DE69507493T2

DE69507493T2 - Tirilazad parentale formulierung mit einem co-lösungsmittel

Info

Publication number: DE69507493T2
Application number: DE69507493T
Authority: DE
Inventors: David Baker; Susan Machkovech; Ching-Chiang Su
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1994-09-01
Filing date: 1995-08-29
Publication date: 1999-06-10
Anticipated expiration: 2015-08-30
Also published as: BR9508655A; ATE175875T1; DK0778775T3; FI970858A; EP0778775A1; US5858999A; ES2128761T3; DE69507493D1; NO970935D0; AU696856B2; HUT76808A; NO311405B1; SK280278B6; PL181244B1; PL318901A1; WO1996006618A1; JPH10505063A; EP0778775B1; CN1156962A; AU3493895A

Description

1. GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung besteht in einer ein Colösungsmittel enthaltenden parenteralen pharmazeutischen Zubereitung von Lazaroidverbindungen.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Die internationale Veröffentlichung Nr. WO87/01706, die auf der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/US86/01797 basiert, und die US-A-5175281 beschreiben das als Tirilazad bekannte 21-[4-[2,6-Bis(1- pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (Beispiel 83) und das als Tirilazadmesylat bekannte Mesylatsalz (Beispiel 109) zur Verwendung als neurologische Mittel.
"The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 269, 145-50 (1994), "International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics", 32, 223-230 (1994), und "Pharmaceutical Research", 11(2) 341 (1994), beschreiben 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4- pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methyl]-5α-pregna- 1,9(11)-dien-3,20-dion (5α-Tirilazad).
Die US-Patentanmeldung mit der Serial-Nr. 08/278633 beschreibt 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]- 1-piperazinyl]-16α-methyl-5α-pregna-1, 9(11)- dien-3,20-dion (5α-Tirilazad) und das 5β-Isomer (5β-Tirilazad) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Die US-Patentanmeldung mit der Serial-Nr. 08/361818 beschreibt 6α-Hydroxy-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion(6α-Hydroxytirilazad) und 6β-Hydroxy-21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (6β-Hydroxytirilazad) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Die US-A-4968675 beschreibt eine parenterale Zubereitung von Tirilazadmesylat in einem Citratpuffer. Gemäß der vorliegenden Erfindung bedient man sich zusätzlich eines Colösungsmittels, das bei der beabsichtigten (verdünnten) Verwendung weniger Reizung und Schmerzen hervorruft.
Die Verwendung von Colösungsmitteln als Mittel zum Löslichmachen von Arzneimitteln zur nichtparenteralen und parenteralen (sowohl intravenösen als auch intramuskulären) Verabreichung ist weit verbreitet. Die Wirkung hängt vornehmlich von der Polarität des Arzneimittels in bezug auf das Lösungsmittel (Wasser) und das Colösungsmittel ab. Der Grad, bis zu welchem die Löslichkeit eines Arzneimittels für ein spezielles Colösungsmittel erhöht werden kann, hängt von der Nichtpolarität des Arzneimittels und der Nichtpolarität das Colösungsmittels ab. Die am häufigsten verwendeten Colösungsmittel sind Propylenglykol, Ethanol, Glycerin und Polyethylenglykol. Die Solubilisierungskurven einer Reihe pharmazeutisch wichtiger Solute in Colösungsmittelsystemen sind bekannt, "Techniques of Solubilization of Drugs", herausgegeben von S. H. Yalkowsky, Marcel Dekker, INC 1981, insbesondere "Solubilization of Drugs by Cosolvents", Seite 91-134.
Die US-A-4794117 und die Internationale Veröffentlichung Nr. WO85/04106 beschreiben, daß sich hydrophobe Arzneimittel, beispielsweise Steroide, durch Auflösen in Polyethylenglykol und Zusatz einer wäßrigen Lösung gesteuerten pH-Werts und Puffern in Lösung bringen lassen.
Puffer in parenteralen Zubereitungen sind bekannt.
"Journal of Pharmaceutical Science and Technology", 48, 86-91 (1994), beschreibt, daß für ein spezielles Arzneimittel eine niedrigere Acetatpufferkonzentration zu einer geringeren Reizung führte als eine höhere Acetatpufferkonzentration. Es wurde ferner darauf hingewiesen, daß bei dem speziell verwendeten Arzneimittel eine Citratpufferkonzentration von 0,01 M eine geringere Reizung hervorrief als eine Acetatpufferkonzentration von 0,005 M.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Beschrieben wird eine sterile wäßrige pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung, welche bei einem pH-Wert von 2,4 bis 3,5 die folgenden Bestandteile umfaßt:
(1) 0,9 bis 90 mg/ml eines Lazaroids oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon,
(2) 0,002 bis 2,0 M Citrat,
(3) bis zu 80% ein Colösungsmittel, ausgewählt aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, Ethanol, DMSO, DMAC, DMI und M-PYROL und
(4) Wasser.
Beschrieben wird ferner eine sterile wäßrige pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung, die bei einem pH-Wert von 2,7 bis 3,1 die folgenden Bestandteile enthält:
(1) 25 g/ml 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat,
(2) 0,25 M Citrat,
(3) 40% Propylenglykol und
(4) Wasser.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Arzneimittel Tirilazad, 5α-Tirilazad, 5β-Tirilazad, 6α-Hydroxytirilazad, 6β-Hydroxytirilazad und (deren) pharmazeutisch akzeptable Salze werden zusammenfassend als "Lazaroide" bezeichnet. Vorzugsweise besteht das Lazaroid aus Tirilazad, insbesondere aus Tirilazadmesylat.
Lazaroide eignen sich zur Behandlung und/oder Verhinderung von Rückgratschädigungen, schwachen und/oder mäßigen bis schweren Kopfverletzungen, subarachnoidaler Blutung (SAH) und anschließendem ischämischen Schlaganfall, Asthma und zur Verminderung einer Schleimbildung/-sekretion in der Lunge, bei Muskeldystrophie, Herztoxizität von Adriamycin, Parkinsonismus, sonstigen degenerativen neurologischen Störungen, multipler Sklerose, Organschädigungen während einer Wiederdurchblutung nach einer Transplantation, Konservierung von Transplantationsorganen durch Behandeln des Spenders, einer Hauttransplantatabstoßung, bei hämorrhagischem, traumatischem oder septischem Schock und Zuständen, z. B. schweren Verbrennungen, ARDS, durch chemische Oxidationsmittel induzierter Schädigung der Niere, (beispielsweise Hemmung von Kontrastfarbstoffnephropa thie und Hemmung von Cyclosporintoxizität), Nephrose-Syndrom (immunologisch), systhemischem Lupus erythematodes, allergischen Reaktionen, Atherosklerose, Entzündungen (dermatologische entzündungshemmende und Antipsoriasis-Mittel), Emphysem, Krebs (Metastasenbegrenzung, Tumorwachstumsbegrenzung), (stressinduzierten) Ulzera, ulzeröser Kolitis und Morbus Crohn. Die Lazaroide eignen sich ferner zur prophylaktischen Behandlung vor chirurgischen Eingriffen, z. B. Hüft- und Kieferchirurgie, wobei die Lazaroide Ödeme vermindern. Sie eignen sich zur Verhinderung von Nervenbeschädigungen während chirurgischer Maßnahmen und neurologischer Maßnahmen, zur Behandlung von Myokardinfarkt, zur Behandlung nach einer Wiederbelebung zur Verbesserung des Folgezustands, insbesondere des neurologischen Folgezustands nach einer Wiederbelebung, von allergischen Arzneimittelreaktionen und Migränekopfschmerzen. Einsatzgebiete für die Verbindungen sind auch in der Augenheilkunde, beispielsweise bei der Behandlung diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makulaatrophie, von Katarakten und Glaukom, lichtinduzierter Netzhautschädigung und in in der Augenchirurgie verwendeten Spülmischungen, der Verhinderung von Schädigungen Erwachsener und von Kindern durch übermäßigen Sauerstoffgehalt, der Verminderung eines Gesichtsödems nach chirurgischen Eingriffen, z. B. Kiefer/Gesichts-Chirurgie oder Unfallverletzungen. Die Lazaroide können ferner gemeinsam mit Krebsmitteln, z. B. Adriamycin, Taxol oder Vinblastin, gegeben werden, wenn der Tumor oder Zellstamm re sistent wird, da die Lazaroide wirksame Hemmstoffe für eine multiple Arzneimittelresistenz darstellen. Ferner eignen sich die Lazaroide zum Schutz gegen Strahlenschädigung, insbesondere im Gehirn und Darm. Im Falle des Darms können die Lazaroide topisch (beispielsweise in Form von Suppositorien) oder auf andere üblichere Weise verabreicht werden. Dies ist besonders hilfreich bei der Verhinderung einer Darmschädigung während einer Prostatabestrahlung.
Bei Menschen eignen sich die Lazaroide zur Behandlung von subarachnoidaler Blutung und anschließendem Hirngefäßspasmus, einer globalen Hirnischämie nach der Wiederbelebung (CPR) zur Verhinderung einer postischämischen Hirnschädigung, von Hirntumor (neuroprotektiv), einer Bell-Lähmung, sonstiger degenerativer neurologischer Störungen, von Lebernekrose (z. B. aufgrund einer Virushepatitis), einiger Formen von Strahlenschädigung (beispielsweise während der Bestrahlungsbehandlung oder aufgrund einer zufälligen Strahleneinwirkung), eines Herzmuskelschadens nach Herzmuskelischämie, einer vorgeburtlichen Kindesstrangulierung und eines kindlichen Hypoxiesyndroms, von Augenstörungen, wie Uveitis und Sehnervenentzündung sowie von ischämischem Darmsyndrom.
Bei Menschen eignen sich die Lazaroide zur Verhinderung einer Schädigung nach einer kardiopulmonalen Reanimation, neurologischer oder kardiovaskulärer Chirurgie und aufgrund von Herzinfarkten sowie einer Augenschädi gung nach einer Augenchirurgie, beispielsweise Starchirurgie.
Bevorzugt werden die Lazaroide bei der Behandlung von Komplikationen bei chirurgischen Maßnahmen oder Verletzungen, z. B. von Ödemen und neurologischen und Nieren-Schädigungen, eingesetzt. Im allgemeinen werden die Lazaroide wie die Glucocorticoid-Arzneimittel zur Behandlung der genannten Leiden bei Menschen sowie zur Behandlung der im folgenden aufgeführten Leiden bei Tieren eingesetzt. Während sich die Lazaroide sowohl beim Menschen als auch bei Tieren zur Behandlung zahlreicher gleicher Leiden und zur Verhinderung von Komplikationen und Schädigungen derselben Genese in entsprechender Weise wie die Glucocorticoide eignen, können die Lazaroide auch zur Behandlung einer Reihe von Leiden und zur Verhinderung einer Schädigung aufgrund von Leiden, bei denen die Glucocorticoide unwirksam sind, verwendet werden. Die Lazaroide besitzen keine Glucocorticoid-Aktivität und können folglich anders als die Glucocorticoide täglich über längere Zeit hinweg ohne die bei den Glucocorticoiden auftretenden Nebenwirkungen gegeben werden. Dies stellt einen deutlichen Vorteil dar. Sie beeinflussen den Blutglucosespiegel nicht. Auch dies ist von Vorteil.
Selbstverständlich sind die Lazaroide bei der Behandlung einiger dieser Leiden im Vergleich zur Behandlung anderer Leiden unterschiedlich stark wirksam.
Die Standardbedingungen für die Behandlung sind, Lazaroide oral oder parenteral, beispielsweise intravenös (d. h. durch Injektion, Infusion oder kontinuierliches Tröpfeln) oder intramuskulär, mit einer Standarddosis von etwa 5 bis etwa 20 mg/kg/Tag intravenös bis zu 20 Tage lang (bei einigen Leiden reichen 10 Tage aus) oder etwa 5 bis etwa 30 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich über den Mund zu verabreichen. Frauen erhalten höhere Dosen als Männer, da sie im Durchschnitt Lazaroide rascher metabolisieren können als Männer. Für Frauen beträgt die Standarddosis etwa 7 bis etwa 30 mg/kg/Tag intravenös oder etwa 7 bis etwa 50 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich über den Mund. So können beispielsweise bei der Behandlung von SAH Männer 10 mg/kg/Tag, Frauen 15 mg/kg/Tag erhalten. Die Dosis kann als einzige Injektion oder noch typischer in Teildosen (üblicherweise drei- bis viermal täglich) verabreicht werden.
Bei der Behandlung von SAH sollte der Patient mit etwa 6 mg/kg/Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 15 mg/kg/Tag, behandelt werden.
Bei der Behandlung milder und mäßiger bis schwerer Kopfverletzungen sollte der Patient mit etwa 10 mg/kg/Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 15 mg/kg/Tag, behandelt werden.
Bei der Behandlung von ischämischem (thromboemboli schem) Schlaganfall sollte der Patient mit einer anfänglichen Dosis von etwa 10 bis etwa 25 mg/kg am Tag 1, vorzugsweise etwa 12,5 mg/kg (Männer) und 15 mg/kg (Frauen) bis etwa 20 mg/kg und danach mit etwa 10 mg/kg (Männer) und etwa 12,5 mg/kg (Frauen) bis etwa 20 mg/kg etwa 3 Tage lang behandelt werden.
Bei der Behandlung einer Rückenmarkverletzung wird der Patient einen Tag lang bis einige Tage lang mit etwa 5 bis etwa 20 mg/kg/Tag behandelt. Vorzugsweise werden Patienten mit Rückenmarkverletzung einen Tag lang mit etwa 10 bis etwa 20 mg/kg/Tag behandelt. Bei der Behandlung von Patienten mit Rückenmarkverletzung wird vor der Verabreichung der Lazaroide vorzugsweise eine einmalige hohe Dosis eines Steroids, z. B. von Methylprednisolonnatriumsuccinat, gegeben.
Zur Behandlung einer Schädigung nach einer kardiopulmonalen Reanimation oder einem Herzinfarkt, einer Organschädigung während der Wiederdurchblutung nach einer Transplantation, von hämorrhagischem, traumatischem oder septischem Schock, von schweren Verbrennungen, von ARDS und von Nephrose-Syndrom und zur Verhinderung einer Hauttransplantatabstoßung bedient man sich der Standardbedingungen. Eine typische Behandlung kann eine anfängliche Ladedosis, beispielsweise eine intravenöse Dosis von 0,05 mg bis 4 mg/kg, und eine anschließende Erhaltungsdosis üblicherweise viermal pro Tag durch intravenöse Bolusinfusion einen bis 10 Tag(e) lang je nach dem speziellen Leiden des Patienten und der speziell verwendeten Verbindung umfassen. Diese Behandlung kann durch eine intramuskuläre oder orale Dosisgabe über Tage, Wochen oder Monate unterstützt werden.
Bei der Behandlung entzündlicher Lungenleiden, wie Asthma, werden die Lazaroide oral, intravenös oder durch Inhalieren in der Standarddosis verabreicht. Bei der Behandlung von übermäßiger Schleimsekretion reicht die orale Lazaroiddosis von etwa 5 bis etwa 30 mg/kg/Tag. Die Häufigkeit der Verabreichung ist einbis viermal täglich. Die orale Verabreichung von Lazaroiden zur Behandlung übermäßiger Schleimabsonderungen kann sich über Monate oder sogar Jahre erstrecken. Anfällige Personen können einige wenige Stunden vor einem erwarteten Problem vorbehandelt werden. Die intravenöse Dosis beträgt etwa 5 bis etwa 20 mg/kg/Tag. Die Aerosolrezeptur enthält etwa 0,01 bis etwa 1,0% Lazaroide und sie wird nach Bedarf etwa viermal täglich verabreicht bzw. benutzt. Bei der Behandlung von Muskeldystrophie, Parkinsonismus oder sonstigen degenerativen neurologischen Störungen (amyotrophische Lateralsklerose, multiple Sklerose) werden Lazaroide oral unter Einhaltung einer Dosis von etwa 5 bis etwa 30 mg/kg/Tag ein- bis viermal pro Tag verabreicht bzw. eingenommen. Die Behandlung kann sich über Jahre hinziehen.
Bei der Behandlung von durch Adriamycin induzierter Herztoxizität werden Lazaroide oral oder intravenös un ter Einhaltung einer Dosierung von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 20 mg/kg/Tag verabreicht. Vorzugsweise werden Lazaroide gemeinsam mit intravenös verabreichtem Adriamycin gegeben oder die Person wird mit Lazaroiden vorbehandelt.
Zur Prophylaxe vor und Verhinderung einer Schädigung nach neurologischer oder kardiovaskulärer Chirurgie werden Lazaroide nach Standardbedingungen eingesetzt. Der Patient kann mit einer einzigen intravenösen oder intramuskulären Dosis unmittelbar vor und nach dem chirurgischen Eingriff oder oral vor und nach dem chirurgischen Eingriff (vor)behandelt werden.
Bei der Behandlung allergischer Arzneimittelreaktionen werden Lazaroide in einer Dosis von etwa 5 bis 20 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich intravenös und von etwa 5 bis etwa 30 mg/kg/Tag oral verabreicht. Eine typische Behandlung besteht in einer anfänglichen intravenösen Ladedosis und anschließender oraler Dosierung während einiger weniger Tage oder länger.
Bei der Behandlung von Atherosklerose und Emphysem werden Lazaroide oral in einer Dosis von etwa 5 bis etwa 30 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich über Monate oder Jahre hinweg gegeben. Lazarolde eignen sich zur Behandlung von Frühgeburten, die in einer Umgebung mit hohem Sauerstoffspiegel gehalten werden können. Lazaroide verbessern die Morbidität und Mortalität in solchen Fällen, in denen eine besondere Anfälligkeit für eine intrakraniale Blutung und bronchopulmonale Dysplasie besteht. In dieser Situation erfolgt die Standardbehandlung entweder intravenös oder oral.
Bei der Behandlung dermatologischer Entzündungszustände einschließlich Psoriasis werden Lazaroide oral auf einmal in einer Dosis von etwa 5 bis etwa 30 mg/kg/Tag gegeben. Die Menge kann auch als zwei- bis viermalige tägliche Gabe in Teildosen oder topisch in Form einer Creme, Salbe oder Lotion oder einer äquivalenten Dosierform in einer Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 5% über die nötige Zeitspanne gegeben werden. Bei der Behandlung dieser Zustände können Lazaroide gemeinsam mit steroidalen Mitteln eingesetzt werden.
Lazaroide eignen sich zur Verhinderung und Behandlung von Streßulzera und Magenunverträglichkeit, die durch Arzneimittel, wie nichtsteroidale entzündungshemmende Verbindungen (NOSAC), hervorgerufen werden. Streßulzera sind Geschwüre, die sich nach schwerwiegenden Einwirkungen, z. B. Traumata, Verbrennungen, Sepsis, umfangreichen chirurgischen Maßnahmen, akuten Krankheiten u. dgl., entwickeln. Patienten auf Intensivstationen sind für die Entwicklung von Streßulzera besonders anfällig. Streßulzera umfassen ferner Wunden, die zu Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt führen können. Solche Blutungen dürften sich durch diese Verbindungen verhindern lassen. NOSAC umfaßt Arzneimittel, wie Ibu profen, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam u. dgl., die üblicherweise als Schmerzmittel genommen werden und oftmals von einer durch Schmerzen und Wunden, die auch bluten können, gekennzeichneten Gastrointestinalunverträglichkeit begleitet sind. Lazaroide werden vorzugsweise auf oralem Weg entweder als Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten in Dosen von etwa 25 bis etwa 500 mg zwei- bis viermal pro Tag verabreicht. Die Behandlung ist entweder präventiv, d. h. sie beginnt vor dem Entstehen von Ulzera bei Risikopatienten für die Entwicklung solcher Läsionen, oder therapeutisch, d. h. nachdem Ulzera entstanden sind. Bei Patienten, deren klinischer Zustand ein Schlucken oraler Dosierformen ausschließt, werden Lazaroide entweder über einen Nasenmagenschlauch oder parenteral, d. h. intravenös oder intramuskulär, gegeben. Die parenteralen Dosen reichen von etwa 5 bis etwa 100 mg und werden ein- bis viermal pro Tag oder intravenös verabreicht.
Bei Hunden eignen sich Lazaroide zur Behandlung von Traumata, Zwischenwirbelerkrankungen (Bandscheibenvorfall), traumatischem Schock, Flohbissen und sonstigen Allergien.
Bei Pferden eignen sich Lazaroide zur Behandlung von endotoxischem oder septischem Schock nach einer Kolik, zur Vorbehandlung vor einem chirurgischen Eingriff gegen eine Kolik und zur Behandlung von Hufrehe (Laminitis). Lazaroide vermögen eine Muskelschädigung, die üb licherweise während chirurgischer Maßnahmen, die ein längeres Liegen des Pferdes während des chirurgischen Eingriffs erfordern, auftritt, zu verringern.
Bei Rindern eignen sich Lazaroide zur Behandlung von akuter coliformer Mastitis, Rindermastitis, akuter allergischer Reaktion auf eine Futterimmunisierung und Fleckfieber.
Bei Schweinen eignen sich Lazaroide zur Behandlung von Schweinestreßsyndom und Wärmestreßsyndrom.
Der Ausdruck "Behandlung" oder "Behandeln" ist in dieser Patentschrift in seinem breiten Sinne zu verstehen und er umfaßt sowohl eine Behandlung eines vorhandenen Leidens als auch die Vorbeugung gegen das mögliche Auftreten desselben Leidens, wie dies den Fachleuten bekannt ist. So können beispielsweise Lazaroide zur Behandlung existierender Asthmaanfälle als auch zur Vorbeugung gegen das Auftreten zukünftiger Asthmaanfälle verwendet werden. So behandeln beispielsweise Lazaroide Rückgrattraumata und verhindern die Abstoßung von Hauttransplantaten.
Lazaroide können bei der Behandlung der aufgeführten Leiden in dem Fachmann bekannter Weise miteinander und/oder mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
In zahlreichen Fällen kann es bevorzugt sein, einen La zaroidmetabolismusinhibitor, z. B. Ketoconazol oder TAO (Triacetyloleandomycin) vor oder gleichzeitig mit der Lazaroidverabreichung zu geben, um den Blutspiegel der Lazaroide und/oder bestimmter Metabolite derselben zu erhöhen. Da Frauen Lazaroide rascher metabolisieren als Männer kann die Verabreichung eines Lazaroidmetabolismusinhibitors den Blutspiegel von Frauen auf denjenigen von Männern erhöhen. So sollte beispielsweise Ketoconazol in einer Menge von etwa 50 bis etwa 300 mg/Tag, vorzugsweise etwa 200 mg/Tag etwa 1 bis etwa 2 h in akuten Fällen und etwa 1 bis etwa 3 h bei wiederholter Dosierung verabreicht werden.
Da Mittel, wie Phenobarbital und Phenytoin, den Blutspiegel von Lazaroiden senken, sollte bei Individuen, die entweder irgendwelche den Lazaroidblutspiegel senkende Mittel einnehmen oder erhalten, die Lazaroiddosis vorzugsweise gesteigert werden.
Die erfindungsgemäße sterile wäßrige parenterale Zubereitung enthält ein oder mehrere Lazaroid(e) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Citrat (Puffer), ein Colösungsmittel und Wasser. Verwendbare pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Succinat, Benzoat, Salicylat, Pamoat, Cyclohexansulfanat, Methansulfonat, Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat, Maleat, Fumarat und Oxalat, vorzugsweise das Mesylat (Monomethansulfonat)-Salz. Die Menge an dem erforderlichen Lazaroid reicht von 0,9 bis 90 mg/ml freie Base bzw. "freie-Base-Äquivalente", vorzugsweise von 20 bis 40 mg/ml des Lazaroids oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben. Bei Verwendung der Salzform ist eine dem Fachmann bekannte molmäßig äquivalente Menge erforderlich.
Das Citrat ist wegen seiner Pufferwirkung vorhanden. Der Puffer kann als Puffersystem, Zitronensäure plus ein Salz der Zitronensäure, zugesetzt oder in situ durch Zusatz entweder der Säure oder des Salzes der Säure und anschließende Einstellung des pH-Werts erzeugt werden. Geeignete Citratsalze sind diejenigen von Natrium, Kalium und Ammonium und deren Äquivalenten. Der Zusatz des vorgefertigten Puffersystems wird einer in-situ-Bildung vorgezogen. Die verwendbare Citratmenge reicht von 0,002 bis 2,0 M, vorzugsweise von 0,25 M bis 0,4 M. Das Molverhältnis gesamter Citratpuffer/Lazaroid reicht von 4,3/1 bis 14,5/1.
Verwendbare Colösungsmittel sind beispielsweise die Alkohole Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und Ethanol sowie DMSO, DMAC, DMI und M-PYROL oder deren Äquivalente. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Colösungsmittel um einen Alkohol aus der Gruppe Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und Ethanol, und das am meisten bevorzugte Colösungsmittel ist Propylenglykol. Die Menge an dem erforderlichen Colösungsmittel ist eine beliebige bis zu 80%, je nachdem, welches spezielle Colösungsmittel verwendet wird. Das Colösungsmittel sollte in einer Menge von zweckmäßigerweise 1 bis 80, vorzugsweise 20 bis 60% vorhanden sein. Wenn die Menge des löslich zu machenden Lazaroids 25 mg/ml beträgt, sollten vorzugsweise etwa 40% Propylenglykol vorhanden sein.
Wasser wird in solchen Mengen zugefügt, die das Gemisch auf das gewünschte Volumen zu bringen.
Die erfindungsgemäße sterile wäßrige parenterale Zubereitung wird in dem Fachmann bekannter Weise zubereitet. Genauer gesagt und vorzugsweise werden die Citratpuffer in etwa 50 bis etwa 70% des verfügbaren Wassers gelöst. Danach wird das Colösungsmittel zugegeben und eingemischt. Nach Zugabe des Colösungsmittels erfolgt der Zusatz des Arzneimittels, die Einstellung des pH-Werts und die Zugabe von ausreichend Wasser bis zu dem gewünschten Volumen. Gegebenenfalls kann die Isotonie auf physiologische Werte eingestellt werden. Wenn dies gewünscht wird, wird das Mittel zur Einstellung der Isotonie bei Zugabe des Citrats zugesetzt. Zuletzt wird das Gemisch in dem Fachmann bekannter Weise sterilisiert.
Die sterile wäßrige pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung liegt in Konzentratform vor und ist vor der Verabreichung an den Patienten auf die gewünschte Lazaroidkonzentration zu verdünnen. Sie kann mit physiologischer (normaler oder 0,9%iger) Kochsalzlösung oder 5%iger wäßriger Dextroselösung oder Mischungen hiervon oder einem sonstigen bei der parenteralen Verabreichung verwendeten Vehikel mit Ausnahme einer lactathaltigen Ringer-Lösung verdünnt werden. Das kritische Erfordernis ist der pH-Wert. Ist er zu hoch oder auf einen zu hohen Wert (über etwa 5) gepuffert, fällt das Lazaroid aus.
Anderseits kann die sterile wäßrige pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung auch in Konzentratform verabreicht werden. Dies passiert höchstwahrscheinlich in Notsituationen, wo zum Verdünnen nicht genug Zeit zur Verfügung steht. Das einzige Problem bei Verabreichung der konzentrierten Zubereitung ist eine Gefäßreizung und -schädigung. Eine etwaige Notsituation kann diesen Einsatz jedoch rechtfertigen. Wenn dies der Fall ist, empfiehlt es sich, für die Folgeverabreichung nicht diese Vene zu benutzen.
Die erfindungsgemäße sterile wäßrige pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung sollte gekühlt, jedoch nicht unter -5ºC gelagert werden.
Die ein Lazaroid enthaltende sterile wäßrige pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung eignet sich zur Behandlung der aus der US-A-5175281 ersichtlichen Leiden und/oder Krankheiten, die in der in der US-A-5175281 beschriebenen Weise mittels einer parenteralen Dosierform behandelt werden können. Als parenterale pharmazeutische Zubereitung mit einem Lazaroid eignet sie sich in derselben Weise wie die Arzneimittelzubereitung gemäß der US-A-4968675.
Die genaue Menge und Häufigkeit der Verabreichung hängen von dem speziell zu behandelnden Leiden, der Schwere des zu behandelnden Leidens, dem Alter, dem Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand des speziellen Patienten und sonstigen eventuell von dem Individuum eingenommenen Medikamenten in dem Fachmann bekannter Weise ab. Sie lassen sich genauer durch Messen des Blutspiegels oder der Blutkonzentration an einem Lazaroid im Blut des Patienten und/oder durch Ermittlung des Ansprechens des Patienten, dessen spezielles Leiden zu behandeln ist, bestimmen.

DEFINITIONEN UND ÜBEREINKÜNFTE

Die folgenden Definitionen und Erläuterungen gelten durchgängig durch das gesamte Dokument einschließlich der Beschreibung und der Ansprüche.

DEFINITIONEN

Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Tirilazad steht für 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion.
5α-Tirilazad steht für 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methyl-5α-pregna-1,9(11)-dien-3,20-dion.
5β-Tirilazad steht für 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methyl-5β-pregna-1, 9(11)-dien-3,20-dion.
6α-Hydroxytirilazad steht für 6α-Hydroxy-21-[4-[2,6- bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α- methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion.
6β-Hydroxytirilazad steht für 6β-Hydroxy-21-[4-[2,6- bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α- methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion.
"Lazaroid" steht für die Gruppe von Bispyrrolidinylpyrimidylpiperazinylsteroiden, zu der Tirilazad, 5α-Tirilazad, 5β-Tirilazad, 6α-Hydroxytirilazad und 6β-Hydroxytirilazad und deren pharmazeutisch akzeptable Salze gehören.
Tirilazadmesylat steht für das 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-mohomethansulfonatsalz.
TAO steht für Triacetyloleandomycin.
"Pharmazeutisch akzeptabel" bezeichnet solche Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkten und für den herstellenden Arzneimittelchemiker aus physikalischen/chemischen Gesichtspunkten bezüglich Zusammensetzung, Rezeptur, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologischer Verfügbarkeit akzeptabel sind.
Bei Angabe der Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel ist das Verhältnis Feststoff/Lösungsmittel das von Gewicht/Volumen (g/v).
"qs ad" bezeichnet den Zusatz einer ausreichenden Materialmenge, um die endgültige Zubereitung auf das angegebene Volumen zu bringen.
DMSO steht für Dimethylsulfoxid [CH&sub3;-SO-CH&sub3;].
DMAC steht für Dimethylacetamid [CH&sub3;-CO-N(CH&sub3;)&sub2;].
DMI steht für Dimethylisosorbid.
M-PYROL steht für N-Methyl-2-pyrrolidon.

BEISPIELE

Es wird angenommen, daß ein Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet ohne weitere Anstrengungen unter Benutzung der obigen Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang auszuführen vermag. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedensten Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedensten erfindungsgemäßen Verfahren. Sie sind jedoch lediglich darauf gerichtet, die Erfindung zu veranschaulichen.

BEISPIEL 1 Bevorzugte Zubereitung

21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1, 4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat 2,5 kg
Zitronensäure, wasserfrei 4,42 kg
Natriumcitrat, wasserhaltig 588,0 g
Propylenglykol 40,0 l
Der pH-Wert wird mit einer Säure/Base auf 2,9 eingestellt.
Wasser zu Injektionszwecken, qs ad 100,0 l Die Zitronensäure und das Natriumcitrat werden in etwa 25 l Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Dann wird das Propylenglykol zu dem Citratgemisch zugegeben und gründlich eingemischt. Der pH-Wert wird auf etwa 2,9 eingestellt. 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat wird zugegeben und in Lösung gebracht. Der pH-Wert wird überprüft und erforderlichenfalls eingestellt. Zuletzt wird Wasser zu Injektionszwecken in der ausreichenden Menge zugegeben. Das fertige Gemisch wird schließlich sterilisiert.

BEISPIEL 2 Hochdosiertes 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazi- nyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat und niedriger Pufferanteil

21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1, 4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat 10,0 kg
Zitronensäure, wasserfrei 10,8 kg
Natriumcitrat, wasserhaltig 1,18 kg
Propylenglykol 60,0 l
Der pH-Wert wird mit einer Säure/Base auf 2,9 eingestellt.
Wasser zu Injektionszwecken, qs ad 100,0 l Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels 1 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird unter Verwendung der genannten Bestandteile die parenterale pharmazeutische Zubereitung hergestellt.

BEISPIEL 3 Hoher Pufferanteil, anderes Colösungsmittel

21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat 1,0 kg
Zitronensäure, wasserfrei 3,46 kg
Natriumcitrat, wasserhaltig 588,0 g
Natriumchlorid 300,0 g
Ethanol 10,0 l
Der pH-Wert wird mit einer Säure/Base auf 2,9 eingestellt.
Wasser zu Injektionszwecken, qs ad 100,0 l
Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels 1 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird unter Verwendung der genannten Bestandteile die parenterale pharmazeutische Zubereitung hergestellt.

BEISPIEL 4 Niedrigdosiertes 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piper-azinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat, niedrige Propylenglykolkonzentration, in-situ-Puffer(herstellung) und nahezu physiologisch isosmotisch

21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat 100,0 g
Zitronensäure, wasserfrei 115,3 g
Natriumchlorid 850,0 g
Propylenglykol 1,0 l
Der pH-Wert wird mit einer Säure/Base auf 2,9 eingestellt.
Wasser zu Injektionszwecken, qs ad 100,0 l
Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels 1 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird unter Verwendung der genannten Bestandteile die parenterale pharmazeutische Zubereitung hergestellt.

Claims

1. Sterile wäßrige pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung, die bei einem pH-Wert von 2,4 bis 3,5 die folgenden Bestandteile umfaßt:

(1) 0,9 bis 90 mg/ml eines Lazaroids oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon,

(2) 0,002 bis 2,0 M Citrat,

(3) bis zu 80% eines Colösungsmittels, ausgewählt aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, Ethanol, DMSO, DMAC, Dimethylisosorbid und M-PYROL und

(4) Wasser.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Lazaroid aus Tirilazad, 5α-Tirilazad, 5β-Tirilazad, 6α-Hydroxytirilazad und 6β-Hydroxytirilazad ausgewählt ist.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, wobei das Lazaroid Tirilazad ist.

4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalz aus einem Hydrochlorid, Hydrobromid, Hy droiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Succinat, Benzoat, Salicylat, Pamoat, Cyclohexansulfamat, Methansulfonat, Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat, Maleat, Fumarat und Oxalat ausgewählt ist.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, wobei das pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalz Methansulfonat ist.

6. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Lazaroid Tirilazadmesylat ist.

7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 20 bis 40 mg/ml des Lazaroids enthält.

8. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 0,25 bis 0,4 M Citrat enthält.

9. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Colösungsmittel aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und Ethanol ausgewählt ist.

10. Zubereitung nach Anspruch 9, wobei das Colösungsmittel Propylenglykol ist.

11. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die 1 bis 80% des Colösungsmittels enthält.

12. Zubereitung nach Anspruch 11, die 20 bis 60% des Colösungsmittels enthält.

13. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pH-Wert 2,7 bis 3,1 beträgt.

14. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die isotonisch ist.

15. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Molverhältnis gesamter Citratpuffer/Lazaroid 4,3/1 bis 14,5/1 beträgt.

16. Sterile wäßrige pharmazeutische Zubereitung zur parenteralen Verabreichung, die bei einem pH-Wert von 2,7 bis 3,1 die folgenden Bestandteile enthält:

(1) 25 g/ml 21-[4-[2,6-Bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16α-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionmesylat,

(2) 0,25 mol Citrat,

(3) 40% Propylenglykol und

(4) Wasser.