RU2152789C2 - Стерильная водная фармацевтическая композиция на основе лазароида или его фармацевтически приемлемой соли для парентерального введения - Google Patents

Стерильная водная фармацевтическая композиция на основе лазароида или его фармацевтически приемлемой соли для парентерального введения Download PDF

Info

Publication number
RU2152789C2
RU2152789C2 RU97105066/14A RU97105066A RU2152789C2 RU 2152789 C2 RU2152789 C2 RU 2152789C2 RU 97105066/14 A RU97105066/14 A RU 97105066/14A RU 97105066 A RU97105066 A RU 97105066A RU 2152789 C2 RU2152789 C2 RU 2152789C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
lazaroid
lazaroids
pharmaceutically acceptable
preceding paragraphs
Prior art date
Application number
RU97105066/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97105066A (ru
Inventor
Чинг-Чианг Су
Дэвид С. Бейкер
Сюзн М. Мачковеч
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of RU97105066A publication Critical patent/RU97105066A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2152789C2 publication Critical patent/RU2152789C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

Стерильная водная парентеральная фармацевтическая композиция содержит один или более лазароидов или фармацевтически приемлемых солей, цитрат (буфер), сорастворитель и воду. Используемые фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, малеаты, фумараты и оксалаты, предпочтительными являются мезилатные (монометансульфонатные) соли. Необходимое количество лазароида составляет 0,9 - 90,0 мг/мл. Композиции применимы для лечения и/или предупреждения дегенеративных неврологических нарушений. Технический результат изобретения заключается в реализации указанного назначения. 2 с. и 14 з.п.ф-лы.

Description

Изобретение является парентеральной фармацевтической лекарственной формой лазароидных соединений с сорастворителями.
В международной публикации N W0 87/01706 на основе Международной патентной заявки N PCT/US 86/01797 и в патенте США US 5175281 раскрываются 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4- пиримидинил]-1-пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4, 9(11) - триен-3,20-дион (пример 83), который известен как тирилазад, и мезилатная соль (пример 109), которая известна как мезилат тирилазада, для использования в качестве неврологических средств.
В The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, 145-50 (1994), International Journal of Clinical pharmacology and Therapeutics, 32, 223-230 (1994) и Pharmaceutical Research, 11(2) 341 (1994) раскрывается 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4- пиримидинил] -1-пиперазинил] -16α- метил -5α- прегна-1,9(11)-диен-3,20-дион (5α- тирилазад).
В патентной заявке США серийный N 08/278633 раскрываются 21-[4-[2, 6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1- пиперазинил] -16α- метил -5α- прегна-1,9(11)-диен-3,20-дион (5α- гидрокситирилазад) и 5β- изомер (5β- тирилизад) и их фармацевтически приемлемые соли.
В патентной заявке США серийный N 08/361818 раскрываются 6α-гидрокси-21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1-пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион(6α- гидрокситирилазад) и 6β- гидpoкcи-21-[4-[2,6-6иc(1-пиppoлидинил)-4-пиримидинил] -1-пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион (6β- гидрокситирилазад) и их фармацевтически приемлемые соли.
В патенте США 4968675 раскрывается парентеральная лекарственная форма тирилазадмезилата в цитратном буфере. В данном изобретении, кроме того, используется сорастворитель, который вызывает меньшее раздражение и боль, когда используется, как предписано (разбавленным).
Сорастворители стали широко использоваться в качестве средств для растворения лекарств для непарентерального и парентерального (как в/в, так и в/м) введения. Эффект зависит непосредственно от полярности лекарства в отношении растворителя (вода) и сорастворителя. Степень, до которой может быть увеличена растворимость лекарства, для конкретного сорастворителя зависит от неполярности лекарства и неполярности сорастворителя. Наиболее часто используемыми сорастворителями являются пропиленгликоль, этанол, глицерин и полиэтиленгликоль. Кривые растворения ряда фармацевтически важных веществ, растворяемых в системах сорастворителей, известны (Techniques of Solubization of Drugs, ed. by S.H. Yalkowsky, Marcel Dekker, INC 1981, более конкретно, см. Solubilization of Drugs by Cosolvents, p.91-134).
В патенте США 4794117 и международной публикации N W085/04106 раскрыто, что растворение гидрофобных фармацевтических препаратов, например, стероидов, может осуществляться с помощью растворения в полиэтиленгликоле и добавления водных растворов с контролируемым pH и применением буферов.
Буферы для парентеральных лекарственных форм известны.
В Jornal of Pharmaceutical Science and Technology, 48, 86-91 (1994) раскрывается, что для этого конкретного лекарства пониженная концентрация ацетатного буфера вызывает меньшее раздражение, чем более высокие концентрации ацетатного буфера. Кроме того, было открыто, что концентрация цитратного буфера, равная 0,01 М, вызывала меньшее раздражение, чем концентрация ацетатного буфера, равная 0.005 М, с конкретным применяемым лекарством.
Раскрывается стерильная водная фармацевтическая композиция для парентерального введения, которая включает:
1) от около 0,9 до около 90,0 мг/мл лазароида или его фармацевтически приемлемой соли,
2) около 0,002 до около 2,0 М цитрата,
3) до около 80% сорастворителя, выбираемого из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, этанола, ДМСО, ДМАА, ДМИ и М-ПИРОЛ,
4) воду с pH, равной от около 2,4 до около 3,5.
