MXPA04011465A - Inhibidores de ccr9 y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de ccr9 y metodos de uso de los mismos.

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MXPA04011465A
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chloro
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phenyl
isopropoxy
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos representados por la Formula Estructural I, que puede unirse a receptores CCR9 y bloquear la union de un ligando (por ejemplo, TECK) a los receptores. La invencion se refiere tambien a un metodo para inhibir una funcion de CCR9, y al uso de los compuestos representados por la Formula Estructural I en metodos de investigacion, terapeuticos, profilacticos y de diagnostico.

Description

INHIBIDORES DE CCR9 Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/383.573, presentada el 24 de mayo de 2002, cuyos contenidos se incorporan a este documento como referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ^ · . - ---· Las quimioquinas son una familia grande y creciente de casi cuarenta proteínas de unión a heparina de 6-14 kD (no glicosiladas) que median un amplio intervalo de funciones biológicas (Taub, D.D. y Openheim, J.J., Ther. Immunol., 1 : 229-246 (1994)). Las quimioquinas pueden dividirse en familias basadas en la posición de cuatro restos cisteína que forman dos enlaces disulfuro (Kelner, G.S., et al., Science, 266: 12395-1399 (1994); Bazan, J.F., et al., Nature, 385: 640-644 (1997); Pin, Y., er al., Nature, 385: 611-617 (1997)). Los receptores de quimioquina pueden dividirse también en familias basadas en el tipo de quimioquina a la que se unen, aunque no se han identificado diferencias estructurales que distingan las sub-familias de receptores (Mackay, C.R., J. Exp. Med., 184: 799-802 (1996)). Las quimioquinas juegan un papel vital en la adhesión y extravasación de leucocitos. Por ejemplo, en diversos ensayos in vitro, las quimioquinas pueden inducir la quimiotaxis o la migración transendotelial de leucocitos (Taub, D.D. y Openheim, J.J., Ther. Immunol., 1: 229-246 (1994)), aunque la inyección in vivo (Taub, D.D., et al., J. Clin. Invest, 97: 1931-1941 (1996)) o la sobre-expresión de quimioquinas (Fuentes, M.E., et al., J. Immunol., 155: 5769-5776 (1995)) puede dar como resultado la acumulación de leucocitos en el sitio de inyección o expresión de quimioquina. Los antagonistas de quimioquinas pueden evitar el tráfico de leucocitos (Bargatze, R.F. y Butcher, E.C., J. Exp. Med., 178: 367-372 (1993)) y pueden tener efectos beneficiosos sobre la inflamación aguda y crónica (Sekido, N., et al., Nature, 365: 654-657 (1993); Karpus, W.J., er al., J. Immunol., 155: 5003-5010 (1995)). También se ha informado de que las quimioquinas modulan la angiogénesis (Gupta, S.K., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 92: 7799-7803 (1995)), la hematopoyesis (Taub, D.D. y Openheim, J.J., Ther. Immunol., 1: 229-246 (1994)) así como la activación de linfocitos T (Zhou, Z., et al., J. Immunol. 151: 4333-4341 (1993); Taub, D.D., et al., J. Immunol., 156: 2095-2103 (1996)). Además, diversos receptores de quimioquina actúan como co-receptores, junto con CD4, para la éntra aüe;VlH- Ivl trópico y T trópico (Choe H.^ al. ' Cell, 85: 1 135-1 148 (1996); Feng, Y., et al., Science, 272: 872-877 (1996)). Pueden definirse distintos tipos de linfocitos CD4 basándose en su expresión de diversas moléculas de adhesión que se sabe que efectúan el tráfico hacia diferentes sitios fisiológicos (Mackay, C.R., Curr. Opin. Immunol., 5: 423-427 (1993)). Por ejemplo, el tráfico de linfocitos CD4 de memoria CLA+ e hacia la piel (Berg, E.L., et al., Nature, 174 (6): 1461-1466 (1991)), mientras que el tráfico de linfocitos CD4 de memoria CLA"vea4 7+ve hacia sitios de la mucosa (Hamman, A., et al., J. Immunol., 152: 3282-3292 (1994)). Se cree que la adhesión de leucocitos al endotelio implica diversas etapas de solapamiento incluyendo giro, activación y detención. Los leucocitos rodantes se exponen a factores expresados en el sitio de adhesión dando como resultado la activación del leucocito y la regulación al alza de la adhesión mediada por integrina. Como consecuencia de dichas interacciones mediadas por integrina, los leucocitos se detienen en el endotelio (Bargatze, R.F. y Butcher, E.C., J. Exp. Med., 178: 367-372 (1993); Bargatze, R.F., et al., Immunity, 3: 99-108 (1995)). La activación de leucocitos y la regulación al alza de moléculas de integrina ocurre mediante un mecanismo sensible a toxina pertussis que se cree que implica receptores de quimioquina (Bargatze, R.F. y Butcher, E.C., J. Exp. Med., 178: 367-372 (1993); Campbell, J.J., et al., Science, 279: 381-383 (1998)0). Los linfocitos CD4+ de memoria pueden agruparse basándose en la expresión de ciertos receptores de quimioquina. Por ejemplo, CXCR3, CCR2 y CCR5 (Qin, S., et al., Eur. J. Immunol., 26: 640-647 (1996); Qin, S., et al., J. Clin. Invest, 101: 746-754 (1998); Liao, F., et a!., J. Immunol., 162: 186-194 (1999)) se expresan todos ellos en subconjuntos de linfocitos CD4 de memoria, y ciertas quimioquinas actúan selectivamente sobre células T sin tratamiento previo (Adema, G.J., et al., Nature, 387: 713-717 (1997)). Además, se ha demostrado que diversas quimioquinas que son ligandos para dichos receptores se expresan 5 en sitios inflamatorios (Gonzalo, J.A., et al., J. Clin. Invest, 98: 2332-2345 (1996)) y en algunos casos en nodulos linfáticos que drenan un sitio estimulado (Tedia, N., * ^ ' et al. J- Infrnühoi , ? 61 : 5663-5672 "(1998)). también se ha demostrado que las líneas de linfocitos derivadas in vitro TH1/TH2 expresan diferencialmente receptores de quimioquina. 10 Específicamente, se ha demostrado que los linfocitos TH1 expresan selectivamente CXCR3 y CCR5, mientras que los linfocitos TH2 expresan selectivamente CCR4, CCR8 y CCR3 (Bonecchi, R.G., et al., J. Exp. Med., 187: 129-134 (1998); Sallusto, F.D., et al., J. Exp. Med., 187: 875-883 (1998); Sallusto, F., Science, 277: 2005-2007 (1997); Andrew, D.P., et al., J. Immunol 161: 5027- 15 5038 (1998); Zingoni, A., et al., J. Immunol., 161: 547-555 (1998)). Es interesante, en algunos casos, que las quimioquinas para estos receptores de quimioquina respectivos, tales como MDC para CCR4 y IP-10 para CXCR3, se inducen por citoquinas asociadas con un ambiente de TH1 TH2 (Andrew, D.P., et al., J. Immunol 161: 5027-5038 (1998); Luster, A.D., et al., Nature, 315: 672-676 (1985)). 20 SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos representados por la Fórmula Estructural I y a sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos: En la Fórmula Estructural I, Y es C(0), O, S, S(O) o S(0)2; cada uno de X-i, X2 y X3 es, independientemente, N o CR, con la condición de que al menos uno de X , X2 o X3 es CR; cada uno de R, para cada aparición, y R1 es, independientemente, H o un sustituyente. En las realizaciones preferidas, los sustituyentes de las posiciones R y R1 son cada uno, independientemente, un grupo alifático, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alquiltio, halo, nitro, ciano, sulfonamido, sulfona, sulfóxido, hidroxi, NR11CO2R12, C(0)N(Rn)2> C(0)Ri2, CO2R12, OC(0)N(R11)2, OC(0)R12, N(Rn)2 o NRnC(0)R 2. R11 y i2 son como se definen con detalle en este documento; R6 es H, un grupo carbonilo alifático o un éster alifático; y cada uno de An y Ar2 es, independientemente, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. Preferiblemente, An es un fenilo sustituido o no sustituido, un piridilo sustituido o no sustituido, un pirimidinilo sustituido o no sustituido o un pirazinilo sustituido o no sustituido. Preferiblemente, Ar2 es un fenilo sustituido o no sustituido o un piridilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, Ar-? es un fenilo sustituido y Ar2 es un piridilo sustituido. El anillo A está sustituido o no sustituido. En una realización preferida, los compuestos de la invención se representan por la Fórmula Estructural II: II. En la Fórmula Estructural II, X4 es N, N+-0" o CR; y cada uno del anillo A, el anillo B y el anillo C está, independientemente, sustituido o no sustituido. R es H o un sustituyente. Los ejemplos de sustituyentes para R se definen como en la Fórmula Estructural I. En una realización más preferida, los compuestos de la invención se representan por la Fórmula Estructural III: ??. En la Fórmula Estructural III, X4 es N, N+-0" o CR; cada uno del anillo A, el anillo B y el anillo C está, independientemente, sustituido o no sustituido, y R es H o un sustituyente. Los ejemplos de sustituyentes para R se definen como en la Fórmula Estructural I; y R8 es H o un grupo de retirada de electrones. Preferiblemente, R8 es halo, nitro, alquilcarbonilo o trihaloalquilo. Más preferiblemente, R8 es Cl, Br o N02. En otra realización preferida, los compuestos de la invención se representan por la Fórmula Estructural IV.
IV. En la Fórmula Estructural IV, Ar-? , Ar2, Ri y Re son como se han definido en la Fórmula Estructural I; y cada uno de R19 y R20 es, independientemente, H o un sustituyente. Los ejemplos de sustituyentes en las posiciones R19 y R20 incluyen un grupo alifático, un grupo haloalquilo, un éster, una amida, alquilcarbonilo, un halógeno, COOH, N02, alcoxi, haloalcoxi, CN, amino, y aminoalquilo. En otra realización preferida, los compuestos de la invención se representan por la Fórmula Estructural V.
V. En la Fórmula Estructural V, X4 es CR, N o N+-0"; XL X2, X3) R y Ar2 son como se han definido en la Fórmula Estructural I; R-?, R2, R3, R4 y R5 son, independientemente, H, un grupo alifático, un grupo haloalquilo, un halo, COOH, N02, o un alcoxi o haloalcoxi. En una realización más preferida, los compuestos de la invención se representan por la Fórmula Estructural VI.
VI. En la Fórmula Estructural VI, Xi es como se ha definido en la Fórmula Estructural I; X» es como se ha definido en la Fórmula Estructural V; Ra es H o un grupo de retirada de electrones; cada uno de m y n es, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3; cada Rg es, independientemente, un grupo alifático, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, háloalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alquiltio, halo, nitro, ciano, hidroxi, NRnC02Ri2, C(0)N(Rn)2, C(0)Ri2, C02Ri2, OC(0)N(Rn)2, OC(0)R 2, N(R )2 o NRnC(0)R12; o dos grupos R9 adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada Río es, independientemente, halo, un grupo alifático, alcoxi o haloalquilo; o dos grupos Río adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada Rn se selecciona independientemente entre H o un grupo alifático, y R12 es un grupo alifático. En otra realización preferida, los compuestos de la invención se representan por la Fórmula Estructural VII. 1 VII En la Fórmula Estructural VII, el anillo B está sustituido o no sustituido; Xi es como se ha definido en la Fórmula Estructural I; R8 es como se ha definido en la Fórmula Estructural VI; p es 0 o un número entero de 1-3; y cada uno de R-|3 es independientemente un halo o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En otra realización preferida, los compuestos de la invención se representan por la Fórmula Estructural VIII.
VIU.
En la Fórmula Estructural VIII, el anillo A, Ar-?, Ar2, Xi, Ri y R6 son como se han definido en la Fórmula Estructural I; R-ig y R20 son como se han definido en la Fórmula Estructural IV; e Y1 es S, O, S(O) o S(0)2. La presente invención proporciona un método para inhibir un receptor de CCR9 poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y/o las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la invención proporciona un método para inhibir la reposición de leucocitos mediada por CCR9 en un sujeto administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, y/o sales, solvatos e«hidratos farmacéuticamente aceptables del mismó7Eñ~uTráTrealiz¥c¡ón^réfeTidcr, el método inhibe la reposición de leucocitos al tejido de la mucosa. En otra realización, la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad mediada por un receptor de CCR9, tal como una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, enfermedad celiaca o una enfermedad de intestino inflamatorio, administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, y/o sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de la presente invención. Las quimioquinas y sus receptores asociados (por ejemplo, TECK y CCR9, respectivamente) son mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y activación de múltiples estructuras de leucocitos y linfocitos. La liberación continua de quimioquinas en los sitios de inflamación media el transcurso de la migración de las células efectoras en la inflamación crónica. CCR9 y su quimioquina TECK asociada, se han visto implicados en enfermedades inflamatorias crónicas, tales como enfermedades del intestino inflamatorio. Las pequeñas moléculas inhibidoras de la interacción entre CCR9 y sus ligando (por ejemplo, TECK), tales como los compuestos de la invención, son útiles para inhibir procesos inflamatorios dañinos desencadenados por interacciones receptor-ligando y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades mediadas por CCR9, tales como enfermedades inflamatorias crónicas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "alifático" como se usa en este documento significa hidrocarburos C1-C12 de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Los términos - -"'¦'alquilo'-', "alcoxi" y "alquiltio'7 usados" solos o como parte " ie^uh" restó mas largó incluyen cadenas lineales y ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un resto más largo incluirán cadenas lineales y ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" usado solo o como parte de un resto más largo incluirá hidrocarburos C3-C12 cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos. Como se usa en este documento, los grupos arilo son sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos (por ejemplo, fenilo), sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados (por ejemplo, naftilo y antracenilo) y sistemas de anillos aromáticos condensados a sistemas de anillos no aromáticos carbocíclicos (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo) que tienen de seis a aproximadamente catorce átomos de carbono. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I. El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más largo como un "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a grupos de anillos aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, tales como fenilo, bencilo, fenetilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo arilo". "Arilo" también incluye sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático se condensa a uno o más anillos. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También se incluyen dentro del alcance del término "arilo", como se usa en este documento, un grupo en el que un anillo aromático se condensa a uno o más anillos no aromáticos, tal como un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo aromático. El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye - - " cualquier forma oxidada" de" ""nitrógeno y azufre, y \a "forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Además, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR18 (como en pirrolidinilo N-sustituido). El término "heterociclo", como se usa en este documento incluye sistemas de anillos no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, preferiblemente 5 de cinco a diez, donde uno o más carbonos del anillo, preferiblemente de 1 a 4, se reemplazan con un heteroátomo tal como N, O o S. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1 H-bencimidazol-2-ona, 3-tetrahidrofuranilo, 2- tetrahidropiranilo, [1 ,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2- morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4- tiomorfolinilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2- piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1 -ftalimidilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo y benzotianilo. También se incluye dentro del alcance del término "heterociclo", como se usa en este documento, un 5 grupo en el que el anillo no aromático que contiene heteroátomos se condensa a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo no aromático que contiene heteroátomos. El término "heterociclo", saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente 0 sustituidos.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más largo como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" se refiere a grupos de anillos heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5 5-imidazolilo, 3-¡soxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5- oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxzolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2- - - piridilo, 3-piridilo 4-piridilo, 2-pirim¡d¡ló~4- 3Írim¡diló, 5-pirimidilóT^piridainilo, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tianaftenilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, 10 quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo o benzoisazolilo. También se incluye dentro del alcance del término "heteroarilo", como se usa en este documento, un grupo en el que un anillo heteroaromático se condensa a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo 15 heteroaromático. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[3,4-d]pirimid¡nilo. El término "heteroarilo" también se refiere a los anillos que están opcionalmente sustituidos. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, benzo(b)tienilo, pirrolilo, indolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo y benzo(b)furanilo. Los grupos heteroarilo más 20 preferidos son piridilo y tienilo. Un grupo arilalquilo, como se usa en este documento, es un sustituyente arilo que está unido a un compuesto mediante un grupo alquilo que tiene de uno a doce átomos de carbono. Un grupo alcoxi, como se usa en este documento, es un grupo alquilo Cr 25 C12 que se conecta a un compuesto mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y í-butoxi. Un grupo cicloalcoxi, como se usa en este documento, es un hidrocarburo C3-C12 cíclico que se une a un compuesto mediante un oxígeno. Los grupos 30 cicloalcoxi incluyen, pero sin limitación, ciclopropoxi y ciclobutoxi.
Un haloalcoxi, como se usa en este documento, es un grupo haloalquilo que se une a un compuesto mediante un átomo de oxígeno. Un haloalcoxi preferido es trifluorometoxi. Un ariloxi, como se usa en este documento, es un grupo arilo que se une a 5 un compuesto mediante un oxígeno. Un ariloxi preferido es fenoxi. Un grupo arilalcoxi, como se usa en este documento, es un grupo arilalquilo ->¦¦ - - ^que se une a un»compuesto mediante un oxígeno sobre la-porción alquilo d-Cí " del arilalquilo. Un arilalcoxi preferido es fenilmetoxi. Un grupo alquiltio, como se usa en este documento, es un grupo alquilo d- 10 C12 que se conecta a un compuesto mediante un átomo de azufre. Un grupo carbonilo alifático, como se usa en este documento, es un grupo alifático que se conecta a un compuesto mediante un grupo carbonilo. Un carbonilo alifático preferido es acetilo. Un grupo éter alifático, como se usa en este documento, es un grupo 15 alifático que se conecta a un compuesto mediante un engarce éster (es decir, grupo -C(O)-O-alifático). Un grupo de retirada de electrones es un grupo que provoca un momento dipolar en la dirección del grupo. Los grupos de retirada de electrones adecuados incluyen, pero sin limitación, halo (preferiblemente cloro), haloalquilo 20 (preferiblemente trifluorometilo), nitro, ciano, sulfonamido, sulfona y sulfóxido. Un arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen grupos alifáticos, grupos arilo, grupos haloalcoxi, grupos heteroarilo, halo, 25 hidroxi, ORu, COR , COORu, NHCOR14, OCOR 4, bencilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo y triclorometilo), ciano, nitro, S(O), S(0)2, SO3 , SH, SRu, NH2, NHR14, NRi4R15, NR6S(0)2-R7 y COOH, donde cada uno de R14 y R15 es, independientemente, un grupo alifático, un cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo arilalquilo. Otros sustituyentes para un grupo arilo o heteroarilo incluyen -Ri6, - 30 OR16, -SR16, 1 ,2-metileno-dioxi, 1 ,2-etilenodioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph); -O(Ph) sustituido, -CH2(Ph), CH2CH2(Ph) sustituido, -CH2CH2(Ph) sustituido, -N(R16)2, -NR16C02R16, -NR16NR16C(0)R16, -NR16R16C(0)N(R16)2, -NR16NR16C02R16, -C(0)C(0)R16, -C(0)CH2C(0)R16, -C02Ri6, -C(0)Rie, -C(0)N(Ri6)2, -OC(0)N(Ri6)2, -S(0)2Ri6, -S02N(Ri6)2, -S(0)Ri6, -NR16S02N(R16)2, -NR16S02Ri6, -C(=S)N(R16)2> -C(=NH)-N(R16)2, (CH2)yNHC(0)Ri6, -(CH2)yNHC(0)CH(V-R16)(R16); donde Ri6 es hidrógeno, un heteroarilo-sustituido o no-sustituido o un anillo hetérocíclico^feniló (??) "??' sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH2(Ph) o -CH2(Ph) sustituido; y es 0-6; y V es un grupo de engarce. Los sustituyentes preferidos sobre el grupo arilo o heteroarilo incluyen halo, haloalquilo, sulfona, sulfóxido, nitro, ciano, grupo alquilo, grupo alcoxi y grupo alquilamino. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático ó el anillo fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo. Los sustituyentes para un grupo arilo o heteroarilo incluyen grupos arilo (incluyendo un grupo arilo o un grupo heteroarilo carbocíclico), grupos alifáticos, grupos cicloalquilo, grupos haloalcoxi, grupos heteroarilo, hidroxi, OR14, aldehido, CORu, COOR14, NHCORu, OCORH, bencilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo y triclorometilo), halo, ciano, nitro, S03", SH, SRu, NH2, NHRU NRi4R15, NR6S(0)2-R7 o COOH, donde cada uno de Ru y R15 es, independientemente, un grupo alifático, un cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo arilalquilo. Un grupo alifático o un heterociclo puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático de un heterociclo incluyen los listados anteriormente para un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =0, =S, =NNHR17, =NN(R17)2, =NNHC(0)R17, =NNHC02(alqu¡lo), =NNHS02(alquilo) o =NR17, donde cada R17 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, tioalquilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo. Los sustituyentes adecuados sobre el nitrógeno de un heterociclo no aromático o sobre un nitrógeno insaturado de un heteroarilo incluyen -Ri8, -N(Ri8)2, -C(0)RIB. -CO2R18, -C(0)C(0)R18, -C(0)CH2C(0)Ri8l -S02Ri8, -S02N(R18)2, *-¦ hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (Ph); Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH2(Ph) o un anillo heteroarilo no sustituido o heterocíclico. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo. El término "grupo de engarce" o "engarce" significa un resto orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los engarces comprenden típicamente un átomo, tal como oxígeno o azufre, una unidad, tal como -NH-, -CH2-, -C(O)- o -C(0)NH-, o una cadena de átomos, tal como una cadena alquileno. La masa molecular de un engarce típicamente está en el intervalo de aproximadamente 14 a 200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96 con una longitud de hasta aproximadamente seis átomos. Los ejemplos de engarces incluyen una cadena alquileno C-i-C6 saturada o insaturada que está sustituida o no sustituida, y en la que uno o dos carbonos saturados de la cadena se reemplazan opcionalmente con -C(O)-, -C(0)C(0)-, -CONH-, -CONHNH-, -C02-, -OC(O)-, -NHC02-, -O-, -NHCONH-, -OC(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -S02NH-, o -N HSO2-. Será obvio para un especialista en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas esas formas tautoméricas dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos unitarios así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también 5 pretenden incluir los compuestos que sólo difieren en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la - > ¦ ----- - -- presente estructura excepto para -el reemplazamiento "de^un hidrógeno con un" deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un carbono con un carbono enriquecido 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. 10 Los compuestos de la presente invención tienen IC50 de menos de 1 µ?t, menos de 750 nm; preferiblemente menos de 500 nm; más preferiblemente menos de 250 nm; aún más preferiblemente menos de 100 nm, aún más preferiblemente menos de 50 nm; y aún más preferiblemente menos de 10 nm, por ejemplo, menos de 5 nm. 15 Como se usa en este documento, "CCR9 de mamífero" se refiere a proteínas CCR9 de mamífero de origen natural o endógenas y a proteínas que tienen una secuencia de aminoácidos que es igual a la de la correspondiente proteína CCR9 de mamífero de origen natural o endógena (por ejemplo, proteínas recombinantes, proteínas sintéticas (es decir, producidas usando los métodos de 20 química orgánica sintética)). En consecuencia, como se ha definido en este documento, el término incluye proteína receptora madura, variantes polimórficas o alélicas y otras isoformas de una CCR9 de mamífero (producidas por ejemplo, por escisión alternativa u oros procesos celulares) y formas modificadas o no modificadas de los anteriores (por ejemplo, lapidadas, glicosiladas, no 25 glicosiladas). Las proteínas CCR9 de mamífero de origen natural o endógenas (véase por ejemplo, Números de Acceso GenBank NM 031200 y U45982 y Yu et al. (2000) J. Immunol. 164: 1293-1305 que describe diversas formas de CCR9 de mamífero de origen natural) incluyen proteínas de tipo silvestre tales como CCR9 madura, variantes polimórficas o alélicas y otras isoformas que tienen origen 30 natural en mamíferos (por ejemplo, seres humanos y primates no humanos).
Dichas proteínas pueden recuperarse o aislarse de una fuente que produce naturalmente, por ejemplo, CCR9 de mamífero. Las variantes polimórficas, alélicas, de escisión y otras de origen natural de CCR9 de mamífero pueden expresarse en órganos particulares, tejidos o células y tienen propiedades 5 alteradas (por ejemplo, afinidad alterada por un ligando (por ejemplo, TECK)) y una función biológica especializada (por ejemplo, desarrollo de células T, - - -reclutamiento de células T) Las proteínas CCR9¾e mam^ endógenas y las proteínas que tienen la misma secuencia de aminoácidos que las correspondientes CCR9 de mamífero de origen natural o endógenas, se 10 denominan por el nombre del mamífero correspondiente. Por ejemplo, cuando el mamífero correspondiente es un ser humano, la proteína se denomina proteína CCR9 humana (por ejemplo, una CCR9 humana recombinante producida en una célula hospedadora adecuada). Como se usa en este documento "TECK de mamífero" se refiere a 15 proteínas TECK de mamífero de origen natural o sintéticas y a proteínas que tienen una secuencia de aminoácidos que es igual a la de la correspondiente proteínas TECK de mamífero de origen natural o sintética (por ejemplo, proteínas recombinantes, proteínas sintéticas (es decir, producidas usando los métodos de química orgánica sintética)). En consecuencia, como se ha definido en este 20 documento, el término incluye proteína receptora madura, variantes polimórficas o alélicas y otras isoformas de TECK de mamífero (por ejemplo, producidas por escisión alternativa u otros procesos celulares) y formas modificadas o no modificadas de las anteriores (por ejemplo, lapidadas, glicosiladas, no glicosiladas). Las proteínas TECK de mamífero de origen natural o endógenas .25 (véase por ejemplo, por ejemplo, Números de Acceso GenBank U86358 y Vicari et al. (1997) Immuriity l 291-301 que describe TECK de mamífero de origen natural) incluyen proteínas de tipo silvestre tales como TECK madura, variantes polimórficas o alélicas y otras isoformas de origen natural en mamíferos (por ejemplo, seres humanos y primates no humanos). Dichas proteínas pueden 30 recuperarse o aislarse de una fuente que produce de manera natural TECK de mamífero, por ejemplo. El término "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sales deberían ser compatibles con el resto de ingredientes de la formulación, y no nocivos para el receptor del mismo. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles/ - > ¦ - - a * ~ " " · ·¦ ¦¦ "Prevenir" se refiere a reducir la probabilidad de que el receptor incurra o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas descritas en este documento, por ejemplo inhibiendo el comienzo de estos síntomas. "Tratar" se refiere a eliminar o reducir la gravedad de una afección patológica descrita en este documento y/o a eliminar, aliviar y/o reducir los síntomas de una afección patológica descrita en este documento. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad inflamatoria. En una realización, el método es un método para inhibir una función CCR9 en un sujeto. En realizaciones particulares, el método es un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad inflamatoria asociada con el tejido mucosal, tal como enfermedad de Crohn, colitis o enfermedad Celíaca. En otra realización, el método es un método para inhibir la búsqueda de leucocitos mediada por CCR9 en un sujeto. Véase Papadakis, et al., Gastroeneterology (2001 ), 121: 2 46-254 para una discusión de la relación de los receptores CCR9 con las enfermedades o afecciones anteriores. En una realización, los compuestos de la invención se representan por cualquiera de las Fórmulas Estructurales IX-XXIV: XIX. XX.
XXIII. xx!v.
XXV. En las Fórmulas Estructurales IX-XXV, Ar2 e Y son como se han definido en la Fórmula Estructural I; y los anillos A y B están sustituidos o no sustituidos. En otra realización de la invención, los compuestos usados en el método de la invención y en las composiciones farmacéuticas de la invención se representan por la Fórmula Estructural XXVI o XXVII: xx ?p. En las Fórmulas Estructurales XXVI y XXVII, R8 es como se ha definido en la Fórmula Estructural V, y R13 y p son como se han definido en la Fórmula Estructural VII. En una primera realización preferida de la invención, Y en la Fórmula Estructural I, o IX-XXIV es C=0. En una segunda realización preferida, el anillo C en la Fórmula Estructural II o III o Ar2 en la Fórmula Estructural I, IV, V o en cualquiera de las Fórmulas Estructurales IX-XXV está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alifático (incluyendo grupos alifáticos sustituidos tales como haloalquilo), arilo, arilalquilo, alcoxi (incluyendo cicloalcoxi y grupos alcoxi sustituidos tales como haloalcoxi), ariloxi, arilalcoxi, alquiltio, halo, nitro, ciano, S(0)-(alifático), S(0)2-(alifático), NRnS(0)2-(al^tico), C(0)N(R11)2, -C(0)R 2, N(Rn)2, -NRnC(0)2Ri2 y NRnC(0)R12, donde R para cada aparición es, independientemente, H o un grupo alifático, y R 2 es un grupo alifático. Los sustituyentes más preferidos para el anillo C o R7 se seleccionan entre un grupo alifático, un alcoxi y un haloalcoxi. En una tercera realización preferida, el anillo A en la Fórmula Estructural I o 5 IV, o uno de ambos anillos A y B en la Fórmula Estructural II o III o en cualquiera de las Fórmulas Estructurales IX-XXV están, independientemente, sustituidos con = —un sustituyente seleccionado entre halo, grupo'alifático álcóxi y halóalquiló. ~ ~ En una cuarta realización preferida, el anillo A en la Fórmula Estructural I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII o en cualquiera de las Fórmulas Estructurales IX-XXV está 10 sustituido con un sustituyente de retirada de electrones para al grupo sulfonamida. En una quinta realización preferida de la invención, X3 en la Fórmula Estructural V es CR2-i, donde R21 es un grupo de retirada de electrones. Más preferiblemente, R21 es halo, nitro, carbonilo alifático o trihalometilo. Más preferiblemente, R21 es Cl, Br o nitro. 15 En una sexta realización preferida de la invención, Ar2 en la Fórmula Estructural I, IV, V, VIII o en cualquiera de las Fórmulas Estructurales IX-XXV es un fenilo sustituido o no sustituido, un naftilo sustituido o no sustituido, un tienilo sustituido o no sustituido o un tianaftenilo sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, Ar2 es fenilo sustituido o no sustituido o un tienilo sustituido con o '20 sustituido. En una séptima realización preferida de la invención, R9 para cada aparición en la Fórmula Estructural VI es, independientemente, un grupo alifático, un alcoxi o un haloalcoxi. En una octava realización preferida de la invención, Rs en la Fórmula 25 Estructural I, VI, VII, VIII, XXV y XXVI es un halo, nitro, alquilcarbonilo o trihaloalquilo. Más preferiblemente, R8 es Cl, Br o N02. En una novena realización preferida de la invención, Y y Ar2 en la Fórmula Estructural I y VIII o en cualquiera de las Fórmulas Estructurales IX-XXV son como se han definido en la primera a sexta realizaciones preferidas, respectivamente. 30 En una décima realización preferida de la invención, Ar2 en la Fórmula Estructural V es como se ha definido en la sexta realización preferida, y X3 es como se ha definido en la quinta realización preferida. En una undécima realización preferida, X4 en las Fórmulas Estructurales V o VI es un óxido de nitrógeno (N+-0~). En una duodécima realización preferida, n es uno en la Fórmula Estructural VI y Rg es para al sustituyente sulfonamida. Más preferiblemente, Rg es como se «¿ha definido en la séptima, realización preferida, -^-. :,-*-»=« - En una decimotercera realización preferida, m es uno en la Fórmula Estructural VI y R-10 es meta al sustituyente carbonilo. En una decimocuarta realización preferida, R6 en la Fórmula Estructural I, IV o VIII es H. Los ejemplos específicos de compuestos usados en el método de la invención y en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero sin limitación, los compuestos listados en la Tabla 1. Las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos listados en la Tabla 1 también son útiles en el método de la invención y en las composiciones farmacéuticas de la invención. Tabla 1 : Compuestos específicos de la invención Ejemplo Nombre del Compuesto 7 N-[4-Cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida 8 (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico 9 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-yodo-bencenosulfonamida 10 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida 11 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-terc-butil-bencenosulfonamida 12 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-propil-bencenosulfonamida 13 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida 14 N-(2-Benzpil-4-nitro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida 15 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-isopropil-bencenosuIfonam¡da 16 N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida 4-Etil-N-[4-nitro-2-(3-trifluorometil-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(3-metil-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-bromó-fén¡l)-4-propoxi-béncénosulfonam N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamidas N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-butoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-benciloxi-bencenosulfonamidas N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-fenoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-iso'propil-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isobutil-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-3-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-3-(pirid¡na-4-carbon¡l)-fen¡l]-4-isopropox¡-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-trifluorometil-piridin-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida Ácido 5-benzoil-6-(4-isopropox¡-bencenosulfonilamino)-nicotín¡co N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-nitro-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-n¡tro-pir¡d¡n-2-¡l)-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida N-(5-Benzoil-pirimidin-4-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-trifluorometox¡-piridin-2-il)-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida N-(5-Benzo¡l-2-trifIuorometil-p¡r¡midin-4-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-ciclopropoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-pir¡din-2-¡l)-4-ciclobutil-bencenosulfonamida N-(3-Benzo¡l-5-cloro-piridin-2-il)-4-terc-butoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzo¡l-5-cloro-piridin-2-il)-4-ciclopentil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-p¡ridin-2-¡l)-4-¡sopropilsulfanil- ~ " - ¦-¦ ¦¦ bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-p¡ridin-2-il)-4-isopropilam¡no-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-¡l)-4-c¡cloprop¡l-bencenosulfonam¡da N-(3-Benzoil-5-cloro-pirid¡n-2-il)-4-c¡clohex¡l-bencenosulfonamida N-(3-Bencenosulfinil-5-cloro-p¡r¡din-2-il)-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida N-(3-Bencenosulfonil-5-cloro-piridin-2-¡l)-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(p¡nmidina-4-carbonil)-fenil]-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(2-tnfluorometil-p¡r¡m¡d¡na-5-carbonil)-fen¡l]-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(6-trifluorometil-piridazina-4-carbon¡l)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(2-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡m¡d¡na-5-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(6-tr¡fluromet¡l-p¡r¡daz¡na-4-carbon¡l)-fen¡l]-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-isoprop¡l-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-nitro-fenil)-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico N-[4-Cloro-2-(3-cloro-benzo¡l)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonam¡da N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-metox¡-bencenosulfonamida - ¦- N-[4-Cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-et¡l-bencenosulfonam¡dsa N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-etilam¡no-bencenosulfonamida (2-Benzo¡l-4-cloro-fenil)-amida del ácido 5-(1-met¡l-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-t¡ofeno-2-sulfónico N-(2-Benzoil-4-yodo-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-fen¡l]-4-isopropil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-nitro-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-cloro-fenil)-4-dietilamino-bencenosulfonam¡da N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonam¡da 4-Cloro-N-[4-cloro-2-(piridina-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-bromo-fenil)-4-metil-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-bromo-fenil)-4-bronno-bencenosulfonam¡da N-[4-Cloro-2-(piridina-3-carbonil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-dimetilamino-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida 4-Cloro-N-[4-cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamidsa (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido tiofeno-3-sulfónico (2-benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico 96 N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida 97 N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida 98 4-Cloro-N-[4-cloro-2-(piridina-2-carbonil)-fenN]-bencenosulfonamida 99 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-bencenosulfonamida 100 N-[4-(2-Benzoil-4-cloro-fenilsulfamoil)-fenil]-acetamidsa 101 N-[4-Cloro-2-(piridina-2-carbonil)-fenil]-4-metoxi- bencenosulfonamida' ~ ~ ~" - s — ~ · * - ~ — ~ ' " 102 N-[4-Cloro-2-(piridina-2-carbonil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida 103 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-ciano-bencenosulfonamida ? 104 (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 4,5-dibromo-tiofeno-2- sulfónico 105 N-[4-Cloro-2-(piridina-3-sulfonil)-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida 106 [4-Cloro-2-(piridina-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido naftaleno-2- sulfónico 107 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-3-bromo-bencenosulfonamida 108 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-metil-3-nitro-bencenosulfonamida 109 N-[4-Cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida " 110 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-trifluorometil-bencenosulfonamida 1 1 1 (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-am¡da del ácido 5-cloro-3-metil- benzo[b]tiofeno-2-sulfónico 112 N-(2-Benzoil-fenil)-4-nitro-bencenosulfonamida 113 (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2- sulfónico 114 N-(2-Benzoil-fenil)-4-metil-bencenosulfonamida 115 (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-3-sulfónico 116 N-(4-Cloro-2-fenilsulfanil-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida 117 N-(2-Bencenosulfonil-4-cloro-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida 118 N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida 119 N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil-fenil]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida 120 4-lsopropoxi-N-[2-(piridina-4-carbonil)-4-trifluorometil-fenil]- bencenosulfonamidsa 121 4-Etoxi-N-[2-(piridina-4-carbonil)-4-trifluorometil-fenil]- bencenosulfonamida 122 N-[5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-4-isopropil-' .¦.-=·---..- . bencenosulfonamida 123 N-[5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida 124 N-[5-Cloro-3-(tiofeno-2-carbonil)-piridin-2-il]-isopropoxi- bencenosulfonamida 125 [5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-amida del ácido 5-oxazol-5- il-tiofeno-2-sulfónico 126 N-[3-(Benzofuran-2-carbonil)-5-cloro-piridin-2-il]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida 127 N-(2-Benzoil-4-trifluorometil-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamidsa 128 N-(3-Benzoil-piridin-4-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida 129 N-(3-Benzoil-3-cloro-piridin-2-il)-4-isopropil-bencenosulfonamida 130 N-(3-Benzoil-5-nitro-piridin-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida 131 (3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 5-oxazol-5-il-t¡ofeno-2- sulfónico 132 N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-isopropilamino-bencenosulfonamida 133 N-(4-Benzoil-piridin-3-il)-4-isopropil-bencenosulfonamida 134 N-(4-Benzoil-piridin-3-¡l)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida 135 N-[4-Cloro-2-(piridin-3-iloxi)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida 136 N-(2-Benzoil-piridin-3-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonam¡da 137 N-[3-(3-Fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida 138 N-[4-Cloro-2-(piridin-3-iloxi)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida Tabla 1 se muestran en la sección de Ejemplos. Los Ejemplos 45-143 (los Ejemplos 1 16-1 19 también se incluyen a continuación) de la Tabla 1 tienen las siguientes fórmulas estructurales: 45. 46. 61. 62. 83. 84. 113. 114. 133. 134.
Los siguientes compuestos son los compuestos preferidos para el uso en el método de la invención: N-(2-Benzo¡l-4-clorofenil)-4-etil-bencenosulfonam¡da; N-(2-Benzoil-4-nitrofenil)-4-etil-bencenosulfonamida; N-(2-Benzoil-4-bromofenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida; N-(2-Benzoil-4-clorofenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida; N-(2-Benzoil-4-clorofenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida; N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida; N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida; N-[4-Cloro-2-(p¡rid¡na-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida; N-[4-Cloro-2-(pirid¡na-4-carbon¡l)-fen¡l]-4-isobut¡l-bencenosulfonamid; N-(3-Benzo¡l-5-n¡tro-p¡ridin-2-il)-4-isopropox¡-bencenosulfonam¡da; N-[4-Cloro-2-(p¡rim¡dina-5-carbon¡l)-fenil]-4-isopropox¡-bencenosulfonam¡da; N-(2-Benzoil-4-nitrofenil)-4-isopropil-bencenosulfonam¡da; N-(2-Benzo¡l-4-n¡trofenil)-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida; -„ - ^N-(4-Cloro-2-fenilsulfanil-fenil)^risopropoxi-bencenosulf n . ...
N-(2-Bencenosulfon¡l-4-cloro-fenil)-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida; N-[4-Cloro-2-(pir¡dina-4-carbonil)-fenil]-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida; N-[4-Cloro-2-(1-oxi-p¡ridina-4-carbon¡l)-fen¡l]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida; 4-Etox¡-N-[2-(pir¡dina-4-carbonil)-4-tr¡fluorometil-fenil]-bencenosulfonamida; N-[5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-p¡ridin-2-il]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida; N-(2-Benzoil-4-tr¡fluorometil-fen¡l)-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida; N-(3-Benzoil-p¡r¡din-4-¡l)-isopropoxi-bencenosulfonamida; N-(3-Benzoil-cloro-piridin-2-il)-4-isopropil-bencenosulfonamida; (3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico; (3-Benzoil-5-cloro-pirid¡n-2-il)-amida del ácido 6-isopropox¡-pirid¡na-3-sulfónico; (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 6-isopropoxi-piridina-3-sulfónico; N-[4-Cloro-2-(piridin-2-ilsulfanil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida; y las sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Modelos de Inflamación Se dispone de modelos de inflamación in vivo que pueden usarse para evaluar la eficacia de los compuestos de la invención. Por ejemplo, puede controlarse la infiltración de leucocitos tras la inyección intradérmica de una quimioquina y un compuesto de la invención en un animal adecuado, tal como conejo, ratón, rata, cobaya o primate (por ejemplo, macaco rhesus) (véase, por ejemplo, Van Damme, J. et al., J. Exp. Med., 176: 59-65 (1992); Zachariae, C.O.C. ef al., J. Exp. Med. 171: 2177-2182 (1990); José, P.J. er a/., J. Exp. Med. 179: 881- 887 (1994)). En una realización, en biopsias de piel se evalúa histológicamente la infiltración de leucocitos (por ejemplo, células T CCR9+). En otra realización, al animal se le administran células marcadas (por ejemplo, células transfectadas de manera estable que expresan un receptor CCR9 de mamífero, marcado con 1 1 In, - por ejemplo) .capaces ^empresentar quimiotaxís . y -extravasación., .gor..ejempJo,_ puede administrarse el compuesto de la invención a evaluar que se une a un CCR9 de mamífero, antes, simultáneamente o después de administrar un agonista o ligando de CCR9 (por ejemplo, TECK) al animal de ensayo. Una reducción del grado de infiltración en presencia del compuesto de la invención en comparación con el grado de infiltración en ausencia de dicho compuesto indica inhibición. Como se describe en este documento, CCR9 se expresa selectivamente en linfocitos de memoria que se localizan en sitios de la mucosa (por ejemplo, linfocitos CD4+ CLA"ve oc4p7hl). De esta manera, pueden usarse modelos animales de enfermedades inflamatorias de la mucosa (por ejemplo, tracto respiratorio, tracto urogenital, canal alimentario y órganos y tejidos asociados (por ejemplo, páncreas, hígado, vesícula biliar)) para evaluar la eficacia terapéutica de compuestos inhibidores de CCR9. Por ejemplo, la eficacia terapéutica de un compuesto de la invención puede estudiarse en el modelo de tamarino cabeza de algodón de enfermedad inflamatoria del intestino (Podolsky, D.K., et al.,J. Clin. Invest. 92: 372-380 (1993)). El modelo de CD45RBHi/SCID proporciona un modelo de ratón con analogía tanto para la enfermedad de Crohn como para la colitis ulcerosa (Powrie, F. er a/., Immunity 1: 553-562 (1994)). La eficacia terapéutica de este modelo puede evaluarse, por ejemplo, usando parámetros tales como la inhibición del reclutamiento de células marcadas con 111ln en el colon y la reducción del número de linfocitos T CD4+ en la lámina propia del intestino grueso después de la administración (por ejemplo, intravenosa (i.v.), intraperitoneal (i.p.) y per oral (p.o)) de un compuesto. Métodos de Terapia La inhibición de al menos una función característica de una proteína CCR9 de mamífero de acuerdo con la presente invención proporciona una forma eficaz y selectiva de inhibir funciones mediadas por receptores. Una vez que los linfocitos se han reclutado en un sitio, pueden reclutarse otros tipos de leucocitos, tales como monocitos, por señales secundarias. De esta manera, pueden usarse compuestos que pueden inhibir la función de CCR9 (por ejemplo, compuestos de la Jnvención).para.Jnhibji;: |_a:furiciión de los leucocitos (por_ ejemplo, infiltración de leucocitos incluyendo el reclutamiento y/o acumulación). En un aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir una respuesta inflamatoria en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención que inhibe la función de CCR9 de mamífero a un sujeto a necesidad de tal terapia. En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto que inhibe una o más funciones de proteína CCR9 de mamífero (por ejemplo, una proteína CCR9 humana) se administra a un sujeto para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la inflamación. Los compuestos preferidos de la invención inhiben una respuesta inflamatoria en un sujeto inhibiendo (es decir, reduciendo o previniendo) la unión del ligando (es decir, TECK) a CCR9. Como resultado, se inhibe uno o más procesos inflamatorios, tales como la emigración de leucocitos, la quimiotaxis, la exocitosis (por ejemplo, de enzimas) o la liberación de mediadores inflamatorios. Por ejemplo, la infiltración de leucocitos de sitios inflamatorios (por ejemplo, en una membrana mucosa inflamada (por ejemplo, colon o intestino delgado)) puede inhibirse de acuerdo con el presente método. En otra realización, a un sujeto se le administra una cantidad eficaz de un compuesto de la invención que inhibe una o más funciones de una proteína CCR9 de mamífero (por ejemplo, una proteína CCR9 humana) para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la localización mediada por CCR9 de los leucocitos. En realizaciones particulares, se administra una cantidad eficaz de un compuesto que se une a la proteína CCR9 humana y/o una cantidad eficaz de un compuesto que se une a TECK humano a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.
De esta manera, la invención se refiere a un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención que antagoniza la función de CCR9. En una realización particular, el sujeto tiene una enfermedad inflamatoria del intestino, tal como la enfermedad de Crohn o colitis. El tratamiento incluye el tratamiento terapéutico o profiláctico. El tratamiento, de acuerdo con el método, puede prevenir la enfermedad o reducir la gravedad_de Ja [ enfermedad en su totalidad o en parte. La invención también se refiere a un método para inhibir la localización de leucocitos mediada por CCR9 en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención que antagoniza la función de CCR9, por ejemplo, puede inhibirse la localización de leucocitos en sitios de la mucosa. De acuerdo con el método puede inhibirse la inmigración de leucocitos circulantes al interior de órganos o tejidos (por ejemplo, intestino) y/o el reclutamiento local de linfocitos dentro de un órgano o tejido (por ejemplo, IEL, LPL). El término "sujeto", en este documento se define de manera que incluye animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitación, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, cobayas, ratas, ratones u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o murinas. Un "sujeto en necesidad de tratamiento para inhibir la función de CCR9" es un sujeto en el que puede conseguirse un efecto terapéutico o profiláctico beneficioso por medio de la inhibición de la función de CCR9. Los ejemplos incluyen sujetos con una de las enfermedades o afecciones descritas en este documento. Usando los métodos descritos en el presente documento pueden tratarse enfermedades y afecciones asociadas con la inflamación y/o infecciones. En una realización preferida, la enfermedad o afección es una en la que se desea inhibir o promover las acciones de los linfocitos, particularmente linfocitos que se dirigen a tejidos mucosos, con fines terapéuticos (incluyendo profilácticos). En una realización particularmente preferida, la enfermedad o afección inflamatoria es una enfermedad o afección mediada por células T. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias asociadas con los tejidos mucosos que pueden tratarse de acuerdo con el método de la presente invención incluyen mastitis (glándula mamaria), vaginitis, colecistitis, colangitis o pericolangitis (conductos biliares y tejido circundante del hígado), bronquitis crónica, -sinusitis crónica, astma y. enfermedad dejnjerto contra hospedado^ (por, ejemplo, en el tracto gastrointestinal). Como se ve en la enfermedad de Crohn, la inflamación a menudo se extiende más allá de la superficie de la mucosa, por consiguiente, son susceptibles de tratamiento enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón que pueden dar como resultado una fibrosis intersticial, tales como enfermedades intersticiales del pulmón (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, u otras afecciones autoinmunes), neumonitis de hipersensibilidad, enfermedades del colágeno, sarcoidosis y otras afecciones ¡diopáticas. Otras enfermedades que pueden tratarse usando el método de la presente invención son pancreatitis y diabetes mellitus dependiente de insulina. En una realización particularmente preferida, las enfermedades que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), tal como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileítis, enfermedad celíaca, sprue no tropical, enteritis, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis microscópica o colitis colagenosa, gastroenteritis eosinofílica o bursitis que se produce después de una proctocolectomía, y anastomosis ileoanal. Otras enfermedades o afecciones, incluyendo enfermedades crónicas, de seres humanos u otras especies que pueden tratarse con los compuestos de la invención que inhiben la función de CCR9, incluyen, pero sin limitación: • enfermedades y afecciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo respuestas sistémicas de anafilaxis o hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a penicilina, cefalosporinas), alergias a picaduras de insectos; psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cutánea y de hipersensibilidad); espondiloartropatías; esclerodermia; enfermedades alérgicas respiratorias tales como astma, y rinitis alérgica; • enfermedades autoinmunes, tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica), esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, miastenia grave, diabetes de inicio juvenil, glomerulonefritis y otras nefritis, tiroiditis autoinmune, ry enfermedad.de Behcet;, . , . .. . _ .. _. . • rechazo de injertos (por ejemplo en trasplantes), incluyendo rechazo de aloinjertos o enfermedad de injerto contra hospedador; · pueden tratarse otras enfermedades o afecciones en las que se desean inhibir respuestas inflamatorias indeseables, incluyendo, pero sin limitación, aterosclerosis, reestenosis, miositis (incluyendo polimiositis y dermatomiositis). Modos de Administración El compuesto puede administrarse como un compuesto neutro o como una sal. Pueden obtenerse sales de compuestos que contienen una amina u otro grupo básico, por ejemplo, poniendo en contacto el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido preclórico y similares. Los compuestos con un grupo amonio cuaternario también contienen un contraión, tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Otros ejemplos de tales sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Pueden prepararse sales de compuestos que contienen un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido por reacción con una base adecuada. Tal sal farmacéuticamente aceptable puede obtenerse con una base que produce un catión farmacéuticamente aceptable, incluyendo sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, así como sales obtenidas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, ?,?'- dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2- hidroxietil)amina, procaína, . dibencilpiperidina, N-bencil-p-fenetilamina, deshidroabietilamina, ?,?'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina. ^Estas^ales pueden.prepararse por métodos conocidos por vIos^especiaHstas^en la técnica. Las sales de grupos funcionales ácidos contienen un contracatión tal como sodio, potasio y similares. Ciertos compuestos descritos en el presente documento y sus sales también pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos descritos en este documento pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden separarse. La asimetría torsional debida a una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo, debido al impedimento estérico o tensión de un anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos descritos en este documento pueden existir en forma zwitteriónica. La presente invención incluye cada forma zwitteriónica de estos compuestos y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos descritos en este documento y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina. Los polimorfos de estos compuestos forman parte de esta invención y pueden prepararse por cristalización del compuesto en diferentes condiciones, por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para la recristalización; por recristalización a diferentes temperaturas; o por diversos modos de refrigeración, que varían de una refrigeración muy rápida a muy lenta durante la cristalización. También pueden obtenerse polimorfos por calentamiento o fusión del compuesto seguido de una refrigeración gradual o rápida. La presencia de polimorfos puede determinarse por espectroscopia de rmn de sonda sólida, espectroscopia ir, calorimetría de exploración diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas. La expresión una "cantidad eficaz" o una "cantidad farmacéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad que es suficiente para mejorar una ^.„enfermedad o afección y„prevenji jsu progresión^adicjonal o mejorarjgs síntomas asociados con la enfermedad o afección. Tal cantidad puede administrarse profilácticamente a un paciente que se considera susceptible de desarrollar una enfermedad o afección. Tal cantidad, cuando se administra profilácticamente a un paciente, también puede ser eficaz para prevenir o reducir la gravedad de la afección mediada. Tal cantidad pretende incluir una cantidad que es suficiente para modular una enfermedad o afección mediada por el receptor CCR9. Las afecciones mediadas por receptores CCR9 incluyen todas las enfermedades o afecciones descritas en este documento. Aunque la cantidad a administrar a un sujeto, por supuesto, se determinará por un médico, a la luz de todas las circunstancias relevantes, una "cantidad eficaz" típicamente varía entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día. Los compuestos descritos en este documento, y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos, tienen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse en preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Son útiles como sustancias terapéuticas en la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por receptores CCR9, tales como enfermedades inflamatorias, en seres humanos o en animales no humanos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes y soluciones orgánicas o acuosas estériles. El compuesto activo estará presente en tales composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en este documento. En Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995) pueden encontrarse técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente invención. Para la administración oral, el compuesto o sus sales pueden combinarse con im 3vehLculo._a.diLuyente. sólida. o líquido adecuado^para . formar . cápsulas,, comprimidos, pildoras, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Los comprimidos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de la unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambas cosas. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cerezas o de naranja. Los compuestos activos también pueden administrarse por vía intranasal, por ejemplo, como gotas líquidas o en forma de una pulverización. Para la inhalación oral o nasal, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención convenientemente se suministran en forma de un inhalador de polvo seco, o una presentación de pulverización de aerosol desde recipientes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o ¡nsuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención, o sus sales, pueden combinarse con medios acuosos u orgánicos estériles para formar- soluciones o suspensiones inyectables. . Por .ejemplo, pueden usarse_ . ... soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso y similares, así como soluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptables e hidrosolubles de los compuestos. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En las condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida de que se pueda administrar por medio de una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a cualquier contaminación. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Las soluciones inyectables preparadas de esta manera después pueden administrarse por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, siendo preferida la administración intramuscular en seres humanos. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación a largo plazo pueden administrarse por implantación, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable, o resinas de intercambio iónico, o como derivados, poco solubles, por ejemplo, como sales 5 poco solubles. La dosificación eficaz, del ingrediente activo empleado puede variar t .. ... dependiendo.del compuesto .particular empleado, el modo de.administración.Ja^ afección a tratar y la gravedad de la afección a tratar. Las composiciones se formulan y administran de la misma manera general 10 que se ha detallado en este documento. Los compuestos de la presente invención pueden usarse eficazmente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia diana deseada. La terapia combinada incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto descrito en este documento y uno o más 15 agentes activos adicionales, así como la administración del compuesto y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto descrito en este documento o una sal del mismo puede administrarse al paciente conjuntamente en una sola composición de dosificación oral tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en 20 formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, un compuesto de la invención y uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir conjuntamente, o a tiempos escalonados por separado, es decir, secuencialmente; se entiende que la terapia combinada incluye todos estos regímenes. 25 Para la preparación de un medicamento útil para tratar una enfermedad mediada por receptores CCR9, tal como una enfermedad inflamatoria, y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad mediada por receptores CCR9, tal como una enfermedad inflamatoria, en mamíferos, particularmente en seres humanos, puede usarse una cantidad eficaz de los 30 compuestos descritos en el presente documento.
Preferiblemente, los compuestos de la invención o las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en forma de dosificación unitaria para administrarse a un mamífero. La forma de dosificación unitaria puede ser cualquier forma de dosificación unitaria conocida en la técnica, incluyendo una cápsula, una bolsa IV, un comprimido o un vial. La cantidad de ingrediente activo (es decir, un compuesto de la Fórmula Estructural I o sales del mismo) en una dosis unitaria.de la composición. es una cantidad ^eficaz y puede ariar.de acuerdo^ con el tratamiento particular implicado. Puede apreciarse que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias a la dosificación dependiendo de la edad y estado del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración que puede ser por una diversidad de vías, incluyendo la vía oral, aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad eficaz de un compuesto de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente adquiribles. Para fabricar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, se diluirá por un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, sólido liofilizado o pasta, semisólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma dé comprimidos, pildoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) o una pomada, que contiene, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención preferiblemente se formulan antes de la administración. Para las formulaciones farmacéuticas, puede usarse cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tal formulación, el vehículo puede ser un sólido, líquido o una mezcla de un sólido y un líquido.
Ventajosamente, las composiciones que contienen los compuestos de la invención o sus sales pueden proporcionarse en forma de unidad de dosificación, conteniendo cada unidad de dosificación de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95%, . preferiblemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80% de un compuesto de la invención, aunque, por supuesto, se entenderá fácilmente que la cantidad del compuesto o compuestos realmente a administrarse determinará pqr.- eLmédico „aJa Juz de„todas.Jas circunstancias relevantes. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es el nuevo compuesto de esta invención. Son vehículos sólidos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son sólo ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la invención de forma alguna. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula Estructural I o sus sales. Formulación 1 Las cápsulas de gelatina duras se preparan usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mq/cápsula) Ingrediente Activo 250 Almidón, secado 200 Estearato de magnesio 10 460 mg Formulación 2 i comprimido se prepara usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mq/comprímido) Ingrediente Activo Celulosa, microcristalina Dióxido de sílice, fumado Ácido esteárico Total 665 mg Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos uno 665 mg. . - ?- .._-Jr.. _, „ Formulación 3 Una solución en aerosol se prepara para que contenga los siguientes 5 componentes: Peso Ingrediente Activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (Clorad ¡fluorometano) 74,00 Total 100,00 El Ingrediente Activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, enfriado a 30°C y transferido a un dispositivo de rellenado. Después, la cantidad requerida se alimenta a un contenedor de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después, las unidades de válvula se ajustan al contenedor. Formulación 4 Los comprimidos, que contiene cada uno 60 mg de Ingrediente Activo, se fabrican como se indica a continuación: Ingrediente Activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en 4 mg agua) Almidón carboximetil sodio 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El Ingrediente Activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla N° 45 y se mezclan minuciosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la mezcla se pasa a través de un tamiz de Estados Unidos de malla N° ,14..Los gránulos.prqducid s^de ejita.manera se secan.a SO^C^se^pasan^a través, de un tamiz de Estados Unidos de malla N° 18. Después, el almidón carboximetil sodio, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de Estados Unidos de malla N° 60, se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de compresión para producir comprimidos que pesa cada uno 150 mg. Formulación 5 Las cápsulas, que contiene cada una 80 mg de Ingrediente Activo, se fabrican como se indica a continuación: Ingrediente Activo 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El Ingrediente Activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de Estados Unidos de malla N° 45 y se rellenan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 200 mg. Formulación 6 Los supositorios, que contiene cada uno 225 mg de Ingrediente Activo, se fabrican como se indica a continuación: Ingrediente Activo 225 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg Total 2.225 mg El Ingrediente Activo se pasa a través de un tamiz de Estados Unidos de malla N° 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente usando el mínimo calor necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorios de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar. Formulación 7 Las suspensiones, que contiene cada una 50 mg de Ingrediente Activo por 5 mi de dosis, se fabrican como se indica a continuación: Ingrediente Activo .¾ , - ; ^ ; . - . ^O.mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1 ,25 mi Solución de ácido benzoico 0,10 mi Aroma q.v. Colorante q.v. Agua purificada al total 5 mi El Ingrediente Activo se pasa a través de un tamiz de Estados Unidos de malla N° 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el aroma y el colorante se diluyen con una porción del agua y se añaden con agitación. Después, se añade suficiente agua para producir el volumen requerido. Formulación 8 Una formulación intravenosa puede prepararse como se indica a continuación: Ingrediente Activo 100 mg Solución salina isotónica 1.000 ml La solución de los materiales anteriores se administra generalmente por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 mi por minuto. EJEMPLOS 1. Síntesis General XXVI. XXVII. XXVIII.
XXIX XXX. método 1 o método 2 XXXI. Esquema I: Síntesis general de diarilmetanonas. Las sulfonamidas de la invención pueden sintetizarse tratando una amina aromática protegida (XXVI) o una amina heteroaromática protegida (XXVI), tal como un aminobenceno, una aminopiridina, una aminopirimidina, una aminopiridazina, una aminopirazina, una aminotriazina o una aminotetrazina, con un alquillitio. Típicamente, el grupo amino de la amina aromática o amina heteroaromática se protege con un grupo protector que es estable en condiciones básicas, tales como un grupo terc-butoxicarbonilo (BOC). La amina aromática o amina heteroaromática se disuelve en un disolvente aprótico, preferiblemente un éter. Después, la solución se enfría de aproximadamente -50°C a aproximadamente -100°C y a la mezcla de reacción se le añaden lentamente aproximadamente de 1 equiv. a 2,5 equiv. de alquillitio (por ejemplo, n-butillitio, s- butillitio o t-butillitio). La temperatura de la mezcla de reacción se deja aumentar de aproximadamente -25°C a aproximadamente 25°C. Después de aproximadamente 5 min a aproximadamente 45 min, a la mezcla de reacción se le añaden de aproximadamente 1 equiv. a aproximadamente 1 ,5 equiv. de una amida de Weinreb (XXVIII), tal como N-metoxi-N-metil-benzamida o una N-metoxi-N-metil-isonicotinamida, disuelta en un disolvente aprótico. La reacción se deja continuar en agitación hasta gue se consume al amina aromática protegida (XXVI) o amjna heteroaromática protegida (XXVI) (típicamente, durante de aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 3 h a de aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C). La reacción se controla por cromatografía de capa fina (tic) para determinar cuándo se ha consumido la amina aromática (XXVI) o la amina heteroaromática (XXVI). Cuando la reacción se completa, ésta se interrumpe con una solución acuosa ácida para producir el compuesto XXVIII. Después de que se haya desprotegido el grupo amino del compuesto XXVIII para producir el compuesto XXIX, el compuesto XXIX se convierte en una sulfonamida usando uno de los dos métodos alternativos. En el método 1 , el compuesto XXIX se disuelvé en un disolvente aprótico y la solución se enfría de aproximadamente-25°C a aproximadamente 10°C y a la mezcla se le añaden de aproximadamente 1 equiv. a aproximadamente 1 ,5 equiv. de NaH. Después de aproximadamente 1 min a aproximadamente 15 min, a la mezcla de reacción se le añaden de aproximadamente 1 equiv. a aproximadamente 1 ,5 equiv. de cloruro de sulfonilo (XXX) disuelto en un disolvente aprótico. A la mezcla de reacción se le puede añadir una cantidad adicional de hasta aproximadamente 0 ,5 equiv. de NaH. La reacción se agita de aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C hasta que la reacción se completa como se indica por tic (típicamente, de aproximadamente 1 h a aproximadamente 3 h). La reacción se interrumpe mediante la adición de agua, produciendo la sulfonamida (XXXI). En el segundo método de formación de la sulfonamida (XXXI), el compuesto XXIX se disuelve en un disolvente aprótico y la mezcla se enfría de aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C. A la solución se le añade una cantidad en exceso de bis(trimet¡lsilil)amida sódica (típicamente, de aproximadamente 1 ,5 equiv. a aproximadamente 3 equiv.) en un disolvente aprótico y la reacción se deja en agitación durante de aproximadamente 10 min a aproximadamente 45 min. A la mezcla de reacción se le añade una solución de aproximadamente 1 equiv. a aproximadamente 2 equiv. de cloruro de sulfonilo (XXX) en un disolvente aprótico y la reacción se deja calentar de aproximadamente ^ agita durante de aproximadamente 6 h a aproximadamente 24 h. La reacción se interrumpe con una solución acuosa y ácida para producir la sulfamida (XXXI). II: Síntesis General de N-(2-benciloxi-fenil)-arilsulfonamidas y N-(2-benzoil-fenil)-heteroarilsulfonamidas Esquema II: Síntesis de N-(2-Benzoil-fenil)-bencenosulfonamidas y N-(2-benzoil-fen¡l)-heteroarilsulfonamidas Procedimiento A (Síntesis de amidas de Weinreb): Un ácido antranílico sustituido (24 mmol) se disolvió en acetonitrilo (200 mi), se le añadieron 1 ,05 equivalentes de clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina, 1 ,05 equivalentes de EDC, 0,05 equivalentes de dimetilaminopiridina y 1 ,0 equivalente de trietilamina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
El acetonitrilo se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se 5 concentró hasta un residuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo como eluyente), dando el producto. Los rendimientos típicos son Los siguientes compuestos se prepararon usando el Procedimiento A: Ejemplo 1 : 2-Amino-5-bromo-N-metoxi-N-metil-benzamida 10 La LC-E mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 259 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 7,24 ppm) d 7,5 (s, 1 H) d 7,23 (d, 1 H) d 6,59 (d, 1 H) d 4,68 (s a, 2H) d 3,55 (s, 3H) d 3,41 (s, 3H). Ejemplo 2: 2-Amino-N-metoxi-N-metil-5-nitro-benzamida 15 La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 226 (M+H+). 1H RMN (CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 7,24 ppm) d 8,5 (s, 1 H) d 8,1 (d, 1 H) d 6,7 (d, 1 H) d 3,6 (s, 3H) d 3,4 (s, 3H). Ejemplo 3: 2-Amino-5-cloro-N-metoxi-N-metil-benzamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. 20 esperado de 215 (M+H+). 1 H RMN (Bruker, 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 7,24 ppm) d 7,4 (s, H) d 7,15 (m, 1 H) d 6,65 (d, 1 H) d 3,6 (s, 3?) d 3,28 (s, 3H). Procedimiento B (Síntesis general de 2-aminobenzofenonas sustituidas): Una amida de Weinreb sustituida (10 mmol) y un bromobenceno sustituido 25 (10 mmol) se disolvieron en THF en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a -100°C usando un baño de nitrógeno líquido/éter dietílico. Se introdujo n-BuLi (21 mmol, 1 ,6 M en ciclohexanos) mediante una jeringa durante un periodo de veinte minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a -70°C y después se interrumpió añadiendo 21 mi de HCI 1 N. La mezcla de reacción se 30 repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se lavó con cloruro sódico saturado y después se concentró hasta un residuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1 :1 de acetato de etilo:hexanos, dando el producto. Los rendimientos típicos son del 30-60%. Los siguientes compuestos se prepararon usando el Procedimiento B: Ejemplo 4: (2-Amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperad .de 276 (M+H*). H RMN (Bruker 300 MHz^ CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 7,24 ppm) d 7,2-7,8 (m, 6H) d 6,85 (d, 2H) d 6,2 (s a, 2H). Ejemplo 5: (2-Amino-5-nitro-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metanona La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 3 1 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 7,6-8,84 (m, 5H) d 6,75 (d, 2H) d 7,0 (s a, 2H). Ejemplo 6: (2-Amino-5-cloro-fenil)-m-tolil-metanona La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 246 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 7,25-7,5 (m, 5H) d 6,8 (d, 2H) d 2,4 (s, 3H). Procedimiento C (Síntesis general de N-(2-benzoil-fenil)-bencenosulfonamidas): Una 2-aminobenzofenona sustituida (1 mmol) se disolvió en 5 mi de piridina. Se añadieron cloruro de sulfonilo sustituido (1 ,3 m) y dimetilaminopiridina (10 g) a la solución de 2-aminobenzofenona. La mezcla de reacción se calentó a 1 10°C durante 2 h. El disolvente se evaporó en una atmósfera de nitrógeno y el producto se aisló por HPLC de fase inversa usando el método dado anteriormente. Los rendimientos típicos son del 60-80%. Método General para la purificación por HPLC de N-(2-benzoil-fenil)-bencenosulfonamidas Una N-(2-benzoil-fenil)-bencenosulfonamida bruta se disolvió en 1 mi de MeOH (o MeOH/DCM) y se filtró a través de un filtro de 0,45 mieras. Después, la solución se inyectó (60-75 mg/inyección) a un sistema de HPLC/EM equipado con un auto-inyector Waters 2700 Sample Manager, Waters 600 Controller and Pumps, un detector Waters 996 Diode Array, espectrómetro de masas Micro Mass Platfomr LCZ y recolector de fracciones Gilson FC-204. Los disolventes A y B se usaron como gradiente de elución del compuesto purificado usando una columna Phenomenex Luna de 15 mieras, C18 (2) 100A, de 100 x 21 ,2 mm a un caudal de 20 ml/min. Disolvente A: 99% de Agua /1 % de CH3CN /0,1 % de Ácido Fórmico Disolvente B: 95% de CH3CN /5% de Agua /0,1 % de Ácido Fórmico _ _ . Los gradientes se programaron de acuerdo con^su tiempo de retención de HPLC de escala analítea (tana) que se obtuvo realizando un gradiente lineal de B al 0% a B al 100% en A en 3,5 min sobre la columna Phenomenex Luna de 5 mieras, C18 (2) de 50 x 4,6 mm a 3,5 ml/min. Se usó mezclado lineal de B al 0% a B al X% en A de acuerdo con la siguiente fórmula con algunos ajustes para algunos compuestos. X = tana X 95/3,5 + 15 Se recogieron fracciones de un tamaño aproximado de 15 mi a 25 mi basándose en la recolección disparada por masa. Se combinaron de acuerdo con sus impurezas basándose en un patrón espectral de masas de las fracciones. Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Procedimiento C: Ejemplo 7: N-[4-Cloro-2-(2-cloro-benzoil]-4-nitro-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 451 (M+hT). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,0 (s, 1 H) d 8,0-8,4 (dd, 4H), d 7,8 (d, 1 H), d 7,38-7,58 (m, 6H). Ejemplo 8: (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico - * - La LC-EM mostró que^el producto=era puro-al 95% y-;que tenía un R.M. -esperado de 378 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,0 (s, H) d 7,85 (d, 1 H) d 7,4-7,7 (m, 9H) d 6,85 (d, 1 H). Ejemplo 9: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-yodo-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 498 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,7 (s, 1 H), d 7,3-7,8 (m, 12H). Ejemplo 10: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 406 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,65 (s, 1 H) d 7,2-7,8 (m, 12H). Ejemplo 11 : N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-terc-butil-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 428(M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,9 (s, 1 H) d 7,2-7,8 (m, 12H) d 1 ,18 (s, 9H). Ejemplo 12: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenilH-propil-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 414 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 7,0-7,8 (m, 12H) d 2,42 (m, 2H) d 1 ,5 (m, 2H) d 0,92 (m, 3H). Ejemplo 13: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida -*"¦·"- " La :LC-EM mo P.M. esperado de 400 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,9 (s, 1 H), d 7,0-7,8 (m, 12H) d 2,42 (t, 2H) d 0,92 5 (d, 3H). Ejemplo 14: N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 411 (M+H+). H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,6 (s, 1 ?),d 8,2-8,45 (m, 2H), d 7,2-7,9 (m, 10H) d 2,6 (c, 2H) 5 1 ,05 (t, 3H). Ejemplo 15: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 414 (M+H+). 1H R N (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,85 (s, 1 H) d 7,0-7,8 (m, 12H) d 2,8 (m, 1 H) d 1 ,03 (d, 6H). Ejemplo 16: N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 444 (M+H+). H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,8 (s, 1 H) d 7,38-7,8 (m, 10H) d 7,08 (d, 2H) d 2,47 (c, 2?) d 1 ,1 (t, 3H). Ejemplo 17: N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 446 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,61 (s, 1 H) d 7,2-7,8 (m, 10H), d 6,64 (d, 2H) d 3,78 (s, 3H). Ejemplo 18: N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-isoprop¡l-bencenosulfonamida esperado de 459 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,9 (s, 1 H) d 7,28-7,8 (m, 10H) d 7,16 (d, 2H) d 2,8 (m, 1 ?) d 1 ,08 (d, 1 H). Ejemplo 19: 4-Etil-N-[4-nitro-2-(3-trifluorometil-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 479 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,9 (s, 2H) d 7,6-8,0 (m, 6H) d 7,28 (m, 2H) d 2,62 (c, 2?) d 1 ,09 (t, 3H). Ejemplo 20: N-[4-Cloro-2-(3-metil-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 414 (M+H+). 1H R N (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 7,0-7,9 (m, 11 H) d 2,48 (c, 2H) d 2,39 (s, 3H) d 1 ,13 (t, 3H). Ejemplo 21 : N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 450 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,7 (s, 1 H) d 7,2-7,8 (m, 12H). Procedimiento D: (Síntesis Alternativa de N-(2-benzoil-feniQ-bencenosulfonamidas): Una solución de -aminobenzofenona sustituida (0,5 mmol), cloruro de sulfonilo (0,7 mmol) y N-metilmorfolina (0,9 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano:hexanos (1 :1 ) para producir las N-(2-benzoil-fenil)-bencenosulfonamidas deseadas. Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Procedimiento D: Ejemplo 22: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 416 (M+hT). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 1 ,30-1 ,40 (t, 3H) d 3,85-3,95 (m, 2H) d 6,68-6,70 (d, 2H) d 7,30-7,65 (m, 9H) d 7,75-7,77 (d, H) d 9,65 (s, H). Ejemplo 23: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-propoxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 430 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 0,99-1 ,10 (t, 3H) d 1 ,70-1 ,80 (m, 2H) d 3,70-3,75 (t, 2H) d 6,68-6,70 (d, 2H) d 7,30-7,65 (m, 9H) d 7,75-7,77 (d, H) d 9,65 (s, H). Ejemplo 24: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 430 (M+H+). H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 1 ,25-1 ,26 (d, 6H) d 4,30-4,48 (m, H) d 6,68-6,70 (d, 2H d 7,30-7,65 (m, 9H) d 7,75-7,77 (d, H) d 9,70 (s, H). Ejemplo 25: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-butoxi-bencenosulfonamida -, La LC-EM mostró, que.eLproducto era puro aL>95% y tque tenía un JP.M. esperado de 444 (?+?- ). 1H RMN (Bruker 300 Hz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 0,95-1 ,00 (t, 3H) d 1 ,40-1 ,60 (m, 2H) d 1 ,70-1 ,80 (m, 2H) d 3,75-3,80 (t, 2H) d 6,68-6,70 (d, 2H) d 7,30-7,65 (m, 9H) d 7,75-7,77 (d, H) d 9,70 (s, H). Ejemplo 26: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-benciloxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 478 (M+hf). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 4,93 (s, 2H) d 6,75-6,80 (d, 2H) d 7,335-7,55 (m, 1 1 H) d 7,60-7,70 (m, 3H) d 7,78-7,80 (d, H) d 9,70 (s, H). Ejemplo 27: N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-fenoxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 464 ( +H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 6,78-6,80 (d, 2H), 6,90-6,93 (d, 2H), 7,20-7,24 (t, H), 7,33-7,45 (m, 3H), 7,45-7,53 (5H), 7,60-7,70 (m, 3H), 7,75-7,77 (d, H), 9,78 (s, H). III. Síntesis General de q-amino-piridofenona-sulfonamidas Esquema III: Síntesis General de 2-amino-p¡ridofenona-sulfonamidas Procedimiento E: (protección con BOC de 2-aminopiridinas sustituidas) A una mezcla de piridina 2-amino-5-sustituida (0,10 mol), 4- dimetilaminopiridina (DMAP, 1 ,22 g, 0,01 mol) y trietilamina (TEA, 20 mi, 0,15 mol) en diclorometano (80 mi) y DMF (4 mi) a 0°C se le añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo (28,4 g, 0,13 mol) en diclorometano (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con agua (3 x 100 mi) y salmuera (100 mi), se secó con Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir un sólido que se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de DCM para dar el producto esperado con un rendimiento del 40-60%. El siguiente ejemplo se preparó usando el Procedimiento E: Ejemplo 28: Ester terc-butílico del ácido (5-cloro-piridin-2-il)-carbámico 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) 1 ,54 (s, 9H), 7,59-7,64 (dd, H), 7,94-7,97 (d, H), 8,24-8,25 (dd, H), 8,39 (b, H). La LC-EM mostró que el producto era puro al >95%. El ión molecular no se obsei jD_p_ero el fragmento correspondiente a la pérdida del grupo t-butilo fue evidente (P. M. de 173/175). " ' " " * * Procedimiento F: (Síntesis de 2-am¡nopiridin-3-iD-fenil-metanonas o 2-aminopirid¡n-3-iD-p¡r¡d¡n-4-il-metanonas). Una solución de 2-aminopiridina 5-sustituida protegida con BOC (10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 5 mi) se enfrió a- 78°C en una atmósfera de nitrógeno con agitación. Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (2,5 M, 8,8 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min. Se preparó una amida de Weinreb (12 mmol) como en el Procedimiento A, se disolvió en THF anhidro (5 mi) y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se añadió a una mezcla de hielo-solución acuosa 0,18 M de ácido cítrico (100 g-130 mi) y después se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 150 mi y 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S0 anhidro y se filtró. El material bruto se concentró del filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar un producto sólido. Este compuesto se calentó en HCI 4 N/dioano (6 mi) a 100°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se recogió en una solución saturada acuosa de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 mi) y después con salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó y se secó al vacío para producir un sólido amarillo pálido con rendimientos del 40-60% para las dos etapas. Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Procedimiento F: Ejemplo 29: (2-Amino-5-cloro-p¡rid¡n-3-il)-p¡r¡d¡n-4-il-metanona La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 234 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 6,96 (a, 2H) d 7,40-7,44 (m, 2H) d 7,62-7,63 (d, H) d 8,25-8,26 (d, H) d 8,81-8,84 (m, 2H) Ejemplo 30: (2-Amino-5-cloro-piridin-3-il)-fenil-metanona: . La LC-EM mostró, que .el. producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 233 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 6,69-6,84 (s a, 2H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,74-7,75 (d, H), 8,22-8,23 (d, H). Procedimiento G: (Síntesis alternativa de sulfonamidas usando NaH) A una solución de una 2-aminopiridofenona (0,5 mmol) en DMF seca (1 mi) a 0°C se le añadió NaH (al 66%, 20 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min. Se le añadió cloruro de sulfonilo en DMF seca (1 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min. Se añadió la segunda porción de NaH (0,25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua enfriada con hielo (20 m) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mi) y salmuera (10 m), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío, dando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía usando DCM:EtOAc (de 100:0 a 98:2) o hexano:EtOAc (9: 1 ) como eluyente para producir el producto purificado con un rendimiento del 10-24%. Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Procedimiento G: Ejemplo 31 : N-(3-Benzoil-5-cloro-pir¡din-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida . La LC-EM^mostró que^eLproducto era puro al >95%_.y que tenía un P.M. esperado de 431 ( +H+). 1 H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 1 ,34-1 ,36 (d, 6H) d 4,57-4,70 (m, H) d 6,91 -6,98 (d, 2H) d 7,50-7,70 (m, 5H) d 7,82-7,83 (d, H), d 8,08-8,12 (d, 2H), d 8,38-8,39 (d, H), d 0,70 (s, H). Análisis elemental: C = 58,26%/calc. 58,5 3%, H = 4,65%/calc. 4,44%, N = 6,26%/calc. 6,50%. Ejemplo 32: N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 417 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,90 (1 H, s), d 8,80 (2H, s), d 7,79 (1 H, d), 6,76 (2H, d), d 7,51 (1 H, d), d 7,33-7,20 (3H, m), d 6,75 (2H, d), d 3,90 (2H, m), d 1 ,5 (3H, m). Ejemplo 33: N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida -.t -. producto era. puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 415 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,06 (1H, s), d 8,77 (1 H, s), d 7,79 (1 H, d), d 7,70-7,62 (3H, m), d 7,56-7,51 (1 H, m), d 7,33-7,16 (5H, m), d 1 ,19 (6H, m), d 2,88 (1 H, m). Ejemplo 34: N-[4-Cloro-2-(p¡ridina-4-carbon¡l)-fenil]-4-isobutil-bencenosulfonam¡da La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 429 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,06 (1 H, s), d 7,77 (1 H, s), d 7,67-7,61 (3H, m), d 7,58-7,47 (1 H, m), d 7,33-7,24 (3H, m), 7,17-7,08 (3H, m), d 2,42 (2H, m), d 0,86 (6H, m). Otro ejemplo de un compuesto preparado usando el Procedimiento G es N-[4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida. La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 401 (M+H+). Procedimiento H: (Síntesis alternativa de sulfonamidas usando Na(TMS)?N) A una suspensión de una 2-aminopiridofenona (1 mmol) en DMF seca (5 mi) a 0°C se le añadió una solución de bis(trimetilsil¡l)amida sódica en THF (1 M, 2,2 mi). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. Se añadió una solución de cloruro de sulfonilo (1 ,3 mi) en DMF seca (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (60 mi), se neutralizó con una solución acuosa 0,18 M de ácido cítrico (3 m) a aproximadamente pH 7,5 y después se extrajo con EtOAc (60 mi, 2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacio para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía^ usando DCM:EtOAc (6:4) como eluyente para producir un producto sólido con un rendimiento del 20-25%. Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Procedimiento H: Ejemplo 35: N-[5-Cloro-3-(p¡ridina-4-carbonil)-piridin-2-il]-4-etox¡-bencenosulfonamida La LC-E mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 418 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 1 ,40-1 ,44 (t, 3H), d 4,03-4,12 (m, 2H), d 6,93-6,96 (d, 2H), d 7,39-7,42 (d, 2H), d 7,70-7,72 (d, H), d 8,08-8,11 (d, 2H), d 8,39-8,40 (d, H), d 8,84-8,86 (d, 2H), d 10,73 (s, H). Ejemplo 36: N-[5-Cloro-3-(pir¡dina-4-carbon¡l)-piridin-2-il]-4-isopropox¡-bencenosulfonamida La LC-EM mostró=que«ehproducto era puro aL>95%:-y-que tenía un P.M. esperado de 432 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 Hz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 1 ,35-1 ,36 (d, 6H), d 4,57-4,67 (m, H), d 6,92-6,95 (d, 2H), d 7,42-7,44 (d, 2H), d 7,72-7,73 (d, H), d 8,08-8,1 1 (d, 2H), d 8,41-8,42 (d, H), d 8,84-8,87 (d, 2H), d 10,74 (s, H). IV. Síntesis de (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-3-il-metanonas Esquema IV: Síntesis de (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-3-il-metanonas Procedimiento I: (Síntesis alternativa de (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-3-il-metanonas usando BC ) A una solución de 85 mi de BCI3 en 80 mi de 1 ,1 ,2,2-tetracloroetano, agitada en un baño de hielo, se le añadió una solución de 4 g de p-cloroanilina en 50 mi de tetracloroetano. Después de 5 min, se añadieron 3 g de 3-cianopiridina seguido de 7 g de cloruro de aluminio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, se añadieron 25 mi de HCI 3 N y el calentamiento a reflujo se continuó durante 1 h. Después de enfriar, el filtrado se concentró, se hizo básico con NaOH 6 N y después se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió de forma ultrarrápida sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc = 2:1 ) para dar un rendimiento del 10-20% del producto.
El siguiente ejemplo se preparó usando el Procedimiento I: Ejemplo 37: (2-Amino-5-cloro-fenil)-piridin-3-il-metanona La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 233 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 8,95 (s, 1 H), d 8,80 (d, 1 H), d 8,18 (d, 1 H), d 7,40-7,45 (m, 1 H), d 7,20-7,30 (m, 2H), d 7,10 (s, 1 H), d 6,30 (s a, 2H). Las (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-3-il-metanonas preparadas usando el método representado en el Esquema III pueden convertirse en la correspondiente arilsulfonamida o heteroarilsulfonamida usando el Procedimiento G o H. El siguiente ejemplo se preparó usando el método representado en el Esquema lil seguido del Procedimiento G o H: Ejemplo 38: N-[4-Cloro-2-(piridina-3-carbonil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 387 (M+H+). 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 9,66 (s, 1 H), d 7,87-7,76 (m, 3H), d 7,56-7,50 (m, 4H), d 7,43-7,40 (m, 1 ?), d 7,28 (s, 1 ?), d 7,08 (d, 2?), d 3,50 (s, 3?). V. Síntesis de (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-4-il-metanonas Esquemas V: Síntesis de (2-amino-5-cloro-fen¡l)-piridin-4-il-metanonas Procedimiento J: (Protección con pivaloílo de 4-cloro-anilina) A una mezcla de 2,3 g de 4-cloroanilina y 3 mi de trietilamina en 20 mi de diclorometano se le añadieron 2,3 g de cloruro de trimetilacetilo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se lavó con HCI 1 N. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. La retirada del disolvente produjo 4,5 g del producto puro. Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Procedimiento J: Ejemplo 39: N-(5-cloro-pir¡din-2-il)-2,2-dimetil-propionamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% "y que tenía unaP:M; esperado de 213 (M+H+). Ejemplo 40: N-(4-Cloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamída La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 212 (M+H+). H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3l cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,51 (s, 1 H), d 7,25 (d, 2H), d 7,15 (d, 2H), d 1 ,51 (s, 9H). Procedimiento K: Una solución de 2 g de 4-cloroanilina protegida con pivaloílo en 50 mi de THF se enfrió a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (14 mi de 2 N en hexano). La mezcla se dejó calentar a 0°C y la agitación se continuó a 0°C durante una hora. A la solución se le añadió un 4-carboxaldehído de piridina y la reacción se agitó a 0°C durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. La retirada del disolvente seguido de la cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente) produjo 1 g del producto deseado. El siguiente ejemplo se preparó usando el Procedimiento K: Ejemplo 41 : N-[4-Cloro-2-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-fen¡l]-2,2-dimetil-propionamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 319 (M+H+). Procedimiento L: El alcohol del Procedimiento K (1 g) se disolvió en 25 mi de diclorometano. Se añadió dióxido de manganeso (2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la refrigeración y la filtración, el disolvente se evaporó para dar 0,95 g de la cetona deseada. El siguiente ejemplo se preparó usando el Procedimiento L: Ejemplo 42: N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 317 (M+H+). H RMN (Bruker 300 Hz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,06 (s, 1 H), d 8,87 (d, 2H), d 8,8 (d, 1 H), d 7,61 (d, 1 H), d 7,50 (d, 2H), d 7,47 (s, 1 H), d 1 ,35 (s, 9H). Procedimiento M: Una solución de la (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-4-il-metanona protegida con pivaloílo del Procedimiento L (2 g) se disolvió en 25 mi de etanol junto con 8 mi de HCI 6 N. La mezcla se llevó a temperatura de reflujo durante 7 horas. El etanol se retiró por evaporación rotatoria y la solución se neutralizó con NaOH 6 N. El precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, produciendo (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-4-il-metanona. El sigujente ejemplo se preparó usando el Procedimiento M: Ejemplo 43: (2-Amino-5-cloro-fenil)-piridin-4-il-metanona La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 233 (M+H+), 1H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 8,80 (d, 2H), d 7,45 (d, 2H), d 7,28 (m, 2H), d 6,70 (d, 1 H), 5 6,33 (s a, 2H). Las (2-amino-5-cloro-fenil)-piridin-4-il-metanonas preparadas usando el método representado en el Esquema IV pueden convertirse en la correspondiente arilsulfonamida o heteroarilsulfonamida usando el Procedimiento G o H. El siguiente ejemplo se preparó usando el procedimiento representado en el Esquema IV seguido del Procedimiento G o H0: Ejemplo 44: N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida La LC-EM mostró que el producto era puro al >95% y que tenía un P.M. esperado de 401 (M+H+). H RMN (Bruker 300 MHz, CDCI3, cambios relativos al pico de disolvente a 724 ppm) d 10,0 (s, 1 H), d 7,78 (d, 1 H), d 7,64-7,58 (m, 3H), d 7,52 (d, 1 H), d 7,34-7,21 (m, 3H), d 7,17-7,21 (m, 3H), d 2,58 (m, 2H), d 1 ,15 (m, 3H). VI. Síntesis de Sulfonas y Sulfóxidos Procedimiento N: Producción de 4-cloro-1-nitro-2-fenilsulfanil-benceno A una solución de 2 g de 2-fluoro-4-cloro-nitrobenceno en 50 mi de DMF y 1 ,25 mi de tiofenol se le añadieron 1 ,9 mi de trietilamina a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante una hora. Se añadieron cien mi de agua y se forma un sólido amarillo en la solución. El sólido se recogió por filtración y se secó. Rendimiento: 50-70%. La LC-EM mostró un único pico con el (M+H+) esperado de 267. Procedimiento O: Producción de 4-cloro-2-fenilsulfanil-fenilamina A una suspensión de 1 ,8 g de 2-benciltio-4-cloro-nitrobenceno en 100 mi de etanol se-le añadieron 2'g:de hierro en polvo y 20 mi dé NH4CI 0,33 N. La mezcla se calentó a 70°C durante 6 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se condensó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (4:1 de hexa no/acetato de etilo como eluyente) para producir 1 ,25 g de un aceite. La LC-EM mostró un único pico con el (M+H+) esperado de 236. El siguiente ejemplo se preparó mediante el Procedimiento C: Ejemplo 1 16:(4-Cloro-2-fenilsulfanil)-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida El producto mostró un único pico por LC-EM con el (M+H+) esperado de 434. Procedimiento P A una solución de 0,5 g del sulfuro del procedimiento C en 20 mi de DCM se le añadió un equivalente de ácido m-cloro-peroxibenzoico (mCPBA). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (2:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente) para dar 0,12 g de un sólido blanco como producto. El siguiente ejemplo se preparó usando el Procedimiento P: Ejemplo 63: N-(2-Bencenosulfinll-4-cloro-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró un único pico con el (M+H+) esperado de 450. Procedimiento Q: A una solución del sulfuro 0,5 del procedimiento C en 20 mi de DCM se le añadieron dos equivalentes de mCPBA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo = 2:1 como eluyente) para dar 0,14 g de un sólido blanco como producto. El siguiente ejemplo se preparó usando el Procedimiento Q: Ejemplo 117: N-(2-Bencenosulfonil-4-cloro-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida La LC-EM mostró un único pico con el (M+H+) esperado de 466. El siguiente ejemplo se preparó usando el Procedimiento G: Ejemplo 1 18: N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropox¡-bencenosulfonamida La LC-EM mostró un único pico con el (M+H+) esperado de 431.
Procedimiento R Procedimiento R: Se disolvió N-(4-cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida (60 mg) en 5 mi de diclorometano. Se añadieron 1 ,05 equiv. de mCPBA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1 :1 como eluyente) para dar el producto. Rendimiento: 95%. El siguiente ejemplo se preparó usando el Procedimiento R: Ejemplo 1 19: N-[4-Cloro-2-(1 -oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida 119.
La LC-EM mostró un único pico con el (M+H+) esperado de 447. Otros ejemplos listados en este documento pueden fabricarse mediante los procedimientos generales resumidos anteriormente. DATOS BIOLÓGICOS I. Ensayo FMAT: el Ensayo FMAT determina inhibidores de TECK que se unen a receptores CCR9 humanos: Se preparó un tampón de ensayo de CCR9 añadiendo 5 mi de HEPES 1 M, 1 ,25 mi de CaCI2 1 M, 1 ,5 mi de gCI2 1 M, 14 mi de NaCI 5 M, 0,5 g de albúmina de suero bovino sin ácidos grasos y 1 mi de azida al 5% a 400 mi de agua destilada y desionizada (ddH2O). La solución se mezcló hasta que se disolvió toda la albúmina de suero bovina sin ácidos grasos. Después de ajusfar el pH a 7,4, el volumen final se ajustó a 500 mi y la solución se filtró a través de un filtro de 0,2 µ??. Se preparó TECK humana biotinilada 1000 n en tampón de ensayo. Se preparó una solución 14 µ? de solución de trabajo de Cy5-a-Biotina. Las soluciones de trabajo de TECK biotinilada y Cy5-a-Biotina se mezclaron justo antes de que las células estuvieran listas para añadirse a los pocilios. Se añadieron 13 mi de tampón de ensayo a un tubo de polietileno de 50 mi. Se añadieron al tubo 5,6 µ? de solución de trabajo de TECK biotinilada 1000 nM y 178 µ? de solución de trabajo de Cy5-a-Biotina a una concentración de 14 µg/ml y se mezclaron. La concentración final de TECK biotinilada fue de 0,4 nM y la concentración final de Cy5-a-Biotina fue de 0,064 µ?/?t??. Las células se introdujeron en las placas justo antes de añadir los demás reactivos a los pocilios. Las células se recogieron y centrifugaron en una centrífuga de sobremesa a 1200 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se retiró al vacío sin alterar el sedimento celular. Las células se resuspendieron en 5 mi de tampón de ensayo. Las células se contaron añadiendo 1 mi de una suspensión ' celular a*uñ tubo eppehdórf. 'Después, 150"µ?, de éstá'suspénsión se añadieron a 150 µ? de Azul Trípano. Después, 10 µ? de la suspensión de Azul Trípano se añadieron a un hemocitómetro, y se calculó el número de células por mi. Las células se resuspendieron con tampón de ensayo de CCR9 hasta una concentración final de 0,2 x 106 células/pocilio para el ensayo. Se necesitaron aproximadamente 2,6 x 106 células para una placa de 1.384 pocilios. Se añadieron 20 µ? de un compuesto de ensayo disuelto en DMSO a un pocilio de una placa de polipropileno de 384 pocilios. Se ensayaron múltiples compuestos simultáneamente añadiendo un compuesto de ensayo diferente a cada pocilio. Se preparó un control de 20 µ? de DMSO en tampón de ensayo. Se añadieron 20 µ? de la solución mixta de Biotina-Teck y Cy5-a-Biotina a cada pocilio de la placa de polipropileno. Se añadieron 20 µ? de suspensión celular a 0,2 x 106/ml a cada pocilio. La placa de ensayo se incubó en un rotador a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Se leyó FMAT (PMT = 490/518 o 537/568, umbral establecido a 1 1 desviación típica). II. Ensayo FLIPR: el Ensayo FLIPR determina los inhibidores de la respuesta inducida por TECK en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) que sobreexpresan el receptor CCR9 humano recombinante y la proteína Ga16. El día antes de realizar ensayo, se diluyeron células CHO para dar apropiadamente 10.000 células/pocilio (en un volumen de 50 mi). Cada pocilio de la placa de 384 podios negros/transparentes se sembró después con 50 mi de la suspensión celular diluida. Las placas celulares se pusieron en un incubador de cltivo de tejidos a 37°C con un 6% de C02 durante una noche.
Se prepararon un tampón de lavado y una solución de carga de colorante en el día en el que se realizó el ensayo. El tampón de lavado se preparó mezclando 880 mi de agua Nanopura, 100 mi de 10x HBBS y 20 mi de HEPES 1 M para dar 1 litro de una solución de 1x HBBS y HEPES 20 mM. Se añadió 1 g de BSA (albúmina de suero bovino) a la solución de 1 x HBSS/HEPES 20 mM. Se preparó una solución madre de probenecid 250 mM disolviendo 710 mg de ~ -probenecid en 5 mi de NaOH 1-N y 5 ml del tampón 1x HBSS/HEPES 20 mM/BSA al 0,1 % preparado anteriormente. Se añadieron 10 mi de probenecid 250 mM al tampón de 1x HBSS/HEPES 20 mM/BSA al 0,1% para dar un tampón de lavado que tenía 1x HBSS/HEPES 20 mM/probenecid 2,5 mM/BSA al 0,1 %. Para cada placa de 384 pocilios, se necesitaron 1 mi de solución de carga de colorante 2x FLUO-3. La solución de carga de colorante 2x FLUO-3 se preparó añadiendo 22 mi de DMSO (100%) a cada uno de 2 viales de 50 mg de FLUO-3. Los viales se agitaron vorticialmente, después se añadieron 22 mi de ácido plurónico al 20% a cada vial de 50 mg de FLUO-3 y los viales se agitaron vorticialmente. Se añadieron 88 mi de la solución madre de FLUO-3 reconstituida a 1 1 mi de tampón de lavado 1x. Cada placa de células se lavó con tampón de lavado. Al final del lavado, había 25 mi de volumen residual por pocilio. Se añadieron 25 mi de la solución de carga de colorante a cada pocilio de la placa de 384. Las placas se pusieron en un incubador durante al menos 1 hora. Se procesó una placa de calibrado Yellowplate en un FLIPR 384 y se obtuvo una desviación típica de menos del 3,5%. Se prepararon concentraciones madre de 10 mM de los compuestos en DMSO al 100% y se almacenaron a temperatura ambiente. Se prepararon las concentraciones madre (concentración final de ensayo 100x) 9x y diluciones en serie 1 :3 en DMSO al 100% para realizar curvas de 10 puntos de respuesta a la concentración. La concentración de ensayo final 3x se preparó haciendo diluciones de 1 en 33,3 de las soluciones madre 100x en tampón de lavado y se pusieron en placas Greiner de 384 pocilios. Las curvas de respuesta a la concentración de 10 puntos empezaron a 100 mM, 10 mM o 1 mM (concentración final de ensayo). El primer compuesto se añadió a los pocilios A1 - A10 y los otros compuestos se añadieron por debajo de la placa a P1 - P10. Las columnas 1 y 12 fueron pocilios de control, añadiendo tampón FLIPR (con DMSO al 3%) a los pocilios A1 1 -H12. Los compuestos restantes se añadieron a A13 - A22 a través de P13 - P22. Cada compuesto se ensayó por triplicado. - = Se- preparó- la— placa de ligando (rhTECK) a; :EC5o del "ligando" 4x (concentración final del ensayo) en tampón de lavado y se puso en una placa Greiner de 384 pocilios. Se añadió una cantidad apropiada de ligando 4x a los pocilios A1 a P10 y A13 a P22. En las columnas 1 1 y 12 se añadió tampón de lavado FLIPR a los pocilios A1 1 - D12 y se añadió solución de ligando 4x a los pocilios E1 1 - H12. Las placas de células se incubaron al menos 1 hora con la solución de colorante, y después se lavaron con tampón de lavado. Al final del lavado, había 25 mi de volumen residual por pocilio. La placa de células se cargó sobre la apiladora de FLIPR-384. Se midió la actividad individual de los pocilios (IWA) usando la función max-min entre los puntos temporales 88-145. Los datos se expresaron como % de inhibición de la respuesta inducida por rhTECK, y se calcularon los valores de IC50 para los compuestos que presentaban actividad antagonista. Inhibición de la unión de TECK humana a receptores CCR9 humanos (ensayo de FMAT) e inhibición de la respuesta inducida por TECK humana (FLIPR). De los compuestos ensayados en el ensayo FMAT descrito anteriormente, los siguientes proporcionaron un valor de IC5o menor o igual a aproximadamente 1 ,0 µ?: 17-21 , 31 -34, 44, 70, 73, 74 y 1 15. De los compuestos ensayados en el ensayo FLIPR descrito anteriormente, los siguientes proporcionaron un valor de IC5o menor o igual a aproximadamente 1 ,0 µ?: 8-13, 14-15, 17-20, 22-24, 31-36, 44, 49, 63 y 69-89, 1 16-143.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Y es C(O), O, S, S(O) o S(0)2; cada uno de Xi , X2 y X3 es, independientemente, N o CR, con la condición de que al menos uno de ??, X2 o X3 es CR; cada uno de R, para cada aparición, y R1 es, independientemente, H o un sustituyente; R6 es H, un grupo carbonilo alifático o un éster alifático; el anillo A está sustituido o no sustituido; y cada uno de Arj y Ar2 es, independientemente, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que Ar2 es fenilo, naftilo, tienilo o tianaftenilo, estando cada grupo sustituido o no sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que Ar-? es fenilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, estando cada grupo sustituido o no sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1 , que está representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Y es S, O, S(O) o S(0)2; cada uno de R19 y R2o es, independientemente, H o un sustituyente.
5. El compuesto de la reivindicación 1 , que está representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: cada uno de R2, R3, R4, R5 y R son, independientemente, H, un grupo alifático, haloalquilo, halo, COOH, NO2, alcoxi, o haloalcoxi; y X4 es CR, N o N+-0\
6. El compuesto de la reivindicación 1 , que está representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: X4 es CR, N o N+-0-, Rs es H o un grupo de retirada de electrones; cada uno de m y n es, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3; cada R9 es, independientemente, un grupo alifático, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alquiltio, halo, nitro, ciano, hidroxi, NRnC02Ri2, C(0)N(Rn)2, C(0)R 2, CO2R12, OC(0)N(Rn)2, OC(0)Ri2, N(Rn )2 o NRnC(0)Ri2; o dos grupos R9 adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R10 es, independientemente, halo, un grupo alifático, alcoxi o haloalquilo; o dos grupos R10 adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R-11 es, independientemente, H o un grupo alifático; y Ri2 es un grupo alifático.
7. El compuesto de la reivindicación 1 , que está representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: el anillo B está sustituido o no sustituido; p es 0 o un número entero de 1-3; y cada uno de R13 es independientemente un halo o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
8. Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: N-[4-Cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico N- ;2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-yodo-bencenosulfonamida N- ¡2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida N- 2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-terc-butil-bencenosulfonamida N- ;2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-propil-bencenosulfonamida N- (2-Benzo¡l-4-cloro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida N- (2-Benzo¡l-4-nitro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida N- (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida N- (2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida N- (2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida N- (2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-isoprop¡l-bencenosulfonamida 4-Etil-N-[4-nitro-2-(3-trifluorometil-benzoil)-fen¡l]-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(3-met¡l-benzo¡l)-fenil]-4-et¡l-bencenosulfonam¡da N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-propoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamidas N-(2-Benzoil-4-bromo-fen¡l)-4-butoxi-bencenosulfonamida N-(2-BenzoiM-cloro-fenil)-4-benciloxi-bencenosulfonamidas"t-::- N-(2-Benzo¡l-4-cloro-fenil)-4-fenoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(p¡r¡dina-4-carbonil)-fenil]-4-¡sobutil-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-3-(pir¡dina-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-3-(piridina-4-carbonil)-fen¡l]-4-isopropox¡-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-trifluorometil-pir¡din-2-il)-4-isopropox¡-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fen¡l)-4-cloro-bencenosulfonamida Ácido 5-benzoil-6-(4-isopropoxi-bencenosulfonilamino)-n¡cotín¡co N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-nitro-bencenosulfonam¡da N-(3-Benzoil-5-nitro-piridin-2-il)-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida N-(5-Benzoil-pirim¡din-4-il)-4-isopropox¡-bencenosulfonam¡da N-(3-Benzoil-5-trifluorometoxi-pirid¡n-2-il)-4-isopropox¡-bencenosulfonamida N-(5-Benzoil-2-tr¡fluorometil-pir¡midin-4-¡l)-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-p¡ridin-2-il)-4-c¡clopropox¡-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-pir¡din-2-il)-4-ciclobutil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-terc-butoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-ciclopentil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-isopropilsulfanil- bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-isopropilamino-- bencenosulfonamida - · -*· ~. ¦¦- N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-ciclopropil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-ciclohexil-bencenosulfonamida N-(3-Bencenosulfinil-5-cloro-piridin-2-il)-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-(3-Bencenosulfonil-5-cloro-piridin-2-il)-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(pirimidina-4-carbonil)-fenil]-4-¡sopropox¡- bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(2-trifluorometil-pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4- isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(6-trifluorometil-piridazina-4-carbonil)-fenil]-4- isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(2-trifluorometil-pirimidina-5-carbonil)-fenil]-4- isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(6-triflurometil-piridazina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fen¡l)-bencenosulfonamida N-[4-(2-Benzo¡l-4-cloro-fenilsulfamo¡l)-fenil]-acetamidsa N-[4-Cloro-2-(pir¡dina-2-carbonil)-fenil]-4-metox¡- bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(pir¡dina-2-carbonil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonam¡da N-(2-Benzoil-4-cloro-fen¡l)-4-c¡ano-bencenosulfonamida ¦~ (2-BenzoiM-cloro-fenil)-am¡da del *ácido- 4;5-dibromo-tiofeno-2- sulfónico N-[4-Cloro-2-(piridina-3-sulfonil)-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida [4-Cloro-2-(p¡r¡dina-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido naftaleno-2- sulfónico N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-3-bromo-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-metil-3-nitro-bencenosulfonam¡da N-[4-Cloro-2-(2-metoxi-benzoil)-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-cloro-fenil)-2-trifluoromet¡l-bencenosulfonam¡da (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 5-cloro-3-metil- benzo[b]tiofeno-2-sulfónico N-(2-Benzoil-fenil)-4-nitro-bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2- sulfónico N-(2-Benzoil-fenil)-4-metil-bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-3-sulfónico N-(4-Cloro-2-fenilsulfanil-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(2-Bencenosulfonil-4-cloro-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(1-oxi-pir¡dina-4-carbonil-fenil]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida 4-lsopropox¡-N-[2-(piridina-4-carbonil)-4-trifluoromet¡l-fenil]- bencenosulfonamidsa 4-Etoxi-N-[2-(piridina-4-carbon¡l)-4-tr¡fluorometil-fenil]- bencenosulfonamida N-[5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-4-isopropil- bencenosulfonamida N-[5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-4-isopropoxi-- bencenosulfonamida - - . · , - - *~* -? N-[5-Cloro-3-(tiofeno-2-carbonil)-piridin-2-il]-isopropoxi- bencenosulfonamida [5-Cloro-3-(3-fluoro-benzo¡l)-pir¡din-2-il]-amida del ácido 5-oxazol-5- il-tiofeno-2-sulfónico N-[3-(Benzofuran-2-carbonil)-5-cloro-piridin-2-il]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-trifluorometil-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamidsa N-(3-Benzoil-piridin-4-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-3-cloro-piridin-2-il)-4-isopropil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-nitro-piridin-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida (3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 5-oxazol-5-il-t¡ofeno-2- sulfónico N-(2-Benzoil-4-cloro-fen¡l)-4-¡sopropilamino-bencenosulfonamida N-(4-Benzoil-p¡ridin-3-il)-4-¡soprop¡l-bencenosulfonamida N-(4-Benzo¡l-p¡ridin-3-il)-4-isopropox¡-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(p¡ridin-3-¡loxi)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-piridin-3-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[3-(3-Fluoro-benzoil)-p¡rid¡n-2-il]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(p¡ridin-3-iloxi)-fenil]-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida 4-lsopropoxi-N-[3-(p¡ridina-3-carbon¡l)-piridin-4-il]- bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-am¡da del ácido 6-isopropoxi-piridina-3- sulfónico (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-am¡da del ácido 6-isopropox¡-pirid¡na-3-sulfónico N-[4-Cloro-2-(pirid¡n-2-¡lsulfanil)-fen¡l]-4-¡sopropil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida; y sales, solvatos e hidrato-farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto de la reivindicación 1.
10. Un método para inhibir el funcionamiento del receptor de CCR9 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Y es C(O), S, O, S(0) o S(0)2; cada uno de Xi, X2 y X3 es, independientemente, N o CR, con la condición de que al menos uno de ??, X2 o X3 es CR; cada uno de R, para cada aparición, y R-? es, independientemente, H o un sustituyente; R6 es H, un grupo carbonilo alifático o un éster alifático; el anillo A está sustituido o no sustituido; y cada uno de ?? y Ar2 es, independientemente, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
11. El método de la reivindicación 10, en el que el compuesto está representado por una fórmula estructural seleccionada entre el grupo compuesto por.A. B, C y D: .. . .· ··.- - ^ .-¦ -, - -_- .·. . -- - - - - -.· . A. o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde cada uno de R19 y R20 es, independientemente, H o un sustituyente; B. o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: cada uno de R-?, R2, R3, R4, R5 y R son, independientemente, H, un grupo alifático, haloalquilo, halo, COOH, N02, alcoxi, o haloalcoxi; y X4 es CR, N o N+-0". c. o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: X4 es CR, N o N+-Cr; Rs es H o un grupo de retirada de electrones; cada uno de m y n es, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3; cada Rg es, independientemente, un grupo alifático, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alquiltio, halo, nitro, ciano, hidroxi, NRnC02Ri2, C(0)N(Rn)2, C(0)Ri2, CO2R12, OC(0)N(Rn)2, OC(0)Ri2, N(Rii)2 o NR-iiC(0)Ri2; o dos grupos Rg adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insáturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R10 es, independientemente, halo, un grupo alifático, alcoxi o haloalquilo; o dos grupos R10 adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R11 es, independientemente, H o un grupo alifático; y R12 es un grupo alifático; y D. o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: R8 es halo, nitro, alquilcarbonilo o trihaloalquilo; p es 0 o un número entero de 1 -3; y cada uno de R13 es independientemente un halo o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
12. El método de la reivindicación 10 en el que el sujeto está siendo tratado de una enfermedad o afección inflamatoria.
13. Un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección inflamatoria en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Y es C(O), S, O, S(O) o S(0)2; cada uno de ??, X2 y X3 es, independientemente, N o CR, con la condición de que al menos uno de X-i, X2 o X3 es CR; cada uno de R, para cada aparición, y R1 es, independientemente, H o un sustituyente; el anillo A está sustituido o no sustituido; y R6 es H, un grupo alifático, un grupo arilo o un grupo carbonilo alifático; y -cada uno de Ari y Ar2 es, -independientemente, ,un:grupo arilo sustituido o. no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
14. El método de la reivindicación 13, en el que el compuesto está representado por una fórmula estructural seleccionada entre el grupo compuesto por A, B, C y D: -A. o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde cada uno de R19 y R20 es, independientemente, H o un sustituyente; B. o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: cada uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R son, independientemente, H, un grupo alifático, haloalquilo, halo, COOH, N02, alcoxi, o haloalcoxi; y X4 es CR, N o N+-0". o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: X4 es CR, N o N+-0'; R8 es H o un grupo de retirada de electrones; cada uno de m y n es, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3; cada R9 es, independientemente, un grupo alifático, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alquiltio, halo, nitro, ciano, hidroxi, NR11CO2R12, C(0)N(Rn)2, C(0)Ri2, CO2R12, OC(0)N(Rn)2, OC(0)Ri2, N(Rii)2 o NRnC(0)Ri2; o dos grupos R9 adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R-io es, independientemente, halo, un grupo alifático, alcoxi o haloalquilo; o dos grupos Río adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, ) y S;r„__ ^ . _ „ . ? ~^-·. cada R11 es, independientemente, H o un grupo alifático; y R-I2 es un grupo alifático; y D. o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Re es halo, nitro, alquilcarbonilo o trihaloalquilo; p es 0 o un número entero de 1-3; y cada uno de R13 es independientemente un halo o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
15. El método de la reivindicación 13, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: N-[4-Cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-4-nitro-bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-yodo-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fen¡l)-4-cloro-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-terc-butil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-prop¡l-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-et¡l-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-etil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida uN-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-et¡l-bencenosulfonamida; = - - - - N-(2-Benzo¡l-4-bromo-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonam¡da N-(2-Benzo¡l-4-bromo-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida 4-Et¡l-N-[4-nitro-2-(3-tr¡fluorometil-benzoil)-fenil]-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(3-metil-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-bromo-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-etoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-feríil)-4-propox¡-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-bromo-fenil)-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamidas N-(2-Benzoil-4-bromo-fen¡l)-4-butox¡-bencenosulfonamida N-(2-Benzo¡l-4-cloro-fenil)-4-benciloxi-bencenosulfonamidas N-(2-Benzo¡l-4-cloro-fenil)-4-fenox¡-bencenosulfonamida N-(3-Benzo¡l-5-cloro-piridin-2-¡l)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fen¡l]-4-etox¡-bencenosulfonam¡da N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isoprop¡l- bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(pir¡d¡na-4-carbonil)-fenil]-4-¡sobut¡l- bencenosulfonamida N-[4-Cloro-3-(pir¡d¡na-4-carbonil)-fenil]-4-etoxi-bencenosulfonam¡da N-[4-Cloro-3-(pindina-4-carbon¡l)-fenil]-4-¡sopropox¡- bencenosulfonamida N-(3-Benzo¡l-5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-cloro-bencenosulfonamida Acido 5-benzo¡l-6-(4-isopropoxi-bencenosulfonilam¡no)-nicotínico N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-2-nitro-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-nitro-p¡ridin-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(5-Benzoil-pirimid¡n-4-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonam¡da N-(3-Benzo¡l-5-trifluorometoxi-pirid¡n-2-il)-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida - - - : - ¦ . - .... . N-(5-Benzo¡l-2-trifluorometil-p¡rim¡d¡n-4-il)-4-¡sopropox¡-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-ciclopropoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-pir¡din-2-il)-4-ciclobutil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-terc-butoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzo¡l-5-cloro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-c¡clopentil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-¡l)-4-isopropilsulfanil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-p¡ridin-2-il)-4-isoprop¡lam¡no-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-cloro-p¡rid¡n-2-il)-4-c¡clopropil-bencenosulfonam¡da N-(3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-4-ciclohex¡l-bencenosulfonam¡da N-(3-Bencenosulfinil-5-cloro-p¡r¡din-2-il)-4-isopropox¡-bencenosulfonamida N-(3-Bencenosulfon¡l-5-cloro-pirid¡n-2-il)-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(p¡rimid¡na-5-carbonil)-fenil]-4-isopropox¡-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(pirim¡dina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(2-trifluorometil-p¡r¡m¡dina-5-carbonil)-fen¡l]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(6-trifluorometil-piridazina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(2-tr¡fluorometil-pir¡midina-5-carbonil)-fen¡l]-4-¡sopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(6-triflurometil-pindazina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4rnitro-fenil)74-isopropil-bencenosulfonj^mida _ N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-nitro-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida (2-Benzo¡l-4-cloro-fenil)-amida del ácido 5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico N-[4-Cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(3-cloro-benzoil)-fenil]-4-etil-bencenosulfonamidsa N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-etilamino-bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fen¡l)-am¡da del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil- 1 H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico N-(2-Benzoil-4-yodo-fen¡l)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonam¡da N-[4-Cloro-2-(3-fluoro-benzoil)-fenil]-4-¡soprop¡l-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fen¡l)-4-nitro-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fen¡l)-4-dietilam¡no-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-cloro-fenil)-4-metoxi-bencenosulfonam¡da 4-Cloro-N-[4-cloro-2-(piridina-3-carbon¡l)-fenil]-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-metil-bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-bromo-fenil)-4-bromo-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridina-3-carbonil)-fenil]-4-metox¡-bencenosulfonamida sulfónico N-(2-Benzoil-fenil)-4-metil-bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-3-sulfónico N-(4-Cloro-2-fenilsulfanil-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(2-Bencenosulfonil-4-cloro-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonam¡da N-[4-Cloro-2-(piridina-4-carbonil)-fenil]-4-isopropoxi-'bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil-fen¡l]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida 4-lsopropoxi-N-[2-(piridina-4-carbonil)-4-trifluorometil-fenil]- bencenosulfonamidsa 4-Etoxi-N-[2-(piridina-4-carbonil)-4-trifluoronnetil-fenil]- bencenosulfonamida N-[5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-4-isopropil- bencenosulfonamida N-[5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-[5-Cloro-3-(tiofeno-2-carbonil)-piridin-2-il]-isopropoxi- bencenosulfonamida [5-Cloro-3-(3-fluoro-benzoil)-piridin-2-il]-amida del ácido 5-oxazol-5- il-tiofeno-2-sulfónico N-[3-(Benzofuran-2-carbonil)-5-cloro-piridin-2-il]-4-isopropoxi- bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-4-trifluorometil-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamidsa N-(3-Benzoil-piridin-4-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-3-cloro-pir¡d¡n-2-il)-4-isopropil-bencenosulfonamida N-(3-Benzoil-5-nitro-piridin-2-il)-4-isopropox¡-bencenosulfonamida (3-Benzoil-5-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 5-oxazol-5-il-tiofeno-2- sulfónico N-(2-Benzoil-4-cloro-fen¡l)-4-isopropilam¡no-bencenosulfonam¡da N-(4-Benzoil-piridin-3-il)-4-isopropil-bencenosulfonamida N-(4-Benzoil-piridin-3-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[4-Cloro-2-(piridin-3-iloxi)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida . N-(2-Benzoil-piridin-3-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida N-[3-(3-Fluoro-benzoil)-piridin-2-ii]-4-isopropox¡-bencenosulfonamida =N-[4-Gloro-2-(pirid¡n-3-ilox¡)-fenil]-4-isopropoxi-bencenosulfonamida-, _¦- 4-lsopropoxi-N-[3-(piridina-3-carbonil)-piridin-4-il]-bencenosulfonamida (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 6-isopropoxi-piridina-3-sulfónico (2-Benzoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 6-isopropoxi-piridina-3-sulfónico N-[4-Cloro-2-(piridin-2-ilsulfanil)-fenil]-4-isopropil- bencenosulfonamida N-(2-Benzoil-fenil)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida; y sales, solvatos e hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. El método de la reivindicación 13, en el que la enfermedad o afección inflamatoria es enfermedad de Crohn o colitis.
17. El método de la reivindicación 13, en el que la enfermedad o afección inflamatoria es enfermedad celiaca.
18. El método de la reivindicación 13, en el que el compuesto inhibe la unión de un ligando a CCR9.
19. El método de la reivindicación 18, en el que el ligando es TECK.
20. Un método para inhibir la reposición de leucocitos mediada por CCR9 en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Y es C(O), S, S(O) o S(0)2; cada uno de ??, X2 y 3 es, independientemente, N o CR, con la condición de que al menos uno de X1, X2 o X3 es CR; cada uno de R, para cada aparición, y R1 es, independientemente, H o un sustituyente; R6 es H, un grupo alifático, un grupo arilo o un grupo carbonilo alifático; el anillo A está sustituido o no sustituido; y cada uno de Ari y Ar2 es, independientemente, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
21. El método de ia reivindicación 20, en el que el compuesto está representado por una fórmula estructural seleccionada entre el grupo compuesto por A, B, C y ü: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde cada uno de R19 y R20 es, independientemente, H o un sustituyente; o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: cada uno de R-?, R2, R3, R4, R5 y R son, independientemente, H, un grupo alifático, haloalquilo, halo, COOH, N02, alcoxi, o haloalcoxi; y X4 es CR, N o N+-0". o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: X4 es CR, N o N+-0"; R8 es H o un grupo de retirada de electrones; cada uno de m y n es, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3; cada R9 es, independientemente, un grupo alifático, haloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, .ariloxi, arilalcoxi, ajquijtio, Jnalo, ; nitro, _ ciano, hidroxi, NR11CO2R12, C(0)N(Rn)2, C(0)Ri2, CO2R12, OC(0)N(Rn)2, OC(0)Ri2, N(Ri i)2 o NRi -iC(0)Ri2; o dos grupos R9 adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R10 es, independientemente, halo, un grupo alifático, alcoxi o haloalquilo; o dos grupos R10 adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros condensado, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; cada R11 es, independientemente, H o un grupo alifático; y R12 es un grupo alifático; y D. o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: R8 es halo, nitro, alquilcarbonilo o trihaloalquilo; p es O o un número entero de 1-3; y cada uno de R-i3 es independientemente un halo o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
22. Un método para inhibir la reposición de leucocitos al tejido de la mucosa en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una. cantidad, eficaz de. alómenos un compuesto^ representado por la siguiente fórmula estructural: o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: Y es C(O), S, S(O) o S(0)2; cada uno de ?-? , X2 y X3 es, independientemente, N o CR, con la condición de que al menos uno de Xi, X2 o X3 es CR; cada uno de R, para cada aparición, y R1 es, independientemente, H o un sustituyente; R6 es H, un grupo alifático, un grupo arilo o un grupo carbonilo alifático; el anillo A está sustituido o no sustituido; y cada uno de Ari y Ar2 es, independientemente, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
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