RU2127732C1 - Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы - Google Patents

Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы Download PDF

Info

Publication number
RU2127732C1
RU2127732C1 RU94046310A RU94046310A RU2127732C1 RU 2127732 C1 RU2127732 C1 RU 2127732C1 RU 94046310 A RU94046310 A RU 94046310A RU 94046310 A RU94046310 A RU 94046310A RU 2127732 C1 RU2127732 C1 RU 2127732C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
compounds
bis
nervous system
Prior art date
Application number
RU94046310A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94046310A (ru
Inventor
Лундстедт Торбьерн
Абрамо Лисбет
Бьерк Андерс
Петтерссон Геран
Андерссон Гуннар
Нордви Курт
Чанг Ву Йин
Лудвиг Катарина
Сейферт Элисабет
Нильссон Арне
Original Assignee
Фармация и Апджон Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация и Апджон Актиеболаг filed Critical Фармация и Апджон Актиеболаг
Publication of RU94046310A publication Critical patent/RU94046310A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2127732C1 publication Critical patent/RU2127732C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

Описываются новые соединения формулы I, где R выбран из насыщенных аллилов, циклоадкилов, или группа формулы II, где G представляет СH или азот; m = 0-4; R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галоида, С1 - С5 - алкила, циано, нитро, -СОNН2 или его фармакологически активная соль. Новые соединения могут быть использованы для лечения расстройств центральной нервной системы. Описывается способ получения вышеуказанных соединений, фармацевтическая композиции на основе соединения формулы I и способ лечения центральной нервной системы с использованием соединения формулы I. 5 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым эфирам бисфенилпиперазинникотиновой кислоты и их фармацевтически приемлемым солям, к способу получения таких соединений, а также новых промежуточных соединений, полезных при получении указанных соединений. Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтически композициям, содержащим указанные соединения и к использованию указанных соединений для лечения психического расстройства.
Целью данного изобретения является предоставление соединений для терапевтического использования, особенно соединений, оказывающих терапевтическое действие на центральную нервную систему (CNS). Дополнительной целью является предоставление соединений, оказывающих действие на 5-гидрокситриптаминовые (5-HT) рецепторы млекопитающих, включая человека.
В литературе известны различные пиридил- и пиримидил производные фармакологически активные в отношении центральной нервной системы. Могут быть упомянуты некоторые характерные примеры. Азаперон, нейтролептическое лекарство серии бутирофенона, является седативным для свиней. Буспирон является анксиолитиком, анксиолитический эффект которого, как считают, проявляется через посредство 5-гидрокситриптаминовых рецепторов.
Figure 00000004

Figure 00000005

В патент США N 4937245 раскрываются соединения общей формулы I
Figure 00000006

где A выбран из пиридильной или пиримидильной группы, например
Figure 00000007

где предпочтительно R6 представляет водород и R7 представляет циано, амидный, метокси или водородный заместитель в 3-положении пиридильного кольца, полезные для лечения психических расстройств, таких как психозы, депрессия и страх.
Эфиры 3-пиридинкарбоновой кислоты (2-(4-(4,4-бис(4-фторфенил)- бутил)-1-пиперазиниловый) настоящего изобретения, как неожиданно было найдено, обладают фармакологическими свойствами, превосходящими свойствами соединений, известных в литературе.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новые соединения общей формулы II
Figure 00000008

R выбран из насыщенных или ненасыщенных алкилов, насыщенных или ненасыщенных циклоалкилов, гетероциклических соединений или из:
Figure 00000009

где G представляет углерод или азот;
m равно 0-10;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галоида, алкила, содержащего 1-5 атомов углерода, электронодонорных групп таких как алкокси, содержащих 1-5 атомов углерода, или гидрокси, электроноакцепторных групп, выбранных из циано, нитро, трифторалкила или амида,
и их фармакологически активные соли;
и использованный в вышеуказанных определениях термин алкил включает неразветвленные или разветвленные углеводородные группы;
термин алкокси включает разветвленные или неразветвленные алкокси группы;
термин галоид включает фтор, хлор или бром.
Соединения формулы II обладает основными свойствами и, следовательно, они могут превращаться в терапевтически активные соли присоединения кислот обработкой соответствующими кислотами, например, неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная и фосфорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная и памовая кислота.
И наоборот, полученная соль может быть превращена в свободное основание обработкой щелочью.
Соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, что делает их полезными для лечения психических расстройств, таких как психозы, депрессия, страх, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, анорексия и нарушения, связанные со злоупотреблением каких-либо веществ.
Стресс и страх у животных также могут быть подвергнуты лечению.
Клинические исследования подтверждают 5-гидрокситриптамин (5-HT) как наиболее важный при патогенезе психических расстройств, таких как психозы, депрессия, страх и нарушения, связанные со злоупотреблением веществ (лекарств).
Текущая деятельность в значительной степени направлена на открытие новых психотропных лекарств таких как 5-HT1A агонисты, например, буспирон и ипсапирон, 5-HT2 антагонисты, например, амперозид и ритансерин, ингибиторы 5-HT поглощения (усвоения), например, флуоксетин и пароксетин.
Так как 5-HT1A и 5-HT2 рецепторы, как было найдено, взаимодействуют функционально, соединения с объединенной 5-HT1A агонистической и 5-HT2 антагонистической активностью представляли бы очень интересные лекарства для лечения пациентов, страдающих от психических расстройств.
Соединения настоящего изобретения показывают значительное сродство с 5-HT1A и 5-HT2 рецепторами и было найдено также, что они являются сильнодействующими ингибиторами повторного усвоения.
Хотя соединения общей формулы I и формулы II обладают высоким сродством с подтипами серотониновых 5-HT1A и 5-HT2 рецепторов, совершенно неожиданно было найдено, что соединения настоящего изобретения являются превосходящими с точки зрения безопасности, что делает их полезными для терапии центральной нервной системы, особенно, серотонергической системы головного мозга.
Эффективные количества любого вышеупомянутого фармакологически активного соединения формулы II может назначаться для приема человеку или животному для терапевтических целей в соответствии с обычными путям и введения и в обычных формах, таких как растворы, эмульсии, таблетки, капсулы и бляшки или пластыри в фармакологически приемлемых носителях и парентерально в форме стерильных растворов.
Препаративные формы для парентерального введения могут быть в виде водных и неводных изотонических стерильных растворов для инъекций или суспензий.
Хотя эффективными являются очень малые количества активных веществ настоящего изобретения, когда вовлекается второстепенная терапия, или в случае введения субъектам, имеющим относительно небольшой вес тела, стандартные дозы составляют обычно от 0,5 мг и выше, в зависимости от состояния, возраста и веса пациента, а также от реакции на лекарственную терапию.
Стандартная доза может быть от 0,1 до 100 мг, предпочтительно, от 1 до 10 мг. Дневные дозы должны быть предпочтительными в области от 1 до 50 мг. Точные индивидуальные дозы, а также дневные дозы будут, конечно, определяться в соответствии со стандартными медицинскими принципами, по указанию врача или ветеринара.
Соединения, имеющие общую формулу II, могут быть получены следующими способами.
Способ 1.
Figure 00000010

Figure 00000011

Соединение формулы (III), где Y представляет подходящую уходящую или удаляемую группу, такую как галоид, алкил- или арилсульфонат, вводится во взаимодействие с соединением формулы (IV), где R имеет значения, определенные ранее. Реакция может проводиться с использованием стандартной процедуры N-алкилирования
Способ 2.
Figure 00000012

Figure 00000013

Соединение формулы V подвергается взаимодействию с соединением VI, где R имеет значения, определенные ранее, и Y представляет уходящую группу, например галоид.
Способ 2b. Способ получения промежуточного соединения (VI).
Соединения формулы (VI) получают с помощью новой процедуры в одном сосуде, где соединение формулы VII подвергается взаимодействию с соединением формулы VIII, где R имеет значения, определенные ранее, в условиях катализа кислотами Льюиса в диоксане.
Figure 00000014

Figure 00000015

Способ 3.
Figure 00000016

Figure 00000017

Соединение формулы IX вводится в реакцию с соединением формулы VIII, где R имеет значения, определенные ранее, при катализе соответствующей кислотой в соответствующем растворителе.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не ограничивают объем изобретения, хотя названные соединения представляют особый интерес для предназначенных целей. Эти соединения обозначены кодом, a : b, где a обозначает номер примера, где описывают получение соединения, и b относится к порядковому номеру соединения, полученного согласно этому примеру. Пример 1: 2 обозначает второе соединение, полученное согласно примеру 1.
Структуры соединений подтверждаются ИК-, ЯМР-, МС-спектрами и данными элементного анализа. Если даны температуры плавления, то они являются некорректированными.
Пример 1. 4-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-1-(2-(этил-пиридин-3-карборксилат)-ил)пиперазин -гидрохлорид.
3,3 г (0,01 моля) 1-хлор-4,4-бис (п-фторфенил)бутана, 4,42 г (0,02 моля) 1-(2-(этил-пиридин-3-карбоксилат)-ил)пиперазина и 0,05 кг K1 кипятят с обратным холодильником в 30 мл толуола в течение 36 часов. После охлаждения и добавления 45 мл эфира, твердый осадок отфильтровывают. После последующего промывания несколько раз водой органический слой сушат Na2SO4. Выпаривание растворителей дает сырое основание. Это основание растворяют в эфире и добавляют HCl в этаноле для осаждения гидрохлорида. Перекристаллизация из EtOAc/EtOH дает 2,1 г (42%) указанного в названии соединения (1:1), т.пл. 156 - 157oC.
Пример 2. Гидрохлорид 2-(4-(4,4-бис(4-фторфенил)бутил)-1-пиперазинил/этилового эфира 3-пиридинакорбоновой кислоты
10,0 г (0,03 моля) 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-пиперазина и 5,7 г (0,033 моля) 2-хлор-(этилпиридин-3-карбоксилата) кипятят с обратным холодильником в 10 мл толуола в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют несколько раз, и органический слой сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителей дает сырое основание. Основание растворяют в 11,5 мл ацетона и добавляют 57 мл 5-N HCl. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, и кристаллизуется указанное в названии соединение. Выход 14,9 г (99%) указанного в названии соединения (2:1), т.пл. 156 - 157oC.
Следующие соединения были получены в основном таким же образом.
2: 2 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-изопропоксикарбонил-2-пиридил)-пиперазина, т.пл. 155 - 156oC,
2: 3 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(3-фторфенокси)карбонил-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 139 - 141oC,
2: 4 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-метоксикарбонил-2-пиридил)-пиперазина, т.пл. 167 - 168oC,
2: 5 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-бензилоксикарбонил-2-пиридил)-пиперазина, т.пл. 161 - 162oC,
2: 6 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-циклогесилоксикарбонил-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 155 - 156oC,
2: 7 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-изоамилоксикарбонил-2-пиридин)- -пиперазина, т.пл. 150 - 151oC,
2: 8 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-метоксикарбонил-2-пиридил)-пиперазина, т.пл. 115 - 116oC,
2: 9 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(1R, 2S, 5R)-ментоксикарбонил-2-2-пиридил)-пиперазина, т.пл. 102 - 103oC,
2: 10 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-2-пиридинилметоксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 132 - 133oC,
2: 11 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-1-третамилоксикарбонил-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 139 - 140oC,
2: 12 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-циклооктилоксикарбонил-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 183 - 184oC,
2: 13 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-4-фенил-2-бутилоксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 96 - 98oC,
2: 14 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(4-хлор-2-метилфеноксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 155 - 156oC,
2: 15 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(4-карбоэтоксифеноксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 182 - 183oC,
2: 16 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(2,5-дихлорбензилоксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 131oC,
2: 17 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(4-цианофеноксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл.
2: 18 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(3-нитрофеноксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл.
2: 19 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(2-нитрофеноксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл.
2: 20 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(2-фенилэтоксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл.
2: 21 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(4-бром-3,5-диметилоксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 107 - 108oC,
2: 22 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(3-фторбензилоксикарбонил)-2-пиридил) -пиперазина, т.пл. 160 - 161oC,
2: 23 Гидрохлорид 1-(4,4-бис(п-фторфенил)бутил)-4-(3-(4-карбамилфеноксикарбонил)2-пиридил) -пиперазина, т.пл.
Пример 2b.
Этиловый эфир 2-хлор-(3-пиридинкарбоновой)кислоты
10 г (0,0635 моля) 2-хлорникотиновой кислоты, 4,86 мл (0,067 моля) тионилхлорида и 30 мл диоксана нагревают при 70oC в течение 3 часов. Добавляют 20 мл этанола, и смесь нагревают в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 10 мл триэтиламина, 10 мл воды и 5 мл этанола. Растворители выпаривают, и остаток экстрагируют эфиром и водой. Эфир выпаривают, и сырой продукт выделяют. Выход составляет 10,3 г (95%). Перегонка сырого продукта при 8 мм, т.кип. 122 - 123oC дает 9,4 г (90%) указанного в названии соединения (2:1) т.кип. 122 - 123oC при 8 мм рт. см.
Пример 4.
Этот пример иллюстрирует активность соединений формулы II и их терапевтически активных солей присоединения кислоты для лечения психических нарушений.
Тест 1. Сродство к 5HT2-рецепторам.
Анализ связывания, в основном, проводили, как описано Leysen и др. (Mol. Pharmacol. 21, 301 - 314, 1982), используя 3H-кетансерин в качестве лиганда (см. табл. 1).
Тест 2. Сродство к 5HT1A-рецепторам.
Анализ связывания в основном проводили, как описано Peroutka S.J. (Brain.Res. 344, 167 - 171, 1985) (см. табл. 2).
Пример 5.
Следующие композиции представлены для всех фармакологически активных соединений этого изобретения. Пример подходящей капсулированной формы препарата: - На капсулу
Активный ингредиент, в виде соли - 5 мг
Лактоза - 250 мг
Крахмал - 120 мг
Стеарат магния - 5 мг
Всего - 385 мг
В случае больших количеств активного ингредиента, количество используемой лактозы может быть уменьшено.
Пример соответствующей таблетированной формы препарата: - На таблетку
Активный ингредиент, в виде соли - 5 мг
Картофельный крахмал - 90 мг
Каллоидный кремний - 10 мг
Тальк - 20 мг
Стеарат магния - 2 мг
5%-ный водный раствор желатина - 25 мг
Всего - 152 мг
Растворы для парентерального введения путем инъекции могут быть приготовлены в водном растворе водорастворимой фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты активного вещества, предпочтительно в концентрации от 0,1 до около 5 вес.%. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или буферные агенты.

Claims (10)

1. Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты формулы I
Figure 00000018

в которой R представляет насыщенный алкил, насыщенный циклоалкил или группу формулы
Figure 00000019

в которой G представляет СН или N;
m - целое число от 0 до 4;
R1, R2 и R3 является одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1 - С5-алкила, нитро, цианогруппы, CONH2,
или его фармакологически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором R представляет метил.
3. Соединение по п.1, в котором R представляет этил.
4. Соединение по п.1, в котором R представляет изопропил.
5. Соединение по п.1, в котором R представляет 4-фенил-2-бутил.
6. Соединение по п.1, в котором R представляет 2-пиридинилметил.
7. Способ получения соединений общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Figure 00000020

где Y представляет галоген,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
Figure 00000021

где R имеет данные в п.1 значения,
с использованием стандартных процедур N-алкилирования с последующим превращением полученного соединения, в случае необходимости, в фармакологически приемлемую соль.
8. Способ получения соединений общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV подвергают взаимодействию с соединением формулы V
Figure 00000022

Figure 00000023

где R имеет указанные в п.1 значения;
Y представляет галоген,
с использованием стандартных процедур N-алкилирования с последующим превращением полученного соединения, в случае необходимости, в фармакологически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция, проявляющая сродство к рецепторам серотонина 5НТ1A и 5НТ2 при лечении расстройств центральной нервной системы, отличающаяся тем, что она включает эффективное количество одного или более соединений по п. 1 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ лечения расстройств центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из психоза, депрессии, страха, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, анорексии и нарушений в результате злоупотребления лекарствами, отличающийся тем, что он включает назначение пациенту, страдающему от указанных расстройств, эффективного количества соединения по п.1.
RU94046310A 1992-06-25 1993-06-23 Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы RU2127732C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201956A SE9201956D0 (sv) 1992-06-25 1992-06-25 Novel nicotinicacid esters
SE9201956-1 1992-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94046310A RU94046310A (ru) 1996-10-27
RU2127732C1 true RU2127732C1 (ru) 1999-03-20

Family

ID=20386602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94046310A RU2127732C1 (ru) 1992-06-25 1993-06-23 Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5658910A (ru)
EP (2) EP0673368B1 (ru)
JP (1) JP3306827B2 (ru)
KR (1) KR100302216B1 (ru)
CN (1) CN1085981C (ru)
AT (2) ATE209634T1 (ru)
AU (1) AU681346B2 (ru)
BG (1) BG62000B1 (ru)
CA (1) CA2139112C (ru)
CZ (1) CZ281975B6 (ru)
DE (2) DE69331234T2 (ru)
DK (1) DK0673368T3 (ru)
EE (1) EE03122B1 (ru)
ES (1) ES2169044T3 (ru)
FI (1) FI107151B (ru)
HU (2) HU220613B1 (ru)
IL (1) IL106135A (ru)
NO (1) NO302945B1 (ru)
NZ (1) NZ253823A (ru)
PH (1) PH31417A (ru)
PT (1) PT673368E (ru)
RO (1) RO115725B1 (ru)
RU (1) RU2127732C1 (ru)
SE (1) SE9201956D0 (ru)
SK (1) SK279393B6 (ru)
WO (1) WO1994000434A1 (ru)
ZA (1) ZA934596B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
BR112020022790A2 (pt) * 2018-05-09 2021-02-02 Lg Chem, Ltd novo composto que exibe atividade inibitória de enteropeptidase

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
SE9201239D0 (sv) * 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.: Медицина, 1988, ч.1, с.41-44. Каплан Г.И. и др. Клиническая психиатрия.-М., 1988, N1, 237-238. Карпов В.А. Терапия нервных болезней.-М.: Медицина, 1987, с.4. Холодов Л.Е. и др. Клиническая фармакокинетика.-М.: Медицина, 1985, с.5-12, 20-22, 115-126. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1120410A1 (en) 2001-08-01
KR950702186A (ko) 1995-06-19
HU210875A9 (en) 1995-08-28
EP0673368A1 (en) 1995-09-27
FI946085A (fi) 1994-12-23
US5658910A (en) 1997-08-19
CZ327494A3 (en) 1995-09-13
EE03122B1 (et) 1998-10-15
IL106135A (en) 1999-01-26
JP3306827B2 (ja) 2002-07-24
NO945022L (no) 1995-02-13
NO302945B1 (no) 1998-05-11
EP0673368B1 (en) 2001-11-28
SK158594A3 (en) 1995-07-11
DE69331234T2 (de) 2002-08-08
KR100302216B1 (ko) 2001-11-22
HU220613B1 (hu) 2002-03-28
ZA934596B (en) 1994-02-14
PH31417A (en) 1998-10-29
ES2169044T3 (es) 2002-07-01
HUT71406A (en) 1995-11-28
AU4519393A (en) 1994-01-24
NO945022D0 (no) 1994-12-23
AU681346B2 (en) 1997-08-28
CN1086811A (zh) 1994-05-18
RU94046310A (ru) 1996-10-27
NZ253823A (en) 1996-01-26
PT673368E (pt) 2002-05-31
SE9201956D0 (sv) 1992-06-25
ATE209634T1 (de) 2001-12-15
SK279393B6 (sk) 1998-11-04
ATE278671T1 (de) 2004-10-15
JPH07508517A (ja) 1995-09-21
CA2139112A1 (en) 1994-01-06
IL106135A0 (en) 1993-10-20
RO115725B1 (ro) 2000-05-30
DE69331234D1 (de) 2002-01-10
BG99289A (bg) 1995-09-29
BG62000B1 (bg) 1998-12-30
DE69333655D1 (de) 2004-11-11
FI946085A0 (fi) 1994-12-23
HU9403786D0 (en) 1995-02-28
CN1085981C (zh) 2002-06-05
CZ281975B6 (cs) 1997-04-16
FI107151B (fi) 2001-06-15
CA2139112C (en) 2006-03-21
EP1120410B1 (en) 2004-10-06
DK0673368T3 (da) 2002-03-18
WO1994000434A1 (en) 1994-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102615099B1 (ko) 아릴 헤테로시클릭 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
EA007543B1 (ru) Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
RU2021269C1 (ru) Пиридил- или пиримидилсодержащие производные пиперазина или 1,4-диазациклогептана или их фармакологически активные кислотно-аддитивные соли, обладающие психотропным действием
JP2006523626A (ja) ピラゾール化合物
RU2165420C2 (ru) 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
JP3916092B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
JP3426601B2 (ja) 新規なピリジル−およびピリミジルピペラジン誘導体
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
EP3986903B1 (en) Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
JPH01193264A (ja) 精神***病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類
GB2162843A (en) Piperazine derivatives
JPS60248680A (ja) １，２，４−チアジアジン
KR100226328B1 (ko) 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐
NL7908030A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
NO179409B (no) Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100624