PL181244B1 - Jałowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowego - Google Patents
Jałowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowegoInfo
- Publication number
- PL181244B1 PL181244B1 PL95318901A PL31890195A PL181244B1 PL 181244 B1 PL181244 B1 PL 181244B1 PL 95318901 A PL95318901 A PL 95318901A PL 31890195 A PL31890195 A PL 31890195A PL 181244 B1 PL181244 B1 PL 181244B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- lazaroid
- composition according
- cosolvent
- lazaroids
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Jalowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowego, zawierajaca w buforze cytrynianowym substancje czynna oraz kosolwent, znamienna tym, ze zawiera: (1) od 0,9 do 90 mg/ml lazaroidu lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, (2) od 0,002 do 2,0 M cytrynianu, (3) do 80% kosolwenta wybranego z grupy obejmujacej glikol propylenowy, glikol polietylenowy, gliceryne, etanol, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloacetamid, eter dimetylo- wy izosorbidu i N-metylo-2-pirolidon, oraz (4) wode o pH od 2,4 do 3,5. PL PL PL
Description
Wynalazek stanowi kosolwentowa kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do stosowania pozajelitowego, zawierająca związek typu lazaroidów.
181 244
Publikacja międzynarodowa nr WO87/01706 oparta na międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/US86/01797 i patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175281, ujawnia w przykładzie 83 21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1-piperazynylo]-16a-metylopregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, znany jako tyrylazad, a w przykładzie 109 jego sól w postaci metanosulfonianu, znanąjako metanosulfonian tyrylazadu, które przeznaczone sądo stosowania jako środki neurologiczne.
W Journal ofPharmacoiogy andExperimental Therapeutics, 269,145 - 150 (1994), International Journal of Clinicai Pharmacoiogy and Therapeutics, 32,223 - 230 (1994) i Pharmaceuticai Research, 11(2), 341 (1994) ujawniono 21-|4-[2.6-bis( 1-pirolidynyloM-piryn)idynvlo]-1-piperazynylo] -16a-metylo-5a-pregna-1,9(11 )-dien-3,20-dion (5<x-tyrylaxad).
W zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 08/278633 ujawniono 21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1-piperazynylo]-16a-metylo-5a-pregna-1,9(11)-dien-3,20-dion (5a-tyrylazad) i izomer 5β (5p-tyrylazad) oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.
W zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 08/361818 ujawniono 6«-hydroksy-21 -|4-(2.6-bis( 1 -pirolidyiiylo)-4-pirymiidyOylo|-l-piperazynylo]-l fcmTtyy Ippregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (6α-hzdroksztyrzlazad) i 6β-hydroksZ)21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirzmidynylo]---piperaaznylo]--6a-mcty lopregna-1,4.9( 11 )-Ιποι-3.20-0 io n (6β)hydroksztyrzlaard) oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4968675 ujawniono preparat do stosowania pozajelitowego zawierający metanosulfonian tyrzlaaadu w buforze cztrznianowzm) Omawiany wynalazek, oprócz tego, wykorzystuje kosolwent, powodujący, że podrażnienie i ból są słabsze, gdy preparat stosuje się tak, jak to przewidziano (w rozcieńczeniu).
Kosolwenty stosowane są w szerokim zakresie jako środki do solubilizowania leków przeznaczonych do stosowania niepozajelitowego i pozajelitowego (tak i.v. jak i i.m.). Skutek zależy w pierwszym rzędzie od polarności leku w odniesieniu do rozpuszczalnika (wody) i kosolwenta. Stopień do jakiego rozpuszczalność leku może wzrosnąć w przypadku konkretnego kosolwenta zależy od niepolarności leku i niepolarności kosolwenta. Najczęściej stosowanymi kosolwentami są: glikol propylenowy, etanol, gliceryna i glikol polietylenowy. Krzywe solubilizacji szeregu farmaceutycznie ważnych substancji rozpuszczonych w układach kosolwentowych są znane (Techniques of Solubilization ofDrugs, red. S.H. Yałkowsky, Marcel Dekker, INC 1981, bardziej szczegółowo patrz: Solubilization of Drugs by Cosolvents, str. 91 - 134).
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4794117 i w publikacji międzynarodowej nr WO85/04106 ujawniono, że solubilizacji farmaceutyków hydrofobowych, takich jak, na przykład steroidy, dokonać można za pomocą rozpuszczenia ich w glikolu polietylenowym i dodania wodnych roztworów o regulowanym pH i zdolności buforowania.
Stosowanie buforów w preparatach do podawania pozajelitowego jest znane.
W Journal ofPharmacological Science and Technology, 48, 86 - 91 (1994) ujawniono, że w przypadku omawianego konkretnego leku niższe stężenie buforu octanowego powodowało podrażnienie słabsze od podrażnienia obserwowanego przy używaniu buforu octanowego o wyższym stężeniu. Oprócz tego ujawniono tam, że dla konkretnego zastosowanego leku stężenie buforu czt-ynianowreo wynoszące 0,01 M powodowało podrażnienie słabsze od podrażnienia stwierdzonego w przypadku użycia buforu octanowego o stężeniu wynoszącym 0,005 M.
Ujawniono jałową wodną kompozycję farmaceutyczną do stosowania pozajelitowego, zawierającą w buforze cytrznianowzm substancję czynną oraz kosolwent, charαkt.cryauJ;lcą się tym, że zawiera:
(1) od 0,9 do 90 mg/ml lazaroidu lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, (2) od 0,002 do 2,0 M cytrynianu, (3) do 80% kosolwenta wybranego z grupy obejmującej glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę, etanol, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloacetamid, eter dimetylowy iaosorbidu i N-metylo-2-pirolidon, oraz (4) wodę o pH od 2,4 do 3,5.
181 244
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako lazaroid zawiera związek wybrany z grupy obejmującej tyrylazad, 5a-tyrylazad, 5p-tyrylazad, 6o.-hydroksytyrylazad i 6 β-hydroksytyrylazad, a jeszcze korzystniej tyrylazad.
Kompozycja według wynalazku jako lazaroid może również zawierać mesylan tyrylazadu, przy czym zawiera lazaroid w ilości wynoszącej od 20 do 40 mg/ml.
Kompozycja według wynalazku zawiera cytrynian w ilości wynoszącej od 0,25 do 0,4 M, a jako kosolwent związek wybrany z grupy obejmującej glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę i etanol, korzystniej glikol propylenowy, przy czym ilość kosolwenta w kompozycji waha się od 20 do 60% kosolwenta, a stosunek molowy buforu cytrynianowego ogółem do lazaroidu wynosi od 4,3 : 1 do 14,5 : 1.
Kompozycja według wynalazku jako farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną zawiera sól wybraną z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, mleczan, cytrynian, bursztynian, benzoesan, salicylan, 4,4'-metylenobis-O-hydroksy-d-naitoesan) (embonian), cykloheksanoamidosulfonian, metanosulfonian, naftalenosulfonian, p-toluenosulfonian, maleinian, fumaran i szczawian, a najbardziej korzystnie metanosulfonian.
pH kompozycji według wynalazku korzystnie wynosi od 2,7 do 3,1.
Ujawniono także jałową wodną kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania drogą pozajelitową, zawierającą:
(1) 25 mg/ml metanosulfonianu 21-[4-[2,6-bii^(1-pirolielynylo)-^-pirr^'inn^lynylo]-1-piperazynylo] -16a-metylopregna-1,4,9(1) )-trien-3,2-dionu, (2) 0,25 M cytrynianu, (3) 40 % glikolu propylenowego, (4) wodę o pH 2,7 do 3,1.
Środki farmaceutyczne o nazwach tyrylazad, 5a-tyrylazad, 5β)tyrylazad, 6α)hydroksy-y) rylazad i 6β-hydtoksytyrylazad oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole będą w mniej szym opisie, w sposób zbiorczy, określane terminem ”lazaroidy”. Lazaroidem korzystnym jest tyrylazad; korzystniejszym lazaroidem jest metanosulfonian tyrylazadu.
Lazaroidy są użyteczne pod względem leczenia i/lub zapobiegania takim przypadkom, jak uraz kręgosłupa, łagodny i/lub umiarkowany do ciężkiego uraz głowy, krwotok podpajęczynówkowy (SAH) i następujący potem udar na tle niedokrwienia, astma i zmniejszenie tworzenia/wydzielania śluzu z płuc, dystrofia mięśni, kardiotoksyczność doksorubicyny, parkinsonizm, inne zwyrodnieniowe zaburzenia neurologiczne, stwardnienie rozsiane, uszkodzenie narządu podczas reperfuzji po transplantacji, zabezpieczanie narządów do przeszczepów przez leczenie dawcy, odrzucenie przeszczepu skóry, wstrząs krwotoczny, wstrząs urazowy i wstrząs septyczny oraz takie stany chorobowe, jak ciężkie oparzenia, ARDS, spowodowane działaniem utlniacza chemicznego uszkodzenie nerki (na przykład zahamowanie nefropatii wywołanej działaniem barwnika kontrastowego i zahamowanie toksyczności cyklosporyny), zespół nerczycowy (immunologiczny), liszaj rumieniowaty układowy, reakcje alergiczne, miażdżyca tętnic, stany zapalne (dermatologiczne środki przecwizapalne i przeciwłuszczycowe), rozedma płuc, rak (ograniczenie przerzutów, ograniczenie rozwoju nowotworu), owrzodzenie trawienne wywołane ostrym stresem, zapalenie okrężnicy wrzodziejące i choroba Crohna. Lazaroidy są także użyteczne w leczeniu zapobiegawczym przed dokonywaniem zabiegów operacyjnych, takich jak chirurgia biodra i chirurgia szczęki, kiedy to powodują one zmniejszenie obrzęków. Są one także użyteczne pod względem zapobiegania uszkodzeniom neurologicznym podczas dokonywania zabiegów chirurgicznych i zabiegów neurologicznych, w leczeniu zawałów mięśnia sercowego, w leczeniu następującym po resuscytacji dla polepszenia jej rezultatów, a zwłaszcza skutków neurologicznych po resuscytacji, w przypadkach reakcji uczuleniowych na leki i migreny. Związki te znajdują zastosowanie w ofialomologii, na przykład w leczeniu takich stanów, jak retynopatia cykrzycowa, zwyrodnienie plamki żółtej związane ze starzeniem się, zaćma i jaskra, oraz spowodowane światłem uszkodzenie siatkówki, a także w składzie mieszanin do przemywania stosowanych w chirurgii oka, w zapobieganiu uszkodzeniom spowodowanym nadmiarem
181 244 tlenu we krwi lub w tkankach u dorosłych i u niemowląt, w zmniejszaniu obrzęków twarzy po zabiegach operacyjnych, takich jak chirurgiczne zabiegi przeprowadzane na ustach/twarzy lub leczenie urazów powypadkowych. Lazaroidy można także stosować łącznie z lekami przeciwrakowymi, takimi jak adriamycyna (doksorubicyna), taksol (paklitaksel) lub winblastyna, w przypadku, gdy nowotwór lub szczep komórek staje się oporny, ponieważ lazaroidy są skutecznymi inhibitorami oporności wielolekowej. Lazaroidy są także przydatne, jeśli chodzi o zabezpieczanie przed uszkodzeniami spowodowanymi promieniowaniem, zwłaszcza powstającymi w mózgu i jelitach. W przypadku jelit, lazaroidy można stosować miejscowo (na przykład w postaci czopków) albo w inny, ogólniejszy sposób. Jest to szczególnie pomocne w zapobieganiu uszkodzeniom jelit podczas napromieniania prostaty.
Jeśli chodzi o leczenie ludzi, lazaroidy są użyteczne w terapii takich chorób, jak krwotok podpajęczynówkowy i następujący po nim skurcz naczyń mózgowy, ogólne niedokrwienie mózgu po resuscytacji (CPR) (zapobieganie uszkodzeniom mózgu w wyniku niedokrwienia), guz mózgu (neuroprotekcja), samoistne porażenie nerwu twarzowego, inne zwyrodnieniowe zaburzenia neurologiczne, martwica wątroby (na przykład w wyniku zapalenia wątroby wirusowego), niektóre postacie uszkodzeń popromiennych (na przykład podczas leczenia przez napromienianie lub w wyniku przypadkowej ekspozycji napromieniowanie), uszkodzenie mięśnia sercowego po jego niedokrwieniu, zadławienie płodu przedporodowe i zespół niedotlenienia narządów i tkanek niemowląt, a także takie zaburzenia oftalmiczne, jak zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie nerwu wzrokowego oraz zespół niedokrwionego jelita.
W przypadku leczenia ludzi, lazaroidy są użyteczne w zapobieganiu uszkodzeniom powstającym w następstwie resuscytacji sercowo-naczyniowej, chirurgii neurologicznej lub sercowo-naczyniowej, i wynikającym z zawału mięśnia sercowego, uszkodzeniom ocznym powstałym w wyniku operacyjnego zabiegu oftalmicznego (na przykład chirurgicznego leczenia zaćmy).
Korzystnie, lazaroidy wykorzystuje się w leczeniu komplikacji chirurgicznych lub urazów, takich jak obrzęki oraz uszkodzenia neurologiczne i uszkodzenia nerek. Ogólnie, lazaroidów używa się, podobniejak farmaceutyków glukokortykoidowych, do leczenia powyższych stanów chorobowych u ludzi, jak również wyszczególnionych poniżej stanów chorobowych u zwierząt. I chociaż lazaroidy są przydatne, zarówno u ludzi jak i u zwierząt, w leczeniu wielu tych samych stanów chorobowych oraz w zapobieganiu komplikacjom i uszkodzeniom wynikającym w tych samych okoliczności jak w przypadku glukokortykoidów, to także są one użyteczne w leczeniu szeregu stanów chorobowych i zapobieganiu uszkodzeniom związanym ze stanami, w przypadku których glukokortykoidy nie sąprzydatne. Lazaroidy nie posiadająaktywności glukokortykoidów i dlatego, inaczej niż ma to miejsce w przypadku glukokortykoidów, można je podawać codziennie przez długi czas, bez żadnych działań ubocznych takich, jakie związane sąz przyjmowaniem glukokortykoidów. Stanowi to wyróżniającą się zaletę. Zaletąich także jest to, że nie wywierają one wpływu na poziom glukozy w krwi.
Należy rozumieć, że lazaroidy będą użyteczne w leczeniu niektórych spośród wspomnianych chorób, i to w różnym stopniu, bardziej niż innych.
Typowe warunki leczenia przewidują podawanie lazaroidów drogą doustną lub pozajelitową, na przykład i.v. (to jest w postaci wstrzyknięć, wlewów lub kroplówek ciągłych) albo i.m., przy czym typowa dawka wynosi około 5 do około 20 mg/kg/dzień przy stosowaniu dożylnym w okresie do 20 dni (z tym, że w przypadku niektórych stanów chorobowych wystarcza podawania leku przez 10 dni), albo około 5 do około 30 mg/kg/dzień, od jednego do czterech razy dziennie, przy stosowaniu doustnym. Osobnikom płci żeńskiej można podawać lek w dawkach większych niż osobnikom płci męskiej, ponieważ ci pierwsi metabolizują lazaroidy szybciej niż ci drudzy. W przypadku osobników płci żeńskiej typowa dawka wynosi od około 7 do około 30 mg/kg/dzień przy stosowaniu dożylnym lub około 7 do około 50 mg/kg/dzień, od jednego do czterech razy dziennie, przy stosowaniu doustnym. I tak, na przykład, w przypadku leczenia SAH mężczyznom można podawać lek w dawce wynoszącej 10 mg/kg/dzień, a kobietom 15 mg/kg/dzień. Dawkę można podawać w postaci pojedynczego wstrzyknięcia lub, bardziej typowo, w postaci dawek podzielonych (zazwyczaj trzy lub cztery razy dziennie).
181 244
W przypadku leczenia SAH choremu należy podawać lek w dawce wynoszącej od około 6 mg/kg/dzień do około 20 mg/kg/dzień, korzystnie od około 10 do około 15 mg/kg/dzień.
W przypadku leczenia łagodnego i umiarkowanego do ciężkiego urazu głowy, choremu należy podawać lek w dawce wynoszącej od około 10 mg/kg/dzień do około 20 mg/kg/dzień, korzystnie od około 10 do około 15 mg/kg/dzień.
W przypadku leczenia udaru na tle niedokrwienia (zakrzepowo-zatorowego), choremu należy wpierw podać dawkę początkową wynoszącą od około 10 do około 25 mg/kg w dniu pierwszym, korzystnie od około 12,5 mg (mężczyźni) i 15 mg (kobiety) do około 20 mg/kg, po czym podawać dawki wynoszące od około 10 mg (mężczyźni) i około 12,5 mg/kg (kobiety) do około 20 mg/kg w ciągu mniej więcej 3 dni.
W przypadku leczenia urazu rdzenia kręgowego, choremu należy podawać około 5 do około 20 mg//kg/dzień w ciągu jednego - kilku dni. Pacjentom z urazem rdzenia kręgowego korzystnie podaje się dawkę wynoszącąokoło 10 do około 20 mg/kg w ciągujednego dnia. Korzystne jest także podanie chorym cierpiącym na uraz rdzenia kręgowego, przed zastosowaniem lazaroidów, jednorazowej dużej dawki steroidu, takiego jak sól sodowa bursztynianu metyloprednizolonu.
W przypadku leczenia uszkodzeń powstałych w następstwie resuscytacji sercowo-płucnej, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia narządu podczas reperfuzji po transplantacji, wstrząsu krwotocznego, wstrząsu urazowego i wstrząsu septycznego, ciężkich oparzeń, ARDS i zespołu nerczycowego oraz dla zabezpieczania przed odrzuceniem przeszczepu skóry, przyjmuje się typowe warunki postępowania. I tak, typowe leczenie może obejmować podanie i.v. uderzeniowej dawki początkowej, na przykład dawki wynoszącej 0,05 mg do 4 mg/kg dożylnie, apotem utrzymywanie dawkowania, zazwyczaj cztery razy dziennie, w postaci dożylnego wlewu jednej dużej dawki leku w ciągu jednego - dziesięciu dni, zależnie od konkretnego stanu chorego i rodzaju użytego związku. Terapię taką można uzupełnić dawkowaniem leku i.m. lub doustnie w ciągu kilku dni, tygodni lub miesięcy.
W przypadku leczenia chorób płuc połączonych ze stanem zapalnym, takich jak astma, lazaroidy podaje się doustnie, i.v. i przez wziewanie, stosując dawki typowe. W przypadku leczenia nadmiernego wydzielania śluzu, doustna dawka lazaroidu wynosi od około 5 do około 30 mg/kg/dzień. Lek podaje się z częstotliwością wynoszącą od jednego do czterech razy dziennie. Doustne podawanie lazaroidów, w celu leczenia nadmiernego wydzielania śluzu, może trwać miesiącami, a nawet latami. Osoby wrażliwe można poddać wstępnemu leczeniu na kilka godzin przed pojawieniem się spodziewanego problemu. Dawka i.v. wynosi około 5 do około 20 mg/kg/dzień. Preparaty aerozolowe zawierające około 0,01 do około 1,0% lazaroidów stosuje się mniej więcej cztery razy dziennie, w miarę potrzeby.
W przypadku leczenia dystrofii mięśni, parkinsonizmu i innych zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych (stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane) lazaroidy stosuje się doustnie w dawkach wynoszących około 5 do około 30 mg/kg/dzień, przy podawaniu od jednego do czterech razy dziennie. Leczenie może trwać latami.
W przypadku leczenia kardiotoksycznego działania adriamycyny, lazaroidy podaje się doustnie lub i.v. stosując dawkę wynoszące około 1,0 do około 50 mg/kg/dzień, korzystnie około 5 do około 20 mg/kg/dzień. Lazaroidy korzystnie podaje się razem z przyjmowaną i.v. adriamycyną, względnie choremu można uprzednio podać lazaroidy.
W przypadku stosowania zapobiegawczego, przed lub w celu zapobieżenia uszkodzeniu po zabiegu operacyjnym neurologicznym lub sercowo-naczyniowym, lazaroidów używa się zgodnie z typowymi warunkami postępowania. Chorego można poddać leczeniu wstępnemu pojedynczą dawką podaną drogą dożylną lub domięśniową, tuż przed operacją lub po jej przeprowadzeniu, albo drogą doustną, przed operacją lub po jej przeprowadzeniu.
W przypadku leczenia alergicznych reakcji polekowych, lazaroidy stosuje się w dawce wynoszącej około 5 do 20 mg/kg/dzień, przy podawaniu dożylnym odjednego do czterech razy dziennie i około 5 do około 30 mg/kg/dzień przy podawaniu doustnym. Typowe leczenie obejmowałoby wstępne podawanie dożylne a następnie doustne, dozowane przez kilka lub więcej dni.
181 244
W przypadku leczenia miażdżycy tętnic i rozedmy płuc, lazaroidy podaje się doustnie w dawkach wynoszących około 5 do około 30 mg/kg/dzień, od jednego do czterech razy dziennie, w ciągu miesięcy, a nawet lat. Lazaroidy są użyteczne w leczeniu wcześniaków, które utrzymuje się w środowisku bogatym w tlen. Lazaroidy poprawiają stan chorobowy i przyczyniają się do zmniejszenia umieralności noworodków w tych przypadkach, gdy ma się do czynienia ze szczególną podatnością na krwawienie wewnątrzczaszkowe i dysplazję oskrzelowo-płucną. W tego rodzaju sytuacji, typowe leczenie przeprowadza się za pomocą podawania leku albo drogą dożylną, albo drogą doustną.
W przypadku leczenia dermatologicznych stanów zapalnych, włączając w to łuszczycę, lazaroidy podaje się doustnie w dawkach wynoszących około 5 do około 30 mg/kg/dzień, jednorazowo, lub ilość tę można podać 2-4 razy dziennie w postaci dawek podzielonych, albo lek można zastosować miejscowo, w postaci kremu, maści lub płynu kosmetycznego, albo w równoważnej postaci dawkowania, w stężeniu wynoszącym około 0,05 do około 5% i to tak długo, jak tego wymaga kuracja. W leczeniu wspomnianych stanów chorobowych, lazaroidy można stosować łącznie ze steroidowymi środkami leczniczymi.
Lazaroidy są użyteczne w zapobieganiu i leczeniu owrzodzeń trawiennych wywołanych ostrym stresem oraz nietolerancji żołądkowej spowodowanej oddziaływaniem leków, takich jak niesteroidowe związki o aktywności przeciwzapalnej (NOSAC). Owrzodzeniami trawiennymi wywołanymi ostrym stresem, są owrzodzenia wywiązujące się po ekspozycji na wpływ surowych okoliczności, takich jak uraz, oparzenie, posocznica, wyczerpujący zabieg chirurgiczny, choroby o przebiegu ostrym itp. Chorzy przebywający w oddziałach intensywnej opieki lekarskiej są w szczególniejszy sposób podatni na wywiązywanie się owrzodzeń trawiennych wywołanych ostrym stresem. Do owrzodzeń trawiennych wywołanych ostrym stresem należą także uszkodzenia, które mogą prowadzić do krwawienia z górnych odcinków przewodu żołądkowo-jelitowego; należy się spodziewać, że krwawieniom takim będzie zapobiegać stosowanie omawianych związków. Do NOSAC należą takie leki, jak ibuprofen, aspiryna, indometacyna, naproksen, piroksykam itp., przyjmowane zazwyczaj w celu zniesienia bólu, i często towarzyszy im nietolerancja żołądkowo-jelitowa, charakteryzująca się bólem i uszkodzeniami, które mogą doprowadzić do krwawienia. Korzystnie, lazaroidy podawane będą drogą doustną, albo w postaci tabletek i kapsułek, albo w postaci płynnej, w dawkach mieszczących się w zakresie od około 25 do około 500 mg, od dwóch do czterech razy dziennie. Leczenie będzie miało charakter albo zapobiegawczy (co oznacza, że w przypadku chorych z ryzykiem zaistnienia tego rodzaju uszkodzeń rozpoczynać się ono będzie zanim dojdzie do utworzenia się wrzodów), albo terapeutyczny (oznacza to, że lek podawany będzie wtedy, gdy już doszło do powstania wrzodów). W przypadku chorych, których stan kliniczny wyklucza możliwość przełykania doustnych postaci dawkowania, lazaroidy podaje się albo przy użyciu zgłębnika nosowo-żołądkowego, albo drogą pozajelitową, to znaczy i.v. lub i.m. W przypadku stosowania pozajelitowego, wielkość dawek mieścić się będzie w zakresie od około 5 do około 100 mg, przy podawaniu od jednego do czterech razy dziennie (i.v.).
Jeśli chodzi o leczenie psów, lazaroidy są użyteczne w takich przypadkach, jak urazy, choroby odcinków międzykręgowych (wypadnięcie krążka międzykręgowego), wstrząs urazowy, ukłucie pchły i inne alergie.
Jeżeli chodzi o konie, to lazaroidy są użyteczne w leczeniu wstrząsu endotoksycznego lub septycznego, następującego po kolce, wstępnym leczeniu poprzedzającym zabieg operacyjny w przypadku kolki i w leczeniu ochwatu (laminitis). Lazaroidy mogąprzyczyniać się do zmniejszenia uszkodzeń mięśni, które są częstymi zdarzeniami występującymi w trakcie tych zabiegów operacyjnych, które wymagają, aby konie leżały przez dłuższy czas.
W przypadku leczenia bydła, lazaroidy są użyteczne w leczeniu ostrego zapalenia sutków na tle zakażenia pałeczkami okrężnicy, zapalenia wymion, ostrej reakcji alergicznej na zabiegi szczepienne dokonane w kwaterze pastwiskowej i gorączki transportowej.
Jeśli chodzi o leczenie świń, lazaroidy są użyteczne w przypadku zespołu stresu świń i zespołu stresu termicznego.
181 244
Stosowany w niniej szym opisie patentowym termin „leczenie” lub „traktowanie” używany jest w szerokim znaczeniu i obejmuje swym zakresem zarówno leczenie istniejącego już stanu chorobowego, jak i zapobieganie wystąpieniu tego stanu, gdy zajście tego jest możliwe, jak to jest dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie wiedzy. I tak, na przykład, lazaroidów można użyć do leczenia już istniejących stanów astmatycznych oraz do zapobiegania wystąpieniu tych stanów w przyszłości. Poza tym, na przykład, lazaroidy leczą urazy kręgosłupa i zapobiegają odrzuceniu przeszczepów skóry.
Lazaroidy można stosować w kombinacji z innymi lazaroidami i/lub z innymi środkami farmaceutycznymi do leczenia wyszczególnionych powyżej stanów chorobowych, jak to jest znane fachowcom w tej dziedzinie wiedzy.
W wielu przypadkach może okazać się korzystne zastosowanie inhibitora metabolizmu lazaroidów, takiego jak ketokonazol lub TAO (triacetylooleandomycyna), albo przed, albo jednocześnie z podaniem lazaroidów, w celu podwyższenia poziomu lazaroidów i/lub pewnych ich metabolitów w krwi. Ponieważ osobnicy płci żeńskiej metabolizują lazaroidy szybciej niż czynią to osobnicy płci męskiej, podobnie inhibitora metabolizmu lazaroidów może spowodować podwyższenie poziomu lazaroidów w krwi osobników płci żeńskiej ponad poziom w krwi osobników płci męskiej. I tak, na przykład, ketokonazol należy podawać w ilości wynoszącej około 50 do około 300 mg/dzień, korzystnie około 200 mg/dzień, co około 1 do około 2 godzin w przypadku użycia w ostrym przebiegu choroby i co około 1 do około 3 godzin w przypadku dawki powtarzanej.
Ponieważ takie środki, jak fenobarbital i fenytoina, obniżają poziom lazaroidów w krwi, korzystne jest zwiększenie dawki lazaroidów podawanej osobnikom, którzy albo przyjmowali, albo będąprzyjmowaćjakiekolwiek środki, powodujące obniżenie poziomu lazaroidów w krwi.
Jałowy wodny preparat przeznaczony do podawania pozajelitowego według niniejszego wynalazku zawiera jeden, lub większą ilość związków lazaroidowych lub ich farmaceutycznie dozwolonych soli, cytrynian (bufor), kosolwent i wodę. Do dających się tu zastosować farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych należą: chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, mleczan, cytrynian, bursztynian, benzoesan, salicylan, 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesan) (embonian), cykloheksanoamidosulfonian, metanosulfonian, naftalenosulfonian,p-toluenosulfonian, maleinian, fumaran i szczawian. Korzystną soląjest mesylan (monometanosulfonian). Konieczna w tym przypadku ilość lazaroidu wynosi od około 0,9 do około 90 mg/ml wolnej zasady lub „równoważników wolnej zasady”. Jeżeli zastosowana zostaje sól, zachodzi potrzeba użycia równoważnika molowego, co jest rzeczą znaną dla fachowców w tej dziedzinie wiedzy.
Cytrynian obecny jest z uwagi na jego działanie buforujące. Bufor można wprowadzić od razu jako układ buforujący (złożony z kwasu cytrynowego i soli kwasu cytrynowego), albo może on być tworzony in situ, za pomocą wprowadzenia albo kwasu, albo soli kwasu, z następującym potem doprowadzeniem wartości pH do właściwego poziomu. Do stosownych soli kwasu cytrynowego należy sól potasowa, sodowa i amonowa oraz ich równoważniki. Korzystniejsze od tworzenia buforu in situ jest raczej wprowadzenie gotowego, wstępnie przygotowanego układu buforującego. Dająca się zastosować w tym przypadku ilość cytrynianu wynosi od około 0,002 do około 2,0 M.
Do dających się zastosować w tym przypadku kosolwentów należą, na przykład, alkohole, a więc glikol propylenowy, glikol polietylenowy, gliceryna i etanol, jak również DMSO, DMAC, DMI i M-PYROL, albo ich równoważniki. Korzystnie, jako kosolwent stosuje się alkohol wybrany z grupy obejmującej glikol propylenowy, glicerynę i etanol. Korzystniej, jako kosolwent stosuje się glikol propylenowy. Potrzebną w tym przypadku ilością kosolwenta jest każda ilość wynosząca nie więcej niż do około 80%, w zależności, od tego, jakiego używa się kosolwenta. Korzystnie, kosolwent, występuje w ilości wynoszącej od około 1 do około 80%, korzystniej w ilości od około 20 do około 60%. W przypadku, gdy ilość lazaroidu, który ma zostać zsolubilizowany, wynosi 25 mg/ml, wtedy, korzystnie, glikol propylenowy, obecnyjest w ilości wynoszącej około 40%.
181 244
Wodę wprowadza się w ilości wystarczającej do doprowadzenia mieszaniny do przewidzianej objętości.
Jałowy, wodny, przeznaczony do stosowania pozajelitowego preparat według niniejszego wynalazku wytwarza się sposobem znanym fachowcom w tej dziedzinie techniki. Mówiąc bardziej szczegółowo, w wykonaniu korzystniejszym, bufory cytrynianowe rozpuszcza się w około 50 do około 70% ilości będącej do dyspozycji wody, po czym dodaje się kosolwent i całość miesza. Po dodaniu kosolwenta wprowadza się lek, koryguje pH i mieszaninę doprowadza wodą, użytąw dostatecznej ilości, do odpowiedniej objętości. Ewentualnie, można doprowadzić izotoniczność do poziomu fizjologicznego i, jeżeli takie postępowanie jest pożądane, do mieszaniny wprowadzić środek korygujący izotoniczność wtedy, gdy dodawany jest cytrynian. W końcu, mieszaninę wyjaławia się sposobem znanym fachowcom w tej dziedzinie techniki.
Jałowa, wodna kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do stosowania pozajelitowego jest w postaci skoncentrowanej i rozumie się, że powinno się ją rozcieńczyć (do pożądanego stężenia lazaroidu) przed podaniem choremu. Możnająrozcieńczyć fizjologicznym roztworem soli (normalnym lub 0,9 %), albo 5% roztworem glukozy w wodzie, lub ich mieszaninami, albo jakimkolwiek innym vehiculum używanym w przypadku pozaj elitowego stosowania leków, z wyjątkiem roztworu Ringera z mleczanem. Wymaganiem decydującym jest w tym przypadku wartość pH, ponieważ w przypadku, gdy jest ona zbyt wysoka, lub zbuforowana do zbyt wysokiego poziomu (ponad około 5), lazaroid będzie się wytrącał.
Alternatywnie, jałową, wodną kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do stosowania pozajelitowego można podawać w postaci skoncentrowanej. Najbardziej prawdopodobny przypadek takiego postępowania może zaistnieć w sytuacjach wymagających nagłej pomocy, gdy nie ma dostatecznie długiego czasu na rozcieńczanie preparatu. Jedynym problemem, który może wystąpić przy podawaniu choremu preparatu skoncentrowanego, jest podrażnienie naczyń i ich uszkodzenie. Jednakże, pewne sytuacje wymagające nagłej pomocy mogą usprawiedliwić taki sposób wykorzystania preparatu. Gdy już do tego doszło, zalecane jest nie korzystanie z tej żyły przy dalszym podawaniu leku.
Jałową, wodną, przeznaczoną do stosowania pozajelitowego kompozycję farmaceutyczną według wynalazku należy schłodzić i przechowywać w temperaturze nie niższej niż -5°C.
Jałowa, wodna, zawierająca lazaroid, przeznaczona do stosowania pozajelitowego kompozycja farmaceutyczna jest użyteczna w leczeniu stanów chorobowych i/lub chorób wykazanych w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175281, które można leczyć z zastosowaniem pozajelitowych postaci dawkowania, z wykorzystaniem sposobu przedstawionego w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175281. Jako przeznaczona do stosowania pozajelitowego kompozycja farmaceutyczna zawierająca lazaroid, jest ona przydatna w taki sam sposób jak kompozycja farmaceutyczna przedstawiona w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4968675.
Dokładna ilość leku i częstotliwość jego podawania zależy od konkretnie leczonego stanu chorobowego, jego ciężkości, a dalej wieku, masy ciała, ogólnego stanu fizycznego danego pacjenta i innych zabiegów leczniczych, którym ewentualnie chory jest poddawany, jak to jest dobrze wiadome fachowcom w tej dziedzinie wiedzy. Wielkości te można w dokładniejszy sposób ustalić mierząc poziom czy stężenie lazaroidu we krwi chorego i badając odpowiedź i zachowanie się chorego w konkretnym stanie chorobowym poddawanym leczeniu.
Poniższe definicje i objaśnienia dotycząterminów używanych w całym tekście niniejszego dokumentu, włączając w to tak opis jak i zastrzeżenia patentowe.
Wszystkie wartości temperatury podawane są w °C.
Nazwa „tyrylazad” odnosi się do 2I-[4-[2,6-bis(1-piry lidynylo)-4-pirymiclynylo]-l-piperazynylo]-16a-metylopregna-1,4,9(11-ttrien-3,20-dionu.
Nazwa „5a-tyrylazad” odnosi się do 21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pitymidynylo]-1 -piperazynylo]-16a-metylo-5a-pregna-1,9(11 )-di en-3 ,20-dionu.
Nazwa „53-tyrylazad” odnosi się do 21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pitymidynylo]-1 -piperazynylo]-16a-metylo-5 β-pregna-1,9(11 j-dien^ ,20-dionu.
181 244
Nazwa „6a-hydroksytyrylazad” odnosi się do 6a-hydroksy-21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1 -piperazyny.lo]- Ka-metylopregna-1,4,9( 1 -)-trien-3,20idionu.
Nazwa „6p-hydroksytyrylazad” odnosi się do 6β-hydrdksy-21-[4-[2,6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynyld]-1 -pipenizynyloj-1 ć^a^-metylopregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dionu.
Nazwa „lazaroid” odnosi się do grupy bispirdlidynyldpirymidyoylopiperazynylosteroidów i obejmuje tyrylazad, 5a-tyrylazad, 5 β-tyrylazad, 6a-hydroksytyrylazad i 6 β-hydroksytyrylazad, oraz ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Nazwa „mesylan tyrylazadu” odnosi się do soli stanowiącej moeometandsulfdniao 2 l-[4-[2,6-bis(1-pirolidynyio)-4-pirym-dynyio]ll-piperaznnylo1-l óa-metolopregna-1,4,9(11)-trien-n,20-didou.
Skrót TAO oznacza triacrtyldolean0omecenę.
Określenie „farmaceutycznie dozwolone” odnosi się do tych właściwości i/lub substancji, które są dopuszczalne dla chorego z farmakologicznego/toksykologicznego punktu widzenia, a dla chemika zatrudnionego w produkcji farmaceutycznej z fizycznego/chemicznego punktu widzenia, w odniesieniu do kompozycji, preparatu, trwałości, zaakceptowania przez chorego i dostępności biologicznej.
W przypadku, gdy podawana jest rozpuszczalność substancji stałej w rozpuszczalniku, stosunek ilościowy substancji stałej do rozpuszczalnika wyrażany jest jako stosunek ciężarowd/objętościdwe (wag/obj.).
Wyrażenie skrótowe „qs ad”ododsi się do wprowadzania danej substancji w ilości wystarczającej do doprowadzenia objętości końcowej kompozycji do wyznaczonej wielkości.
Skrót DMSO oznacza sulfotlenek dimetylowy [CH--SO-CH-],
Skrót DMAC oznacza dimetyloacetamid [CH--CO-N(CH-)2].
Skrót DMI oznacza eter dimetelowe izosorbidu.
Skrót M-PYROL oznacza N-mrtyld-2-pirolidon.
Przykłady
Z pominięciem podawania dalszych szczegółów przyjmuje się, że fachowiec w tej dziedzinie techniki jest w stanie, stosując poprzednio zamieszczony opis, praktycznie zrealizować niniejszy wynalazek w jego najpełniejszym zakresie. Następujące szczegółowe przykłady opisują sposoby wytwarzania rozmaitych związków i/lub przeprowadzania różnych procesów według wynalazku. Przykłady te należy interpretować jako jedynie objaśniające, a nie jako ograniczające poprzednio podane ujawnienie w jakikolwiek sposób. Fachowcy w tej dziedzinie techniki natychmiast rozpoznają odpowiednie warianty opisanych sposobów postępowania, dotyczące tak substratów reakcji jak i warunków i metod przeprowadzania tych reakcji.
Przykład I. Preparat korzystny.
Mesylan 21 -[4-[2,6-^bis( 1 -pidol-eono)-4-pieym-dynyio]l 1 -piperzeneyio]-l óa-melyloprrgna-1,4,9(Π)-trien-n,22-didnu 2,5 kg
Kwas cytrynowy, bezwodny 4,42 kg
Cytrynian sodowy, uwodniony 558,0 g
Glikol propylenowy pH doprowadza się kwasem/zasadą do 2,9 40,0 1itrów
Woda do wstrzykiwań, qs ad 100,0 Ilirów.
Kwas cytrynowy i cytrynian sodowy rozpuszcza się w około 25 litrach wody do wstrzykiwań. Do utworzonej mieszaniny cytrynianowej wprowadza się glikol poopyknowy i całość dokładnie miesza. pH doprowadza się do wartości około 2,9. Dodaje się i mesylan
1-[4-[2,6-bis(1-ptroltdenylo)l4-piromidynylo]-1-piperazenylo]-16αlmetyldpregna-1,4,9(11)ltrien-n,22-dtdnu. Sprawdza się pH i w miarę potrzeby koryguje, jeżeli zachodzi taka konieczność. W końcu dodaje się wodę do wstrzykiwań do pełnej objętości (q.s.).
Przykład II. Duża dawka mesylanu 21-[4-[2,6-bis(1-ptrdlidyoelo)-4-piromi0ynel ld]-1lpiperazynylo]-16α-metylopregna-1,4,9(l l)-trien-n,20-dionu i niski stosunek ilościowy buforu do związku.
181 244
Mesylan 21-[4-[2.6-bis(1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1 -piperazyrnylo]-1 <a-metylopregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionu 10,0 kg
Kwas cytrynowy, bezwodny 10,1 kg
Cytrynian sodowy, uwodniony 1,18 kg
Glikol propylenowy pH doprowadza się kwasem/zasadą do 2,9 60,0 lltrów
Woda do wstrzykiwań, qs ad 11)0,0 liitró^e
Postępując zgodnie z podanym w przykładzie I ogólnym sposobem postępowania, z wprowadzeniem nie wywierających decydującego wpływu modyfikacji, ale przy użyciu składników powyżej wyszczególnionych, wytwarza się kompozycję farmaceutycznąprzeznaczonądo stosowania pozajelitowego.
Przykladl II. Wysoki stosunek ilościowy buforu do związku, alternatywny kosolwent.
Mesylan 21-[4-[2.6-bts(1-pirobdynylo)-4-pirymtdynylo]l1-piperazynylo]-16α-metylopregna-1,4,9(11)-trien-3.20-dionu fiO kg
Kwas cytrynowy, bezwodny 3,46 k4
Cytrynian sodowy, uwodniony 588,0 g
Chlorek sodowy 300,ΰ g
Etanol pH doprowadza się kwasem/zasadą do 2,9 H,01 ititró/
Woda do wstrzykiwań, qs ad 110,01 itrów.
Postępując zgodnie z podanym w przykładzie I ogólnym sposobem postępowania, z wprowadzeniem nie wywierających decydującego wpływu modyfikacji, ale przy użyciu składników powyżej wyszczególnionych, wytwarza się kompozycję farmaceutycznąprzeznaczonądo stosowania pozajelitowego.
Przykład IV. Mała dawka mesylanu 21-[4-[2,6-bis(1-pirobdynylo)-4-pirymidynylo]-1-ptperazynylo]-16α-metylopregna-1,4.9(11)-trien-3,20-dionu, niskie stężenie glikolu propylenowego, bufor tworzony in situ, izotoniczność prawie fizjologiczna.
Mesylan 21 -[4-[2,6-bis( 1 ipirotidnnyl())-4ipiryntidyt^yloll 1 ipiperzznnylo]-1 a.xmnety lopregna-1,4,i9(11)-trien-3,20-dionu 100,0 g
Kwas cytrynowy, bezwodny 115,3 1
Chlorek sodowy 850,0 g
Glikol propylenowy pH doprowadza się kwasem/zasadą do 2,9 1,0 litr
Woda do wstrzykiwań, qs ad 10(00 Htrów.
Postępując zgodnie z podanym w przykładzie I ogólnym sposobem postępowania, z wprowadzeniem nie wywierających decydującego wpływu modyfikacji, ale przy użyciu składników powyżej wyszczególnionych, wytwarza się kompozycję farmaceutycznąprzeznaczonądo stosowania pozajelitowego.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Jałowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowego, zawierająca w buforze cytrynianowym substancję czynną oraz kosolwent, znamienna tym, że zawiera:(1) od 0,9 do 90 mg/ml lazaroidu lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, (2) od 0,002 do 2,0 M cytrynianu, (3) do 80% kosolwenta wybranego z grupy obejmującej glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę, etanol, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloacetamid, eter dimetylowy izosorbidu i N-metylo-2-pirolidon, oraz (4) wodę o pH od 2,4 do 3,5.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako lazaroid zawiera związek wybrany z grupy obejmującej tyrylazad, 5a-tyrylazad, 5 β-tyrylazad, 6a-hydroksytyrylazad i 6 β-hydroksytyrylazad.
- 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako lazaroid zawiera tyrylazad.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjnązawiera sól wybranąz grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, mleczan, cytrynian, bursztynian, benzoesan, salicylan, 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesan) (embonian), cykloheksanoamidosulfonian, metanosulfonian, naftalenosulfonian, p-toluenosulfonian, maleinian, fumaran i szczawian.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną zawiera metanosulfonian.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako lazaroid zawiera mesylan tyrylazadu.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lazaroid w ilości wynoszącej od 20 do 40 mg/ml.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cytrynian w ilości wynoszącej od 0,25 do 0,4 M.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako kosolwent zawiera związek wybrany z grupy obejmującej glikol propylenowy, glikol poli-etylenowy, glicerynę i etanol.
- 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako kosolwent zawiera glikol propylenowy.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 20 do 60% kosolwenta.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jej pH wynosi od 2,7 do 3,1.
- 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest izotoniczna.
- 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek molowy buforu cytrynianowego ogółem do lazaroidu wynosi od 4,3 : 1 do 14,5 : 1.
- 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:(1) 25 mg/ml mesylanu 21-[4-[2,6-bis( 1-pirolidynylo)-4-pirymidynylo]-1-piperazynylo]-16a-metylopregna- 1,4,9(11)-tr ien-3,20-di o nu, (2) 0,25 M cytrynianu, (3) 40 % glikolu propylenowego, oraz (4) wodę o pH 2,7 do 3,1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29937094A | 1994-09-01 | 1994-09-01 | |
US38225695A | 1995-02-01 | 1995-02-01 | |
PCT/US1995/010730 WO1996006618A1 (en) | 1994-09-01 | 1995-08-29 | Cosolvent parenteral formulation of tirilazad |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL318901A1 PL318901A1 (en) | 1997-07-21 |
PL181244B1 true PL181244B1 (pl) | 2001-06-29 |
Family
ID=26971187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95318901A PL181244B1 (pl) | 1994-09-01 | 1995-08-29 | Jałowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowego |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5858999A (pl) |
EP (1) | EP0778775B1 (pl) |
JP (1) | JPH10505063A (pl) |
KR (1) | KR100359556B1 (pl) |
CN (1) | CN1156962A (pl) |
AT (1) | ATE175875T1 (pl) |
AU (1) | AU696856B2 (pl) |
BR (1) | BR9508655A (pl) |
CA (1) | CA2196063A1 (pl) |
CZ (1) | CZ283875B6 (pl) |
DE (1) | DE69507493T2 (pl) |
DK (1) | DK0778775T3 (pl) |
ES (1) | ES2128761T3 (pl) |
FI (1) | FI970858A0 (pl) |
GR (1) | GR3029396T3 (pl) |
HU (1) | HUT76808A (pl) |
MX (1) | MX9701342A (pl) |
NO (1) | NO311405B1 (pl) |
NZ (1) | NZ292690A (pl) |
PL (1) | PL181244B1 (pl) |
RU (1) | RU2152789C2 (pl) |
SK (1) | SK280278B6 (pl) |
WO (1) | WO1996006618A1 (pl) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6254564B1 (en) | 1998-09-10 | 2001-07-03 | Percardia, Inc. | Left ventricular conduit with blood vessel graft |
US6017948A (en) * | 1998-10-30 | 2000-01-25 | Supergen, Inc. | Water-miscible pharmaceutical compositions |
DE69922252T2 (de) * | 1999-01-28 | 2005-12-01 | Patel, Dinesh Shantilal | Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel |
DE10010073B4 (de) | 2000-02-28 | 2005-12-22 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verankerung für implantierbare Herzklappenprothesen |
DE10010074B4 (de) | 2000-02-28 | 2005-04-14 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Vorrichtung zur Befestigung und Verankerung von Herzklappenprothesen |
FR2828263B1 (fr) | 2001-08-03 | 2007-05-11 | Philipp Bonhoeffer | Dispositif d'implantation d'un implant et procede d'implantation du dispositif |
US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
AU2004304716B2 (en) * | 2003-12-18 | 2010-05-27 | Biomas Ltd. | Tellurium derivatives for prevention and treatment of neurodegenerative processes |
CA2580642C (en) | 2004-09-17 | 2014-09-02 | Biomas, Ltd. | Novel tellurium compounds and their use as immunomodulators |
EP2471536A1 (en) * | 2004-09-29 | 2012-07-04 | Harbor BioSciences, Inc. | Steroid analogs and characterization and treatment methods |
DE102005003632A1 (de) | 2005-01-20 | 2006-08-17 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen |
DE102005051849B4 (de) | 2005-10-28 | 2010-01-21 | JenaValve Technology Inc., Wilmington | Vorrichtung zur Implantation und Befestigung von Herzklappenprothesen |
DE102005052628B4 (de) | 2005-11-04 | 2014-06-05 | Jenavalve Technology Inc. | Selbstexpandierendes, flexibles Drahtgeflecht mit integrierter Klappenprothese für den transvaskulären Herzklappenersatz und ein System mit einer solchen Vorrichtung und einem Einführkatheter |
US20070213813A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-09-13 | Symetis Sa | Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery |
US7896915B2 (en) | 2007-04-13 | 2011-03-01 | Jenavalve Technology, Inc. | Medical device for treating a heart valve insufficiency |
US9138315B2 (en) | 2007-04-13 | 2015-09-22 | Jenavalve Technology Gmbh | Medical device for treating a heart valve insufficiency or stenosis |
CN101720211B (zh) | 2007-05-15 | 2013-06-05 | 耶拿阀门科技公司 | 用于操纵导管尖端的手柄、导管***和用于***自扩式心脏瓣膜支架的医疗****** |
US8317858B2 (en) | 2008-02-26 | 2012-11-27 | Jenavalve Technology, Inc. | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient |
US9044318B2 (en) | 2008-02-26 | 2015-06-02 | Jenavalve Technology Gmbh | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis |
US9168130B2 (en) | 2008-02-26 | 2015-10-27 | Jenavalve Technology Gmbh | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient |
BR112012021347A2 (pt) | 2008-02-26 | 2019-09-24 | Jenavalve Tecnology Inc | stent para posicionamento e ancoragem de uma prótese valvular em um local de implantação no coração de um paciente |
US8465540B2 (en) | 2008-02-26 | 2013-06-18 | Jenavalve Technology, Inc. | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis |
US8398704B2 (en) | 2008-02-26 | 2013-03-19 | Jenavalve Technology, Inc. | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient |
HUE046243T2 (hu) | 2008-05-28 | 2020-02-28 | Reveragen Biopharma Inc | Nem-hormonális NF-KB szteroid modulátorok betegség kezelésére |
US8468667B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-06-25 | Jenavalve Technology, Inc. | Device for compressing a stent |
EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
US11278406B2 (en) | 2010-05-20 | 2022-03-22 | Jenavalve Technology, Inc. | Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect |
US10856978B2 (en) | 2010-05-20 | 2020-12-08 | Jenavalve Technology, Inc. | Catheter system |
US9744031B2 (en) | 2010-05-25 | 2017-08-29 | Jenavalve Technology, Inc. | Prosthetic heart valve and endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent |
JP6005168B2 (ja) | 2011-10-21 | 2016-10-12 | イエナバルブ テクノロジー インク | 患者の身体への拡張型心臓弁ステント導入用カテーテルシステム、カテーテルシステムを備えた挿入システムおよび心臓弁欠陥治療用医療機器 |
JP6227632B2 (ja) | 2012-05-16 | 2017-11-08 | イェーナヴァルヴ テクノロジー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 拡張可能心臓代用弁を導入するためのカテーテル送達システムおよび心臓弁欠陥の治療のための医療デバイス |
CN103861090B (zh) * | 2012-12-18 | 2017-06-13 | 美迪思生物科技(北京)有限公司 | 含蛋白或多肽的疏水溶液、其制备方法及用途 |
JP6563394B2 (ja) | 2013-08-30 | 2019-08-21 | イェーナヴァルヴ テクノロジー インコーポレイテッド | 人工弁のための径方向に折り畳み自在のフレーム及び当該フレームを製造するための方法 |
CN107530168B (zh) | 2015-05-01 | 2020-06-09 | 耶拿阀门科技股份有限公司 | 在心脏瓣膜替换中具有降低的起搏器比例的装置和方法 |
WO2017004205A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE |
EP3454795B1 (en) | 2016-05-13 | 2023-01-11 | JenaValve Technology, Inc. | Heart valve prosthesis delivery system for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath and loading system |
EP3573579B1 (en) | 2017-01-27 | 2023-12-20 | JenaValve Technology, Inc. | Heart valve mimicry |
US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU573321B2 (en) * | 1984-03-14 | 1988-06-02 | Jerome Corbiere | Process for solubilizing active principles and pharmaceuticalcompositions thus obtained |
WO1987001706A2 (en) * | 1985-09-12 | 1987-03-26 | The Upjohn Company | C20 through c26 amino steroids |
US5175281A (en) * | 1985-09-12 | 1992-12-29 | The Upjohn Company | Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids |
US4968675A (en) * | 1988-10-28 | 1990-11-06 | Upjohn | Non-hemolytic lazaroid parenteral formulation |
US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
WO1996003421A1 (en) * | 1994-07-21 | 1996-02-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Neurologically active aminosteroids |
US5614515A (en) * | 1994-11-17 | 1997-03-25 | University Of Southern California | Lazaroid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
-
1995
- 1995-08-29 AT AT95931566T patent/ATE175875T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 SK SK262-97A patent/SK280278B6/sk unknown
- 1995-08-29 AU AU34938/95A patent/AU696856B2/en not_active Ceased
- 1995-08-29 WO PCT/US1995/010730 patent/WO1996006618A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-29 ES ES95931566T patent/ES2128761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-29 DE DE69507493T patent/DE69507493T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 EP EP95931566A patent/EP0778775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-29 HU HU9701255A patent/HUT76808A/hu unknown
- 1995-08-29 BR BR9508655A patent/BR9508655A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 MX MX9701342A patent/MX9701342A/es unknown
- 1995-08-29 US US08/875,217 patent/US5858999A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 NZ NZ292690A patent/NZ292690A/en unknown
- 1995-08-29 CN CN95194876A patent/CN1156962A/zh active Pending
- 1995-08-29 KR KR1019970701344A patent/KR100359556B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 CA CA002196063A patent/CA2196063A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-29 RU RU97105066/14A patent/RU2152789C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 CZ CZ97559A patent/CZ283875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 PL PL95318901A patent/PL181244B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 JP JP8508842A patent/JPH10505063A/ja not_active Withdrawn
- 1995-08-29 DK DK95931566T patent/DK0778775T3/da active
-
1997
- 1997-02-28 NO NO19970935A patent/NO311405B1/no unknown
- 1997-02-28 FI FI970858A patent/FI970858A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-12 GR GR990400480T patent/GR3029396T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9508655A (pt) | 1997-08-12 |
ATE175875T1 (de) | 1999-02-15 |
DK0778775T3 (da) | 1999-09-13 |
FI970858A (fi) | 1997-02-28 |
EP0778775A1 (en) | 1997-06-18 |
US5858999A (en) | 1999-01-12 |
ES2128761T3 (es) | 1999-05-16 |
DE69507493D1 (de) | 1999-03-04 |
DE69507493T2 (de) | 1999-06-10 |
NO970935D0 (no) | 1997-02-28 |
AU696856B2 (en) | 1998-09-17 |
HUT76808A (en) | 1997-11-28 |
NO311405B1 (no) | 2001-11-26 |
SK280278B6 (sk) | 1999-10-08 |
PL318901A1 (en) | 1997-07-21 |
WO1996006618A1 (en) | 1996-03-07 |
JPH10505063A (ja) | 1998-05-19 |
EP0778775B1 (en) | 1999-01-20 |
CN1156962A (zh) | 1997-08-13 |
AU3493895A (en) | 1996-03-22 |
NZ292690A (en) | 1998-06-26 |
GR3029396T3 (en) | 1999-05-28 |
SK26297A3 (en) | 1997-09-10 |
CZ55997A3 (en) | 1997-06-11 |
CA2196063A1 (en) | 1996-03-07 |
RU2152789C2 (ru) | 2000-07-20 |
KR100359556B1 (ko) | 2002-12-18 |
MX9701342A (es) | 1997-05-31 |
CZ283875B6 (cs) | 1998-06-17 |
FI970858A0 (fi) | 1997-02-28 |
NO970935L (no) | 1997-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL181244B1 (pl) | Jałowa wodna kompozycja farmaceutyczna do stosowania pozajelitowego | |
EP3505161A1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol | |
BR112013020770A2 (pt) | composições de creme farmacêutico de oximetazolina para tratamento de sintomas de rosácea | |
BR112012024673B1 (pt) | Composição farmacêutica anestésica termogelificante e uso da mesma para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor | |
KR20190024593A (ko) | 수면장애 예방 또는 치료용 조성물 | |
US20230135909A1 (en) | Novel treatment for hot flushes | |
JP2002500616A (ja) | 神経学的に活性なアミノステロイド | |
CN109922801A (zh) | 甲硝唑和巴氯芬的混悬剂和稀释剂 | |
CN103893114B (zh) | 一种稳定的可注射的维生素d受体激动剂药物组合物及其制备方法 | |
JPH11511479A (ja) | 1,2,4−ベンゾトリアジンオキシド製剤 | |
WO2024125322A1 (zh) | 防治过敏性和/或炎症性疾病的双嘧达莫及其制剂 | |
US9339458B2 (en) | Use of vaginal insulin sensitizing agents | |
JP3187806B2 (ja) | ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤 | |
JP2001048785A (ja) | ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤 | |
DK2399583T3 (en) | The use of insulin-sensitizing agents administered vaginally | |
KR20160090312A (ko) | 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합 | |
KR20240006600A (ko) | 투약 요법 | |
JP3538367B2 (ja) | 皮膚組織障害治療・予防・改善用外用剤 | |
CN110038014A (zh) | 血红素在改善夜间尿频的药物、食品及保健食品中的应用 | |
CA2384685A1 (en) | Use dexrazoxane for treating psoriasis | |
WO2001035946A2 (en) | Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050829 |