SK284565B6 - Spôsob prípravy substituovaných piperidínov - Google Patents

Spôsob prípravy substituovaných piperidínov Download PDF

Info

Publication number
SK284565B6
SK284565B6 SK996-99A SK99699A SK284565B6 SK 284565 B6 SK284565 B6 SK 284565B6 SK 99699 A SK99699 A SK 99699A SK 284565 B6 SK284565 B6 SK 284565B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
found
calculated
nmr
cdcl
phenylpiperidine
Prior art date
Application number
SK996-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Terry J. Rosen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK284565B6 publication Critical patent/SK284565B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy substituovaných piperidínov všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 predstavuje tienylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm chlóru, brómu, fluóru, jódu, C3-C7 cykloalkylskupiny, C1-C10 alkylovej skupiny, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru a C1-C10 alkoxyskupiny, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R2 má význam špecifikovaný skôr, s vodíkom v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov a ako rozpúšťadlo sa použije zmes vody a nižšieho alkoholu obsahujúca kyselinu chlorovodíkovú.ŕ

Description

Vynález sa týka postupu stereoselektívnej prípravy substituovaných piperidínových derivátov. Tieto substituované piperidíny a odvodené zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť postupom podľa uvedeného vynálezu predstavujú medziprodukty na prípravu dôležitých zlúčenín, ktoré sú antagonistmi receptorov látky P a z tohto dôvodu je možné tieto látky vhodne použiť na liečenie ochorení sprostredkovaných zvyškom látky P.
Doterajší stav techniky
Látka P je v prírode sa vyskytujúci undekapeptid, ktorý patrí k tachykĺnovej skupine peptidov, pričom tieto látky sú tak označované preto, že majú rýchly stimulačný účinok na hladké tkanivové svalstvo. Konkrétne je možné uviesť, že látka P predstavuje farmakologicky účinný neuropeptid, ktorý je produkovaný v tele cicavcov (pôvodne bola táto látka izolovaná v črevách), pričom je táto látka charakteristická svojou sekvenciou aminokyselín, čo je ilustrované v patente Spojených štátov amerických č. 4 680 283 (autor D.F. Weberakol.).
Pokiaľ sa týka doterajšieho stavu techniky bolo dostatočne preukázané, že táto látka P a ostatné tachykinínové zlúčeniny sa zúčastňujú v patofýziologických procesoch celého radu rôznych ochorení. Napríklad je možné uviesť, že táto látka P je zapojená v prenose bolesti alebo migrény [pozri napríklad B.E.B. Sandberg a kol., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, sír. 1009, 1982], a rovnako tak sa podieľa na poruchách v centrálnom nervovom systéme, ako sú napríklad stavy úzkosti a schizofrénie, ďalej na ochoreniach dýchacieho ústroja a na zápalových ochoreniach, ako je napríklad astma a reumatická artritída (alebo kĺbový reumatizmus), ďalej na ochoreniach reumatického charakteru, ako je napríklad fibrositída, a na gastrointestinálnych poruchách a ochoreniach gastrointestinálneho (GI) traktu, ako je napríklad ulceračná kolitída a Crohnova choroba, atď. (pozri D. Regoli, „Trends in Cluster Headache, editor F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam 1987, str. 85-95).
Niektoré z týchto substituovaných piperidínových zlúčenín a im príbuzných zlúčenín, ktoré je možné pripraviť postupom podľa uvedeného vynálezu, sú uvádzané a nárokované v publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad PCT patentová prihláška PCT/US 90/00116, podaná 4. januára 1990, patentová prihláška Spojených štátov amerických č. 07/717,943, podaná 20. júna 1991 a patentová prihláška Spojených štátov amerických č. 07/724,268 s názvom “3-Aminopiperidine Derivatives and Related Nitrogen Containing Heterocycles“ podaná 1. júla 1991. Všetky uvedené odkazy súvisia všeobecne s riešením podľa predmetného vynálezu. Ďalšie iné postupy prípravy týchto zlúčenín je možné nájsť v patentovej prihláške Spojených štátov amerických s názvom „Preparation of Substituted Piperidines“, ktorá bola podaná 27. novembra 1991 a ktorá rovnako všeobecne súvisí s predmetným vynálezom.
Podstata vynálezu
Predmetný vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
v ktorom:
R2 predstavuje tienylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm chlóru, brómu, fluóru, jódu, cykloalkoxyskupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru, ktorého podstata spočíva vtom, že sa do reakcie uvedie zlúčenina všeobecného vzorca (III):
v ktorom:
R2 má rovnaký význam, ako bolo uvedené a
R1 znamená arylovú skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej indanylovú skupinu, fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, ďalej heteroarylovú skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu a chinolylovú skupinu, a cykloalkylová skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, v ktorej jeden z uvedených uhlíkových atómov môže byť prípadne nahradený atómom dusíka, kyslíka alebo síry, pričom každá z uvedených arylových skupín alebo heteroarylových skupín môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viac substituentmi, a uvedená cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi a tieto substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru, ďalej alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru, aminoskupinu, skupinu alkyl-S-obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu
O alkyl - S obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2 - obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, skupinu alkyl-SO2NH- obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu alkyI-SO2-NH-alkyl obsahujúcu v alkylových častiach 1 až 10 atómov uhlíka, skupinu alkylamino-dialkyl-obsahujúcu v alkylových častiach 1 až 10 atómov uhlíka, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, cyklo alkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylaminovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu
SK 284565 Β6
O O
II II
HCNH- a alkyl-C-NH obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorých dusíkové atómy v uvedených aminoskupinách a alkylaminových skupinách obsahujúcich 1 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne chránené chrániacou skupinou, s vodíkom v prítomností katalyzátora obsahujúceho kov.
Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa vynálezu je týmto katalyzátorom obsahujúcim kov paládium na uhlíku.
Pri uskutočňovaní tohto postupu podľa vynálezu sa výhodne použije ako rozpúšťadlo zmes vody a nižšieho alkoholu obsahujúca kyselinu chlorovodíkovú.
Prípravu zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 má rovnaký význam, ako bolo uvedené, je možné rovnako uskutočniť tak, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (II):
v ktorom:
R2 má rovnaký význam, ako bolo uvedené.
Vo výhodnom uskutočnení tohto postupu sa táto redukcia uskutočňuje s použitím sodíka vo vriacom alkohole.
Rovnako je výhodné uskutočniť túto redukciu s použitím lítiumalumíniumhydridu/chloridu hlinitého.
Podľa iného východiskového uskutočnenia sa táto redukcia pri uskutočňovaní elektrolytickým spôsobom.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sa táto redukcia uskutočňuje s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, pričom týmto katalyzátorom je výhodne platina na uhlíku.
Tieto substituované piperidíny podľa predmetného vynálezu slúžia na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
RCH2X, v ktorom má R1 už uvedený význam, a
X znamená odštiepiteľnú skupinu (ako je napríklad atóm chlóru, brómu, jódu, mesylátová skupina alebo tosylátová skupina).
V uvedenom texte sa termínom „halogén“ myslí atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú chirálne centrá a z tohto dôvodu sa vyskytujú v rôznych enantiomémych formách. Do rozsahu uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria všetky optické izoméry odvodené od týchto uvedených zlúčenín a zmesi týchto látok.
Prípravu týchto zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1 a R2 už uvedený význam, je možné uskutočniť tak, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (IV), ktorý je uvedený a v ktorom má R2 už uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca R’CHO, v ktorom má R1 už uvedený význam, v prítomnosti sušiaceho činidla alebo pomocou zariadení, ktoré je konštruované tak, aby v ňom bolo možne azeotropicky odstraňovať vytvorenú vodu, za vzniku imínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
v ktorom majú R1 a R2 už uvedený význam, pričom potom nasleduje reakcia takto získanej imínovej zlúčeniny s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1 a R2 už uvedený význam.
Komplexný postup podľa uvedeného vynálezu a produkty tohto postupu vrátane predchádzajúcich fáz, je možné ilustrovať pomocou nasledujúcej reakčnej schémy a v nasledujúcom opise vzorca (Ϊ), (II), (III) a (IV) a substituenty R1, R2 a X majú rovnaký význam, ako bolo uvedené.
H
v ktorom majú R1 a R2 rovnaký význam, ako bolo uvedené, pričom pri tomto postupe sa do reakcie uvádza uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IV), buď
a) so zlúčeninou všeobecného vzorca
O
II r'cx, v ktorom má R1 už uvedený význam, a
X znamená odštiepiteľnú skupinu (ako je napríklad atóm chlóru, brómu, jódu alebo imidazolová skupina), pričom potom nasleduje spracovanie takto získanej amidovej zlúčeniny redukčným činidlom,
b) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca r'cho, v ktorom R1 má rovnaký význam, ako bolo uvedené, v prítomnosti redukčného činidla,
c) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca
SK 284565 Β6
Reakcia zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca
R1 CHO, pri ktorej vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad kyanobórohydrid sodný, triacetoxybórohydrid sodný, bórohydrid sodný, vodík a katalyzátor na báze kovu, zinok a kyselina chlorovodíková alebo kyselina mravčia pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi - 60 °C do asi 50 °C. Vo výhodnom uskutočnení sa na túto reakciu používajú ako inertné reakčné rozpúšťadlo nižšie alkoholy (ako sú napríklad metanol, etanol a izopropanol), ďalej kyselina octová a tetrahydrofurán (THF). Vo výhodnom uskutočnení je uvedeným rozpúšťadlom kyselina octová, postup sa uskutočňuje pri teplote asi 25 °C a redukčným činidlom je triacetoxybórohydrid sodný. Táto reakcie prebieha prednostne tak, že vzniká produkt, v ktorom adícia skupiny CH2R’ v postrannom reťazci prebieha selektívnym spôsobom na 3-amínovej skupine, pričom izomér všeobecného vzorca (I) je jediným izolovaným produktom.
V alternatívnom uskutočnení sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca
R'CHO uskutočňuje v prítomnosti sušiaceho činidla alebo s použitím zariadenia skonštruovaného tak, aby v ňom bolo možné azeotropicky odstraňovať vzniknutú vodu, za vzniku mínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
H ktorá sa potom uvádza do reakcie s redukčným činidlom, ako to už bolo uvedené, vo výhodnom uskutočnení s triacetoxybórohydridom sodným pri približne teplote miestnosti. Príprava imínovej zlúčeniny sa všeobecne uskutočňuje v reakčnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, xylén alebo toluén, vo výhodnom uskutočnení sa používa toluén, pričom sa tento postup uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 25 °C do asi 110 °C, vo výhodnom uskutočnení pri približne teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom. Vo výhodnom uskutočnení sa ako systémov sušiace činidlo/rozpúšťadlo používa chlorid titaničitý/dichlórmetán, izopropoxid titánu/dichlórmetán a molekulárne sitá/THF. Vo výhodnom uskutočnení sa používa systém chlorid titaničitý/dichlórmetán.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca r‘ch2x sa obvykle uskutočňuje v reakčnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, vo výhodnom uskutočnení sa používa dichlórmetán, pričom táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 “C do asi 60 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 25 °C.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca
O
II
R'CX sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán (THF) alebo dichlórmetán pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -20 °C do asi 60 °C, vo výhodnom uskutočnení v dichlórmetáne pri teplote asi 0 °C. Redukcia takto získaného amidu sa potom uskutoční spracovaním tohto amidu s redukčným činidlom, ako je napríklad bórandimetylsulfidová komplexná zlúčenina, lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etyléter alebo THF. Reakčná teplota sa pri tomto spracovávaní pohybuje v rozmedzí od asi 0 °C do asi teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom. Vo výhodnom uskutočnení sa táto redukcia uskutočňuje s použitím bórandimetylsulfidovej komplexnej zlúčeniny v THF a pri teplote asi 60 °C.
Redukcia pyridínu všeobecného vzorca (II) na zodpovedajúcu piperidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) sa obvykle uskutočňuje s použitím sodíka v alkohole, systému lítiumalumíniumhydrid/chlorid hlinitý, elektrolytickou redukciou alebo s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov. Redukcia pomocou sodíka sa obvykle uskutočňuje vo vriacom alkohole, vo výhodnom uskutočnení tohto postupu sa používa butanol, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 20 °C do približne teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom, vo výhodnom uskutočnení tohto postupu sa používa teplota asi 120 °C. Reakcia s použitím systému lítiumalumíniumhydrid/chlorid hlinitý sa obvykle uskutočňuje v éteri, terahydrofuráne (THF) alebo dimetoxyetáne, pričom vo výhodnom uskutočnení sa táto redukcia uskutočňuje v éteri, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 25 °C do asi 100 °C, vo výhodnom uskutočnení pri približne teplote miestnosti. Elektrolytická redukcia sa vo výhodnom uskutočnení vykonáva pri teplote miestnosti, ale je potrebné poznamenať, že je rovnako možné vhodne použiť pri tomto postupe teploty pohybujúce sa v rozmedzí od asi 10 °C do asi 60 °C.
