CN1934091B - 治疗神经变性障碍的咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和A是如本文所定义的。式I化合物具有抑制Aβ-肽产生的活性。本发明也涉及包含式I化合物的、治疗哺乳动物疾病和障碍的药物组合物和方法，例如神经变性和/或神经病学障碍，例如阿尔茨海默氏病。

Description

治疗神经变性障碍的咪唑化合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年3月23日提交的U.S.S.N.60/555,623的权益。
发明领域
本发明涉及哺乳动物、包括人类神经变性和/或神经病学障碍、例如阿尔茨海默氏病的治疗。本发明也涉及抑制哺乳动物、包括人类中Aβ-肽的产生，它能有助于神经病学淀粉样蛋白沉积物的生成。更确切地，本发明涉及咪唑化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物的方法，也就是治疗涉及Aβ-肽产生的神经变性和/或神经病学障碍，例如阿尔茨海默氏病。
发明背景
痴呆可由多种突出的病理过程所导致。最常见的导致痴呆的病理过程是阿尔茨海默氏病(AD)、脑淀粉样血管病(CAA)和朊病毒-介导的疾病。AD影响美国所有85岁以上人口的几乎一半，这部分人的比例还在迅速增长。因此，预计到下世纪中叶，美国AD患者数量将从约四百万增加到约一千四百万。
AD的治疗通常需要家庭成员在照料上提供支持。有规律地刺激记忆锻炼已经显示可延缓但不阻止记忆丧失。有一些药物提供AD的治疗，例如AriceptTM。
AD的标志是脑中细胞外不溶性沉积物的蓄积，称为淀粉样斑，和神经元细胞内的异常损伤，称为神经原纤维缠结。斑块生成增加与AD风险增加有关。事实上，淀粉样斑以及神经原纤维缠结的存在是AD病理确诊的基础。
淀粉样斑的主要组分是淀粉样Aβ-肽，也称为Aβ-肽，它们由若干蛋白质组成，包括38、40、42或43个氨基酸，分别称为Aβ1-38、Aβ1-40、Aβ1-42和Aβ1-43肽。Aβ-肽被认为导致神经细胞破坏，部分原因是它们具有体外和体内神经元毒性。
Aβ-肽从更大的淀粉样前体蛋白(APP蛋白)衍生而来，后者由四种蛋白质组成，含有695、714、751或771个氨基酸，分别称为APP695、APP714、APP751和APP771。蛋白酶据信通过裂解各种APP蛋白内的特定氨基酸序列而产生Aβ-肽。蛋白酶被称为“分泌酶”，因为它们所产生的Aβ-肽被细胞分泌到细胞外环境中。这些分泌酶各自是根据它们为产生Aβ-肽所进行的裂解来命名的。生成Aβ-肽氨基末端的分泌酶被称为β-分泌酶。生成Aβ-肽羧基末端的分泌酶被称为γ-分泌酶。
本发明涉及新颖的抑制Aβ-肽产生的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗神经变性和/或神经病学障碍的方法。
发明概述
本发明涉及式I化合物
其中A不存在或者选自
Figure S05809321720060929D000022
和SO2；
Z选自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))和-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))，例如-CH(C(CH3)(CH3)(OH))或-CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))；
R1选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20烷氧基、C2-C20烯氧基、C1-C20羟基烷基、C3-C8环烷基、苯并(C3-C8环烷基)、苯并(C3-C8杂环烷基)，C4-C8环烯基、(C5-C11)二环或三环烷基、苯并(C5-C11)二环或三环烷基、(C7-C11)二环或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C14芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和烯氧基中的每个氢原子可选地独立地被卤代基代替，其中所述环烷基、苯并(C3-C8环烷基)，环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C14芳基和(5-14元)杂芳基，可选地独立地被一至四个独立选自如下的取代基取代：C1-C10烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C10烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C10羟基烷基；卤代基，优选氟；-OH；-CN；-NR9R10；-C(＝O)NR9R10；-C(＝O)R11；C3-C8环烷基和(3-8元)杂环烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基和C5-C8环烯基，其中R2可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C4烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C4烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基和-OH；
或者R1和R2与当存在时的A基团和R2所连接的氮原子一起，或者当A不存在时R1和R2与R1和R2所连接的氮原子一起，可以可选地形成四至八元环；
R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基和(3-8元)杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和杂环烷基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C4烷氧基、卤代基、-OH、-S(C1-C4)烷基和(3-8元)杂环烷基；
R4是H、C1-C6烷基或卤代基；
或者R3和R4可以与它们所连接的碳原子一起可选地形成选自如下的部分：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷子基、四氢呋喃基和全氢-2H-吡喃，其中所述由R3和R4构成的部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C6烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C6烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基；-OH；-CN和烯丙基；
R6选自H、C1-C6烷基、C2-C6亚烷基、C1-C6烷氧基、卤代基、-CN、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基和C6-C10芳基、(5-10元)杂芳基，其中所述R6的烷基、亚烷基和烷氧基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基和-CN，其中所述R6的环烷基、环烯基和芳基和杂芳基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C4烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C4烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；卤代基和-CN；
R7选自H、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20羟基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、(C5-C20)二环或三环烷基、(C7-C20)二环或三环烯基、(3-12元)杂环烷基、(7-20元)杂二环或杂三环烷基、C6-C14芳基和(5-15元)杂芳基，其中R7可选地独立地被一至四个独立选自如下的取代基取代：C1-C20烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C20烷氧基；-OH；-CN；-NO2；-NR9R10；-C(＝O)NR9R10；-C(＝O)R11；-C(＝O)OR11；-S(O)nNR9R10；-S(O)nR11；C3-C12环烷基；(4-12元)杂环烷基，可选地被一至三个OH或卤代基取代；(4-12元)杂环烷氧基；C6-C14芳基；(5-15元)杂芳基；C6-C12芳氧基和(5-12元)杂芳氧基；
或者R6和R7可以与它们所分别连接的碳和氮原子一起可选地形成(5-8元)杂环烷基环，(5-8元)杂环烯基环或(6-10元)杂芳基环，其中所述杂环烷基、杂环烯基和杂芳基环各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基；C1-C6烷基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C6烷氧基，可选地被一至三个卤原子取代；C1-C6羟基烷基；-OH；-(CH2)0-10NR9R10；-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10；-SO2NR9R10和C3-C12环烷基；
R9和R10各自独立地选自H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子、优选氟原子代替；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基的每个氢原子可选地独立地被卤原子代替；C2-C6烯氧基；C2-C6炔氧基；-C(＝O)R11；-S(O)nR11；C3-C8环烷基；C4-C8环烯基；(C5-C11)二环或三环烷基；(C7-C11)二环或三环烯基；(3-8元)杂环烷基；C6-C14芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述烷基和烷氧基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基和-OH，其中所述环烷基、环烯基、二环或三环烷基、二环或三环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基；-OH；C1-C6烷基，可选地独立地被一至六个卤原子取代；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯氧基；C2-C6炔氧基和C1-C6羟基烷基；
或者NR9R10可以形成(4-7元)杂环烷基，其中所述杂环烷基可选地包含一至两个另外独立选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环烷基可选地含有一至三条双键，其中所述杂环烷基可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C6烷基，可选地被一至六个卤原子取代；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基；C2-C6烯氧基；C2-C6炔氧基；C1-C6羟基烷基；C2-C6羟基烯基；C2-C6羟基炔基；卤代基；-OH；-CN；-NO2；-C(＝O)R11；-C(＝O)OR11；-S(O)nR11和-S(O)nNR9R10；
R11选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、(C5-C11)二环或三环烷基、-(C7-C11)二环或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、C6-C10芳基和(5-14元)杂芳基，其中所述R11的烷基可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：-OH、-CN和C3-C8环烷基，其中所述烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子、优选氟原子代替，其中所述R11的环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：卤代基；C1-C8烷基，可选地被一至三个卤原子取代；-OH；-CN和C3-C8环烷基；
n在每种情形中是独立选自0、1、2和3的整数；
和这类化合物的药学上可接受的盐。
式I化合物可能具有光学中心，因此可能存在不同的对映体和非对映体构型。本发明包括这类式I化合物的所有对映体、非对映体和其他立体异构体，以及其外消旋化合物和外消旋混合物和其他立体异构体混合物。
式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
适合的酸加成盐是从生成无毒性盐的酸生成的。实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、hibenzate、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和xinofoate。
适合的碱盐是从生成无毒性盐的碱生成的。实例包括但不限于铝、精氨酸、苯乍生、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
也可以生成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于适合的盐的评论，参见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002)。
式I化合物的药学上可接受的盐可以借助下列三种方法的一种或多种加以制备：
(i)使式I化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)使用所需的酸或碱，从式I化合物的适合前体中除去酸或碱不稳定的保护基团，或者使适合的环状前体环打开，例如内酯或内酰胺；或者
(iii)与适当的酸或碱反应或者借助适合的离子交换柱，将一种式I化合物盐转化为另一种。
所有三种反应通常都是在溶液中进行的。所得盐可以沉淀出来，可以过滤收集或者蒸发溶剂回收。所得盐的离子化程度可以从完全离子化到几乎非离子化不等。
本发明化合物可以存在从完全无定形到完全结晶的固态连续体。术语“无定形”表示这样一种状态，其中该材料在分子水平上缺乏长范围的排列顺序，并且依赖于温度可以表现固体或液体的物理性质。通常，这类材料不产生特有的X-射线衍射图案，在表现固体性质的同时更正式地被描述为液体。在加热后，发生从固体到液体性质的变化，这是以状态变化，通常为二级为特征的(“玻璃化转变”)。术语“结晶”表示这样一种固相，其中该材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，产生特有的X-射线衍射图案，具有一定的峰。这类材料在充分加热时也将表现液体的性质，但是从固体到液体的变化是以相变为特征的，通常为一级(“熔点”)。
本发明化合物也可以表现未溶剂化和溶剂化的形式。术语“溶剂化物”在这里用于描述一种分子配合物，包含本发明化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
目前获得公认的有机水合物分类***定义了隔离位点、通道或金属离子配位水合物——参见Polymorphism in Pharmaceutical Solidsby K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔离位点水合物是这样的，其中水分子被中间有机分子隔离开，彼此不直接接触。在通道水合物中，水分子位于点阵通道中，在其中它们邻近其他水分子。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水被紧密键合时，配合物将具有明确的化学计量，与湿度无关。不过当溶剂或水被微弱键合时，如同通道溶剂化物和吸湿性化合物，水/溶剂含量将依赖于湿度和干燥条件。在这类情况下，非化学计量将是基准。
当受到适合的条件处理时，本发明化合物也可以存在介晶态(中间相或液晶)。介晶态是真晶态与真液态之间的中间体(熔化或溶解)。作为温度变化结果而出现的介晶性被描述为“向温性”，由加入第二组分、例如水或另一种溶剂所引起的介晶性被描述为“亲液性”。具有生成亲液性中间相的潜在性的化合物被描述为“两亲性”，由具备离子型(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子型(例如-N-N+(CH3)3)极性端基的分子组成。关于更多信息，参见Crystals and thePolarizing Microscope by N.H.Hartshorne and A.Stuart，4thEdition(Edward Arnold，1970)。
下文所有对式I化合物的称谓包括它们的盐、溶剂化物、多组分配合物和液晶，和盐的溶剂化物、多组分配合物和液晶。
本发明化合物包括如上所定义的式I化合物、如上所定义的它们的多晶型和晶型、它们的前体药物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素标记的式I化合物。
除非另有指示，本文所用的术语“A不存在”表示氮与R1之间直接的键(即-N-R1)。
除非另有指示，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和一价烃基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有指示，本文所用的术语“烯基”包括具有至少一条碳-碳双键的烷基部分，其中烷基是如上如上所定义的。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
除非另有指示，本文所用的术语“炔基”包括具有至少一条碳-碳叁键的烷基部分，其中烷基是如上如上所定义的。炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基。
除非另有指示，本文所用的术语“烷氧基”表示“烷基-O-”，其中“烷基”是如上如上所定义的。“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和烯丙氧基。
除非另有指示，本文所用的术语“烯氧基”表示“烯基-O-，其中“烯基”是如上如上所定义的。
除非另有指示，本文所用的术语“环烷基”包括非芳族饱和环状烷基部分，其中烷基是如上如上所定义的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“二环烷基”和“三环烷基”是非芳族饱和碳环基团，分别由两个或三个环组成，其中所述环共享至少一个碳原子。除非另有指示，出于本发明的目的，二环烷基包括螺环基团和稠合环基团。二环烷基的实例包括但不限于二环[3.1.0]己基、二环[2.2.1]庚-1-基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基和螺[4.2]庚基。三环烷基的实例是金刚烷基。其他环烷基、二环烷基和三环烷基是本领域已知的，这类基团被本文的定义“环烷基”、“二环烷基”和“三环烷基”所涵盖。
“环烯基”、“二环烯基”和“三环烯基”表示如上所定义的非芳族碳环环烷基、二环烷基和三环烷基，包含一条或多条连接碳环成员的碳-碳双键(“内环”双键)和/或一条或多条连接碳环成员与相邻非环碳的碳-碳双键(“外环”双键)。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环丁烯基和环己烯基，二环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。其他环烯基、二环烯基和三环烯基是本领域已知的，这类基团被包括在本文定义“环烯基”、“二环烯基”和“三环烯基”内。
环烷基、环烯基、二环烷基和二环烯基也包括被一个或多个氧代基部分取代的基团。这类具有氧代基部分的基团的实例是氧代环戊基、氧代环丁基、氧代环戊烯基和降樟脑基。
本文所用的术语“苯并环烷基”非限制地包括这样的部分，例如四氢萘基、二氢茚基、1，2-苯并环庚烷基等。
除非另有指示，本文所用的术语“芳基”包括从芳族烃中除去一个氢而衍生的有机基团，例如苯基、萘基、茚基、二氢茚基和芴基。“芳基”涵盖稠合环基团，其中至少一个环是芳族的。
除非另有指示，本文所用的术语“杂环的”和“杂环烷基”表示非芳族环状基团，含有一个或多个杂原子，优选一至四个杂原子，各自选自O、S和N。“杂二环烷基”是非芳族双环的环状基团，其中所述环共享一个或两个原子，其中至少一个环含有杂原子(O、S或N)。出于本发明的目的，并且除非另有指示，杂二环烷基包括螺环基团和稠合环基团。“杂三环烷基”是非芳族三环的环状基团，其中所述环稠合于彼此或者构成螺环基团(换句话说，至少两个所述环共享一个或两个原子，第三个环与至少一个所述两个环共享一个或两个原子)。本发明化合物的杂三环烷基可以包括一个或多个O、S和/或N杂原子。在一种实施方式中，杂二环烷基或杂三环烷基中的每个环含有至多四个杂原子(也就是零至四个杂原子，只要至少一个环含有至少一个杂原子)。本发明的杂环烷基、杂二环烷基和杂三环烷基也可以包括被一个或多个氧代基部分取代的环系。杂环基团、包括杂二环和杂三环基团，可以包含双键或叁键，例如杂环烯基、杂二环烯基和杂三环烯基。非芳族杂环基团的实例是氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂
Figure S05809321720060929D000101
基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代基、硫吗啉代基、硫杂环己烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂螺[4.3]辛基和1，4-二氧杂螺[4.2]庚基。
除非另有指示，本文所用的“杂芳基”表示含有一个或多个杂原子(O、S或N)、优选一至四个杂原子的芳族基团。含有一个或多个杂原子的多环基团、其中该基团的至少一个环是芳族的是“杂芳基”。本发明的杂芳基也可以包括被一个或多个氧代基部分取代的环系。杂芳基的实例是吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、异吲哚基、1-氧代异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
正如技术人员所领会的，式I的使用是一种便利，本发明被理解为预想和涵盖其下每一和每个种类，如同本文单独确定和列举。因而，本发明分别针对落入式I范围内的每一种类和所有种类的组合与排列。
上述基团正如从上列化合物衍生的，可以是C-连接的或N-连接的，只要有可能。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。提到这些基团的术语也涵盖所有可能的互变体。
正如所指示的，式I化合物的所谓“前体药物”也在本发明的范围内。因而，式I化合物的某些衍生物可能本身具有很少或没有药理活性，在对机体之内或之上给药时，能够例如借助水解性裂解作用转化为具有所需活性的式I化合物。这类衍生物被称为“前体药物”。关于前体药物用途的进一步信息可以参见Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。
