RU2017115809A - Комбинированная терапия ингибиторами с-с хемокинового рецептора 9 (ccr9) и антителами, блокирующими альфа4бета7-интегрин - Google Patents

Комбинированная терапия ингибиторами с-с хемокинового рецептора 9 (ccr9) и антителами, блокирующими альфа4бета7-интегрин Download PDF

Info

Publication number
RU2017115809A
RU2017115809A RU2017115809A RU2017115809A RU2017115809A RU 2017115809 A RU2017115809 A RU 2017115809A RU 2017115809 A RU2017115809 A RU 2017115809A RU 2017115809 A RU2017115809 A RU 2017115809A RU 2017115809 A RU2017115809 A RU 2017115809A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
receptor inhibitor
Prior art date
Application number
RU2017115809A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2713653C2 (ru
RU2017115809A3 (ru
Inventor
Карен ЭБСВОРТ
Юй ВАН
Ибинь Цзэн
Пэнли ЧЖАН
Джоанн Тан
Original Assignee
Кемосентрикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кемосентрикс, Инк. filed Critical Кемосентрикс, Инк.
Publication of RU2017115809A publication Critical patent/RU2017115809A/ru
Publication of RU2017115809A3 publication Critical patent/RU2017115809A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2713653C2 publication Critical patent/RU2713653C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
    • C07K16/2842—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta1-subunit-containing molecules, e.g. CD29, CD49
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (117)

1. Способ лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, включающий введение подходящего количества ингибитора хемокинового рецептора CCR9 с антителом, блокирующим α4β7 интегрин.
2. Способ по п. 1, где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (БК) или язвенный колит (ЯК).
3. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500.
4. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750.
5. Способ по п. 3 или 4, где низкомолекулярный ингибитор рецептора представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507.
6. Способ по п. 1, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®), или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент.
7. Способ по п. 1, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
8. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, вводят в виде комбинированного препарата.
9. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, вводят последовательно.
10. Способ по п. 9, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят перед антителом, блокирующим α4β7 интегрин.
11. Способ по п. 9, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят после введения антитела, блокирующего α4β7 интегрин.
12. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой соединение, имеющее формулу (I), или его соль:
Figure 00000001
(I)
где
R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10гетероциклила, и;
R2 представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу или галоген;
R4 представляет собой H или F;
R5 представляет собой H, F, Cl или —CH3;
R6 представляет собой H, галоген, —CN, —CO2Ra, —CONH2, —NH2, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
где R5 и R6 могут совместно формировать карбоциклическое кольцо;
L представляет собой связь, —CH2— или —CH(CH3)—;
каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо выбраны из группы, состоящей из N, N—O и —CR8—; где по меньшей мере один, но не более двух из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой N или N—O;
R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы и —NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; и
R20 и R21 каждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный C1-8 алкил.
13. Способ по п. 12, где один из A1 или A2 представляет собой N или N—O, и остальные A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой —CR8—, где каждый R8 выбран независимо.
14. Способ по п. 12, где два из, A2, A3, A4 и A5 представляет собой N или N—O, и остальные A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой —CR8—, где каждый R8 выбран независимо.
15. Способ по п. 12, где ингибитор представляет собой соединение, имеющее формулу (II), или его соль:
Figure 00000002
(II),
где
R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила;
R2 представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу или галоген;
R4 представляет собой H или F;
R5 представляет собой H, F, Cl или —CH3;
R6 представляет собой H, галоген, —CN, —CO2Ra, —CONH2, —NH2, замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
где R5 и R6 могут совместно формировать карбоциклическое кольцо;
L представляет собой связь, —CH2— или —CH(CH3)—; и
Z выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000003
Figure 00000003
и их N-оксидов;
где Z группа может быть незамещенной или иметь 1-3 независимо выбранных R8 заместителей;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, и —NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; и
R20 и R21 каждый независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил.
16. Способ по п. 15, где ингибитор представляет собой соединение, имеющее формулу (IIIa) или (IIIb), или его соль:
Figure 00000004
(IIIa)
Figure 00000005
(IIIb)
где
R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила;
R2 представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или галоген;
R4 представляет собой H или F;
R5 представляет собой H, F, Cl или —CH3;
R6 представляет собой H, галоген, —CN, —CO2Ra, —CONH2, —NH2, замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
или где R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют карбоциклическое кольцо;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, и —NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила;
R20 и R21 каждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный C1-8 алкил; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
17. Способ по п. 16, где
R1 выбран из группы, состоящей из: —CH2CH3, —CH(CH3)2, —C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, —C(CH2CH2)CN, —C(OH)(CH3)2, —OCH3, —OCH2CH3, —OCH(CH3)2, —OC(CH3)3, —OCH2CH(CH3)2, —OCF3 и морфолинo-группы;
R2 представляет собой H, F или Cl; или
R1 и R2 могут вместе формировать —OC(CH3)2CH2— или —C(CH3)2CH2CH2—;
R3 представляет собой H, —CH3 или —OCH3;
R4 представляет собой H или F;
R5 представляет собой H;
R6 представляет собой H, —CH3, —CH2CH3, —CH(CH3)2, —C3H7, —CH2F, —CHF2, —CF2CH3, —CF3, —CH2OCH3, —CH2OH, —CH2CN, —CN или —CONH2; и
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, —CH3, —OH, —OCH3, —OCH2CH3, —NH2, —N(CH3)2, и —CN.
18. Способ по п. 17, где R1 представляет собой —C(CH3)3.
19. Способ по п. 18, где
R2 представляет собой H или F;
R3 представляет собой H;
R4 представляет собой H; и
R6 представляет собой —CH3, —CH2F, —CHF2 или —CF3.
20. Способ по п. 19, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
и
Figure 00000011
21. Способ по п. 12, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
и их N-оксидов.
22. Способ по п. 12, где указанное соединение представляет собой
Figure 00000048
23. Композиция для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
24. Композиция по п. 23, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500.
25. Композиция по п. 23, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750.
26. Композиция по п. 23, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой соединение, имеющее формулу (I), или его соль:
Figure 00000001
(I)
где
R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10гетероциклила, и;
R2 представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или галоген;
R4 представляет собой H или F;
R5 представляет собой H, F, Cl или —CH3;
R6 представляет собой H, галоген, —CN, —CO2Ra, —CONH2, —NH2, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
где R5 и R6 могут совместно формировать карбоциклическое кольцо;
L представляет собой связь, —CH2— или —CH(CH3)—;
каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо выбран из группы, состоящей из N, N—O, и —CR8—; где по меньшей мере один, но не более двух из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой N или N—O;
R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, —CN, —OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, и —NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; и
R20 и R21 каждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный C1-8 алкил.
27. Композиция по п. 26, где низкомолекулярный ингибитор рецептора представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507.
28. Композиция по п. 23, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент.
29. Композиция по п. 23, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
30. Набор для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащий терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9 и терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7 интегрин, с инструкциями по эффективному применению.
31. Набор по п. 30, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, входят в состав препаратов для последовательного введения.
32. Набор по п. 30, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7 интегрин, входят в состав препарата для совместного введения.
33. Набор по п. 30, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500.
34. Набор по п. 30, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750.
35. Набор по п. 33 или 34, где низкомолекулярный ингибитор рецептора представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507.
36. Набор по п. 30, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент.
37. Набор по п. 30, где антитело, блокирующее α4β7 интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
RU2017115809A 2014-10-06 2015-10-05 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН RU2713653C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462060454P 2014-10-06 2014-10-06
US62/060,454 2014-10-06
PCT/US2015/054077 WO2016057424A1 (en) 2014-10-06 2015-10-05 Combination therapy of inhibitors of c-c chemokine receptor type 9 (ccr9) and anti-alha4beta7 integrin blocking antibodies

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020102709A Division RU2020102709A (ru) 2014-10-06 2015-10-05 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017115809A true RU2017115809A (ru) 2018-11-15
RU2017115809A3 RU2017115809A3 (ru) 2019-04-05
RU2713653C2 RU2713653C2 (ru) 2020-02-06

Family

ID=55632011

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017115809A RU2713653C2 (ru) 2014-10-06 2015-10-05 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН
RU2020102709A RU2020102709A (ru) 2014-10-06 2015-10-05 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020102709A RU2020102709A (ru) 2014-10-06 2015-10-05 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН

Country Status (16)

Country Link
US (4) US10532051B2 (ru)
EP (2) EP4268820A3 (ru)
JP (3) JP6954834B2 (ru)
KR (3) KR102642382B1 (ru)
CN (1) CN107001467A (ru)
AU (1) AU2015328396B2 (ru)
BR (1) BR112017006496A2 (ru)
CA (2) CA2960876C (ru)
IL (2) IL292655B2 (ru)
MA (1) MA40592A (ru)
MX (2) MX2017004344A (ru)
NZ (2) NZ729878A (ru)
RU (2) RU2713653C2 (ru)
SG (1) SG11201702793XA (ru)
WO (1) WO2016057424A1 (ru)
ZA (1) ZA201701852B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6954834B2 (ja) * 2014-10-06 2021-10-27 ケモセントリックス，インコーポレイティド ＣＣケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）の阻害剤と抗α４β７インテグリン遮断抗体の併用療法
EP3552632B1 (en) * 2016-12-07 2023-07-12 Stelic Institute & Co., Inc. Medicinal composition for treating and preventing inflammatory bowel disease
US20210154292A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Chemocentryx, Inc. Compositions and Methods for Treating CCR9-Mediated Diseases using CCR9 Inhibitor and Anti-TNF-Alpha Blocking Antibodies
WO2021174024A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
TW202203916A (zh) 2020-03-31 2022-02-01 美商卡默森屈有限公司 使用ｃｃｒ９抑制劑及抗ｉｌ—２３阻斷抗體治療發炎性腸道疾病的組成物及方法
CN114314701B (zh) * 2021-11-30 2023-10-20 昆明贵研药业有限公司 一种三氯氨铂酸钾的制备方法及其在制备顺式-氨-水-铂配合物中的应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US5120643A (en) 1987-07-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Process for immunochromatography with colloidal particles
US6159686A (en) 1992-09-14 2000-12-12 Sri International Up-converting reporters for biological and other assays
US7147851B1 (en) 1996-08-15 2006-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin
US6322901B1 (en) 1997-11-13 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Highly luminescent color-selective nano-crystalline materials
US6207392B1 (en) 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US5990479A (en) 1997-11-25 1999-11-23 Regents Of The University Of California Organo Luminescent semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US6326144B1 (en) 1998-09-18 2001-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6306610B1 (en) 1998-09-18 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6251303B1 (en) 1998-09-18 2001-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Water-soluble fluorescent nanocrystals
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
US6451399B1 (en) 2001-02-05 2002-09-17 Daniel G. Boyce Display mat
MXPA04011465A (es) 2002-05-24 2005-02-14 Millennium Pharm Inc Inhibidores de ccr9 y metodos de uso de los mismos.
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
DK1562940T3 (da) 2002-11-18 2007-10-01 Chemocentryx Inc Arylsulfonamider
TW200510311A (en) 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
SE0301653D0 (sv) 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2566387A1 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides as chemokine receptor ccr9 antagonists
SE0402635D0 (sv) 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
WO2008002971A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008008375A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Chemocentryx, Inc. Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides as ccr2 or ccr9 modulators for the treatment of inflammation
US20100234364A1 (en) 2006-07-14 2010-09-16 Arindrajit Basak Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
US7718683B2 (en) 2006-07-14 2010-05-18 Chemocentryx, Inc. Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
JP2010517976A (ja) 2007-02-06 2010-05-27 ノバルティス アーゲー Ｃｃｒ９活性の阻害剤としての１−ベンゼンスルホニル−１ｈ−インドール誘導体
US7776877B2 (en) 2007-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
EP2408816B1 (en) 2009-03-20 2019-09-04 Amgen Inc. Alpha-4-beta-7 heterodimer specific antagonist antibody
UA116189C2 (uk) * 2011-05-02 2018-02-26 Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА
KR20230021758A (ko) 2011-05-02 2023-02-14 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 항-α4β7 항체에 대한 제형
JP6122003B2 (ja) 2011-07-22 2017-04-26 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形
CA2842894A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Chemocentryx, Inc. Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide
RU2607191C2 (ru) 2011-07-22 2017-01-10 Хемоцентрикс, Инк. Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида
SG10201700493XA (en) * 2012-02-29 2017-03-30 Chemocentryx Inc Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as ccr9 antagonists
JP6954834B2 (ja) * 2014-10-06 2021-10-27 ケモセントリックス，インコーポレイティド ＣＣケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）の阻害剤と抗α４β７インテグリン遮断抗体の併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
US20210322410A1 (en) 2021-10-21
US20200113898A1 (en) 2020-04-16
MA40592A (fr) 2016-04-14
KR20170084067A (ko) 2017-07-19
AU2015328396A1 (en) 2017-03-30
JP2022051829A (ja) 2022-04-01
US20160095921A1 (en) 2016-04-07
RU2713653C2 (ru) 2020-02-06
WO2016057424A1 (en) 2016-04-14
EP4268820A2 (en) 2023-11-01
RU2020102709A (ru) 2020-02-04
EP3204424A1 (en) 2017-08-16
CA2960876C (en) 2024-02-13
AU2015328396B2 (en) 2021-02-04
NZ729878A (en) 2024-03-22
JP2017530163A (ja) 2017-10-12
EP3204424B1 (en) 2023-11-29
US10532051B2 (en) 2020-01-14
JP7025781B2 (ja) 2022-02-25
KR102514565B1 (ko) 2023-03-24
IL292655B2 (en) 2024-03-01
US20200268751A1 (en) 2020-08-27
US11020394B2 (en) 2021-06-01
IL251136A0 (en) 2017-04-30
JP2020143099A (ja) 2020-09-10
KR20230044034A (ko) 2023-03-31
CA3224013A1 (en) 2016-04-14
CN107001467A (zh) 2017-08-01
EP3204424A4 (en) 2018-05-16
SG11201702793XA (en) 2017-05-30
IL292655B1 (en) 2023-11-01
CA2960876A1 (en) 2016-04-14
IL292655A (en) 2022-07-01
KR20240033093A (ko) 2024-03-12
ZA201701852B (en) 2021-09-29
MX2017004344A (es) 2017-06-07
NZ768528A (en) 2024-03-22
RU2017115809A3 (ru) 2019-04-05
MX2022008951A (es) 2022-10-18
IL251136B (en) 2022-07-01
JP6954834B2 (ja) 2021-10-27
US11045469B2 (en) 2021-06-29
BR112017006496A2 (pt) 2017-12-19
KR102642382B1 (ko) 2024-02-29
EP4268820A3 (en) 2024-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017115809A (ru) Комбинированная терапия ингибиторами с-с хемокинового рецептора 9 (ccr9) и антителами, блокирующими альфа4бета7-интегрин
RU2477723C2 (ru) Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
AR092045A1 (es) Combinaciones farmaceuticas
JP2015508823A5 (ru)
PE20210414A1 (es) Compuestos inhibidores de rip1 y metodos para preparar y usar los mismos
RU2016134751A (ru) Соединения
RU2018142988A (ru) Производные пиридиндикарбоксамида в качестве ингибиторов бромодомена
RU2017132433A (ru) Фторированные производные тетрагидронафтиридинилнонановой кислоты и их применение
RU2019119893A (ru) Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
AR088175A1 (es) 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas utiles para tratar cancer y composiciones farmaceuticas que las contienen
RU2017104856A (ru) Функционализированные и замещенные индолы в качестве противораковых средств
RU2016108987A (ru) Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
CO6321289A2 (es) Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos
RU2016150410A (ru) Ингибиторы фактора xia
AR088748A1 (es) Macrociclos como inhibidores del factor xia
AR086546A1 (es) Derivados de 7h-purin-8(9h)-ona como inhibidores de jak
AR081058A1 (es) Derivados de arilmetoxi isoindolina, composiciones que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer.
JP2015501833A5 (ru)
AR112831A1 (es) Terapia de combinación usando un antagonista del receptor 2 de quimiocina (ccr2) y un inhibidor de pd-1 / pd-l1
JP2017506666A5 (ru)
RU2017117562A (ru) Лекарственные средства на основе лантионинсинтетаза с-подобного белка
EA201592287A1 (ru) Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения
RU2019115059A (ru) Модуляторы ror-гамма
RU2017129275A (ru) ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА XIa