【発明の詳細な説明】
神経学的に活性なアミノステロイド
発明の背景
１．発明の分野
本発明のヒドロキシル化および還元Ａ-環ステロイドは、神経学的疾患の治療
に有用である。
２．関連技術の記載
国際特許出願PCT/US86/01797号および米国特許第5,175,281号に基づく国際公
開WO87/01706号は、神経剤として使用する２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニ
ル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-エチルプレグナ-１,４,９(１
１)-トリエン-３,２０-ジオン(実施例８３)およびメシラート塩(実施例１０９)
を開示している。
米国特許第4,968,675号は、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン
-３,２０-ジオンの非経口処方を開示している。
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,269,145-50(1
994)、International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics,32
,223-230(1994)およびPharmaceutical Research,11(2)341(1994)は、２１-[４-[
２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンを開示している。
本発明の化合物、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-
トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１
)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピ
リミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジ
エン-３,２０-ジオンは、神経学的に活性な医薬、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピ
ロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,
４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオンの代謝物である(米国特許第5,175,281号(
実施例83および109参照))。
非-経口(ＩＶおよびＩＭの両方の)および経口投与用の薬剤を可溶化する手段
として、共溶媒が広く使用されるようになってきている。効果は、主に、溶媒(
水)および共溶媒に対する薬剤の極性に依存する。特定の共溶媒に対して上昇さ
せ得る薬剤の溶解性の程度は、該薬剤の非極性および共溶媒の非極性に依存する
。最も頻繁に使用されている共溶媒は、プロピレングリコール、エタノール、グ
リセリンおよびポリエチレングリコールである。共溶媒系中における医薬上重要
な数多くの溶質の溶解性曲線は、公知である(S.H．Yalkowsky,Marcel Dekkerに
より編集されたTechniques of Solubilization of Drugs，INC 1981、より特に
、Solubilization of Drugs by Cosolvents,91-134参照)。
米国特許第4,794,117号および国際公開WO85/04106号は、疎水性医薬、例えば
ステロイドの可溶化が、ポリエチレングリコール中の溶解および制御されたｐＨ
および緩衝化の水溶液を添加することによって達成し得ることを開示している。
非経口処方中の緩衝液は公知である。
Journal of Pharmaceutical Science and Technology,48,86-91(1994)は、特
定の薬剤の低酢酸緩衝液濃度は、高酢酸緩衝液濃度よりも炎症を起こさないこと
を開示している。それは、さらに、使用する特定の薬剤を含む０.０１Ｍ濃度の
クエン酸緩衝液が、０.００５Ｍ濃度の酢酸緩衝液よりも、炎症を起こさないこ
とも開示している。
発明の概要
実質的に純粋形の６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-
トリエン-３,２０-ジオン、実質的に純粋形の６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６
-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプ
レグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、および実質的に純粋形の２
１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１
６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよびそれら
の医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物を開示する。
また、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミ
ジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４
-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-ト
リエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジ
ニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３
,２０-ジオン、および２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニ
ル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,
２０-ジオンならびにそれらの医薬上許容される塩よりなる群から選択される化
合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を開示する。
さらに、神経性疾患につき恒温哺乳動物を治療するための医薬製造用の、６α
-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン
、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラ
ジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンお
よび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニ
ル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン、なら
びにそれらの医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物を開示する。
発明の詳細な説明
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオンは、実施例１、２、４および６記載と同様に調製する。
６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオンは、実施例１-３および５記載と同様に調製する。
２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル
]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンは、実施
例７ないし１１記載と同様に調製する。２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル
)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１
１)-ジエン-３,２０-ジオンは、実施例７ないし９、１２および１３記載と同様
に調製する。
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミ
ジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジル)-４-ピリミジニル]-１-ピペ
ラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン
は医薬上許容される塩の形であることが好ましい。医薬上許容される酸付加アニ
オン塩は、２１-アミノステロイドの遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸、硝酸、乳酸、クエン酸、サリチル酸、パモン酸、シクロヘ
キサンスルファミン酸、メタンスルホン酸、ナウタレンスルホン酸、ｐ-トルエ
ンスルホン酸、ＣＨ3-(ＣＨ2)n1-ＣＯＯＨ(式中、ｎ1は０〜４)、ＨＯＯＣ-(Ｃ
Ｈ2)n1-ＣＯＯＨ(式中、ｎ１は前記定義に同じ)、ＨＯＯＣ-ＣＨ=ＣＨ-ＣＯＯＨ
、φ-ＣＯＯＨのごとき、約化学量論量の酸とを反応させることによっ
て調製されるのが好ましい。該塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩および硫酸塩よりなる群から選択されるのが好ましい。
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミ
ジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンは、当業者に知られている医薬組成物として投与されなければならない。該医
薬処方は注射用の溶液であるのが好ましい。該溶液は、米国特許第4,968,675号
記載の水溶液、または以下に記載する共溶媒処方のいずれかとし得る。
本発明の滅菌水性共溶媒非経口処方は、１また２以上の６α-ヒドロキシ-２１
-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６
α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキ
シ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニ
ル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[
４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α
-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン、および２１-[４-
[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンまたはそれらの医薬上
許容される塩、クエン酸(緩衝液)、共溶媒および水を含有する。扱い得る医薬上
許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩
、パモン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタ
レンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩およ
びシュウ酸塩が含まれ、好ましくはメシラート(モノメタンスルホン
酸)塩である。必要な活性治療剤の量は、遊離塩基または「遊離塩基当量」約０.
９〜約９０ｍｇ/ｍｌである。塩形を使用する場合、当業者に知られているごと
く、モル当量が必要である。クエン酸塩は、その緩衝機能につき存在する。緩衝
剤は、緩衝系(クエン酸＋クエン酸の塩)として添加し得、あるいは、それは、酸
または酸の塩のいずれかを添加し、ついでｐＨを調整することによって、イン・
サイチュ(in situ)で生成し得る。適当なクエン酸塩には、ナトリウム、カリウ
ムおよびアンモニウムならびにそれらの相当物が含まれる。緩衝系は、それをイ
ン・サイチュで生成させるよりも、予め作製した緩衝系を添加するのが好ましい
。扱い得る量のクエン酸塩は約０.００２〜約２.０Ｍである。扱い得る共溶媒に
は、例えば、アルコールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリ
セリンおよびエタノール、ならびにＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、ＤＭＩおよびＭ-ＰＹ
ＲＯＬまたはそれらの相当物が含まれ；共溶媒は、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、グリセリンおよびエタノールよりなる群から選択されるア
ルコールであることが好ましく、より好ましくは、共溶媒はプロピレングリコー
ルである。必要な共溶媒の量は、用いる特定の共溶媒に依存して、約８０％まで
のいずれかの量である。共溶媒は、約１〜８０％、より好ましくは約２０〜約６
０％の量存在するのが好ましい。可溶化すべき６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
プレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[
４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α
-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-
ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５
α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(
１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プ
レグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンの量が２５ｍｇ/ｍｌである場合、
プロピレングリコールは約４０％存在するのが好ましい。水を十分な量添加して
該混合物を容量とする。本発明の滅菌水性共溶媒非経口処方は、当業者に知られ
ているごとく調製する。さらに詳細かつ好ましくは、クエン酸緩衝液を、
約５０〜約７０％の利用可能な水に溶解する。ついで、共溶媒を添加し、混合す
る。共溶媒を添加した後に、１または２以上の６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
プレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[
４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α
-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-
ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５
α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(
１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プ
レグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンを添加し、ｐＨを調整し、十分量の
水を添加して容量とする。所望により、浸透圧は、生理学的レベルに調整し得、
望むなら、クエン酸を添加する場合には、浸透圧調整剤を添加する。最後に、そ
の混合物を当業者に知られているごとく滅菌する。
非経口投与用の滅菌水性共溶媒医薬組成物は濃縮形であって、(患者に投与す
る前に、所望のラザロイド(lazaroid)濃度に)希釈することを意味する。それは
、生理食塩水(通常もしくは０.９％)もしくは水中の５％デキストロース、また
はそれらの混合液、あるいは乳酸化リンゲル(Ringer)液以外の非経口投与に使用
するいずれかの他の担体で希釈し得る。重要な要件はｐＨで、高すぎたり、(約
５を超えて)高く緩衝化しすぎると、ラザロイドが沈殿するであろう。別法とし
て、非経口投与用の滅菌水性医薬組成物は、その濃縮形でも投与し得る。このこ
とは、大部分が、希釈するに十分な時間がないような緊急の状況で行われるよう
である。濃縮処方を投与する場合の唯一の問題点は、脈管系の炎症および障害で
ある。しかしながら、ある種の緊急の状況では、この使用が正当化され得る。行
う場合、投与し続けるのにこの脈管系を使用しないことを推奨する。
本発明の非経口投与用の滅菌水性共溶媒医薬組成物は冷蔵しなければならない
が、-５°未満で保存してはならない。
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,
２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピ
リミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエ
ン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル
]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２
０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１
-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジ
オンは、脊髄障害を緩和および／または緩和し、重篤な頭部外傷クモ膜下出血(
ＳＡＨ)およびつづく虚血性発作、喘息、および肺における粘膜形成および／分
泌の減少、筋ジストロフィー症、アドリアマイシン心臓毒性、パーキンソン病、
他の神経変性疾患、多発性硬化症、移植後の再懽流の間の組織障害、供与者の処
理による移植組織の保存、皮膚移植拒絶反応、出血、外傷性および敗血性ショッ
ク、および重度火傷のごとき症状、ＡＲＤＳ、化学酸化剤誘導性の腎臓障害(例
えば、相対染色腎障害の阻害およびシクロスポリン毒性の阻害)、(免疫学的)ネ
フローゼ症候群、全身性狼瘡、エリテマトーデス、アレルギー反応、アテローム
硬化症、(皮膚的な抗炎症剤および抗乾癬剤)炎症、気腫、ガン(限定転移、限定
腫瘍増殖)、(ストレス誘導性の)潰瘍、潰瘍性腸炎、ならびにクローン(Crohn)病
の治療および/または予防に有用である。また、該化合物は、６α-ヒドロキシ-
２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-
１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒド
ロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラ
ジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２
１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１
６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[
４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α
-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンが浮腫を減少させ
る場合の、臀部および顎外科手術のごとき外科的方法の前の予防的治療にも有用
である。それらは、外科的方法および神経学的方法の間の神経的外傷の予防、心
筋梗塞の治療、結果を改善する蘇生後の治療、特に、神経結果後蘇生
(neurological outocome post resuscitation)、薬剤アレルギー反応および片頭
痛の治療に有用である。該化合物は、眼科学、例えば、糖尿病性網膜症、老人性
黄斑変性症、白内障および緑内障、光誘導性の網膜障害の治療、および眼科手術
で使用する洗浄混合液、成人および新生児における酸素過剰症の予防、事故によ
る経口／顔面外傷のごとき外科手術方法後の顔面浮腫の減少に用途を有する。６
α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-
ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオ
ン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニ
ル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２
０-ジオン、２１-[４[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペ
ラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン
および２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジ
ニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンは、
脊髄障害を緩和および／または緩和し、重篤な頭部外傷クモ膜下出血(ＳＡＨ)お
よびつづく虚血性発作、喘息、および肺における粘膜形成および／分泌の減少、
筋ジストロフィー症、アドリアマイシン心臓毒性、パーキンソン病、他の神経変
性疾患、多発性硬化症、移植後の再懽流の間の組織障害、供与者の処理による移
植組織の保存、皮膚移植拒絶反応、出血、外傷性および敗血性ショック、および
重度火傷のごとき症状、ＡＲＤＳ、化学酸化剤誘導性の腎臓障害(例えば、相対
染色腎障害の阻害およびシクロスポリン毒性の阻害)、(免疫学的)ネフローゼ症
候群、全身性狼瘡、エリテマトーデス、アレルギー反応、アテローム硬化症、(
皮膚的な抗炎症剤および抗乾癬剤)炎症、気腫、ガン(限定転移、限定腫瘍増殖)
、(ストレス誘導性の)潰瘍、潰瘍性腸炎、ならびにクローン(Crohn)病の治療お
よび/予防に有用である。また、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピ
ロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,
４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビ
ス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレ
グナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビ
ス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α
-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１
-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレ
グナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンは、特に脳および腸における、放射線
障害からの保護にも有用である。腸の場合においては、６α-ヒドロキシ-２１-[
４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α
-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-
２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-
１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[
２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンは、(例えば、坐薬による
ような)局所または他のより一般的な経路によって投与し得る。このことは、特
に、前立腺照射の間の腸外傷の予防を特に助長する。
ヒトにおいては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-
トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４
-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-
ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオンは、クモ膜下出血およびつづく脳血性攣縮、虚血後脳障害を
予防するための全脳虚血後蘇生(ＣＲＰ)、脳腫瘍(神経保護)、ベル麻酔(Bells P
arlsy)、他の神経変性疾患、(例えば、ウイルス性肝炎からのような)肝炎壊死、
(例えば、照射治療中、または放射線への偶発的な暴露による)ある種の形の放射
線障害、心筋虚血後の心筋障害、出生前新生児絞扼および新生児
低酸素症候群、ブドウ膜炎および視神経炎のごとき眼炎、ならびに虚血性腸症候
群の治療に有用である。
ヒトにおいては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-
トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４
-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-
ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオンは、心肺蘇生法、神経または心臓血管外科手術後の障害、心
筋梗塞、(例えば、カタリティック(cataritic)外科手術のような)眼科外科手術
後の眼障害の予防に有用である。
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミ
ジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンは、浮腫および神経障害のごとき外科手術または外傷の合併症、ならびに肝障
害の治療に有用であることが好ましい。一般的に、これら４種の化合物は、前記
のヒトの症状、ならびに以下に掲載する動物の症状を治療するための糖性皮質性
ステロイド医薬のように使用する。これら４種の化合物は、ヒトおよび動物の両
方において、多くの同症状の治療、および糖性皮質ステロイドと同一の問題点か
らの複合症および障害を予防するのに有用であるが、６α-ヒドロキシ-２１-[４
-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-
１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒド
ロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラ
ジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２
１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１
６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[
４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α
-メチル-５β-プレグナ-1,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンは、多くの症状を治
療するのに有用であり、糖性皮質ステロイドが有用でない症状からの障害を予防
するのに有用である。６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル
)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)
-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４
-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-
ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオンは、糖性皮質ステロイド活性を有さず、従って、糖性皮質性
ステロイドのようではなく、それらは糖性皮質性ステロイドに関連する副作用な
しに長期にわたり毎日投与し得る。このことは独特の利点である。これらは、血
中グルコースに何ら影響せず、このことも利点である。
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミ
ジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンが、他のものよりもこれらのいくつかの症状を治療するのに異なる程度で
有利であろうことは理解される。
治療用の標準条件では、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジ
ニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(
１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-
ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１
,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニ
ル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(
１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１
)-ジエン-３,２０-ジオンを、経口的または非経口的、例えば、ＩＶ(すなわち、
注射、注入または連続滴注による)またはＩＭで、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日
ＩＶで２０日まで(ある種の症状には１０日で十分である)または約５〜約３０ｍ
ｇ／ｋｇ／日；口により毎日１〜４回投与する。女性は、男性よりも高い用量を
投与し得る。なぜならば、平均的に、女性は、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
プレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[
４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α
-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-
ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５
α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(
１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プ
レグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンを男性よりもより迅速に代謝し得る
からである。女性に関しては、標準用量は約７〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶまた
は口により約７〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日を毎日１〜４回である。例えば、ＳＡＨ
の治療においては、男性は１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与し得るが、女性は１５ｍｇ
／ｋｇ／日投与し得る。用量は単一注射、またはより典型的には、分割用量(通
常、３または４回／日)として投与し得る。
ＳＡＨの治療においては、患者を、約６ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは約１０〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日で治療しなければならない。
重篤な頭部外傷を緩和し回復させる治療においては、患者を、約１０ｍｇ／ｋ
ｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１０〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日で治
療しなければならない。
虚血性(血栓塞栓性)発作の治療においては、患者を、１回目の約１０〜２５ｍ
ｇ/ｋｇ/の初期用量、好ましくは、約１２.５ｍｇ(男性)および１５ｍｇ(女性)
〜約２０ｍｇ／ｋｇの初期用量につづく、約１０ｍｇ(男性)および約１２.５〜
２０ｍｇ／ｋｇ(女性)で約３日間治療しなければならない。
脊髄障害の治療においては、患者を、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の６α-ヒ
ドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペ
ラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、
６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラ
ジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンお
よび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニ
ル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンで１〜
数日間治療する。脊髄障害を被ったヒトは、約１０〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日で１
日間治療するのが好ましい。また、脊髄障害を被った患者を治療する場合には、
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミ
ジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンを投与する前に、メチルプレドニソロンケイ皮酸ナトリウムのごとき大用量の
ステロイドを１回投与するのも好ましい。
心肺蘇生に伴う障害、心筋梗塞、移植後の再潅流の間の組織障害、出血、外傷
性および敗血性のショック、重度の火傷、ＡＲＤＳおよびネフローゼ症候群を治
療し、皮膚移植片拒絶反応を予防するには、標準条件を用いる。典型的な治療に
は、患者の特定の症状および使用する特定の化合物に依存して、初期負荷用量、
例えば、０.０５ｍｇ〜４ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量につづく、１〜１０日間、ＩＶ
丸薬注入によって１日に４回通常投与し続けることが含まれる。このことは、数
日間、数週間または数カ月間、ＩＭまたは経口投与で補い得る。喘息のごとき炎
症性肺疾病の治療においては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロ
リジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,
９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(
１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ
-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１
,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニ
ル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(
１１)-ジエン-３,２０-ジオンを標準用量で経口、ＩＶおよび吸入投与する。過
剰な粘液分泌の治療においては、経口用量は約５〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である
。投与頻度は、１日当たり１〜４回である。過剰な粘液分泌を治療するための６
α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-
ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオ
ン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニ
ル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２
０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラ
ジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンの経口投与は数カ月または数年さえも行い得る。感受性の個人は、予期される
問題の数時間前に前治療し得る。ＩＶ用量は約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である
。約０.０１〜約１.０％の６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジ
ニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(
１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-
ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１
,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニ
ル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(
１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１
)-ジエン-３,２０-ジオンを含有するエアロゾール処方は、必要に応じて１日当
たり約４回投与するか、使用する。筋ジストロフィー、パーキンソン病および他
の神経変性疾患(筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症)の治療においては、６α-
ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン
、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラ
ジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンお
よび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニ
ル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンを、約
５〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日用量を用いて経口投与し、１日当たり１〜４回投与ま
たは用いる。該治療は数年間行い得る。
アドリアマイシン-誘導性心臓毒性の治療においては、これらの４種の化合物
を、約１.０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日
を用いて、経口またはＩＶ投与する。６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(
１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ
-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
プレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１
-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレ
グナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロ
リジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-
１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンは、好ましくは、ＩＶのアドリアマイシン
と同時に、または、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-
トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４
-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-
ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオンで個人を前-処理する。
神経または心臓血管外科手術後の障害を予め予防し、防ぐには、６α-ヒドロ
キシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジ
ニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β
-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン
、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル
]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２
１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１
６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンを標準条件に
従って用いる。患者は、手術直前および手術直後に単一ＩＶまたはＭＩ用量で、
または手術前および後に、経口で前処理し得る。
薬物アレルギー反応の治療においては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビ
ス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレ
グナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[
２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビ
ス(1-ピロリジニル)-４-]ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α
-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１
-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレ
グナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンを、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量
にて、１日当たり１〜４回ＩＶで、約５〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日経口で投与する
。典型的な治療は、初期ＩＶ負荷用量につづく、数日またはそれを超える間の経
口投与であろう。
アテローム硬化症および気腫の治療においては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[
２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２
１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１
６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２
,６-ビス(1-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン、３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-
ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５
β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンを約５〜約３０ｍｇ/ｋｇ/日
の用量で、数カ月または数年間、毎日１〜４回経口投与する。これらの４種の化
合物は、高酸素条件で維持され得る未熟な新生児の治療に有用である。６α-ヒ
ドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペ
ラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、
６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラ
ジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンお
よび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニ
ル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンは、頭
蓋内出血および気管支肺異形成に対して麻酔的に感受性である場合における罹患
率および死亡率を改善する。この状況においては、標準治療を、ＩＶまたは経口
のいずれかで施す。
乾癬を包含する皮膚炎症症状の治療においては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[
２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２
１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１
６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２
,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチ
ル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-
ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５
β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンを、約５〜約３０ｍｇ／ｋｇ
／日の用量で一回、経口投与し、または、その量は分割した用量で毎日２〜４回
投与し得、あるいは、要する限りにおいて約０.０５〜約５％濃度のクリーム剤
、軟膏もしくはローションまたは相当する投与量形態として局所適用する。これ
らの症状の治療においては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-
ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１
,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニ
ル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(
１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１
)-ジエン-３,２０-ジオンをステロイド剤と共に使用し得る。
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピ
リミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエ
ン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル
]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２
０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１
-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジ
オンは、非ステロイド性抗-炎症化合物(ＮＯＳＡＣ)のごとき薬剤により引き起
こされるストレス性潰瘍および胃不耐症の予防および治療に有用である。ストレ
ス性潰瘍は、障害、火傷、敗血症、広範な外科手術、急病などのごとき重篤な状
態に曝された後に発症する潰瘍である。集中治療ユニット中の患者は、特に、ス
トレス性潰瘍を発症しがちである。また、ストレス性潰瘍には、上部胃腸出血に
通じ得る障害も含まれ；かかる出血はこれらの化合物により予防されるようであ
る。ＮＯＳＡＣには、通常、微麻酔用に用いられ、出血に通じ得る痛みおよび障
害によって特徴付けられる胃腸不耐症にしばしば関連するイブプロフェン、アス
ピリン、インドメタシン、ナプロキセン、ピロキシカムなどのごとき薬剤が含ま
れる。６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジ
ニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,
２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピ
リミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエ
ン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル
]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２
０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１
-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジ
オンは、好ましくは、約２５〜約５００ｍｇの範囲の用量で、一日に２〜４回、
錠剤、カプセルまたは液体のいずれかで経口経路によって非経口投与されるであ
ろう。治療は、予防的、すなわち、かかる障害を発症する危険性の高い患者に漬
瘍が形成される前に始めるか、あるいは、治療的、すなわち、一旦、潰瘍が形成
されてから始めるのいずれかであろう。経口投与量形態を飲み込むことができな
い臨床状態の患者においては、これらの４種の化合物を胃ゾンデを介
するか、または非経口的、すなわち、ＩＶもしくはＩＭのうちのいずれかを介し
て投与する。非経口用量は、約５〜約１００ｍｇの範囲で、１日に１〜４回で投
与するか、ＩＶによるであろう。
イヌにおいては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-
トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４
-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-
ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオンは、外傷、椎間板疾患(椎間板移動)、外傷ショック、ノミ噛
および他のアレルギーの治療に有用である。
ウマにおいては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-
トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４
-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-
ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオンは、結腸、結腸の外科手術前の前処理、および蹄葉炎の治療
後に起こる内毒性または敗血症性ショックの治療に有用である。６α-ヒドロキ
シ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニ
ル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-
ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン
、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンは、外科手術の間の長時間、ウマをうつ伏せにする必要がある外科手術方法の
間に通常起こる筋肉障害を減少し得る。
ネコにおいては、これらの４種の化合物は、急性大腸菌性乳腺炎、ウシ属乳腺
炎、多くのワクチン接種を受けたことに対する急性アレルギー反応および輸送熱
の治療に有用である。
ブタにおいては、これらの４種の化合物は、ブタ属ストレス症候群および熱ス
トレス症候群の治療に有用である。
本明細書で使用する「治療」および「治療する」なる語は、広範に用いられ、
存在する症状の治療、ならびに当業者によく知られている起こる可能性がある機
会からの同症状の予防の両方を包含する。例えば、６α-ヒドロキシ-２１-[４[
２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２
１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１
６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２
,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチ
ル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-
ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５
β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンは、存在する喘息症状の治療
、およびかかる症状が将来に発症することの予防に使用し得る。例えば、６α-
ヒドロキシ-２１-[[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン
、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラ
ジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンは、脊髄外傷を治療し、皮膚移植の拒絶反応を予防する。
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミ
ジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンは、当業者に知られている前掲の症状の治療において、互いに使用することが
でき、かつ／または他の医薬と共に使用することができる。
多くの例においては、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニ
ル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１
１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピ
ロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,
４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニ
ル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(
１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１
)-ジエン-３,２０-ジオンを投与する前または同時に、ケトコナゾールまたはＴ
ＡＯ(トリアセチルオレアンドマイシン)のごとき６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２
,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチ
ルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-
[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６
α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６
α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-
[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チル-5β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン代謝の阻害剤を投与し
て、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニ
ル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２
０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン
-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ンおよび／またはその特定の代謝物の血中レベルを上昇させるのが好ましいこと
があり得る。女性は、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル
)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)
-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４
-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-
ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオンを男性よりも迅速に代謝し得るために、６α-ヒドロキシ-２
１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１
６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロ
キシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジ
ニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１
-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６
α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-
[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニ
ル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン代謝の
阻害剤の投与は、男性の血中レベルに比して女性のそれを上昇し得る。例えば、
ケトコナゾールは、約５０〜約３００ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇ／日の
量を、緊急使用については約１ないし２時間で、繰り返し用量の状況については
約１〜３時間で投与しなければならない。
フェノバルビタールおよびフェニトインのごとき剤は６α-ヒドロキシ-２１-[
４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α
-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-
２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-
１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[
２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メ
チル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０ジオンの血中レベルを低下させる
ため、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジ
ニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,
２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピ
リミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエ
ン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル
]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２
０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１
-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジ
オンの血中レベルを低下させるであろういずれかの剤を摂取したか、または投与
した個人に投与する６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-
４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-
トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリ
ジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビ
ス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β
-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンの用量を増加することが望まし
い。
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミ
ジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-1,４,９(１１)-トリエン-３
,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-
ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジ
オンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペ
ラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン
の正確な投与量および投与頻度は、治療すべき特定の症状、治療すべき症状の程
度、特定の患者の年齢、体重、一般的な身体条件、当業者によく知られている該
個人が受け得る他の医療行為に依存し、６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス
(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグ
ナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,
６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル
プレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン、２１-[４-[２,６-ビス(１
-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレ
グナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンおよび２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロ
リジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-
１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンのまたはそれらの生物学的に活性な代謝物
の患者の血中レベルまたは濃度、および／または治療する特定の条件に対する患
者の応答性を測定することによって、より正確に決定し得る。
定義
以下の定義および説明は、明細書および特許請求の両方を包含する本書類全体
を通して使用する語句に関する。
すべての温度は℃である。
ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィーを示す。
セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液を示す。
クロマトグラフィー(カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー)とは、(支
持体、溶出液)として表される化合物の精製／分離を示す。適当なフラクション
を保存し、濃縮して所望の化合物(群)を得ることは理解される。
ＮＭＲとは、核(プロトン)磁気共鳴スペクトルを示し、化学シフトは、テトラ
メチルシランからのｐｐｍ(δ)低磁場で報告されている。
ＴＭＳとは、トリメチルシリルを示す。
ＭＳとは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位として表される質量分析を示す。
[Ｍ＋Ｈ]+とは、親＋水素原子の陽イオンを示す。ＥＩとは、電子衝撃を示す
。ＣＩとは、化学イオン化を示す。ＦＡＢとは、高速原子衝突を示す。
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒素学的に鑑みて患者に許容され、かつ、
組成物、処方、安定性、患者許容性および生物学的利用能に関する物理学的／化
学的に鑑みて製薬化学者に許容される特性および／または物質を示す。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比は容量／容量(ｖ/ｖ)である。
溶媒中の固形物の溶解を用いる場合、溶媒に対する固形物の比は、重量／容量
(ｗｔ／ｖ)である。
実施例
さらに説明しなくとも、当業者であれば、前記説明を用いて本発明をその最大
限広い範囲で実施し得ると考えられる。以下に記載する実施例は、いかにして本
発明の種々の化合物を製造し、かつ／または種々の製法を行うかを記載しており
、単なる説明を意図しているもので、いかなる場合においても前記開示に限定さ
れるものではない。当業者であれば、反応物および反応条件の両方としての方法
ならびに技術から適当な変形をただちに認識するであろう。
実施例１ ３,２０,２１-トリヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-１,３,５,９(
１１),１７(２０)-ペンタエン２１-酢酸３,２０-二安息香酸塩
塩化ベンゾイル(２.５ｍｌ、２２ミリモル)を、２１-ヒドロキシ-１６α-メチ
ルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-ジオン２１-酢酸(１.０２ｇ、２
.６７ミリモル)およびピリジン(９.０ｍｌ)の混合物に添加する。その混合物を
７５℃にて１６時間加熱し、放置して２０-２５°に冷却する。その残渣を酢酸
エチル(２００ｍｌ)で希釈し、これを塩酸(１０％、３×６０ｍｌ)およびセーラ
イン(１００ｍｌ)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃
縮する。その濃縮物をヘキサン／エーテル(２０／１)でトリチュレートして過剰
な塩化ベンゾイルを除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル；ヘキサン／酢酸エチル(３／１)で溶出)に付して標題化合物３６７ｍｇ(２
３％)を得る。
実施例２ ６α,２０,２１-トリヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(
１１)，１７(２０)-テトラエン-３-オン２１-酢酸２０-安息香酸およ
び６β,２０,２１-トリヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-１,４,９
(１１),１７(２０)-テトラエン-３-オン２１-酢酸２０-安息香酸塩
ペルオキシ一硫酸カリウム(１.７０ｇ、２.７７ミリモル)および水(１０ｍｌ
、重炭酸ナトリウムで中和したもの)を、３,２０,２１-トリヒドロキシ-１６α-
メチルプレグナ-１,３,５,９(１１),１７(２０)-ペンタン２１-酢酸３,２０-二
安息香酸塩(実施例１、９００ｍｇ、１.５２ミリモル)およびＴＨＦ(２５ｍｌ)
の混合物に３０分間にわたって添加する。その混合物を２０-２５°にて１６時
間撹拌し、ついで酢酸エチル(１２５ｍｌ)で希釈する。有機相を水(４０ｍｌ)、
チオ硫酸ナトリウム(１０％、２×４０ｍｌ−ヨウ素-デンプン紙を着色しない)
およびセーライン(４０ｍｌ)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過
し、濃縮する。その濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸
エチル／ヘキサン(１／１)で溶出する)によって精製して６β-ヒドロキシ異性体
を得る。
さらなる溶出により、６-αヒドロキシ異性体を得る。
実施例３ ６β,２１-ジヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-ト
リエン-３,２０-ジオン
６β,２０,２１-トリヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１),１
７(２０)-テトラエン-３-オン２１-酢酸２０-安息香酸塩(実施例２、２２０ｍｇ
、０.４３８ミリモル)、メタノール(１２ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム(２.
０ｍｌ)の混合物を２０-２５℃にて４８時間撹拌する。減圧下にてメタノールを
除去し、その水性層を塩化ナトリウムで飽和する。その残渣を塩化メチレン(６
×１５ｍｌ)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して標題化合
物を得る。
融点:210-212°;
実施例４ ６α,２１-ジヒドロキシ-１６α-メチル-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン
６α,２０,２１-トリヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１),１
７(２０)-テトラエン-３-オン２０-安息香酸塩(実施例２)で出発する以外は
重要でない変形を施し、実施例３の常法に従って標題化合物を得る。
実施例５ ６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１
)-トリエン-３,２０-ジオン
塩化メタンスルホニル(９.１μl、０.１２ミリモル)を、０℃にて、アルコー
ル６β,２１-ジヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン(実施例３、４０.０ｍｇ、０.１１２ミリモル)、塩化メチレン(
２.０ｍｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(２１μl、０.１２ミリモル)の混
合物に添加する。その混合物を０℃にて２時間、２０-２５℃にて１時間撹拌し
、その時点では、ＴＬＣ分析によって出発物質がまだ存在することが示される。
その反応混合物を０℃に再冷却し、さらなる塩化メタンスルホニル(９.１μl)お
よびジイソプロピルエチルアミン(２１μl)を適用する。０℃にてさらなる時間
撹拌した後、ＴＬＣ分析によって反応が完結したことが示される。塩基性仕上げ
処理(塩化メチレン、希重炭酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム)して、粗製物
を運搬するメシラートを得る。
メシラート、４-(１-ピペラジニル)-２,６-ジ-１-ピロリジニルピリミジン(３
７.０ｍｇ、０.１２２ミリモル)、炭酸カリウム(１７ｍｇ、０.１２ミリモル)お
よびアセトニトリル(２.０ｍｌ)の混合物を２０-２５℃にて１６時間、５０℃に
て８時間撹拌する。放置して２０-２５℃に冷却した後に、水性仕上げ処理(塩化
メチレン／硫酸マグネシウム)し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルで
溶出)によって精製して標題化合物を得る。
実施例６ ６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリ
ミジニル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１
)-トリエン-３,２０-ジオン
６α,２１-ジヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-
３,２０-ジオン(実施例４)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５の
常法に従って標題化合物を得る。
実施例７ ２１-ヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-４,９(１１)-ジエン-３,２
０-ジオン２１-酢酸塩
希塩酸(１Ｎ、６５ｍｌ)を、アセトン(４００ｍｌ)中の２１-ヒドロキシ-２０
-トリメチルシリルオキシ-１６α-メチルプレグナ-４,９(１１),１７(２０)-ト
リエン-３-オン２１-酢酸塩(２４.４ｇ、５３.５ミリモル)の撹拌混合液に添加
する。ＴＬＣ分析は、１５分後に反応が完結したことを示す。溶媒を除去すると
固形物が得られる。この固形物を塩化メチレンに溶解し、希重炭酸ナトリウム、
水およびセーラインで洗浄する。相を分離し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発によって溶媒を除去して濃縮物を得る。その濃縮物をフラッ
シュ系(シリカゲル、２３０-４００メッシュ７５０ｇ；塩化メチレン／アセトン
(９７／３-９５／５)で溶出)を用いたクロマトグラフィーに付す。適当なフラク
ションを採取し、つづいて溶媒を蒸発させ、高真空下にて乾燥して標題化合物を
得る。
融点１４２-１４５℃；
実施例８ ２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５α-プレグナ-９-(１１)-エン-
３,２０-ジオン２１-酢酸塩および２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-
５β-プレグナ-９(１１)-エン-３,２０-ジオン２１-酢酸塩
２１-ヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-４,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオ
ン２１-酢酸塩(実施例７、１９.５ｇ、０.０５７モル)を酢酸エチル(３００ｍｌ
)に溶解し、２lパール(Parr)フラスコに注入する。アルゴン雰囲気下にて、その
混合物に炭素パラジウム(５％、０.７７ｇ)を添加する。その反応物を４０psiの
水素ガス下に置き、１８時間振盪する。その懸濁液をセライト(Celite)を通して
濾過し、つづいてその濾過ケーキを酢酸エチルで数回洗浄する。溶媒を蒸発させ
、高真空下にて乾燥して標題化合物を得、ＴＬＣ(塩化メチレン／アセトン(９５
／５)中、シリカゲルＧＦ)はＲf＝０.４６を示す。
実施例９ ２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５α-プレグナ-９(１１)-エン-３,
２０-ジオンおよび２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５β-プレグナ-
９(１１)-エン-３,２０-ジオン
メタノール(３７５ｍｌ)中の２１-ヒドロキシ-１６α-メチルプレグナ-９(１
１)-エン-３,２０-ジオン２１-酢酸塩(実施例８、１４.１ｇ、０.０３６７モル)
の撹拌懸濁液を加熱還流させて、懸濁した固形物の溶解を助長する。その混合物
を２０-２５°に冷却し、塩化メチレン(７５ｍｌ)で希釈する。その混合物に炭
酸カリウム水溶液(１０％、３０ｍｌ)を添加する。４０分後に、氷酢酸(２.５ｍ
ｌ)を添加し、つづいて溶媒を蒸発させる。残った残渣を酢酸エチル／重炭酸ナ
トリウム水溶液の間に分配させる。その有機相を分離し、水およびセーラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。２部の前記濃縮物６.１
ｇを、フラッシュ系(シリカゲル、２３０-４００メッシュ、８４０ｇ；ヘキサン
／酢酸エチル／塩化メチレン(３／２／１)で溶出する)を用いたクロマトグラフ
ィーに別々に付す。標題化合物の混合物を単離し、同一条件を用いたクロマトグ
ラフィーにさらに数回付して、標題化合物、５αおよび５β物を得る。
５α；
融点１６５-１７３°；
５β；
融点１２７-１３０°；
実施例１０ ２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオン
塩化パラジウム(II)(１.４ｇ、７.９ミリモル)を濃塩酸(１.９ｍｌ)で処理し
、つづいて高真空および窒素蒸気下にていずれの揮発物も蒸発させる。残った残
渣をtert-ブタノール(３５ｍｌ)に溶解し、２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５
α-プレグナ-９(１１)-エン-３,２０-ジオン(実施例９、１.５ｇ、４.３５ミリ
モル)で処理する。その反応混合物を２.５時間温和に加熱還流する。ＴＬＣ分析
は、出発物質が完全に消費されていないことを示すが、加熱の中止を要する望ま
しくない生成物の形成も示す。前記の反応混合物を２０-２５°に冷却し、水で
処理する。その反応物含有物を水／塩化メチレンに注入すると、つづいて層が分
離する。その水性相を塩化メチレンでさらに２回抽出する。合わせた有機相を水
およびセーラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。その
濃縮物を、フラッシュ系(シリカゲル、１３０-４００メッシュ、１６０ｇ；塩化
メチレン／アセトン(９８／２)で溶出する)を用いたクロマトグラフィーに付し
、標題化合物を得る。
融点１３６-１４１°；
実施例１１ ２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニ
ル]-１-ピペラジニル]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-
ジエン-３,２０-ジオン
塩化メチレン(１０ｍｌ)中の２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５α-プレグナ-
１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン(実施例１０、０.２３１ｇ、０.６７４ミリ
モル)の撹拌溶液を氷浴中にて冷却し、トリエチルアミン(０.１５ｍｌ、１.１ミ
リモル)および塩化メタンスルホニル(７５μl、０.９７ミリモル)で処理する。
その反応物を窒素雰囲気下にて維持する。３０分後に、その反応混合物を２％重
炭酸ナトリウム水溶液／塩化メチレンに注入すると、層が分離する。その水性相
を塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機相をセーラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し濃縮する。
アセトニトリル(２０ｍｌ)中の[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニ
ル]ピペラジン(米国特許第5,175,281号、調製例Ａ-２２、０.２０８ｇ、０.６８
８ミリモル)、炭酸カリウム(０.１４２ｇ、１.０３ミリモル)およびヨウ化ナト
リウム(２３.８ｍｇ、０.１５９ミリモル)の撹拌懸濁液を窒素雰囲気下にて加熱
還流する。前記パラグラフからの生成物をアセトニトリル(５ｍｌ)に採り、１０
分間にわたって還流懸濁液に添加する。２時間後に、その反応物を２０-２５°
に冷却し、水／酢酸エチルを含有する分離漏斗に注入する。層を分離させ、続い
て酢酸エチルで水性層を抽出する。合わせた有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。その濃縮物をクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、７０-２３０メッシュ、５０ｇ；塩化メチレン／アセトン(８５
／１５-8／２)で溶出する)に付して標題化合物を得る。
融点１９０-２００°；
実施例１２ ２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエ
ン-３,２０-ジオン
２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５β-プレグナ-９(１１)-エン-３,２０-ジオ
ン(実施例９)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１０の常法に従っ
て、標題化合物を得る。
実施例１３ ２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピ
ペラジニル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,
２０-ジオン
２１-ヒドロキシ-１６α-メチル-５β-プレグナ１,９(１１)-ジエン-３,２０-
ジオン(実施例１２)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１１の常法
に従って標題化合物を得る。
実施例１４ 好ましい共溶媒処方
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-
１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオンメシラート ２.５ｋｇ
クエン酸無水和物 ４.４２ｋｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ５８８.０ｇ
プロピレングリコール ４０.０l
酸／塩基でｐＨを２.９に調整
注射水を添加して容量を１００.０lに調整
クエン酸およびクエン酸ナトリウムを注射水約２５lに溶解する。プロピレン
グリコールを該クエン酸混合液に添加し、完全に混合する。ｐＨを約２.９に調
整し、メシラートを添加し溶解する。ｐＨをチェックし、要すれば調整する。最
後に、注射水を添加して容量を調整する。ついで、最終混合物を滅菌する。
実施例１５ 高用量および低緩衝比
６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-1６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン メシラート １０.０ｋｇ
クエン酸無水和物 １０.８ｋｇ
クエン酸ナトリウム水和物 １.１８ｋｇ
プロピレングリコール ６０.０l
酸／塩基でｐＨを２.９に調整する
注射水を添加して容量を１００.０lに調整する
前記成分を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って、非
経口医薬組成物を調製する。
実施例１６ 高緩衝比、別の共溶媒およびほぼ近い生理浸透圧
２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル
]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンメシラー
ト １.０ｋｇ
クエン酸無水和物 ３.４６ｋｇ
クエン酸ナトリウム水和物 ５８８.０ｇ
塩化ナトリウム ３００.０ｇ
プロピレングリコール １０.０l
酸／塩基でｐＨを２.９に調整する
注射水を添加して容量を１００.０lに調整する
前記成分を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って非経
口医薬組成物を調製する。
実施例１７ 低用量、低プロピレングリコール濃度、イン・サイチュ緩衝液およ
びほぼ近い生理浸透圧
２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニ
ル]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオンメシラ
ート １００.０ｇ
クエン酸無水和物 １１５.３ｇ
塩化ナトリウム ８５０.０ｇ
プロピレングリコール １.０l
酸／塩基でｐＨを２.９に調整する
注射水を添加して容量を１００.０lに調整する
前記成分を用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１の常法に従って非経
口医薬組成物を調製する。
チャートＡ
６α-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン
６β-ヒドロキシ-２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]
-１-ピペラジニル]-１６α-メチルプレグナ-１,４,９(１１)-トリエン-３,２０-
ジオン
チャートＢ
２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル
]-１６α-メチル-５α-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン
２１-[４-[２,６-ビス(１-ピロリジニル)-４-ピリミジニル]-１-ピペラジニル
]-１６α-メチル-５β-プレグナ-１,９(１１)-ジエン-３,２０-ジオン
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16
43/00 43/00
(31)優先権主張番号 ０８／４７３，８７３
(32)優先日 平成７年６月７日(1995．6．7)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ワイナルダ，マイケル・エイ
アメリカ合衆国49097ミシガン州 ビック
スバーグ、サウス・サーティフォース・ス
トリート11320番