根据本发明的前体药物例如可以如下生产，用本领域技术人员已知为“前体部分”的某些部分代替存在于式I化合物中的适当官能团，例如″Design of Prodrugs″by H.Bundgaard(Elsevier，1985)所述。
根据本发明的前体药物的一些实例包括：
(i)若式I化合物含有羧酸官能团(-COOH)，则包括它的酯，例如其中式I化合物的羧酸官能团被(C1-C8)烷基代替的化合物；
(ii)若式I化合物含有醇官能团(-OH)，则包括它的醚，例如其中式I化合物的醇官能团被(C1-C6)烷酰氧基甲基代替的化合物；和
(iii)若式I化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)，则包括它的酰胺，例如其中式I化合物的氨基官能团的一个或两个氢——视情况而定——被(C1-C10)烷酰基代替的化合物。
根据上述实例的代替基团的其它实例和根据本发明的其他前体药物类型的实例可以参见上述参考文献。
而且，某些式I化合物本身可以充当其他式I化合物的前体药物。
在本发明的范围内也包括式I化合物的代谢产物，也就是药物给药后体内生成的化合物。根据本发明的代谢产物的一些实例包括但不限于：
(i)若式I化合物含有甲基，则包括它的羟甲基衍生物(-CH3-＞-CH2OH)；
(ii)若式I化合物含有烷氧基，则包括它的羟基衍生物(-OR-＞-OH)；
(iii)若式I化合物含有叔氨基，则包括它的仲氨基衍生物(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)；
(iv)若式I化合物含有仲氨基，则包括它的伯氨基衍生物(-NHR1-＞-NH2)；
(v)若式I化合物含有苯基部分，则包括它的苯酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；和
(vi)若式I化合物含有酰胺基团，则包括它的羧酸衍生物(-CONH2-＞-COOH)。
含有一个或多个不对称碳原子的式I化合物可以存在两种或多种立体异构体。若式I化合物含有烯基或亚烯基，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。若结构异构体可经由低能屏障相互转化，则可能存在互变异构化(互变异构)。这可以采取含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I化合物中的质子互变异构方式，或者含有芳族部分的化合物中的所谓化合价互变异构方式。由此可见，单一的化合物可以表现一种以上的异构化类型。
在本发明的范围内包括式I化合物的所有旋光异构体、几何异构体和互变形式，包括表现一种以上异构化类型的化合物，和一种或以上它们的混合物。也包括其中抗衡离子有旋光活性的酸加成盐或碱盐，例如d-乳酸盐或1-赖氨酸盐，或者外消旋的，例如d1-酒石酸盐或d1-精氨酸盐。
借助本领域技术人员熟知的常规技术可以分离顺式/反式异构体，例如色谱和分步结晶。
个别对映体的常规制备/分离技术包括始于适合的光学纯前体的手性合成或者例如利用手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。
作为替代选择，可以使外消旋物(或外消旋前体)与适合的旋光活性化合物反应，例如醇，或者在其中式I化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱反应，例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得非对映混合物可以借助色谱和/或分步结晶分离，借助技术人员熟知的手段可以将一种或两种非对映异构体转化为对应的纯对映体。
在不对称树脂上利用色谱法、通常HPLC可以得到本发明手性化合物(及其手性前体)的对映体-富集形式，移动相由烃组成，通常庚烷或己烷，含有0至50％异丙醇，通常2至20％，和0至5％烷基胺，通常0.1％二乙胺。浓缩洗脱液，得到所富集的混合物。
当任何外消旋物结晶时，有可能为两种不同类型的晶体。第一种类型是上文提到的外消旋化合物(真外消旋物)，其中生成一种同质的晶体形式，含有等摩尔量的两种对映体。第二种类型是外消旋混合物或堆集物，其中生成等摩尔量的两种晶体形式，各自包含单一的对映体。
尽管存在于外消旋混合物中的两种晶体形式都具有相同的物理性质，不过它们可能具有不同于真外消旋物的物理性质。外消旋混合物可以借助本领域技术人员已知的常规技术加以分离，例如Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley，1994)。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物，其中一个或以上原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。
适合于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
某些同位素标记的式I化合物(例如结合有放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)就这种目的而言是特别有用的，因为它们容易制备和检测。
被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由于代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的益处(例如延长体内半衰期或减少剂量需求)，因而在有些环境中可能是优选的。
正电子发射性同位素、例如11C、18F、15O和13N代替可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体结合性。
同位素标记的式I化合物一般可以如下制备，借助本领域技术人员已知的常规技术或者类似于实施例和制备例所述过程，使用适当的同位素标记的试剂代替前面采用的非标记的试剂。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
在本发明的范围内还有如上所定义的式II中间体化合物、其所有盐、溶剂化物和配合物，和所有如上关于式I化合物所定义的其盐的溶剂化物和配合物。本发明包括所有上述种类的多晶型和其晶体习性。
在制备根据本发明的式I化合物时，本领域技术人员容易按照惯例选择式II化合物的形式，为此提供最佳的特性组合。这类特性包括但不限于中间体形式的熔点、溶解度、可加工性和收率，和所得产物分离纯化的容易性。
一方面，本发明涉及这样的式I化合物，其中A不存在或者是
Figure S05809321720060929D000141
Z是-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基、(6-10元)杂芳基或苯并(C5-C6环烷基)，其中若R1是C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或苯并(C5-C6环烷基)，R1可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C6烷基；卤代基，优选氟；和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H、-CH2CH2SCH3、-O(C1-C4)烷基或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基、C3-C8环烷基或(4-10元)杂环烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)杂环烷基，可选地被一至三个OH或卤代基团取代；R9、R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子、优选氟原子代替。
另一方面，A不存在或者是Z是-CH2或-CH(OH)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基或苯并(C5-C6环烷基)，其中若R1是C6-C10芳基或苯并(C5-C6环烷基)，R1可选地独立地被一至三个独立选自卤代基的取代基取代，优选氟；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基或(4-10元)杂环烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10，-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)杂环烷基，可选地被一至三个OH基团取代；R9，R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子、优选氟原子代替。
另一方面，本发明涉及这样的式I化合物，其中A不存在；R1是苯并(C5-C6烷基)，可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C6烷基；卤代基，优选氟；和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11和-C(＝O)OR11。
另一方面，A不存在；R1是苯并(C5-C6烷基)，可选地被一至三个独立选择的卤代基取代基取代，优选氟；R2是H或C1-C6烷基；R3是H、-CH2CH2SCH3-O(C1-C4)烷基或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)杂环烷基。
另一方面，R1是1，2，3，4-四氢萘或二氢茚基，可选地被1至3个氟或氯原子取代。
另一方面，本发明涉及这样的式I化合物，其中A是
Figure S05809321720060929D000151
Z是-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基或(6-10元)杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C6烷基；卤代基，优选氟；和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基、C3-C8环烷基或(4-10元)杂环烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)杂环烷基，可选地被一至三个OH或卤代基团取代。
另一方面，A是
Figure S05809321720060929D000161
Z是-CH2或-CH(OH)；R1是C1-C10烷基或C6-C10芳基，其中所述烷基和芳基可选地独立地被一至三个独立选择的卤代基取代基取代，优选氟；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基或(4-10元)杂环烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)杂环烷基，可选地被一至三个OH基团取代。
另一方面，R7的(4-10元)杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；R7的(4-6元)杂环烷基取代基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶基。
另一方面，-R7是C1-C6烷基，可选地被-NR9R10、吗啉代基、吡咯烷基或哌啶基取代。
另一方面，R4是H，R3是甲基、乙基、丁基、异丁基、丙基、异丙基、-CH2CH2SCH3或-CH2CH2OCH3。
另一方面，其中R1是芳基，A是Z是-CH2，R7是C1-C6烷基，可选地被-NR9R10、吗啉代基、吡咯烷基或哌啶基取代。
另一方面，式I化合物具有下列结构，其中R3和R4取代基的立体化学如下所示：
Figure S05809321720060929D000163
另一方面，在上述立体化学结构中，R4和R2是氢。
本发明的具体实施方式包括下列式I化合物、所有其药学上可接受的盐、其配合物和其在给药后转化为药学活性化合物的衍生物：
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯；
3-{4-[2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯；
3-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-酰胺；
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-{4-[2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丙酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯；
3-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；
4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-4-甲基-戊酸[1-1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺；
(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯；
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丁酸甲基酯；
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-异丙基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-苄基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5-氯-二氢茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H--咪唑-4-基]-酰胺；
2-(二氢茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
4-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯；
2-(6，8-二氟-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基]-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-甲基-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-]-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羟基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羟基-1，1，3-三甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-乙基-2-羟基-1，1-二甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-乙基-3-羟基-1，1-二甲基-戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-N-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-异丙氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5，7-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(4，6-二氟-三环[6.2.2]十二碳-2(7)，3，5-三烯-9-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(喹啉-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-氟-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
5-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-3-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑-4-羧酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(3，4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(3，5-二氟-苄基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-环戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；和
2-(6，8-二氟-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺。
本发明的式I化合物和它们药学上可接受的盐具有有用的药学和医学性质。式I化合物和它们药学上可接受的盐抑制哺乳动物、包括人类中Aβ-肽的产生(因而γ-分泌酶活性)。式I化合物和它们药学上可接受的盐因此能够充当治疗剂，治疗病患哺乳动物、包括人类的下文代表性列举的神经变性和/或神经病学障碍和疾病，例如阿尔茨海默氏病。
本发明也涉及抑制哺乳动物、包括人类中Aβ-肽产生的药物组合物，包含有效抑制Aβ-肽产生量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的药物组合物：阿尔茨海默氏病、遗传性脑出血伴有淀粉样变性、脑淀粉样血管病、朊病毒-介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化、头部创伤、轻微认知减退和唐氏综合征，包含有效抑制Aβ-肽产生量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的药物组合物：阿尔茨海默氏病和唐氏综合征，包含有效抑制Aβ-肽产生量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的药物组合物：阿尔茨海默氏病、遗传性脑出血伴有淀粉样变性、脑淀粉样血管病、朊病毒-介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化、头部创伤、轻微认知减退和唐氏综合征，包含有效治疗这类疾病或病症量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的药物组合物：阿尔茨海默氏病和唐氏综合征，包含有效治疗这类疾病或病症量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及抑制哺乳动物、包括人类中Aβ-肽产生的方法，包含对所述哺乳动物给予有效抑制Aβ-肽产生量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的方法：阿尔茨海默氏病、遗传性脑出血伴有淀粉样变性、脑淀粉样血管病、朊病毒-介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化、头部创伤、轻微认知减退和唐氏综合征，包含对所述哺乳动物给予有效抑制Aβ-肽产生量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的方法：阿尔茨海默氏病和唐氏综合征，包含对所述哺乳动物给予有效抑制Aβ-肽产生量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的方法：阿尔茨海默氏病、遗传性脑出血伴有淀粉样变性、脑淀粉样血管病、朊病毒-介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化、头部创伤、轻微认知减退和唐氏综合征，包含对所述哺乳动物给予有效治疗这类病症量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的方法：阿尔茨海默氏病和唐氏综合征，包含对所述哺乳动物给予有效治疗这类病症量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
式I化合物可以单独使用或者与任何其他药物联合使用，包括但不限于任何记忆增强剂，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁剂，例如ZoloftTM，抗焦虑剂，抗精神病剂，例如GeodonTM，睡眠障碍治疗剂，抗炎剂，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化剂，胆固醇调控剂(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，组胺(H2)拮抗剂，例如CimetadineTM，和抗高血压剂，例如NorvascTM、CaduetTM等。因此，本发明也涉及下列药物组合物和治疗方法，包含式I化合物与其他药物的组合，例如上述类型的那些。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类与Aβ-肽产生有关的疾病或病症的药物组合物，包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐；(b)记忆增强剂，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁剂，例如ZoloftTM，抗焦虑剂，抗精神病剂，例如GeodonTM，睡眠障碍治疗剂，抗炎剂，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化剂，胆固醇调控剂(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，组胺(H2)拮抗剂，例如CimetadineTM，和抗高血压剂，例如NorvascTM、CaduetTM等；和(c)药学上可接受的载体；其中上述活性成分“a”和“b”的含量赋予组合物有效治疗这类疾病或病症。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的药物组合物：阿尔茨海默氏病、遗传性脑出血伴有淀粉样变性、脑淀粉样血管病、朊病毒-介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化、头部创伤、轻微认知减退和唐氏综合征，包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐；(b)记忆增强剂，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁剂，例如ZoloftTM，抗焦虑剂，抗精神病剂，例如GeodonTM，睡眠障碍治疗剂，抗炎剂，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化剂，胆固醇调控剂(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，组胺(H2)拮抗剂，例如CimetadineTM，和抗高血压剂，例如NorvascTM、CaduetTM等；和(c)药学上可接受的载体；其中上述活性成分“a”和“b”的含量赋予组合物有效治疗这类疾病或病症。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的药物组合物：阿尔茨海默氏病和唐氏综合征，包含(a)式I化合物或其药学上可接受的盐；(b)记忆增强剂，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁剂，例如ZoloftTM，抗焦虑剂，抗精神病剂，例如GeodonTM，睡眠障碍治疗剂，抗炎剂，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化剂，胆固醇调控剂(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，组胺(H2)拮抗剂，例如CimetadineTM，和抗高血压剂，例如NorvascTM、CaduetTM等；和(c)药学上可接受的载体；其中上述活性成分“a”和“b”的含量赋予组合物有效治疗这类疾病或病症。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类与Aβ-肽产生有关的疾病或病症的方法，包含对所述哺乳动物给予(a)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(b)记忆增强剂，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁剂，例如ZoloftTM，抗焦虑剂，抗精神病剂，例如GeodonTM，睡眠障碍治疗剂，抗炎剂，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化剂，胆固醇调控剂(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，组胺(H2)拮抗剂，例如CimetadineTM，和抗高血压剂，例如NorvascTM、CaduetTM等；其中上述活性成分“a”和“b”的含量赋予组合物有效治疗这类疾病或病症。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的方法：阿尔茨海默氏病、遗传性脑出血伴有淀粉样变性、脑淀粉样血管病、朊病毒-介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化、头部创伤、轻微认知减退和唐氏综合征，包含对所述哺乳动物给予(a)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(b)记忆增强剂，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁剂，例如ZoloftTM，抗焦虑剂，抗精神病剂，例如GeodonTM，睡眠障碍治疗剂，抗炎剂，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化剂，胆固醇调控剂(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，组胺(H2)拮抗剂，例如CimetadineTM，和抗高血压剂，例如NorvascTM、CaduetTM等；其中上述活性成分“a”和“b”的含量赋予组合物有效治疗这类疾病或病症。
本发明也涉及治疗哺乳动物、包括人类选自如下的疾病或病症的方法：阿尔茨海默氏病和唐氏综合征，包含对所述哺乳动物给予(a)式I化合物或其药学上可接受的盐；和(b)记忆增强剂，例如AriceptTM和/或NamendaTM，抗抑郁剂，例如ZoloftTM，抗焦虑剂，抗精神病剂，例如GeodonTM，睡眠障碍治疗剂，抗炎剂，例如CelebrexTM、BextraTM等，抗氧化剂，胆固醇调控剂(例如降低LDL或增加HDL的成分)，例如LipitorTM、CaduetTM等，组胺(H2)拮抗剂，例如CimetadineTM，和抗高血压剂，例如NorvascTM、CaduetTM等；其中上述活性成分“a”和“b”的含量赋予组合物有效治疗这类疾病或病症。
式I化合物或者任何如前段所述组合可以可选地与已知的P-糖蛋白抑制剂结合使用，例如维拉帕米。
本文对“与Aβ-肽产生有关”的疾病和病症的称谓涉及至少在部分程度上由Aβ-肽和/或其产生所导致的疾病或病症。因而，Aβ-肽是一种对“与Aβ-肽产生有关的疾病或病症”有贡献的因素，但是不必是唯一贡献因素。
式I化合物或者它们药学上可接受的盐也可以用于调控或抑制生物、包括人类中的Notch信号发送途径。Notch信号发送途径是一种由从蠕虫到人类的生物所采用的进化保守机理，以调节各种细胞谱系的命运决定。Notch属于表皮生长因子-样同种基因家族，它们编码在细胞外结构域中具有可变数量表皮生长因子-样重复单位的跨膜蛋白质。Notch途径在人类疾病中的角色的证据日益增加。该途径的全部组分尚未被鉴定，但是在迄今所鉴定的那些中，影响它们彼此相互作用的突变能够引起多种综合征和病理条件。
例如，Notch信号发送通常与细胞命运决定有关。Notch活化会刺激毛细管向外生长这一发现提示了Notch受体必须被激活，以允许这种过程发生。因此，对Notch的调控作用提供了一种调节血管生成的方法。具体而言，对Notch信号发送的调控作用可以用于调控血管生成(例如通过阻滞Notcn信号发送，以阻滞血管生成)。这种体内血管生成抑制作用可以用作治疗多种疾病的治疗手段，包括但不限于癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病和动脉硬化。
Notch途径在T细胞的发育和成熟中也有牵连，如Radtke，F.等人，Immunity 10：547-558，1999所述。式I化合物和它们药学上可接受的盐因此是可用于调控免疫***的候选药物，包括治疗炎症、哮喘、移植物排斥、移植物-宿主疾病、自体免疫疾病和移植排斥。
另外，在2002年与2004年之间公布的大量研究已经提供令人信服的证据表明，Notch信号发送经常在多种人类肿瘤中升高(包括但不限于乳腺、***、胰腺和T-细胞急性成淋巴细胞性白血病)。一项关键的研究提供了关于Notch在重要肿瘤类型中的角色的强有力的遗传联系。具体而言，Weijzen等人证明了Notch信号发送维持人Ras-转化细胞中的瘤形成表型(Weijzen等人(2002)Nature Med 8：979)。因为30％的人类恶性肿瘤可能携带至少三种Ras同工型之一中的激活性突变，这种发现提升了Notch抑制剂将加强抗癌疗法的可能性。另一项研究发现支持了异常Notch信号发送在人T细胞急性成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤的发病机理中的核心角色(Pear等人，CurrentOpinion in Hematology(2004)，11(6)，426-433)。
因此，式I化合物或它们药学上可接受的盐可以用于治疗选自如下的疾病或病症：癌症、动脉硬化、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、炎症、哮喘、移植物排斥、移植物-宿主疾病、自体免疫疾病和移植排斥。
本文所用的术语“治疗”表示逆转、缓解或抑制这类术语所适用的疾病、障碍或病症的进展或者这类疾病、障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的“治疗”也可以表示与未经治疗的对照群体相比或者与治疗之前的相同哺乳动物相比，降低哺乳动物疾病、障碍或病症发生的可能性或发病率。例如，本文所用的“治疗”可以表示预防疾病、障碍或病症，可以包括延缓或预防疾病、障碍或病症的发生，或者延缓或预防与疾病、障碍或病症的症状。本文所用的“治疗”也可以表示在哺乳动物患有疾病、障碍或病症之前减少疾病、障碍或病症的严重性或者与这类疾病、障碍或病症有关的症状。这类在患病之前预防或减少疾病、障碍或病症的严重性涉及如本文所述本发明组合物对在给药时未患有该疾病、障碍或病症的受治疗者给药。本文所用的“治疗”也可以表示预防疾病、障碍或病症或者与这类疾病、障碍或病症有关的一种或多种症状的复发。本文所用的术语“治疗”和副词“治疗上”表示治疗的动作，而“治疗”是如上如上所定义的。
发明的详细说明
式I化合物和它们药学上可接受的盐可以如下列反应流程和讨论所述加以制备。除非另有指示，在下列反应流程和讨论中提到的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、Z和n是如上如上所定义的。
式I化合物可能具有不对称的碳原子，因此可能存在外消旋混合物、非对映异构体或单个的旋光异构体。
按照本领域已知的常规方法，可以完成式I化合物的异构体混合物到单一异构体的分离。
式I化合物可以借助下述方法以及有机化学领域已知的合成方法或者本领域普通技术人员熟悉的变化和衍化加以制备。优选的方法包括但不限于下述那些。
下述反应是在适合于所用试剂和原料、并且适合于所述反应的溶剂中进行的。在下述合成方法的说明中，也可以理解的是，所有反应条件，无论实际的还是所建议的，包括溶剂的选择、反应温度、反应持续时间、反应压力和其他反应条件(例如无水条件、在氩下、在氮下等)，以及后处理过程，都是用于该反应的标准条件，正如本领域技术人员将容易认识到的。也可以使用替代方法。
其中R7含有醇部分的式II化合物可以用本领域已知的标准氧化方法氧化，例如Dess-Martin试剂、Swern氧化或者使用SO3-吡啶、CrO3，得到其中R7含有酮或醛的式II化合物。其中R7是酮或醛的式II化合物可以转化为相应的其中R7是亚胺(借助与胺反应)、烯烃(借助Wittig反应)、醇(借助Grignard反应)或者其他衍生物(借助标准反应)的式II化合物。
本发明的式I化合物和它们的盐可以借助这样一种反应过程制备，包含使式II化合物
Figure S05809321720060929D000321
与式III化合物反应，
Figure S05809321720060929D000331
或者使式IV化合物
与式V化合物反应，
Figure S05809321720060929D000333
其中R1、R3、R4、R6、R7和A是如上如上所定义的，L是羟基或适合的离去基团。如果需要的话，式I的4-氨基-咪唑衍生物或式IV的合成中间体可以借助本领域普通技术人员已知的方法转化为盐。
其中L是羟基或适合的离去基团的具体式III和V化合物的实例是其中L代表卤原子、例如Cl、Br或I、或者A-L是烷基或芳基酯的那些。
使式II化合物与式III羧酸反应，或者使式IV化合物与式V化合物反应，可以制备式I化合物。使式II化合物与式VI化合物反应，可以制备式IV化合物。
式II化合物与式III化合物之间、式IV化合物与式V化合物之间和式II化合物与式VI化合物之间的反应可以借助标准方法进行。例如，其中L是羟基，这些反应可以如下进行，在偶联剂或有聚合物承载的偶联剂的存在下，例如碳二亚胺，也就是1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-环己基碳二亚胺或N’-甲基聚苯乙烯，在有或没有HOBt的存在下，在适合的溶剂中，例如单一的溶剂或者若干溶剂的组合，选自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、二***(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，在适合的温度下，例如从约-10℃至约回流，根据色谱或LC-MS的监测持续适合的时间。其中L是OH的替代方法是如下进行的，借助与草酰氯、亚硫酰氯或混合酸酐反应转化OH为离去基团，使用氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸C1-C4烷基酯，在碱的存在下，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、二***、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，在约-30℃至约室温的温度下。
作为替代选择，氨基咪唑的偶联可以如下实现。式I化合物可以如下通过偶联氨基-咪唑II与其中C(＝O)L是酯的III加以制备，在三烷基铝的存在下，优选三甲基铝，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等，在适当的温度下，例如从约室温至约回流，或者在密封的反应器中(例如密封的和试管或带螺帽的小瓶)。与之相似，化合物IV可以如下制备，使氨基-咪唑II、三甲基铝和α-氨基酸酯的N-Boc反应，继之以利用标准方法除去Boc基团。
其中P1是保护基团、例如N-Boc基团的式VI被保护的氨基化合物可以借助文献熟知的方法制备，例如Theodora W.Greene’s book“Protective Groups in Organic Synthesis”所述方法。式IV化合物可以在类似于上述的方法中进行，使式II化合物与式VI化合物反应，继之以去保护P1基团。去保护可以借助熟知的方法进行，例如当P1是N-Boc时，借助文献熟知的任何方法除去，例如HCl(g)，在适当的溶剂中，例如1，4-二噁烷、***或三氟乙酸的二氯甲烷溶液。很多其他氨基保护基团也是已知的，也可以使用，例如苄基或对-甲氧基-苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。去保护这类基团的方法也是文献熟知的，也可以使用。
Figure S05809321720060929D000341
式II、III、IV、V和VI化合物在某些环境中是已知的化合物或者可以按照本领域技术人员熟知的方法制得。
其中L是如上所定义的离去基团的式III和V化合物可以按照常规方法、从相应的其中X是羟基的式III羧酸制得。
利用已知方法使式II化合物与式V化合物反应，可以制备式IV化合物。
利用与酰胺键生成相似的方法可以将式I或II化合物中的R7酯基团转化为相应的酰胺，优选地采用三甲基铝，在适当的溶剂或溶剂混合物中，例如THF/甲苯。
利用成熟的还原性胺化方法可以将式I或II化合物中的R7酮基转化为相应的胺，使这类酮与适当的胺如下反应，含有或没有酸催化剂/乙酸铵/干燥剂(例如无水Na2SO4或MgSO4)，和还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，或者相应的与聚合物键合的NaBH4、与聚合物键合的NaBH3CN或与聚合物键合的NaB(OAc)3H，或者文献已知用于还原亚胺键为胺的任何还原剂(例如氢化作用)，在适当的溶剂中，例如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、异丙醇、叔丁醇或甲苯，在约室温至约回流的温度下，优选从约室温至约65℃。
其中R6是卤代基团的化合物可以如下生成，使其中R6是H的原料与NBS(N-溴琥珀酰亚胺)、NCS(N-氯琥珀酰亚胺)或者SO2Cl2、I2在适当的溶剂中反应，例如二氯甲烷、四氯化碳或氯仿。然后可以利用本领域已知的方法将卤代基团用另一基团代替，例如卤素-金属置换，继之以用亲电试剂处理，或者使用典型的Suzuki偶联条件，采用催化剂，例如钯配合物，例如四(三苯膦)钯，以碳酸钠为碱，在适合的溶剂中，例如THF、DMF或乙醇，和代硼酸。
4-氨基-咪唑II可以借助下列化学文献已知的方法制备，例如Tetrahedron，1995，51，2875-2894；J.Chem.Soc.Perkin 1，1987，2819-2828；Bull.Chem.Soc.Fr.1994，131，200-209；TetrahedronLett.1996，4423-4426；Tetrahedron 1996，37，4423-4426；Tetrahedron，1994，50，5741-5752；Heterocycles，1994，37，1511-1520；Tetrahedron Lett.1999，1623-1626；Organic Lett.2002，4，4133-4134；Organic Lett.2000，2，1233-1236；J.Med.Chem.1990，33，1091-1097；或者下述方法。
流程1阐述适合于制备式I氨基-咪唑化合物的方法。参照流程1，在约-20℃至约50℃下，优选约-5℃至35℃，将1，4-二硝基咪唑(J.Phys.Chem.(1995)Vol.99，pp.5009-5015)在二甲基亚砜(DMSO)、吡啶-水、水、醇或醇-水溶剂***，但是优选在低级醇、例如甲醇中的溶液用伯烷基或芳基胺(NR9R10)处理，得到式2A的1-N-取代的-4-硝基咪唑。1，4-二硝基咪唑是一种高度活跃的半稳定物质，应当在所有不使用的时候贮存在冰箱中。热力学测量已经显示，它在35℃绝热条件下能够潜在地生成足够猛烈爆发的能量。在任何时候使用这种原料时都应当加以极度小心。式2A硝基化合物向式3A胺的还原作用可以如下完成，在溶剂中，例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷或其混合物，使式2A化合物与贵金属催化剂的混合物暴露于约1至100大气压的氢气气氛，其中优选的氢气压力是约一至约十个大气压。钯是优选的贵金属催化剂。金属可以适宜地被悬浮在惰性固体载体上，例如木炭，过滤，得到式3A胺。作为替代选择，式2A硝基向式3A胺的还原作用可以如下完成，使式2A化合物的混合物暴露于锌/HCl或铁/HCl或者NaBH4/NiCl2或NaBH2S3。
使所得式3A胺立即与酰氯、酸酐或活化羧酸衍生物(由式III所定义)反应如下，在碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶，温度从约-78℃至40℃。式3A化合物与式III化合物之间的反应可以借助标准方法进行。例如，其中式III的L是羟基，这些反应可以如下进行，在偶联剂或有聚合物承载的偶联剂的存在下，例如碳二亚胺，也就是1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-环己基碳二亚胺或N’-甲基聚苯乙烯，在有或没有HOBt的存在下，在适合的溶剂中，例如单一的溶剂或者若干溶剂的组合，选自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、二***(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，在适合的温度下，例如从约-10℃至约回流，根据色谱或LC-MS的监测持续适合的时间。其中L是OH的替代方法是如下进行的，借助与草酰氯、亚硫酰氯或混合酸酐反应转化OH为离去基团，使用烷基氯甲酸酯，例如C1-C4烷基氯甲酸酯，在碱的存在下，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、二***、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，在约-30℃至约室温的温度下。
作为替代选择，氨基咪唑的偶联可以如下实现。式I化合物可以如下通过偶联氨基-咪唑3A与其中C(＝O)L是酯的III加以制备，在三烷基铝的存在下，优选三甲基铝，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等，在适当的温度下，例如从约室温至约回流，或者在密封的反应器中(例如密封的和试管或带螺帽的小瓶)。
作为替代选择，使所得式3A胺立即与酰氯、酸酐或活化羧酸衍生物(由式IV所定义)反应如下，在碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶，温度从约-78℃至40℃，生成式4A化合物。式3A化合物与式IV化合物之间的反应可以借助标准方法进行。例如，其中式IV的L是羟基，这些反应可以如下进行，在偶联剂或有聚合物承载的偶联剂的存在下，例如碳二亚胺，也就是1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-环己基碳二亚胺或N’-甲基聚苯乙烯，在有或没有HOBt的存在下，在适合的溶剂中，例如单一的溶剂或者若干溶剂的组合，选自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、二***(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，在适合的温度下，例如从约-10℃至约回流，根据色谱或LC-MS的监测持续适合的时间。其中L是OH的替代方法是如下进行的，借助与草酰氯、亚硫酰氯或混合酸酐反应转化OH为离去基团，使用氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸C1-C4烷基酯，在碱的存在下，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、二***、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，在约-30℃至约室温的温度下。
作为替代选择，氨基咪唑的偶联可以如下实现。式4A化合物可以如下通过偶联氨基-咪唑3A与其中C(＝O)L是酯的IV加以制备，在三烷基铝的存在下，优选三甲基铝，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等，在适当的温度下，例如从约室温至约回流，或者在密封的反应器中(例如密封的和试管或带螺帽的小瓶)。被定义为PG的式IV的被保护的氨基化合物，例如具有Boc基团的化合物，可以借助文献熟知的方法制备，例如Theodora W.Greene
Figure S05809321720060929D000381
book“Protective Groups in Organic Synthesis”所述方法。
被定义为式5A的化合物可以通过去保护PG基团而从式4A化合物制备。去保护作用可以借助熟知的方法进行，例如当PG是N-Boc时，借助文献熟知的任何方法除去，例如HC1(g)，在适当的溶剂中，例如1，4-二噁烷、二***或三氟乙酸的二氯甲烷溶液。很多其他氨基保护基团也是已知的，也可以使用，例如苄基或对-甲氧基-苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。去保护这类基团的方法也是文献熟知的，也可以使用。
式5A化合物与式V化合物之间反应生成式I化合物可以借助标准方法进行。例如，其中L是羟基，这些反应可以如下进行，在偶联剂或有聚合物承载的偶联剂的存在下，例如碳二亚胺，也就是1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-环己基碳二亚胺或N’-甲基聚苯乙烯，在有或没有HOBt的存在下，在适合的溶剂中，例如单一的溶剂或者若干溶剂的组合，选自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氢呋喃(THF)、二***(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，在适合的温度下，例如从约-10℃至约回流，根据色谱或LC-Ms的监测持续适合的时间。其中L是OH的替代方法是如下进行的，借助与草酰氯、亚硫酰氯或混合酸酐反应转化OH为离去基团，使用氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸C1-C4烷基酯，在碱的存在下，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、二***、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，在约-30℃至约室温的温度下。