Hydrogenácia v prítomnosti katalyzátora na báze kovu patrí medzi výhodné redukčné metódy. Medzi vhodné hydrogenačné katalyzátory je možné v tomto prípade zaradiť paládium, platinu, nikel, oxid platiny a ródium. Vo výhodnom uskutočnení sa ako katalyzátor na túto hydrogenáciu používa platina na uhlíku. Redukčná teplota sa pohybuje v rozmedzí od asi 10 °C do asi 50 °C, pričom vo výhodnom uskutočnení sa požíva teplota okolo asi 25 °C. Táto hydrogenácia sa obvykle uskutočňuje pri tlaku pohybujúcom sa približne od 0,15 MPa do asi 0,4 MPa, pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa tlak približne 0,3 MPa, a táto reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo nižší alkohol, vo výhodnom uskutočnení sa používa metanol, a ďalej je pri tejto reakcii prítomné približne stechiomctrické množstvo chlorovodíka. V prípade, že sa redukcia uskutočňuje hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, potom sa izoluje výlučne látka s cis-konfiguráciou, pričom pyridínový kruh sa redukuje selektívne na 2-fenylové časti.
Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (IV) zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje, ako už bolo uvedené, spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (III) vodíkom v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, ako je napríklad platina alebo paládium. Všeobecne je možno poznamenať, že sa táto reakcia uskutočňuje v inertnom reakčnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo nižší alkohol, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 50 °C. V alternatívnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) spracováva roztokom obsahujúcim rozpustený
SK 284565 Β6 kov, ako je napríklad lítium alebo sodík, v amoniaku, pričom táto reakcia prebieha pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -30 do asi -78 °C, alebo sa toto spracovávanie uskutočňuje mravčanovou soľou v prítomnosti paládia alebo s použitím cyklohexénu v prítomnosti paládia. Vo výhodnom uskutočnení sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (III) spracujú vodíkom v prítomnosti paládia na uhlíku v zmesi metanol/etanol vo vode alebo v zmesi metanol/etanol obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú pri teplote približne 25 °C. V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) spracovávajú vodíkom v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, potom jedinou zlúčeninou, ktorá pri tomto postupe vzniká, je požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV). Nebola pozorovaná žiadna tvorba produktov pochádzajúcich z prípadného alternatívneho štiepenia benzylovej časti piperidínového kruhu (to znamená napríklad väzby medzi dusíkom v polohe 1 a uhlíkom v polohe
2).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca
O
II
R'CX R'CHO a R'CHjX, ktoré sa používajú pri uskutočňovaní uvedených reakcií, predstavujú buď bežne sa vyskytujúce dostupné látky na trhu alebo je možné tieto zlúčeniny získať pomocou bežných transformačných metód, odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známym, pri ktorých je možné použiť bežne prístupné východiskové látky.
Pri uskutočňovaní všetkých uvedených reakcii, ak sa jeden piperidínový derivát prevedie na iný piperidínový derivát (to znamená napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) a zlúčenina všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa stereochemické usporiadanie na uhlíkových atómoch v polohách 2 a 3 tohto piperidínového kruhu zachováva. Z uvedeného vyplýva, že pri použití vhodných východiskových látok, ktoré majú rovnaké stereochemické usporiadanie, je možné získať pomocou týchto reakcií racemickú zmes alebo čistý enantiomér.
Rozštiepenie racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s cieľom pripraviť (+)-enantiomér tejto zlúčeniny je možné uskutočniť obvyklým spôsobom s použitím metanolu, etanolu alebo izopropanolu, pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa izopropanol ako organické reakčné inertné rozpúšťadlo. Vo výhodnom uskutočnení sa toto štiepenie uskutočňuje kontaktovaním racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (R)-(-)-mandľovej kyseliny v izopropanole, pričom potom sa uskutočňuje premiešavame tejto zmesi za vzniku zrazeniny opticky obohatenej soli kyseliny mandľovej. Táto opticky obohatená zrazenina sa potom dvakrát rekryštaluje z izopropanolu, pričom potom sa takto získaná rekryštalizovaná zrazenina prevedie na voľnú bázickú zlúčeninu opticky čistej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rozdelením tejto látky medzi dichlórmetán a vodný roztok bázickej zlúčeniny, ako je napríklad hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa hydroxid sodný, alebo premiešavaním alkoholického roztoku tejto soli s bázickou ionexovou živicou. Táto voľná bázická zlúčenina, ktorá sa rozpustí v metylénchloride, sa potom prevedie na zodpovedajúcu soľ chlorovodíkovej kyseliny. Oddelenie zodpovedajúceho mandelátu je možné previesť pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0°C do približne 40 °C. Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa používa teplota 25 °C.
Pri uvedených opisovaných reakciách, ktoré boli rovnako ilustrované na uvedenej schéme, nepredstavuje tlak kritickú veličinu, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak. Všeobecne je možné uviesť, že je možné pri uskutočňovaní týchto reakcií použiť tlaky pohybujúce sa v rozmedzí od 0,05 MPa do približne 0,5 MPa, pričom je výhodné použiť tlak okolia, to znamená približne 0,1 MPa, čo sa obvykle využíva.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín prejavujú antagonistický účinok na receptory látky P a z tohto dôvodu predstavujú cenné látky na liečenie alebo prevenciu mnohých najrôznejších druhov klinických stavov, ktorých liečba alebo prevencia je spôsobená alebo uľahčená poklesom neurotransmisie sprostredkovanej látkou P. Medzi tieto klinické stavy patria zápalové ochorenia (ako je napríklad artritída, psoriáza, astma a zápalové črevné choroby), stavy úzkosti, depresie alebo dystymické poruchy (poruchy funkcie týmusu), kolitída, psychóza, bolesti, alergické ochorenia, ako je napríklad ekzém a rinitída, chronické obštrukčné bronchopulmonáme ochorenia, hypersenzitivita (poruchy z precitlivelosti), ako je napríklad precitlivelosť na škumpu jedovatú, vazospastická choroba, ako je napríklad angína, migréna a Reynaudova choroba, fibrozujúce a kolagénne choroby, ako je napríklad sklerodermia a eozinofilná fasciolóza, reflexná sympatická dystrofia, ako je napríklad syndróm rameno/ruka, poruchy v dôsledku závislosti, ako je napríklad alkoholizmus, stresy vyplývajúce zo somatických porúch, periferálna neuropatia, neuralgie, neuropatologické poruchy, ako je napríklad Alzeimerova choroba, demencia v dôsledku AIDS, diabetická neuropatia a roztrúsená skleróza, poruchy vyplývajúce z posilnenia alebo potlačenia funkcie imunitného systému (aktivácia alebo supresia), ako je napríklad systemický lupus erytematodes, a reumatické ochorenia, ako je napríklad fibrositida. Z uvedeného je zrejmé, že uvedené zlúčeniny sú terapeuticky vhodné na použitie ako antagonisty receptorov látky P na kontrolu a/alebo liečbu ľubovolného z uvedených klinických stavov u cicavcov vrátane ľudí.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín je možné podávať buď orálnym, parenterálnym alebo miestnym spôsobom. Všeobecne je možné uviesť, že najvýhodnejšie je tieto zlúčeniny podávať v dávkových množstvách pohybujúcich sa v rozmedzí od asi 5,0 miligramov až do asi 1500 miligramov za deň, pričom však je možné samozrejme použiť i množstvo vyššie alebo nižšie, čo závisí od hmotnosti a stavu liečeného subjektu a od zvoleného konkrétneho spôsobu podávania. Ale všeobecne je možné uviesť, že najvýhodnejšie je použitie dávkového množstva pohybujúceho sa v rozmedzí od asi 0,07 miligramov do asi 21 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch bude ilustrovaný postup podľa uvedeného vynálezu a produkty takto získané, pričom však tieto príklady rozsah vynálezu nijako neobmedzujú, iba ich bližšie vysvetľujú.
Ako už bolo uvedené, predstavujú východiskové látky použité v reakčnom postupe podľa uvedeného vynálezu buď bežne obchodne dostupné látky alebo možno tieto látky pripraviť bežnými štandardnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky s použitím bežne dostupných surovín. V nasledujúcej tabuľke je uvedený spôsob získania aldehydov všeobecného vzorca RlCHO, ktoré sú použité v nasledujúcich príkladoch. Štandardné reakčné metódy, ktoré boli použité na prípravu týchto aldehydov sú označené malými písmenami, eventuálne malým písmenom, v kolónke označenej „reakčný postup“. Význam týchto malých písmen je vysvetlený v poznámke na konci tabuľky.
Tabuľka - Príprava aldehydu R'CHO
R1 Východisková látka Reakčný postup
2,5-dimetoxyfenyl — bežný
4,5-difluór-2-metoxy- fenyl 3,4-difluórmetoxybenzén (a)
2-chlór-5-fluórfenyl — bežný
2-etoxyfenyl bežný
2-hydroxyfenyl — bežný
3,5 -difluór-2-metoxyfenyl 2,4-difluórmetoxybenzén (a)
2-chlór-6-fluórfenyl — bežný
5-chlór-2metoxyfenyl 4-chlórmetoxybenzén (a)
3-fluór-2-metoxyfenyl 3 -fluór-2-hydroxybenzaldehyd (b)
5-chlór-3-fluór-2- -metoxyfenyl 4-chlór-2-fluórfenol (b), (a)
3,5-dichlór-2metoxyfenyl 2,4-dichlórmetoxybcnzén (a)
4-metoxyfenyl — bežný
2-tienyl — bežný
2-metoxynaftyl bežný
3-tienyl — bežný
2,5-difluórfenyl — bežný
2,4-dimetoxyfenyl — bežný
2,4-dichlór-6-metoxy- fenyl 3,5-dichlórmetoxybenzén (a)
2,6-dichlór-4-metoxy- fenyl 3,5 -dichlórmetoxybenzén (a)
3,4-dichlór-2-metoxy- fenyl 2,3-dichlórmetoxybenzén (a)
2,3-dimetoxyfenyl — bežný
5-bróm-2-metoxy-3- -metylfenyl 2-metylmetoxybenzén (c), (a)
2- cyklopentyloxyfenyl 2-hydroxybenzaldehyd (d)
2-cyklopentyloxy-5metoxyfenyl 2-hydroxy-5 -metoxybenzaldehyd (d)
5 -t-butyl-2-metoxyfenyl 4-t-butylfenol (e), (a)
5 -s-butyl-2-metoxyfeny] 4-s-butylfenol (e), (a)
5-fluór-2-metoxyfenyl 4-fluórmetoxybenzén (a)
2-acetamidofenyl 2-aminobenzaldehyd Φ
2-metoxyfenyl — bežný
5-izopropyl-2-metoxyfenyl 4-izopropylmetoxybenzén (a)
5-n-propyl-2metoxyfenyl 4-n-propylfenol (e), (a)
4,5-dimetyl-2metoxy-fenyl 3,4-dimetylfenol (e), (a)
5-heptyl-2-metoxyfenyl 4-heptylfenol (e), (a)
2-heptyloxy-5-metoxyfenyl 4-heptyloxyfenol (e), (a)
R1 Východisková látka Reakčný postup
5-heptyloxy-2-meto- xyfenyl 4-heptyloxyfenol (e), (a)
2-(2,2,2-trifluóreto- xyjfenyl 2-chlórbenzonitril (g), Φ)
chinolin-8-yl 8-metylchinolín (j)
5 -hydroxy-2-metoxyfenyl 4-metoxyfenol (a)
2-metoxy-5-fenyl- fenyl 4-fenylfenol (e), (a)
4-amino-5-chlór-2- -metoxyfenyl 4-amino-5 -chlór-2-metoxybenzoová kyselina (j)
2-hydroxy-5 -trifluórmetoxyfenyl 2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzaldehyd (k)
5 -t-butyl-2-hydroxyfenyl 4-t-butylfenol (a)
3 -trifluórmetoxyfenyl — bežný
5-chlór-2-(2,2,2-tri- fluóretoxyjfenyl 2,6-dichlórbenzonitril (g), (h)
5-karbometoxy-2- -metoxyfenyl 5 -karbometoxy-2-hydroxybenzaldehyd (e)
S-t-butyl-2-trifluórmetoxyfenyl trifluórmetoxybenzén (1), (m)
5 -n-butyl-2-metoxyfenyl 4-n-butylfenol (e), (a)
2-etoxy-5-trifluórmetoxyfenyl 4-trifluórmetoxyfenol (n), (a)
2-metoxy-5 -fenoxyfenyl 4-fenoxyfenol (e), (a)
5-etyl-2-metoxyfenyl 4-etylmetoxybenzén (a)
2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxyfenyl 2-hydroxy-5-triíluórme- toxybenzaldehyd (P)
5-izopropyl-2-(2,2,2- -trifluóretoxyjfenyl 4-izopropyljódbenzén (g)> (a)
2-izopropoxy-5- -trifluórmetoxyfenyl 4-trifluórmetoxyfenol (q)> (a)
5 -dimetylamino-2-metoxyfenyl 5-amino-2-hydroxybenzaldehyd (e)> W
5-t-butyl-2-difluór- metoxyfenyl 4-t-butylfenol (a), (P)
2-metoxy-5-(N-metylsulfónamido)fenyl 5-amino-2-hydroxybenzo- ová kyselina (s)
5-metylmerkapto-2-metoxyfenyl 4-metyltiofenol (e), (a)
2-metoxy-5 -metylaminometylfenyl 2-metoxy-5-(N-metylkarboxamidoj-benzaldehyd (t)
2-metoxy-5-metylsulfoxyfenyl 5-metylmerkapto-2-metoxybenzaldehyd (u)
2-metoxy-5 -metylsulfonylfenyl 5-metylmerkapto-2-metoxybenzaldehyd (u)
2,5-bis(difluórmetoxyjfenyl 2,5-dihydroxybenzaldehyd (P)
2-difluórmetoxy-5-dimetylaminofenyl 5 -amino-2-hydroxybenzaldehyd (r). (P)
2-difluórmetoxy-5-izopropylfcnyl 4-izopropylfenol (a), (p)
2-difluórmetoxy-5 -metyltiofenyl 4-metyltíofenol (e),(m), (k), (P)
2-difluórmetoxy-5 -nitrofenyl 2-hydroxy-5 -nitrobenzaldehyd (P)
5-dimetylamino-2(2,2,2-trifluóretoxyjfenyl 2-chlór-5-nitrobenzaldehyd (g) , Φ, (h)
R1 Východisková látka Reakčný postup
5-acetamido-2-(2,2,2trifluóretoxy)fenyl 5-nitro-2-(2,2,2-trifluóreto- xy)benzonitril (v), (f), (h)
2-difluórmetoxy-5 -etylfenyl 4-etylmetoxybenzén (a),(k),(p)
5-chlór-2-difluórme- toxyfenyl 5 -chlór-2-hydroxybenzaldehyd (P)
2-trifluórmetoxyfenyl bežný
2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl 4-trifluórmetoxyfenol (e), (a)
nej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu vo forme bezfarebného oleja.
[a]D (HCI soľ) = + 62,8 °(c = 0,46, metanol CH3OH);
'H NMR (CDC13) δ 1,68 (m, 4H) 2,72 (m, 1H),
2,94 (pás, s, 1 H), 3,16 (m, 1 H),
3,80 (d, 1H, J=3), 7,24 (m, 5H).
HRMS pre CnH16N2:
vypočítané: 176.1310 nájdené: 176.1309
Analýza pre CnH16N2.2HC1.1/3 H2O: vypočítané: 51,78 % C 7,36 % H 10,98% N nájdené: 51,46 % C 7,27 % H 10,77%N
Poznámka:
Reakčné činidlá na prípravu R*CHO bežnými postupmi:
(a) C12CHOCH3, T1CI4 (b) dimetylsulfát (c) Br2/HOAc (d) cyklopentylbromid (e) metyljodid (f) acetylchlorid (g) NaOCH2CF3 (h) Raneyov nikel, HCO2H (i) SeO2 (j) 1) karbonyldiimidazol,
2) Ν,Ο-dimetylhydroxylamín
3) diizobutylaluminiumhydrid (k) BBr3 (l) t-butylchlorid/AlCl3 (m) C12CHOCH3/A1C13 (n) etyljodid (p) C1F2CH (q) izopropylbromid (r) H2, Pd/C, HCHO (s) 1) metanol/HCl,
2) metylsulfonylchlorid,
3) metyljodid,
4) diizobutylaluminiumhydrid,
5) MnO2 (t) boranmetylsulfidová komplexná zlúčenina (u) monoperoxoftalová kyselina, hexahydrát horečnatej soli (v) H2-Pd/BaSO4
Príklad 1
Postup prípravy (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínu
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo do reakčnej nádoby vložených 9 gramov 10 % paládia na uhlíku, ďalej 180 mililitrov metanolu, 275 mililitrov etanolu, 6,5 mililitra koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 9 gramov hydrochloridovcj soli (2S,3S)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu. Takto vytvorená reakčná zmes bola potom pretrepávaná pod atmosférou vodíka (tlak
275,72 kPa) počas noci, pričom potom bolo do takto získaného systému pridaných ďalších 9 gramov katalyzátora a takto získaná reakčná zmes bola potom pretrepávaná pod atmosférou vodíka počas 1 dňa. Takto získaná zmes bola potom zriedená vodou (v množstve 250 mililitrov), prefiltrovaná cez kremelinu (chránená značka Celit), pričom potom bola táto kremelina opláchnutá riadne vodou. Takto získaný filtrát bol skoncentrovaný na objem asi 600 až 700 mililitrov, potom bol tento filtrát upravený prevedením do zásaditého stavu s pomocou koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný chloroformom, pričom chloroformovč extrakty boli potom usušené (pomocou síranu sodného) a skoncentrované a týmto postupom bolo získaných 4,4 gramu požadova-
Príklad 2
Postup prípravy (+)-(2S,3S)-3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo do reakčnej nádoby s guľatým dnom pod atmosférou dusíka vložených 600 miligramov (čo zodpovedá 3,4 mmólu) (+)-(2S,3S)-3-ammo-2-fenylpiperidínu, 8 mililitrov kyseliny octovej a 622 miligramov (čo zodpovedá 3,7 mmólu) 2,5-dimetoxybenzaldehydu, pričom takto pripravená zmes bola potom premiešavaná počas 30 minút. Do tohto systému bolo potom pridaných 1,58 gramov (čo zodpovedá 7,5 mmólu) triacetoxyborohydridu sodného a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas noci. Potom bola táto reakčná zmes skoncentrovaná, prevedená do zásaditého stavu úpravou pomocou 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a potom bolo uskutočnené extrahovanie tejto zmesi metylcnchloridom. Takto získané metylénchloridové extrakty boli potom premyté vodou a znova extrahované pomocou 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získané extrakty kyseliny chlorovodíkovej boli prevedené do zásaditého stavu úpravou pomocou 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný metylénchloridom. Takto získané metylénchloridové extrakty boli potom sušené (pomocou síranu sodného) a skoncentrované, čím bolo získaných 528 miligramov bezfarebného oleja. Takto získaný olej bol potom rozpustený v metylénchloride a do tohto roztoku bol potom pridaný éter nasýtený chlorovodíkom. Takto získaná biela pevná látka bola potom oddelená odfiltrovaním a potom bola premiešavaná v izopropanole pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Filtráciou tohto produktu bolo potom získaných 414 miligramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu vo forme hydrochloridovej soli. Ďalší podiel tohto produktu (v množstve 400 miligramov) bol potom získaný extrakciou pôvodnej bázickej vrstvy ďalším podielom metylénchloridu, sušením tohto extraktu (pomocou síranu sodného) a skoncentrovaním. [a]D (HCI soľ) = + 60,5 0 (c = 0,58, CH3OH).
‘HNMR(CDC13)5
1,38 (m,lH),
1.88 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=18),
3,62 (d, 1H, J=18),
3.88 (d, 1H, J=3),
7,24 (m, 5H).
Hmotnostné spektrum : m/z 326 (základné). Analýza pre C20H26N2O2.2HC1.0,25 H2O vypočítané : 59,48 % C 7,11 % H 6,93 % N nájdené: 59,33 % C 6,91 % H 7,23% N
1,58 (m, 1H)
2,13 (m, 1H),
3,25 (m, 1H),
3,44 (s, 3H),
3,72 (s, 3H),
6,62 (m, 3H),
SK 284565 Β6
Príklad 3
Postup prípravy cis-3-amino-2-fenylpiperidínu
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že do reakčnej nádoby bolo umiestnených
2,65 gramov (čo zodpovedá 15,6 mmólu) 3-amino-2-fenylpyridínu, 10,6 gramov 5 % platiny na uhlíku a 106 mililitrov 1,5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v metanole. Takto získaná reakčná zmes bola potom pretrepávaná pod atmosférou vodíka (tlak približne 275,72 kPa) počas 2,5 hodiny. Potom bola do tohto systému pridaná voda, získaná zmes bola prefiltrovaná cez vrstvu kremeliny a táto vrstva bola potom riadne prepláchnutá asi 700 mililitrami vody. Takto získaný filtrát bol potom upravený prevedením do zásaditého stavu prídavkom pevného hydroxidu sodného, pričom tento podiel bol potom extrahovaný dvoma podielmi dichlórmetánu. Takto získané spojené organické frakcie boli potom premyté vodou, sušené (pomocou síranu sodného) a skoncentrované na rotačnej odparke, pričom týmto postupom bolo získaných 2,4 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu vo forme žltého oleja.
Analýza pre CnH^NjO . 0,25 H2O vypočítané : 73,08 % C 9,20 % H 15,89 % N nájdené : 72,80 % C 9,46 % H 15,84 % N
Podľa nasledujúcich príkladov 4 až 23 a 25 až 81 boli pripravené postupom podobným, ako je postup uvedený v príklade 2 a s použitím zodpovedajúceho vhodného aldehydu ďalej uvedené produkty, pričom sa vychádzalo buď z (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidmu alebo zo zodpovedajúceho racemátu.
Príklad 4
Cis-3-(4,5-difluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín *H NMR (CDClj) δ
1,30 (m, 1H),
1,96 (m, 1H),
3,18 (m, 2H),
3,44 (d, 1H, >14),
3,82 (d, 1H, >3),
6,66 (dd, 1H, J=8,10),
1,62 (m, 2H),
2,68 (m, 2H),
3,32 (s, 3H),
3,82 (d, 1H, >3),
6,38 (dd, 1H, >6,12),
7,16 (m, 5H).
HRMS pre Ci9H22N2F2O:
vypočítané : 332.1697 nájdené : 332.1698 Analýza pre C19H22N2F2O . 2HC1.0,85 H2O vypočítané : 54,25 % C 6,15 % H 6,66 %N nájdené: 54,26 % C 5,84 % H 6,94% N
Príklad 5
Cis-3-(2-chlór-4-fluórbenzylamino)-2-fenylpiperidín
H NMR (CDClj) δ
1,44 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,24 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J=12),
6,75 (m, 1H),
7,26 (m, 5H).
2,06 (m, 1H),
3,24 (m, 1H),
3,40 (d, 1H, >12),
3,88 (d, 1H, >3),
6,92 (m, 2H),
HRMS pre C18H2ON2C1F:
vypočítané : 318.1294 nájdené : 318.1280
Príklad 6
Cis-3-(2-etoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín
Ή NMR (CDClj) δ
1,10 (t, 3H, >5),
1,62 (m, 1H),
2,14 (m, 1H),
3,27 (m, 1H),
3,69 (m, 3H),
1,40 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,38 (d, 1H, >15).
3,86 (d, 1H, >2),
6,64 (d, 1H, J=8), 6,78 (t, 1H, >6),
6,94 (d, 1H, >6), 7,12 (t, 1H, >8),
7,24 (m, 5H).
HRMS pre C20H2sN2O : vypočítané : 310.2041 nájdené : 310.2041
Príklad 7
Cis-3-(2-hydroxybenzylamino)-2-fenylpiperidín *H NMR (CDC13) δ
1,62 (m, 3H),
2,79 (m, 1H),
3,20 (m, i H),
3,82 (d, 1H, J=2),
7,08 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
2,92 (m, 1H),
3,48 (s, 2H),
6,72 (m, 3H),
7,36 (m, 5H).
HRMS pre Ci8H26N2O :
vypočítané : 282.1732 nájdené : 282.1724 Analýza pre Ci8H26N2O . 2HC1.2H2O vypočítané: 55,26 % C 7,20 % H 7,16% N nájdené: 55,13 % C 7,12 % H 6,84% N
Príklad 8
Cis-3-(3,5-difluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín 'H NMR (CDC13) δ
1,45 (m, 1H), 1,64 (m, 1H),
1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H),
2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 2H),
3,24 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, >15),
3,54 (d, 1H, >15), 3,68 (s, 3H),
3,90 (d, 1H, >3), 6,57 (dd, 1H, >8, 9),
6,69 (dd, 1H, >9,12), 7,28 (m, 5H).
HRMS pre C19H22N2OF2:
vypočítané : 332.1698 nájdené : 332.1700
Analýza pre Ci9H22N2OF2.2HC1: vypočítané: 56,30 % C 5,97 % H 6,92% N nájdené: 56,17%C 5,84%H 6,59%N
Príklad 9
Cis-3-(2-chlór-6-fluórbenzylamino)-2-fenylpiperidín
Ή NMR (CDClj) δ
1,40 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,68 (d, 2H, >18),
6,82 (m, 1H).
7,22 (m, 5H).
1,66 (m, 1H),
2,15 (m, 1H),
3,26 (s, 2H),
3,72 (d, 1H, >18),
7,04 (m, 2H),
Analýza pre C18H2oN2C1F . 2HC1.2/3 H2O : vypočítané: 53,56 % C 5,83 % H 6,95% N nájdené: 53,63 % C 5,53 % H 6,83% N
Príklad 10 (2S,3S)-3-(5-chlór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 275 - 277 °C (HC1 soľ)
Ή NMR (CDC13) δ
1,40 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,79 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, >15),
3,60 (d, 1H, >15),
6,56 (d, 1H, >8),
1,60 (m, 1H), 2,08 (m, 1H),
3,26 (m, 1H),
3,45 (s, 3H),
3,88 (d, 1H, >3),
6,92 (d, 1H, >3),
7,28 (m, 5H).
7,06 (dd, 1H, >3, 8),
Hmotnostné spektrum: m/z 330 (základné).
Príklad 11
Cis-3-(5-chlór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidm 'H NMR (CDClj) δ
1,37 (m, 1H), 1,56 (m, 1H),
1,86 (m, 1 H), 2,06 (m, 1H),
2,76 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, >15),
3,58 (d, 1H, >15),
6,54 (d, 1H, J=8),
7,04 (dd, 1H, >3,8),
3.23 (m, 1H),
3,42 (s, 3H),
3,85 (d, 1H, >3),
6,90 (d, 1H, >3),
7.24 (m, 5H).
Príklad 12
Cis-3-(2,5-dimetoxybenzylamino)-2-fenylpipendin
Teplota topenia: 250 - 252 °C (HCl soľ) lHNMR(CDCl3)5
1,28 - 1,40 (m, 1H), 2,02-2,14 (m, 1H),
2,66 - 2,80 (m, 2H),
3,32 (d, 1 H, >18),
3,56 (d, 1H,J=18),
3,83 (d, 1H, >3),
7,10 - 7,26 (m, 5H).
HRMS pre C20H26N2O2 :
1.48 - 1,92 (m, 2H),
2.66 - 2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,38 (s, 3H),
3.66 (s, 1H),
6.48 - 6,62 (m, 3H), vypočítané: 326.1995 nájdené: 326.1959 Analýza pre C20H26N2O2.2HC1.0,3 H2O : vypočítané : 59,34 % C 7,12 % H 6,92 % N nájdené : 59,33 % C 6,96 % H 6,76 % N
Príklad 13
Cis-3-(5-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín
Teplota topenia 270 - 272 °< 'H NMR (CDClj) δ
1,30 -1,42 (m, 1H),
2,64 - 2,82 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, >12),
3,56 (d, 1H, >12),
6,53 (dd, 1H, J=5,10),
6,70 - 6,80 (m, 1H), HRMS pre C19H23FN2O:
(HCl soľ)
1,48-2,12 (m, 3H),
3.12 - 3,26 (m, 1H),
3,42 (s, 3H),
3,84 (d, 1H, >3),
6,64 (dd, 1H, J=3, 8),
7.12 - 7,40 (m, 5H).
vypočítané : 314.1791 nájdené : 314.1766 Analýza pre C19H23FN2O. 2HC1.0,5 H2O : vypočítané : 57,58 % C 6,61 % H 7,07 % N nájdené: 57,35 % C 6,36 % H 7,03% N
Príklad 14
Cis-2-fenyl-3 - [2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidín ‘H NMR (CDClj) δ
1,00 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (br s, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,05 (m, 1H),
1,30 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3,18 (m, 1H),
3,50 (m, 1H),
4,06 (m, 1H),
6,90 (m, 1H),
7,20 (m, 5H).
HRMS pre C21H28N2O: vypočítané : 324.2197 nájdené : 324.2180
Analýza pre C2)H2SN2O . 2HC1. 1,66 H2O vypočítané : 59,02 % C 7,85 % H 6,55 % N nájdené: 59,07 % C 7,77 % H 6,69% N
Príklad 15
Cis-3-(3-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín
Ή NMR (CDClj) δ
1,40 (m, 1H),
1,86 (m, 1H),
2.80 (m, 1H),
3,23 (m, 1H),
3,58 (m, 4H),
6.80 (m, 3H),
1,60 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,36 (m, 1H),
3,88 (m, 1H),
7,26 (m, 5H). HRMS pre C19H23FN2O: vypočítané : 314.1794 nájdené : 314.1768 Analýza pre C]9H23FN2O . 2 HCl. 1,5 H2O vypočítané: 55,08 % C 6,80% H 6,76% N nájdené: 54,89 % C 6,48 % H 6,79% N
Príklad 16
Cis-3-(5-chlór-3-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenyl· piperidín
HNMR(CDC13)5
1.42 (m, 1H),
1,80 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3.42 (d, 1H, J=15),
3,64 (s, 3H),
6,66 (d, 1H, J=9),
7,26 (m, 5H).
1,54 (tn, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J=15),
3,86 (m, 1H),
6,91 (d, 1H, J=9),
HRMS pre Ci9H22FN2OCl: vypočítané : 348.1401 nájdené : 348.1406
Príklad 17
Cis-3-(3-chlór-5-fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenyl· piperidín
H NMR (CDCF) δ
1,44 (m, 1H),
1.80 (m, 1H),
2.80 (m, 2H),
3,42 (d, 1H, >18),
3,66 (s, 3H),
6,55 (d, 1H, J=6),
7,26 (m, 5H).
1,58 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, >18),
3,88 (d, 1H, >2),
6,92 (d, 1H, J=9),
HRMS pre C19H22C1FN2O:
vypočítané : 348.1401 nájdené : 348.1411 Analýza pre C]9H22C1FN2O . 2 HCl. 0,25 H2O vypočítané: 53,53 % C 5,79% H 6,57% N nájdené: 53,58 % C 5,60 % H 6,41% N
Príklad 18
Cis-3-(3,5-dichlór-2-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín ’HNMR(CDC13)Ó
1,44 (m, 1H),
1,82 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,50 (m, 2H),
3,88 (m, 1H),
7,26 (m, 6H).
1,56 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,64 (s, 3H),
6,68 (s, 1H),
HRMS pre C19H22C12N2O:
vypočítané : 354.1105 nájdené : 364.1105 Analýza pre C19H22C12N2O . 2HC1:
vypočítané : 52,07 % C 5,52 % H 6,39 % N nájdené: 51,69 % C 5,50 % H 6,32%N
Príklad 19
Cis-3-(4-metoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín
Teplota topenia : 264 - 266 °C (HCl soľ) ’H NMR (CDClj) δ
1,28 - 1,40 (m, 1H),
1,92 - 2,02 (m, 1H),
3,10 - 3,32 (m, 1H),
3,39 (d, 1H, >12),
3,81 (d, 1H, >3),
6,83 (d, 2H, J=6), HRMS pre C^H^O :
1,44 - 1,88 (m, 2H),
2.64 - 2,84 (m, 2H),
3,19 (d, 1H, >12),
3,70 (s, 3H),
6.65 (d, 2H, >8),
7,12 - 7,28 (m, 5H).
vypočítané : 296.1871 nájdené : 296.1871 Analýza pre Ci9H24N2O 0,6 H2O vypočítané : 60,03 % C 7,21 % H 7,37 % N nájdené: 60,08 % C 7,11 %H 7,45 %N
SK 284565 Β6
Príklad 20
Cis-2-fenyl-3-(tien-2-ylmetylamino)piperidín
Teplota topenia: 250 - 252 °C
Ή NMR (CDClj) δ
1,30- 1,40 (m, 1H),
1,68 - 1,86 (m, 1H),
2,64 - 2,78 (m, 1H),
3,12-3,32 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, J=12),
6,72 - 6,80 (m, 1H),
7,12 - 7,30 (m, 5H).
1,46 - 1,52 (m, 1H),
1,92-2,00 (m, 1H),
2,84 - 2,92 (m, 1H),
3,44 (d, 1H, J=12),
3,81 (d, 1H, J=4),
7,02 (d, 1H, J=6),
HRMS pre C16H20N2S :
vypočítané : 272.1373 nájdené : 272.1327 Analýza pre C16H2-)N2S . 2 HC1.1,1 H2O vypočítané : 52,62 % C 6,67 % H 7,67 % N nájdené : 52,64 % C 6,38 % H 7,65 % N
Príklad 21
Cis-(2-metoxynaft-1 -ylmetylamino)-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 222 - 225 °C (HC1 soľ) ’HNMR(CDC13)5
1,36- 1,48 (m, 1H),
2,18-2,32 (m, 1H),
2,90 (d, 1H, J=3),
3,64 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, J=4),
7,02 - 7,32 (m, 8H),
7,60 - 7,70 (m, 2H).
1,52 - 2,04 (m, 2H), 2,68 - 2,82 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 1H),
3,80 (d, 1H, J=12), 4,07 (d, 1H, J=12),
7,57 (d, 1H, J=8),
HRMS pre C23H26N2O:
vypočítané : 364.2041 nájdené : 346.2043
Príklad 24
Postup prípravy (2S,3S)-3-amino-2-fcnylpiperidínu
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bolo do reakčnej nádoby umiestnených 31 gramov 10 %-ného paládia na uhlíku, 50 mililitrov vody, 300 mililitrov metanolu, 450 mililitrov etanolu, 20 mililitrov koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 15 gramov (čo zodpovedá 0,04 mmolu) hydrochloridovej soli (2S,3S)-3-(2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu. Takto získaná reakčná zmes bola potom pretrepávaná pod atmosférou vodíka (pod tlakom 275,8 kPa) počas 1 dňa pričom potom bola takto získaná reakčná zmes prefiltrovaná cez vrstvu kremeliny. Táto vrstva kremeliny bola potom prepláchnutá 2N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (HC1), vodou, etanolom a vodou a potom bol tento podiel skoncentrovaný na rotačnej odparke. Do takto získaného zvyšku bola potom pridaná voda a vzniknutá zmes bola prevedená do zásaditého stavu prídavkom 4N vodného roztoku hydroxidu sodného (NaOH). Táto zmes bola potom extrahovaná pomocou štyroch podielov dichlórmetánu a získané extrakty boli potom sušené pomocou síranu horečnatého (MgSO4) a skoncentrované, pričom bolo získaných 2,23 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu. Vodné frakcie boli potom skoncentrované do sucha a potom boli triturované chloroformom. Po skoncentrovaní tohto chloroformového roztoku bolo získaných ďalších 4,15 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu. Takto pripravený produkt mal rovnaké spektrálne charakteristické hodnoty ako produkt získaný postupom podľa príkladu 1.
Príklad 22
Príklad 25
Cis-2-fenyl-3-(tien-3-ylmetylamino)piperidín
Teplota topenia: 264 - 267 °C (HC1 soľ)
1,46- 1,64 (m, 1H),
Cis-3-(2,4-dimetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín 'HNMR(CDC13)Ô
Ή NMR (CDClj) δ
1,30- 1,40 (m, 1H),
1,70- 1,88 (m, 1H),
2,68 - 2,78 (m, 1H),
3,14-3,22 (m, 1H),
3,48 (d, 1H, 1=12),
6,65 (d, 1H, J=6),
7,04-7,10 (m, 1H),
1,92-2,02 (m, 1H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 3,31 (d, 1H,J=12),
3,84 (d, 1H, >3),
6,72 (d, 1H, J=3), 7,14-7,28 (m, 5H).
1,38 (m, 1H),
1,9 (m, 2H),
2,8 (m, 2H),
3,35 (d, 1H, J=15),
3,6 (d, 1H, J=15),
3,85 (d, 1H, J=3),
1,65 (m, 1H),
2,15 (m, 1H),
3.25 (m, 1H),
3,4 (s, 3H),
3,78 (s, 3H),
6.25 (d, 1H, J=3),
6,35 (dd, 1H, J=10, 3), 6,85 (d, 1H, J=10),
HRMS pre C16H20N2S vypočítané : 272.1342 nájdené : 272.1364 Analýza pre Ci6H20N2S. 2 HC1.0,6 H2O vypočítané : 53,96 % C 6,57 % H 7,87 % N
7,30 (m, 5H).
Hmotnostné spektrum m/z 326 (základné)
Analýza pre C20H2SN2O2.2HC1: vypočítané: 60,14 % C 7,07 % H 7,02% N nájdené: 59,66 % C 7,11 %H 6,83%N nájdené: 53,97%c 6,25%H 7,77%N
Príklad 26
Príklad 23
Cis-3-(2,5-difluórbenzylamino)-2-fenylpiperidín
Teplota topenia : 274 - 276 °C (HC1 soľ) 'HNMRÍCDCyb
Cis-3-(2,4-dichlór-6-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 256 - 258 °C (HC1 soľ)
1,28 - 1,40 (m, 1H),
1,66 - 1,84 (m, 1H),
2,64 - 2,76 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=12),
3,81 (d, 1H, J=3),
6,62 - 6,78 (m, 2H), HRMS pre C18H20F2N2:
1.44 - 1,62 (m, 1H),
1,90 - 2,00 (m, 1H),
2,10-3,20 (m, 1H),
3.44 (d, 1H, J=12),
6,50 - 6,58 (m, 1H), 7,10 - 7,26 (m, 5H).
'HNMR(CDC13)Ô
1.4 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
3.4 (d, 1H, J=10),
3.84 (m, 1H),
6.84 (d, 1H, J=3),
1,62 (m, 3H),
2.2 (m, 1H),
2,76 (m, 1H),
3,38 (s, 3H),
3,64 (d, 1H, J=10),
6,48 (d, 1H, J=3),
7.2 (m, 5H).
vypočítané : 302.1590 nájdené : 302.1560 Analýza pre Ci8H20F2N2.2 HC1.0,2 H2O vypočítané: 57,06 % C 5,96 % H 7,39% N nájdené : 56,94 % C 5,94 % H 7,3 7 % N
Hmotnostné spektrum m/z 364 (základné) Analýza pre C]gH22Cl2N2O . 2HC1:
vypočítané : 52,07 % C 5,52% H 6,39 % N nájdené: 51,81 % C 5,65 % H 6,17 %N
Príklad 27
Cis-3-(2,6-dichlór-4-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín Teplota topenia : 230 - 240 °C (HC1 soľ) ’H NMR (CDC13) δ
1,4 (m, 1H),
1,92 (m, 1H),
2,76 (m, 2H),
3,58 (d, 1H, J=12),
3,74 (d, 1H, J=12),
6,66 (m, 2H),
Hmotnostné spektrum m/z 364 (základné) Analýza pre CI9H22C12NO2 - 2HC1: vypočítané : 52,07 % C 5,52 % H 6,39 % N nájdené: 52,18 % C 5,46 %H 6,24%N
Príklad 31 (2S,3S)-3-(2,4-Dimetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín 'H NMR (CDC13) δ
1,6 (m, 3H),
2,16 (m, 1H),
3.2 (m, 1H),
3,70 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, J=3),
7.2 (m, 5H).
1,4 (m, 1H),
1,94 (m, 2H),
2,8 (m, 2H),
3,34 (d, 1H, J=15),
3,64 (d, 1H, J=15),
3,88 (d, 1H, J=3),
6,30 (dd, 1H, J=10,3),
7,26 (m, 5H),
1,58 (m, 1H),
2,1 (m, 1H),
3,28 (m, 1H),
3,38 (s, 2H),
3,76 (s, 3H),
6,24 (d, 1H, J=3),
6,86 (d, 1H, J=10),
Príklad 28
HRMS pre C20H26N2O3:
vypočítané : 326.1988 nájdené : 326.1986 Analýza pre C:0H26N2O2.2HC1. 1/4H2O vypočítané: 59,48 % C 7,11 % H 6,94% N
Cis-3-(3,4-dichlór-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpipcridín nájdené : 59,40 % C 6,96 % H 6,95 % N
Teplota topenia : 246 - 248 °C (HC1 soľ)
Príklad 32 ]H NMR (CDCI3) δ
1,4 (m, 1H),
1,9 (m, 1H),
2.8 (m, 2H),
3,45 (d, 1H, J=15),
3.9 (m, 4H),
6,90 (d, 1H,J=1O), Analýza pre C19H22C12N2 vypočítané : 52,07 % ( nájdené: 51,58 %(
1.65 (s, 2H),
2,05 (m, 2H),
3,25 (m, 1H),
3,6 (d, 1H, J=15),
6.65 (d, 1H, J=10),
7,3 (m, 5H).
. 2HC1:
5,52% H 6,39% N
5,46% H 6,26% N (2S,3S)-3-(2-Cyklopentyloxybenzyl)amino-2-fenyl piperidín
Teplota topenia : 230 - 232 °C (HC1 soľ) 'HNMR(CDC13)ó
Príklad 29
Cis-3-(2,3-dimetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia : 238 - 240 °C (HC1 soľ)
1,75 (m, 13H),
2,80 (dt, 2H, J=12, 3)
3,28 (m, 1H),
3,60 (d, 1H, J=15),
4,58 (m, 1H),
6,84 (d, 1H, J=10),
7,30 (m, 5H).
HRMS pre C^H^NjO:
2,14 (m, 1H), , 2,90 (m, 1 H),
3,36 (d, 1H, J=15),
3,88 (pás s, 1H),
6,74 (m, 2H),
7,12 (m, 1H),
Ή NMR (CDC13) δ
1,44 (m, 1H),
2,00 (m, 2H),
2,92 (m, 1H),
3,42 (d, 1H, J=10),
3,53 (d, 1H, J=10),
3.84 (m, 1H),
6,52 (d, 1H, 1=10),
6.84 (d, 1H, 1=10),
1,6 (m, 1H),
2,8 (dt, 2H, J=12,3),
3,26 (m, 1H),
3,52 (d, 1H, J=10),
3,78 (s, 3H),
3,90 (d, 1H, J=3),
6,72 (d, 1H, J=10),
7,82 (m, 5H).
HRMS pre C2oH26N202: vypočítané : 326.2058 nájdené : 326.1991
Analýza pre C20H26N2O2.2HC1.1/2H2O vypočítané: 58,82 % C 7,16 % H 6,86%N nájdené: 58,63 % C 7,26 % H 6,81 % N
Príklad 30
Cis-3-(5-bróm-2-metoxy-3-metylbenzyl)amino-2-fenylpiperidín.
Teplota topenia: 236 - 238 °C (HC1 soľ) *H NMR (CDCI3) δ
1,44 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=12),
3,52 (d, 1H, J=12),
1,64 (m, 1H),
2,16 (s, 3H),
3,26 (m, 1H),
3,43 (s, 1H),
3,90 (m, 1H),
6,92 (s, 1H), 7,34 (m, 5H).
HRMS pre C20H25BrN2O:
vypočítané : 388.1144 nájdené :388.1153 vypočítané : 350.2351 nájdené : 350.2332 Analýza pre C23H4oN20.2HC1.2H2O :
vypočítané: 60,12 % C 7,33 % H 6,10% N nájdené: 59,10 % C 7,19 % H 6,09% N
Príklad 33 (2S,3S)-3-(2-Cykopentyloxy-5-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 217 - 219 °C (HC1 soľ) 'HNMR(CDC13)Ô
1,66 (m, 13 H), 2,14 (m, 1H),
2,82 (dt, 2H, J=12, 3), 2,92 (m, 1H),
3,14 (m, 2H), 3,54 (d, 1H, J=15),
3,72 (s, 3H), 3,90 (d, 1H,J=15),
4,50 (m, 1H),
6,64 (m, 3H),
7,30 (m, 5H).
Príklad 34 (2S,3S)-3-(5-terc-Butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenyl· piperidín
Teplota topenia: 262 - 264 °C (HC1 soľ) ‘HNMR(CDC13)Ô
1,22 (s, 9H),
1,90 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, 3=15),
3,62 (d, 1H, J=15),
6,60 (d, 1H, J=10),
7,12 (m, 1H), HRMS pre C23H32N2O:
1,38 (m, 2H),
2,14 (m, 1H),
3.26 (m, 1H),
3,44 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, J=3),
7,00 (d, 1H, J=3),
7.26 (m, 5H).
vypočítané : 352.2507 nájdené : 352.2512 Analýza pre C23H32N2O . 2HC1.0,5H2O : vypočítané: 63,58 %C 8,12%H 6,45 %N nájdené: 63,75% C 8,00% H 6,42% N
SK 284565 Β6
Príklad 35 (2S,3S)-3-(5-sec-Butyl-2-metoxybenzyl)amino-2·
260 - 263 °C (HC1 soľ) fenylpiperidín
Teplota topenia: ’H NMR (CDC13) δ
0,8 (2t, 3H, >6),
1,5 (m, 4H),
2,12 (m, 1H),
2,8 (m, 3H),
3,42 (d, 1H, >15),
3,66 (d, 1H, >15),
6,60 (d, 1H, >10),
6,92 (d, 1H, >10),
HRMS pre C23H32N2O:
vypočítané : 352.2507 nájdené : 352.2525 Analýza pre C23H32N2O . 2HC1. H2O vypočítané : 62,29 % C 8,18 % H 6,32 % N nájdené: 62*95 % C 7,62 % H 6,61 % N
Príklad 36 (2S,3S)-3-(5-Fluór-2-metoxybenzylamino)-2-fenyI piperidín
Teplota topenia > 270 °C (HC1 soľ)
HNMR(CDCl3)ô
1,38 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,66 (m, 2H),
3,30 (d, 1H, >15),
3,56 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, >3),
6,64 (dd, 1H, >10,
7,24 (m, 5H).
Analýza pre C19H2jFN2O . 5HC1.0,75H2O vypočítané: 57,57%C 6,61%H 7,06%N nájdené : 57,83 % C 6,31 % H 7,06 % N
Príklad 37 (2S,3S)-3-(4,5-Difluór-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín ’H NMR (CDClj) δ
1,36 (m, 1H),
1,84 (m, 1H),
2,72 (m, 2H),
3,26 (d, 1H, >14),
3,52 (d, 1H, >14),
6,42 (dd, 1H, >6, 1
7,20 (m, 5H).
Analýza pre C19H22F2N2O . 2HC1.0,55H2O vypočítané : 54,96 % C 6,09 % H 6,75 % N nájdené : 54,65 % C 5,69 % H 6,74 % N
Príklad 38 (2S,3S)-3-(2-Acetamidobenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia : 187 - 195 °C (HC1 soľ) ’HNMRÍCDCljjô
1,52 (m, 1H), 1,61 (s, 3H),
1,70 (m, 1H), 2,10 (m, 2H),
2,80 (m, 2H), 3,18 (m, 1H),
3,32 (d, 1H, >16), 3,89 (d, 1H, >3),
6,88 (m, 2H), 7,26 (m, 7H).
HRMS pre CjoHjsNjO :
vypočítané : 323.1997 nájdené : 323.1972
1,16 (2d, 3H, J=8),
1,9 (m, 1H),
2,46 (m 1H),
3,28 (m, 1H),
3,44 (s, 3H),
3,90 (d, 1H, J=3),
6,78 (pás s, 1H),
7,3 (m, 5H)
1.56 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,26 (m, 1H),
3,38 (s, 3H),
3.56 (d, 1H, >15),
6,52 (m, 1H), >, 6,70 (dt, 1H, >10, 3),
1,55 (m, 1H),
2,02 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,42 (s, 3H),
3,84 (d, 1H, >3) i, 6,70 (dd, 1H, >8, 10),
Pnklad 39 (2S,3S)-3-(2-Metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
HNMR(CDClj)ô
1,36 (m, 1H),
2,00 (m, 2H),
3,23 (m, 1H),
3,41 (s, 3H),
3,83 (pásmo s, 1H),
6,74 (t, 1H, >7),
7,08 (t, 1H, >8),
Príklad 40
Hydrochlorid (2S,3 S)-3 -(2-metoxy-5-metylmerkapto benzylamino)-2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia : 257 - 259 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,32 (m, 1H),
1,82 (m, 1H),
2,30 (s, 3H),
3,18 (m, 1H),
3,36 (s, 3H),
3,80 (d, 1H, >3),
6,90 (d, 1H, >3),
7,2 (m, 5H).
HRMS pre C20H26N2OS:
vypočítané: 342.1760 nájdené: 342.1770 Analýza pre C20H26N2OS . 2HC1.0,25H2O vypočítané : 57,20 % C 6,84 % H 6,67 % N nájdené : 57,35 % C 6,76 % H 6,61 % N
Príklad 41
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-metylsulfoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia: 209 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,40 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,59, 2,62 (2S, 3H),
3,22 (m, 1H),
3,66 (m, 1H),
6,76 (m, 1H),
7,46 (m, 1H).
HRMS pre C20H27N2O2S (M+l): vypočítané : 359.1787 nájdené: 359.1763
Príklad 42
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-metylsulfonylbenzylamino)-2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia > 260 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,40 (m, 1H),
1,88 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,24 (m, 1H),
3,54 (s, 3H),
3,90 (d, 1H, >3),
7,26 (m, 5H),
7,72 (d, 1H, >10).
HRMS pre C20H26N2O3S vypočítané : 374.1658 nájdené : 374.1622
1,54 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, >14),
3,63 (d, 1H, >14),
6,61 (d, 1H, >8),
6,91 (d, 1H, >7),
7,12 (m, 5H).
1,50 (m, 1H),
2,04 (m, 1H),
2,72 (m, 2H),
3,26 (d, 1H, >15),
3,54 (d, 1H, >15),
6,52 (d, 1H, >10),
7,04 (dd, 1H, >3, 10),
1,56 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
2,76 (m, 2H),
3,49,3,52 (2S, 3H),
3,86 (d, 1H, >3),
7,24 (m, 6H),
1.58 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
2,96 (s, 3H),
3,38 (d, 1H, >15),
3,66 (d, 1H, >15),
6,74 (d, 1H, >10),
7.58 (d, 1H, >3),
Príklad 43
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-fenoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia >250 °C.
'H NMR (voľná báza, CDC13) δ nájdené : 50,89 % C 4,84 % H 5,93 % N
1,34 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 3,22 (m, 1H),
3,44 (s, 3H),
3.85 (d, 1H, >3),
6,67 (d, 1H, >3),
6.86 (d, 2H),
7,22 (m, 7H).
1,74 (m, 2H),
2,76 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, >15),
3.60 (d, 1H, J=15),
6.60 (d, 1H, >9),
6,78 (dd, 1H, >6,9).
7,00 (t, 1H, >6),
HRMS pre C25HMN2O2:
vypočítané : 388.2151 nájdené: 382.2137
Príklad 44
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-N-metylmetylsulfón· amidobenzylamino)-2-fenylpiperidínu ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
Príklad 47
Hydrochlorid (2S,3 S)-3-(3 -trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia > 275 °C ’H NMR (voľná báza CDC13) δ
1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 1H),
1,80 (m, 1H), 1,96 (m, 1H),
2,74 (m, 2H), 3,18 (m, 1H),
3,30 (d, 1H, >15), 3,46 (d, 1H, J=15),
3,82 (d, 1H, J=3), 6,80 (s, 1H),
6,84 (d, 1H, >10), 6,92 (m, 1H),
7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS pre CWH21F3N2O :
vypočítané : 350.1601 nájdené : 350.1609
Analýza pre C19H21F3N2O . 2HC1:
vypočítané : 53,84 % C 5,07 % H 6,59 % N nájdené: 53,84% C 5,07% H 6,59% N
1,42 (m, 1H),
2,12(m,lH),
3,20 (s, 3H),
3,36 (d, 1H, J=15),
3.64 (d, 1H, >15),
6.64 (d, 1H, >9),
7,14 (dd, 1H, >3, 9),
1,74 (m, 2H), 2,78 (m, 5H),
3,24 (m, 1H),
3,52 (s, 3H),
3,89 (d, 1H, >3),
6,98 (d, 1H, >3),
7,26 (m, 5H).
HRMS pre C21H29N3O3S :
vypočítané : 403.1992 nájdené 403.1993 Analýza pre C2iH29N3O3S . 2HC1. 1/3H2O vypočítané : 52,28 % C 6,61 % H 8,71 % N nájdené : 52,09 % C 6,63 % H 8,68 % N
Príklad 45
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2,2,2-trifluóretoxybenzylainino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia > 275 °C *H NMR (voľná báza CDC13) δ
Príklad 48
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia: 262 - 264 °C *H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,20 (s, 9H),
1,52 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J=15),
6,98 (m, 1H),
7,26 (m, 5H).
HRMS pre C23H29F3N2O: vypočítané : 406.2225 nájdené : 406.2271
Analýza pre C23H29F3N2O . 2HC1. 1/3H2O vypočítané 56,92 % C 6,56 % H 5,77 % N nájdené : 56,99 % C 6,41 % H 6,03 % N
1,40 (m, 1H),
1,84 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,38 (d, 1H, J=15),
3,86 (d, 1H, >3),
7,12 (m, 2H),
1,44 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,82 (m, 2H),
3,38 (d, 1H, >15),
3,92 (d, 1H, >3),
6,66 (d, 1H, >10),
7,16 (m, 1H),
HRMS pre C20H24F3N2O (M+l):
1,62 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3,26 (m, 1H),
3,66 (d, 1H, >15).
4,06 (m, 2H),
6,94 (m, 2H),
7,30 (m, 5H).
Príklad 49
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-izopropyl-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamino]-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia > 280 °C *H NMR (voľná báza, CDC13) δ vypočítané: 365.1835 nájdené: 385.1908
Analýza pre QoH^NjO . 2HC1. 1/3H2O vypočítané: 54,19 %C 5,84% H 6,32% N nájdené: 54,22 % C 5,57 % H 6,42% N
Príklad 46
1,12 (m, 6H),
1,62 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,38 (d, 1H, >15),
4,02 (m, 2H),
6,78 (d, 1H, >3),
7,24 (m, 5H).
1,4 (m, 1H),
1.82 (m, 1H),
2,76 (m, 3H),
3,30 (d, 1H, >15),
3.82 (d, 1H, >3),
6,56 (d, 1H, >10),
6,94 (m, 1H),
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-chlór-2(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamino] -2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia: 267 - 269 °C *H NMR (voľná báza CDC13) δ
HRMS pre C23H30F3N2O (M+l): vypočítané : 407.2303 nájdené : 407.2287
Analýza pre C23H30F3N20.2HC1. l/2H20 : vypočítané : 56,55 %C 6,60 % H 5,70 % N nájdené: 56,17 % C 6,39 % H 5,77% N
1,40 (m, 1H),
1,82 (m, 1H),
2,76 (m, 2H),
3,28 (d, 1H, J=15),
3,84 (d, 1H, >3),
6,54 (d, 1H, >10),
7,04 (m, 1H),
NRMS pre C20H22ClF3N2O:
1,60 (m, 1H), 2,02 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,52 (d, 1H, >15),
4,00 (m, 2H),
6,92 (d, 1H, 1=3),
7,24 (m, 5H).
Príklad 50
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-metylaminometylbenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 242 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ vypočítané : 398.1368 nájdené : 398.1352 Analýza pre C20H22ClF3N2O . 2HC1:
vypočítané: 50,91 % C 5,13 % H 5,94% N
1,36 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,38 (s, 2H),
3,22 (m, 1H),
3,56 (s, 2H),
1,58 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,42 (m, 4H),
3,64 (d, 1H, >15),
SK 284565 Β6
3.86 (d, 1H, 1=3), 6,60 (d, 1H, J=10),
6.86 (d, 1H, J=3), 7,02 (m, 1H),
7,26 (m, 5H).
HRMS pre C2,H,0N3O (M+l) : vypočítané : 340.2382 nájdené : 340.2400
HRMS pre C^ClNjC):
vypočítané : 345.1604 nájdené : 345.1589
Príklad 55
Hydrochlorid (2 S,3 S)-3-(2-metoxy-5-fenylbenzylamino)-2Príklad 51
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-dimetylamino-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamino]-2-fenylpiperidínu Teplota topenia: 250 - 252 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 238 - 239 °C (za rozkladu) ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,40 (m, 1H),
1,86 (m, 1H),
2,82 (m, 8H),
3,34 (d, 1H, J=15),
3,88 (d, 1H, J=3),
6,42 (d, 1H, J=3),
6,64 (d, 1H, J=10),
1.60 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J=15),
4,00 (m, 1H),
6,50 (m, 1H),
7,30 (m, 5H).
1,38 (m, 1H),
1,88 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,45 (m, 4H),
3,86 (d, 1H, J=3),
1,60 (m, 1H),
2,12 (m, 1H),
3,23 (m, 1H),
3.70 (d, 1H, J=12),
6.70 (d, 1H, J=6),
7,34 (s, 12 H).
HRMS pre C25H2gN2O:
vypočítané : 372.2197 nájdené : 372.2172
HRMS pre C22H28F3N3O:
vypočítané : 407.2178 nájdené : 407.2179
Príklad 56
Hydrochlorid (2S,3 S)-2-fenyl-3-(chinolín-8-yl)metylpiperidínu
Príklad 52
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-metylmerTeplota topenia : 252 - 253 °C (za rozkladu) ’H NMR (voľná báza, CDClj) δ kaptobenzylamino)-2-fenylpiperidínu Teplota topenia: 254 - 256 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,45 (m, 1H),
1,80 (m, 1H),
2,40 (s, 3H),
3,20 (m, 1H),
3,55 (d, 1H, J=15),
6,10 (t, 1H, 1=85),
7,25 (m, 5H).
1,60 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,30 (d, 1H, J=15),
3,90 (d, 1H, J=3),
6,95 (m, 3H),
1,38 (m, 1H),
1,94 (m, 1H),
2,78 (m, 1H),
3,83 (d, 1H, J=3),
4,28 (d, 1H, J=15),
7,32 (m, 2H),
7,98 (d, 1H, J=6),
1.58 (m, 1H),
2,17 (m, 1H),
3,24 (m, 1H),
3,96 (d, 1H, J=15),
7,14 (m, 6H),
7.58 (t, 1H, J=4),
8,46 (m, 1H).
HRMS pre C2iH23N3 vypočítané : 317.1887 nájdené: 317.1883
Príklad 57
HRMS pre C20H25C12F2N2OS (M+l) : vypočítané : 379.1650 nájdené : 379.1668 Analýza pre C20Hj5Cl2F2N2OS . 2HC1. l/4H20 vypočítané : 52,36 % C 5,86 % H 6,14 % N nájdené: 52,36 % C 5,86 % H 6,14% N
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-heptyloxy-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia : 230 °C (za rozkladu) *H NMR (voľná báza, CDC13) δ
Príklad 53 (2S,3S)-3-(5-sec-Butyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín
Teplota topenia: 260 - 263 °C (HC1 soľ) ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
0,90 (m, 2H),
1,76 (m, 4H),
2,80 (m, 2H),
3,38 (d, 1H, 1=16),
3,62 (d, 1H, J=15),
3,88 (d, 1H, J=3),
7,28 (m, 5H).
1,38 (m, 10H),
2,12 (m, 1H),
3,26 (m, 2H),
3,42 (s, 3H),
3,82 (t, 2H, J=6),
6,62 (m, 3H),
0,8 (2t, 3H, J=6),
1,5 (m, 4H),
2,12 (m, 1H),
2,8 (m, 3H),
3,42 (d, 1H, J=15),
3,66 (d, 1H, 1=15),
6,60 (d, 1H, J=10),
6,92 (d, 1H, J=10),
1,16 (2d, 3H, J=7), 1,9 (m, 1H),
2,46 (m, 1H),
3,28 (m, 1H),
3,44 (s, 3H),
3,90 (d, 1H, J=3),
6,78 (pás s, 1H), 7,3 (m, 5H).
HRMS pre C26H3SN2O2:
vypočítané : 410.2928 nájdené : 410.2953
Príklad 58
HRMS pre C23H32N2O:
vypočítané : 352.2507 nájdené : 352.2525
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-heptyloxy-5-metoxbenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia : 212 - 213 °C (za rozkladu) ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
Príklad 54
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzyl)-amino-2-fenyl-piperidínu
Teplota topenia : 200 - 203 °C (za rozkladu).
’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
0,90 (m, 3H),
2,12 (m, 1H),
3,26 (m, 1H),
3,62 (m, 6H),
6,60 (m, 3H),
HRMS pre C26H38N2O2:
1,60 (m, 13H),
2,80 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=15),
3,86 (d, 1H, J=3),
7,23 (m, 5H).
vypočítané : 410.2928 nájdené : 410.2912
1.35 (m, 1H),
1,86 (m, 1H),
2,75 (m, 2H),
3.36 (s, 3H),
3,84 (d, 1H, J=12),
6,08 (s, 1H),
7,24 (m, 5H).
1,56 (m, 1H),
2,05 (m, 1H),
3,22 (m, 2H),
3,48 (d, 1H, J=12),
3,84 (d, 1H, 1=2),
6,78 (s, 1H),
Príklad 59
Príklad 63
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-heptyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 242 - 243 (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-karbometoxy-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 238 - 240 °C *H NMR (voľná báza, CDC13) δ
0,88 (m, 3H),
2,14 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,40 (m, 4H),
3,86 (d, 1H, J=2),
6,75 (d, 1H, J=2),
7,26 (m, 5H).
1,60 (m, 13 H),
2,44 (t, 2H, J=6),
3,26 (m, 1H),
3,64 (d, 1H, J=15).
6,58 (d, 1H, J=6),
6,92 (d, 1H, >6),
HRMS pre C26HmN2O-.
vypočítané : 394.2977 nájdené : 394.3009
1,4 (s, 9H),
1,88 (m, 1H),
2,75 (m, 2H),
3,35 (d, 1H, >15),
3,7 (d, 1H, >15),
6,65 (d, 1H, >10),
7,70 (d, 1H, >3), HRMS pre C2iH26N2O3:
1,6 (m, 1H),
2.1 (m, 1H),
3.2 (m, 1H),
3,45 (s, 3H),
3.85 (m, 4H),
7.2 (m, 5H),
7.85 (m, 1H).
vypočítané : 354.1937 nájdené : 354.1932
Príklad 60
Príklad 64
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-mctoxy-5-n-propylbenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 245 - 247 °C (za rozkladu) ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
0,9 (t, 3H, >10),
2,54 (m, 2H),
2,14 (m, 1H),
2,80 (m, 2H),
3,40 (d, 1H, J=15),
3,66 (d, 1H, >15),
6,56 (d, 1H, >10),
6,92 (d, 1H, >10), HRMS pre C22H30N2O:
1,4 (m, 1H), 1,94 (m, 1H),
2.44 (t, 2H, J=6),
3.26 (s, 1H),
3.44 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 6,76 (s, 1H),
7.26 (m, 5H).
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-n-butyl-2-metoxybenzyl)amino2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 252 - 253 °C 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
0,88 (t, 3H, >10),
1,56 (m, 3H),
2,18 (m, 2H),
2.86 (m, 2H),
3,44 (d, 1H, >15),
3,68 (d, 1H, >15),
6,62 (d, 1H, >10),
6.86 (d, 1H, >10), vypočítané : 338.2351 nájdené: 338.2339 Analýza pre C22H30N2O.2HC1.0,25H2O vypočítané : 63,57 % C 7,81 % H 6,74 % N
HRMS pre C23H32N2O:
1,38 (m, 3H),
1,96 (m, 2H),
2,50 (t, 2H, >10),
3,30 (m, 1H),
3,48 (s, 3H),
3,82 (d, 1H, >3),
6,80 (s, 1H),
7,3 (m, 5H) nájdené : 63,59 % C 7,66 % H 6,73 % N vypočítané : 352.2507 nájdené: 352.2509 Analýza pre C23H32N2O . 2HC1. 1/3H2O vypočítané : 64,03 % C 8,09 % H 6,50 % N nájdené: 64,39 % C 7,90 % H 6,59% N
Príklad 61
Príklad 65
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(4,5-dimetyl-2-metoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 269 - 270 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)ami· no-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia : 252 - 254 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,40 (m, 1H),
1,96 (m, 2H),
2,18 (s, 3 H),
3,30 (m, 1H),
3,42 (s, 3H),
3,90 (d, 1H, >3),
6,70 (s, 1H),
1,60 (m, 1H),
2,14 (s, 3H),
2,80 (m, 2H),
3,40 (d, 1H, >15),
3,62 (d, 1H, J=15),
6,48 (s, 1H),
7,28 (m, 5H).
HRMS pre C21H28N2O:
vypočítané : 324.2195 nájdené : 324.2210 Analýza pre C21H28N20.2HC1.0,25H2O : vypočítané: 62,80 % C 7,60 % H 6,99% N nájdené : 62,64 % C 7,31 % H 6,86 % N
1,14 (d, 6H, >6),
1,58 (m, 1H),
2,1 (m, 1H),
3.24 (m, 1H),
3,42 (s, 3H),
3,86 (d, 1H, >3),
6,80 (d, 1H, >3),
7.24 (m, 5H).
1.36 (m, 1H),
1,88 (m, 1H),
2,76 (m, 3H),
3.36 (d, 1H, >15),
3,60 (d, 1H, >15),
6,56 (d, 1H, >10),
6,84 (m, 1H),
Príklad 62
HRMS pre C22H30N2O vypočítané : 338.2351 nájdené : 338.2377
Analýza pre C22H30N2O . 2HC1. 1/4H2O vypočítané: 63,52%C 7,88%H 6,74%N nájdené: 63,33 % C 7,64 % H 6,75% N
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-hydroxybenzyl)amino2-fenylpiperidínu
Teplota topenia : 267 - 269 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,3 (s, 9H),
2,18 (m, 1H),
2,98 (m, 1H),
3,44 (d, 1H, >15),
3,92 (m, 1H),
7,14 (m, 1H),
1,6 (m, 3H),
2,82 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,56 (d, 1H, >15),
6,70 (m, 2H),
7,40 (m, 5H).
Príklad 66
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-N,N-dimetylaminobenzylamino)-2-fenylpiperidinu
Teplota topenia : 243 - 245 °C (za rozkladu) ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
HRMS pre vypočítané : 338.2351 nájdené : 338.2384
1,44 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3,21 (m, 1H),
3,55 (d, 1H, >15),
6,08 (t, 1H, >72),
6,46 (dd, 1H, >3, 9),
7,28 (m, 5H).
HRMS pre C21H27F2N3O:
1,72 (m, 2H),
2,84 (m, 8H),
3,28 (d, 1H, >15),
3,88 (d, 1H, >3),
6,36 (d, 1H, >3),
6,86 (d, 1H, >9), vypočítané : 375.2122 nájdené : 375.2138
Analýza pre C21H27F2N3O . 3HC1. 1/2H2O vypočítané : 51,07 % C 6,44 % H 8,51 % N nájdené: 50,71 % C 6,08 % H 8,28 % N
Príklad 67
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[2,5-[bis-(difluórmetoxy)benzyl]amino] -2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 238 - 239 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
2,04 (m, 1H),
3,18 (m, 1H),
3,52 (d, 1H, J=12),
6,12 (t, 1H, J=75),
6,75 (m, 2H),
7,24 (m, 5H).
1,64 (m, 3H),
2,76 (m, 2H),
3,2 (d, 1H, J=12),
3,84 (d, 1H, 1=3),
6,40 (t, 1H, J=75),
6,94 (d, 1H, J=9),
HRMS pre C20H22F4N2O2:
vypočítané : 398.1612 nájdené : 398.1591
Príklad 68
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-difluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 263 - 264 °C (za rozkladu) *H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,42 (m, 1H),
1.80 (m, 1H),
2.80 (m, 2H),
3,58 (d, 1H, J=12),
6,18 (t, 1H, J=72),
7,00 (brs, 1H),
7,24 (m, 5H).
1.24 (s, 9H),
1,62 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3.24 (m, 2H),
3,87 (br s, 1H),
6,86 (d, 1H, J=6),
7,12 (m, 1H),
HRMS pre C23H3(JF2N2O:
vypočítané : 388.2321 nájdené : 388.2336
Príklad 69
Teplota topenia > 275 °C ’H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,34 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,56 (d, 1H, J=12),
6,50 (m, 3H),
HRMS pre C21H19N3O :
1,70 (m, 2H),
2,76 (m, 8H),
3,34 (m, 4H),
3,82 (d, 1H, J—2).
7,22 (m, 5H).
vypočítané : 339.2306 nájdené : 339.2274 Analýza pre C21Hi9N3O . 3HC1. H2O : vypočítané : 54,02 % C 7,34 % H 9,00 % N nájdené: 53,84 % C 7,55 % H 8,92% N
Príklad 70
Hydrochlorid (2S,3S)-(2-izopropoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia : 245 - 246 °C (za rozkladu) ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,08 (d, 3H, J=6),
1,40 (m, 1H),
1,87 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,34 (d, 1H, J=15),
3,85 (d, 1H, J=2),
6,01 (d, 1H, J=9),
6,91 (m, 1H),
1,12 (d, 3H,J=6),
1,64 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
3,02 (m, 1H),
3,51 (d, 1H, J=15),
4,28 (m, 1H),
6,82 (m, 1H),
7,24 (m, 5H).
HRMS pre C22H27F3N2O2: vypočítané : 408.2024 nájdené : 408.2019
Analýza pre C22H27F3N2O2.2HC1: vypočítané: 54,89 % C 6,07 % H 5,82% N nájdené: 54,50 % C 6,24 % H 5,78%N
Príklad 71
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 257 - 259 °C (za rozkladu) ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,44 (m, 1H),
1.78 (m, 1H),
2.78 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=15),
3,87 (d, 1H, J=2),
6,94 (m, 3H),
1,58 (m, 1H), 2,03 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, J=15),
6,15 (t, 1H, J=72),
7,26 (m, 5H).
HRMS pre C20H21F5N2O2:
vypočítané : 416.1523 nájdené : 416.1501 Analýza pre C20H21F5N2O2.2HC1.1/3H2O vypočítané : 48,50 % C 4,81 % H 5,65 % N nájdené: 48,45 % C 4,57 % H 5,66% N
Príklad 72
Hydrochlorid (2 S ,3 S)-3 -(2-etoxy-5 -trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu.
Teplota topenia > 275 °C (za rozkladu) *H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,13 (t, 3H, 1-6),
1,70 (m, 2H),
2,74 (m, 2H),
3,30 (d, 1H,J=15),
3,84 (br s, 1H),
6,79 (br s, 1H),
1,38 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,68 (m, 3H),
6,55 (d, 1H, J=9),
6,90 (m, 1H),
7,2 (m, 5H).
HRMS pre C2IH25F3N2O2:
vypočítané : 394.1868 nájdené : 394.1875
Analýza pre C21H25F3N2O2.2HC1: vypočítané: 53,97 % C 5,82 % H 6,00% N nájdené : 53,85 % C 5,79 % H 5,95 % N
Príklad 73
Hydrochorid(2S,3S)-3-(5-etyl-2-metoxybenzylamino)-2· -fenylpiperidínu 'H NMR (voľná báza, CDClj) δ
1,16 (t, 3H, J=9),
1,57 (m, 1H),
2,12 (m, 1H),
2,76 (m, 2H),
3,38 (m, 4H),
3,86 (d, 1H, J=3),
6,74 (d, 1H, 1=3),
7,24 (m, 5H).
1,36 (m, 1H),
1,88 (m, 1H),
2,48 (q, 2H),
3,24 (m, 1H),
3,60 (q, 1H, J=12),
6,57 (d, 1H, J=6),
6,92 (dd, 1H, J=3, 6),
HRMS pre C21H2SN2O:
vypočítané : 324.2202 nájdené : 324.2202
Príklad 74
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-nitrobenzylamino)-2-fenylpiperidínu '11 NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,66 (m, 1H),
2,82 (m, 2H),
3,42 (d, 1H, J=15),
3,95 (d, 1H, J=2),
7,08 (d, 1H, J=8), 8,04 (m, 2H).
1,50 (m, 1H),
1,98 (m, 2H),
3,28 (m, 1H),
3,64 (d, 1H, J=15),
6.30 (t, 1H, J=72),
7.30 (m, 5H),
FAB HRMS pre Ci9H21F2N3O3 (M+l): vypočítané : 378.1629 nájdené: 378.1597
Príklad 75
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-izopropylbenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 245 - 247 °C (za rozkladu) ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,19 (2d, 6H, J=7),
1,75 (m, 2H),
2,83 (m, 3H),
3,35 (d, 1H, J=14),
3.90 (d, 1H, J=3),
6.90 (m, 2H),
7,30 (m, 5H).
1,50 (m, 1H),
2,12 (m, 1H),
3,25 (m, 1H),
3,60 (d, 1H, J=14),
6,20 (t, 1H, J=75),
7,00 (m, 1H),
HRMS pre C22H28F2N2O:
vypočítané : 374.2170 nájdené : 374.2207 Analýza pre C22H28F2N2O . 2HC1.1/3 H2O vypočítané: 58,28 % C 6,67 % H 6,18% N nájdené: 58,17 % C 6,52 % H 6,17% N
Príklad 76
Hydrochlorid (2S,3 S)-3 -(2-metoxy-5 -hydroxybenzylatnino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 239 - 240 °C (za rozkladu) 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,64 (m, 1H),
2,16 (m, 1H),
3.26 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J=15),
6,37 (d, 1H, J=2),
7.26 (m, 5H).
1,42 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,82 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=15),
3,92 (d, 1H, J=2),
6,52 (m, 2H),
HRMS pre C19H24N4O2 vypočítané : 312.1836 nájdené : 312.1865
Príklad 77
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: > 250 °C *H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,36 (s, 1H),
1,86 (m, 1H),
2,76 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J=15),
3,58 (d, 1H,J=15),
6,57 (d, 1H, J=9),
1,54 (m, 1H), 2,06 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,48 (s, 3H),
3,85 (d, 1H, J=3),
6,80 (d, 1H, J=3),
6,92 (dd, 1H, J=3,9), 7,22 (m, 5H).
HRMS pre C20H23F3N2O2: vypočítané : 380.1711 nájdené: 380.1704
Analýza pre C20H23F3N2O2.2HC1.0,2H2O vypočítané : 52,57 % C 5,60 % H 6,13 % N nájdené: 52,58 % C 5,40 % H 5,97% N
Príklad 78
Hydrochlorid (2S ,3 S)-3 -(2-hydroxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu 'H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,60 (m, 3H),
2,76 (m, 1H),
3,18 (m, 1H),
3,90 (m, 1H),
6,64 (d, 1H, J=!
7,30 (m, 5H).
2,04 (m, 1H),
2,88 (m, 1H),
3,42 (s, 2H),
6,52 (m, 1H), ), 6,89 (m, 1H),
HRMS pre ClgH2F3N2O2:
vypočítané : 366.1545 nájdené : 366.1562
Analýza pre C19H2F3N2O2.2HC1. 1/3H2O : vypočítané : 51,25 % C 4,90 % H 6,29 % N nájdené : 51,30 % C 4,75 % H 6,22 % N
1,82 (m, 1H),
2,12 (s, 3H),
3,20 (m, 1H),
3.58 (d, 1H, J=15),
4,08 (m, 2H),
6.58 (d, 1H, J=10),
7,26 (m, 5H),
Príklad 79
Hydrochlorid (2S,3S)-3-[5-acetamido-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzylamino] -2-fenylpiperidínu
Teplota topenia > 270 °C ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,46 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
2,76 (m, 2H),
3,48 (d, 1H, J=15),
3,82 (m, 1H),
6,44 (m, 1H),
6,78 (m, 1H),
7,58 (m, 1H).
Príklad 80
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-difluórmetoxy-5-etylbcnzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia : 254 - 255 °C lH NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,36 (m, 1H),
1,82 (m, 1H),
2,48 (q, 2H, J=10),
3,10 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J=15),
6,12 (t, 1H, >85), l,12(t,3H,J=10),
1,44 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
2,8 (m, 1H),
3,34 (d, 1H,J=15),
3,9 (d, 1H, J=3),
6,78 (s, 1H), 6,90 (m, 2H),
7,28 (m, 5H).
Analýza pre C2iH26F2N2O . 2HC1:
vypočítané: 58,19 % C 6,51 % H 6,47% N nájdené : 57,90 % C 6,52 % H 6,64 % N
Príklad 81
Hydrochlorid (2S,3S)-3-(5-chlór-2-difluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidínu
Teplota topenia: 272 - 274 °C ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,48 (m, 1H),
1.84 (m, 1H),
2.84 (m, 2H),
3,34 (d, 1H, >15),
3.90 (d, 1H, >3),
6.90 (d, 1H, >10),
1,64 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
3,24 (m, 1H),
3,56 (d, 1H, >15).
6,12 (t, 1H, >70),
7,02 (m, 1H),
7,12 (m, 1 H), 7,3 (m, 5H).
Analýza pre C19H21C1F2N2O . 2HC1.1/3H2O : vypočítané : 51,20 % C 5,33 % H 6,29 % N nájdené: 51,03 % C 5,32 % H 6,30% N
Príklad 82
Hydrochlorid (2S,3S)-fenyl-3-(2-trifluórmetoxybenzyl)aminopiperidínu
Teplota topenia: 231 - 233 °C ‘H NMR (voľná báza, CDC13) δ
1,40 (m, 1H),
1,84 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,42 (d, 1H, >15),
3,86 (d, 1H, >3),
7,24 (m, 5H).
1,60 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,56 (d, 1H, >15),
7,08 (m, 4H),
Hmotnostné spektrum : m/z 350 (základné) Analýza pre CWH21F3N2O . 2HC1.25H2O : vypočítané : 53,34% C 5,54 % H 6,54 % N nájdené: 53,19 % C 5,40 % H 6,54% N.

Claims (3)

1. Spôsob prípravy substituovaných piperidínov všeobecného vzorca (IV):
v ktorom:
R2 predstavuje tienylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej atóm chlóru, brómu, fluóru, jódu, cykloalkoxyskupiny obsahujúce 3 až 7 atómov uhlíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré sú prípadne substituované jedným až tromi atómami fluóru, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
v ktorom:
R2 má rovnaký význam, ako bolo uvedené.
s vodíkom v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným katalyzátorom obsahujúcim kov je paládium na uhlíku.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije zmes vody a nižšieho alkoholu obsahujúca kyselinu chlorovodíkovú.
SK996-99A 1991-03-26 1992-01-14 Spôsob prípravy substituovaných piperidínov SK284565B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67524491A 1991-03-26 1991-03-26
PCT/US1992/000065 WO1992017449A1 (en) 1991-03-26 1992-01-14 Stereoselective preparation of substituted piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK284565B6 true SK284565B6 (sk) 2005-06-02

Family

ID=24709639

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3672-92A SK284185B6 (sk) 1991-03-26 1992-01-14 Spôsob prípravy substituovaných piperidínov
SK996-99A SK284565B6 (sk) 1991-03-26 1992-01-14 Spôsob prípravy substituovaných piperidínov

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3672-92A SK284185B6 (sk) 1991-03-26 1992-01-14 Spôsob prípravy substituovaných piperidínov

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5686615A (sk)
EP (1) EP0581777A1 (sk)
JP (1) JPH0794440B2 (sk)
KR (1) KR0145432B1 (sk)
CN (1) CN1038932C (sk)
AU (1) AU647592B2 (sk)
BR (1) BR9205807A (sk)
CA (1) CA2106200C (sk)
CZ (3) CZ293955B6 (sk)
EG (1) EG19976A (sk)
FI (1) FI106199B (sk)
HU (1) HUT67276A (sk)
IE (1) IE920939A1 (sk)
IL (2) IL101328A (sk)
MX (1) MX9201315A (sk)
MY (1) MY110886A (sk)
NO (1) NO180484C (sk)
NZ (1) NZ242116A (sk)
PL (1) PL169993B1 (sk)
PT (1) PT100282A (sk)
RU (1) RU2105001C1 (sk)
SK (2) SK284185B6 (sk)
TW (1) TW213900B (sk)
WO (1) WO1992017449A1 (sk)
YU (1) YU48260B (sk)
ZA (1) ZA922164B (sk)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
DE9290083U1 (de) * 1991-06-20 1994-02-17 Pfizer Inc., New York, N.Y. Fluoralkoxybenzylamino-Derivate von stickstoffhaltigen Heterocyclen
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
DK0641328T3 (da) * 1992-05-18 2002-05-21 Pfizer Broforbundne, azabicykliske derivater som substans P-antagonister
WO1994003445A1 (en) * 1992-08-04 1994-02-17 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
DE69331103T2 (de) * 1992-08-19 2002-03-14 Pfizer Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
ATE194340T1 (de) * 1992-12-10 2000-07-15 Pfizer Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
DE69404306T2 (de) * 1993-05-28 1997-10-30 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
JP3992733B2 (ja) * 1995-03-27 2007-10-17 久光製薬株式会社 ピペリジン誘導体
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2180693T3 (es) * 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999007376A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
PT1095939E (pt) * 1999-10-18 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Processo para a preparacao de eteres ciclicos de compostos com piperidinilaminometilo
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
BR0015320A (pt) 1999-11-03 2002-07-09 Albany Molecular Res Inc Composto, composição, métodos de tratamento de um distúrbio que e criado pela, ou é dependente da, disponibilidade diminuìda de serotonina, norepinefrina ou dopamina, para inibir a captação da serotonina, da dopamina e de norepinefrina sinápticas em um paciente em necessidade destes, e, kit
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US7084152B2 (en) 2000-07-11 2006-08-01 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
CA2422613A1 (en) * 2000-09-26 2003-03-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 5-phenylbenzylamine compound, process for preparing the same and synthetic intermediate thereof
AU2001292320A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
CA2566920A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of (+)-(2s, 3s)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine
CA2573271C (en) 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
JP5406525B2 (ja) * 2005-07-04 2014-02-05 ツァナン・サイテック・カンパニー・リミテッド ルテニウム錯体配位子、ルテニウム錯体、固定化ルテニウム錯体触媒及びその調製方法と用途
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
WO2007015588A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2355659A (en) * 1939-12-15 1944-08-15 Hoffmann La Roche Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4267318A (en) * 1979-09-12 1981-05-12 G. D. Searle & Co. 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
ES2093099T3 (es) * 1990-05-31 1996-12-16 Pfizer Preparacion de piperidinas sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ293955B6 (cs) 2004-08-18
US5686615A (en) 1997-11-11
AU647592B2 (en) 1994-03-24
MX9201315A (es) 1992-10-01
EP0581777A1 (en) 1994-02-09
FI934186A (fi) 1993-09-24
NO933413L (no) 1993-09-24
CZ289960B6 (cs) 2002-05-15
BR9205807A (pt) 1994-06-28
FI106199B (fi) 2000-12-15
HUT67276A (en) 1995-03-28
NO180484C (no) 1997-04-30
WO1992017449A1 (en) 1992-10-15
PL169993B1 (pl) 1996-09-30
IL137021A0 (en) 2001-06-14
JPH0794440B2 (ja) 1995-10-11
CA2106200C (en) 1996-11-19
SK367292A3 (en) 2000-12-11
TW213900B (sk) 1993-10-01
YU29892A (sh) 1994-12-28
NO180484B (no) 1997-01-20
SK284185B6 (sk) 2004-10-05
YU48260B (sh) 1997-09-30
MY110886A (en) 1999-06-30
KR0145432B1 (ko) 1998-07-15
CA2106200A1 (en) 1992-09-27
IE920939A1 (en) 1992-10-07
HU9302709D0 (en) 1993-12-28
RU2105001C1 (ru) 1998-02-20
AU1244892A (en) 1992-11-02
ZA922164B (en) 1993-09-27
NZ242116A (en) 1995-10-26
CN1065264A (zh) 1992-10-14
IL101328A (en) 2000-10-31
CN1038932C (zh) 1998-07-01
PT100282A (pt) 1993-06-30
JPH06502182A (ja) 1994-03-10
NO933413D0 (no) 1993-09-24
CZ367292A3 (en) 1993-09-15
FI934186A0 (fi) 1993-09-24
IL101328A0 (en) 1992-11-15
EG19976A (en) 1997-01-30
CZ293954B6 (cs) 2004-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284565B6 (sk) Spôsob prípravy substituovaných piperidínov
CA2111461C (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
RU2114848C1 (ru) Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
FI114096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
JP2002515486A (ja) 掻痒性皮膚病の治療用の新規４−フェニルピペリジン
WO1992015585A1 (en) 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives
US6436961B1 (en) Pharmaceutical agents for the treatment of emesis
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles