NO318757B1 - 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin, fremstilling og terapeutisk anvendelse - Google Patents
2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin, fremstilling og terapeutisk anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO318757B1 NO318757B1 NO19995894A NO995894A NO318757B1 NO 318757 B1 NO318757 B1 NO 318757B1 NO 19995894 A NO19995894 A NO 19995894A NO 995894 A NO995894 A NO 995894A NO 318757 B1 NO318757 B1 NO 318757B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dichloro
- butyl
- fluoropyrimidine
- compound
- methylimidazol
- Prior art date
Links
- GHLXRTOLSFXWOA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]-5-fluoropyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC(F)=CN=2)CC1 GHLXRTOLSFXWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037175 Travel-Related Illness Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- JLTAEIXLCAXZCQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1-(4-chlorobutyl)-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1CCCCCl JLTAEIXLCAXZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWRYWVBALYOSPQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1 ZWRYWVBALYOSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXXFECFLKWGTNP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CCNCC1 GXXFECFLKWGTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- GCHGPDZLNPVQFH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]-5-fluoropyrimidine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CC1=NC(Cl)=C(Cl)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC(F)=CN=2)CC1 GCHGPDZLNPVQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTYPNJSDALPKIM-UHFFFAOYSA-N 8-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decane Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CC[N+]2(CCCC2)CC1 GTYPNJSDALPKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 3
- 241000288722 Suncus murinus Species 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- -1 citric acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000586 effect on nausea Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Description
Foreliggende oppfinnelse angår den.nye forbindelsen 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metyl-imidazol-I-yl)butyl]-l-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin, dens fremstilling og dens anvendelse til fremstilling av legemidler, dens fysiologiske akseptable salter og de farmasøytiske sammensetninger som omfatter dem.
Patenter EP 382,637 og EP 497,659 fra søkeren beskriver forskjellige pyrimidinyl-piperazinalkylazolderivater som har. anxiolytisk og/eller beroligende egenskaper. Skjønt Patent EP 382,637 krever pyrimidinylpiperazinylalkylazolderivater
substituert i 5-stillingen til pyrimidinet med et halogenatom, er bare to eksempler på forbindelser av denne type beskrevet, pg i begge tilfellene er det et bromatom.
Det er derfor behov for ytterligere forbindelser med ovennevnte virkninger. Det er
en hensikt å tilveiebringe slike forbindelser. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Søkeren har nå oppdaget at innføring av et fluoratom som substituent i 5-stillingen
i pyrimidinet, i det spesielle tilfellet hvor azolet er et imidazol trisubstituert med en metylgruppe i 2-stiIlingen og med to kloratomer i 4- og 5-stilllingene, gir opphav til forbindelsen som er gjenstanden ved den foreliggende patent. Denne forbindelsen utviser noen fordelaktige biologiske egenskaper som gir den spesiell-anvendelse ved bruk i humanterapi og/eller veterinærterapi. Spesielt blir forbindelsen som er gjenstand for foreliggende patentsøknad anvendt som et antiemetisk middel mot sjøsyke (kvalme forårsaket av bevegelse), som et antidepressivt middel eller anxiolytisk middel, som et inhibiterende middel av mavesyresekresjon eller obsessiv-kompulsiv lidelse, ved panikkanfall og ved søvnapne hos pattedyr inkludert mennesker.
Det er mulig å fremstille forbindelsen 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl)buty]]-l-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin og dets fysiologiske akseptable salter i henhold til oppfinnelsen ved en av fremgangsmåtene vist nedenfor.
a) Ved reaksjon av 8-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-8 aza-5-azoniaspiro[4.5]dekan med I 4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol i nærvær av kaliumkarbonat og i dipolart aprotisk
oppløsningsmiddel, såsom dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan variere
mellom 70°C og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet, og reaksjonstiden varierer mellom 3 og 48 timer.
b) Ved reaksjon av 5-fluor-2-(piperazin-l-yl)-pyrimidin med l-(4-klorbutyl)-4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol i nærvær av kaliumkarbonat og i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan variere mellom 70°C og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet, og reaksjonstiden varierer mellom 3 og 48 timer. Denne reaksjonen.kan utføres under faseoverfør-ingsbetingelser ved å bruke en vandig natriumhydroksidoppløsning, toluen og katalysator, såsom tetrabutylammoniumbromid. Under disse betingelser kan reaksjonstemperaturen variere mellom 50°C og 90°C og reaksjonstiden variere mellom 12 og 72 timer. c) Ved reaksjon av 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metyIimida2ol-l-yl)butyl]piperazin-l-yl}-5-fluorpyrimidin og av fysiologiske akseptable syrer såsom sitronsyre, i et egnet
oppløsningsmiddel, såsom etanol.
Fremstilling av den nye forbindelsen som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse og'dets fysiologiske akseptable salter er vist i følgende eksempler.<1> En beskrivelse er også gitt av noen biologiske aktiviteter og noen anvendelsesformer. Eksemplene vist nedenfor gir ganske enkelt en illustrasjon, men er imidlertid ikke på noen måte begrensende for oppfinnelsens område.
Eksempel 1 - Fremstilling av 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl)butyl]piperazin -l-yl}-5-fluorpyrimidiii.
En blanding av 3,17 g (0,01 mol) av 8-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-8 aza-5-azoniaspiro[4.5]dekati, 2,26 g (0,015 mol) av 4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol og 76 g (0,02 mol) av kaliumkarbonat i 80 ml dimetylformamid blir opprettholdt under tilbakeløp i 12 timer. Blandingen blir deretter inndampet til tørrhet og det resulterende råprodukt ble gjenoppløst i kloroform og vasket gjentatte ganger med vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet og deretter ble det resulterende råprodukt renset ved kromatografi på en kolonne av silikagel. 3,3 g (85% utbytte) av 2- {4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1 -yl} -5-fluorpyrimidin blir oppnådd i form av en olje. IR (film), cm"<1>: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402,1361,1243, 786.
'H NMR (CDC13, 300 MHz), 5: 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 8,15 (s, 2H).
Eksempel 2 - Fremstilling av 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yI)butyl]piperazin-l-yl}-5-fluorpyrimidin.
En blanding av 3,5 g (0,02 mol) av 5-fluor-2-(piperazin-l-yl)pyrimidin, 6,04 g (0,025 mol) l-(4-klorbutyl)-4,5-diklor-2-metyl -lH-imidazol og 4,14 g (0,03 mol) kaliumkarbonat i 200 ml dimetylformamid ble holdt under tilbakeløp i 12 timer. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet og det resulterende råprodukt ble gjenoppløst i kloroform og vasket gjentatte ganger med vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet og deretter blir det resulterende råprodukt renset ved kromatografi på en kolonne av silikagel. 6,4 g (83% utbytte) av 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimida2ol-l-yl)butyl]piperazin-l-yl}-5-fluorpyrimidin ble oppnådd i form av en olje. IR (film), cm-<1>: 2944, 1610, 1555, 1503, 1449, 1402, 1361, 1243, 786.
'H NMR (CDCI3, 300 MHz), 6: 1,54 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,85 (m, 2H),'8,15 (s, 2H).
Eksempel 3 - Fremstilling av 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl)butyl]piperazin-l-yl}-5-ftuorpyrimidin citrat.
1,1 g (5,2 mmol) av sitronsyremonohydrat ble tilsatt en oppløsning av 2 g (5,2 mol) 2- {4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-1 -yl)butyl]piperazin-1 -yl}-5-fluorpyrimidin i absolutt etanol. Etter en viss tid innfelles 2,72 g (91% utbytte) av 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metyHmidazol-l-yl)butyl]piperazin-l-yl}-5-fluorpyrimidin-
citrat bunnfall i form av et faststoff med et smeltepunkt på 151 - 153°C. IR (KBr), cm'<1>: 3780-2270 (bb), 1707, 1616, 1482, 1429, 1375, 1244,1214.
<]>H NMR (d6-DMSO, 300 MHz), 6: 1,53 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,53 - 2,74 (c.a., 10H), 3,75 (m, 4H), 3,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 8,46 (s, 2H).
ANTIEMETISK AKTIVITET:
Forbindelsene oppnådd i oppfinnelsen ble undersøkt med hensyn på deres virkning på kvalme hos ildere i henhold til en fremgangsmåte beskrevet av Costall et al ( Neuropharmacology, 1986, 25, 959-961). Ildere av begge kjønn (0,7 - 1,4 kg) blir individuelt huset ved 21 ± 1°C og foret normalt. Forbindelsen i eksemplet eller en bærer ble deretter administrert til dyrene subkutant som forbehandling 15 minutter før administrering av koppersulfat (CUSO4 *5H20; 100 mg/kg ved en intragastrisk rute) eller cisplatin (10 mg/kg i.v. ved hjelp av en permanent jugulær kanyle). Dyrene bliT observert ved begynnelsen . av oppkast og deretter i 30 minutter (koppersulfat) eller 240 minutter (cisplatin). Oppkast blir karakterisert av rytmiske abdominale kontraksjoner, enten assosiert med utstøtelse av fast eller flytende stoff (oppkast) eller ikke-assosiert med passering av stoff gjennom munnen (kvalme). Antall episoder og kvalme eller oppkast blir registrert.
Forbindelsen i henhold til eksempel 3 er i stand til å forandre kvalmen indusert av koppersulfat og å motvirke kvalme indusert av cisplatin.
a) Koppersulfat.
b) Cisplatin
(<*>) p < 0,05 sammenlignet med verdiene til kontrollbæreren.
UNDERSØKELSE AV REISESYKE HOS SPISSMUS (SUNCUS MURINUS)
Forbindelsen i eksempel 3 blir undersøkt med hensyn på dets virkning på reisesyke (vertigo) indusert i Suncus murinus i henhold til fremgangsmåten beskrevet av N. Matsuki et al (" Mechanisms and Control of Emesis", John Libbey Emotex, 1992, 233, 323-329).
Hanner av arten Suncus murinus som veide 58 - 72 gram ble huset i grupper på 3 og ble tillatt fri tilgang til fast mat og til vann. En time før testen ble de presentert med kattemat i sine hjemmebur. Ved begynnelse av testen mottar dyrene behandling med testproduktet intraperitonalt. Etter 30 minutter ble de plassert individuelt i testboksene (15x15x10 cm). Boksene er forbundet med en motor som forskyver dem over flere hjul forover og bakover med en frekvens som induserer kvalme hos dem (reisesyke). Denne frekvensen er 1 Hz med en forskyvningsamplitude på 4 cm. Dyrene blir etterlatt i testboksene i 30 minutter for at de skal bli. vant til sine omgivelser og deretter blir den aktive bevegelse av burene begynt i 20 minutter, for å bestemme nærvær eller fravær av kvalme (uten passasje av stoff fra fordøyelses-trakten) og av oppkast (med passasje av stoff fra fordøyelsestrakten).
Forbindelsen fra eksempel 3 inhiberer markert kvalmen forårsaket av bevegelse (reisesyke), idet den reduserte både kvalme og oppkast, mellom doser på 0,01 og 10 mg/kg ved den intraperitonale rute.
ANXIOLYTISK OG ANTIDEPRESSIV VIRKNING.
Den anxiolytiske og antidepressive virkning er demonstrert ved den affiniteten som de nye forbindelsene utviser for 5HT]A serotoninreseptorer (D.A. Glitz, Drugs, 1991, 41, 11) og ved hjelp av den betingede unngåelsesreaksjonstest (<*>J.S. New et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1476).
I I
a) Binding til 5HTiA serotoninreseptor
Et rottehippocampushomogenat ble brukt, en modifikasjon av fremgangsmåten til
S.J. Peroutka ( Neurochem., 1986, 47, 529) ble fulgt. [<3>H]-8-HO-DPAT ble brukt som radioligand og serotonin ble brukt til å måle den ikke-spesifikke binding. Inkubasjonstiden er 15 minutter ved en temperatur på 37°C. Radioliganden bundet til proteinet ble separert ved filtrasjon gjennom glassfiberfiltere og radioaktiviteten gjenholdt på filteret ble bestemt ved væskescintillasjon. Inhibisjonskonstanten (Ki, nM) blir beregnet ved ikke-lineær regresjonsanalyse ved å bruke EBDA/LIGAND-programmet (Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220).
Forbindelse fra eksempel 3 K.j=19,4nM
b) Test på betinget unngåelsesreaksjon (C.A.R.).
I denne test blir det brukt hann Wistar rotter som veide 200 g som var trenet til å
hoppe over en barriere i en Letica pendelboks (referanse LI 910 og LI 2700) i løpet av 30 sekunder etter innføring i boksen.
Produktet som har en anxiolytisk eller beroligende aktivitet undertrykker den betingede unngåelsesresponsen.
Trening: første dag, 11 tester med intervaller på 3 minutter. Elektrisk sjokk i potene ved 30 sekunder (4 mA, 0,1 s, 10 s). Annen og tredje dag: to daglige tester, bare med de utvalgte rotter {noen av gradene til den første dag (unntagen den første test) > 14}. Testdagen: grupper dannet av de utvalgte rotter. Oral administra-sjon av produktet eller ved bæreren 45 minutter før begynnelsen av undersøkelsen.
Forbindelse fra eksempel 3 ED50 = 9,7 mg/kg, p.o.
INHIBITORISK AKTIVITET MED HENSYN PÅ MAVESYRESEKRESJON
Denne aktivitet blir bestemt ved Shay prosedyren (H. Shay et al., Gastro-enterology, 1945, 5, 43; Visscher et al., J. Pharmac. Exp. Ther., 1954, 110, 188).
Hann Wistar rotter som veide fra 200 til 250 g ble brukt i denne testen, hvor
rottene ble matdeprivert opp til dagen før testen, med fri adgang til vann. Grupper på minst 4 dyr hver ble brukt.
Rottene ble anestesert med etyleter, en laparotomi ble utført på dem og deres pylori ble underbundet, og deretter ble det gjort et abdominalt snitt. Produktene ble administrert intraduodenalt (i.d.) før sying av det abdominale snittet. Dosen administrert i den første test var 40 mg/kg og deretter ble den mediane effektive dose (ED50) bestemt. Den brukte bærer var arabisk gummi med 5% vekt/volum i dobbelt-destillert vann.
To timer etter ligasjon av pylorus ble rottene ofret ved forlenget anestesi med etyleter og volumet av mavesaft målt. Den totale surhet ble bestemt ved hjelp av pH-meter utstyrt med en automatisk byrette. For hvert produkt og for hver dose testet ble prosentvis inhibisjon av mavesyresekresjon bestemt med hensyn på en referansegruppe.
Forbindelse i eksempel 3 ED5o = 1,9 mg/kg, i.d.
Den daglige dose human- eller veterinærmedisin er mellom 1 mg og 500 mg produkt, som kan administreres i ett eller flere tildelinger. Sammensetningen blir
fremstilt i former som har sammenheng med den brukte administrasjonsrute, såsom for eksempel tabletter, drasjeer, harde gelatinkapsler, stikkpiller, oppløsninger eller suspensjoner. Disse sammensetningene er fremstilt ved hjelp av kjente prosesser og de omfatter fra 1 til 60 vekt% av det aktive prinsipp og fra 40 til 99 vekt% av egnet farmasøytisk bærer kompatibel med det aktive prinsipp og den.fysiske formen til
sammensetningen som er egnet. Ved hjelp av eksempel blir formelen til 3 farma-søytiske doseformer som omfatter et produkt i henhold til oppfinnelsen presentert.