作为替代选择，氨基咪唑的偶联可以如下实现。式I化合物可以如下通过偶联氨基-咪唑5A与其中L是酯的V加以制备，在三烷基铝的存在下，优选三甲基铝，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等，在适当的温度下，例如从约室温至约回流，或者在密封的反应器中(例如密封的和试管或带螺帽的小瓶)。
作为替代选择，借助式5A化合物与式V化合物之间的反应可以生成式I化合物，当L是醛或酮时，利用成熟的还原性胺化方法，使这类酮或醛与适当的胺5A反应，含有或没有酸催化剂/乙酸铵/干燥剂(例如无水Na2SO4或MgSO4)，和还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，或者相应的与聚合物键合的NaBH4、与聚合物键合的NaBH3CN或与聚合物键合的NaB(OAc)3H，或者文献已知用于还原亚胺键为胺的任何还原剂(例如氢化作用)，在适当的溶剂中，例如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、异丙醇、叔丁醇或甲苯，在约室温至约回流的温度下，优选从约室温至约65℃。
流程1
流程2阐述被定义为式2A的咪唑化合物的另外合成方法。如下将硝基咪唑6A用碱处理，例如氢化钠、氢化钾、烷基锂、醇化物，在溶剂中，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、***，优选二甲基甲酰胺，温度从约-60℃至40℃，其中-10℃至20℃是优选的，然后加入R7-X，其中X是Cl、Br、I、F、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，继之以使反应从23℃升温至150℃，其中30-80℃是优选的，得到式2A咪唑。按照上述相似方式进行硝基化合物的还原和偶联反应，可用于制备式I化合物。
流程2
流程3阐述被定义为式2A的硝基-咪唑化合物的另外合成方法。该合成的关键原料是双键化合物(式16或17化合物)，被基团ER8和一至三个选自R8的基团取代，其中ER8是吸电子基团，选自C(＝O)R9、C(＝O)OR9、C9＝O)NR9R10、S(＝O)2R9、S(＝O)2NR9R10、S(＝O)2OR9、氰基和杂芳基。另外，式16或17化合物可以是如下定义的，其中ER8连接于基团R8之一或者直接连接于碳-碳双键，构成一个环，因而包括诸如2-环戊烯-1-酮和2-环己烯-1-酮等化合物。作为替代选择，可以使用其中L被定义为Cl、Br、I、OC(＝O)R9或OS(＝O)2R9的式17化合物作为原料；这类化合物的实例是3-氯-1-环戊烷酮、3-乙酰氧基-1-环丁烷酮。因而，参照流程3，如下将-＝4-硝基咪唑6A用碱处理，例如氢化钠、氢化钾、碳酸铯、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四烷基氯化铵，其中DBU是优选的碱，和用中间体16或17处理，在溶剂中，例如乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿，其中乙腈是优选的溶剂，温度从约-60℃至约50℃，其中-20℃至23℃是优选的范围，得到式2A加成产物。按照上述相似方式进行硝基化合物的还原和偶联，得到式I化合物。
流程3
Figure S05809321720060929D000421
下列流程4阐述被定义为式2A的氨基-咪唑化合物的另外合成方法。如下将乙基-2-异氰基-3-N，N-二甲氨基丙烯酸酯或苄基-2-异氰基-3-N，N-二甲氨基丙烯酸酯用伯胺R7-NH2处理，在溶剂中，例如正丁醇、正丙醇、异丙醇或乙醇，或者在没有溶剂的存在下，其中正丙醇或没有溶剂是优选的，温度从约23℃至约200℃，其中约60℃至150℃是优选的，得到式18咪唑。如下将酯18用碱处理，例如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠，在溶剂中，例如四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、丙醇，其中甲醇是优选的，得到酸19。利用本领域技术人员已知的方法将酸转化为酰基叠氮化物20，例如将酸19用亚硫酰氯或草酰氯处理，温度从-20至50℃，继之以除去残余溶剂，钠或钾的叠氮化物溶液处理，溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二噁烷。叠氮化物20经历Curtius重排为Boc 21如下，在溶剂中，例如叔丁醇、苄醇和乙醇，从5℃加热至200℃。如果使用叔丁醇，N-Boc保护基团的去保护作用可以用HCl或三氟乙酸溶液来完成，溶剂例如***、四氢呋喃，其中HCl的甲醇溶液是优选的，得到所需的式2A氨基咪唑化合物。如果使用苄醇，如下可以使用贵金属催化剂完成去保护，在溶剂中，例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷或其混合物，氢气气氛压力为约1至100大气压，其中优选的氢气压力是约一至约十个大气压。钯是优选的贵金属催化剂，得到所需的式2A氨基咪唑化合物。作为替代选择，如下可以将酯18用肼处理，在溶剂中，例如水，温度从约50℃至200℃，其中80℃至120℃是优选的，得到酰肼22。如下可以将酰肼22用亚硝酸叔丁酯转化为酰基叠氮化物20，在溶剂或溶剂的组合中，例如***、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，其中***/二氯甲烷是优选的，温度从-50℃至23℃，其中-30℃至10℃是优选的。然后如上所述将酰基叠氮化物转化为式2A的氨基咪唑化合物。对流程4进行改变
流程4
Figure S05809321720060929D000431
下列流程5阐述被定义为式I的氨基-咪唑化合物的另外合成方法。将N，O-二甲基羟胺盐酸盐用三甲基铝在1，2-二氯乙烷中处理，继之以加入如上所述制备的酯18，在约30℃至约80℃下加热，其中约50℃的温度是优选的，得到咪唑23。将有机金属试剂24，其中Z被定义为卤化锂、卤化镁、卤化钾，其中卤化锂是优选的，加入到酰胺23的溶液中，溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或二***，温度从约-78℃至约30℃，其中约-20℃至约0℃的范围是优选的，得到25。将25加入到盐酸羟胺与乙酸钾在低级醇溶剂中的混合物中，其中乙醇是优选的，温度约23℃，得到肟26，为异构体的混合物。将肟26的丙酮溶液在约0℃下用含水氢氧化物处理，继之以对甲苯磺酰氯处理，在萃取操作后得到O-磺酰基化合物的混合物。将粗产物溶于非极性溶剂，例如苯、己烷或甲苯，其中苯是优选的，装上氧化铝柱，继之以用氯仿-甲醇(约10∶1)洗脱，大约五分钟后得到式I化合物。
流程5
流程6阐述适合于制备式I氨基-咪唑化合物的方法。利用上述方法可以制备式I，27化合物。借助酯I，27的处理可以完成酯I，27向化合物I，28醇的转化。式I，28化合物可以用本领域已知的标准氧化方法氧化，例如Dess-Martin试剂、Swern氧化，或者使用SO3-吡啶、CrO3，其中Swern氧化是优选的，得到含有醛的化合物。如下利用成熟的还原性胺化方法可以将醛转化为式I，29化合物，使醛与适当的胺5A反应，含有或没有酸催化剂/乙酸铵/干燥剂(例如无水Na2SO4或MgSO4)，和还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，或者相应的与聚合物键合的NaBH4、与聚合物键合的NaBH3CN或与聚合物键合的NaB(OAc)3H，或者文献已知用于还原亚胺键为胺的任何还原剂(例如氢化作用)，在适当的溶剂中，例如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、异丙醇、叔丁醇或甲苯，在约室温至约回流的温度下，优选从约室温至约65℃。作为替代选择，如下用烷基或芳基磺酰氯(其中甲磺酰氯是优选的)处理可以将醇I，28转化为相应的烷基或芳基磺酸酯，在溶剂中，例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯，其中二氯甲烷是优选的，在胺的存在下，例如三乙胺、二异丙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶，其中三乙胺是优选的，温度从-50℃至23℃，其中0℃至30℃是优选的。然后使芳基或烷基磺酸酯与碱金属叠氮化物(其中叠氮化钠是优选的)如下反应，在极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醇，其中乙醇是优选的，生成含有叠氮的化合物。如下使叠氮化物暴露于贵金属催化剂可以还原这种中间体叠氮化物，在溶剂中，例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷或其混合物，氢气气氛的压力为约1至100大气压，其中优选的氢气压力为约一至约十个大气压。钯是优选的贵金属催化剂，该反应得到胺基团。然后利用上述还原性胺化条件，可以将胺基团转化为式I，29化合物。
流程6
参照流程7，如下将溴咪唑30的溶液用碱处理，例如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、二异丙氨基锂、氨基钠、六甲基二硅氮化钾、六甲基二硅氮化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，在反应惰性溶剂中，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯，温度从约-20℃至150℃，其中20℃至100℃是优选的，在有或没有相转移催化剂的存在下，例如四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵或苄基三甲基氟化铵，继之以加入烷基、烯丙基或苄基的氯化物、溴化物、碘化物、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到咪唑31。
如下将1-取代的-4-溴咪唑(31)用式32中间体或PG-NH2(其中PG被定义为(C＝O)烷基或苯甲酰基)处理，在下列试剂的存在下，钯催化剂，例如乙酸钯(II)、烯丙基氯化钯二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物或氯化钯(II)，其中乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物是优选的，和膦配体，优选9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)占吨(XANTPHOS)，和碱，例如碳酸铯或磷酸钾(K3PO4)，其中磷酸钾是优选的，在反应惰性溶剂中，例如甲苯、1，4-二噁烷或四氢呋喃，温度从约0℃至150℃，其中20℃至110℃是优选的，得到偶联产物1。作为替代选择，如下将1-取代的-4-溴咪唑(31)用式32中间体或PG-NH2(其中PG被定义为(C＝O)烷基或苯甲酰基)处理，在下列试剂的存在下，二胺，例如1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺或顺式-1，2-二氨基环己烷，优选N，N’-二甲基乙二胺，氯化亚铜、溴化物或碘化物，优选碘化亚铜，少量水，优选约1％至约4％水，在反应惰性溶剂中，例如1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、苯或甲苯，优选甲苯，温度为约40℃至约150℃，优选约80℃至约120℃，得到式I化合物或式33化合物。在化合物33的情况下，利用上述标准方法可以将其转化为式2A化合物。
流程7
Figure S05809321720060929D000471
用在上述流程过程中且上文没有描述其合成的原料是商业上可获得的、本领域已知的或者利用将为本领域技术人员显而易见的方法可从已知化合物容易制得的。
式I化合物和上述反应流程所示中间体可以借助常规过程分离和纯化，例如重结晶或色谱分离，例如在硅胶上，使用乙酸乙酯/己烷洗脱梯度、二氯甲烷/甲醇洗脱梯度或氯仿/甲醇洗脱梯度。作为替代选择，可以使用反相制备型HPLC或手性HPLC分离技术。
在上文讨论或阐述的每一反应中，压力不是关键，另有指示除外。从约0.5大气压至约5大气压的压力一般都是可接受的，为方便计，环境压力、也就是约1大气压是优选的。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐可以对哺乳动物给药，经由口服、肠胃外(例如皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注技术)、直肠、鼻内、局部或透皮(例如利用贴剂)途径。一般而言，这些化合物最可取的给药剂量范围从约0.1mg至约1000mg每天，按单一或分开的剂量(也就是每天1至4剂)，不过依赖于受治疗者的种属、体重、年龄与条件以及所选择的特定给药途径，将必然有所变化。不过，最可取采用的剂量水平在约0.1mg/kg至约5gm/kg体重每天的范围内，优选约0.1mg/kg至约100mg/kg体重每天。尽管如此，依赖于所治疗动物的种属与其对所述药品的个别反应以及所选择的药物制剂类型和进行这类给药的时间阶段与间隔，可能有所变化。在有些情形中，低于上述范围下限的剂量水平可能更适当，而在其他情况下可能采用更大的剂量，不会导致任何有害的副作用，只要这类更大的剂量水平首先被分为若干小的剂量供全天给药。具备普通技能的医师都可以基于上述剂量范围进行变化。
本发明的式I化合物可以被单独给药或者与药学上可接受的载体或稀释剂联合给药，途径如前文所示，并且这类给药可以按单一或多重剂量进行。适合的药物载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂等。合并式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的惰性载体，形成药物组合物，然后可以容易地在多种剂型中给药，例如片剂、胶囊剂、锭剂、含片、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水悬液、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等。而且，口服药物组合物可以适当地加入甜味剂和/或矫味剂。
就口服给药而言，可以采用片剂，其中含有各种赋形剂，例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，以及各种崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、甲基纤维素、藻酸和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和***胶。另外，润滑剂经常可用于压片目的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊剂中的填充剂。在这一点上优选的材料包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。当口服给药需要水悬液和/或酏剂时，可以将活性成分与下列成分合并：各种甜味剂或矫味剂、着色物料或染剂，和——如果需要的话——乳化和/或悬浮剂，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种类似组合。
就肠胃外给药而言，可以采用本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐在芝麻或花生油、含水丙二醇或无菌水溶液中的溶液。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选βH大于8)，并且液体稀释剂首先用盐水或葡萄糖赋予等渗性。这些水溶液适合于静脉内注射目的。油溶液适合于动脉内、肌内和皮下注射目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备都容易借助本领域技术人员熟知的标准药学技术来完成。
本发明的式I化合物可用于抑制哺乳动物中的Aβ-肽产生(因而，γ-分泌酶活性)，因此它们能够充当治疗剂，治疗病患哺乳动物的上述障碍和疾病。
利用本领域普通技术人员已知的生物学测定法，例如下述测定法，可以测定特定的式I化合物抑制Aβ-肽产生的活性。
一般按照由McLendon等.Cell-free assays forγ-secretaseactivity，The FASEB Journal(Vol.14，December 2000，pp.2383-2386)提供的说明，在增溶膜制备物中测定本发明的式I化合物抑制γ-分泌酶活性的活性。利用这类测定法，测定本发明化合物具有小于约100微摩尔的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性。优选的本发明化合物是被测定具有小于约1微摩尔的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性的化合物。
下列实施例阐述本发明。不过应当理解，如本文所完整描述和如权利要求书所要求保护的发明不打算受下列实施例的细节所限制。
实施例
一般过程A：
酰胺生成的偶联方法
a)EDC/HOBt/三烷基胺偶联过程
将羧酸(1.0eq.)、胺(1.0eq.)、HOBt(1.1-1.5eq.)、EDC(1.2-1.8eq.)与三烷基胺(三乙胺或二异丙基乙胺)(3-6eq.)在适当溶剂或溶剂混合物、例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室温下搅拌直至产物生成或原料消失。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(或相似的所选溶剂，例如二氯甲烷或氯仿)和水。分离有机层，用稀HCl洗涤(如果所需产物含有碱性官能团，可以省略用稀HCl洗涤)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。然后在减压下除去溶剂，得到产物。
b)HATU/三烷基胺偶联过程
将羧酸(1.0eq.)、胺(1.0eq.)、HATU(1.1-1.5eq.)与三烷基胺(三乙胺或二异丙基乙胺)(3-6eq.)在适当溶剂或溶剂混合物、例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室温下搅拌直至产物生成或原料消失。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(或相似的所选溶剂，例如二氯甲烷或氯仿)和水。分离有机层，用稀HCl洗涤(如果所需产物含有碱性官能团，可以省略用稀HCl洗涤)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。然后在减压下除去溶剂，得到产物。
c)PyBOP/三烷基胺偶联过程
将羧酸(1.0eq.)、胺(1.0eq.)、PyBOP(1.1-1.5eq.)与三烷基胺(三乙胺或二异丙基乙胺)(3-6eq.)在适当溶剂或溶剂混合物、例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室温下搅拌直至产物生成或原料消失。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(或相似的所选溶剂，例如二氯甲烷或氯仿)和水。分离有机层，用稀HCl洗涤(如果所需产物含有碱性官能团，可以省略用稀HCl洗涤)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到产物。
d)HBTU/三烷基胺偶联过程
将羧酸(1.0eq.)、胺(1.0eq.)、HBTU(1.1-1.5eq.)与三烷基胺(三乙胺或二异丙基乙胺)(3-6eq.)在适当溶剂或溶剂混合物、例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室温下搅拌直至产物生成或原料消失。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(或相似的所选溶剂，例如二氯甲烷或氯仿)和水。分离有机层，用稀HCl洗涤(如果所需产物含有碱性官能团，可以省略用稀HCl洗涤)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到产物。
e)氯-烷基甲酸酯偶联过程
将羧酸(1eq.)与三乙胺(eq.)的混合物溶于适当的溶剂，例如DMF，冷却至-23℃。滴加甲酸异丁酯(1eq.)，同时搅拌。搅拌一段时间后(15min至2hr)，加入2-氨基-噻唑或胺(1eq.)，继续在-23℃下搅拌另外30min。然后将混合物升温至室温直至酰胺生成(通常过夜)。将混合物用水和盐水淬灭，用适当溶剂萃取，例如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。将有机层用稀NaHSO4、NaHCO3和盐水洗涤，在减压下除去溶剂，得到产物。纯化可能是必要的。
f)三甲基铝偶联过程
在适当的溶剂中，例如THF、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，或者溶剂混合物，例如THF/甲苯，制备胺或氨基-噻唑(1-2eq.)、2M三甲基铝的混合物。将混合物在室温下搅拌15min至2hr，然后加入酯(1eq.)。将所得混合物在室温至回流之间的温度下搅拌直至产物生成。将混合物小心地用Rochelle盐淬灭，用适当溶剂萃取，例如乙酸乙酯或二氯甲烷，通过C盐过滤。将有机层用稀HCl洗涤，用饱和碳酸氢钠中和，用盐水洗涤。分离有机层，干燥，浓缩，得到所需酰胺。纯化可能是必要的。
一般过程B：
还原性胺化方法
a)三乙酰氧基硼氢化钠
将胺(1-4eq.)的二氯乙烷或THF溶液加入到酮(1eq.)、NaBH(Oac)3(1-3eq.)与乙酸(1-3eq.)的二氯乙烷或THF溶液中。将混合物在室温下搅拌直至产物生成或原料消失。将混合物用稀碱淬灭，用二氯甲烷或其他适当的溶剂萃取，例如氯仿或乙酸乙酯。分离有机层，干燥，浓缩，得到所需酰胺。纯化可能是必要的。
b)氰基硼氢化钠
将酮或醛(1eq.)、胺(1-20eq.)、氰基硼氢化钠(1-5eq.)、乙酸(1-3eq.)、乙酸钠(1-3eq.)、无水硫酸钠在二氯乙烷或THF中的混合物在室温至60℃下搅拌，优选在35-50℃下加热，直至产物生成。将混合物用稀碱淬灭，用二氯甲烷或其他适当的溶剂萃取，例如氯仿或乙酸乙酯。分离有机层，干燥，浓缩，得到所需酰胺。纯化可能是必要的。
c)甲酸钾和乙酸钯
在分子筛的存在下，将醛或酮(1eq.)与胺(1eq.)的无水DMF溶液在室温下搅拌4hr。向所得反应混合物加入甲酸钾(2eq.)和乙酸钯(催化量，0.02eq.)。将混合物在40-60℃下加热至完全反应(TLC)，冷却后用冰水稀释。混合物用适当的溶剂萃取(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿)。分离有机层，干燥，浓缩，得到所需酰胺。纯化可能是必要的。
一般过程C：
酮或醛的硼氢化钠还原
