SK284185B6 - Spôsob prípravy substituovaných piperidínov - Google Patents

Spôsob prípravy substituovaných piperidínov Download PDF

Info

Publication number
SK284185B6
SK284185B6 SK3672-92A SK367292A SK284185B6 SK 284185 B6 SK284185 B6 SK 284185B6 SK 367292 A SK367292 A SK 367292A SK 284185 B6 SK284185 B6 SK 284185B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
found
calculated
nmr
cdcl
hrms
Prior art date
Application number
SK3672-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK367292A3 (en
Inventor
Terry J. Rosen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK367292A3 publication Critical patent/SK367292A3/sk
Publication of SK284185B6 publication Critical patent/SK284185B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka postupu stereoselektívnej prípravy substituovaných piperidínových derivátov. Tieto substituované piperidíny a odvodené zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť postupom podľa uvedeného vynálezu predstavujú medziprodukty na prípravu dôležitých zlúčenín, ktoré sú antagonistmi receptorov látky P a z tohto dôvodu je možné tieto látky vhodne použiť na liečenie ochorení sprostredkovaných nadbytkom látky P.
Doterajší stav techniky
Látka P je v prírode sa vyskytujúci undekapeptid, ktorý patrí k tachykinínovej skupine peptidov, pričom tieto látky sú tak označované preto, že majú rýchly stimulačný účinok na hladké tkanivové svalstvo. Konkrétne je možné uviesť, že látka P predstavuje farmakologicky účinný neuropeptid, ktorý je produkovaný v tele cicavcov (pôvodne bola táto látka izolovaná v črevách), pričom je táto látka charakteristická svojou sekvenciou aminokyselín, čo je ilustrované v patente Spojených štátov amerických č. 4 680 283 (autor D. F. Weber a kol.).
Pokiaľ sa týka doterajšieho stavu techniky, bolo dostatočne preukázané, že táto látka P a ostatné tachykinínové zlúčeniny sa zúčastňujú v patofyziologických procesoch celého radu rôznych ochorení. Napríklad je možné uviesť, že táto látka P je zapojená v prenose bolesti alebo migrény [pozri, napríklad B. E. B. Sandberg a kol., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)], a rovnako tak sa podieľa na poruchách v centrálnom nervovom systéme, ako sú napríklad stavy úzkosti a schizofrénie, ďalej na ochoreniach dýchacieho ústrojenstva a na zápalových ochoreniach, ako je napríklad astma a reumatická artritída (alebo kĺbový reumatizmus), ďalej na ochoreniach reumatického charakteru, ako je napríklad fibrozitída, a na gastrointestinálnych poruchách a ochoreniach gastrointestinálneho (GI) traktu, ako je napríklad ulceračná kolitída a Crohnova choroba, atď. (pozri. D. Regoli, „Trends in Cluster Headache , editor F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientiflc Publishers, Amsterdam 1987, str. 85 - 95).
Niektoré z týchto substituovaných piperidínových zlúčenín a im príbuzných zlúčenín, ktoré je možné pripraviť postupom podľa uvedeného vynálezu, sú uvádzané a nárokované v publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad PCT patentová prihláška PCT/US 90/00116, podaná 4. januára 1990, patentová prihláška Spojených štátov amerických č. 07/717943, podaná 20. júna 1991 a patentová prihláška Spojených štátov amerických č. 07/724 268 s názvom „3-Aminopiperidine Derivatives and Related Nitrogen Containing Heterocycles“ podaná 1. júla 1991. Všetky uvedené odkazy súvisia všeobecne s riešením podľa predmetného vynálezu. Ďalšie iné postupy prípravy týchto zlúčenín je možné nájsť v patentovej prihláške Spojených štátov amerických s názvom „Preparation of Substituted Piperidines“, ktorá bola podaná 27. novembra 1991 a ktorá rovnako všeobecne súvisí s predmetným vynálezom.
Podstata vynálezu
Predmetný vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
O..nh2
N RI H v ktorom:
R2 predstavuje tienylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm chlóru, brómu, fluóru, jódu, cykloalkoxyskupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú pripadne substituované jedným až tromi atómami fluóru a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru, ktorého podstata spočíva v tom, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (II):
v ktorom:
R2 má rovnaký význam, ako bolo uvedené.
Vo výhodnom uskutočnení tohto postupu podľa vynálezu sa táto redukcia uskutočňuje s použitím sodíka vo vriacom alkohole.
Rovnako je výhodné uskutočniť túto redukciu s použitím lítiumalumíniumhydridu/chloridu hlinitého.
Podľa iného výhodného uskutočnenia sa táto redukcia pri uskutočňovaní postupu podľa vynálezu uskutočňuje elektrolytickým spôsobom.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sa táto redukcia pri uskutočňovaní postupu podľa vynálezu uskutočňuje s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, pričom týmto katalyzátorom je výhodne platina na uhlíku.
Príprava zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 má rovnaký význam, ako bolo uvedené, je možné rovnako uskutočniť tak, že sa do reakcie uvedie zlúčenina všeobecného vzorca (III):
v ktorom:
R2 má rovnaký význam, ako bolo uvedené, a
R1 znamená arylovú skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej indanylovú skupinu, fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, ďalej heteroarylovú skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu a chinolylovú skupinu, a cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, v ktorej jeden z uvedených uhlíkových atómov môže byť prípadne nahradený atómom dusíka, kyslíka alebo síry, pričom každá z uvedených arylových skupín alebo heteroarylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viac substituentmi, a uvedená cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi a tieto substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktorc sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru, ďalej alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru, aminoskupinu, skupinu alkyl-S-obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu
O
II alkyl-Sobsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH-alkyl obsahujúcu v alkylových častiach 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu alkylaminodialkyl- obsahujúcu v alkylových častiach 1 až 10 atómov uhlíka, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu
O O
II II
HCNH- a alkyl-C- NH obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorých dusíkové atómy v uvedených aminoskupinách a alkylaminových skupinách obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne chránené chrániacou skupinou, s vodíkom v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov.
Vo výhodnom uskutočnení tohto postupu je týmto katalyzátorom obsahujúcim kov paládium na uhlíku.
Pri uskutočňovaní tohto postupu sa výhodne použije ako rozpúšťadlo zmes vody a nižšieho alkoholu obsahujúca kyselinu chlorovodíkovú.
Tieto substituované piperidíny podľa predmetného vynálezu slúžia na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
H v ktorom majú R1 a R2 rovnaký význam, ako bolo uvedené, pričom pri tomto postupe sa do reakcie uvádza uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IV), alebo (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca
O
II r’cx v ktorom má R1 už uvedený význam, a
X znamená odštiepiteľnú skupinu (ako je napríklad atóm chlóru, brómu, jódu alebo imidazolová skupina), pričom potom nasleduje spracovanie takto získanej amidovej zlúčeniny redukčným činidlom, (b) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca
R1 CHO, v ktorom R1 má rovnaký význam, ako bolo uvedené, v prítomnosti redukčného činidla, (c) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca r'ch2x, v ktorom má R1 už uvedený význam, a
X znamená odštiepiteľnú skupinu (ako je napríklad atóm chlóru, brómu, jódu, mesylátová alebo tosylátová skupina).
V uvedenom texte sa termínom „halogén“ mieni atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú chirálne centrá a z tohto dôvodu sa vyskytujú v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria všetky optické izoméry odvodené od týchto uvedených zlúčenín a zmesi týchto látok.
Prípravu týchto zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1 a R2 už uvedený význam, je možné uskutočniť tak, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (IV), ktorý je uvedený skôr a v ktorom má R2 už uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca R’CHO, v ktorom má R1 už uvedený význam, v prítomnosti sušiaceho činidla alebo s použitím zariadenia, ktoré je konštruované tak, aby v ňom bolo možné azeotropicky odstraňovať vytvorenú vodu, za vzniku imínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
H v ktorom majú R1 a R2 už uvedený význam, pričom potom nasleduje reakcia takto získanej imínovej zlúčeniny s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedenom skôr, v ktorom majú R1 a R2 už uvedený význam.
Komplexný postup podľa uvedeného vynálezu a produkty tohto postupu, včítane predchádzajúcich fáz, je možné ilustrovať pomocou nasledujúcej reakčnej schémy a v nasledujúcom opise vzorca (I), (II), (III) a (IV) a substitu-
H
R2 (I).
Reakcia zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca
R’CHO, pri ktorej vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, vodík a katalyzátor na báze kovu, zinok a kyselina chlorovodíková alebo kyselina mravčia pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -60 °C do asi 50 °C. Vo výhodnom uskutočnení sa na túto reakciu používa ako inertné reakčné rozpúšťadlo nižší alkohol (ako sú napríklad metanol, etanol a izopropanol), ďalej kyselina octová a tetrahydrofurán (THF). Vo výhodnom uskutočnení je uvedeným rozpúšťadlom kyselina octová, postup sa uskutočňuje pri teplote asi 25 °C a redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný. Táto reakcia prebieha prednostne tak, že vzniká produkt, v ktorom adícia skupiny CH2R’ vo vedľajšom reťazci prebieha selektívnym spôsobom na 3-amínovej skupine, pričom izomér všeobecného vzorca (I) je jediným izolovaným produktom.
V alternatívnom uskutočnení sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca R'CHO uskutočňuje v prítomnosti sušiaceho činidla alebo s použitím zariadenia skonštruovaného tak, aby v ňom bolo možné azeotropicky odstraňovať vzniknutú vodu, za vzniku imínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
Uy '
H ktorá sa potom uvádza do reakcie s redukčným činidlom, ako to už bolo uvedené, vo výhodnom uskutočnení s triacetoxyborohydridom sodným pri približne teplote miestnosti. Príprava imínovej zlúčeniny sa všeobecne uskutočňuje v reakčnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, xylén alebo toluén, vo výhodnom uskutočnení sa používa toluén, pričom sa tento postup uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 25 °C do asi 110 °C, vo výhodnom uskutočnení pri približne teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom. Vo výhodnom uskutočnení sa ako systémy sušiace činidlo/rozpúšťadlo používa chlorid titaničitý/dichlórmetán, izopropoxid titánu/dichlórmetán a molekulárne sitá/THF. Vo výhodnom uskutočnení sa používa systém chlorid titaničitý/dichlómetán.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca
R‘CH2X sa obvykle uskutočňuje v reakčnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, vo výhodnom uskutočnení sa používa dichlórmetán, pričom táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 60 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 25 °C.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca
O
II r'cx sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán (THF) alebo dichlórmetán pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -20 °C do asi 60 °C, vo výhodnom uskutočnení v dichlórmetáne pri teplote asi 0 °C. Redukcia takto získaného amidu sa potom uskutoční spracovaním tohto amidu s redukčným činidlom, ako je napríklad borandimetylsulfidová komplexná zlúčenina, lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etyléter alebo THF. Reakčná teplota sa pri tomto spracovávaní pohybuje v rozmedzí od asi 0 °C do asi teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom. Vo výhodnom uskutočnení sa táto redukcia uskutočňuje s použitím borandimetylsulfidovej komplexnej zlúčeniny v THF a pri teplote asi 60 °C.
Redukcia pyridínu všeobecného vzorca (II) na zodpovedajúcu piperidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) podľa vynálezu sa obvykle uskutočňuje s použitím sodíka v alkohole, systému lítiumalumíniumhydrid/chlorid hlinitý, elektrolytickou redukciou alebo s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov. Redukcia pomocou sodíka sa obvykle uskutočňuje vo vriacom alkohole, vo výhodnom uskutočnení tohto postupu sa používa butanol, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 20 °C do približne teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom, vo výhodnom uskutočnení podľa tohto postupu sa používa teplota asi 120 °C. Redukcia s použitím systému litiumalumíniumhydrid/chlorid hlinitý sa obvykle uskutočňuje v éteri, tetrahydrofuráne (THF) alebo dimetoxyetáne, pričom vo výhodnom uskutočnení sa táto redukcia uskutočňuje v éteri, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 25 °C do asi 100 °C, vo výhodnom uskutočnení pri približne teplote miestnosti. Elektrolytická redukcia sa vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu uskutočňuje pri teplote miestnosti, ale je potrebné poznamenať, že je rovnako možné vhodne použiť pri tomto postupe teploty pohybujúce sa v rozmedzí od asi 10 °C do asi 60 °C.
Hydrogenácia v prítomnosti katalyzátora na báze kovu patrí medzi výhodné redukčné metódy. Medzi vhodné hydrogenačné katalyzátory je možné v tomto prípade zaradiť paládium, platinu, nikel, oxid platiny a ródium. Vo výhodnom uskutočnení sa ako katalyzátor na túto hydrogenáciu používa platina na uhlíku. Redukčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od asi 10 °C do asi 50 °C, pričom vo výhodnom uskutočnení sa používajú teploty okolo 25 °C. Táto hydrogenácia sa obvykle uskutočňuje pri tlaku pohybujúcom sa približne od 0,15 MPa do asi 0,4 MPa, pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa tlak približne 0,3 MPa a táto reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo nižší alkohol, vo výhodnom uskutočnení sa používa metanol, a ďalej je pri tejto reakcii prítomné približne stechiometrické množstvo chlorovodíka. V prípade, že sa redukcia uskutočňuje hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, potom sa izoluje výlučne látka s cis-konfiguráciou, pričom pyridínový kruh sa redukuje selektívne na 2-fenylové časti.
Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (IV) zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje, ako už bolo uvedené, spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (III) vodíkom v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, ako je napríklad platina alebo paládium. Všeobecne možno poznamenať, že sa táto reakcia uskutočňuje v inertnom reakčnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo nižší alkohol pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 50 °C. V alternatívnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) spracováva roztokom obsahujúcim rozpustený kov, ako je napríklad lítium alebo sodík, v amoniaku, pričom táto reakcia prebieha pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -30 do asi -78 °C, alebo sa toto spracovávanie uskutočňuje mravčanovou soľou v prítomnosti paládia alebo s použitím cyklohexénu v prítomnosti paládia. Vo výhodnom uskutočnení sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (III) spracujú vodíkom v prítomnosti paládia na uhlíku v zmesi metanol/etanol vo vode alebo v zmesi metanol/etanol obsahujúci kyselinu chlorovodíkovú pri teplote približne 25 °C. V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) spracovávajú vodíkom v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, potom jedinou zlúčeninou, ktorá pri tomto postupe vzniká, je požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV). Nebola pozorovaná žiadna tvorba produktov pochádzajúcich z prípadného alternatívneho štiepenia benzylovej časti piperidínového kruhu (to znamená napríklad väzby medzi dusíkom v polohe 1 a uhlíkom v polohe 2).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca O
R’cx R’CHOa R'CH2X, ktoré sa používajú pri uskutočňovaní uvedených reakcií, predstavujú buď bežne sa vyskytujúce dostupné látky na trhu alebo je možné tieto zlúčeniny získať pomocou bežných transformačných metód, odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známym, pri ktorých je možné použiť bežne prístupné východiskové látky.
Pri uskutočňovaní všetkých uvedených reakcií, ak sa jeden piperidínový derivát prevedie na iný piperidínový derivát (to znamená napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) a zlúčenina všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I)), sa stereochemické usporiadanie na uhlíkových atómoch v polohách 2 a 3 tohto piperidínového kruhu zachováva. Z uvedeného vyplýva, že pri použití vhodných východiskových látok, ktoré majú rovnaké stereochemické usporiadanie, je možné získať pomocou týchto reakcií racemickú zmes alebo čistý enantiomér.
Rozštiepenie racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na účely prípravy (+)-enantioméru tejto zlúčeniny je možné uskutočniť obvyklým spôsobom s použitím metanolu, etanolu alebo izopropanolu pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa izopropanol, ako organické reakčné inertné rozpúšťadlo. Vo výhodnom uskutočnení sa toto štiepenie uskutočňuje kontaktovaním racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (R)-(-)-mandlovej kyseliny v izopropanole, pričom potom sa uskutočňuje premiešavaním tejto zmesi za vzniku zrazeniny opticky obohatenej soli kyseliny mandlovej. Táto opticky obohatená zrazenina sa potom dvakrát rekryštalizuje z izopropanolu, pričom potom sa takto získaná rekryštalovaná zrazenina prevedie na voľnú bázickú zlúčeninu opticky čistej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rozdelením tejto látky medzi dichlórmetán a vodný roztok bázickej zlúčeniny, ako je napríklad hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa hydroxid sodný, alebo premiešavaním alkoholického roztoku tejto soli s bázickou iónovýmennou živicou. Táto voľná bázická zlúčenina, ktorá sa rozpustí v metylénchloride, sa potom prevedie na zodpovedajúcu soľ chlorovodíkovej kyseliny. Oddelenie zodpovedajúceho mandelátu je možné uskutočniť pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do približne 40 °C. Vo vhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa používa teplota 25 °C.
Pri uvedených opisovaných reakciách, ktoré boli rovnako ilustrované vo v uvedenej schéme, nepredstavuje tlak kritickú veličinu, pokiaľ nie je výslovne uvádzané inak. Všeobecne je možné uviesť, že je možné pri uskutočňovaní týchto reakcií použitie tlakov pohybujúcich sa v rozmedzí od 0,05 MPa do približne 0,5 MPa, pričom je výhodné použiť tlak okolia, to znamená približne 0,1 MPa, čo sa obvykle využíva.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín prejavujú antagonistický účinok na receptory látky P a z tohto dôvodu predstavujú cenné látky na liečenie alebo prevenciu mnohých najrôznejších druhov klinických stavov, ktorých liečba alebo prevencia je spôsobená alebo uľahčená poklesom neu rotransmisie sprostredkovanej látkou P. Medzi tieto klinické stavy patria zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevné choroby), stavy úzkosti, depresie alebo dystymické poruchy (poruchy funkcie týmusu), kolitída, psychóza, bolesti, alergické ochorenia, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronické obštrukčné bronchopulmonáme ochorenia, hypersenzitivita (poruchy z precitlivelosti), ako je napríklad precitlivelosť na sumách jedovatý, vazospastická choroba, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne choroby, ako je napríklad sklerodermia a eozinofilná fasciolóza, reflexná sympatická dystrofia, ako je napríklad syndróm rameno/ruka, poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, stresy vyplývajúce zo somatických porúch, periferálna neuropatia, neuralgia, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzheimerova choroba, demencia v dôsledku AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilenia alebo potlačenia funkcie imunitného systému (aktivácia alebo supresia), ako je napríklad systemický lupus erytematodes, a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrozitída. Z uvedeného je zrejmé, že uvedené zlúčeniny sú terapeuticky vhodné na použitie ako antagonisty receptorov látky P na kontrolu a/alebo liečbu ľubovoľného z uvedených klinických stavov u cicavcov, vrátane ľudí.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín je možné podávať buď orálnym, parenterálnym alebo miestnym spôsobom. Všeobecne je možné uviesť, že najvýhodnejšie je tieto zlúčeniny podávať v dávkových množstvách pohybujúcich sa v rozmedzí od asi 5,0 miligramov až do asi 1500 miligramov za deň, pričom však je možné samozrejme použiť i množstvo vyššie alebo nižšie, čo závisí od hmotnosti a stavu liečeného subjektu a od zvoleného konkrétneho spôsobu podávania. Ale všeobecne je možné uviesť, že najvýhodnejšie je použitie dávkového množstva pohybujúceho sa v rozmedzí od asi 0,07 miligramov do asi 21 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch bude ilustrovaný postup podľa uvedeného vynálezu a produkty takto získané, pričom však tieto príklady rozsah vynálezu nijako neobmedzujú, iba ich bližšie vysvetľujú.
Ako už bolo uvedené, predstavujú východiskové látky použité v reakčnom postupe podľa uvedeného vynálezu buď bežne obchodne dostupné látky alebo možno tieto látky pripraviť bežnými štandardnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky s použitím bežne dostupných surovín. V nasledujúcej tabuľke č. 1 je uvedený spôsob získania aldehydov všeobecného vzorca R*CHO, ktoré sú použité v nasledujúcich príkladoch. Štandardné reakčné metódy, ktoré boli použité na prípravu týchto aldehydov sú označené malými písmenami, eventuálne malým písmenom, v kolónke označenej „reakčný postup“. Význam týchto malých písmen je vysvetlený v poznámke na konci tejto tabuľky č. 1.
Tabuľka č. 1 - Príprava aldehydu R'CHO
R1 Východisková látka Reakč. postup
2,5-dimetoxyfenyl — bežný
4,5-difluór-2-metoxyfenyl 3,4-difluórmetoxybenzén (a)
2-chlór-5-fluórfenyl bežný
2-etoxyfenyl — bežný
2-hydroxyfenyl — bežný
3,5 -di fluór-2-metoxyfenyl 2,4-difluórmetoxybenzcn (a)
2-chlór-6-fluórfenyl bežný
5-chlór-2-metoxyfenyl 4-chlórmetoxybenzén (a)
3-fluór-2-metoxyfenyl 3-fluór-2-hydroxybenzaldehyd (b)
5-chlór-3-fluór-2-metoxyfenyl 4-chlór-2-fluórfenol (b), (a)
3,5-dichlór-2-metoxyfenyl 2,4-dichlórmetoxybenzén (a)
4-metoxyfenyl — bežný
2-tienyl bežný
2-metoxynaftyl bežný
3-tienyl bežný
2,5-difluórfenyl — bežný
2,4-dimetoxyfenyl — bežný
2,4-dichlór-6-metoxyfenyl 3,5-dichlórmetoxybenzén (a)
2,6-dichlór-4-metoxyfenyl 3,5-dichlórmetoxybenzén (a)
3,4-dichlór-2-metoxyfenyl 2,3-dicblórmetoxybenzén (a)
2,3-dimetoxyfenyl — bežný
5-bróm-2-metoxy-3-metylfenyl 2-metylmetoxybenzén (c), (a)
2-cyklopentyloxyfenyl 2-hydroxybenzaldehyd (d)
2-cyklopentyloxy-5-metoxyfenyl 2-hydroxy-5-metoxybenzaldehyd (d)
5-t-butyl-2-metoxyfenyl 4-t-butylfenol (e), (a)
5-s-butyl-2-metoxyfenyl 4-s-butylfenol (e), (a)
5-fluór-2-metoxyfenyl 4-fluórmetoxybenzén (a)
2-acetamidofenyl 2-ammobenzaldehyd (0
2-metoxyfenyl — bežný
5-izopropyl-2 -metoxyfenyl 4-izopropylmetoxybenzén (a)
5-n-propyl-2-metoxyfenyl 4-n-propylfenol (e), (a)
4,5-dimetyl-2-metoxyfenyl 3,4-dimetylfenol (e), (a)
5-heptyl-2-metoxyfenyl 4-heptylfenol (e), (a)
2-heptyloxy-5-metoxyfenyl 4-heptyloxyfenol (e), (a)
5-heptyloxy-2-metoxyfenyl 4-heptyloxyfenol (e), (a)
2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl 2-chlórbenzonitril (g), (h)
chinolín-8-yl 8-metylchinolin (j)
5 -hydroxy-2-metoxyfenyl 4-metoxyfenol (a)
2-metoxy-5-fenylfenyl 4-fenylfenol (e), (a)
4-amino-5-chlór-2-metoxyfenyl 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoová kyselina 0)
2-hydroxy-5-trifluórmetoxyfenyl 2-metoxy-5 -trifl uórmetoxybenzaldehyd (k)
5-t-butyl-2-hydroxyfenyl 4-t-butylfenol (a)
3-trifluórmetoxyfenyl — bežný
5-chlór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl 2,6-dichlórbenzonitril (g),(h)
5-karbometoxy-2-metoxyfenyl 5-karbometoxy-2-hydroxybenzaldehyd (e)
5-t-butyl-2-trifluórmetoxyfenyl trifluórmetoxybenzén (l),(m)
R1 Východisková látka Reakč. postup
5-n-butyl-2-metoxyfenyl 4-n-butylfenol (e),(a)
2-etoxy-5-trifluórmetoxyfenyl 4-trifluórmetoxyfenol (n), (a)
2-metoxy-5-fenoxyfenyl 4-fenoxyfenol (e)’ (a)
5-etyl-2-metoxyfenyl 4-etylmetoxybenzén (a)
2 -di fluórmetoxy-5 -tri fluórmetoxyfenyl 2-hydroxy-5 -tri fluórmetoxybenzaldehyd (p)
5 -i zopropyl-2-(2,2,2 -trifluóretoxy)fenyl 4-izopropyljódbenzén (g), (a)
2 -ízopropoxy-5-tri fluórmetoxyfenyl 4-trifluórmetoxyfenol (q), (a)
5-dimetylamino-2-metoxyfenyl 5-amino-2-hydroxybenzaldehyd (e), (r)
5-t-butyl-2-difluórmetoxyfenyl 4-t-butylfenol (a), (P)
2-metoxy-5-(N-metylsulfónamido)fenyl 5-amino-2-hydroxybenzoová kyselina (s)
5-metylmerkapto-2-metoxyfenyl 4-metyltiofenol (e), (a)
2-metoxy-5-metylaminometylfenyl 2-metoxy-5-(N-metylkarboxamido)-benzaldehyd (t)
2-metoxy-5-metylsulfoxyfenyl 5 -metylmerkapto-2-metoxybenzaldehyd (u)
2-metoxy-5-metylsulfonylfenyl 5-metylmerkapto-2-metoxybenzaldehyd (U)
2,5-bis(difluórmetoxy)fenyl 2,5-dihydroxybenzaldehyd (P)
2-difluórmetoxy-5-dimetylaminofenyl 5-amino-2-bydroxybenzaldehyd W, (p)
2-difluórmetoxy-5-izopropylfenyl 4-izopropylfenol (a), (p)
2-difluórmetoxy-5-metyltiofenyl 4-metyltiofenol (e),(m), (P)
2-difluórmetoxy-5-nitrofenyl 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (P)
5-dimetylamino-2-(2,2,2-trifluóretoxyjfenyl 2-chlór-5-nitrobenzaldehyd (g), W, (h)
5-acetamido-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl 5-nitro-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzonitril (v), (0, (h)
2 -di fluórmetoxy-5 -e ty 1 fenyl 4-etylmetoxybenzén (a),(k),(p )
5-chlór-2-difluórmetoxyfenyl 5-chlór-2-hydroxybenzaldehyd (P)
2-trifluórmetoxyfenyl — bežný
2-metoxy-5-tri fluórmetoxyfenyl 4-trifluórmetoxyfenol (e), (a)
Poznámka:
Reakčné činidlá na prípravu R'CHO bežnými postupmi:
(a) C12CHOCH3, TiCl4 (b) dimetylsulfát (c) Br2/HOAc (d) cyklopentylbromid (e) metyljodid (f) acetylchlorid (g) NaOCH2CF3 (h) Raneyov nikel, HCO2H (i) SeO2 (j) 1. karbonyldiimidazol,
2. Ν,Ο-dimetylhydroxylamín
3. diizobutylaluminiumhydrid (k) BBr3 (l) t-butylchlorid/AlClj (m) C12CHOCH3/A1C13 (n) etyljodid (p) C1F2CH (q) izopropylbromid (r) H2, Pd/C, HCHO (s) 1. metanol/HCl,
2. metylsulfonylchlorid,
3. metyljodid,
4. diizobutylalumíniumhydrid,
5. MnO2 (t) boranmetylsulfidová komplexná zlúčenina (u) monoperoxoftalová kyselina, hexahydrát horečnatej soli (v) H2-Pd/BaSO4
Príklad 1
Postup prípravy (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínu
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príldadu bolo do reakčnej nádoby vložených 9 gramov 10 % paládia na uhlíku, ďalej 180 mililitrov metanolu, 275 mililitrov etanolu,
6.5 mililitra koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 9 gramov hydrochloridovej soli (2S,3S)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu. Takto vytvorená reakčná zmes bola potom pretrepávaná pod atmosférou vodíka (tlak 275,72 kPa) počas noci, pričom potom bolo do takto získaného systému pridaných ďalších 9 gramov katalyzátora a takto získaná reakčná zmes bola potom pretrepávaná pod atmosférou vodíka počas 1 dňa. Takto získaná zmes bola potom zriedená vodou (v množstve 250 mililitrov), prefiltrovaná cez kremelinu (chránená značka Celit), pričom potom bola táto kremelina opláchnutá riadne vodou. Takto získaný filtrát bol skoncentrovaný na objem asi 600 až 700 mililitrov, potom bol tento filtrát upravený prevedením do zásaditého stavu pomocou koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný chloroformom, pričom chloroformové extrakty boli potom usušené (pomocou síranu sodného) a skoncentrované a týmto postupom bolo získaných 4,4 gramu požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu vo forme bezfarebného oleja.
[a]D (HCI soľ) = + 62,8 °(c = 0,46, metanol CH3OH); 'H NMR (CDClj) δ 1,68 (m, 4H) 2,72 (m, 1 H),
2,94 (pás, s, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,80 (d, IH, J=3), 7,24 (m, 5H). HRMS pre CuH16N2: vypočítané: 176.1310 nájdené: 176.1309 Analýza pre C| |H16N2.2HC1. 1/3 H2O: vypočítané: 51,78% C 7,36 % H 10,98% N nájdené: 51,46% C 7,27 % H 10,77% N
Príklad 2
Postup prípravy (+)-(2S,3S)-3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo do reakčnej nádoby s guľatým dnom pod atmosférou dusíka vložených 600 miligramov (čo zodpovedá 3,4 mmolu) (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínu, 8 mililitrov kyseliny octovej a 622 miligramov (čo zodpovedá 3,7 mmolu) 2,5-dimetoxybenzaldehydu, pričom takto pripravená zmes bola potom premiešavaná počas 30 minút. Do tohto systému bolo potom pridaných 1,58 gramov (čo zodpovedá
7.5 mmolu) triacetoxyborohydridu sodného a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas noci. Potom bola táto reakčná zmes skoncentrovaná, prevedená do zásaditého stavu úpravou pomocou 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a potom bolo uskutočnené extrahovanie tejto zmesi metylénchloridom. Takto získané metylénchloridové extrakty boli potom premyté vodou a znova extrahované pomocou 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získané extrakty kyseliny chlorovodíkovej boli prevedené do zásaditého stavu úpravou pomocou 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný metylénchloridom. Takto získané metylénchloridové extrakty boli potom
1,58 (m, IH)
2,13 (m, IH),
3,25 (m, IH),
3,44 (s, 3H),
3,72 (s, 3H),
6,62 (m, 3H), sušené (pomocou síranu sodného) a skoncentrované, čím bolo získaných 528 miligramov bezfarebného oleja. Takto získaný olej bol potom rozpustený v metylénchloride a do tohto roztoku bol potom pridaný éter nasýtený chlorovodíkom. Takto získaná biela pevná látka bola potom oddelená odfiltrovaním a potom bola premiešavaná v izopropanole pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Filtráciou tohto produktu bolo potom získaných 414 miligramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu vo forme hydrochloridovej soli. Ďalší podiel tohto produktu (v množstve 400 miligramov) bol potom získaný extrakciou pôvodnej bázickej vrstvy ďalším podielom metylénchloridu, sušením tohto extraktu (pomocou síranu sodného) a skoncentrovaním. [a]D (HCI soľ) = + 60,5 ° (c = 0,58, CH3OH).
'H NMR (CDClj) δ
1,38 (m, 1 H),
1.88 (m, IH), 2,78 (m, 2H), 3,36 (d, IH, J=18), 3,62 (d, IH, J=18),
3.88 (d, IH, J=3), 7,24 (m, 5H).
Hmotnostné spektrum: m/z 326 (základné). Analýza pre C20H26N2O2.2HC1.0,25 H2O vypočítané: 59,48 % C 7,11% H 6,93% N nájdené: 59,33 % C 6,91% H 7,23% N
Príklad 3
Postup prípravy cis-3-amino-2-fenylpiperidinu
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že do reakčnej nádoby bolo umiestnených 2,65 gramov (čo zodpovedá 15,6 mmolu) 3-amino-2-fenylpyridínu, 10,6 gramov 5 % platiny na uhlíku a 106 mililitrov 1,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole. Takto získaná reakčná zmes bola potom pretrepávaná pod atmosférou vodíka (tlak približne 275,72 kPa) počas 2,5 hodiny. Potom bola do tohto systému pridaná voda, získaná zmes bola prefiltrovaná cez vrstvu kremeliny a táto vrstva bola potom riadne prepláchnutá asi 700 mililitrami vody. Takto získaný filtrát bol potom upravený prevedením do zásaditého stavu prídavkom pevného hydroxidu sodného, pričom tento podiel bol potom extrahovaný dvoma podielmi dichlórmetánu. Takto získané spojené organické frakcie boli potom premyté vodou, sušené (pomocou síranu sodného) a skoncentrované na rotačnej odparke, pričom týmto postupom bolo získaných 2,4 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu vo forme žltého oleja.
Analýza pre CnH16N2O . 0,25 H2O vypočítané: 73,08 % C 9,20% H 15,89% N nájdené: 72,80% C 9,46% H 15,84% N
Podľa nasledujúcich príkladov 4 až 23 a 25 až 81 boli pripravené postupom podobným, ako je postup uvedený v príklade 2 a s použitím zodpovedajúceho vhodného aldehydu ďalej uvedené produkty, pričom sa vychádzalo buď z (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu alebo zo zodpovedajúceho racemátu.
Príklad 4 Cis-3-(4,5-difluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin ’H NMR (CDClj) δ
1,30 (m, IH), 1,62 (m, 2H),
1,96 (m, IH), 2,68 (m, 2H),
3,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H),
3,44 (d, IH, J=14), 3,82 (d, IH, J=3),
3,82 (d, IH, J=3), 6,38 (dd, IH, J=6, 12),
6,66 (dd, IH, J=8, 10), 7,16 (m, 5H).
HRMS pre C19H22N2F2O; 2,78 (m, 2H), 3,26 (s, 2H),
vypočítané: 332.1697 nájdené: 332.1698 3,68 (d, 2H, >18), 3,72 (d, IH, >18),
Analýza pre Ci9H22N2F2O. 2HC1.0,85 H2O 6,82 (m, IH), 7,04 (m, 2H),
vypočítané: 54,25 % C 6,15% H 6,66% N 7,22 (m, 5H).
nájdené: 54,26 % C 5,84 % H 6,94 % N Analýza pre C18H2oN2ClF . 2HC1 . 2/3 H2O:
vypočítané: 53,56 % C 5,83% H 6,95% N
Príklad 5 nájdené: 53,63 % C 5,53% H 6,83% N
Cis-3-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-2-fenylpiperidin
'H NMR (CDClj) δ Príklad 10
1,44 (m, IH), 2,06 (m, IH), (2S,3S)-3-(5-chlór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidi
2,78 (m, 2H), 3,24 (m, IH), Teplota topenia: 275 - 277 °C (HC1 soľ)
3,24 (m, IH), 3,40 (d, IH, J=T2), Ή NMR (CDClj) δ
3,58 (d, IH, J=12), 3,88 (d, IH, J=3), 1,40 (m, IH), 1,60 (m, IH),
6,75 (m, IH), 6,92 (m, 2H), 1,90 (m, IH), 2,08 (m, IH),
7,26 (m, 5H). 2,79 (m, 2H), 3,26 (m, IH),
HRMS pre CISH2ON2C1F: 3,36 (d, IH, >15), 3,45 (s, 3H),
vypočítané: 318.1294 nájdené: 318.1280 3,60 (d, IH, >15), 3,88 (d, IH, >3),
6,56 (d, 1H,J=8), 6,92 (d, IH, >3),
Príklad 6 7,06 (dd, IH, >3, 8), 7,28 (m, 5H).
Cis-3-(2-etoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín Hmotnostné spektrum: m/z 330 (základné).
Ή NMR (CDClj) δ
1,10 (t, 3H, J=5), 1,40 (m, IH), Príklad 11
1,62 (m, IH), 1,90 (m, IH), Cis-3-(5-chlôr-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidÍn
2,14 (m, IH), 2,80 (m, 2H), H NMR (CDClj) δ
3,27 (m, IH), 3,38 (d, IH, J=15), 1,37 (m, IH), 1,56(m, IH),
3,69 (m, 3H), 3,86 (d, IH, J=2), 1,86 (m, IH), 2,06 (m, IH),
6,64 (d, IH, >8), 6,78 (t, IH, >6), 2,76 (m, 2H), 3,23 (m, IH),
6,94 (d, 1H,J=6), 7,12 (t, IH, >8), 3,32 (d, IH, >15), 3,42 (s, 3H),
7,24 (m, 5H). 3,58 (d, IH, >15), 3,85 (d, IH, >3),
HRMS pre C20H26N2O. 6,54 (d, 1H,>8), 6,90 (d, IH, >3),
vypočítané: 310.2041 nájdené: 310.2041 7,04 (dd, IH, >3, 8), 7,24 (m, 5H).
Príklad 7 Príklad 12
Cis-3-(2-hydroxybenzylamino)-2-fenylpiperidín Cis-3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidÍn
H NMR (CDClj) δ Teplota topenia: 250 - 252 °C (HCI soľ)
1,62 (m, 3H), 2,10 (m, IH), Ή NMR (CDClj) δ
2,79 (m, IH), 2,92 (m, IH), 1,28- 1,40 (m, IH), 1,48 - 1,92 (m, 2H),
3,20(m, IH), 3,48 (s, 2H), 2,02-2,14(m, IH), 2,66 - 2,80 (m, 2H),
3,82 (d, IH, >2), 6,72 (m, 3H), 2,66 - 2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, IH),
7,08 (m, IH), 7,36 (m, 5H). 3,32 (d, IH, >18), 3,38 (s, 3H),
HRMS pre CI8H2SN2O: 3,56 (d, 1 H, >18), 3,66 (s, IH),
vypočítané: 282.1732 nájdené: 282.1724 3,83 (d, 1 H, >3), 6,48 - 6,62 (m, 3H),
Analýza pre C18H26N2O . 2HC1.2H2O 7,10-7,26 (m, 5H).
vypočítané: 55,26 % C 7,20% H 7,16% N HRMS pre C20H26N2O2:
nájdené: 55,13% C 7,12% H 6,84% N vypočítané: 326.1995 nájdené: 326.1959
Analýza pre C20H26N2O2.2HC1. 0,3 H2O:
Príklad 8 vypočítané: 59,34% C 7,12% H 6,92 % N
Cis-3-(3,5-difluór-2-metoxybenzylammo)-2-fenylpiperidin nájdené: 59,33 % C 6,96% H 6,76% N
’H NMR (CDClj) δ
1,45 (m, IH), 1,64 (m, IH), Príklad 13
1,86(m, IH), 2,08 (m, IH), Cis-3-(5-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín
2,80 (m, IH), 2,80 (s, 2H), Teplota topenia 270 - 272 °C (HCI soľ)
3,24 (m, IH), 3,44 (d, IH, >15), Ή NMR (CDClj) δ
3,54 (d, IH, >15), 3,68 (s, 3H), 1,30- 1,42 (m, IH), 1,48-2,12 (m, 3H),
3,90 (d, IH, J=3), 6,57 (dd, IH, J=8, 9), 2,64 - 2,82 (m, 2H), 3,12 - 3,26 (m, IH),
6,69 (dd, 1 H, J=9,12), 7,28 (m, 5H). 3,32 (d, IH, >12), 3,42 (s, 3H),
HRMS pre C19H22N2OF2: 3,56 (d, IH, >12), 3,84 (d, IH, >3),
vypočítané: 332.1698 nájdené: 332.1700 6,53 (dd, IH, >5, 10), 6,64 (dd, IH, >3, 8),
Analýza pre CI9H22N2OF2. 2HC1: 6,70 - 6,80 (m, IH), 7,12-7,40 (m, 5H).
vypočítané: 56,30 % C 5,97 % H 6,92 % N HRMS pre C19H23FN2O:
nájdené: 56,17% C 5,84% H 6,59% N vypočítané: 314.1791 nájdené: 314.1766
Analýza pre C|9H23FN2O . 2HC1. 0,5 H2O:
Príklad 9 vypočítané: 57,5 8 % C 6,61 % H 7,07 % N
Cis-3-(2-chlór-6-fluórbenzylamino)-2-fenylpiperidin nájdené: 57,35 % C 6,36 % H 7,03% N
Ή NMR (CDClj) δ
1,40 (m, IH), 1,66 (m, IH), Príklad 14
1,90 (m, IH), 2,15 (m, IH), Cis-2-fenyl-3-[2-(prop-2-yloxyJbenzylaminoJpiperidín
'H NMR (CDCIj) δ
1,00 (m, 6H),
1,70 (m, 2H),
2,72 (m, 1H),
3,30 (m, 1H),
3,80 (br s, 1H),
6,66 (m, 2H),
7,05 (m, 1H), HRMS pre C21H2gN2O:
1,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 5H).
3,88 (m, 1H), 6,68 (s, 1H),
7,26 (m, 6H).
HRMS pre C19H22C12N2O:
vypočítané: 354.1105 nájdené: 364.1105
Analýza pre C19H22C12N2O . 2HC1:
vypočítané: 52,07% C 5,52% H 6,39% N nájdené: 51,69% C 5,50 % H 6,32% N
Príklad 19 vypočítané: 324.2197 nájdené: 324.2180
Analýza pre CjUjgNjO . 2HC1. 1,66 H2O vypočítané: 59,02% C 7,85 % H 6,55% N nájdené: 59,07% C 7,77 % H 6,69% N
Cis-3-(4-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 264 - 266 °C (HCI soľ)
Ή NMR (CDC13)Ó
Príklad 15
Cis-3-(3-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin ‘H NMR (CDCIj) δ
1,40 (m, 1H),
1,86 (m, 1H),
2.80 (m, 1H),
3,23 (m, 1H),
3,58 (m, 4H),
6.80 (m, 3H),
1,60 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 7,26 (m, 5H).
1,28 - 1,40 (m, 1 H),
1,92 - 2,02 (m, 1H), 3,10-3,32 (m, 1H),
3,39 (d, 1H, >12),
3,81 (d, 1H, J=3),
6,83 (d, 2H, >6), HRMS pre C19H24N2O:
1,44- 1,88 (m, 2H),
2.64 - 2,84 (m, 2H),
3,19 (d, 1H, J=12),
3,70 (s, 3H),
6.65 (d, 2H, J=8),
7,12-7,28 (m, 5H).
vypočítané: 296.1871 nájdené: 296.1871
Analýza pre C19H24N2O 0,6 H2O vypočítané: 60,03 % C 7,21% H 7,37% N nájdené: 60,08 % C 7,11 % H 7,45 % N
HRMS pre Ci9H23FN2O:
vypočítané: 314.1794 nájdené: 314.1768
Analýza pre C|9H23FN2O.2 HCI. 1,5 H2O vypočítané: 55,08 % C 6,80 % H 6,76 % N nájdené: 54,89 % C 6,48 % H 6,79 % N
Príklad 20
Cis-2-fenyl-3-(tien-2-ylmetylamino)piperidín
Teplota topenia: 250 - 252 °C
Ή NMR (CDCIj) δ
Príklad 16
1,30- 1,40 (m, 1H),
1,68- 1,86 (m, 1H),
1,46- 1,52 (m, 1H),
1,92-2,00 (m, 1H),
Cis-3-(5-chlór-3-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Ή NMR (CDC13)Ô
1.42 (m, 1H),
1,80 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3.42 (d, 1H, >15),
3,64 (s, 3H),
6,66 (d, 1H, >9),
7,26 (m, 5H).
1,54 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, >15),
3,86 (m, 1H),
6,91 (d, 1H, >9),
2,64-2,78 (m, 1H),
3,12-3,32 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, J=12),
6,72 - 6,80 (m, 1H),
7,12-7,30 (m, 5H).
2,84-2,92 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, >12), 3,81 (d, 1H, >4), 7,02 (d, 1H, >6),
HRMS pre CI6H2ON2S:
vypočítané: 272.1373 nájdené: 272.1327
Analýza pre C|6H20N2S . 2 HCI .1,1 H2O vypočítané: 52,62% C 6,67% H 7,67% N nájdené: 52,64% C 6,38 % H 7,65% N
HRMS pre C19H22FN2OC1: vypočítané: 348.1401 nájdené: 348.1406
Príklad 17
Príklad 21
Cis-(2-metoxynaft-l-ylmetylamino)-2-fenylpiperidin
Teplota topenia: 222 - 225 °C (HCI soľ)
Cis-3-(3-chlór-5-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Ή NMR (CDCIj) δ
1,44 (m, 1H),
1.80 (m, 1H),
2.80 (m, 2H),
3,42 (d, 1H,J=18),
3,66 (s, 3H),
6,55 (d, 1H, >6),
7,26 (m, 5H).
1,58 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, >18),
3,88 (d, 1H, >2),
6,92 (d, 1H, J=9),
Ή NMR (CDCIj) δ
1,36- 1,48 (m, 1 H),
2,18-2,32 (m, 1H),
2,90 (d, 1H, >3),
3,64 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, >4),
7,02 - 7,32 (m, 8H),
7,60 - 7,70 (m, 2H). HRMS pre C2jH26N2O: vypočítané: 364.2041
1,52-2,04 (m, 2H), 2,68 - 2,82 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 1H),
3,80 (d, 1H, >12), 4,07 (d, 1H, >12),
7,57 (d, 1H, >8), nájdené: 346.2043
HRMS pre C19H22C1FN2O:
vypočítané: 348.1401 nájdené: 348.1411
Analýza pre C19H22C1FN2O . 2 HCI. 0,25 H2O vypočítané: 53,53 % C 5,79 % H 6,57 % N nájdené: 53,58 % C 5,60% H 6,41% N
Príklad 22
Cis-2-fenyl-3-(tien-3-ylmetylamino)piperidln
Teplota topenia: 264 - 267 °C (HCI soľ) Ή NMR (CDCIj) δ
Príklad 18
Cis-3-(3,5-dichlór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín 'H NMR (CDCIj) δ
1,44 (m, 1H),
1,82 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,50 (m, 2H),
1,56 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,64 (s, 3H),
1,30- 1,40 (m, 1H), 1,70- 1,88 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H),
3,48 (d, 1H, >12),
6,65 (d, 1H, >6), 7,04-7,10 (m, 1H),
HRMS pre C,6H20N2S:
1,46- 1,64 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, >12), 3,84 (d, 1H, >3), 6,72 (d, 1H, >3), 7,14-7,28 (m, 5H).
vypočítané: 272.1342 nájdené: 272.1364
Analýza pre C16H2oN2S . 2 HCI. 0,6 H2O vypočítané: 53,96 % C 6,57 % H 7,87% N nájdené: 53,97 % c 6,25 % H 7,77% N
Príklad 23
Cis-3-(2,5-difluórbenzylamino)-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 274 - 276 °C (HCI soľ) ’H NMR (CDClj) δ
1,28- 1,40 (m, IH), 1,66-1,84 (m, IH), 2,64 - 2,76 (m, 2H), 3,32 (d, IH, >12), 3,81 (d, IH, >3), 6,62 - 6,78 (m, 2H), HRMS pre C18H20F2N2:
1,44- 1,62 (m, IH),
1,90-2,00(m, IH),
2.10- 3,20 (m, IH),
3,44 (d, IH, J=12),
6,50-6,58 (m, IH),
7.10- 7,26 (m, 5H).
vypočítané: 302.1590 nájdené: 302.1560 Analýza pre C1SH2OF2N2.2 HCI. 0,2 H2O vypočítané: 57,06 % C 5,96 % H 7,39 % N nájdené: 56,94 % C 5,94% H 7,37% N
Príklad 24
Postup prípravy (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínu
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo do reakčnej nádoby umiestnených 31 gramov 10 %-ného paládia na uhlíku, 50 mililitrov vody, 300 mililitrov metanolu, 450 mililitrov etanolu, 20 mililitrov koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 15 gramov (čo zodpovedá 0,04 mmolu) hydrochloridovej soli (2S,3S)-3-(2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu. Takto získaná reakčná zmes bola potom pretrepávaná pod atmosférou vodíka (pod tlakom 275,8 kPa) počas 1 dňa, pričom potom bola takto získaná reakčná zmes prefiltrovaná cez vrstvu kremeliny. Táto vrstva kremeliny bola potom prepláchnutá 2N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (HCI), vodou, etanolom a vodou a potom bol tento podiel skoncentrovaný na rotačnej odparke. Do takto získaného zvyšku bola potom pridaná voda a vzniknutá zmes bola prevedená do zásaditého stavu prídavkom 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (NaOH). Táto zmes bola potom extrahovaná pomocou štyroch podielov dichlórmetánu a získané extrakty boli potom sušené pomocou síranu horečnatého (MgSO4) a skoncentrované, pričom bolo získaných 2,23 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu. Vodné frakcie boli potom skoncentrované do sucha a potom boli triturované chloroformom. Po skoncentrovaní tohto chloroformového roztoku bolo získaných ďalších 4,15 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu. Takto pripravený produkt mal rovnaké spektrálne charakteristické hodnoty ako produkt získaný postupom podľa príkladu 1.
Príklad 25
Cis-3-(2,4-dimetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín 'H NMR (CDClj) δ
1,38 (m, IH),
1,9 (m, 2H),
2,8 (m, 2H),
3.35 (d, IH, >15),
3,6 (d, IH, >15),
3,85 (d, IH, J=3),
6.35 (dd, IH, >10, 3),
1,65 (m, IH),
2,15 (m, IH),
3.25 (m, IH),
3,4 (s, 3H),
3,78 (s, 3H),
6.25 (d, IH, >3),
6,85 (d, IH, >10),
7,30 (m, 5H).
Hmotnostné spektrum m/z 326 (základné)
Analýza pre C20H26N2O2.2HC1:
vypočítané: 60,14 % C 7,07 % H 7,02 % N nájdené: 59,66 % C 7,11% H 6,83% N
1,62 (m, 3H),
2.2 (m, IH),
2,76 (m, IH),
3,38 (s, 3H),
3,64 (d, IH, >10),
6,48 (d, IH, >3),
7.2 (m, 5H).
Hmotnostné spektrum m/z 364 (základné) Analýza pre C19H22C12N2O . 2HC1: vypočítané: nájdené:
Príklad 26
Cis-3-(2,4-dichlór-6-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 256 - 258 °C (HCI soľ) ’H NMR (CDClj) δ
1.4 (m, IH),
1,94 (m, IH),
2,68 (m, IH),
3,2 (m, IH),
3.4 (d. IH, J=10),
3.84 (m, IH),
6.84 (d, IH, >3),
52,07 % C
51,81 %C
5,52% H
5,65 % H
6,39 % N
6,17% N
Príklad 27
Cis-3-(2,6-dichlór-4-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 230 - 240 °C (HCI soľ) ’H NMR (CDClj) δ
1,4 (m, IH),
1,92 (m, IH),
2,76 (m, 2H),
3,58 (d, IH, >12),
3,74 (d, IH, >12),
6,66 (m, 2H),
52,07 % C
52,18% C
5,52% H
5,46 % H
1,6 (m, 3 H),
2,16 (m, IH),
3.2 (m, IH),
3,70 (s, 3H),
3,86 (d, IH, >3),
7.2 (m, 5H).
Hmotnostné spektrum m/z 364 (základné)
Analýza pre Ci9H22Cl2NO2.2HC1: vypočítané: nájdené:
6,39 % N
6,24 % N
Príklad 28
Cis-3-(3,4-dichlór-2-metoxybenzyl)ammo-2-fenylpiperidín Teplota topenia: 246 - 248 °C (HCI soľ) ’H NMR (CDClj) δ
1,4 (m, 1 H), 1,65 (s, 2H),
1,9 (m, 1 H), 2,05 (m, 2H),
2.8 (m, 2H), 3,25 (m, IH),
3,45 (d, IH, >15), 3,6 (d, IH, >15),
3.9 (m, 4H), 6,65 (d, 1 H, >10),
6,90 (d, IH, >10), 7,3 (m, 5H).
Analýza pre C|9H22C12N2O . 2HC1: vypočítané: nájdené:
52,07 % C
51,58% C
5,52 % H
5,46 % H
6,39% N
6,26% N
Príklad 29
Cis-3-(2,3-dimetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 238 - 240 °C (HCI soľ) ’HNMR (CDClj) δ
1,44 (m, IH),
2,00 (m, 2H),
2,92 (m, IH),
3,42 (d, IH, >10),
3,53 (d, IH, >10),
3.84 (m, IH),
6,52 (d, IH, >10),
6.84 (d, IH, >10), HRMS pre C20H26N2O2:
1,6 (m, IH),
2,8 (dt, 2H, >12,3),
3,26 (m, IH),
3,52 (d, IH, >10),
3,78 (s, 3H),
3,90 (d, 1H,>3),
6,72 (d, IH, >10),
7,82 (m, 5H).
vypočítané: 326.2058 nájdené: 326.1991
Analýza pre C20H26N2O2.2HC1. 1/2H2O vypočítané: 58,82 % C 7,16% H 6,86% N nájdené: 58,63 % C 7,26 % H 6,81 % N
Príklad 30
Cis-3-(5-bróm-2-metoxy-3-metylbenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 236 - 238 °C (HCI soľ) ‘H NMR (CDClj) δ
1,44 (m, IH),
1,90 (m, IH),
2,80 (m, 2H),
3,36 (d, IH, J=12),
3,52 (d, IH, J=12),
6,92 (s, IH), HRMS pre C20H25BrN2O:
1,64 (m, IH),
2,16 (s, 3H),
3,26 (m, IH),
3,43 (s, IH),
3,90 (m, IH),
7,34 (m, 5H).
7,12 (m, 1 H), 7,26 (m, 5H).
HRMS pre C23Hj2N2O:
vypočítané: 352.2507 nájdené: 352.2512
Analýza pre C23Hj2N2O . 2HC1.0,5H2O:
vypočítané: 63,58 % C 8,12% H 6,45% N nájdené: 63,75 % C 8,00 % H 6,42 % N
Príklad 35 vypočítané: 388.1144 nájdené:388.1153
Príklad 31 (2S,3S)-3-(5-sec-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 260 - 263 °C (HCI soľ) (2S, 3S)-3-(2,4-dimetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín ‘H NMR (CDClj) δ
1,4 (m, IH),
1,94 (m, 2H),
2,8 (m, 2H),
3,34 (d, IH, J=15),
3,64 (d, IH, J=15),
3,88 (d, IH, J=3),
6,30 (dd, IH, J=10, 3),
7,26 (m, 5H),
1,58 (m, IH),
2,1 (m, IH),
3,28 (m, IH),
3,38 (s, 2H),
3,76 (s, 3H),
6,24 (d, IH, J=3),
6,86 (d, IH, J=10),
HRMS pre C20H26N2O3:
‘H NMR (CDClj) δ 0,8 (2t, 3H, J=6), 1,5 (m, 4H), 2,12 (m, IH), 2,8 (m, 3H), 3,42 (d, IH, J=15), 3,66 (d, IH, J=15), 6,60 (d, IH, J=10), 6,92 (d, IH, J=10), HRMS pre C23H32N2O:
1,16 (2d, 3H, J=8),
1,9 (m, IH),
2,46 (m IH),
3,28 (m, IH),
3,44 (s, 3H),
3,90 (d, IH, J=3),
6,78 (pás s, IH),
7,3 (m, 5H) vypočítané: 326.1988 nájdené: 326.1986
Analýza pre C20H26N2O2.2HC1. 1/4H2O vypočítané: 59,48 % C 7,11% H 6,94% N nájdené: 59,40% C 6,96 % H 6,95% N vypočítané: 352.2507 nájdené: 352.2525 Analýza pre C23H32N2O . 2HC1. H2O vypočítané: 62,29% C 8,18% H 6,32% N nájdené: 62,95 % C 7,62 % H 6,61 % N
Príklad 36
Príklad 32 (2S,3S)-3-(2-cyklopentyloxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
Teplota topenia: 230 - 232 °C (HCI soľ) 'H NMR (CDClj) δ (2S,3S)-3-(5-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín
Teplota topenia > 270 °C (HCI soľ) ’H NMR (CDClj) δ
1,75 (m, 13H),
2,80(dt,2H, J=12,3),
3,28 (m, IH),
3,60 (d, IH, J=15),
4,58 (m, IH),
6,84 (d, IH, J=10),
7,30 (m, 5H).
HRMS pre C23H40N2O:
2,14 (m, IH),
2,90 (m, IH),
3,36 (d, 1H,J=15),
3,88 (pás s, IH),
6,74 (m, 2H),
7,12 (m, IH),
1,38 (m, IH),
1,90 (m, IH),
2,66 (m, 2H),
3,30 (d, IH, J=15),
3,56 (s, 3H),
3,86 (d, 1H,J=3),
6,64 (dd, IH, J=10,3),
7,24 (m, 5H).
1.56 (m, IH),
2,06 (m, IH),
3,26 (m, IH),
3,38 (s, 3H),
3.56 (d, IH, J=15),
6,52 (m, IH),
6,70 (dt, IH, J=l0, 3), vypočítané: 350.2351 nájdené: 350.2332
Analýza pre C23H4oN20 . 2HC1.2H2O: vypočítané: 60,12% C 7,33% H 6,10% N nájdené: 59,10% C 7,19% H 6,09% N
Analýza pre C19H23FN2O . 5HC1.0,75H2O vypočítané: 57,57 %C 6,61% H 7,06% N nájdené: 57,83 % C 6,31% H 7,06% N
Príklad 37
Príklad 33 (2S,3S)-3-(4,5-difluór-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín (2S,3S)-3-(2-cykopenlyloxy-5nylpiperidín
Teplota topenia: 217 - 219 °C 'H NMR (CDClj) δ
1,66 (m, 13 H),
2,82 (dt, 2H,J=12,3),
3,14 (m, 2H),
3,72 (s, 3H),
4,50 (m, IH),
7,30 (m, 5H).
metoxybenzyl)amino-2-fe(HC1 soľ)
2,14 (m, IH),
2,92 (m, 1 H),
3,54 (d, IH, J=15),
3,90 (d, IH, J=15),
6,64 (m, 3H), ’H NMR (CDClj) δ
1,36 (m, 1 H),
1,84 (m, IH),
2,72 (m, 2H),
3,26 (d, IH, J=14),
3,52 (d, IH, J=14),
6,42 (dd, IH, J=6,12),
7,20 (m, 5H).
1,55 (m, IH),
2,02 (m, IH),
3,20 (m, IH),
3,42 (s,3H),
3,84 (d, IH, J=3)
6,70 (dd, IH, J=8,10),
Analýza pre C19H22F2N2O . 2HC1.0,55H2O vypočítané: 54,96% C 6,09% H 6,75% N nájdené: 54,65 % C 5,69% H 6,74% N
Príklad 34 (2S,3S)-3-(5-terc-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiPríklad 38 peridín
Teplota topenia: 262 - 264 °C (HCI soľ) ’HNMR (CDClj) δ (2S,3S)-3-(2-acetamidobenzyl)amino-2-fenylpiperidin
Teplota topenia: 187 - 195 °C (HCI soľ)
1,22 (s, 9H),
1,90 (m, IH),
2,80 (m, 2H),
3,36 (d, IH, J=15),
3,62 (d, IH, J=15),
6,60 (d, IH, J=10),
1,38 (m, 2H),
2,14 (m, IH),
3,26 (m, IH),
3,44 (s, 3H),
3,86 (d, IH, J=3), 7,00 (d, IH, J=3), ’HNMR(CDClj) δ
1,52 (m, IH),
1,70 (m, IH),
2,80 (m, 2H),
3,32 (d, IH, J=16),
6,88 (m, 2H),
HRMS pre C2oH25N30:
1,61 (s,3H),
2,10 (m, 2H),
3,18 (m, IH),
3,89 (d, IH, J=3),
7,26 (m, 7H).
vypočítané: 323.1997 nájdené: 323.1972
Príklad 39 (2S,3S)-3-(2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín 'H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,34 (m, IH),
2,06 (m, IH),
3,22 (m, IH), ‘H NMR (CDClj) δ
1,36 (m, IH),
2,00 (m, 2H),
3,23 (m, IH),
3,41 (s, 3 H),
3,83 (pásmo s, IH),
6,74 (t, IH, J=7),
7,08 (t, IH, J=8),
1,54 (m, IH),
2,78 (m, 2H),
3,36 (d, IH, J=14),
3,63 (d, 1H,J=14),
6,61 (d, IH, J=8),
6,91 (d, IH, J=7), 7,12 (m, 5H).
3,44 (s, 3H),
3.85 (d, IH, >3),
6,67 (d, IH, J=3),
6.86 (d, 2H),
7,22 (m, 7H). HRMS pre C25H28N2O2: vypočítané: 388.2151
1,74 (m, 2H),
2,76 (m, 2H),
3,32 (d, IH, J=15),
3.60 (d, IH, >15),
6.60 (d, IH, J=9),
6,78 (dd, IH, >6, 9),
7,00 (t, IH, J=6), nájdené: 382.2137
Príklad 44
Príklad 40
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-metylmerkaptobenzyl amino)-2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia: 257 - 259 °C (za rozkladu) ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-N-metylmetylsulfónamidobenzylamino)-2-fenylpiperidinu ‘H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,32 (m, IH),
1,82 (m, IH),
2,30 (s, 3H),
3,18 (m, IH),
3,36 (s, 3H),
3,80 (d, IH, J=3),
6,90 (d, IH, J=3),
7,2 (m, 5H).
1,50(m, IH),
2,04 (m, IH),
2,72 (m, 2H),
3,26 (d, 1H,J=15),
3,54 (d, IH, J=15),
6,52 (d, IH, J=10),
7,04 (dd, IH, J=3,10),
1,42 (m, IH),
2,12 (m, IH),
3,20 (s, 3H),
3,36 (d, IH, >15),
3.64 (d, IH, J=15),
6.64 (d, IH, J=9),
7,14 (dd, IH, >3, 9), HRMS pre C21H29N30jS:
1,74 (m, 2H), 2,78 (m, 5H), 3,24 (m, IH),
3,52 (s, 3H),
3,89 (d, IH, J=3),
6,98 (d, IH, J=3),
7,26 (m, 5H).
HRMS pre QoHjf.NjOS:
vypočítané: 342.1760 nájdené: 342.1770
Analýza pre C20H26N2OS . 2HC1.0,25H2O vypočítané: 57,20 % C 6,84 % H 6,67% N nájdené: 57,35 % C 6,76% H 6,61 % N vypočítané: 403.1992 nájdené 403.1993
Analýza pre C21H29N3O3S . 2HC1. 1/3H2O vypočítané: 52,28 % C 6,61% H 8,71% N nájdené: 52,09 % C 6,63% H 8,68% N
Príklad 45
Hydrochlorid (2S,38)-3-(2,2,2-trifluóretoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Príklad 41
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-metylsulfoxybenzyla mino)-2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia: 209 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,40 (m, IH),
1,90 (m, IH),
2,59, 2,62 (2S, 3H),
3,22 (m, IH),
3,66 (m, IH),
6,76 (m, IH),
7,46 (m, IH).
1,56 (m, IH),
2,10 (m, IH),
2,76 (m, 2H),
3,49,3,52 (2S, 3H),
3,86 (d, 1H,J=3),
7,24 (m, 6H),
Teplota topenia > 275 °C 'H NMR (voľná báza CDClj) δ
1,44 (m, IH),
1,90 (m, IH),
2,82 (m, 2H),
3,38 (d, IH, >15),
3,92 (d, 1H,J=3),
6,66 (d, IH, >10),
7,16 (m, IH), HRMS pre C20H24F3N2O (M+l):
1,62 (m, IH),
2,10 (m, IH),
3,26 (m, IH),
3,66 (d, IH, >15),
4,06 (m, 2H),
6,94 (m, 2H),
7,30 (m, 5H).
HRMS pre C2oH27N202S (M+l): vypočítané: 359.1787 nájdené: 359.1763 vypočítané: 365.1835 nájdené: 385.1908
Analýza pre C20H24F3N2O . 2HC1. 1/3H2O vypočítané: 54,19 %C 5,84% H 6,32% N nájdené: 54,22 % C 5,57% H 6,42% N
Príklad 42
Príklad 46
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-metylsulfonylbenzylamino)-2-fenyl-piperidínu Teplota topenia > 260 °C 'H NMR (voľná báza, CDClj) δ 1,40 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, IH), 3,54 (s, 3H), 3,90 (d, IH, J=3), 7,26 (m, 5H), 7,72 (d, IH, J=10). HRMS pre C20H2(íN2O3S
1.58 (m, IH),
2,10 (m, IH),
2,96 (s, 3H),
3,38 (d, IH, J=15),
3,66 (d, IH, J=15),
6,74 (d, IH, >10),
7.58 (d, IH, J=3),
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-chlór-2(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamino]-2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia: 267 - 269 °C ’H NMR (voľná báza CDC13) δ
1,40 (m, IH),
1,82 (m, IH),
2,76 (m, 2H),
3,28 (d, IH, >15),
3,84 (d, IH, >3),
6,54 (d, IH, >10),
7,04 (m, IH), NRMS pre C20H22ClF3N2O:
1,60 (m, IH),
2,02 (m, IH),
3,20 (m, IH),
3,52 (d, IH, >15),
4,00 (m, 2H),
6,92 (d, IH, >3),
7,24 (m, 5H).
vypočítané: 374.1658 nájdené: 374.1622
Príklad 43
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-fenoxybenzylamino)-2-fenylpiperidlmi
Teplota topenia > 250 °C.
vypočítané: 398.1368 nájdené: 398.1352
Analýza pre C2oH22ClF3N20.2HC1:
vypočítané: 50,91 % C 5,13% H 5,94% N nájdené: 50,89% C 4,84% H 5,93% N
Príklad 47
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(3-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia > 275 °C ’H NMR (voľná báza CDC13) δ
1,4 (m, IH),
1,80 (m, IH),
2,74 (m, 2H),
3,30 (d, IH, >15),
3,82 (d, IH, J=3),
6,84 (d, IH, J=10),
7,12(m, IH),
7,26 (m, 5H).
HRMS pre C21H30N3O (M+l): vypočítané: 340.2382 nájdené: 340.2400
Príklad 51
HRMS pre C19H21F3N2O:
1,54 (m, IH),
1,96 (m, IH),
3,18 (m, IH),
3,46 (d, IH, J=15),
6,80 (s, IH),
6,92 (m, IH),
7,24 (m, 5H).
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-dimetylamino-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamino]-2-fenylpiperidlnu
Teplota topenia: 250 - 252 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ vypočítané: 350.1601 nájdené: 350.1609
Analýza pre C|9H2iF3N2O . 2HC1: vypočítané: 53,84% C 5,07% H 6,59% N nájdené: 53,84% C 5,07% H 6,59% N
1,40 (m, IH),
1,86 (m, IH),
2,82 (m, 8H),
3,34 (d, IH, >15),
3,88 (d, 1H,J=3),
6,42 (d, IH, >3),
6,64 (d, IH, >10), HRMS pre C22H28F3N3O:
1,60 (m, IH),
2,10 (m, IH),
3,22 (m, IH),
3,58 (d, IH, >15),
4,00 (m, IH),
6,50 (m, IH),
7,30 (m, 5H).
Príklad 48 vypočítané: 407.2178 nájdené: 407.2179
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-trifluórmetoxybenzylaPríklad 52 mino)-2-fenyl-piperidinu Teplota topenia: 262 - 264 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ 1,20 (s, 9H), 1,52 (m, IH), 2,06 (m, IH), 3,22 (m, IH), 3,58 (d, IH, J=15), 6,98 (m, IH), 7,26 (m, 5H).
HRMS pre C23H29F3N2O:
1,40 (m, IH),
1,84 (m, IH),
2,80 (m, 2H),
3,38 (d, IH, >15),
3,86 (d, IH, J=3),
7,12 (m, 2H),
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-metylmerkaptobenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 254 - 256 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,45 (nt, IH),
1,80 (m, IH),
2,40 (s, 3H),
3,20 (tn, IH),
3,55 (d, 1 H, >15),
6,10 (t, IH, >85),
7,25 (m, 5H).
1,60 (m, IH),
2,10 (m, IH),
2,80 (m, 2H),
3,30 (d, IH, >15),
3,90 (d, 1H,>3),
6,95 (m, 3H), vypočítané: 406.2225 nájdené: 406.2271 Analýza pre C23H29F3N2O . 2HC1.1/3H2O vypočítané 56,92 % C 6,56 % H 5,77% N nájdené: 56,99 % C 6,41% H 6,03% N
HRMS pre C20H25C12F2N2OS (M+l): vypočítané: 379.1650 nájdené: 379.1668 Analýza pre C20H25C12F2N2OS . 2HC1. l/4H20:
Príklad 49
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-izopropyl-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamino]-2-fenylpiperidínu vypočítané: 52,36 % C 5,86% H 6,14% N nájdené: 52,36% C 5,86% H 6,14% N
Teplota topenia > 280 °C ‘H NMR (voľná báza, CDCI3) δ
1,12 (m, 6H),
1,62 (m, IH),
2,08 (m, IH),
3,22 (m, IH),
3,38 (d, IH, >15),
4,02 (m, 2H),
6,78 (d, IH, >3),
7,24 (m, 5H).
HRMS pre C23H30F3N2O (M+l):
1,4 (m, IH),
1.82 (m, IH),
2,76 (m, 3H),
3,30 (d, IH, J=15),
3.82 (d, 1H,J=3),
6,56 (d, IH, >10),
6,94 (m, IH), vypočítané: 407.2303 nájdené: 407.2287
Analýza pre C23H30F3N2O . 2HC1. l/2H20:
vypočítané: 56,55 %C 6,60 % H 5,70% N nájdené: 56,17% C 6,39 % H 5,77% N
Príklad 50
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-metylaminometylben zylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 242 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,36 (m, IH),
1,90 (m, IH),
2,38 (s, 2H),
3,22 (m, IH),
3,56 (s, 2H),
3.86 (d, 1H,J=3),
6.86 (d, IH, >3),
1,58 (m, IH),
2,10 (m, IH),
2,80 (m, 2H),
3,42 (nt, 4H),
3,64 (d, IH, >15),
6,60 (d, IH, >10),
7,02 (m, IH),
Príklad 53 (2S,3S)-3-(5-sec-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpipe ridín
Teplota topenia: 260 - 263 °C (HC1 soľ) ‘H NMR (voľná báza, CDCIj) δ 0,8 (2t, 3H, >6), 1,5 (m, 4H), 2,12 (m, IH), 2,8 (m, 3H), 3,42 (d, IH, >15), 3,66 (d, IH, >15), 6,60 (d, IH, >10), 6,92 (d, IH, J=10), HRMS pre C23H32N2O: vypočítané: 352,2507 náj<
1,16 (2d, 3H, >7),
1,9 (m, IH),
2,46 (m, IH),
3,28 (m, IH),
3,44 (s, 3H),
3,90 (d, IH, >3),
6,78 (pás s, IH),
7,3 (m, 5H).
:: 352.2525
Príklad 54
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzyl)-amino-2-fenyl-piperidinu
Teplota topenia: 200 - 203 °C (za rozkladu).
'H NMR (voľná báza, CDCIj) δ
1.35 (nt, IH),
1,86(m, IH),
2,75 (m, 2H),
3.36 (s, 3H),
3,84 (d, IH, >12),
6,08 (s, IH),
7,24 (m, 5H).
HRMS pre C19H24C1N3O:
1,56 (m, IH),
2,05 (m, IH),
3,22 (m, 2H),
3,48 (d, IH, >12),
3,84 (d, IH, >2),
6,78 (s, IH), vypočítané: 345.1604 nájdené: 345.1589
Príklad 55
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-fenylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu
Teplota topenia: 238 - 239 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľnábáza, CDC13) δ
1,38 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H),
1,88 (m, IH), 2,12 (m, IH),
2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1 H),
3,45 (m, 4H), 3,70 (d, IH, J=12),
3,86 (d, 1 H, J=3), 6,70 (d, 1 H, J=6),
6,75 (d, IH, J=2), 6,92 (d
7,26 (m, 5H).
HRMS pre C26H38N2O:
vypočítané: 394.2977 nájdené: 394.3009
Príklad 60
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 245 - 247 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
7,34 (s, 12 H). 0,9 (t, 3H, J=10), 1,4 (m, IH),
HRMS pre C25H2SN2O: 2,54 (m, 2H), 1,94 (m, IH),
vypočítané: 372,2197 nájdené: 372.2172 2,14 (m, IH), 2,44 (t, 2H, J=6),
2,80 (m, 2H), 3,26 (s, IH),
Príklad 56 3,40 (d, IH, J=15), 3,44 (s, 3H),
Hydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(chinolin-8-yl)metylpiperi- 3,66 (d, IH, J=15), 3,90 (s, IH),
dínu 6,56 (d, 1H,J=1O), 6,76 (s, IH),
Teplota topenia: 252 - 253 °C (za rozkladu) 6,92 (d, IH, J=10), 7,26 (m, 5H).
'H NMR (voľná báza, CDC13) δ HRMS pre C22H30N2O:
1,38 (m, IH), 1,58 (m, IH), vypočítané: 338.2351 nájdené: 338.2339
1,94 (m, IH), 2,17 (m, IH), Analýza pre C22H30N2O . 2HC1. 0,25H2O
2,78 (m, IH), 3,24 (m, IH), vypočítané: 63,57 % C 7 ,81 % H 6,74 % N
3,83 (d, IH, J—3), 3,96 (d, IH, J=15), nájdené: 63,59 % C 7 ,66% H 6,73% N
4,28 (d, IH, J=15), 7,14 (m, 6H),
7,32 (m, 2H), 7,58 (t, IH, J=4), Príklad 61
7,98 (d, IH, J=6), 8,46 (m, IH). Hydrochlorid (2S,3S)-3-(4,5-dimetyT2-metoxybenzyl)ami-
HRMS pre C21H23N3: no-2-fenylpiperidínu
vypočítané: 317.1887 nájdené: 317.1883 Teplota topenia: 269 - 270 °C
'H NMR (voľná báza, CDC1,) δ
Príklad 57 1,40 (m, IH), 1,60 (m, IH),
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-heptyloxy-2-metoxybenzyl)ami- 1,96 (m, 2H), 2,14 (s, 3H),
no-2-fenylpiperidinu 2,18 (s, 3H), 2,80 (m, 2H),
Teplota topenia: 230 °C (za rozkladu) 3,30 (m, IH), 3,40 (d, IH, J=15),
H NMR (voľná báza, CDC13) δ 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, IH, J=15),
0,90 (m, 2H), 1,38 (m, 10H), 3,90 (d, IH, J=3), 6,48 (s, IH),
1,76 (m, 4H), 2,12 (m, IH), 6,70(s, IH), 7,28 (m, 5H).
2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), HRMS pre C21H28N2O:
3,38 (d, IH, J=16), 3,42 (s, 3H), vypočítané: 324.2195 nájdené: 324.2210
3,62 (d, IH, J=15), 3,82 (t, 2H, J=6), Analýza pre C2]H28N2O . 2HC1. 0,25H2O:
3,88 (d, IH, J=3), 6,62 (m, 3H), vypočítané: 62,80 % C 7 ,60% H 6,99% N
7,28 (m, 5H). nájdené: 62,64 % C 7 ,31% H 6,86% N
HRMS pre C26H38N2O2:
vypočítané: 410.2928 nájdené: 410.2953 Príklad 62
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-hydroxybenzyl)amino-
Príklad 58 -2-fenylpiperidlnu
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-heptyloxy-5-metoxbenzyl)ami- Teplota topenia: 267 - 269 °C (za rozkladu)
no-2-fenylpiperidínu H NMR (voľná báza, CDC13) δ
Teplota topenia: 212 - 213 °C (za rozkladu) 1,3 (s, 9H), 1,6 (m, 3H),
H NMR (voľná báza, CDC13) δ 2,18 (m, IH), 2,82 (m, IH),
0,90 (m, 3H), 1,60 (m, 13H), 2,98 (m, IH), 3,22 (m, IH),
2,12 (m, IH), 2,80 (m, 2H), 3,44 (d, IH, J=15), 3,56 (d, IH, J=15),
3,26 (m, IH), 3,36 (d, IH, J=15), 3,92 (m, IH), 6,70 (m, 2H),
3,62 (m, 6H), 3,86 (d, IH, J=3), 7,14 (m, IH), 7,40 (m, 5H).
6,60 (m, 3 H), 7,23 (m, 5H). HRMS pre C22H30N2O:
HRMS pre C26H38N2O2: vypočítané: 338.2351 nájdené: 338.2384
vypočítané: 410.2928 nájdené: 410.2912
Príklad 63
Príklad 59 Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-karbometoxy-2-metoxybenzyl)a-
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-heptyl-2-metoxybenzyl)amino-2- mino-2-fenyl-piperidlnu
-fenylpiperidlnu Teplota topenia: 238 - 240 °C
Teplota topenia: 242 - 243 (za rozkladu) ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
'H NMR (voľná báza, CDC13) δ 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, IH),
0,88 (m, 3H), 1,60 (m, 13 H), 1,88 (m, IH), 2,1 (m, IH),
2,14 (m, IH), 2,44 (t, 2H, J=6), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 1 H),
2,78 (m, 2H), 3,26 (m, IH), 3,35 (d, IH, J=15), 3,45 (s, 3H),
3,40 (m, 4H), 3,64 (d, IH, J=15), 3,7 (d, IH, J=15), 3,85 (m, 4H),
3,86 (d, IH, J=2), 6,58 (d, IH, J=6), 6,65 (d, IH, J=10), 7,2 (m, 5H),
SK 284185 Β6
7,70 (d, IH, J=3), 7,85 (m, 1 H).
HRMS pre C21H26N2O3:
vypočítané: 354.1937 nájdené: 354.1932
Príklad 64
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-n-butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu
Teplota topenia: 252 - 253 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
0,88 (t, 3H, J=10),
1,56 (m, 3H),
2,18 (m, 2H),
2.86 (m, 2H),
3,44 (d, IH, J=15),
3,68 (d, IH, J=15),
6,62 (d, IH, J=10),
6.86 (d, IH, J=10), HRMS pre C23H32N2O:
1,38 (m, 3H),
1,96 (m, 2H),
2,50 (t, 2H, >10),
3,30 (m, IH),
3,48 (s, 3H),
3,82 (d, IH, J=3),
6,80 (s, IH),
7,3 (m, 5H) vypočítané: 352.2507 nájdené: 352.2509 Analýza pre C23H32N2O . 2HCI. 1/3H2O vypočítané: 64,03 % C 8,09 % H 6,50% N nájdené: 64,39 % C 7,90 % H 6,59% N
Príklad 65
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 252 - 254 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ 1,14 (d, 6H,J=6), 1,58 (m, IH), 2,1 (m, IH),
3.24 (m, IH), 3,42 (s, 3H),
3,86 (d, IH, J=3), 6,80 (d, IH, J=3),
7.24 (m, 5H).
HRMS pre C22H30N2O:
1.36 (m, IH),
1,88 (m, IH),
2,76 (m, 3H),
3.36 (d, IH, >15),
3,60 (d, IH, J=15),
6,56 (d, IH, >10),
6,84 (m, IH), vypočítané: 338.2351 nájdené: 338.2377 Analýza pre C22H30N2O . 2HC1. 1/4H2O vypočítané: 63,52 % C 7,88 % H 6,74 % N nájdené: 63,33 % C 7,64 % H 6,75% N
Príklad 66
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-N,N-dimetyla minobenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 243 - 245 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDCI3) δ
1,44 (m, IH),
2,10 (m, IH),
3,21 (m, IH),
3,55 (d, IH, >15),
6,08 (t, IH, >72),
6,46 (dd, IH, >3,9),
7,28 (m, 5H). HRMS pre C2IH27F2N3O:
1,72 (m, 2H),
2,84 (m, 8H),
3,28 (d, IH, J=15),
3,88 (d, IH, J=3),
6,36 (d, IH, >3),
6,86 (d, 1H,J=9), vypočítané: 375.2122 nájdené: 375.2138 Analýza pre C21H27F2N3O . 3HC1. 1/2H2O vypočítané: 51,07% C 6,44% H 8,51% N nájdené: 50,71% C 6,08% H 8,28% N
Príklad 67
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[2,5-[bis-(difluórmetoxy)benzyl]amino]-2-fenylpiperidinu
Teplota topenia: 238 - 239 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,64 (m, 3H), 2,04 (m, 1 H),
2,76 (m, 2H), 3,18 (m, 1 H),
3,2 (d, IH, J=12),
3,84 (d, IH, J=3),
6,40 (t, IH, J=75),
6,94 (d, IH, J=9), HRMS pre C20H22F4N2O2:
3,52 (d, IH, J=12),
6,12 (t, IH, J=75),
6,75 (m, 2H),
7,24 (m, 5H).
vypočítané: 398.1612 nájdené: 398.1591
Príklad 68
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-difluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidlnu
Teplota topenia: 263 - 264 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1.24 (s, 9H), 1,42 (m, 1 H),
1,62 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H),
2,10 (m, IH), 2,80 (m, 2H),
3.24 (m, 2H), 3,58 (d, IH, >12),
3,87 (brs, IH), 6,18 (t, IH, J=72),
6,86 (d, IH, >6), 7,00 (brs, 1 H),
7,12 (m, IH), 7,24 (m, 5H).
HRMS pre C23H30F2N2O:
vypočítané: 388.2321 nájdené: 388.2336
Príklad 69
Teplota topenia > 275 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,34 (m, IH),
2,10 (m, IH),
3,20 (m, IH),
3,56 (d, IH, >12),
6,50 (m, 3H), HRMS pre C21HI9N3O:
1,70 (m, 2H),
2,76 (m, 8H),
3,34 (m, 4H),
3,82 (d, IH, >2),
7,22 (m, 5H).
vypočítané: 339.2306 nájdené: 339.2274
Analýza pre C2iH19N3O . 3HC1. H2O:
vypočítané: 54,02 % C 7,34 % H 9,00 % N nájdené: 53,84% C 7,55% H 8,92% N
Príklad 70
Hydrochlorid (2S,3S)-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidlnu
Teplota topenia: 245 - 246 °C (za rozkladu) ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,08 (d, 3H, J=6), 1,12 (d, 3H, >6),
1,40 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H),
1,87 (m, IH), 2,08 (m, 1 H),
2,78 (m, 2H), 3,02 (m, IH),
3,34 (d, IH, >15), 3,51 (d, IH, >15),
3,85 (d, IH, J=2), 4,28 (m, 1 H),
6,01 (d, IH, J=9), 6,82 (m, IH),
6,91 (m, IH), 7,24 (m, 5H).
HRMS pre C22H27F3N2O2:
vypočítané: 408.2024 nájdené: 408.2019
Analýza pre C22H27F3N2O2.2HC1:
vypočítané: 54,89 % C 6,07% H 5,82% N nájdené: 54,50% C 6,24% H 5,78% N
Príklad 71
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxy benzylamino)-2-fenyl-piperidími
Teplota topenia: 257 - 259 °C (za rozkladu) ’H NMR (voľnábáza, CDC13) δ
1,44 (m, IH),
1.78 (m, IH),
2.78 (m, 2H),
3,32 (d, IH, >15),
3,87 (d, IH, J=2),
6,94 (m, 3H),
HRMS pre C2oH21F5N202:
1,58 (m, IH),
2,03 (m, IH),
3,20 (m, IH),
3,54 (d, IH, >15),
6,15 (t, IH, >72),
7,26 (m, 5H).
vypočítané: 416.1523 nájdené: 416.1501
Analýza pre C20H21F5N2O2.2HC1. 1/3H2O vypočítané: 48,50 % C 4,81% H 5,65% N nájdené: 48,45 % C 4,57 % H 5,66% N nájdené:
Príklad 72
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-etoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia > 275 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,13 (t, 3H, J=6),
1,70 (m, 2H),
2,74 (m, 2H),
3,30 (d, IH, >15),
3,84 (br s, IH),
6,79 (br s, IH),
1,38 (m, IH), 2,06 (m, IH), 3,22 (m, IH), 3,68 (m, 3H),
6,55 (d, IH, >9),
6,90 (m, IH),
Príklad 76
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-hydroxybenzylammo)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 239 - 240 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,42 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H),
1,90 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H),
2,82 (m, 2H), 3,26 (m, 1 H),
3,36 (d, 1 H, >15), 3,58 (d, 1 H, >15),
3,92 (d, IH, >2), 6,37 (d, IH, >2),
6,52 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
HRMS pre CI9H24N4O2:
vypočítané: 312.1836 nájdené: 312.1865
7,2 (m, 5H).
HRMS pre C2iH25F3N2O2:
vypočítané: 394.1868 nájdené: 394.1875
Analýza pre C2iH25FjN2O2.2HC1:
vypočítané: 53,97 % C 5,82 % H 6,00% N nájdené: 53,85 % C 5,79 % H 5,95% N
Príklad 77
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylJamino-2-fenylpiperidinu
Teplota topenia: > 250 °C
Ή NMR (voľná báza, CDClj) δ
Príklad 73
Hydrochorid (2S,3S)-3-(5-etyl-2-metoxybenzylamino)-2-fe· nylpiperidlnu ’H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,16 (t, 3H, J=9),
1,57 (m, IH),
2,12 (m, IH),
2,76 (m, 2H),
3,38 (m, 4H),
3,86 (d, IH, J=3),
6,74 (d, IH, J=3),
7,24 (m, 5H).
HRMS pre C2IH28N2O: vypočítané: 324.2202
1,36 (m, IH),
1,88 (m, IH),
2,48 (q, 2H),
3,24 (m, IH),
3,60 (q, IH, >12),
6,57 (d, IH, J=6),
6,92 (dd, IH, J=3,6),
1,36 (s, IH),
1,86 (m, IH),
2,76 (m, 2H),
3,32 (d, IH, >15),
3,58 (d, IH, >15),
6,57 (d, IH, >9),
6,92 (dd, IH, >3, 9),
1,54 (m, IH),
2,06 (m, IH),
3.22 (m, IH),
3,48 (s, 3H),
3,85 (d, IH, J=3).
6,80 (d, 1 H, >3).
7.22 (m, 5H).
HRMS pre C2oH23FjN202:
vypočítané: 380.1711 nájdené: 380.1704
Analýza pre C20H23F3N2O2.2HC1.0,2H2O vypočítané: 52,57 % C 5,60% H 6,13% N nájdené: 52,58 % C 5,40% H 5,97% N
Príklad 78
Príklad 74 nájdené: 324.2202
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-hydroxy-5-trifluórmetoxybenzylHydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-nitrobenzylamino)-2-fenylpiperidínu ‘H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,50(m, IH),
1,98 (m, 2H),
3,28 (m, IH),
3,64 (d, IH, J=15),
6,30(t, IH, >72),
7,30 (m, 5H),
1,66 (m, IH),
2,82 (m, 2H), amino)-2-fenylpiperidlnu 'H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,60 (m, 3H),
2,76 (m, IH),
3,18 (m, IH),
3,90 (m, IH),
6,64 (d, IH, >9),
7,30 (m, 5H).
2,04(m, IH),
2.88 (m, IH),
3,42 (s, 2H),
6,52 (m, IH),
6.89 (m, IH),
FAB HRMS pre Cu^FjNjOj (M+l): vypočítané: 378.1629 nájdené: 378.1597
3,42 (d, IH, >15),
3,95 (d, IH, >2), 7,08 (d, 1H,J=8), 8,04 (m, 2H).
HRMS pre C19H2F3N2O2:
vypočítané: 366.1545 nájdené: 366.1562
Analýza pre C19H2F3N2O2.2HC1. 1/3H2O: vypočítané: 51,25% C 4,90% H 6,29% N nájdené: 51,30% C 4,75% H 6,22% N
Príklad 75
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-izopropylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu
Teplota topenia: 245 - 247 °C (za rozkladu) ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
Príklad 79
Hydrochlorid (2S,3S)-3~[5-acetamido-2-(2,2,2-trifluóreto xy)benzylamino]-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia > 270 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,19 (2d, 6H,>7),
1,75 (m, 2H),
2,83 (m, 3H),
3,35 (d, IH, J=I4),
3.90 (d, 1H,J=3),
6.90 (m, 2H),
7,30 (m, 5H). HRMS pre C22H28F2N2O:
1,50 (m, IH),
2,12 (m, IH),
3,25 (m, IH),
3,60 (d, IH, J=14),
6,20 (t, 1H,J=75),
7,00 (m, IH),
1,46 (m, IH),
2,08 (m, IH),
2,76 (m, 2H),
3,48 (d, IH, >15),
3,82 (m, IH),
6,44 (m, IH),
6,78 (m, IH),
7,58 (m, IH).
1,82 (m, IH),
2,12 (s, 3H),
3,20 (m, IH),
3.58 (d, IH, >15),
4,08 (m, 2H),
6.58 (d, IH, >10),
7,26 (m, 5H), vypočítané: 374.2170 nájdené: 374.2207
Analýza pre C22H28F2N2O . 2HC1. 1/3H2O vypočítané: 58,28 % C 6,67% H 6,18% N
Príklad 80
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-eíylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu
Teplota topenia: 254 - 255 °C ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ 1,12 (t, 3H, >10), 1,44 (m, IH), 2,10 (m, IH),
2.8 (m, IH), 3,34 (d, IH, J=15),
3.9 (d, IH, >3), 6,78 (s, IH), 7,28 (m, 5H).
Analýza pre C2IH26F2N2O. vypočítané: 58,19% C nájdené: 57,90 % C
1,36 (m, IH),
1,82 (m, IH),
2,48 (q, 2H, >10),
3,10 (m, IH),
3,58 (d, IH, >15),
6,12 (t, IH, >85),
6,90 (m, 2H),
6,51% H 6,47% N
6,52 % H 6,64 % N
Príklad 81
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-chlór-2-difluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu Teplota topenia: 272 - 274 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,48 (m, IH),
1.84 (m, IH),
2.84 (m, 2H),
3,34 (d, IH, >15),
3.90 (d, IH, >3),
6.90 (d, IH, >10),
7,12 (m, IH),
1,64 (m, IH),
2,08 (m, IH),
3,24 (m, IH),
3,56 (d, IH, >15),
6,12 (t, 1 H, >70),
7,02 (m, IH),
7,3 (m, 5H).
Analýza pre C|9H21C1F2N2O . 2HC1. 1/3H2O:
vypočítané: 51,20 % C 5,33 % H 6,29 % N nájdené: 51,03% C 5,32% H 6,30% N tromi atómami fluóru, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (II):
v ktorom:
R2 má rovnaký význam, ako bolo uvedené.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje s použitím sodíka vo vriacom alkohole.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje s použitím lítiumalumíniumhydridu/chloridu hlinitého.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že použitá redukcia je elektrolytická redukcia.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že týmto katalyzátorom je platina na uhlíku.
Koniec dokumentu
Príklad 82
Hydrochlorid (2S,3S)-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzyl)aminopiperidínu
Teplota topenia: 231 - 233 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,60 (m, IH),
2,05 (m, IH),
3,22 (m, IH),
3,56 (d, IH, >15),
7,08 (m, 4H),
1,40 (m, IH),
1,84 (m, IH),
2,78 (m, 2H),
3,42 (d, IH, >15),
3,86 (d, 1H,>3),
7,24 (m, 5H).
Hmotnostné spektrum: m/z 350 (základné)
Analýza pre C19H2|F3N2O . 2HC1.25H2O: vypočítané: 53,34% C 5,54% H 6,54% N nájdené: 53,19% C 5,40% H 6,54% N.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
    I
    H v ktorom:
    R2 predstavuje tienylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm chlóru, brómu, fluóru, jódu, cykloalkoxyskupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až
SK3672-92A 1991-03-26 1992-01-14 Spôsob prípravy substituovaných piperidínov SK284185B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67524491A 1991-03-26 1991-03-26
PCT/US1992/000065 WO1992017449A1 (en) 1991-03-26 1992-01-14 Stereoselective preparation of substituted piperidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK367292A3 SK367292A3 (en) 2000-12-11
SK284185B6 true SK284185B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=24709639

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3672-92A SK284185B6 (sk) 1991-03-26 1992-01-14 Spôsob prípravy substituovaných piperidínov
SK996-99A SK284565B6 (sk) 1991-03-26 1992-01-14 Spôsob prípravy substituovaných piperidínov

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK996-99A SK284565B6 (sk) 1991-03-26 1992-01-14 Spôsob prípravy substituovaných piperidínov

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5686615A (sk)
EP (1) EP0581777A1 (sk)
JP (1) JPH0794440B2 (sk)
KR (1) KR0145432B1 (sk)
CN (1) CN1038932C (sk)
AU (1) AU647592B2 (sk)
BR (1) BR9205807A (sk)
CA (1) CA2106200C (sk)
CZ (3) CZ293955B6 (sk)
EG (1) EG19976A (sk)
FI (1) FI106199B (sk)
HU (1) HUT67276A (sk)
IE (1) IE920939A1 (sk)
IL (2) IL101328A (sk)
MX (1) MX9201315A (sk)
MY (1) MY110886A (sk)
NO (1) NO180484C (sk)
NZ (1) NZ242116A (sk)
PL (1) PL169993B1 (sk)
PT (1) PT100282A (sk)
RU (1) RU2105001C1 (sk)
SK (2) SK284185B6 (sk)
TW (1) TW213900B (sk)
WO (1) WO1992017449A1 (sk)
YU (1) YU48260B (sk)
ZA (1) ZA922164B (sk)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
HU221634B1 (hu) * 1991-06-20 2002-12-28 Pfizer Inc. Nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek fluor-alkoxi-benzilamino-származékai, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ATE195867T1 (de) 1991-09-20 2000-09-15 Glaxo Group Ltd Neue medizinische indikation für tachykinin- antagonisten
DK0641328T3 (da) * 1992-05-18 2002-05-21 Pfizer Broforbundne, azabicykliske derivater som substans P-antagonister
WO1994003445A1 (en) * 1992-08-04 1994-02-17 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
EP0655996B1 (en) * 1992-08-19 2001-11-07 Pfizer Inc. Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
WO1994013663A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-23 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
JPH08507297A (ja) * 1993-05-28 1996-08-06 ファイザー・インク． ２−フェニル−３−アミノピペリジンを調製および分割する方法
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
KR19980703354A (ko) * 1995-03-27 1998-10-15 나카토미히로타카 피페리딘 유도체
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
DE69623580T2 (de) * 1995-12-21 2003-01-09 Pfizer 3-((5-Substituierte Benzyl)Amino)-2-Phenylpiperidine als Substance-P-Antagonisten
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
AU2001292236B2 (en) * 2000-09-26 2005-01-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
AU2001292320A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
CA2566920A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of (+)-(2s, 3s)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
RU2435778C2 (ru) * 2005-07-04 2011-12-10 Заннан Сайтех Ко., Лтд. Лиганд комплекса рутения, комплекс рутения, катализатор комплекса рутения и способы его получения и применения
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2007015588A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
NZ596104A (en) 2009-05-12 2014-01-31 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2355659A (en) * 1939-12-15 1944-08-15 Hoffmann La Roche Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4267318A (en) * 1979-09-12 1981-05-12 G. D. Searle & Co. 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
DE69122866T2 (de) * 1990-05-31 1997-02-20 Pfizer Herstellung von substituierten piperidinen

Also Published As

Publication number Publication date
PT100282A (pt) 1993-06-30
NZ242116A (en) 1995-10-26
WO1992017449A1 (en) 1992-10-15
CA2106200A1 (en) 1992-09-27
IE920939A1 (en) 1992-10-07
CN1065264A (zh) 1992-10-14
JPH06502182A (ja) 1994-03-10
FI934186A0 (fi) 1993-09-24
ZA922164B (en) 1993-09-27
YU48260B (sh) 1997-09-30
AU1244892A (en) 1992-11-02
AU647592B2 (en) 1994-03-24
IL101328A0 (en) 1992-11-15
YU29892A (sh) 1994-12-28
CZ293954B6 (cs) 2004-08-18
NO180484C (no) 1997-04-30
NO933413D0 (no) 1993-09-24
FI106199B (fi) 2000-12-15
FI934186A (fi) 1993-09-24
EP0581777A1 (en) 1994-02-09
JPH0794440B2 (ja) 1995-10-11
TW213900B (sk) 1993-10-01
BR9205807A (pt) 1994-06-28
NO180484B (no) 1997-01-20
MX9201315A (es) 1992-10-01
IL137021A0 (en) 2001-06-14
SK284565B6 (sk) 2005-06-02
PL169993B1 (pl) 1996-09-30
HU9302709D0 (en) 1993-12-28
IL101328A (en) 2000-10-31
EG19976A (en) 1997-01-30
CA2106200C (en) 1996-11-19
CZ293955B6 (cs) 2004-08-18
RU2105001C1 (ru) 1998-02-20
NO933413L (no) 1993-09-24
CZ367292A3 (en) 1993-09-15
KR0145432B1 (ko) 1998-07-15
US5686615A (en) 1997-11-11
HUT67276A (en) 1995-03-28
CZ289960B6 (cs) 2002-05-15
CN1038932C (zh) 1998-07-01
SK367292A3 (en) 2000-12-11
MY110886A (en) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284185B6 (sk) Spôsob prípravy substituovaných piperidínov
CA2111461C (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5773450A (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
FI114096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
JPS5916875A (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
US6436961B1 (en) Pharmaceutical agents for the treatment of emesis
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles