JPS62153280A - １，４−ジアザシクロアルカン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、カルシウム拮抗作用等を任する、新規でイＴ
　ＪＴＩな１，４−ジアザシクロアルカ／誘導体及びそ
の塩類に関する。

従来の技術 近年、生体内カルシウムの生理が解明されるにつれ、種
々の化学構造を有するカルシウム拮抗剤が市販あるいは
研究されてきた。代表的なものとして、ブレニラミノ系
、ベラパミル系。

ニフェジピン系あるいはジルチアゼム系の化合物が知ら
れている。

発明の［ｌ的 本発明は、（７ｆ来のカルノウｌ−拮抗剤のいずれの系
統にも属さない、新しいタイプのｈルシウｌ、拮抗剤を
提供するものである。本発明はまた、抗アレルギーイ′
１用を佇する新規化合物を提供するものである。

発明の（１が成及び効果 本発明によれば、一般式（１） ［式中、１セ１は で示される基を意味し、Ａ環はベンゼン環又はシフｌｊ
へ牛サン環を意味し、Ｙ及びＺは共に水素原子を意味す
るか、あるいはＹとＺが一緒になって、単結合、　　−
０−、−３−、−ＣＩＩ＝ＣＩＩ−。

１セ２は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
ルを意味し、Ｒ３はアルキル部分がヒト「」キシで置換
されているフェニル（低級）アルキル基、フェニル（（
ｌｌｔ級）アルケニル基、ジフェニルメチルＪλ、ナフ
チル基、場合により低級アル、トルもしくは低級アルコ
キシカルボニルで置換されている芳香族複索環基、ベン
ゾイル（低級）アル、トルノ＾、７０イル基、フェニル
オキシ力ルボニルノ人、フェニルオギシスルホニル基又
はフェニルスルホニル基を意味し、Ｒ４及びＲ５は同−
又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルートル
ノ人、トリフルオ「−メチル基、低級アル：Ｉ十シ基、
低級アルキルチオ基又はシアノ基を、意味し、Ｗはカル
ボニル基又はスルホニルノ人を意味し、Ｘはアルキレフ
基を意味し、ａは２又は３を意味し、ｂはθ〜２の整数
を意味する。

但し、１°１１「記定義に於けるフェニル部分及びり”
フチルノλは、場合によりハｒＩゲンＩＱ子、ヒトＩＩ
↑〜ン基、二）　ｒ＋基、低級アルキル基、トリフルオ
Ｉ＋メチル）、ｒ、又は低級アルコキシ基で置換されて
いてもよく、また、Ａ環がシクロヘキサン環のとき、Ｙ
及び２は共に水素１五；１子を意味するか、し、Ｒ４は
水素ＩＩ；１子を意味する６］で表される１、４−ジア
ザシフ「１アル力ン誘導体及びその塩類が提供される。

式（１）で表される化合物の塩類としては、生理的にｊ
容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。

臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、及びシュウａ　ＩｃＪ　、マレイノ酸塩。

フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸ｌム。

酒イｉ酸ル、安息香酸塩、メタンスルホ７酸１ム等の４
１機酸塩が挙げられる。式（１）の化合物及びその塩は
水和物又は溶媒和物の形で７１：在することもあるので
、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に
包含される。

式（Ｉ）の化合物は、場合によっては１側辺」二の不斉
炭素原子をイｒし、更に場合によっては１個の不芥イオ
ウｈ１１子をイｒするので、立体異性体として存在し得
る。これらの１ｒ体ソロ性体、それらの混合物及びラセ
ミ体は本発明の化合物に包含される。

本明細書に於ける用語を以下に説明する。

低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
双又はアルキレフ基は、直鎖状でも分伎鎖伏でもよいが
、直鎖状のものが好ましい。ハロゲンＩ！■子とは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素、塩素
、臭素が好ましく、なかんずく７ツ素が好ましい。低級
アルキル入（とけ、炭素ｐ、’、ｉ子数１〜６のものを
意味し、例えばメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等が挙げられ
るが、メチルが好ましい。低級アルコキシ基とは、炭素
ｈ７＋子数１〜６のものを意味し、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、インプロポ、トン等が挙Ｖられる
が、メトキシが好ましい。低級γルキルチオ基とは、炭
素吟子数１〜６のものを意味し、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等が挙げら
れるが、メチルチオが好ましい。アルキレフ基とは、炭
素原子数１〜１０のものを意味し、例えばメチレン。

エチレン、トリメヂレ／、テトラメチレン、ベンクメヂ
レン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン等が挙げられる
。アルキル部分がヒドロ、トンで〜゛換されている非置
換又は置換フェニル（低級）アルキルノλとしては、例
えば２−ヒト１キシ−２−フェニルエチル、２−ヒト１
キシ−３−フェニルプロピル、２−ヒト１１．トン−２
−（４−フルオ「Ｉフェニル）エチル等が挙げられる。

非置換又は−マｉ換フェニル（低級）アルケニル基とは
、アルケニル部分が炭素原子数３〜５のものを意味し、
例えばシ／ナミル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロシ
ンナミル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロ［Ｊシンナミル
、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルシンナミル等が挙げら
れる。場合により低級アルキル又は低級アルコキシカル
ボニルでｉＸ換されている芳香族複索環基としては、例
えば２−チアゾリル、２−もしくは４−ピリジル、３−
メチル−２−ピリジル、３−エトキシカルボニル−２−
ピリジル、２−ピリミジニル、６−メチル−４−ピリミ
ジニル。

２−キノリル等が挙げられる。７０イルＪ＆としては、
例えばベンゾイル、２−リ゛フトイル、２−７０イル、
２−テノイル等が挙げられる。

式（１）の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
優れたカルシウム拮抗作用を訂するので、虚血性循環器
障害及び／又は高血圧症の予防並びに治療にイｆ用であ
る０式（１）に於いてＲ３が２−ピリジル基である化合
物はまた、優れた抗アレルギー作用をイｆするので、気
管支喘息、アレルギー性品炎、ｉ）麻疹、アトピー性皮
膚炎のようなアレルギー性疾患の予防並びに治療に有用
である。

本発明の化合物の内でカルシウム拮抗剤として好適なも
のは、式（１）に於いてＡ環がベンゼ／環であり、Ｙと
Ｚが一緒になって−３−、−Ｃ１１＝Ｃ１１−。

であり、Ｒ，ｌｌがシンナミル基、２−ピリジル基、２
−ピリミジニル基又は２−キノリル基であり、Ｒａ及び
Ｒ５の一方が水素原子であり、他方が水素ｈｘ子又はメ
チルＪ、Ｕであり、Ｗがカルボニル基であり、Ｘが−（
Ｃ１ｈ）　ｎ−で、ｎが１〜５の整数であり、ａが２、
りが０〜２の整数である化合物及びその生理的に許容さ
れる塩類である。

特に好適な化合物として、例えば次の化合物及びその生
理的に許容される塩類が挙げられる。

１１−　Ｃｄ　−（４−ｙ／ナミルー１−ピペラジニル
）ブチリルアミノコー０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
、ｅｌチェピン。

１１−［−（４−シ／リーミルー１−ピペラジニル）ブ
チリルアミノコ−２−メチル−６，１１〜ジヒド富ｊジ
ベ７ゾ［ｂ、ｃｌヂエピ／、及び５−　［４−（４−シ
ンク−ミル−１−ピペラジニル）ブチリルアミノコ−５
■−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテン また、本発明の化合物の内で抗アレルギー剤として好適
なものとして、例えば次の化合物及びその生理的に許容
される塩類が挙げられる。

１１−　［／Ｉ　−［４−（２−ピリジル）−１−ピペ
ラジニルコブチリルアミノ］−０，１１−ジヒド１１ジ
ベンゾ［ｂ、ｃｌオキセピン、及び ５−［４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル
コブチリルアミノ］−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄ］シク
ロヘプテ／ 本発明化合物は例えば次の方法により製造することがで
きる。

方法（ａ）ニ 一般式（■） Ｒ＋−Ｎ−Ｗ−Ｘ−Ｖ　　　　　　　　　　（ＩＩ　）
（式中、Ｒ＋、　　Ｒ２，Ｗ及びＸは前掲に同じものを
合線し、■はアルコールの反応性エステル残基をα体す
る。） で表される化合物と、一般式（Ｉｌｌ　）（式中、Ｒ３
及びａは前掲に同じものを意味する。）で表される化合
物とを反応させることにより、一般式（りで表される化
合物を得ることができる。

式（ＩＩ　）に於いてＶで表されるアルコールの反応性
エステル残基としては、例えば塩素、臭素。

ヨウ素のようなハロゲン順子、メタンスルホニルオキシ
、エタ／スル２１．ニルオキンのような低級アルキルス
ルホニルオキシ基、べ／ゼンスル；１；ニルｔキシ、ｐ
−）ルエンスル：１．ニルオトン１ｍ−二）　＋＋ベン
ゼンスルホニルオトシのようなアリールスルホニルオキ
シＪＩ１．が挙げられる。

式（ＩＩ　’Ｉの化合物と式（Ｉｎ　’）の化合物との
反応は、無溶媒下、又は適当なが；媒中で行われ、溶媒
の具体例としては、べ／ゼン、トルエン、キシレノのよ
うな芳香族炭化水素類、塩化メチレ／、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類、メチルエチルケト／のよ
うなケト／類、テトラヒト［］フラ／、ジオキサンのよ
うなエーテル類、エタノール、イソプロピルアルコール
のようなアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独
で、又は２種以」−を混合して使用できる。本反応は塩
ブスの存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例として
は、■炭酸ナトリウム、ｍ炭酸カリウムのような重炭酸
アルカリ、炭酸ナトリウｈ　、炭酸カリウムのような炭
酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリーローブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩＩ
）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。また、式（
ＩＩ）に於いてＶが塩素又は臭素である化合物を用いる
ときは、ヨウ化９′トリウム、ヨウ化カリウムのような
アルカリ金Ｉ＋１ヨウ化物を添加すると反応は内置に進
行する。

反応温度は通常約θ℃ないし約２００℃、好ましくは約
４０℃ないし約１６０℃である。

Ｒ，＋−Ｎｌｌ　　　　　　　　　　（ＴＶ　）（式中
、Ｒ＋及びＲ２は前掲に同じものをα味する。）で表さ
れる化合物と、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ３，Ｘ及び１は１１ｉｆ掲に同じらのを音味
する。） で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応させる
ことにより、式（１）に於いてＷがカルボニル基である
化合物を得ることができる。

式（Ｖ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活性
エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸りｌリド）を
挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ
−二ト「１フエニルエステル。

２．４，５．−トリク「ｊロフェニルエステル、ぺ／タ
クＩＪ　ｌ’ｌフェニルエステル、ンアノメチルエステ
ル。

Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒト（ｌ
キシフタルイミドニスアル等が挙げられる。

酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用
いられ、混合酸無水物の具体例としては炭酸Ｌチル、炭
酸イソブチルのような炭酸モノアル、トルエステルとの
混合酸無水物、炭酸）、ニルのような炭酸モノアリール
エステルとの混合酸無水物、イソ吉ｆ、ｒ　ｆｉ　、　
　ピバリン酸のようなアルカ／酸との混合酸無水物等が
挙げられる。

式（Ｖ）の化合物を用いる場合には、ジンクＩＩヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−５−（３−ジメチルア
ミノプロビル）カルボジイミド塩酸塩、ノＪルポニルジ
イミダゾール、１−エトキシカルＩ！ニル−２−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリ／のような縮合剤の存在下
に反応させることができる。

式（ＴＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物又はその反応性
誘導体との反応は通常、溶媒中で行われる。

使用する溶媒は、絵料化合物の種類等に従って適宜選択
されるべきであるが、例えばペンゼ／、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ジエヂルエーテル、テ
トラヒドロ７う乙　ジオキサ／のようなニーデル類、塩
化メチレン、クロロホル１１のようなハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これら
の溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用
いられる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ
、塩基の具体例としては、方法（ａ）の部分で述べた塩
バの具体例をそのまま挙げることができる。反応／！度
は用いるＩ！：ｉ　Ｆ）　（ヒ合物の種類等により異な
るが、通゛；ｉ゛約Ｏ℃ないし約１５０℃である。

」ユ記各製法により生成する式（１）の化合物は、り【
１マドグラフイー、再結晶又は再沈成算の爪゛法により
！１１１１ｉ、精製される。

式（りの化合物は、ｉ：を料化合物の選定９反応・処理
条件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物もしく
は溶媒和物の形で得られる。塩は、）ｉ゛法、例えば炭
酸アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩
基に変えることができる。一方、遊離塩１人は、常法に
従って各種の酸と処理することにより塩に導くことがで
きる。

以下に、本発明の代表的化合物、市販のカルシウム拮抗
剤である塩酸ジルチアゼ！・及び市販の抗アレルギー剤
であるトラニラストについての薬理試験の結果を示し、
本発明の化合物の薬理作用を説明する。

試験例１　カルシウムｔ＋’ｉ抗作用 本試験は、Ｇｏｄｆｒａｉｎｄらの方法［ｒｌｒ、　Ｊ
、　ｒ’ｈａｒｍａｃ、。

３６、５４９〜５ＧＯ（１９０９）］に早して行った。

体ｍ　２５０〜３００　ｇの雄性ライスクー（Ｗｉｓｔ
ａｒ）系ラットの摘出胸部大動脈を螺旋状に切１ｔｉｌ
　シ、幅３〜４１１ｍ、長さ約３０１１の動脈切片標本
を作製した。

９５％０２＋５％ＣＯ２の混合ガスを通気し、３７°Ｃ
に保温した！０１のクレプス・ビカーボネート液中に標
本をｐ％し、１ｇの張力を加えた。標本の収縮反応は張
力−変位トランスジューサーを介してインク、１）きオ
シログラフで３己録した。

まず、標本を懸垂したマグヌス槽内の溶液をＣａ″を含
まない高に＋クレプス・ビカーボネート液に交換し、脱
分極を惹起させた後に、ＣａＣｌ２を累積的に添加し、
Ｃａ″による用Ｑ−収縮曲腺を求めた。次に試験化合物
存在下に同様の実験を行い、Ｃ＾“による川１１を一収
貨Ｉ曲腺を求め、　ＶａｎＫｏｓｓｕ■の方　１ノ、　
　［＾ｒｃｈ、　　　ｉｎｔ、　　　Ｉ’ｈａｒｍａｃ
ｏｄｙｎ、、　　　１４４１．　　２９９〜　：ｌ：１
Ｏ（１４］（Ｆ）］に準じてカルンウｌ＊　ｔｔ’ｊ抗
作用のＰＡ２を算出した。なお、ｒ’Ａｔとは、Ｃａ″
による用１．）−収ｆｔｉ曲線（試験化合物非存在下）
を２倍だけ高濃度側へ平行移動させるのに必要な試験化
合物のモル濃度の逆対数で定義される数値である。

結果を表１に示す。表中の数値は、３〜Ｇ標本について
の平均（ｉ±標準：ｌＥ　；Ｃ：を表ず。

表　１　カルシウム拮抗作用 ０　実施例２の化合物を合体する（以下同じ）。

試験例２　受身皮膚アナフィラキシ−（１’ＣＡ　）抑
１１作用 本試験はＰａｒｐｅｒらの方法［Ｊ、　ｌ’ｈａｒｍａ
ｃ’ｏ１．　ＥＸＰ。

Ｔｈｃｒ、、、す１３（２）、　５９４〜（ｉ０２（１
９７５＞］に準じて行った。

雄性ウィスター系ラフト（体重ＬＩＩＯ〜＋８０ｇ＞の
腹部２カ所に、Ｌｃｖｉｎｅらの方法［１ｎｔ、＾ｒｃ
ｈ。

＾Ｉｌｃｒｇｙ　Ａｐｐｌ’、　ｌｓｍｕｎｏｌ、、　
３９．１５１３〜Ｉ（ｉ８　（＋９７０）］に従って作
製した抗卵臼アルプミ／マウス抗血清の斉釈液０．１１
を陵内注射し、その４８時間後に、卵白アルブミン２ｎ
を含む０．５　ＬＡエバ／スプルー溶液１−１を尾静脈
内に注射した。色素の注！１１４３０分後にラットを撲
殺し、蝮部皮肩を別離した後、色素ＢＦの面積及び色調
を測定した。２カ所の色素斑の測定値の平均値を各ラッ
トの反応値とした。試験化合物は０．５％トラガント水
溶液に溶解又は！ｊ濁し、色素の注射１時間前に経口投
与した。

抑制率は、試験化合物投与群の反応値を０．５％トラガ
ント水溶ａ（ベヒクル）投与群のそれと比較して求めた
。

実施例４，８，９．ＩＩ、＋４及び１５の化合物はいず
れも、　８０．／ににの川ｔｉｔで５０％以上の抑制率
を示した。一方、トラニラストは３２０■／ｂｇの用量
で２９．５％の抑制率を示した。

式（１）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経ｙｈとしては、経口投与、非経Ｕ、１投与あるいは
Ｄ′ｆ腸内役グのいずれでもよいが、経口投与が好まし
い。その投与ＩＡは、化合物の種類、投与方法、ｉ！！
者の症吠・年令等により異なるが、通常０．０５〜３０
■１ｋｔ１日である。式（１）の化合物又はその塩はｉ
１常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与さ
れる。製剤の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、ＩＬ射剤、吸
入剤、貼付剤、小割等が挙げられる。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、　　ＩＲスペクトル、　ＮＭＲスペク
トル等により行ったつまた、以下の参考例及び実施例に
於いて記αの筒略化のために次の略号を使用することも
ある。

ＭＣ：メチル基 ＥＬ：エチル基 Ｐｈ　：フェニル基 Ａ　：エタノール ＡＣニア七トン ＡＥ：酢酸エチル Ｃ■：クロロホルム Ｉ〕：ジエヂルエーテル ■璽　二〇−へキサン Ｍ　：メタノール Ｔ　：トルエン 参考例１ １１−（５−り１」ロバレリルアミノ）−０，Ｉｔ−ジ
ヒド［１ジベンゾ［ｂ、ｃ］チェピンの製造：■−アミ
ノーＧ、１１−ジヒド「１ジベンゾ［ｂ、ｃｌチェピン
８．８Ｈ，５−りｒＪ　Ｏ吉草酸り■リトロ、０ｇ及び
ジオキサン１００１の混合物を撹拌下に１５時間加熱還
流する。溶媒を減圧で留去し、残Ｍをエタ／−ルから再
結晶して１］的物１２．５ＪＴをｈる。

融点１５５〜１５１３’Ｃ 参考例２〜８ 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

・ＩＩ−（３−クロロブ【Ｊピオニルアミ／）−Ｇ、１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　ｃｌチェピ／・１　／　
５１；　ｔｏ１１融点１７７〜１７７．５℃（エク／−
ルからｔｌＴ粘′品）・１１−（／Ｉ−クロ「」ブチリ
ルアミノ）−Ｇ、ＩＩ−ジヒド［Ｉジベンゾ［ｂ、ｃｌ
チェピア 融点１８９〜１９０℃（エタノールから再結晶）ｅ■−
（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｃｌチェピン融点　１１１８
〜１９０℃（酢酸エチルから再結晶）・５−　（５−ク
ロロバレリルアミノ）−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄｌシ
クｒＪ　ヘプテン　融点２２１〜２２２℃（りｒ＋　ｕ
　；ｌ；ルムから再結晶）＠５−（４−クロロブチリル
アミノ）−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクｒｊ　ヘプ
テン融点２２０〜２２３°Ｃ（トルエンから再結晶） ・５−（３−り１０プロピオニルアミノ）−５１１−ジ
ベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン　融点２２０〜２２３
°Ｃ（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）・５−（
４−クロ１１ブチリルアミノ）−５１１−１０゜Ｉｆ−
ジヒドロジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘブデ／ａ　点２２
０〜２２２℃（トルエ／から再結晶）参考例９ ＋１−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−０
，ＩＩ−ジヒド「フジベノゾ［ｂ、ａｌチェピ／−５，
５−ジオキシドの製造： ＋１−（／Ｉ−りｒｊｒ＋プヂリルアミノ）−２−メチ
ル−Ｇ、Ｉ！−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｃｌチェピン５
．０ｇをりτＪロホルム１００　ｍｌに溶解し、これに
水冷下ｍ−クロロ過安息香酸１２ｇを加えた後、０℃で
１０１ｆ間撹拌する。反応液を１０％水酸化ナトリウム
水ｌ古液、水、飽和食塩水で順次洗１争したのち硫酸マ
グネシラ！、で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をメタノ
ールから再結晶して目的物５．１ｇを得る。

７１点２０３〜２０４°Ｃ 参考例１０ ＋１−（４−り１１１１ブチリルアミノ）　−０，ＩＩ
−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｃｌチェピン−５，５−ジオ
キシドの製造。

対応する１！；ｉ料化合物を用い、参考例（）と同様に
反応・処理して目的物を？１）る、、融点２１５〜２２
７℃（メタノールから再結晶） 参考例１１ トランス−１ｌ−（４−り［］ロブチリルアミノ）−Ｇ
、Ｏａ、７，８，９．ＩＱ、ｌＯａ、ＩＩ−オクタヒト
【Ｉジベンゾ［ｂ、ｃコチェピンの製造： （Ｉ）トランス−［ｉ、Ｏａ、？、８，９，１０．ＩＯ
ａ、ｌｌ−オクタヒＦ　ｕ　−１１−＃　−＋−７シ／
＜　７ゾ［ｂ、ｃｌチェピン［７１ｒ及びギ酸ア／モニ
ウム４０ｇの混合物を２２０°Ｃで２時間溶融撹拌した
後、ギ酸アンモニウｌ、４０５’を追加し、２２０℃で
更に２０Ｉ！間撹拌する。６後、反応混合物に水を加え
、析出する７１１ｉ状物をトルエンで抽出する。抽出液
を水洗したのち減圧でＩＱ縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、り「１０ホルムで溶出し
てトランス−１１−ホルムアミド−〇、Ｇａ、７，８，
９．１０．　ＩＯａ、　１１−オクタヒドロジベンゾ［
ｂ、ｃｌチェピン５ｇを油状物として得る。

（２）」ユ記１１−ホルムアミド体５ｇ、　　エタノー
ル４０１及び濃塩酸２０１の混合物を１００℃で３０分
間加熱ａ流する。反応液を減圧でＯ縮し、残渣に１０％
炭酸ｈリウム水ｉ＋１液を加え、析出する油状物を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧でｒ５縮してトランス−ＩＩ−アミ
ノ−Ｇ、Ｏａ、？、８，９，１０．ＩＯａ、ＩＩ−オク
タヒト「１ジベンゾ［ｂ、ｃｌｌチェピッ４を油状物と
して得る。

（３）　　Ｉ−記１１−アミ７体２．５（ｉｇ、　　）
ルエン５０１及び４−りｒｌｌ　ＩＩ酪酸クロリド１．
９１ｒの混合物を１３０℃てＩｌｉ時間時間加熱流２流
。溶媒を減圧で留去し、残１１ｒをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロ！、ルムで溶出して目
的物３．０ｇを油状物として得る。マス・スペクトルｍ
／ｚ　：　３３１　（Ｍ＋）実施例１ ［４−［：４−（２−ピリジル）−１−ピベラジニルコ
ブヂリルアミノ］ツク［＋へキシルフェニルメタンの製
造： （４−りｌ−＋　【ｌブチリルアミノ）シクロへキシル
フェニルメタン１．５　ｆｆ、　　１−　（２−ピリジ
ル）ピペラジン２．３ｇ、　　ヨウ化ナトリウム３γ３
ｇ及びジメチルホルムアミド３０−１の混合物を６０℃
で１５時間撹ｔ↑する。６後、１０％炭酸カリウド水溶
液を加えクロ１；１．ルムで抽出する。抽出液を水、次
・いて飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残ｔｒｔをシリカゲルカラムク
１１マドグラフイーに付し、りｒｌ　ｒｌ　：Ｉ；ルム
ーメタノール（ｔｏｏ：２）で溶出して目的物１．：１
１丁を得る。

融点　１１０〜＋３２°Ｃ（酢酸エチル−ジエチルニー
プールから再結晶） 実施例２ ＋１　［／Ｉ　−（４−シンリ・ミル−１−ピペラジニ
ル）ブチリルアミノ］−６．ＩＩ−ジヒドｌ’ｌジベ／
ゾ［ｂ、ｃｌチェピア・ンマレイ／酸塩・３／４水和物
の′ｔＡ晶： ＋１−　（４−り「１０ブヂリルアミ／）−６，Ｉｆ−
ゾヒド１１ジベンゾ［ｂ、ｃ］チェビニ／１．Ｑ　Ｉｒ
、　　ｌ　−’／７ナミルピペラジン１．Ｏｇ、　　ヨ
ウ化ナトリウム３．０ｇ及びジメチル、１−ルムアミド
２０１のｉＱ合物を１００°Ｃで１時間撹拌する。６後
、反応液を実施例１と同様に処理し、残ｔｈをシリカゲ
ルカラムク「Ｊマドグラフィーに付し、クロロホルムー
メク／−ル（＋００：３）で溶出する部分を集め、溶媒
を留去する。残１ｌＩｆｆｉを＋ｉ°法に従ってマレイ
ン酸塩となし、エタノールから再結晶して［１的物０．
８ｇを得る。

融点　１８３〜１８４℃ 実施例３ ５−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニルコブチリルアミノ］−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄ
］シク「」ヘプテンの製造：５−（４−り１１０ブチリ
ルアミノ）−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテ
ン２．Ｏｆｆ、　　！　−（２＝ピリミジニル）ピペラ
ジ７２．Ｏｆｆ、　　ヨウ化り°トリウム４．８ｇ及び
ジメチルホルムアミド２０１の混合物を６０°Ｃで１６
１１１１間撹拌する。冷後、反応液を実施例１と同様に
処理し、残ｒ＋’ｆをシリカゲルカラムク１マドグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：３）
でｉ目１１シて目的物１．４　ｇを得る。　融点　１９
９〜２旧”Ｃ（りｒＩ　ｆｌホルｌ、−ｍ酸エチルから
再結晶） 実施例４ １１−　［／ｌ　−［４−（２−ピリジル）−１−ピペ
シジニル］ブチリルアミノ］−０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｃｌｌオーセビン・１／４水和物の製酌゛１
ｌ−（４−り「１０ブチリルアミノ）−０，ＩＩ−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、　ｃｌオキセピン２．０　ｇ、　　
１−　（２−ピリジル）ピペラジン２．８１丁、ミ１つ
化ナトリウム４．８ｇ及びジメチルホルムアミド３０１
の混合物を６０℃で１６時間撹拌する。６後、反応液を
実施例１と同様に処理し、残ｒｒｉをシリカゲルカラム
ク１マドグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出する部分
を集め、溶媒を留去したのち残ｔＮを酢酸エチル−ジエ
チルエーテルから再結晶して［１的物１．３　ｇを得る
。　融点＋４１−１４３℃ 実施例５ １１−［４−（４−シ／ナミルー１−ピペラジニル）ブ
チリルアミ７］−２−メチル−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｃ］チェピア　−５，５−ジオキ゛シト・シ
マレイ／酸塩・ｌ／２水和物の製ＩｆＩ：１ｌ−（４−
クロロブチリルアミ／）−２−メチル−６、ＩＩ−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｃｌチェピン−５，５−ジオキシド
２．５ｇ、１−ンンナミルピペラジン１．５ｇ、　　ヨ
ウ化ナトリウム１．０ｇ及びジメチル、１、ルムアミド
２０１の混合物を１００℃で１時間撹拌する。６後、１
０％炭酸カリウム水溶液を加えりＩＩ＋Ｉ　；ｌ；ルム
で抽出する。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄した
のち硫酸マグネシウムで乾燥する。１δＷを留去し、残
ｔＮをシリカゲルカラｌ、り「１マドグラフイーに付し
、りＬ１０ホルム−メタノール（＋００：５）でＩＢ出
する部分を集める。溶媒を留去した後、残渣を常法に従
ってマレイン酸塩となし、エタノールから再結晶して１
］的物２．０　＋ｒを（１）る。　融点　１７４〜１７
６°Ｃ実施例〔ｌ ＋１−　［４−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）
プヂリルアミノ］−（１３，ＩＩ−ジヒド【Ｊジベンゾ
［ｂ、ａ］ヂエピン−５，５−ジオ、トンド・シマレイ
ン酸塩・１／２水和物の製造： 対応する＋（１料化合物を用い、実施例５と同様に反応
・処理して目的物を得る。融点１７５〜１７６℃（エタ
ノールから再結晶） 実施例７ トランス−１ｋ　［４−［４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニルコブチリルアミノ］−・Ｇ、Ｏａ、７゜８
．９，１０．ＩＯａ、１１−オクタヒト１１ジベンゾ［
ｂ、ａｌチェピンの”ＪＪ造ニ ドランス−１ｌ−（４−クロロブチリルアミノ）−（ｉ
、Ｇａ、？、８，９，１０．ＩＯａ、ＩＩ−オククヒド
［１ジベンゾ［ｂ、ｃｌチェピン３．０　ｇ、　　１−
　（２−ピリジル）ピペラジン３．２ｇ及びキシレン５
０１の混合物を油浴上１６０°Ｃで！６時間加熱ａ流す
る。６後、　１０％炭酸カリウム水ｔｌｉ液、次いで水
で洗１↑したのち硫酸マグネシウムで乾燥するａ溶媒を
留去し、残ｔ＋”ｔをシリカゲルカラムク「１マドグラ
フイーに付し、酢酸エチル−トルエフ　（１：　１）で
溶出して油状の目的物１．８ｇを得る。

マス・スペクトルｍ／　ｚ　：　４（ｉ４　（Ｍ＋）実
施例８ ５−［４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル
コブチリルアミノコ−５１１−ジベンゾ［ａ、ｄｌンク
ロヘプテンの製造： ５−アミノ−５ＩＩ−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘゾテ
ン２．４　ｆｆ＋　４−　［４−（２−ピリジル）−１
−ピペラジニル］醋酸２．９ｇ、シンクロヘキシルカル
ボジイミド２．３ｇ及び塩化メチレン５０−１の混合物
を室温で１５時間＃２けする。析出物を濾去し、ａ４液
を減圧で１５縮し、残渣をり１０ホルムヘジエチルエー
テルから再結晶して目的物２．０ｇを得る。

融　点　　　！７１〜１７３℃ 実施例９〜５２ 対応する原料化合物を用い、実施例１〜８と同様に反応
・処理して表２〜５に示す化合物を得る。

（以下余白） 表２ 表３ 表　３（続き） （以下余白） 表４ １　分解 表５ 特許出願人　　大［１本製蘂株式会社 代　　理　　人　　　　小　　島　　−兄弟１頁の続き ［株］Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　　庁内整理番ジＢＭ ３３７：００）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ で示される基を意味し、Ａ環はベンゼン環又はシクロヘ
   キサン環を意味し、Ｙ及びＺは共に水素原子を意味する
   か、あるいはＹとＺが一緒になって、単結合、−Ｏ−、
   −Ｓ−、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２Ｏ
   −又は▲数式、化学式、表等があります▼を形成し、Ｒ
   ＿２は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
   を意味し、Ｒ＿３はアルキル部分がヒドロキシで置換さ
   れているフェニル（低級）アルキル基、フェニル（低級
   ）アルケニル基、ジフェニルメチル基、ナフチル基、場
   合により低級アルキルもしくは低級アルコキシカルボニ
   ルで置換されている芳香族複素環基、ベンゾイル（低級
   ）アルキル基、アロイル基、フェニルオキシカルボニル
   基、フェニルオキシスルホニル基又はフェニルスルホニ
   ル基を意味し、Ｒ＿４及びＲ＿５は同一又は異なって水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロ
   メチル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は
   シアノ基を意味し、Ｗはカルボニル基又はスルホニル基
   を意味し、Ｘはアルキレン基を意味し、ａは２又は３を
   意味し、ｂは０〜２の整数を意味する。但し、前記定義
   に於けるフェニル部分及びナフチル基は、場合によりハ
   ロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基
   、トリフルオロメチル基又は低級アルコキシ基で置換さ
   れていてもよく、また、Ａ環がシクロヘキサン環のとき
   、Ｙ及びＺは共に水素原子を意味するか、あるいはＹと
   Ｚが一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼を
   形成し、Ｒ＿４は水素原子を意味する。］ で表される１，４−ジアザシクロアルカン誘導体及びそ
   の塩類。