SAMMENLIKNINGSUNDERSØKELSER
Følgende eksempler illustrerer virkninger av foreliggende forbindelse sammenliknet med forbindelser fra EP-A-655 248 (Dl), EP-A-382 637 (D2) og EP-A-497 659 (D3).
Eksempel 4 - Inhibisjon av mavesyresekresjon hos rotte
Dette eksemplet demonstrerer inhibisjon av magesyresekresjon hos rotte ved hjelp av Shay prosedyren (se beskrivelsen side 6, linje 22) og resultatene er vist i tabell 1.
Eksempel 5 - Anksiolyttisk og beroligende virkning ved betinget avvergelsesreaksjon
Dette eksemplet demonstrerer angstlindrende og beroligende virkning ved bruk av den betingede avvergelsesreaksjon (se beskrivelsen side 5, linje 25) og resultatene er vist i tabell 2.
Eksempel 6 - Antiemetisk virkning
Dette eksemplet demonstrerer virkningen av forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse på antiemetisk virkning ved anvendelse av en fremgangsmåte som tester koppersulfatemesis hos ilder eller cisplatinemesis hos samme dyr (se side 4, linje 5-16 i beskrivelsen). Resultatene er vist i tabell 3 og 4 nedenfor.
De ovenstående komparative eksperimentelle data demonstrerer klart at forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse har en betydelig bedre virkning enn forbindelsene beskrevet i den siterte kjente teknikk, idet ED-50 er betydelig lavere for foreliggende oppfinnelse. Det vises spesielt til at forbindelsen i henhold til foreliggende krav har en overraskende bedre virkning enn den som strukturelt er nærmest (eksempel 11 i EP-A-655 248 eller EP-A-497 659) som viser betydningen av fluoratomet som i stor grad øker virkningen til foreliggende forbindelse. Dette viser at foreliggende forbindelse har oppfinnelseshøyde, idet den viser uventede og fordelaktige egenskaper sammenlignet med forbindelser ifølge den siterte kjente teknikk.
Claims (5)
1. Forbindelsen 2- {4-[4-(4,5-dikIor-2-metylimidazol-1 -yl)butyl]-1 - piperazinyl}-5-fluorpyrimidin og dets fysiologiske akseptable salter, karakterisert ved formelen:
2. Fysiologisk akseptabelt salt av forbindelsen som angitt i krav I, karakterisert ved at den er 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl)butyl]piperazin-1-yl}-5-fiuorpyrimidincitrat.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen som angitt i krav 1 og 2, karakterisert, ved at en av følgende operasjoner blir utført; a) omsetting av 8-(5-fIuor-2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]dekan med 4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol i nærvær av kaliumkarbonat og i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom dimetylformamid, hvor det er mulig for reaksjonstemperaturen å variere mellom 70°C og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet og det er mulig for reaksjonstiden å variere mellom 3 og 48 timer, b) omsetting av 5-fluor-2-(piperazin-1 -yl)-pyrimidin med l-(4-k!orbutyl)-4,5-diklor-2-metyl-lH-imidazol i nærvær av kaliumkarbonat og i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom dimetylformamid, hvor det er mulig for reaksjonstemperaturen å variere mellom 70°C og tilbakeløpstemperaturen for oppløsnings-midlet og det er mulig for reaksjonstiden å variere mellom 3 og 48 timer, (denne reaksjonen også kan utføres under faseoverføringsbetingelser ved å bruke en vandig natriumhydroksidoppløsning, toluen og katalysator, såsom tetrabutylammoniumbromid; under disse betingelser hvor reaksjonstemperaturen kan variere mellom 50°C og 90°C og reaksjonstiden variere mellom 12 og 72 timer), c) omsetting av 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl)butyl]piperazin-l-yl}-5-fluorpyrimidin og en fysiologisk akseptabel syre, såsom sitronsyre, i et egnet oppløsningsmiddel, såsom etanol.
4. Anvendelse av forbindelsen som angitt i krav 1 og 2 til fremstilling av legemidler ment for behandling av vertigo, reisesyke (kvalme), emesisj depresjon, engstelse, mavesyresekresjon, obsessive eller kompulsive lidelser, panikkanfall og søvnapne.
5. Farmasøytisk sammensetning,
karakterisert ved at det omfatter, i tillegg til en farmasøytisk akseptabel bærer, forbindelsen 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl)butyl]-l-piperazinylJ-S-fluorpyrimidin, eller en av dens fysiologiske akseptable salter som angitt i enten krav 1 eller 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9706738A FR2763950B1 (fr) | 1997-06-02 | 1997-06-02 | 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique |
| PCT/EP1998/003190 WO1998055476A1 (fr) | 1997-06-02 | 1998-05-28 | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl] -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995894D0 NO995894D0 (no) | 1999-12-01 |
| NO995894L NO995894L (no) | 2000-02-01 |
| NO318757B1 true NO318757B1 (no) | 2005-05-02 |
Family
ID=9507480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995894A NO318757B1 (no) | 1997-06-02 | 1999-12-01 | 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin, fremstilling og terapeutisk anvendelse |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6303608B1 (no) |
| EP (1) | EP1007522B1 (no) |
| JP (1) | JP4344890B2 (no) |
| KR (1) | KR100556559B1 (no) |
| CN (1) | CN1094491C (no) |
| AT (1) | ATE228126T1 (no) |
| AU (1) | AU732722B2 (no) |
| BR (1) | BR9810240A (no) |
| CA (1) | CA2292746A1 (no) |
| DE (1) | DE69809564T2 (no) |
| DK (1) | DK1007522T3 (no) |
| ES (1) | ES2149691B1 (no) |
| FR (1) | FR2763950B1 (no) |
| HU (1) | HUP0002905A3 (no) |
| IL (1) | IL133216A0 (no) |
| NO (1) | NO318757B1 (no) |
| NZ (1) | NZ501566A (no) |
| PL (1) | PL190777B1 (no) |
| PT (1) | PT1007522E (no) |
| RU (1) | RU2191184C2 (no) |
| TR (1) | TR199903001T2 (no) |
| WO (1) | WO1998055476A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101152658B1 (ko) * | 2009-04-30 | 2012-06-18 | 한국과학기술연구원 | 세로토닌 5-ｈｔ6 길항 활성 효과를 갖는 피페라진 화합물 함유 조성물 |
| RU2660583C1 (ru) * | 2017-08-15 | 2018-07-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Применение буспирона для лечения функционального головокружения |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2642759B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
| FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
| FR2712808B1 (fr) * | 1993-11-25 | 1996-02-16 | Esteve Labor Dr | Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique . |
| FR2742052B1 (fr) * | 1995-12-12 | 1998-04-10 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports |
-
1997
- 1997-06-02 FR FR9706738A patent/FR2763950B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-28 BR BR9810240-0A patent/BR9810240A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-28 WO PCT/EP1998/003190 patent/WO1998055476A1/fr active IP Right Grant
- 1998-05-28 HU HU0002905A patent/HUP0002905A3/hu unknown
- 1998-05-28 KR KR1019997011267A patent/KR100556559B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 RU RU2000100371/04A patent/RU2191184C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 PL PL337113A patent/PL190777B1/pl unknown
- 1998-05-28 CN CN98806845A patent/CN1094491C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 PT PT98967138T patent/PT1007522E/pt unknown
- 1998-05-28 CA CA002292746A patent/CA2292746A1/fr not_active Abandoned
- 1998-05-28 TR TR1999/03001T patent/TR199903001T2/xx unknown
- 1998-05-28 DK DK98967138T patent/DK1007522T3/da active
- 1998-05-28 EP EP98967138A patent/EP1007522B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 AU AU79170/98A patent/AU732722B2/en not_active Ceased
- 1998-05-28 JP JP50144499A patent/JP4344890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 DE DE69809564T patent/DE69809564T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 AT AT98967138T patent/ATE228126T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 US US09/445,081 patent/US6303608B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 NZ NZ501566A patent/NZ501566A/en unknown
- 1998-05-28 IL IL13321698A patent/IL133216A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 ES ES009801201A patent/ES2149691B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-01 NO NO19995894A patent/NO318757B1/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-27 US US09/817,952 patent/US6346620B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1007522B1 (fr) | 2002-11-20 |
| DK1007522T3 (da) | 2003-03-17 |
| PT1007522E (pt) | 2003-04-30 |
| PL190777B1 (pl) | 2006-01-31 |
| NO995894L (no) | 2000-02-01 |
| KR100556559B1 (ko) | 2006-03-06 |
| ES2149691A1 (es) | 2000-11-01 |
| PL337113A1 (en) | 2000-07-31 |
| TR199903001T2 (xx) | 2000-07-21 |
| ATE228126T1 (de) | 2002-12-15 |
| JP2002501539A (ja) | 2002-01-15 |
| KR20010013274A (ko) | 2001-02-26 |
| CN1094491C (zh) | 2002-11-20 |
| NO995894D0 (no) | 1999-12-01 |
| EP1007522A1 (fr) | 2000-06-14 |
| FR2763950B1 (fr) | 2002-09-20 |
| RU2191184C2 (ru) | 2002-10-20 |
| AU7917098A (en) | 1998-12-21 |
| FR2763950A1 (fr) | 1998-12-04 |
| US6346620B1 (en) | 2002-02-12 |
| AU732722B2 (en) | 2001-04-26 |
| DE69809564T2 (de) | 2003-07-10 |
| HUP0002905A3 (en) | 2002-01-28 |
| US6303608B1 (en) | 2001-10-16 |
| NZ501566A (en) | 2001-06-29 |
| CA2292746A1 (fr) | 1998-12-10 |
| WO1998055476A1 (fr) | 1998-12-10 |
| JP4344890B2 (ja) | 2009-10-14 |
| DE69809564D1 (de) | 2003-01-02 |
| IL133216A0 (en) | 2001-03-19 |
| BR9810240A (pt) | 2000-09-05 |
| CN1261888A (zh) | 2000-08-02 |
| ES2149691B1 (es) | 2001-05-16 |
| HUP0002905A2 (hu) | 2001-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200461B (no) | ||
| EA001311B1 (ru) | Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора | |
| JP5897566B2 (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| DK159146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden | |
| CS85991A3 (en) | Polyfunctional pharmaceuticals | |
| KR960009570B1 (ko) | 이미다졸린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH0273062A (ja) | インドロン誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する医薬 | |
| IL228630A (en) | Compounds for the treatment of metabolic syndrome and intermediates for the synthesis of these compounds | |
| US4179563A (en) | 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production | |
| TW438746B (en) | New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| SU1093251A3 (ru) | Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| HRP20010969A2 (en) | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for preparation of the active substance | |
| TW406083B (en) | Novel piperazine derivatives | |
| IE51548B1 (en) | N-((4-(3-substituted pyridyl)piperazino)alkyl)azaspirodecanediones | |
| JPH037257A (ja) | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| FI94638C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-asyyli-3-/4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli/propaanien valmistamiseksi | |
| NO318757B1 (no) | 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin, fremstilling og terapeutisk anvendelse | |
| JP2012505166A (ja) | １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用 | |
| WO1985000603A1 (en) | Ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof | |
| EP0668275A1 (en) | Pyrrolidinone derivatives | |
| AU759274B2 (en) | 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-YL) butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| JPH05201978A (ja) | Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用 | |
| KR102629506B1 (ko) | 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1h-퀴놀린-4-온의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |