KR100348842B1 - 염기성물질로안정화된약제학적조성물 - Google Patents

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히로노리 사사
히로유키 가와시마
요시오 다니자와
히데아쯔 다케우치
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교와 가부시키가이샤
닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 (E)-3,5-디하이드록시-7-[4'-4"-플루오로페닐-2'-사이클로프로필-퀴놀린-3'-일]-6-헵테노산, 또는 그 염이나 에스테르를 함유하며, 그 수용액 또는 분산액의 pH가 7 내지 8 미만을 가지는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 우수한 경시 안정성을 가지며 장시간 보관 후에도 외관 변화가 없는 우수한 제제이다.

Description

염기성 물질로 안정화된 약제학적 조성물
하기 일반식의 7-치환된-3,5-디하이드록시-6-헵테노산이 HMG-CoA 리덕타아제 저해 활성을 가지며, 고지혈증 및 아테롬성경화증에 대한 치료제로 유용하다는 것은 이미 알려져 있다(미합중국 특허 4, 739, 073, 미합중국 특허 5, 001, 255, 미합중국 특허 4, 751, 235, 미합중국 특허 4, 804, 679, 일본국 특허 출원 공개 번호 제 1-279866호 참조):
Figure pct00001
상기 식에서, R 은 유기그룹을 나타낸다.
그러나, 이러한 7-치환된-3,5-디하이드록시-6-헵테노산은 낮은 pH에서는 불안정하므로 제제화하기 위해서는 특별한 수단이 요구된다. 칼슘 카보네이트 또는 소디움 카보네이트와 같은 알칼리 담체와 함께 혼합하여 8 또는 그 이상의 pH를 가진 제제를 제조하거나(일본국 특허 출원 제 5-246844), 마그네슘 옥사이드 또는 소디움 하이드록사이드와 같은 염기성 제제로 9 또는 그 이상의 pH를 가진 제제를 제조하는 방법(일본국 특허 출원 제 2-6406호 참조)이 제안되어 왔다.
하기 구조식의 (E)-3,5-디하이드록시-7-[4'-4"-플루오로페닐-2'-사이클로프로필-퀴놀린-3'-일]-6-헵테노산(이것은 이후 "NK-104"로 언급될 수 있다) 또는 그의 염 또는 에스테르는 상기 일반식으로 나타내는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제의 하나로, 고지혈증 및 아테롬성경화증의 치료제로 유용하다고 알려져 있다(일본국 특허 출원 공개번호 제 1-279866을 참조). NK-104는 또한 낮은 pH에서는 불안정하고 제제화하는데 많은 어려움이 있었다:
Figure pct00002
이러한 HMG-CoA 리덕타아제 저해제는 pH 8 또는 그 이상에서, 바람직하게는 pH 9 또는 그 이상에서 제제화한다고 보고되었지만, 뜻밖에도 NK-104, 그것의 염 및 에스테르는 높은 pH 범위에서조차 불안정한 것으로 밝혀졌다.
따라서, NK-104 또는 그의 염 또는 에스테르를 함유하는 제제는, 만약 통상적인 방식으로 제제화된다면, 낮은 경시(time-dependent) 안정성을 가지며, 시간이 경과함에 따라 외형이 변화되는 문제점을 안고 있다. 이러한 상황에서 이들을 포함하는 안정한 제제물의 개발이 요구되어 왔다.
발명의 요약
본 발명자들은 NK-104를 함유하는 안정한 약제학적 조성물을 얻기 위하여 다방면으로 연구하여 왔고, 그 결과 뜻밖에도 NK-104가 비교적 낮은 pH 범위에서 안정함을 발견하고, 이 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명자는 HK-104를 함유하는 약제학적 조성물에 염기성 물질을 가하여 그 조성물의 수용액 또는 분산액의 pH를 7 내지 8 미만으로 하면 조성물이 안정화 됨을 발견하였다.
본 발명의 목적은 NK-104, 또는 그의 염이나 에스테르를 함유하며, 그 수용액 또는 분산액이 pH 7 내지 8 미만, 바람직하기로는 pH 7.0 내지 7.8, 더 바람직하게는 pH 7.1 내지 7.8를 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 NK-104, 또는 그의 염이나 에스테르를 함유하며, 그 수용액 또는 분산액이 pH 7 내지 8 미만, 바람직하기로는 pH 7.0 내지 7.8, 더 바람직하게는 pH 7.1 내지 7.8를 갖는 의약 제제를 제공하는 것이다.
더 나아가 본 발명은 HMG-CoA 리덕타아제 저해제를 함유하며, 그 수용액 또는 분산액이 pH 7 내지 8 미만, 바람직하기로는 pH 7.0 내지 7.8, 더 바람직하게는 pH 7.1 내지 7.8을 가지는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명 조성물의 활성 성분은 상기 언급된 구조식을 갖는 NK-104이다. 이 물질, NK-104의 구조는 특별히 여기에 한정하지 않는다. 또, NK-104는 그의 염 및 에스테르의 어떤 형태로도 존재할 수도 있다. 그 염에는 소디움 염, 포타슘 염 및 칼슘 염이 포함되고 바람직한 것은 NK-104의 칼슘 염이다.
본 발명은 높은 안정성을 가진 약제학적 조성물, 특히 그의 pH에 따라 안정성이 변하는 HMG-CoA 리덕타아제 저해제, 구체적으로는 (E)-3,5-디하이드록시-7-[4'-4"-플루오포페닐-2'-사이클로프로필-퀴놀린-3'-일]-6-헵테노산 또는 그의 염 또는 에스테르를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 원에서 pH는 NK-104 또는 그의 염이나 에스테르를 함유하는 고형 제제의 단위 용량을 샘플링하여 순수한 물 1 내지 10 ㎖에 용해시키거나 분산시키고, 그 수용액 또는 분산물의 pH를 측정하는 방법으로 결정된 pH 값이다.
조성물의 pH를 조절하기 위하여 NK-104를 함유하는 약제학적 조성물에 염기성 물질을 첨가할 수 있는데, 이러한 물질은 예를 들어, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 알루미네이트, 무수 알루미늄 하이드록시드, 합성 하이드로탈사이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 침전 칼슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 알루미늄 하이드록사이드 및 소디움 하이드로겐카보네이트 같은 제산제; 및 L-아르기닌, 소디움 포스페이트, 디소디움 하이드로겐포스페이트, 소디움 디하이드로겐포스페이트, 포타슘 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐포스페이트, 포타슘 디하이드로겐포스페이트, 디소디움 시트레이트, 소디움 숙시네이트, 암모니움 클로라이드 및 소디움 벤조에이트와 같은 pH 조절제를 포함한 제산제 및 pH 조절제중 어느 것일 수 있다. 이들중에서, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, L-아르기닌 및 디포타슘 하이드로겐포스페이트가 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 형태의 제제로 제형화 될 수 있으나, 바람직한 것은 경구용 고형 제제이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 정제, 과립제, 산제, 트로키제, 캡슐제, 츄잉제, 이들의 필름 코팅제 및 당으로 코팅된 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물이 상기와 같은 경구용 고형 제제로 제형화되는 경우에, 필요에 따라 담체(부형제), 결합제, 붕해제 및 윤활제를 첨가할 수 있다. 이들을 함유한 조성물을 통상의 방법에 의해 제제로 제형화시킬 수 있다.
담체(부형제)에는 예를 들어, 락토오즈, 옥수수 전분, 변성된 옥수수 전분, 만니톨, 소르비톨, 목재 셀룰로오즈, 미세한 결정성 셀룰로오즈 및 칼슘 카보네이트가 포함되며, 이런 것들은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다.
결합제에는 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 및 이들의 부분 사포니피케이트가 포함되며, 이들은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 이중에서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈가 특히 바람직하다.
붕해제에는 예를 들어, 저 치환도의 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 카멜로오즈, 소디움 카르복시스타치, 칼슘 카멜로오즈, 옥수수 전분, 부분 알파화 전분, 소디움 크로스카멜로오즈 및 크로스포비돈이 포함되고, 이런 것들은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 이중에서 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오즈가 특히 바람직하다.
윤활제에는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 팔미틴산, 칼슘 스테아레이트 및 활석이 포함되고, 이들은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 구성하는 성분의 양은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, NK-104 또는 그 염이나 에스테르의 양은 0.01 내지 40 중량 % 일 수 있는데,바람직하기로는 0.05 내지 10 중량 % 이고, 더욱 바람직하기로는 0.5 내지 5 중량 %이며 염기성 물질은 조성물의 수용액 또는 분산액의 pH를 7 내지 8 미만으로 만드는데 필요한 양으로 조성물에 첨가할 수 있다. 조성물을 경구용 고형 제제로 제형화하는 경우에, 담체를 30 내지 95 중량%, 결합제를 1 내지 20 중량%, 붕해제를 1 내지 30 중량% 및 윤활제를 0.5 내지 10 중량%의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.
필요하다면, 감미제, 방향제 및 착색제와 같은 추가 성분을 본 발명의 조성물에 첨가할 수도 있다.
pH 7 내지 8 미만을 가지는 조성물의 수용액 또는 분산액을 만들기 위해서 본 발명의 조성물에 첨가되는 염기성 물질의 필요량은 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트가 단독으로 사용되는 경우 약 1 내지 6.5 중량%, 디포타슘 하이드로겐포스페이트가 단독으로 사용되는 경우 약 0.1 내지 1.7 중량%, L-아르기닌이 단독으로 사용되는 경우 약 0.01 내지 0.1 중량%, 소디움 하이드로겐카보네이트가 단독으로 사용되는 경우 약 0.1 내지 2 중량%일 수 있다. 위에서 설명한 바와 같이, 염기성 물질은 단독으로 사용하는 것이 좋으나 둘 또는 그 이상의 염기성 물질을 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 코팅하여 필림코팅 정제 또는 당의정으로 만들수 있다. 코팅기제로는 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 ; 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 백당, 및 플루란을 사용할 수 있다. 코팅기제용 가소제로는 예를 들어, 매크로골(macrogol)6000, 트리에틸시트레이트 및 트리아세틸프로필렌 글리콜을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구용 고형 제제의 제조에 사용할 수 있는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 교반 과립화 방법이 사용되는 경우 다음과 같이 수행할 수 있다. 먼저, NK-104, 염기성 물질, 담체, 결합제 및 붕해제를 혼합하고 생성된 혼합물에 물을 가한 후, 교반하여 과립화하고, 건조시킨 다음 드레싱하여 건조 과립을 수득한다. 과립을 윤활제와 혼합하고 펠리타이저(pelletizer)로 펠렛팅하여 펠렛(pellet)을 만든다. 또, 유동층 과립화가 사용될 수 있는데, 이것은 다음과 같이 수행할 수 있다. 먼저, NK-104, 염기성 물질, 담체 및 붕해제를 혼합한 다음, 그 혼합물에 결합제 수용액을 분무하고 유동층 제립기를 이용하여 과립을 제조한다. 이 과립을 윤활제와 혼합한 후, 펠리타이저로 펠렛팅하여 펠렛을 만든다.
통상의 코팅 장치를 사용하여, 위와 같은 방법에 따라서 제조된 펠렛을 코팅 기제, 임의로 가소제 및 착색제를 함유하는 현탁액 또는 용액으로 코팅하여 필림코팅정 또는 당의정을 제조할 수 있다.
발명을 수행하기 위한 최상의 유형
본 발명의 약제학적 조성물의 실시예를 아래 기재하나 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 하기 실시예에서, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오즈는 의약품 첨가제로서 상업적으로 거래되고 있으며, 5-16 %의 OC3H6OH 그룹을 함유한다. 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 2910은 28-30 %의 OCH3 및 7-12 %의 OC3H6OH 를 포함한다. 본 실시예에 사용된 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 2910은 모두 일본약전 제 12 판에 등재되어 있다.
실시예 1 :
하기 조성을 가진 정제를 제조하였다.
NK-104의 칼슘 염 1.0 mg
락토오즈 101.4
저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오즈 12.0
하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 2910 2.0
마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 2.4
마그네슘 스테아레이트 1.2
합계 ( 정제 하나 ) 120.0
마그네슘 스테아레이트를 제외한 상기 조성의 성분을 혼합하여 균일한 분말 혼합물을 제조하고 여기에 적당량의 순수한 물을 가한다. 생성된 혼합물을 교반하여 과립화하고, 펠렛팅하여 펠렛으로 만든다. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 펠렛과 혼합한 후 타정하여 NK-104를 함유하는 정제를 수득한다.
실시예 2 :
실시예 1에서와 같은 방법으로 각각 하기 조성을 가진 정제를 제조하였다.
NK-104의 칼슘 염 1.0 mg
락토오즈 102.8
저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오즈 12.0
하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 2910 2.0
디포타슘 아이드로겐포스페이트 1.0
마그네슘 스테아레이트 1.2
합계 ( 정제 하나 ) 120.0
실시예 3 :
실시예 1에서와 같은 방법으로 각각 하기 조성을 가진 정제를 제조하였다.
NK-104의 칼슘 염 1.0 mg
락토오즈 103.7
저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오즈 12.0
하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 2910 2.0
L-아르기닌 0.1
마그네슘 스테아레이트 1.2
합계 (정제 하나 ) 120.0
실시예 4 :
실시예 1에서와 같은 방법으로 각각 하기 조성을 가진 정제를 제조하였다.
NK-104의 칼슘 염 1.0 mg
락토오즈 103.2
저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오즈 12.0
하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 2910 2.0
마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 0.6
마그네슘 스테아레이트 1.2
합계 ( 정제 하나 ) 120.0
시험예 1 :
실시예 1 내지 4 에서 생성된 정제의 5 % 현탁액의 pH를 측정하였다.(현탁액은 순수한 물 2.4 ㎖에 정제 1 개를 현탁시켜 제조하였다.)
60 ℃에서 2 주 동안 보관한 후, 정제에 존재하는 NK-104의 칼슘 염의 보유 퍼센트를 HPLC에 의해 측정하였다. 60 ℃에서 3일 보관 후, 정제의 외부 모양을 관찰했다. 그 시험 결과는 표 1에 나타나 있다.
표 1
Figure pct00003
비교 실시예 1 내지 3
실시예 1에서와 같은 방법으로 각각 하기 조성을 가진 비교 정제를 제조하였다. 이 정제들은 시험예 1에서와 같은 방법으로 시험하여 각 정제의 5 % 현탁액의 pH, Ca NK-104의 보유 퍼센트, 및 정제의 외관 변화를 결정하였으며 그 시험 결과는 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure pct00004
상기 표 1 및 표 2의 시험 결과에 나타난 바와 같이, 60 ℃에서 2 주 동안 보관한 후, 7 또는 그 이상의 pH를 갖는 조성물의 5 % 현탁액중 Ca NK-104 보유 퍼센트는 높은 반면에 pH 7 미만의 5 % 현탁액중 Ca NK-104 보유 퍼센트는 pH 값이 감소됨에 따라 낮아짐을 알 수 있다.
실시예 5 및 비교실시예 4 :
실시예 1에서와 같은 방법으로 각각 하기 조성을 가진 정제를 제조하였다. 이 정제들은 시험예 1에서와 같은 방법으로 각 정제의 5 % 현탁액의 pH 및 외관의 변화를 관찰하였고 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3
Figure pct00005
실시예 6 및 비교실시예 5 :
실시예 1에서와 같은 방법으로 각각 하기 조성을 가진 정제를 제조하였다. 이 정제들은 시험예 1에서와 같은 방법으로 각 정제의 5 % 현탁액의 pH 및 외관의 변화를 관찰하였고 그 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4
Figure pct00006
실시예 7 및 비교실시예 6 :
실시예 1에서와 같은 방법으로 각각 하기 조성을 가진 정제를 제조하였다. 이 정제들은 시험예 1에서와 같은 방법으로 각 정제의 5 % 현탁액의 pH 및 외관의 변화를 관찰하였고 그 결과를 표 5에 나타내었다.
표 5
Figure pct00007
실시예 8 및 비교실시예 7 :
실시예 1에서와 같은 방법으로 각각 하기 조성을 가진 정제를 제조하였다. 이 정제들은 시험예 1에서와 같은 방법으로 각 정제의 5 % 현탁액의 pH 및 외관의 변화를 관찰하였고 그 결과를 표 6에 나타내었다.
표 6
Figure pct00008
표 3 내지 6의 시험 결과로부터 명백한 바와 같이, 60 ℃에서 3일동안 보관한 경우, 정제의 5 % 현탁액이 pH 8 미만인 경우에는 정제의 외관 변화는 발견되지 않았으나, 정제의 5 % 현탁액이 pH 8을 초과할 때에는 정제의 외관이 변화됨을 알 수 있다.
본 발명의 산업적 이용 가능성
본 발명의 약제학적 조성물은 장기간 보관후에도 외관 변화 없이 우수한 경시 안정성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 특히 경구용 고형 제제의 형태로 의학적으로 사용하기에 유용하다.
NK-104 또는 그의 염이나 에스테르를 함유한 본 발명의 약제학적 조성물은 특히 고지혈증 또는 아테롬성경화증으로 고생하거나 이에 걸리기 쉬운 환자, 특히 인간에게 투여함으로써 이들 환자를 치료하는데 유용하다.
특별히 바람직한 단위 제형은 상기 실시예에 설명되어 있다. 치료에 사용되는 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 단위 복용량은 제형화한 특정 조성물, 이용된 특정 화합물, 적용 방법, 특정의 투여 부위 등과 같은 알려진 여러가지 요소에 따라 달라진다. 주어진 투여 방식에 대한 최적의 투여 비율은 전술한 지침에 따라 수행된 통상적 용량 결정 시험을 이용하여 당 기술 분야의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명은 바람직한 발명의 유형에 대하여 자세히 설명되어 있다. 그러나, 당해 기술 분야의 기술자는 본 발명의 기술 내용을 참조하여 하기 특허 청구범위에 기재된 본 발명의 개념과 범위 내에서 변경 및 개선 할 수 있다는 것을 이해할 수 있다.

Claims (10)

  1. (E)-3,5-디하이드록시-7-[4'-4"-플루오로페닐-2'-사이클로프로필-퀴놀린-3'-일]-6-헵테노산 또는 그의 염이나 에스테르를 함유하며, 물 1 내지 10 ㎖에 분산되었을 때, 그 조성물의 수용액 또는 분산액의 pH가 7 내지 7.8을 가지도록 염기성 물질을 첨가한 고지혈증, 아테롬성경화증, 또는 고지혈증 및 아테롬성경화증 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, (E)-3,5-디하이드록시-7-[4'-4"-플루오로페닐-2'-사이클로프로필-퀴놀린-3'-일]-6-헵테노산의 염이 칼슘 염인 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기성 물질이 제산제 및 pH 조절제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질인 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 제산제가 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트인 약제학적 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, pH 조절제가 L-아르기닌 또는 디포타슘 하이드로겐포스페이트인 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 담체, 붕해제, 결합제 및 윤활제 중 최소한 어느 하나를 더 함유한 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제형이 경구용 고형제제인 약제학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 담체가 락토오즈인 약제학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 붕해제가 저 치환 하이드록시프로필 셀룰로오즈인 약제학적 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈인 약제학적 조성물.
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