Также раскрывается стерильная водная фармацевтическая композиция для парентерального введения, которая включает:
1) 25 мг/мл 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]- пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3, 20-дионмезилата,
2) 0,25 М цитрата,
3) 40% пропиленгликоля,
4) воду с pH, равным от около 2,7 до около 3,1.
Фармацевтические препараты тирилазад, 5α- тирилазад, 5β- тирилазад, 6α- гидрокситирилазад, 6β- гидрокситиролазад и фармацевтически приемлемые соли будут все вместе называться "лазароидами". Предпочтительно, чтобы лазароидом был тирилазад, более предпочтительно, чтобы лазароидом был мезилат тирилазада.
Лазароиды применимы для лечения и/или предупреждения спинномозговых повреждений от легкой и/или умеренной до тяжелой формы, субарахноидальных кровоизлияний (САК) и последующего приступа ишемии, астмы и снижения/секреции слизистой оболочки в легких, мышечной дистрофии, кардиотоксичности адриамицина паркинсонизма, других дегенеративных неврологических нарушений, множественного склероза, поражения органов при восстановлении кровообращения после трансплантации, консервации трансплантируемых органов путем обработки (терапии) донора, при отторжении трансплантата кожи, геморрагическом, травматическом и септическом шоке и при состояниях, таких как тяжелые ожоги, респираторные дистресс-синаромы у взрослых, вызванные химическими окислителями поражения почек (например, для подавления нефропатии, вызываемой контрастными красками, и подавления токсичности циклоспорина), при нефротическом синдроме (иммунологическом), системной красной волчанке, аллергических реакциях, атеросклерозе, воспалении (дерматологические противовоспалительные и антипсориазные средства), при эмфиземе, раке (ограничивают образование метастазов, ограничивают рост опухоли), при (вызываемых стрессом) язвах, язвенном колите и болезни Крона. Лазароиды применимы также для профилактического лечения перед хирургическими вмешательствами, такими как операции на бедре и челюсти, когда лазароиды снижают отек. Они применимы для предупреждения неврологического поражения при хирургических вмешательствах и неврологических процедурах, для лечения инфарктов миокарда, для лечения после реанимации, для улучшения результатов, особенно неврологических результатов после реанимации, для лечения аллергических реакций на лекарства и головных болей при мигрени. Эти соединения использовались в офтальмологии, например, при лечении диабетической ретинопатии, возрастной дегенерации желтого пятна, катаракты и глаукомы, светового поражения сетчатки глаза и в ирригационных смесях, используемых в глазной хирургии, для предупреждения повреждения гипероксией у взрослых и детей, снижения отека лица после хирургических вмешательств, таких как при челюстно-лицевой хирургии или травме при несчастном случае. Лазароиды также могут применяться вместе с противораковыми лекарственными препаратами, такими как адриамицин, таксол или винбластин, когда опухолевый или клеточный штамм становится устойчивым, так как лазароиды являются эффективными ингибиторами множественной лекарственной резистентности. Лазароиды также применимы при защите от радиационного поражения, особенно мозга и кишечника. В случае кишечника лазароиды могут применяться местно (например, в виде свечей) или вводится другими обычными путями. Это особенно полезно для предупреждения поражения кишечника при облучении простаты.
У людей лазароиды применимы при лечении субарахноидальных кровоизлияний и последующего церебрального вазоспазма, при общей церебральной ишемии после реанимации (ЦПР) для предупреждения постишемического поражения мозга, при опухоли мозга (нейропротективное), параличе Белла, других дегенеративных неврологических заболеваниях, некрозе печени (например, в результате вирусного гепатита), некоторых формах радиационного поражения (например, при лечении облучением или при облучении при несчастных случаях, авариях), при повреждении миокарда после ишемии миокарда, при странгуляции у ребенка до рождения и синдроме гипоксии новорожденных, при таких офтальмологических заболеваниях, как увеит и неврит глазного нерва и синдром ишемии кишечника.
У людей лазароиды применимы для предотвращения поражений после восстановления сердечной деятельности и дыхания, в нейрохирургии и сердечно-сосудистой хирургии и при инфаркте миокарда, поражениях глаз после операций на глазах (например, после операций на хрусталике).
Предпочтительно, чтобы лазароиды применялись при лечении хирургических или травматических осложнений, таких как отеки и неврологические нарушения и поражения почек. В основном лазароиды используются, как и глюкокортикоидные фармацевтические препараты, для лечения вышеназванных состояний человека, так же как и заболеваний животных, перечисляемых ниже. Хотя лазароиды применимы как у людей, так и у животных при лечении многих сходных состояний и для предотвращения осложнений и поражения в результате тех же самых проблем, что и глюкокортикоиды, лазароиды применимы при лечении ряда состояний и для предотвращения поражений в результате состояний, когда глюкокортикоиды нельзя использовать. Лазароиды не обладают глюкортикоидной активностью и поэтому в отличие от глюкокортикоидов их можно давать ежедневно в течение более длительного времени без побочных эффектов, связанных с глюкокортикоидами. В этом состоит явное преимущество. Они не действуют на содержание глюкозы в крови, и это также является преимуществом.
Необходимо понять, что лазароиды будут более применимы в разной степени для лечения некоторых этих состояний, чем другие препараты.
Стандартные условия для лечения состоят в приеме лазароидов перорально или введение парентерально, например, в/в (то есть путем инъекций, инфузий или непрерывного капельного вливания) или в/м, в стандартной дозе, равной от около 5 до около 20 мг/кг/сутки в/в в течение до 20 суток (причем при некоторых состояниях достаточно 10 суток) или от около 5 до около 30 мг/кг/сутки; один-четыре раза в сутки перорально. Женщинам можно давать более высокие дозы, чем мужчинам, так как в среднем лазароиды у них метаболизируются более быстро, чем у мужчин. Стандартные дозы для женщин составляют от около 7 до около 30 мг/кг/сутки в/в или от около 7 до около 50 мг/кг/сутки за один-четыре раза в день перорально. Например, при лечении САК мужчинам можно давать 10 мг/кг/сутки, а женщинам 15 мг/кг/сутки. Дозу можно вводить в виде разовой инъекции или, обычно, раздельными дозами (обычно три или четыре раза в сутки).
При лечении САК больного нужно лечить около 6 мг/кг/сутки до около 20 мг/кг/сутки, предпочтительно от около 10 до около 15 мг/кг/сутки.
При лечении легкого и от средней тяжести до тяжелого поражения головы пациент должен получать от около 10 мк/кг/сутки до около 20 мг/кг/сутки, предпочтительно от около 10 до около 15 мг/кг/сутки.
При лечении ишемического (тромбоэмболического) удара пациента нужно лечить с помощью первоначальной дозы, равной от около 10 до около 25 мг/кг в первый день, предпочтительно от около 12,5 мг (мужчины) и 15 мг (женщины) до около 20 мг/кг с последующими около 10 мг (мужчины) и около 12,5 мг/кг (женщины) до около 20 мг/кг в течение около 3 дней.
При лечении поражений спинного мозга пациента лечат от около 5 до около 20 мг/кг/сутки в течение от одного до нескольких дней. Предпочтительно для лечения лиц с поражениями спинного мозга от около 10 до около 20 мг/кг/сутки в течение одного дня. При лечении пациентов с поражением спинного мозга предпочтительно также давать им однократно большую дозу стероида, такого как метилпреднизолон-сукцинат натрия, перед введением лазароидов.
Для лечения поражений после восстановления сердечной деятельности и дыхания, инфаркта сердца, поражения органов при восстановлении кровообращения после пересадки, геморрогическом, травматическом и септическом шоке, тяжелых ожогах, РДСС (респираторный дистресс-синдром у взрослых) и нефротическом синдроме и при предупреждении отторжения кожного трансплантата применяются стандартные условия введения. Обычное лечение может включать введение первоначальной нагрузочной дозы, например, дозы, равной от 0,05 мг до 4 мг/кг в/в, с последующим введением поддерживающих доз, обычно даваемых четыре раза в день путем быстрого в/в вливания на протяжении от одного до 10 дней в зависимости от конкретного состояния пациента и конкретного используемого соединения. Это может дополняться в/м или пероральным введением в течение дней, недель или месяцев.
При лечении воспалительных легочных заболеваний, таких как астма, лазароиды вводят перорально, в/в и путем ингаляции в стандартных дозах. При лечении избыточной секреции слизистой пероральные дозы лазароидов составляют от около 5 до около 30 мг/кг/сутки. Частота введения составляет от одного до четырех раз в сутки. Пероральное введение лазароидов для лечения избыточной секреции слизистой может продолжаться в течение месяцев или даже лет. Чувствительных индивидуумов можно предварительно пролечить за несколько часов перед ожидаемыми проблемами. Дозировка в/в составляет от около 5 до около 20 мг/кг/сутки. Аэрозольная лекарственная форма, содержащая от около 0,01 до около 1,0% лазароидов, вводится или используется примерно четыре раза в день, если необходимо. При лечении мышечной дистрофии, паркинсонизма и других дегенеративных неврологических расстройств (амиотрофического латерального склероза; множественного склероза) лазароиды вводятся перорально с использованием дозы, равной от около 5 до около 30 мг/кг/сутки, вводимой за 1-4 раза в день. Лечение может продолжаться в течение ряда лет.
При лечении вызванной адриамицином кардиотоксичности лазароиды вводятся перорально или в/в с использованием дозы, равной от около 1,0 до около 50 мг/кг/сутки, предпочтительно, от около 5 до около 20 мг/кг/сутки. Лазароиды предпочтительно даются как сопутствующие в/в введению адриамицина, или индивидуум проходит предварительное лечение лазароидами.
Для профилактики перед и предотвращения поражений после нейрохирургических и сердечно-сосудистых операций лазароиды используются в соответствии со стандартными условиями введения. Пациент может получать предварительное лечение однократным в/в или в/м введением дозы непосредственно перед или после хирургического вмешательства или перорально перед и после операции.
При лечении аллергических реакций на лекарства лазароиды дают в дозе от около 5 до около 20 мг/кг/сутки, вводимой за один-четыре раза в сутки в/в, и от около 5 до около 30 мг/кг/сутки перорально. Обычное лечение должно состоять из первоначальной нагрузочной дозы в/в с последующим пероральным приемом в течение нескольких дней или более.
При лечении атеросклероза и эмфиземы лазароиды дают перорально в дозе от около 5 до около 30 мг/кг/сутки за один-четыре раза в сутки в течение месяцев или лет. Лазароиды применимы для лечения недоношенных детей, которые могут содержаться в атмосфере с высоким содержанием кислорода. Лазароиды снижают заболеваемость и смертность в этих случаях, в которых существует особая подверженность внутричерепному кровотечению и бронхолегочной дисплазии. В этой ситуации стандартная терапия дается или в/в, или перорально.
При лечении дерматологических воспалительных состояний, включая псориаз, лазароиды дают перорально в дозе от около 5 до около 30 мг/кг/сутки, причем это количество может быть дано за два-четыре раза в день раздельными дозами или применяться местно в виде крема, мази или лосьона, или эквивалентной дозированной формы с концентрацией от около 0,05 до около 5% так долго, как это необходимо. При лечении этих состояний лазароиды могут применяться вместе со стероидными препаратами.
Лазароиды применимы для предупреждения и лечения язв, вызванных стрессом и желудочной непереносимости, вызванной лекарствами, такими как нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС). Язвы, вызванные стрессом, - это язвы, которые развиваются после воздействия тяжелых состояний (обстоятельств), таких как травма, ожоги, сепсис, обширные хирургические вмешательства, острые заболевания и тому подобное. Пациенты в палатах интенсивной терапии особенно склонны к развитию язв стресса. Язвы стресса также включают поражения, которые могут приводить к кровотечениям в верхней части желудочно-кишечного тракта; такое кровотечение, вероятно, будет предотвращаться этими соединениями. НСПВС включают такие лекарственные средства, как ибопрофен, аспирин, индометацин, напроксен, пироксикам и тому подобное, которые обычно принимают для аналгезии, и с приемом которых часто связана желудочно-кишечная непереносимость, характеризующаяся болью и патологическими изменениями, которые могут приводить к кровотечению. Лазароиды будут приниматься предпочтительно пероральным путем или в виде таблеток, капсул или жидкостей в дозах, находящихся в интервале от около 25 до около 500 мг, два-четыре раза в день. Лечение должно быть или профилактическим, т.е., начиная со времени до того, как образовались язвы у пациентов с риском развития таких патологических изменений, или терапевтическим, т.е., когда язвы уже образовались. Пациентам, чье клиническое состояние исключает проглатывание пероральных дозированных форм, лазароиды дают или через назогастральный зонд, или парентерально, т.е. в/в или в/м. Дозы при парентеральном введении должны находиться в интервале от около 5 до около 100 мг и вводятся один-четыре раза в день или в/в.
У собак лазароиды применимы при лечении травм, при заболевании межпозвонковых дисков (грыжи межпозвоночного диска), при травматическом шоке при укусе блох и для лечения других аллергий.
У лошадей лазароиды применимы при лечении эндотоксического или септического шока, который следует за коликами, для предварительной терапии перед хирургическим вмешательством по поводу колик и для лечения Фаундера (ламинита). Лазароиды могут снижать повреждение мышц, которое является обычным явлением при хирургических вмешательствах, требующих, чтобы лошадь была фиксирована в течение длительных периодов во время операции.
У крупного рогатого скота лазароиды применимы при лечении острого колиформного мастита, коровьего мастита, острой аллергической реакции на получение множества вакцинаций и лихорадки транспортировки.
У свиней лазароиды применимы при лечении синдрома свинного стресса и синдрома термического стресса. Термин "лечение", который использован в этом патенте, используется широко и включает как лечение существующего состояния, так и профилактику появления того же состояния, где это возможно, как хорошо известно специалистам. Например, лазароиды могут использоваться для лечения существующих состояний астмы и для предотвращения их проявления в будущем. Например, лазароидами лечат травмы позвоночника и предотвращают отторжение кожных трансплантатов.
Лазароиды могут использоваться друг с другом и/или могут применяться вместе с другими фармацевтическими препаратами при лечении состояний, перечисленных выше, что известно специалистам.
Во многих случаях может быть предпочтительно вводить ингибитор метаболизма лазароидов, такой как кетоконазол или ТАО (триацетилолеандомицин), перед введением лазароидов или одновременно с ним, чтобы повысить уровень в крови лазароидов и/или некоторых их метаболитов. Так как у женщин лазароиды метаболизируются быстрее, чем у мужчин, введение ингибитора метаболизма лазароидов может повысить уровни в крови у женщин до уровней у мужчин. Например, кетоконазол нужно вводить в количестве, равном от около 50 до около 300 мг/сутки, предпочтительно, около 200 мг/сутки, за от около 1 до около 2 часов в острых случаях и от около 1 до около 3 часов в случаях повторного введения дозы.
Так как препараты, такие как фенобарбитал ифенитоин, снижают уровни лазароидов в крови, предпочтительно увеличивать дозу, даваемых лицам, которые или принимали или будут получать любое средство, которое будет снижать уровень лазароидов в крови.
Стерильная водная парентеральная лекарственная форма данного изобретения содержит один или более лазароидов или фармацевтически приемлемых солей, цитрат (буфер), сорастворитель и воду. Используемые фармацевтически приемлемые соли с присоединением кислоты включают гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, салицилаты, памоаты, циклогексансульфаматы, метансульфонаты, нафталенсульфонаты, п-толуенсульфонаты, малеаты, фумараты и оксалаты, предпочтительными являются мезилатные (монометансульфонатные) соли. Необходимое количество лазароида составляет от около 0,9 до около 90 мг/мл свободного основания или "эквивалентов свободного основания". Если используется солевая форма, необходимо молярное эквивалентное количество, как известно специалистам.
Цитрат присутствует для осуществления его буферной функции. Буфер может добавляться в виде буферной системы (лимонная кислота плюс соль лимонной кислоты) или он может образовываться in situ (на месте) путем добавления или кислоты, или соли кислоты, и затем добавления до определенного pH. Подходящие цитратные соли включают натриевые, калиевые и аммониевые и эквивалентные им. Предпочтительно добавлять предварительно приготовленную буферную систему, а не получать ее in situ. Применимое количество составляет цитрата от около 0,002 до около 2,0 М.
Применимые сорастворители включают, например, спирты-пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и этанол, а также ДМСО, ДМАА, ДМИ и М-ПИРОЛ или их эквиваленты; предпочтительно, чтобы сорастворителем был спирт, выбираемый из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина и этанола, более предпочтительно, чтобы сорастворителем был пропиленгликоль. Необходимым количеством сорастворителя является любое количество до около 80%, в зависимости от того, какой конкретный растворитель используется. Предпочтительно, чтобы сорастворитель присутствовал в количестве от около 1 до около 80%, более предпочтительно - от около 20 до около 60%. Когда количество лазароида, которое необходимо растворить, составляет 25 мг/мл, предпочтительно, чтобы пропиленгликоль присутствовал в количестве около 40%.
Воду добавляют в количестве, достаточном для доведения смеси до определенного объема.
Стерильную водную парентеральную лекарственную форму данного изобретения получают путем, известным специалистам. Более конкретно и предпочтительно, цитратные буферы растворяют в от около 50 до около 70% необходимой воды. Затем добавляют сорастворитель и перемешивают. После добавления сорастворителя добавляют лекарство, доводят pH и добавляют достаточное количество воды до нужного объема. По желанию изотоничность может быть доведена до физиологических уровней, если это желательно, средство, регулирующее изотоничность, добавляют, когда добавлен цитрат. И после всего смесь стерилизуют, как известно специалистам.
Эта стерильная водная фармацевтическая композиция для парентерального введения находится в концентрированной форме, и это означает, что ее нужно развести (до желаемой концентрации лазароида) перед введением пациенту. Ее можно разбавить физиологическим раствором (нормальным или 0,9%) поваренной соли или 5% раствором декстрозы в воде или их смесью, или другим носителем, используемым при парентеральном введении, за исключением раствора Рингера с лактозой. Принципиальным требованием является pH, если он слишком высок или забуферен слишком высоким (выше около 5), лазароид выпадает в осадок.
Или же иначе, эту стерильную водную фармацевтическую композицию для парентерального введения можно вводить в концентрированном виде. Это наиболее вероятно будет производиться в случаях экстренной помощи, когда нет достаточного времени для разбавления. Единственной проблемой, связанной с введением концентрированной лекарственной формы, является раздражение и поражение сосудов. Однако в некоторых экстренных ситуациях может быть оправдано это применение. Если оно произошло, рекомендуется не использовать эту вену для последующего введения.
Эта стерильная водная фармацевтическая композиция для парентерального введения по этому изобретению должна помещаться в холодильник, но храниться при температуре не ниже -5oC.
Эта стерильная водная фармацевтическая композиция, содержащая лазароид, для парентерального введения применима для лечения состояний и/или заболеваний, которые представлены в патенте США 5175281, и которые можно лечить с помощью парентеральной дозированной формы способом, представленным в патенте США 5175281. В качестве парентеральной фармацевтической композиции, содержащей лазароид, она применима тем же образом, что и фармацевтическая композиция из патента США 4968675.
Точное количество и частота введения зависят от конкретного состояния, которое нужно лечить, тяжести состояния, требующего лечения, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента, другого медикаментозного лечения, которое может получать индивидуум, как известно специалистам, и может быть более точно определено с помощью измерения уровня в крови или концентрации лазароида в крови пациента и/или по реакциям пациента с конкретным состоянием, которое нужно лечить.
Определения и объяснения, представленные ниже, даны для терминов, которые использованы по всему этому документу, включая как описание, так и формулу изобретения.
Все температуры представлены в градусах шкалы Цельсия.
Тиралазад относится к 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]-1-пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен- 3,20-диону.
5α-Тирилазад относится к 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1-пиперазинил] -16α- метил -5α- прегна-1,9(11)-диен-3,20-диону.
5β-Тирилазад относится к 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил) -4-пиpимидинил] -1-пипepaзинилl -16α- метил -5β- прегна-1,9(11)- диен-3,20-диону.
6α-Гидрокситирилазад относится к 6α- гидрокси-21-[4-[2,6- бис(1 -пирролидинил)-4-пиримидинил] -4-пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диону.
6β-Гидрокситирилазад относится к 6β- гидpoкcи-21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1- пиперазинил] -16α-метил-прегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диону.
"Лазароид" относится к группе биспирролидинилпиримидинилпиперазинилстероидов, которая включает тирилазад, 5α-тирилазад, 5β-тирилазад, 6α-гидрокситилазад и 6β-гидрокситилазад и их фармацевтически приемлемые соли.
Мезилат тирилазада относится к монометансульфонатной соли 21- [4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1-пиперазинил] -16α- мeтилпpегнa-1,4,9(11)-тpиeн-3,20-диoнa.
ТАО относится к триацетилолеандомицину.
Фармацевтически приемлемые относятся к тем свойствам и/или веществам, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для производящего химика-фармацевта с физической/химической точки зрения в отношении состава, лекарственной формы, стабильности, приемлемости для больного и биодоступности.
Когда приводится растворимость твердого вещества в растворителе, отношение твердого вещества к растворителю является весобъемным (в/о).
Qs ad относится к добавлению достаточного количества вещества для того, чтобы довести окончательную композицию до конкретного объема.
ДМСО относится к диметилсульфоксиду [CH3-SO-CH3].
ДМАА относится к диметилацетамиду [CH3-CO-N(CH3)2].
ДМИ относится к диметилизосорбиту.
М-ПИРОЛ относится к N-метил-2-пирролидону.
Примеры
Считают, что специалист без дополнительной разработки, используя предшествующее описание, осуществит на практике данное изобретение в его полном объеме. В следующих детализированных примерах описано, как получить различные соединения и/или осуществить различные процессы этого изобретения, и они должны толковаться как просто иллюстративные, а совсем не ограничения предшествующего описания каким-либо образом. Опытные специалисты сразу представят соответствующие изменения процедур как в отношении реагентов, так и условий реакций и методик.
Пример 1.
Предпочтительная лекарственная форма 21-[4-[2, 6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1-пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона мезилата - 2,5 кг
лимонной кислоты, безводной - 4,42 кг
цитрата натрия, водного - 588,0 г
пропиленгликоля - 40,0 л
pH доводится кислотой/основанием до 2,9 воды для инъекций qs ad - 100,0 л
Лимонную кислоту и цитрат натрия растворяют в примерно 25 л воды для инъекций. К цитратной смеси добавляют пропиленгликоль и тщательно перемешивают, рН доводят до примерно 2,9. Добавляют 21- [4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1-пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона мезилат и растворяют. Проверяют pH и доводят, если необходимо. В конце добавляют воду для инъекций qs ad. Конечную смесь затем стерилизуют.
Пример 2. Высокодозированный мезилат 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)- 4-пиримидинил]-1-пиперазинил] -16α-метилпрегна- 1,4,9(11)-триен-3,20-диона и низкое отношение буфера
21-[4-[2,6-бис (1-пирролидинил)-4-пиримидинил]-1- пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20- диона мезилата - 10,0 кг
лимонной кислоты, безводной - 10,8 кг
цитрата натрия, водного - 1,18 кг
пропиленгликоля - 60,0 л
pH доводят кислотой/основанием до 2,9 воды для инъекций, qs ad - 100,0 д
Следуя общей процедуре из примера 1 и делая непринципиальные изменения, но с использованием вышеназванных ингредиентов, получают парентеральную фармацевтическую композицию.
Пример 3. Высокое буферное отношение, другой сорастворитель
21-[4-[2,6-6ис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1- пиперазинил]- 16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона мезилата - 1,0 кг
лимонной кислоты, безводной - 3,46 кг
цитрата натрия, водного - 588,0 г
хлорида натрия - 300,0 г
этанола - 10,0 л
pH доводят кислотой/основанием до 2,9 воды для инъекций, qs ad - 100,0 л
Следуя общей процедуре из примера 1 и делая непринципиальные изменения, но с использованием вышеназванных ингредиентов, получают парентеральную фармацевтическую композицию.
Пример 4. Низкая доза 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4- пиримидинил]-1-пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен- 3,20-диона мезилата, низкая концентрация пропиленгликоля, получение буфера in situ практически физиологически изоосмотический
21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1- пиперазинил] -16α- метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона мезилата - 100,0 г
лимонной кислоты, безводной - 115,3 г
хлорида натрия - 850,0 г
пропиленгликоля - 1,0 л
pH доводят кислотой/основанием до 2,9, воды для иньекций, qs ad - 100,0 л
Следуя общей процедуре из примера 1 и делая непринципиальные изменения, но с использованием вышеназванных ингредиентов, получают парентеральную фармацевтическую композицию.

Claims (16)

1. Стерильная водная фармацевтическая композиция для парентерального введения, отличающаяся тем, что включает: 1) 0,9 - 90,0 мг/мл лазароида или его фармацевтически приемлемой соли, 2) 0,002 - 2,0 М цитрата, 3) до 80% сорастворителя, выбираемого из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, этанола, ДМСО, ДМАА, диметилизосорбита и М-ПИРОЛА, и 4) воду с рН 2,4 - 3,5.
2. Композиция по п. 1, в которой лазароид выбирается из тирилазада, 5α-тирилазада, 5β-тирилазада, 6α-гидрокситирилазада и 6β-гидрокситирилазада.
3. Композиция по п.2, в которой лазароид является тирилазадом.
4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль выбирается из гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, сульфата, фосфата, ацетата, лактата, цитрата, сукцината, бензоата, салицилата, памоата, циклогексансульфамата, метансульфоната, нафталенсульфоната, п-толуенсульфоната, малеата, фумарата и оксалата.
5. Композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью является метансульфонат.
6. Композиция по п.1, в которой лазароид является мезилатом тирилазада.
7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая включает 20 - 40 мг/мл лазароида.
8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая включает 0,25 - 0,4 М цитрата.
9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой сорастворитель выбирается из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина и этанола.
10. Композиция по п.9, в которой сорастворитель является пропиленгликолем.
11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, котороая включает 1 - 80% сорастворителя.
12. Композиция по п.11, которая включает 20 - 60% сорастворителя.
13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой рН воды равен 2,7 - 3,1.
14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, которая является изотонической.
15. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой молярное соотношение цитратного буфера и лазароида составляет 4,3 : 1 - 14,5 : 1.
16. Стерильная водная фармацевтическая композиция для парентерального введения, которая включает: 1) 25 мг/мл 21-[4-[2,6-бис(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] -1-пиперазинил] -16α-метилпрегна-1,4,9(II)-триен-3,20-диона мезилата, 2) 0,25 М цитрата, 3) 40% пропиленгликоля и 4) воду с рН 2,7 - 3,1.
Приоритет по пунктам:
01.09.94 по пп.6 и 16;
01.02.95 по пп.1 - 5, 7 - 15.
RU97105066/14A 1994-09-01 1995-08-29 Стерильная водная фармацевтическая композиция на основе лазароида или его фармацевтически приемлемой соли для парентерального введения RU2152789C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29937094A 1994-09-01 1994-09-01
US38225695A 1995-02-01 1995-02-01
US08/299,370 1995-02-01
US08/382,256 1995-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97105066A RU97105066A (ru) 1999-04-10
RU2152789C2 true RU2152789C2 (ru) 2000-07-20

Family

ID=26971187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97105066/14A RU2152789C2 (ru) 1994-09-01 1995-08-29 Стерильная водная фармацевтическая композиция на основе лазароида или его фармацевтически приемлемой соли для парентерального введения

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5858999A (ru)
EP (1) EP0778775B1 (ru)
JP (1) JPH10505063A (ru)
KR (1) KR100359556B1 (ru)
CN (1) CN1156962A (ru)
AT (1) ATE175875T1 (ru)
AU (1) AU696856B2 (ru)
BR (1) BR9508655A (ru)
CA (1) CA2196063A1 (ru)
CZ (1) CZ283875B6 (ru)
DE (1) DE69507493T2 (ru)
DK (1) DK0778775T3 (ru)
ES (1) ES2128761T3 (ru)
FI (1) FI970858A (ru)
GR (1) GR3029396T3 (ru)
HU (1) HUT76808A (ru)
MX (1) MX9701342A (ru)
NO (1) NO311405B1 (ru)
NZ (1) NZ292690A (ru)
PL (1) PL181244B1 (ru)
RU (1) RU2152789C2 (ru)
SK (1) SK280278B6 (ru)
WO (1) WO1996006618A1 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254564B1 (en) 1998-09-10 2001-07-03 Percardia, Inc. Left ventricular conduit with blood vessel graft
US6017948A (en) * 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
PT1143962E (pt) * 1999-01-28 2005-03-31 Kurani Shashikant Prabhudas Solucao parenterica de propofol (2,6-di-isopropilfenol) e 2,5-di-o-metil-1,4;3,6-di-anidro-d-glucitol, como dissolvente
DE10010073B4 (de) 2000-02-28 2005-12-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verankerung für implantierbare Herzklappenprothesen
DE10010074B4 (de) 2000-02-28 2005-04-14 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Vorrichtung zur Befestigung und Verankerung von Herzklappenprothesen
FR2828263B1 (fr) 2001-08-03 2007-05-11 Philipp Bonhoeffer Dispositif d'implantation d'un implant et procede d'implantation du dispositif
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
CA2550459C (en) * 2003-12-18 2009-12-15 Biomas, Ltd. Tellurium derivatives for prevention and treatment of neurodegenerative processes
WO2006030437A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Biomas Ltd. Novel tellurium compounds and their use as immunomodulators
WO2006110172A2 (en) * 2004-09-29 2006-10-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals.Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
DE102005003632A1 (de) 2005-01-20 2006-08-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen
DE102005051849B4 (de) 2005-10-28 2010-01-21 JenaValve Technology Inc., Wilmington Vorrichtung zur Implantation und Befestigung von Herzklappenprothesen
DE102005052628B4 (de) 2005-11-04 2014-06-05 Jenavalve Technology Inc. Selbstexpandierendes, flexibles Drahtgeflecht mit integrierter Klappenprothese für den transvaskulären Herzklappenersatz und ein System mit einer solchen Vorrichtung und einem Einführkatheter
US20070213813A1 (en) 2005-12-22 2007-09-13 Symetis Sa Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery
US7896915B2 (en) 2007-04-13 2011-03-01 Jenavalve Technology, Inc. Medical device for treating a heart valve insufficiency
US9138315B2 (en) 2007-04-13 2015-09-22 Jenavalve Technology Gmbh Medical device for treating a heart valve insufficiency or stenosis
AU2008250552B2 (en) 2007-05-15 2012-03-08 Jenavalve Technology Inc. Handle for manipulating a catheter tip, catheter system and medical insertion system for inserting a self-expandable heart valve stent
US8317858B2 (en) 2008-02-26 2012-11-27 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US9168130B2 (en) 2008-02-26 2015-10-27 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US8465540B2 (en) 2008-02-26 2013-06-18 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
ES2903231T3 (es) 2008-02-26 2022-03-31 Jenavalve Tech Inc Stent para el posicionamiento y anclaje de una prótesis valvular en un sitio de implantación en el corazón de un paciente
US8398704B2 (en) 2008-02-26 2013-03-19 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US9044318B2 (en) 2008-02-26 2015-06-02 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
JP5780521B2 (ja) 2008-05-28 2015-09-16 リベラジェン・バイオファーマ・インコーポレイテッドＲｅｖｅｒａＧｅｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． 疾患を治療するための、ＮＦ−κＢの非ホルモン性ステロイド調節因子
US8468667B2 (en) 2009-05-15 2013-06-25 Jenavalve Technology, Inc. Device for compressing a stent
EP2556083A4 (en) 2010-04-05 2013-12-04 Validus Biopharma Inc NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT
US10856978B2 (en) 2010-05-20 2020-12-08 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system
US11278406B2 (en) 2010-05-20 2022-03-22 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect
AU2011257298B2 (en) 2010-05-25 2014-07-31 Jenavalve Technology Inc. Prosthetic heart valve and transcatheter delivered endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent
CA2852369A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Jenavalve Technology Inc. Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect
CN104470471B (zh) 2012-05-16 2017-05-31 耶拿阀门科技有限责任公司 用于引入可扩张的心脏瓣膜假体的导管递送***和用于治疗心脏瓣膜缺陷的医疗设备
CN103861090B (zh) * 2012-12-18 2017-06-13 美迪思生物科技(北京)有限公司 含蛋白或多肽的疏水溶液、其制备方法及用途
EP3038567B1 (en) 2013-08-30 2022-09-07 JenaValve Technology, Inc. Radially collapsible frame for a prosthetic valve and method for manufacturing such a frame
EP3632378A1 (en) 2015-05-01 2020-04-08 JenaValve Technology, Inc. Device and method with reduced pacemaker rate in heart valve replacement
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
EP3454795B1 (en) 2016-05-13 2023-01-11 JenaValve Technology, Inc. Heart valve prosthesis delivery system for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath and loading system
EP3573579B1 (en) 2017-01-27 2023-12-20 JenaValve Technology, Inc. Heart valve mimicry
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3580140D1 (de) * 1984-03-14 1990-11-22 Jerome Corbiere Verfahren zum loesen von wirksubstanzen und auf diese weise erhaltene arzneimittel.
WO1987001706A2 (en) * 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
US5175281A (en) * 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US4968675A (en) * 1988-10-28 1990-11-06 Upjohn Non-hemolytic lazaroid parenteral formulation
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
AU3125695A (en) * 1994-07-21 1996-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Neurologically active aminosteroids
US5614515A (en) * 1994-11-17 1997-03-25 University Of Southern California Lazaroid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Справочник VIDAL. Лекарственные препараты в России. - М.: Астра Фарм Сервис, 1995, с.210 и 972. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0778775B1 (en) 1999-01-20
ES2128761T3 (es) 1999-05-16
CA2196063A1 (en) 1996-03-07
DK0778775T3 (da) 1999-09-13
PL318901A1 (en) 1997-07-21
MX9701342A (es) 1997-05-31
PL181244B1 (pl) 2001-06-29
SK26297A3 (en) 1997-09-10
KR100359556B1 (ko) 2002-12-18
CZ55997A3 (en) 1997-06-11
FI970858A0 (fi) 1997-02-28
WO1996006618A1 (en) 1996-03-07
AU3493895A (en) 1996-03-22
NO970935L (no) 1997-04-11
EP0778775A1 (en) 1997-06-18
FI970858A (fi) 1997-02-28
NO311405B1 (no) 2001-11-26
SK280278B6 (sk) 1999-10-08
NZ292690A (en) 1998-06-26
ATE175875T1 (de) 1999-02-15
AU696856B2 (en) 1998-09-17
DE69507493T2 (de) 1999-06-10
HUT76808A (en) 1997-11-28
CZ283875B6 (cs) 1998-06-17
CN1156962A (zh) 1997-08-13
JPH10505063A (ja) 1998-05-19
BR9508655A (pt) 1997-08-12
GR3029396T3 (en) 1999-05-28
NO970935D0 (no) 1997-02-28
DE69507493D1 (de) 1999-03-04
US5858999A (en) 1999-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2152789C2 (ru) Стерильная водная фармацевтическая композиция на основе лазароида или его фармацевтически приемлемой соли для парентерального введения
US10201519B2 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
EP3505161B1 (en) Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol
JP2002500616A (ja) 神経学的に活性なアミノステロイド
EP3071202B1 (en) A combination of dosage units for use in the treatment of pre-term labour condition
CN104427982B (zh) 治疗炎性和免疫障碍的组合物
EP1161243A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a pyrimidine derivative and cyclodextrin
WO2022115681A2 (en) Methods and compositions for oral pilocarpine liquid
WO2022206716A1 (zh) 含有促肾上腺皮质激素或其衍生物的药物及其用途
TW202339711A (zh) 預防或治療心血管疾病的高穿透性的阿司匹靈和其他非類固醇抗發炎藥的前藥
WO2001082915A2 (en) Trans-clitoral administration of therapy
WO2001035946A2 (en) Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050830