将醛或酮(1eq.)与硼氢化钠(1-10eq.)在适当溶剂(甲醇或乙醇)中的混合物在0℃至室温下搅拌10分钟至完全反应(TLC)。将混合物浓缩至小体积，用水淬灭，用适当溶剂萃取(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿)。分离有机层，干燥，浓缩，得到所需酰胺。纯化可能是必要的。
一般过程D：
N-tBOC去保护过程
在氮下，向N-tBOC化合物的1，4-二噁烷溶液(0.03-0.09M)加入4NHCl的1，4-二噁烷溶液或无水HCl气体。将反应混合物在室温下搅拌1-24hr直至所有原料被消耗(TLC)。浓缩溶液，抽真空。相应胺的最终HCl盐通常无需进一步纯化即可使用。
一般过程E：
对硝基咪唑的共轭加成
向4-硝基咪唑(2.0equiv.)的乙腈悬液加入DBU(1.0equiv.)，继之以烯酮(1.0equiv.)。将反应搅拌12-24hr，在真空中除去溶剂。用二氯甲烷过滤除去所得固体，浓缩所得油，经过硅胶色谱纯化，得到所需硝基咪唑。
一般过程F：
硝基咪唑的烷基化
在rt氮气氛下，向4-硝基咪唑(1.0equiv.)的二甲基甲酰胺悬液分批加入氢化钠(1.2equiv.)。将反应搅拌15-30min。然后加入适当的烷基卤化物或甲磺酸烷基酯。将混合物在50℃下搅拌12-24hr，冷却至0℃，用水淬灭。将水层用二氯甲烷萃取，干燥，经过硅胶色谱纯化，得到所需硝基咪唑。
一般过程G：
硝基咪唑的还原
向硝基咪唑(1.0equiv.)的乙酸乙酯溶液加入披钯碳(0.25w/w％)。将反应在40-60psi下氢化2-6hr，用乙酸乙酯经过C盐垫过滤。在真空中除去大多数乙酸乙酯，胺在其余乙酸乙酯中的溶液无需进一步纯化即可使用。
一般过程H：
硝基咪唑-酯的还原继之以还原性胺化
在-78℃下，向3-甲基-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯(1.0equiv.)的二氯甲烷溶液滴加DIBAL(2equiv.)。将反应搅拌1hr，用乙酸乙酯淬灭，除去冷却浴，搅拌10min。向反应加入水，使其升温至rt，搅拌1hr。将反应用二氯甲烷稀释，加入Na2SO4，通过C盐过滤。除去溶剂，得到2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛，无需进一步纯化即可用于下一步。
向2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛(1equiv.)的二氯甲烷溶液加入适当的胺(2equiv.)和4A分子筛。将反应搅拌4-6小时，加入适当的氢化物还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠(2equiv.)。将反应搅拌6-24hr，用碳酸氢钠淬灭，水层用二氯甲烷萃取。除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，得到所需硝基咪唑。
借助类似于上文关于一般过程E所述那些的方法制备下列化合物：
3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯
4-硝基咪唑与甲基-3-甲基丙烯酸酯反应，得到标题化合物：1HNMR(400MHz，CDCl3)1.62(d，3H、J＝7.0Hz)，2.81(d，2H、J＝7.0Hz)，3.66(s，3H)，4.78(m，1H)，7.53(d，1H、J＝1.6Hz)，7.82(d，1H、J＝1.6Hz)；MS m/z  214.1(M+1).
3-甲基-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯
4-硝基咪唑与甲基-3，3-二甲基丙烯酸酯反应，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)1.74(s，6H)，2.81(s，2H)，3.57(s，3H)，7.57(d，1H、J＝1.3Hz)，7.90(d，1H、J＝1.6Hz)；MS m/z228.2(M+1).
借助类似于上文关于一般过程F所述那些的方法制备下列化合物：
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯
4-硝基咪唑被2-溴-2-甲基-丙酸甲基酯烷基化，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)1.89(s，6H)，3.78(s，3H)，7.59(d，1H、J＝1.7Hz)，7.89(s，1H、J＝1.7Hz)；MS 214.1m/z(M+1).
1-(1-乙基-丙基)-4-硝基-1H-咪唑
4-硝基咪唑被3-溴戊烷烷基化，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)0.84-0.90(m，6H)，1.71-1.82(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，3.79(p，1H、J＝4.8Hz)，7.41(d，1H、J＝1.6Hz)，7.73(d，1H、J＝1.3Hz)；MS 184.2m/z(M+1)
4-(4-硝基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-硝基咪唑被4-甲磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯烷基化，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)28.5，33.2，42.7，56.8，80.7，117.5，134.4，154.5；MS 297.1m/z(M+1).
(4-硝基-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯
4-硝基咪唑被溴-乙酸甲基酯烷基化，得到标题化合物：1H NMR(400MHz)3.82(s，1H)，4.80，(s，2H)，7.47(d，1H、J＝1.7Hz)，7.84(d，1H、J＝1.7Hz)；gc/ms m/z 185(M).
2-甲基-2-(2-甲基-4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯
2-甲基-4-硝基-咪唑被溴-乙酸甲基酯烷基化，得到标题化合物：MS m/z 228.2(M+1).
1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑
将2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯用硼氢化钠在甲醇中还原，再将所得醇用甲基碘烷基化，使用氢化钠作为碱，得到标题化合物：H1 NMR(400MHz，CDCl3)1.53(s，6H)，3.25(s，3H)，3.38(s，2H)，7.53(s，1H)，7.88(s，1H).
4-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯
将4-硝基咪唑(1equiv.)与4-碘-甲基苯甲酸酯(1.2equiv.)、碳酸铯(1.0equiv.)、三氟甲磺酸铜(I)(0.05equiv.)合并在DMF中，在100℃下加热过夜。过滤固体，用二氯甲烷洗涤，浓缩所得溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物：MS m/z 248.2(M+1).
(2，2-二甲基-丙基)-甲基-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙 基]-胺
将(2，2-二甲基-丙基)-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺用***和甲酸在85℃下处理5hr，用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，所得残余物经过色谱纯化，得到标题化合物：H1 NMR(400MHz，CDCl3)0.74(s，9H)，1.52(s，6H)，2.2(s，2H)，2.8(s，2H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)；MS m/z 255.3(M+1).
借助类似于上文关于一般过程H所述那些的方法制备下列化合物：
4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-吗啉
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛与吗啉反应，得到标题化合物：MS m/z 255.1(M+1)
1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛与吡咯烷反应，得到标题化合物：H1 NMR(400MHz，CDCl3)1.56(s，6H)，1.61(m，4H)，2.35(m，4H)，2.70(m，4H)，7.60(s，1H)，7.92(s，1H)；MS m/z 239.2(M+1).
(2，2-二甲基-丙基)-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛与2，2-二甲基-丙基胺反应，得到标题化合物：H1 NMR(400MHz，CDCl3)0.74(s，9H)，1.52(s，6H)，2.2(s，2H)，2.8(s，2H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)；MS m/z 255.3(M+1).
[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-)-丙基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛与2，2，2-三氟-乙基胺反应，得到标题化合物：H1 NMR(400MHz，CDCl3)1.59(s，6H)，2.98(s，2H)，3.10(m，2H)，7.56(s，1H)，7.90(s，1H)MS m/z 267.3(M+1).
1-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-哌啶
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛与哌啶反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)23.8，25.6，26.6，57.0，60.9，69.2，118.3，134.4；MS m/z 253.3(M+1).
2，6-二甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-吗啉
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛与顺式-2，6-二甲基吗啉反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.0，25.7，60.8，61.5，68.5，72.0，118.0，134.5；MS m/z 283.2(M+1).
二甲基-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛与二甲基胺反应，得到标题化合物：H1 NMR(400MHz，CDCl3)1.50(s，6H)，2.00(s，6H)，2.40(s，2H)，7.55(s，1H)，7.89(s，1H).
1-甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-哌嗪
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛与N-甲基哌嗪反应，得到标题化合物：MS m/z 268.2(M+1).
借助类似于上文关于一般过程G所述那些的方法制备下列化合物：
2-(4-氨基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯
2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯被氢化，得到标题化合物：MS m/z 184.1(M+1)
1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基胺
1-(1-乙基-丙基)-4-硝基-1H-咪唑被氢化，得到标题化合物：MSm/z 154.1(M+1)
3-(4-氨基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯
3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯被氢化，得到标题化合物：MSm/z 184.2(M+1)
3-(4-氨基-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯
3-甲基-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯被氢化，得到标题化合物：MS m/z 198.1(M+1)
4-(4-氨基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-(4-硝基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯被氢化，得到标题化合物。
1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺
4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-吗啉被氢化，得到标题化合物；MS m/z 225.3(M+1).
1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺
1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑被氢化，得到标题化合物；MS m/z 209.1(M+1).
1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基 胺
(2，2-二甲基-丙基)-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺被氢化，得到标题化合物；MS m/z 253.3(M+1).
1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4- 基胺
[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺被氢化，得到标题化合物；MS m/z 237.2(M+1).
1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺
1-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-哌啶胺被氢化，得到标题化合物；MS m/z 223.2(M+1).
1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4- 基胺
2，6-二甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-吗啉被氢化，得到标题化合物；MS m/z 253.2(M+1).
1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺
二甲基-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺被氢化，得到标题化合物；MS m/z 183.3(M+1).
(4-氨基-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯
(4-硝基-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯被氢化，得到标题化合物：Gc/MSm/z＝185(RT＝3.49min.).
2-(4-氨基-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯
2-甲基-2-(2-甲基-4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲基酯被氢化，得到标题化合物.
1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺
1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑被氢化，得到标题化合物：MS m/z 170.2(M+1).
4-(4-氨基-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯
4-(4-硝基-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯被氢化，得到标题化合物：MS m/z 218.2(M+1).
1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H- 咪唑-4-基胺
(2，2-二甲基-丙基)-甲基-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺被氢化，得到标题化合物：MS m/z 239.2(M+1).
1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基胺
1-甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-哌嗪被氢化，得到标题化合物.
借助类似于上文关于一般过程A一般偶联过程(e)所述那些的方法制备下列化合物：
2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸 甲基酯
2-(4-氨基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯与(L)-N-Boc正缬氨酸偶联，得到标题化合物：MS m/z 353.3(M+1).
{1-[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸 叔丁基酯
1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基胺与(L)-N-Boc正缬氨酸偶联，得到标题化合物：MS m/z 383.1(M+1).
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯
3-(4-氨基-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯与(L)-N-Boc正缬氨酸偶联，得到标题化合物：MS m/z 383.3(M+1).
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸 甲基酯
3-(4-氨基-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯与(L)-N-Boc正缬氨酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，28.1，28.5，36.1，47.2，51.9，54.4，56.3，79.7，104.8，131.3，138.0，155.6，169.8，170.0；MS m/z  397.3(M+1)
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸 甲基酯
4-(4-氨基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与(L)-N-Boc丙氨酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.9，28.1，28.2，28.5，47.1，50.1，51.9，56.3，79.7，104.8，131.1，138.1，155.4，170.0，170.2；MS m/z 369.1(M+1)
2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲 基-丙酸甲基酯
2-(4-氨基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯与(L)-N-Boc异亮氨酸偶联，得到标题化合物。
2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸 甲基酯
2-(4-氨基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯与(L)-N-Boc丙氨酸，得到标题化合物。
{1-[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]- 丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺与(L)-N-Boc丙氨酸偶联，得到标题化合物：MS m/z 369.3(M+1).
一般过程I：
酯还原
{1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁 基}-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯(9.6g，25.2mmol)的100mL二***溶液历经1hr滴加1.0M氢化铝锂的二***溶液(37.9mL，37.9mmol)。将反应在0℃下搅拌15min，升温至rt达1hr。将反应缓慢用200mL水和乙酸乙酯(200mL)淬灭。将反应过滤，水层用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩。所得残余物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(5.8g)；MS m/z 355.3(M+1)。
借助类似于上文关于一般过程I所述那些的方法制备下列化合物：
{1-[1-(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁 基}-氨基甲酸叔丁基酯
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯被还原，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，28.6，28.9，29.2，36.5，44.9，54.1，57.4，58.3，79.9，105.0，131.4，138.0，155.7，169.6；MS m/z 369.2(M+1).
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代 -乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺被还原，得到标题化合物：MS m/z 353.3(M+1).
{1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-3- 甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯被还原，得到标题化合物。
{1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙 基}-氨基甲酸叔丁基酯
2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-咪唑-]-基]-2-甲基-丙酸甲基酯被还原，得到标题化合物。
一般过程J：
Swern氧化
{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃下，向草酰氯(1.2mL，14.1mmol)的1100mL二氯甲烷溶液滴加DMSO(2.2mL，30.6mmol)。将反应搅拌20min，加入{1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(4.2g，11.8mmol)的10mL二氯甲烷溶液。将反应搅拌1hr，加入三乙胺(8.2mL，58.9mmol)，将反应升温至0℃达20min。将反应用100mL碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，得到标题化合物(4.5g)：MS m/z 353.2(M+1)。
借助类似于上文关于一般过程J所述那些的方法制备下列化合物：
{1-[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁 基}-氨基甲酸叔丁基酯
氧化{1-[1-(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，28.5，28.6，35.9，54.5，55.0，56.1，79.8，104.6，126.1，131.1，131.2，135.4，155.6，170.0，199.0；MS m/z367.2(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-3- 甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
氧化{1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物。
{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙 基}-氨基甲酸叔丁基酯
氧化{1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物。
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-氧代 -丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
氧化2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺，得到标题化合物。
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺，得到标题化合物：MS m/z419.4(M+1)
氧化2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯。
借助类似于上文关于一般过程B所述那些的方法制备下列化合物：
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰 基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
用吡咯烷还原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物：MS m/z408.3(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰 基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
用吗啉还原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物：MS m/z424.3(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰 基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
用吡咯烷还原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，28.5，28.6，35.9，54.5，55.0，56.1，79.8，104.6，126.1，131.1，131.2，135.4，155.6，170.0，199.0；MS m/z 367.2(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰 基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
用吗啉还原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.0，28.3，28.5，28.7，36.3，39.7，53.9，54.3，57.3，67.1，79.5，105.0，131.3，138.0，155.6，169.8；MSm/z 438.2(M+1).
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰 基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
用吡咯烷还原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物。
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰 基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
用吡咯烷还原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到标题化合物。
{1-[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-1-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯
用2，2-二甲基丙基胺还原性胺化{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯，得到(1-{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基氨甲酰基}-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯：MS m/z 424.5(M+1)。将上述胺用***和甲酸在85℃下处理，继之以纯化，得到标题化合物。
借助上文关于一般过程D所述那些的方法制备下列化合物：
2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯
2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z 283.1(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
{1-[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z 253.1(M+1).
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z 283.2(M+1).
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z 297.2(M+1).
3-[4-(2-氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯
3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z 269.2(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4- 基]-酰胺
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z308.3(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4- 基]-酰胺
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z324.3(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4- 基]-酰胺
{1-[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z322.2(M+1).
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4- 基]-酰胺
{1-[1-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，28.4，28.5，31.4，36.8，39.6，53.9，54.9，57.4，66.9，104.9，130.8，137.6，172.1；MS m/z 338.2(M+1).
2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H- 咪唑-4-基]-酰胺
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物。
2-氨基-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4- 基]-丙酰胺
{1-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物。
2-氨基-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]- 酰胺
{1-[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z 269.3(M+1).
2-氨基-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢 -咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺
{1-[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯被去保护，得到标题化合物：MS m/z 336.4(M+1).
借助类似于上文关于一般过程A偶联过程(a)所述的方法制备下列实施例：
实施例1
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)- 丁酸甲基酯
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：非对映体的混合物，MS m/z 437.2(M+1).利用ChiralOD柱分离非对映体，洗脱剂85∶15庚烷∶乙醇；流速85mL/min.非对映体#1(RT＝9.39min.)C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，19.2，21.5，21.6，28.3，30.5，35.9，41.9，42.2，43.0，50.6，50.7，52.1，53.1，102.7，104.9，112.3，112.5，132.2，138.0，169.2，169.6，170.7；MS m/z 437.2(M+1)非对映体#2(RT＝13.6min.)C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，21.6，35.8，42.0，43.1，50.8，52.1，53.1，102.9，104.8，112.3，112.6，132.4，137.9，169.3，170.6；MS m/z 437.2(M+1).
实施例2
3-{4-[2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基 -丁酸甲基酯
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯与(S)-2-羟基-3-甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，16.0，19.1，19.4，28.1，32.2，35.5，47.1，51.9，52.7，56.4，105.1，131.1，137.6，169.6，170.0，174.0.
实施例3
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1- 基)-3-甲基-丁酸甲基酯
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，27.9，28.1，35.9，42.7，46.8，51.8，53.1，56.3，102.2，102.5，102.7，105.1，112.2，112.3，112.4，112.5，131.3，137.9，139.2，161.8，164.2，164.3，169.4，169.9，170.0；MS 451.2m/z(M+1).
实施例4
3-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1- 基}-3-甲基-丁酸甲基酯
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯与(S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.1，26.3，28.1，35.2，35.3，47.1，51.9，52.7，56.4，79.9，105.0，131.0，137.6，169.3，170.1，173.1；MS m/z411.1(M+1).
实施例5
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑 -4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.8，13.9，19.0，26.3，28.8，35.3，35.6，52.7，62.9，79.8，104.8，132.7，137.9，169.2，172.9；MS  367.1m/z(M+1).
实施例6
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑 -4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.7，10.8，13.9，18.9，28.8，36.1，43.0，53.0，62.9，102.5，102.7，103.3，104.5，112.3，112.4，112.5，112.6，132.9，138.0，138.9，161.9，164.3，164.5，169.2，169.5；MS 407.23m/z(M+1).
实施例7
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-羟基-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.7，13.7，13.7，19.0，19.1，35.5，35.7，52.9，53.2，62.9，73.4，73.5，103.4，103.7，105.0，105.2，109.6，109.8，109.9，110.1，132.5，132.6，137.4，137.5，144.1，161.7，161.9，164.3，169.2，169.6，171.8，172.0；MS 423.21m/z (M+1).
实施例8
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1- 基)-2-甲基-丙酸甲基酯
2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，26.1，26.2，35.9，43.0，53.1，53.3，61.2，102.5，102.8，103.0，106.1，112.3，112.4，112.5，112.6，132.0，137.6，138.8，161.8，162.0，164.3，164.4，169.3，169.4，172.6；MS 437.20m/z (M+1).
实施例9
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑 -1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯
2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯与(3，5-二氟-苯基)-羟基-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.7，13.8，19.0，19.1，26.0，35.3，35.7，53.0，53.2，53.3，61.2，61.3，73.3，73.4，103.5，103.7，106.1，106.3，109.6，109.8，110.1，131.6，131.8，137.0，137.1，144.0，161.9，164.3，169.3，169.6，171.9，172.0，172.5；MS 453.20m/z (M+1).
实施例10
2-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1- 基}-2-甲基-丙酸甲基酯
2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯与(S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.1，26.1，26.2，26.3，35.3，35.5，52.6，53.3，61.1，79.6，106.1，131.9，137.5，169.6，172.7，173.1；MS 397.23m/z (M+1).
实施例11
2-{4-[2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基 -丙酸甲基酯
2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯与(S)-2-羟基-3-甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.8，15.9，19.1，19.4，26.1，26.2，32.1，35.5，52.6，53.3，61.2，76.4，106.1，131.9，137.5，169.6，172.6，173.9；MS383.2m/z (M+1).
实施例12
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丙酰氨基}-咪唑-1- 基)-3-甲基-丁酸甲基酯
3-[4-(2-氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.6，28.1，28.2，3.0，46.9，49.1，51.9，56.4，102.5，102.8，103.0，105.1，112.3，112.5，112.6，131.0，137.9，138.7，164.3，169.1，170.0；MS 423.2m/z (M+1).
实施例13
3-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1- 基}-3-甲基-丁酸甲基酯
3-[4-(2-氨基-丙酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯与(S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.2，26.2，28.1，28.2，35.2，47.1，48.6，51.9，56.4，79.7，105.1，112.4，131.0，137.7，169.7，170.0，173.0；MS383.3m/z (M+1).
实施例14
4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)- 哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-(4-氨基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与(L)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，28.6，33.1，36.0，43.1，53.0，55.8，80.2，102.6，102.9，105.7，112.3，112.5，112.6，131.4，137.8，154.6，169.1，169.4；MS 520.2 m/z(M+1).
实施例15
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯 烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺酯与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，24.3，24.8，25.2，26.6，35.8，35.9，43.2，53.2，56.0，59.4，67.2，102.6，102.9，103.1，105.5，112.4，112.4，112.5，112.6，131.6，137.4，138.7，138.8，161.9，162.1，164.4，164.5，169.2，169.2；MS m/z 462.2(M+1).
实施例16
2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡 咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺酯与(3，三氟甲基苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，24.2，26.5，35.9，43.2，53.1，55.9，59.3，67.1，105.4，124.1，126.2，129.2，131.5，132.9，136.2，137.4，169.3，169.7；MS m/z 494.38(M+1).
实施例17
2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2- 吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺酯与(3-三氟甲氧基苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)13.8，18.8，24.2，26.5，35.7，43.2，53.1，55.9，59.3，67.1，105.4，119.7，122.0，127.9，130.2，131.3，137.3，137.4，169.2，169.7；MS m/z 510.3(M+1).
实施例18
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉 -4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.0，25.8，35.7，43.1，53.3，55.5，59.7，67.4，68.6，102.9，105.4，112.4，112.6，130.9，136.7，169.4，169.5；MS m/z 478.2(M+1).
实施例19
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基 -2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-羟基-乙酸偶联，得到标题化合物：MSm/z 478.3(M+1)；利用S，S-Whelk-O1柱(5cm×25cm)分离非对映体，用70∶30庚烷∶iPrOH洗脱，流速110mL/min.
实施例20
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-羟基-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.7，13.7，13.7，19.0，19.1，35.5，35.7，52.9，53.2，62.9，73.4，73.5，103.4，103.7，105.0，105.2，109.6，109.8，109.9，110.1，132.5，132.6，137.4，137.5，144.1，161.7，161.9，164.3，169.2，169.6，171.8，172.0；MS 423.21m/z (M+1)；利用Chiralpak AD柱分离非对映体，洗脱剂50∶50庚烷∶乙醇；流速275mL/min.
实施例21
2-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2- 吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，24.2，25.6，26.6，26.7，35.2，40.3，53.6，55.9，59.1，67.2，105.3，113.2，126.5，128.4，129.0，131.4，134.2，137.4，155.5，163.4，167.3，168.6；MS m/z 509.4(M+1).
实施例22
2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗 啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3-三氟甲基苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，25.9，35.9，43.2，53.1，55.5，59.2，67.4，68.8，105.3，112.5，124.1，124.2，126.2，126.3，129.3，131.7，132.9，136.1，137.5，169.3，169.7；MS m/z 510.4(M+1).
实施例23
2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷 -1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(S)-2-羟基-3-甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.7，15.2，18.4，18.9，22.8，25.3，31.8，33.9，53.0，56.8，60.7，63.3，75.8，107.5，130.8，131.1，171.7，175.7；MS m/z 408.5(M+1).
实施例24
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯 烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)12.7，18.9，22.8，25.2，25.4，33.9，34.8，53.0，56.8，60.5，63.3，79.0，107.5，131.2，171.8，174.8；MSm/z 422.4(M+1).
实施例25
2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4- 基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(S)-2-羟基-3-甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：13C NMR(100MHz，CDCl3)13.9，16.1，19.1，19.4，25.9，32.3，35.4，52.8，55.5，59.2，67.4，68.8，105.3，131.3，137.2，169.4，174.1；MSm/z 424.4(M+1).
实施例26
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基 -2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-羟基-乙酸偶联，得到标题化合物：H1NMR(400MHz，CDCl3)0.8(m，3H)，1.40(m，2H)，1.48(s，2H)，1.70，(m，2H)，2.20(m，4H)，2.42，(m，2H)，3.58(m，4H)，4.80(m，0.5H)，4.90(m，0.5H)，5.12(m，0.5H)，5.20(m，0.5H)，6.72(m，1H)7.08(m，2H)，7.39(s，0.5H)7.40(s，0.5H)，7.46(s，0.5H)，7.47(s，0.5H)；MS m/z 494.4(M+1).
实施例27
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉 -4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酸偶联，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.2，25.9，26.4，35.2，35.3，52.8，55.5，59.1，67.5，68.9，80.0，105.2，131.3，137.2，169.1，173.3；MS m/z 438.2(M+1).
实施例28
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基 -2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)22.5，22.9，24.2，25.0，26.6，26.7，42.9，43.1，51.9，56.0，59.3，67.3，102.9，105.5，112.3，112.6，131.9，137.4，169.1，169.4；MS m/z 476.3(M+1).
实施例29
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯 烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺
2-氨基-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：1H NMR(400MHz)1.41(d，3H)，1.51(s，6H)，1.48(s，4H)，2.32(s，4H)，2.7(s，2H)，3.5(s，2H)，4.88-4.83(m，1H)，7.44(d，1H、J＝1.4Hz)，6.63-6.68(m，1H)，6.71-6.90(M，2h)，7.58(d，1H、J＝1.7Hz)，11.8(brs，1H)MS m/z 434.2(M+1).
实施例30
(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)- 乙酸甲基酯
(4-氨基-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯与2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.5，19.1，33.8，42.3，50.3，53.6，54.5，102.2，102.5，102.7，109.9，112.4，112.6，130.0，131.4，139.0，161.9，164.2，166.5，171.4；MS m/z 409.1(M+1).
实施例31
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-2-甲基-咪 唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯
2-(4-氨基-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯与2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶联，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)13.8，14.7，18.9，26.1，26.7，35.5，42.9，53.3，61.1，102.7，105.3，112.3，112.5，134.9，138.9，140.9，169.5，169.7，173.4；MS m/z 451.2(M+1).
实施例32
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲 基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：H1NMR(400MHz，CDCl3)0.85(t，3H、J＝7)，1.3(m，2H)，1.54(s，6H)，1.65(m，1H)，1.80(m，1H)，3.29(s，3H)，3.43(s，2H)，3.53(s，3H)，4.76，(m，1H)，6.56(m，1H)，6.71(m，1H)，6.81(m，2H)，7.44(s，1H)，7.65(s，1H)；MS m/z 423.3(M+1).
实施例33
4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1- 基)-苯甲酸甲基酯
4-(4-氨基-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯与2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶联，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.0，35.8，43.1，52.6，53.3，102.7，103.0，103.2，106.1，112.4，112.6，120.4，129.2，131.7，132.1，138.6，139.0，140.6，161.9，162.1，164.4，166.2，169.6，169.8；MS m/z 471.2(M+1).
实施例34
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙 基)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基胺与2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶联，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，28.6，33.0，33.4，35.9，43.1，53.1，55.7，57.3，63.5，68.3，102.6，102.8，103.1，106.6，112.3，112.5，112.6，132.1，137.7，138.8，161.9，164.5，169.1；MS m/z476.2(M+1).
借助类似于上文关于一般过程B还原性胺化过程(a)所述的方法制备下列实施例：
实施例35
3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑 -1-基}-丁酸甲基酯
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-丁酸甲基酯与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：MS m/z 449.3(M+1).
实施例36
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑 -1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯
2-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CD3OH)13.0，18.1，24.5，25.4，25.8，27.5，32.8，53.1，53.2，57.9，64.7，100.8，101.1，109.9，110.4，110.8，115.8，128.4，131.6，132.3，139.1，139.3，159.5，160.2，166.8，171.2；MS449.3m/z(M+1).
实施例37
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.9，14.1，14.2，19.5，19.6，28.2，28.6，28.7，28.9，29.6，29.9，36.5，36.6，51.9，52.3，60.1，60.6，62.9，100.7，100.9，101.2，104.2，110.5，110.6，110.8，118.2，118.5，132.4，137.9，138.0，139.6，139.9，159.8，162.1，162.2，172.2，172.4；MS 419.2m/z(M+1).
实施例38
3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑 -1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯
3-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-3-甲基-丁酸甲基酯与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，16.7，19.5，19.6，28.2，28.7，29.6，29.8，36.5，47.2，51.9，52.1，52.7，56.3，60.2，60.9，101.1，104.4，110.6，130.5，137.7，170.0；MS 463.3m/z(M+1).
实施例39
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-异丙基氨基-1，1- 二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与异丙基胺反应，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，23.3，26.5，35.9，43.2，49.3，53.2，57.7，59.0，102.6，102.9，103.1，105.1，112.4，112.4，112.5，112.6，131.7，137.7，138.7，161.9，162.1，164.4，164.5，169.1；MS m/z 450.2(M+1).
实施例40
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-甲基 氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与甲基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，19.0，26.5，26.6，36.0，37.2，43.1，46.0，53.2，58.8，62.6，102.6，102.8，103.1，105.1，112.3，112.6，131.6，137.8，138.8，162.0，164.5，169.2，169.3；MS m/z 422.2(M+1).
实施例41
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-苄基氨基-1，1-二 甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与苄基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，26.4，26.5，36.0，43.1，53.2，54.1，59.0，59.3，102.6，102.9，103.1，105.2，112.4，112.6，127.2，128.2，128.6，131.7，137.8，138.8，140.3，161.9，164.4，164.5，169.2；MS m/z 498.1(M+1).
实施例42
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙 基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与2，2-二甲基-丙基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，26.3，26.4，27.8，32.1，35.9，43.1，53.2，59.3，61.2，63.0，102.6，102.8，103.1，105.2，112.3，112.6，131.7，137.6，138.8，162.0，164.4，164.5，169.2，169.3；MS m/z 478.2(M+1).
实施例43
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二 甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与二甲基胺反应，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，26.1，26.2，35.9，43.2，47.9，53.1，59.3，69.9，102.9，105.4，112.4，112.6，131.7，137.5，169.2；MS m/z 436.2(M+1)，
实施例44
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1- 苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与1-苯基-乙基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.0，24.9，26.0，27.0，36.0，43.2，53.2，57.9，58.6，58.9，102.6，102.9，103.1，105.2，112.4，112.6，112.6，126.8，127.1，128.6，131.7，137.8，138.8，145.7，161.9，164.4，164.5，169.3；MS m/z 512.3(M+1).
实施例45
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吗啉 -4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与吗啉反应，得到标题化合物：MS m/z492.2(M+1).
实施例46
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吡咯 烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与吡咯烷反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，23.6，28.4，28.7，36.0，42.1，43.2，51.3，53.1，54.4，57.5，103.0，105.3，112.4，112.6，131.2，137.8，169.0，169.2，MS m/z 476.2(M+1).
实施例47
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，24.3，26.6，26.7，28.2，28.3，28.8，28.9，29.7，29.8，36.6，36.6，52.1，52.6，56.0，59.1，59.1，60.2，60.8，67.3，100.8，101.1，101.3，104.8，110.5，110.7，131.1，137.4，172.2，172.4；MS m/z 474.3(M+1).
实施例48
2-(5-氯-二氢茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1- 基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与5-氯-二氢茚-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，24.3，26.6，26.7，36.4，39.3，39.8，40.0，40.4，56.0，59.1，59.2，61.4，67.3，104.8，125.1，125.2，125.9，126.0，126.9，126.9，131.2，137.3，140.1，143.2，143.6，172.0；MS m/z 458.4(M+1).
实施例49
2-(二氢茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与2-二氢茚酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，24.3，26.6，26.7，36.4，39.9，40.6，56.0，59.0，61.4，67.3，104.8，124.9，125.0，126.7，126.8，131.2，137.4，141.2，141.7，172.2；MS m/z 424.4(M+1).
实施例50
2-(6-氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2- 吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6-氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，19.6，24.3，26.6，28.1，28.3，29.2，30.1，35.9，36.5，36.6，36.7，53.2，53.4，56.0，59.1，60.4，60.7，67.3，104.7，104.8，112.9，113.1，114.8，114.9，115.0，115.1，130.2，130.7，130.8，130.8，131.1，137.3，137.8，138.1，160.1，162.5，172.5；MS m/z 456.4(M+1).
实施例51
2-(6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2- 吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6-氯-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，19.6，24.3，26.6，27.9，28.0，29.2，30.0，36.0，36.5，36.6，36.9，53.1，53.3，56.0，59.1，60.5，60.8，67.3，104.7，126.1，128.5，128.7，130.7，130.8，131.2，131.5，131.6，133.6，137.3，137.7，138.0，172.4；MS m/z 472.4(M+1).
实施例52
2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氯-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，24.3，26.6，26.6，26.7，28.5，29.5，34.0，34.7，36.6，52.5，53.2，56.0，59.1，59.2，60.1，60.8，67.3，104.8，126.7，127.2，127.3，131.1，131.5，131.7，131.8，131.9，135.3，137.3，139.7，140.0，172.2，172.4；MS m/z 506.4，508.4(M+1).
实施例53
2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二 甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与5，7-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，21.0，24.3，25.3，25.6，26.6，29.7，30.7，36.6，37.1，38.0，53.0，53.3，56.0，59.1，60.4，60.8，67.3，104.7，127.9，28.0，128.6，128.7，131.1，131.3，131.6，134.6，135.1，135.2，136.4，137.3，172.5，172.6；MS m/z466.5(M+1).
实施例54
2-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯 烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，24.3，26.6，28.0，28.3，29.5，30.5，36.5，36.6，36.7，37.5，53.3，53.6，56.0，59.1，60.4，60.8，67.3，104.7，126.0，126.1，126.2，128.8，128.9，129.5，129.6，131.1，134.8，135.3，135.9，136.3，137.3，172.6；MS m/z 438.5(M+1).
实施例55
2-(6-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6-异丙基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，24.3，26.6，26.7，28.2，28.5，29.6，30.6，33.9，36.4，36.5，37.3，53.4，53.8，56.0，59.1，60.4，60.8，67.3，104.7，124.2，126.7，126.8，129.5，129.6，131.1，132.2，132.7，135.7，136.0，137.3，146.7，146.8，172.5，172.6；MS m/z 480.5(M+1).
实施例56
2-[2-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2- 吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与1-(2-氟-苯基)-丙-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.0，19.4，20.2，21.2，24.3，26.6，36.1，36.5，37.1，37.3，53.8，54.3，56.0，59.0，60.6，61.2，67.3，104.7，115.4，115.6，124.1，124.2，126.1，128.2，128.2，131.1，131.8，131.9，137.3，162.7，172.5；MS m/z 444.4(M+1).
实施例57
2-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与1-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，14.2，19.1，19.5，20.0，21.1，24.3，26.6，26.6，36.1，36.5，43.5，44.1，54.6，55.2，56.0，59.1，60.8，61.1，67.3，104.6，104.7，123.4，126.2，129.0，129.2，131.1，133.0，137.2，140.1，172.3；MS m/z 494.3(M+1).
实施例58
2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与5，7-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，19.6，20.6，24.3，26.6，28.4，29.3，36.5，36.6，37.1，52.6，56.0，59.1，60.6，67.2，101.3，104.7，111.2，131.1，172.3；MS m/z 474.4(M+1).
实施例59
2-(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2- 吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6-溴-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，19.6，24.3，26.6，27.8，28.0，29.1，30.0，36.0，36.5，36.6，36.9，53.0，53.1，56.0，59.1，59.1，60.5，60.7，67.3，104.7，104.8，119.6，119.7，129.0，131.1，131.1，131.5，131.6，133.7，134.2，127.3，137.3，138.2，138.5，172.4，172.4；MS m/z 516.3，518.3(M+1).
实施例60
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯 烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-乙醛反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.4，24.3，26.7，36.0，36.4，50.0，56.0，59.1，63.1，67.2，101.8，102.1，102.3，104.8，111.5，111.8，131.2，137.3，143.5，162.0，162.1，164.5，164.6，171.7，；MSm/z 448.4(M+1).
实施例61
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基 -2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与1-(3，5-二氟-苯基)-丙-2-酮反应，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.0，14.1，19.2，19.5，20.1，21.1，24.3，26.6，36.1，36.6，43.6，44.1，54.4，54.9，56.0，59.1，59.1，60.9，61.1，67.3，101.8，101.9，102.0，102.2，102.3，102.4，104.7，104.7，112.0，112.1，112.2，112.3，112.3，112.4，112.5，131.1，137.2，137.3，143.1，143.1，161.8，162.0，164.3，164.4，172.1，172.4；MS m/z 462.4(M+1).
实施例62
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)10.9，14.1，14.2，19.5，19.6，28.2，28.6，28.7，28.9，29.6，29.9，36.5，36.6，51.9，52.3，60.1，60.6，62.9，100.7，100.9，101.2，104.2，110.5，110.6，110.8，118.2，118.5，132.4，137.9，138.0，139.6，139.9，159.8，162.1，162.2，172.2，172.4；MS 419.2m/z(M+1)；利用Chiralpak AD柱进行手性分离，洗脱剂85∶15庚烷∶乙醇；流速275mL/min.
实施例63
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：13C NMR 14.2，19.5，19.6，28.2，28.3，28.5，28.6，28.6，28.7，28.8，29.7，29.8，30.8，36.5，36.6，39.8，52.3，52.7，54.0，57.2，57.3，60.3，60.8，67.1，100.8，101.1，101.3，104.6，104.7，110.5，110.6，110.8，110.9，130.5，137.6，137.7，139.9，159.7，162.3，172.3，172.5；MS m/z 504.2(M+1).
实施例64
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：Diast #1(RT 12min)14.2，19.5，2.9，26.0，28.2，28.9，29.7，36.5，52.9，55.5，58.9，60.9，67.5，68.9，101.1，104.5，110.7，131.2，137.4，172.4；MS m/z 490.3(M+1).Diast #2(RT18min)14.2，19.6，25.9，26.0，28.3，28.9，29.6，36.5，52.5，55.5，58.8，60.4，67.5，68.9，101.1，104.5，110.6，131.2，137.3，172.2；MS m/z 490.3(M+1).利用Kromasil TBB柱进行手性分离，洗脱剂95/5，庚烷/IPA，流速85mL/min.
实施例65
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1- 苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与1-苯基-乙基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，24.9，25.9，26.9，36.0，43.1，53.1，57.9，58.5，58.9，102.6，102.9，103.1，105.2，112.3，112.5，112.6，126.7，127.1，128.6，131.7，137.7，138.7，145.7，161.9，164.4，164.5，169.2；MS m/z 512.3(M+1).
实施例66
2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氯-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，25.9，26.0，28.5，29.4，34.0，34.6，36.5，52.7，53.4，55.5，58.9，60.9，67.5，68.9，104.6，126.7，127.2，127.3，131.2，131.4，131.8，137.4，139.9.
实施例67
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-4-甲基-戊酸 [1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氯-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：MS m/z 448.4(M+1).
实施例68
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-N-[1-(1，1-二甲基 -2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺
2-氨基-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺与6，8-二氯-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)20.5，24.2，26.6，28.2，28.9，29.0，29.5，29.7，51.9，52.3，55.5，56.0，56.0，59.1，59.1，67.2，100.7，101.0，101.2，104.8，110.6，110.8，118.1，131.1，137.3，139.9，159.8，162.3，172.5，172.6；MS m/z 446.2(M+1).
实施例69
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨 基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与二甲基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，19.6，26.2，26.2，26.3，28.2，28.3，28.8，29.6，29.8，36.6，48.0，52.3，52.8，58.9，59.0，60.3，60.8，70.0，101.0，104.6，110.7，131.2，137.3，159.8，162.2，172.4，183.1，183.9；MS m/z 448.4(M+1).
实施例70
4-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]- 咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯
4-[4-(2-氨基-戊酰氨基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲基酯与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：MS m/z 483.2(M+1).
实施例71
2-(6，8-二氟-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸 [1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6，8-二氟-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.3，19.4，19.7，22.5，23.0，24.3，24.8，26.3，26.6，27.4，27.5，29.7，36.4，37.1，38.0，45.8，47.6，56.0，59.2，60.7，62.5，63.0，65.5，67.3，104.7，104.8，111.0，110.2，112.5，131.1，131.2，137.2，172.2；MS m/z502.3.(M+1).
实施例72
2-(6-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺与6-异丙基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，19.6，24.2，26.6，26.7，28.2，28.4，29.6，30.6，33.9，36.3，36.5，37.2，53.4，53.7，56.0，59.1，60.3，60.8，67.3，104.6，124.1，126.7，126.8，129.5，129.6，131.1，132.1，135.7，136.0，137.3，146.7，146.8，172.4，172.6；MS m/z 480.5(M+1).
利用一般过程I制备下列实施例：
实施例73
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-羟基 -1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯用LAH还原，得到标题化合物：非对映体的混合物C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，14.2，14.4，19.4，19.5，21.2，22.7，24.7，24.8，24.9，28.1，28.3，28.8，28.9，29.6，29.7，36.4，52.1，52.7，59.3，60.0，60.6，60.7，70.5，100.8，101.0，101.3，104.6，110.5，110.6，110.7，110.8，117.9，118.1，118.4，118.6，131.2，131.3，137.3，137.4，139.5，139.6，139.7，139.8，139.9，139.9，159.7，159.8，159.9，162.1，162.2，162.3，172.4，172.6；MS m/z 421.4(M+1).
实施例74
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H- 咪唑-4-基]-酰胺
(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯用LAH还原，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.8，19.0，34.3，41.6，49.8，53.6，61.1，101.6，101.8，102.1，108.4，111.9，112.1，112.1，134.0，136.6，162.0，164.5，170.3，171.4；MS m/z 381.1(M+1).
实施例75
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯用LAH还原，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，24.7，24.8，35.5，42.8，53.2，59.5，70.1，102.5，102.8，103.0，105.6，112.3，112.4，112.5，112.6，131.8，137.1，138.6，138.7，161.8，161.9，164.3，164.4，169.4，169.8；MS 409.2m/z(M+1).
实施例76
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羟基-1，1-二甲基-丙 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯被还原，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，26.2，28.8，29.3，36.1，43.1，44.9，53.1，57.5，58.2，103.1，105.2，112.3，112.6，131.5，137.7，168.9，169.7；MS 423.2m/z(M+1).
实施例77
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4- 基)-酰胺
将4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.1g，2.1mmole)溶于20mL二氯甲烷，加入1.6mL三氟乙酸。将反应搅拌过夜，用碳酸氢钠萃取，无需进一步纯化即可使用，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.8，18.9，29.9，34.1，41.5，43.2，52.4，53.7，101.8，105.6，111.9，112.1，132.0，137.1，170.4，171.5；MS 420.1m/z(M+1).
实施例78
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲基-哌啶-4- 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
将2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺(200mg，4.8mmol)溶于5mL THF和0.5mL水，加入0.04mL 38％甲醛和0.06mL甲酸。将反应在80℃下加热12hr。溶液用二氯甲烷和碳酸氢钠萃取。浓缩有机有机层，经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，33.3，36.0，43.1，46.1，53.0，54.7，55.3，102.6，102.9，103.1，105.9，112.3，112.6，131.5，137.7，138.7，162.0，164.5，169.2；MS 432.2m/z(M+1).
实施例79
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙酰基-哌啶-4- 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
将2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺(200mg，4.8mmol)溶于5mL二氯甲烷，在0℃下加入0.08mL三乙胺和0.03mL乙酰氯。将反应搅拌12hr，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取，浓缩。化合物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，21.6，32.8，33.7，36.0，40.7，43.0，45.4，53.1，55.5，102.6，102.8，103.1，105.6，105.7，112.3，112.4，112.5，131.5，137.8，169.1，169.3，169.5；MS462.25m/z(M+1).
实施例80
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁酰 基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
按照实施例21的过程；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺与叔丁基乙酰氯反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.9，30.2，31.6，33.0，33.8，36.0，40.6，43.0，44.9，45.7，53.0，55.7，102.6，102.8，103.1，105.8，112.3，112.4，112.5，112.6，131.5，137.8，138.8，138.9，161.8，162.0，164.3，164.5，169.3，169.5，170.6；MS518.30m/z(M+1).
实施例81
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁基)- 哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
向2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺(100mg，2.4mmol)加入1mL THF、1mL二氯乙烷、0.06mL三乙胺、0.03mL 3，3-二甲基丁醛和63mg三乙酰氧基硼氢化钠。将反应搅拌过夜，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取，所得油经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.9，18.8，29.7，29.9，33.3，36.0，40.9，43.1，52.9，53.1，54.5，55.9，102.8，103.1，105.9，112.3，112.4，112.5，112.6，131.5，137.6，169.2；MS 504.3m/z(M+1)
实施例82
2-[2-(3，5-二氟苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)- 哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
按照实施例81的过程；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺与三甲基乙醛反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.8，27.8，30.5，33.3，33.8，36.0，43.1，53.1，53.3，55.9，69.6，102.6，102.9，103.1，105.8，112.3，112.6，131.5，137.6，138.7，162.0，164.4，169.2；MS490.3m/z(M+1).
实施例83
2-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基]-戊酸[1-(1，1- 二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
将2-(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(1equiv.)溶于3∶1二甲氧基乙烷∶水，加入Pd(PPh3)4(0.03equiv.)和碳酸钠(3equiv.)，将反应在90℃下加热过夜。将反应冷却，加入水，用二氯甲烷萃取。干燥溶剂，浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物：MS m/z532.5(M+1).
实施例84
2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-甲基-氨基]-戊酸 [1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
将2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(1equiv.)溶于甲醇，向反应加入***(4equiv.)和氰基硼氢化钠(2.0equiv.)。将反应在rt下搅拌3hr，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。干燥溶剂，浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物：特征C13 NMR(100MHz，CDCl3)55.9，57.0，57.1，56.0，65.1，67.2，101.0，104.5，110.5，110.7，131.1；MS m/z 488.4(M+1).
实施例85
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙 基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺
合并{1-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯(1equiv.)与2，2-二甲基丙基胺(2equiv.)、4A分子筛和二氯甲烷。向反应加入硼氢化钠(1equiv.)，将反应搅拌3hr，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取。干燥溶剂，浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
向上述胺(1equiv.)的9∶1 THF∶水溶液加入***(1.1equiv.)和甲酸(2equiv.)，将反应加热至80℃达5hr。将反应用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取。干燥溶剂，浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，得到{1-[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁基酯。
按照一般过程D，去保护得到2-氨基-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺。
按照一般偶联过程A，2-氨基-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺与(3，5-二氟-苯基)-乙酸偶联，得到标题化合物：特征C13 NMR(100MHz，CDCl3)13.5，18.9，27.4，28.1，28.6，33.5，35.4，43.1，52.8，53.2，56.2，65.7，69.9，102.9，112.3，112.6，117.4，129.2，169.9；MS m/z490.5(M+1).
实施例86
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，2-二 甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
将L-正缬氨酸甲基酯盐酸盐(1equiv.)与6，8-二氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(1equiv.)合并在二氯甲烷中，搅拌30min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1equiv.)，在rt下搅拌过夜。将反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。所得产物经过硅胶色谱纯化，得到所分离的2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸甲基酯的非对映体：非对映体1；13C NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.4，27.7，28.2，29.5，29.6，36.3，51.1，58.7，100.7，100.9，101.2，110.5，110.7，110.8，118.5，118.6，141.1，159.7，159.8，162.1，176.7；MS m/z 298.3(M+1).非对映体2；特征13C NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.3，28.3，28.4，28.5，30.3，36.4，51.1，52.0，58.5，100.7，100.9，101.2，110.5，110.7，176.8；MS m/z 298.3(M+1).
将2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸甲基酯(1equiv.)溶于THF∶水(5∶1)，加入LiOH(1.2equiv.)。将反应在rt下搅拌过夜，除去溶剂，加入水，用1N盐酸调节pH至7。过滤固体，用水和二***洗涤，干燥，得到2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸；从非对映体1衍生的酸：H1 NMR(400MHz，CD3OD)0.99(t，3H、J＝7.5)，1.48(m，2H)，1.82(m，3H)，2.36(m，1H)，2.65(m，1H)，2.95(m，2H)，3.28(s，1H)，3.42(m，1H)，3.74(m，1H)，6.80(m，2H)；(MS m/z 284.3(M+1).从非对映体2衍生的酸：H1NMR(400MHz，CD3OD)0.94(t，3H、J＝7.6)，1.42(m，2H)，1.56(m，3H)，1.96(m，1H)，2.25(m，1H)，2.85(m，3H)，3.15(m，1H)，3.25(m，1H)，6.64(m，2H)；MS m/z 284.2(M+1).
将从上述非对映体#2衍生的2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(1equiv.)、TPTU(1equiv.)、二异丙基乙基胺(2equiv.)合并在DMF中，继之以1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基胺(2equiv.)的二氯甲烷溶液。将反应在rt下搅拌过夜，用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。干燥溶剂，浓缩，经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物的非对映体#2：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，26.4，27.8，28.2，28.9，29.8，32.1，36.6，38..8，52.8，59.1，60.9，61.3，63.0，100.8，101.0，101.3，104.5，110.6，110.8，110.9，131.2，137.6，139.8，159.8，172.4；MS m/z490.2(M+1).
将从上述非对映体#1衍生的2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(1equiv.)、TPTU(1equiv.)、二异丙基乙基胺(2equiv.)合并在DMF中，继之以1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基胺(2equiv.)的二氯甲烷溶液。将反应在rt下搅拌过夜，用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。干燥溶剂，浓缩，经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物的非对映体#1。
实施例87
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体2)与1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，24.1，25.8，25.9，26.7，28.2，28.9，29.8，36.6，38.8，52.8，56.8，59.1，60.9，69.1，100.8，101.0，101.3，104.6，110.7，110.8，118.2，131.3，137.2，139.9，172.3；MS m/z 488.3(M+1).
实施例88
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨 基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体2)与1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，26.2，28.2，28.8，28.9，29.8，36.6，48.0，52.8，59.0，60.9，70.0，100.8，101.1，101.3，104.6，110.7，110.8，131.3，137.4，172.3；MS m/z 448.3(M+1).
实施例89
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲 基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体2)与1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基胺反应，得到标题化合物：C13 MR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，26.0，28.2，28.8，29.8，36.6，38.8，50.5，50.8，51.1，51.4，52.7，58.6，58.7，60.8，100.8，101.0，101.3，104.3，110.7，110.8，110.9，118.0，118.1，124.2，127.0，131.2，138.0，139.8，159.9，172.6；MS m/z 502.2(M+1).
实施例90
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体2)与1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，24.3，26.6，28.2，28.8，28.9，29.8，36.6，52.8，56.0，59.1，60.9，67.3，100.8，101.1，101.3，104.8，110.7，110.9，112.5，131.2，137.3，172.4；MS m/z 474.3(M+1).
实施例91
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲 基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体1)与1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-硝基-1H-咪唑反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.6，24.3，26.6，28.2，28.6，29.6，36.6，51.9，56.0，59.3，60.3，67.2，100.8，101.0，101.3，104.9，110.7，112.5，130.8，172.6；MS m/z 474.3(M+1).
实施例92
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羟基-环 丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体2)与3-(4-氨基-咪唑-1-基)-环丁醇反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.5，28.2，28.9，29.7，36.5，40.2，41.9，43.4，48.7，52.9，60.5，60.9，64.5，100.8，101.1，101.3，105.1，105.3，110.7，110.9，131.6，131.9，137.7，139.8，159.8，162.3，172.6；MS m/z 419.2(M+1).
实施例93
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，6-二 甲基-吗啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体2)与1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.1，19.1，19.5，25.9，28.2，28.9，29.7，36.6，38.8，53.0，58.9，61.0，61.3，68.5，72.1，74.4，76.9，77.3，77.6，100.8，101.1，101.3，104.7，110.7，110.9，117.9，131.2，137.3，139.8，159.8，162.3，172.3；MS m/z 518.2(M+1).
实施例94
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2- 二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体2)与1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基胺反应，得到标题化合物：C13NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，26.8，28.2，28.8，28.9，29.8，33.4，36.6，46.6，52.8，59.4，59.5，60.9，72.4，74.2，101.1，104.8，106.9，110.7，110.9，118.0，131.1，137.4，139.3，139.8，162.2，172.4，194.6；MS m/z 504.4(M+1).
实施例95
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲 基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
按照实施例86的过程，2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(非对映体2)与1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基胺反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.2，19.5，25.8，25.9，28.2，28.9，29.7，36.5，46.1，52.9，55.0，55.7，59.0，60.9，68.2，101.1，101.3，104.5，110.9，131.3，137.3，172.3；MS m/z 503.3(M+1).
实施例96
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-吗啉-4-基-乙 基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
在0℃下，将2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(1equiv.)溶于吡啶，用甲磺酰氯(2.2equiv.)处理。将反应升温至rt，搅拌4hr，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，浓缩，得到甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙基酯，无需进一步纯化即可使用。
将甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙基酯(1equiv.)溶于乙腈，用碳酸钾(1.5equiv.)和吗啉(3equiv.)处理。将反应加热至65℃达18hr，用水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，36.0，43.1，45.1，53.1，53.9，58.9，67.1，102.6，102.9，107.9，112.3，112.6，133.5，137.6，139.0，161.0，162.0，169.3，169.4；MS m/z 450.1(M+1).
实施例97
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙 基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
按照实施例96所示过程制备标题化合物，使用2，2-二甲基-丙基胺，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.8，27.8，31.8，35.9，43.1，47.9，50.9，53.2，62.0，102.9，107.7，112.3，112.6，133.5，137.7，169.3；MS m/z 450.2(M+1).
实施例98
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺
按照实施例96所示过程制备标题化合物，使用N-甲基哌嗪，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，36.0，43.1，45.4，46.1，53.1，53.4，55.1，58.4，102.8，107.9，112.3，112.6，133.5，137.5，139.0，162.0，164.3，169.3，169.5；MS m/z 463.3.(M+1).
实施例99
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-1，1，2-三 甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
在-78℃下，向2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯(1equiv.)的四氢呋喃溶液滴加甲基锂-溴化锂(5equiv.，1.5M***溶液)。将反应搅拌30min，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。干燥溶剂，浓缩，经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，24.3，25.2，26.0，35.9，42.9，53.1，64.7，74.4，102.8，107.2，112.4，112.6，133.3，136.3，169.0，169.2；MS m/z 437.3(M+1).
实施例100
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羟基-1，1，3-三 甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
按照实施例99的过程，3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯与甲基锂-溴化锂反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.0，18.9，29.9，30.3，31.5，36.0，43.1，53.1，53.7，58.2，70.9，102.9，105.6，112.3，112.6，131.7，137.5，138.5，164.4，169.1，169.3；MS m/z451.2(M+1)
实施例101
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-乙基-2-羟基 -1，1-二甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
在0℃下，向2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯(1equiv.)的四氢呋喃溶液滴加乙基锂(5equiv.，0.5M苯/环己烷溶液)。将反应搅拌30min，用水淬灭，用二氯甲烷萃取。干燥溶剂，浓缩，经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)9.0，9.3，14.0，18.9，24.5，25.2，27.3，27.5，36.0，43.0，53.1，65.9，102.5，102.8，103.0，107.2，112.4，112.6，112.7，133.3，136.3，138.6，164.3，164.5，169.0，169.1；MS m/z 465.3(M+1).
实施例102
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-乙基-3-羟基 -1，1-二甲基-戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
按照实施例101的过程，3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯与乙基锂反应，得到标题化合物：C13 NMR(100MHz，CDCl3)7.9，8.2，14.0，18.8，29.9，30.7，31.5，32.2，36.0，43.1，49.2，53.1，58.2，75.1，102.9，103.1，105.5，112.3，112.6，131.8，137.4，162.0，168.9，169.2；MS m/z 479.3(M+1).
实施例103
利用上述过程制备下列化合物。
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-N-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-异丙氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5，7-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(4，6-二氟-三环[6.2.2]十二碳-2(7)，3，5-三烯-9-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(喹啉-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-氟-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
5-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-3-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑-4-羧酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(3，4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(3，5-二氟-苄基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-环戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；和
2-(6，8-二氟-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺。
本文所描述和要求保护的发明不受本文公开的具体实施方式范围的限制，因为这些实施方式仅是若干发明方面的阐述。等价的实施方式也在本发明的范围内。事实上，除本文所显示和描述那些以外的各种发明变化将因上述说明而为本领域技术人员所显而易见。这类变化也将落入权利要求书的范围内。

Claims (21)

1.式I化合物或者其药学上可接受的盐，
其中A不存在或者是
Figure FA20179027200580009321701C00012
Z是-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基、(6-10元)杂芳基或苯并(C5-C6环烷基)，其中当R1是C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或苯并(C5-C6环烷基)时，R1可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C6烷基、卤代基和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H、-CH2CH2SCH3、-O(C1-C4)烷基或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基、C3-C8环烷基或(4-10元)杂环烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)杂环烷基，可选地被一至三个OH或卤代基团取代；R9、R10和R11各自独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子代替。
2.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中A不存在；R1是苯并(C5-C6环烷基)，可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C6烷基、卤代基和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OCH3或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)杂环烷基。
3.根据权利要求2的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R7可选地被吗啉代基、吡咯烷基、哌啶基或-NR9R10取代，其中R9和R10各自独立地选自H或C1-C10烷基并且其中所述C1-C10烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子代替。
4.根据权利要求2的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R4是H，R3是甲基、乙基、丁基、异丁基、丙基、异丙基、-CH2CH2SCH3或-CH2CH2OCH3。
5.根据权利要求2的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1是1，2，3，4-四氢萘基或二氢茚基，其可选地被1至3个氟或氯原子取代。
6.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中A是Z是-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)；R1是C1-C10烷基、C6-C10芳基或(6-10元)杂芳基，其中所述烷基的每一个氢原子可选地独立地被卤原子代替，并且其中所述芳基和杂芳基可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C6烷基、卤代基和OH；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C10烷基、C3-C8环烷基或(4-10元)杂环烷基，其中R7可选地独立地被一至三个独立选自如下的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、OH、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11和(4-6元)杂环烷基，可选地被一至三个OH或卤代基团取代。
7.根据权利要求6的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R7的(4-10元)杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；R7的(4-6元)杂环烷基取代基是吗啉代基、吡咯烷基或哌啶基。
8.根据权利要求6的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1是C6-C10芳基，A是Z是-CH2。
9.根据权利要求8的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R7是C1-C6烷基，可选地被吗啉代基、吡咯烷基、哌啶基、-NR9R10取代，其中R9和R10各自独立地选自H或C1-C10烷基并且其中所述C1-C10烷基的每个氢原子可选地独立地被卤原子代替。
10.根据权利要求1的化合物，选自下组：
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-丁酸甲基酯；
3-{4-[2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯；
3-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-{4-[2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；
3-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丙酰氨基}-咪唑-1-基)-3-甲基-丁酸甲基酯；
3-{4-[2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；
4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺；
(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲基酯；
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-2-甲基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
4-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-苯甲酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丁酸甲基酯；
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲基酯；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-异丙基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-苄基氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5-氯-二氢茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H--咪唑-4-基]-酰胺；
2-(二氢茚-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-乙基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-4-甲基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
4-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲基酯；
2-(6，8-二氟-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-甲基-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[7-(2，2-二甲基-丙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羟基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-甲基-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-羟基-1，1，3-三甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-乙基-2-羟基-1，1-二甲基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-乙基-3-羟基-1，1-二甲基-戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸(1-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙酰氨基]-N-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-异丙氧基-1，1-二甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(5，7-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(4，6-二氟-三环[6.2.2]十二碳-2(7)，3，5-三烯-9-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(喹啉-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-氟-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
5-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-3-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑-4-羧酸甲基酯；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(6-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(3，4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(3，5-二氟-苄基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-环戊基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；和
2-(6，8-二氟-1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺，
及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物是2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R3和R4取代基的立体化学如下所示：
Figure FA20179027200580009321701C00121
13.权利要求12的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R4和R2是-H。
14.治疗哺乳动物选自如下的疾病或病症的药物组合物：阿尔茨海默氏病、遗传性脑出血伴有淀粉样变性、脑淀粉样血管病、朊病毒-介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化、头部创伤、轻微认知减退和唐氏综合征，包含有效抑制Aβ-肽产生或者治疗这类疾病或病症量的根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
15.药物组合物，包含根据权利要求1的化合物，所述化合物是2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
16.根据权利要求1的化合物制备用于抑制哺乳动物Aβ-肽产生的药物的用途。
17.根据权利要求1的化合物制备用于治疗哺乳动物选自如下的疾病或病症的药物的用途：阿尔茨海默氏病、遗传性脑出血伴有淀粉样变性、脑淀粉样血管病、朊病毒-介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化、头部创伤、轻微认知减退和唐氏综合征。
18.治疗与Notch信号发送途径调控有关的疾病或病症的药物组合物，包含根据权利要求1的式I化合物或它们药学上可接受的盐。
19.权利要求18的组合物，其中该疾病或病症选自癌症、动脉硬化、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、炎症、哮喘、移植物排斥、移植物-宿主疾病、自体免疫疾病和移植排斥。
20.权利要求19的组合物，其中该疾病或病症选自癌症。
21.根据权利要求1的化合物制备用于治疗选自如下的疾病或病症的药物的用途：癌症、动脉硬化、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、炎症、哮喘、移植物排斥、移植物-宿主疾病、自体免疫疾病和移植排斥。
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