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 1,57-1,38 (4Н, т), 2,03-1,97 (2Н, т), 2,35 (2Н, 1, 1 = 7,5 Гц), 2,54 (4Н, 1, 1 = 5,0 Гц), 3,16 (4Н, 1, 1 = 5,0 Гц), 3,48 (1Н, 1, 1= 5,9 Гц), 6,75 (1Н, ббб, 1 = 0,6, 2,4, 8,4 Гц), 6,78 (1Н, ббб, 1 = 0,7, 1,9, 7,8 Гц), 6,85 (1Н, 1, 1 = 2,1 Гц), 6,90 (1Н, б, 1 = 7,7 Гц), 7,02 (1Н, б1, 1 = 0,9, 7,5 Гц), 7,14 (1Н, 1, 1 = 8,1 Гц), 7,21 (1Н, б1, 1 = 0,7, 7,7 Гц), 7,22 (1Н, б, 1 = 7,3 Гц), 9,05 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 180,6, 152,3, 141,7, 134,9, 129,9, 129,6, 127,8, 124,1, 122,2, 119,1,
115.6, 113,7, 109,7, 58,2, 52,9, 48,5, 46,0, 30,3, 26,7, 23,7 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26СШ3О (383,93):
Рассчитано: С 68,83, Н 6,83, С1 9,23, N 10,94%,
Обнаружено: С 68,31, Н 6,90, С1 9,08, N 10,77%.
Пример 19. 3-{4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 6-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3-хлор4-фторфенил)пиперазин.
Температура плавления 218-224°С.
ИК (КВг): 2577, 1717 (С=О) см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 500 МГц): 1,35-1,24 (2Н, т), 1,94-1,74 (4Н, т), 3,07 (2Н, 1, 1 = 7,7 Гц), 3,21 (2Н, 8), 3,49-3,40 (3Н, т), 3,80-3,77 (2Н, т), 6,69 (1Н, бб, 1 = 2,4, 9,3 Гц), 6,76 (1Н, б1, 1= 2,4, 9,1 Гц), 7,00 (1Н, б1, 1 = 3,4, 9,2 Гц), 7,19 (1Н, бб, 1 = 2,9, 6,4 Гц), 7,31-7,27 (2Н, т), 10,64 (1Н, 8), 11,29 (1Н, 8ζ) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 125,6 МГц): 22,6, 23,1, 29,6, 44,6, 45,6, 50,4, 55,2, 97,6 (б, 1= 26,9 Гц),
107,3 (б, 1= 22,2 Гц), 116,3 (б, 1=6,4 Гц), 117,1 (б, 1= 21,4 Гц), 117,6, 119,9 (б, 1 = 17,9 Гц), 125,4, 125,4 (б,
1= 2,6 Гц), 144,5 (б, 1= 12,4 Гц), 147,2 (б, 1= 2,1 Гц), 151,5 (б, 1= 238,8 Гц), 162,1 (б, 1 = 241,0 Гц), 179,3 млн -1 .
- 10 011280
Элементарный анализ соединения СУЩСГГз^О (456,37)
Рассчитано: С 57,90, Н 5,52, С1 15,54, N 9,21%,
Обнаружено: С 57,25, Н 5,51, С1 15,22, N 9,01%.
Пример 20. 5-фтор-3-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 5-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-фенилпиперазин.
Температура плавления 140-144°С.
ИК (КВг): 3188 (ΝΗ), 1705 (С=О) см-1 1Н -ЯМР (СОС13, ТМС, 500 МГц): 1,45-1,34 (2Н, т), 1,57-1,52 (2Н, т), 1,99-1,95 (2Н, т), 2,36 (2Н, 1, 1 = 7,7 Гц), 2,57 (4Н, 1, 1= 5,0 Гц), 3,17 (4Н, 1, 1= 5,0 Гц), 3,47 (1Н, 1, 1= 6,0 Гц), 6,80 (1Н, άά, 1 = 4,3, 8,4 Гц), 6,84 (1Н, 1, 1 = 7,3 Гц), 6,92-6,87 (3Η, т), 6,97 (1Н, άά, 1= 1,8, 8,1 Гц), 7,24 (2Н, άά, 1= 7,3, 8,8 Гц), 9,52 (1Н, 8) млн-1.
13С- ЯМР (СОС13, ТМС, 125,6 МГц): 23,6, 26,6, 30,2, 46,5 (ά, 1 = 1,7 Гц), 49,0, 53,1, 58,1, 110,1 (ά, 1 = 8,1 Гц), 112,0 (ά, 1 = 24,8 Гц), 114,1 (ά, 1 =23,5 Гц), 115,9, 119,6, 129,0, 131,2 (ά, 1 =8,1 Гц), 137,6 (ά, 1 = 2,1 Гц), 151,2, 158,9, 180,7 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26РЩО (367,47)
Рассчитано: С 71,91, Н 7,13, N 11,43%,
Обнаружено: С 72,17, Н 7,04, N 11,45 %.
Пример 21. 3-{4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 5-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3-хлор4-фторфенил)пиперазин.
Температура плавления 234-237°С.
ИК (КВг): 3143, 2579,1712(С=О), 1189,734 см-1
Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,. ТМС, 500 МГц): 1,33-1,23 (2Н, т), 1,95-1,67 (4Н, т), 3,78-3,04 (10Н, т), 3,51 (1Н, 1, 1 = 5,8 Гц), 6,83 (1Н, άά, 1 = 4,4, 8,4 Гц), 7,03-6,97 (2Н, т), 7,22-7,17 (2Н,т), 7,29 (1Н,1, 1= 9,1 Гц), 10,45 (1Н,8), 11,1 (1Н, 8Ζ) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-ά,·,. ТМС, 125,6 Гц): 22,6, 23,2, 29,3, 45,6, 45,7, 50,5, 55,2, 109,9 (ά, 1 = 8,1 Гц), 112,1 (ά, 1= 24,8 Гц), 114,0 (ά, 1= 23,5 Гц), 116,3 (ά, 1= 6,8 Гц), 117,1 (ά, 1=21,8 Гц), 117,6, 119,9 (ά, 1= 17,9 Гц), 131,6 (ά, 1= 8,6 Гц), 139,1 (ά, 1=1,7 Гц), 147,3, 151,5 (ά, 1= 239,3 Гц), 158,1 (ά, 1 = 235,9 Гц), 178,8 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н25С12Р2ЩО (456,37)
Рассчитано: С 57,90, Н 5,52, С1 15,54, N 9,21%,
Обнаружено: С 57,88, Н 5,63, С1 14,94, N 9,04%.
Пример 22. 3-{4-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3,5дихлорфенил)пиперазин. Температура плавления 201-205°С.
ИК (КВг): 3416, 3178, 2583, 1706 (С=О), 753 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-ά^ ТМС, 500 МГц): 1,33-1,24 (2Н, т), 1,73 (2Н, т), 1,94-1,78 (2Н, т), 3,04 (4Н, 8Ζ),
3.25 (2Н, 8Ζ), 3,46 (3Н, 1, 1= 6,0 Гц), 3,92 (2Н, 8ζ), 6,83 (1Н, ά, 1 = 7,7 Гц), 6,95 (1Н, ά, 1= 1,5 Гц), 6,95 (1Н, ά1, 1= 1,0, 7,5 Гц), 7,04 (1Н, ά, 1 =1,4 Гц), 7,18 (1Н, 11, 1= 1,0, 7,6 Гц), 7,27 (1Н, ά, 1= 7,3 Гц), 10,40 (1Н, 8), 11,02 (1Н, 8Ζ) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-ά,·,. ТМС, 125,6 МГц): 22,7, 23,1, 29,6, 44,6, 45,0, 50,2, 55,2, 109,4, 113,8, 118,3,
121,4, 124,2, 127,8, 129,7, 134,9, 142,9, 151,5, 178,9 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26С13ЩО (454,83):
Рассчитано: С 58,10, Н 5,76, С1 23,38, N 9,24%,
Обнаружено: С 59,10, Н 5,90, С1 22,44, N 9,22%.
Пример 23. 3-{4-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]бутил}-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 5-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(3,4дихлорфенил)пиперазин. Температура плавления 118-120°С.
ИК (КВг): 3200, 1709 (С=О), 835 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-ά,·,. ТМС, 500 МГц): 1,29-1,21 (2Н, т), 1,42 (2Н, ку, 1= 7,2 Гц), 1,93-1,80 (2Н, т),
2.25 (2Н, 1, 1= 6,1 Гц), 2,42 (4Н, 1, 1= 4,9 Гц), 3,13 (4Н, 1, 7-4,9 Гц), 3,48 (1Н, X, 1 = 5,7 Гц), 6,79 (1Н, άά, 1= 4,5, 8,4 Гц), 6,91 (1Н, άά, 1= 2,9, 9,0 Гц), 6,99(1Н, ά1, 1 = 2,3, 8,9 Гц), 7,10 (1Н, ά, 1=2,8 Гц), 7,16 (1Н, άά, 1=2,2, 8,4 Гц), 7,37 (1Н, ά, 1= 9,0 Гц), 10,35 (1Н, ά, 1=9,0 Гц) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-ά,·,. ТМС, 125,6 МГц): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8, 47,7, 52,5, 57,6, 109,8 (ά, 1= 8,3 Гц), 112,0 (ά, 1= 24,4 Гц), 113,8 (ά, 1= 23,0 Гц), 115,3, 116,2, 119,6, 130,6, 131,6, 131,8 (ά, 1 = 8,3 Гц), 139,1 (ά, 7= 1,5 Гц), 150,9, 158,0 (ά, 1= 235,8 Гц), 178,9 млн-1.
- 11 011280
Элементарный анализ соединения С22Н24С12ГЩО (436,36):
Рассчитано: С 60,56, Н 5,54, С1 16,25, N 9,63%,
Обнаружено: С 60,71, Н 5,64, С1 16,14, N 9,72%.
Пример 24. 3-[4-(4-фенилпиперазин-1 -ил)бутил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 1, используя в качестве исходных компонентов 3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1фенилпиперазин.
Температура плавления 110-113°С.
ИК (КВг): 3191, 1705 (С=О)см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 500 МГц): 1,31-1,24 (2Н, т), 1,43 (2Н, ку, 1= 7,2 Гц), 1,82-1,79 (1Н, т), 1,91-1,81 (1Н, т), 2,25 (2Н, 1, 1= 7,3 Гц), 2,43 (4Н, 1, 1= 5,0 Гц), 3,07 (4Н, ί, 1 =4,9 Гц), 3,42 (1Н, 1, 1= 4,9 Гц), 6,76 (1Н, 1, 1= 7,2 Гц), 6,82 (1Н, б, 1= 1,1 Гц), 6,90 (1Н, бб, 1 = 1,0, 7,8 Гц), 6,94 (1Н, 61, 7= 1,0, 7,6 Гц), 7,21-7,14 (3Н, т), 7,24 (1Н, б, 1 = 7,3 Гц), 10,35 (1Н, 5) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 125,6 МГц): 23,3, 26,4, 29,9, 45,3, 48,3, 52,9, 57,8, 109,3, 115,4, 118,8, 121,3, 124,1, 127,7, 129,0, 129,9, 142,9, 151,2, 179,1 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н27ЩО (349,48):
Рассчитано: С 75,61, Н 7,79, N 12,02%,
Обнаружено: С 74,53, Н 7,81, N 11,81%.
Пример 25. 6-фтор-3-{4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид
Указанное соединение получают согласно способу Б с помощью методики 2, используя в качестве исходных компонентов 6-фтор-3-(4-метилсульфонилоксибутил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 1-(4фторфенил)пиперазин. Температура плавления 184-189°С.
ИК (КВг): 3125, 1717 (С=О), 1512 см-1.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 500 МГц): 1,32-1,24 (2Н, т), 1,92-1,73 (4Н, т), 3,17-3,06 (6Н, т), 3,52-3,45 (3Н, т), 3,70-3,68 (2Н, т), 7,31-6,66 (7Н, т), 10,62 (1Н, 5), 11,2 (1Н, 5ζ) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 125,6 МГц): 22,6, 23,1, 29,6, 44,6, 46,2, 50,6, 55,1, 97,6 (б, 1 = 26,9 Гц),
107.3 (б, 1 = 22,0 Гц), 115,6 (б, 1 = 22,0 Гц), 118,0, 125,3, 125,4, 144,5, 146,6, 155,8, 157,7, 161,1, 163,0,
179.3 млн-1.
Элементарный анализ соединения С22Н26С1Г2ЩО (421,92)
Рассчитано: С 62,63, Н 6,21, С1 8,40, N 9,96%,
Обнаружено: С 62,37, Н 6,31, С1 8,41, N 9,78%.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I)К4 й2К2 гдеВ1 и В2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, состоящий из 1-7 атомов углерода, алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, или трифторметил;В3 представляет собой водород;В4 и В5 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, т обозначает 1, 2, 3 или 4, при условии, что, если т=2 и В4 представляет собой водород, то В5 не является водородом и хлором в положении 3 арильной группы, или, если т=4 и В4 представляет собой метокси в положении 2 арильной группы, то В5 не является водородом, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 2. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I), гдеВ1 представляет собой водород, галоген или алкил, содержащий 1-7 атомов углерода;В2 и В3 представляют собой водород;В4 представляет собой водород или галоген;В5 означает галоген;- 12 011280 т представляет собой 4, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 3. Производные 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I), где Я1 представляет собой водород или галоген;Я2, Я3 и Я4 означает водород;Я5 является галогеном;т представляет собой 4, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 4. 3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 5. 3-{4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 6. 3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 7. 3-{4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 8. 3-{4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 9. 3-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 10. 3-{4-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 11. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента, по меньшей мере, соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более обычно применяемым наполнителем или вспомогательным веществом.
- 12. Фармацевтические композиции по п.11, применяемые для лечения и профилактики нарушений центральной нервной системы, в частности, депрессии, тревожности, навязчивых состояний, панического расстройства, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных участках центральной нервной системы, нейродегенерации с последующим ухудшением умственных способностей, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматических заболеваний, стресса, нарушений сердечно-сосудистой системы, в частности, гипертензии.
- 13. Способ получения соединений общей формулы (I), раскрытых в п.1, который включает реакцию соединения общей формулы (II) где Ь означает гидроксил, с арилсульфонилхлоридом или линейным или разветвленным алкилсульфонилхлоридом, содержащим 1-7 атомов углерода, в присутствии органического основания, и реакцию полученного таким способом соединения общей формулы (II), где Ь представляет собой арил- или алкилсульфонилоксигруппу, с производным пиридина общей формулы (III) где Я4, Я5 и Я6 и О соответствуют названным выше, в присутствии связывающего кислоту агента.где Я1, Я2 и Я3 соответствуют названным выше, с соединением общей формулы (VI)- 13 011280 где В4, В5 и т соответствуют названным выше, а Ь является уходящей группой, в присутствии сильного основания.
- 15. Применение производных 3-алкилиндол-2-она общей формулы (I) по любому из пп.1-10 в качестве лекарства.
- 16. Способ получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, в частности, депрессии, тревожности, навязчивых состояний, панического расстройства, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных участках центральной нервной системы, нейродегенерации с последующим ухудшением умственных способностей, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматических заболеваний, стресса, нарушений сердечно-сосудистой системы, в частности, гипертензии, который включает смешивание по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты с фармацевтическим носителем и, возможно, другим вспомогательным веществом и превращение смеси в галенову форму.
- 17. Применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для производства лекарств, пригодных для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, в частности депрессии, тревожности, навязчивых состояний, панического расстройства, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных участках центральной нервной системы, нейродегенерации с последующим ухудшением умственных способностей, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматических заболеваний, стресса, нарушений сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии.
- 18. Способ лечения и профилактики нарушений центральной нервной системы, в частности депрессии, тревожности, навязчивых состояний, панического расстройства, социальной фобии, шизофрении, расстройств настроения, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных участках центральной нервной системы, нейродегенерации с последующим ухудшением умственных способностей, болезни Альцгеймера, деменции, посттравматических заболеваний, стресса, нарушений сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения органической или неорганической кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400954A HU0400954D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles |
| HU0500461A HUP0500461A3 (en) | 2005-05-05 | 2005-05-05 | Pyperazine derivatives of alkyl-oxindoles |
| PCT/HU2005/000048 WO2005108363A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200602080A1 EA200602080A1 (ru) | 2007-04-27 |
| EA011280B1 true EA011280B1 (ru) | 2009-02-27 |
Family
ID=89985994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200602080A EA011280B1 (ru) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070219209A1 (ru) |
| EP (1) | EP1751106B1 (ru) |
| JP (1) | JP2007537226A (ru) |
| KR (1) | KR20070011551A (ru) |
| AT (1) | ATE412634T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005240842B2 (ru) |
| BG (1) | BG109768A (ru) |
| CA (1) | CA2564009A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2006778A3 (ru) |
| DE (1) | DE602005010694D1 (ru) |
| DK (1) | DK1751106T3 (ru) |
| EA (1) | EA011280B1 (ru) |
| ES (1) | ES2317241T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20060401A2 (ru) |
| IL (1) | IL178759A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA06013064A (ru) |
| NO (1) | NO20065697L (ru) |
| NZ (1) | NZ551542A (ru) |
| PL (1) | PL1751106T3 (ru) |
| PT (1) | PT1751106E (ru) |
| RS (1) | RS20060620A (ru) |
| SI (1) | SI1751106T1 (ru) |
| SK (1) | SK51112006A3 (ru) |
| WO (1) | WO2005108363A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE435204T1 (de) * | 2004-05-11 | 2009-07-15 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | 3-(((4-phenyl)-piperazin-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1 3-dihydro-2h-indol-2-on-derivate und verwandte verbindungen zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems |
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| EP0281309A1 (en) * | 1987-03-02 | 1988-09-07 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| EP0354094A1 (fr) * | 1988-08-03 | 1990-02-07 | Synthelabo | Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0376607A1 (en) * | 1988-12-28 | 1990-07-04 | H. Lundbeck A/S | Piperazinyl derivatives |
| WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
-
2005
- 2005-05-10 US US11/596,466 patent/US20070219209A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 EP EP05745442A patent/EP1751106B1/en active Active
- 2005-05-10 AT AT05745442T patent/ATE412634T1/de active
- 2005-05-10 PL PL05745442T patent/PL1751106T3/pl unknown
- 2005-05-10 JP JP2007512356A patent/JP2007537226A/ja active Pending
- 2005-05-10 RS RSP-2006/0620A patent/RS20060620A/sr unknown
- 2005-05-10 DK DK05745442T patent/DK1751106T3/da active
- 2005-05-10 DE DE602005010694T patent/DE602005010694D1/de active Active
- 2005-05-10 NZ NZ551542A patent/NZ551542A/en unknown
- 2005-05-10 SK SK5111-2006A patent/SK51112006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 WO PCT/HU2005/000048 patent/WO2005108363A1/en active Application Filing
- 2005-05-10 EA EA200602080A patent/EA011280B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 MX MXPA06013064A patent/MXPA06013064A/es active IP Right Grant
- 2005-05-10 KR KR1020067025135A patent/KR20070011551A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 SI SI200530563T patent/SI1751106T1/sl unknown
- 2005-05-10 ES ES05745442T patent/ES2317241T3/es active Active
- 2005-05-10 CA CA002564009A patent/CA2564009A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 CZ CZ20060778A patent/CZ2006778A3/cs unknown
- 2005-05-10 AU AU2005240842A patent/AU2005240842B2/en not_active Ceased
- 2005-05-10 PT PT05745442T patent/PT1751106E/pt unknown
-
2006
- 2006-10-19 IL IL178759A patent/IL178759A0/en unknown
- 2006-11-20 HR HR20060401A patent/HRP20060401A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 NO NO20065697A patent/NO20065697L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 BG BG109768A patent/BG109768A/bg unknown
-
2009
- 2009-01-29 HR HR20090054T patent/HRP20090054T3/xx unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| EP0281309A1 (en) * | 1987-03-02 | 1988-09-07 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| EP0354094A1 (fr) * | 1988-08-03 | 1990-02-07 | Synthelabo | Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0376607A1 (en) * | 1988-12-28 | 1990-07-04 | H. Lundbeck A/S | Piperazinyl derivatives |
| WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ551542A (en) | 2010-06-25 |
| EP1751106B1 (en) | 2008-10-29 |
| MXPA06013064A (es) | 2007-04-27 |
| AU2005240842A1 (en) | 2005-11-17 |
| AU2005240842B2 (en) | 2011-10-06 |
| NO20065697L (no) | 2007-02-02 |
| SK51112006A3 (sk) | 2007-05-03 |
| RS20060620A (en) | 2008-09-29 |
| EP1751106A1 (en) | 2007-02-14 |
| WO2005108363A1 (en) | 2005-11-17 |
| KR20070011551A (ko) | 2007-01-24 |
| CA2564009A1 (en) | 2005-11-17 |
| PL1751106T3 (pl) | 2009-07-31 |
| JP2007537226A (ja) | 2007-12-20 |
| SI1751106T1 (sl) | 2009-06-30 |
| ES2317241T3 (es) | 2009-04-16 |
| EA200602080A1 (ru) | 2007-04-27 |
| DK1751106T3 (da) | 2009-03-09 |
| US20070219209A1 (en) | 2007-09-20 |
| CZ2006778A3 (cs) | 2007-03-07 |
| PT1751106E (pt) | 2009-02-10 |
| HRP20090054T3 (en) | 2009-03-31 |
| BG109768A (bg) | 2008-03-31 |
| IL178759A0 (en) | 2007-02-11 |
| HRP20060401A2 (en) | 2007-03-31 |
| DE602005010694D1 (de) | 2008-12-11 |
| ATE412634T1 (de) | 2008-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
| AU2009232836A1 (en) | Indolinone compound | |
| WO1998031669A1 (fr) | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs | |
| EA010154B1 (ru) | Пиридиновые производные алкилоксиндолов в качестве агентов, активных в отношении рецептора 5-нт7 | |
| EA011280B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов | |
| EA010789B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов | |
| JP2007537229A (ja) | ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体 | |
| RU2191184C2 (ru) | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение | |
| KR20070021252A (ko) | 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체 | |
| JPWO2002042297A1 (ja) | ピペリジン化合物およびその医薬用途 | |
| EA008412B1 (ru) | Замещенные алкилпиридазиноны для лечения нарушений функций памяти и познавательной способности |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |