RU2015105249A - Ингибиторы mtor киназы для онкологических показаний и заболеваний, связанных с mtor/pi3k/akt путем метаболизма - Google Patents

Ингибиторы mtor киназы для онкологических показаний и заболеваний, связанных с mtor/pi3k/akt путем метаболизма Download PDF

Info

Publication number
RU2015105249A
RU2015105249A RU2015105249/04A RU2015105249A RU2015105249A RU 2015105249 A RU2015105249 A RU 2015105249A RU 2015105249/04 A RU2015105249/04 A RU 2015105249/04A RU 2015105249 A RU2015105249 A RU 2015105249A RU 2015105249 A RU2015105249 A RU 2015105249A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazin
dihydropyrazino
methyl
triazol
pyridin
Prior art date
Application number
RU2015105249/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2692796C2 (ru
RU2015105249A3 (ru
Inventor
Ян ЭЛЬСНЕР
Рой Л. ХАРРИС
Брэнден ЛИ
Дебора МОРТЕНСЕН
Гаррик ПАКАРД
Патрик ПАПА
Софи ПЕРРЕН-НИНКОВИЧ
Дженнифер Риггс
Сабита САНКАР
Джон САПИЕНЗА
Гразиэлла ШЕВЛИН
Лида ТЕРАНИ
Вэймин СЮЙ
Цзинцзин ЧЖАО
Джейсон ПАРНЕС
Луи МАДАКАМУТИЛ
Кимберли ФУЛЦ
Рама К. НАРЛА
Original Assignee
СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41490345&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2015105249(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of RU2015105249A publication Critical patent/RU2015105249A/ru
Publication of RU2015105249A3 publication Critical patent/RU2015105249A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2692796C2 publication Critical patent/RU2692796C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

1. Применение соединения формулы (I)или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, гдеRпредставляет собой замещенный фенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, который представляет собой ароматический циклоалкил, содержащий от 6 до 10 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N, где указанные выше заместители выбраны из Cалкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила;Rпредставляет собой H, замещенный или незамещенный Cалкил, замещенный Cциклоалкил, незамещенный гетероциклил, который представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N или О; незамещенный гетероциклилалкил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N и О; замещенный или незамещенный фенилалкил или замещенный или незамещенный Cциклоалкилалкил, где указанные заместители выбирают из Салкила, CF, OR и NR, где R представляет собой H или Салкил;Rи R, каждый независимо представляет собой H, незамещенный Cалкил, или Rи Rвместе с атомом, к которому они присоединены, образуют Cциклоалкил;или Rи один из Rи Rвместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О;где заместители выбирают из -С(О)СНОСН, -СНСНОСН, ОСНили СН;при условии, что соединение не является 6-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибенз

Claims (49)

1. Применение соединения формулы (I)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, где
R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, который представляет собой ароматический циклоалкил, содержащий от 6 до 10 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N, где указанные выше заместители выбраны из C1-8 алкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный C3-6циклоалкил, незамещенный гетероциклил, который представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N или О; незамещенный гетероциклилалкил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N и О; замещенный или незамещенный фенилалкил или замещенный или незамещенный C3-6циклоалкилалкил, где указанные заместители выбирают из С1-4алкила, CF3, OR и NR2, где R представляет собой H или С1-4алкил;
R3 и R4, каждый независимо представляет собой H, незамещенный C1-8 алкил, или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C3-6циклоалкил;
или R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О;
где заместители выбирают из -С(О)СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, ОСН3 или СН3;
при условии, что соединение не является 6-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-оном, 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-оном или (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3- b]пиразин-2(1H)-оном,
для получения фармацевтической композиции для лечения воспалительных состояний, нейродегенеративных заболеваний и сердечно-сосудистых состояний.
2. Применение по п. 1, где R1 представляет собой замещенный фенил или группу, выбранную из замещенных или незамещенных пиридила, пиримидила, бензимидазолила, индолила, индазолила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридила или пиразолила, где указанные выше заместители выбраны из C1-8 алкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила.
3. Применение по п. 2, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-8 алкил, триазолил, галоген, аминокарбонил, циано и гидроксиалкил.
4. Применение по п. 3, где заместитель представляет собой триазолил.
5. Применение по п. 2, где R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-8 алкил, триазолил, галоген, аминокарбонил, циано и гидроксиалкил.
6. Применение по п. 5, где заместитель представляет собой триазолил.
7. Применение по п. 2, где R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, представляющими собой C1-8 алкил.
8. Применение по п. 1, где R1 представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
или
Figure 00000014
;
где R в каждом случае представляет собой H; R' в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4 алкил, галоген или циано; m равно 0-3; и n равно 0-3.
9. Применение по п. 1, где R1 представляет собой
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
или
Figure 00000022
;
где R в каждом случае представляет собой H; R' в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-4 алкил, галоген или циано; m равно 0-3; и n равно 0-3.
10. Применение по п. 1, где R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный С3-6 циклоалкил, незамещенный гетероциклил, который представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N или О; незамещенный C1-4 алкилгетероциклил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N и О; замещенный или незамещенный фенилалкил или замещенный или незамещенный C3-6 циклоалкилалкил, где указанные заместители выбирают из С1-4алкила, CF3, OR и NR2, где R представляет собой H или С1-4алкил.
11. Применение по п. 10, где R2 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (C1-4 алкил)фенил, (C1-4 алкил)циклопропил, (C1-4 алкил)циклобутил, (C1-4 алкил)циклопентил, (C1-4 алкил)циклогексил, (C1-4 алкил)пирролидил, (C1-4 алкил)пиперидил, (C1-4 алкил)пиперазинил, (C1-4 алкил)морфолинил, (C1-4 алкил)тетрагидрофуранил или (C1-4 алкил)тетрагидропиранил.
12. Применение по п. 10, где R2 представляет собой H, C1-4 алкил, (C1-4 алкил)(OR),
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
или
Figure 00000030
;
где R в каждом случае независимо представляет собой H или C1-4 алкил; R' в каждом случае независимо представляет собой H, -OR или C1-4 алкил; и p равно 0-3.
13. Применение по п. 10, где R2 представляет собой H, C1-4 алкил, (C1-4 алкил)(OR),
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
или
Figure 00000038
;
где R в каждом случае независимо представляет собой H или C1-2 алкил; R' в каждом случае независимо представляет собой H или C1-2 алкил; и p равно 0-1.
14. Применение по п. 1, где R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, где заместители выбирают из -С(О)СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, ОСН3 или СН3.
15. Применение по п. 14, где соединение формулы (I) представляет собой
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
или
Figure 00000043
;
где R в каждом случае независимо представляет собой H или C1-4 алкил; и R′′ представляет собой H, OR или C1-4 алкил.
16. Применение по п. 1, где R3 и R4, оба представляют собой H.
17. Применение по п. 1, где один из R3 и R4 представляет собой H, а другой не является H.
18. Применение по п. 1, где один из R3 и R4 представляет собой C1-4 алкил, а другой представляет собой H.
19. Применение по п. 1, где R3 и R4, оба представляют собой C1-4 алкил.
20. Применение по п. 1, где R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, выбранный из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
21. Применение по п. 20, где R1 представляет собой замещенный фенил или группу выбранную из пиридила, пиримидила, бензимидазолила, индолила, индазолила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридила или пиразолила, каждый из которых необязательно замещен, где указанные выше заместители выбраны из C1-8 алкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила.
22. Применение по п. 21, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный C1-8 алкил, триазолил, галоген, аминокарбонил, циано и гидроксиалкил.
23. Применение по п. 21, где R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циано, C1-8 алкил, триазолил, гидроксиалкил, галоген и аминокарбонил.
24. Применение по п. 1, где соединение в концентрации 10 мкМ ингибирует mTOR, по меньшей мере, примерно на 50%.
25. Применение по п. 1, где соединение представляет собой:
6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((цис-4- метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-этил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(2-метоксиэтил)-6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(3-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
5-(8-(2-метоксиэтил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензонитрил;
5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
6-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(1H-индазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-этил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(1H-индол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(1H-индол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1'H-спиро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1'H-спиро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-он;
4-(циклопропилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'Η-спиро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'Η)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'Η-спиро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'Η)-он;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1'Η-спиро[циклопропанe-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'Η)-он;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(1H-индазол-5-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
4-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
4-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-этил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(R)-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилпиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(S)-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(2-метоксиэтил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-6-метилпиколинонитрил;
6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиацетил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-неопентил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-изобутил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(3aS,2R)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2R,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[l,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2S,3aR)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)(2S,3aS)-2-метокси-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-3-метил-6,11,4a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидропиперидино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-фенэтил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
9-[6-(1-гидроксиизопропил)-3-пиридил]-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-6,11,4a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(4-метил-2-(метиламино)-lH-бензо[d]имидазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилфенил)-5,10,3a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он; или
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он.
26. Применение соединения формулы (II)
Figure 00000044
или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера и таутомера, где
R1 представляет собой замещенный C1-8 алкил, замещенный фенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, который представляет собой ароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 10 атомов в цикле и в котором от одного до трех атомов углерода в цикле независимо замещены на N, где указанные выше заместители выбраны из C1-8 алкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный C3-6циклоалкил, незамещенный тетрагидропиранил, незамещенный гетероциклилалкил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N и О; замещенный или незамещенный фенилалкил или замещенный или незамещенный С3-6циклоалкилалкил; где указанные заместители выбирают из С1-4алкила, CF3, OR и NR2, где R представляет собой H или С1-4алкил;
R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил,
где заместители выбирают из -С(О)СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, ОСН3 или СН3;
при условии, что соединение формулы (II) не является 7-(4-гидроксифенил)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-оном,
для получения фармацевтической композиции для лечения воспалительных состояний, нейродегенеративных заболеваний и сердечно-сосудистых состояний.
27. Применение по п. 26, где R1 представляет собой замещенный фенил или замещенную или незамещенную группу, выбранную из пиридила, пиримидила, бензимидазолила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, индазолила, индолила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридила или пиразолила, где указанные выше заместители выбраны из C1-8 алкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила.
28. Применение по п. 27, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-8 алкил, триазолил, аминокарбонил, галоген, циано и гидроксиалкил.
29. Применение по п. 28, где заместитель представляет собой триазолил.
30. Применение по п. 27, где R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-8 алкил, триазолил, галоген, аминокарбонил, циано и гидроксиалкил.
31. Применение по п. 30, где заместитель представляет собой триазолил.
32. Применение по п. 27, где R1 представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридил или бензимидазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой C1-8 алкил.
33. Применение по п. 26, где R1 представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
или
Figure 00000014
;
где R в каждом случае представляет собой H; R' в каждом случае независимо представляет собой C1-4 алкил, галоген, циано; m равно 0-3; и n равно 0-3.
34. Применение по п. 26, где R1 представляет собой
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
или
Figure 00000022
;
где R в каждом случае независимо представляет собой H; R' в каждом случае независимо представляет собой C1-4 алкил, галоген, циано; m равно 0-3; и n равно 0-3.
35. Применение по п. 26, где R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный C3-6циклоалкил, незамещенный тетрагидропиранил, незамещенный гетероциклилалкил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N и О; замещенный или незамещенный фенилалкил или замещенный или незамещенный С3-6циклоалкилалкил, где указанные заместители выбирают из С1-4алкила, CF3, OR и NR2, где R представляет собой H или С1-4алкил.
36. Применение по п. 35, где R2 представляет собой H, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (C1-4 алкил)фенил, (C1-4 алкил)циклопропил, (C1-4 алкил)циклобутил, (C1-4 алкил)циклопентил или (C1-4 алкил)циклогексил.
37. Применение по п. 35, где R2 представляет собой H, C1-4 алкил, (C1-4 алкил)(OR),
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
или
Figure 00000030
;
где R в каждом случае независимо представляет собой H или C1-4 алкил; R' в каждом случае независимо представляет собой H, -OR или C1-4 алкил; и p равно 0-3.
38. Применение по п. 35, где R2 представляет собой H, C1-4 алкил, (C1-4 алкил)(OR),
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
или
Figure 00000038
;
где R в каждом случае независимо представляет собой H или C1-2 алкил; R' в каждом случае независимо представляет собой H, -OR или C1-2 алкил; и p равно 0-1.
39. Применение по п. 26, где R3 представляет собой H.
40. Применение по п. 26, где R1 представляет собой замещенный фенил или группу, выбранную из пиридила, пиримидила, бензимидазолила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, индазолила, индолила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридина, пиридила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-онила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридила или пиразолила, каждый из которых необязательно замещен, где заместители независимо выбраны из группы, включающей C1-8 алкил, триазолил, аминокарбонил, галоген, циано и гидроксиалкил.
41. Применение по п. 40, где R1 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-8 алкил, триазолил, аминокарбонил, галоген, циано и гидроксиалкил.
42. Применение по п. 40, где R1 представляет собой пиридил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-8 алкил, триазолил, галоген, аминокарбонил, циано и гидроксиалкил.
43. Применение по п. 26, где соединение в концентрации 10 мкM ингибирует mTOR, по меньшей мере, примерно на 50%.
44. Применение по п. 26, где соединение представляет собой
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-7-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-этил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1H-индол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-изопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-изопропил-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
5-(8-изопропил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-индазол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-аминопиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-аминопиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(1H-пиразол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1H-индазол-4-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1H-индазол-6-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(пиримидин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-этил-7-(1H-индазол-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(пиридин-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-аминопиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)пиридин 1-оксид;
4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)пиколинамид;
5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-пиразол-4-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)метил)бензонитрил;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
3-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиколинамид;
3-((7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-ил)метил)бензонитрил;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1H-индазол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-изопропил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-ил)бензамид;
7-(1H-индазол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(1H-индол-5-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-этил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(1H-индол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
(S)-7-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(R)-7-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(R)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
(S)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-амино-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он;
1-(1-гидроксипропан-2-ил)-7-(2-метил-6-(1H-4,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он; или
1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он.
45. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных состояний, нейродегенеративных заболеваний и сердечно-сосудистых состояний, включающая эффективное количество соединения формулы (I)
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера или стереоизомера, где
R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, который представляет собой ароматический циклоалкил, содержащий от 6 до 10 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N, где указанные выше заместители выбраны из C1-8 алкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный C3-6циклоалкил, незамещенный гетероциклил, который представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N или О; незамещенный гетероциклилалкил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N и О; замещенный или незамещенный фенилалкил или замещенный или незамещенный C3-6циклоалкилалкил, где указанные заместители выбирают из С1-4алкила, CF3, OR и NR2, где R представляет собой H или С1-4алкил;
R3 и R4, каждый независимо представляет собой H, незамещенный C1-8 алкил, или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют C3-6циклоалкил;
или R2 и один из R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле и который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О;
где заместители выбирают из -С(О)СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, ОСН3 или СН3;
при условии, что соединение не является 6-(4-гидроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-оном, 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-оном или (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3- b]пиразин-2(1H)-оном,
или соединения формулы (II)
Figure 00000044
или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера и таутомера, где
R1 представляет собой замещенный C1-8 алкил, замещенный фенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, который представляет собой ароматический циклоалкил, содержащий от 5 до 10 атомов в цикле и в котором от одного до трех атомов углерода в цикле независимо замещены на N, где указанные выше заместители выбраны из C1-8 алкила, триазолила, галогена, аминокарбонила, циано или гидроксиалкила;
R2 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный C3-6циклоалкил, незамещенный тетрагидропиранил, незамещенный гетероциклилалкил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклоалкил, содержащий 6 атомов в цикле и в котором от одного до двух атомов углерода в цикле независимо замещены на N и О; замещенный или незамещенный фенилалкил или замещенный или незамещенный С3-6циклоалкилалкил; где указанные заместители выбирают из С1-4алкила, CF3, OR и NR2, где R представляет собой H или С1-4алкил;
R3 представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил,
где заместители выбирают из -С(О)СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН3, ОСН3 или СН3;
при условии, что соединение формулы (II) не является 7-(4-гидроксифенил)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-оном.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, подходящая для перорального, парентерального, мукозального, чрескожного или местного введения.
47. Способ лечения или предупреждения воспалительных состояний, нейродегенеративных заболеваний и сердечно-сосудистых состояний, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по п. 45.
48. Способ по п. 47, где воспалительное состояние представляет собой псориаз, астму, аллергический ринит, бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких, муковисцидоз, воспалительную болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, слизистый колит или неспецифический язвенный колит.
49. Способ по п. 47, где заболевание или состояние представляет собой подагру; астму, бронхит; аллергический ринит; хроническую обструктивную болезнь легких; муковисцидоз; воспалительное заболевание кишечника; синдром раздраженной толстой кишки; слизистый колит; неспецифический язвенный колит; болезнь Крона; гастрит; эзофагит; гепатит; панкреатит; нефрит; рассеянный склероз; атеросклероз; рестеноз после пластической операции на сосудах; левожелудочковую гипертрофию; инфаркт миокарда; инсульт; ишемические поражения сердца, легкого, пищеварительного тракта, почки, печени, поджелудочной железы, селезенки и мозга; эндотоксический шок; множественную органическую недостаточность; псориаз; ожог в результате воздействия пламени, химических веществ или радиации; экзему; дерматит; кожный трансплантат; ишемию; ишемические состояния, связанные с хирургической или травматической раной; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; кахексию; ангиогенные и пролиферативные заболевания.
RU2015105249A 2008-10-27 2009-10-27 ИНГИБИТОРЫ mTOR КИНАЗЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С mTOR/PI3K/AKT ПУТЕМ МЕТАБОЛИЗМА RU2692796C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10862708P 2008-10-27 2008-10-27
US61/108,627 2008-10-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011121353/04A Division RU2546658C2 (ru) 2008-10-27 2009-10-27 ИНГИБИТОРЫ mTOR КИНАЗЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С mTOR/PI3K/AKT ПУТЕМ МЕТАБОЛИЗМА

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2015105249A true RU2015105249A (ru) 2015-06-27
RU2015105249A3 RU2015105249A3 (ru) 2018-08-16
RU2692796C2 RU2692796C2 (ru) 2019-06-27

Family

ID=41490345

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011121353/04A RU2546658C2 (ru) 2008-10-27 2009-10-27 ИНГИБИТОРЫ mTOR КИНАЗЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С mTOR/PI3K/AKT ПУТЕМ МЕТАБОЛИЗМА
RU2015105249A RU2692796C2 (ru) 2008-10-27 2009-10-27 ИНГИБИТОРЫ mTOR КИНАЗЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С mTOR/PI3K/AKT ПУТЕМ МЕТАБОЛИЗМА

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011121353/04A RU2546658C2 (ru) 2008-10-27 2009-10-27 ИНГИБИТОРЫ mTOR КИНАЗЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С mTOR/PI3K/AKT ПУТЕМ МЕТАБОЛИЗМА

Country Status (35)

Country Link
US (10) US8110578B2 (ru)
EP (5) EP3660020B1 (ru)
JP (3) JP5689420B2 (ru)
KR (2) KR101815604B1 (ru)
CN (3) CN102245611B (ru)
AR (2) AR073995A1 (ru)
AU (1) AU2009320137C1 (ru)
BR (1) BRPI0920254A2 (ru)
CA (1) CA2740975C (ru)
CO (1) CO6501147A2 (ru)
CR (1) CR20110223A (ru)
CY (2) CY1117272T1 (ru)
DK (2) DK2740732T3 (ru)
EC (1) ECSP11011084A (ru)
ES (4) ES2620774T3 (ru)
HK (3) HK1154858A1 (ru)
HR (2) HRP20160084T1 (ru)
HU (1) HUE026834T2 (ru)
IL (1) IL212440A (ru)
LT (1) LT2740732T (ru)
MX (2) MX2011004401A (ru)
MY (1) MY159235A (ru)
NI (1) NI201100080A (ru)
NZ (4) NZ603831A (ru)
PE (3) PE20110575A1 (ru)
PL (2) PL2740732T3 (ru)
PT (1) PT2740732T (ru)
RU (2) RU2546658C2 (ru)
SG (3) SG10201402273RA (ru)
SI (2) SI2740733T1 (ru)
SM (1) SMT201600089B (ru)
TW (3) TWI605047B (ru)
UA (1) UA108601C2 (ru)
WO (1) WO2010062571A1 (ru)
ZA (1) ZA201102813B (ru)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
NZ599549A (en) 2009-10-26 2013-11-29 Signal Pharm Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
BR112012019459A2 (pt) * 2010-02-03 2017-10-17 Signal Pharm Llc identificação de mutação de lkb1 como um biomarcador preditivo para sensibilidade para inibidores de tor quinase.
US20110275699A1 (en) * 2010-03-16 2011-11-10 University Of California Treatment For Obesity And Diabetes
US20120028972A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity
CA2827673C (en) * 2011-02-18 2020-10-27 Novartis Pharma Ag Mtor/jak inhibitor combination therapy
WO2012122405A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Screening assays using stem cells and stem cell-derived neurons from mouse models of alzheimer's disease
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN103857804A (zh) * 2011-08-03 2014-06-11 西格诺药品有限公司 作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定
AU2015200318B2 (en) * 2011-10-19 2016-10-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
WO2013059396A2 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
CN104093398B (zh) * 2011-12-02 2017-03-15 西格诺药品有限公司 7‑(6‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)吡啶‑3‑基)‑1‑((反式)‑4‑甲氧基环己基)‑3,4‑二氢吡嗪并[2,3‑b]吡嗪‑2(1h)‑酮、其固体形式的药物组合物及其使用方法
AU2015201807B2 (en) * 2011-12-02 2016-12-08 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methocyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b] pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2013109610A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Steven Hoffman Pharmaceutical compositions and methods
US8481498B1 (en) 2012-01-17 2013-07-09 Steven Hoffman Pharmaceutical compositions and methods
US10646552B2 (en) 2012-01-17 2020-05-12 Tyme, Inc. Pharmaceutical compositions and methods
US10272068B2 (en) 2012-01-17 2019-04-30 Tyme, Inc. Pharmaceutical compositions and methods
US20130183263A1 (en) 2012-01-17 2013-07-18 Steven Hoffman Pharmaceutical compositions and methods
FR2986230B1 (fr) * 2012-01-30 2014-03-07 Univ Paris Diderot Paris 7 Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux
BR112014020786A2 (pt) 2012-02-24 2020-10-27 Signal Pharmaceuticals, Llc método para tratamento de câncer de pulmão, método para alcançar um critério de avaliação de resposta em tumores sólidos, método para aumento da sobrevivência
EA028414B1 (ru) * 2012-03-15 2017-11-30 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Лечение рака ингибиторами tor киназы
KR102057359B1 (ko) * 2012-03-15 2019-12-18 시그날 파마소티칼 엘엘씨 Tor 키나아제 억제제를 사용하는 암 치료법
KR20200034818A (ko) * 2012-03-15 2020-03-31 시그날 파마소티칼 엘엘씨 Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료
AU2015213400B2 (en) * 2012-03-15 2017-07-27 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
CA2867174C (en) * 2012-03-15 2020-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
AU2015201138B2 (en) * 2012-03-15 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
AU2013203714B2 (en) * 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
AU2013202768B2 (en) * 2012-10-18 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2015213397B2 (en) * 2012-10-18 2017-07-27 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
EA039396B1 (ru) * 2012-10-18 2022-01-24 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Лечение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом ингибиторами tor-киназы
EP2945636B1 (en) 2013-01-16 2017-06-28 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2797376T3 (es) 2013-01-24 2020-12-02 Palvella Therapeutics Inc Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR
AU2014223501A1 (en) 2013-02-28 2015-09-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
JP6382949B2 (ja) * 2013-04-17 2018-08-29 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌を治療するためのｔｏｒキナーゼ阻害剤及び５−置換キナゾリノン化合物を含む組合せ療法
MX2015014589A (es) * 2013-04-17 2016-04-25 Signal Pharm Llc Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas.
WO2014172426A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
MX2015014596A (es) * 2013-04-17 2016-03-03 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y un compuesto imid para tratar cancer.
TW201527300A (zh) * 2013-04-17 2015-07-16 Signal Pharm Llc 關於１－乙基－７－（２－甲基－６－（１Ｈ－１，２，４－***－３－基）吡啶－３－基）－３，４－二氫吡并［２，３－ｂ］吡－２（１Ｈ）－酮之醫藥調配物、方法、固態型式及使用方法
WO2014172424A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
EA029072B1 (ru) 2013-04-17 2018-02-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия, включающая соединение дигидропиразинопиразина и антагонист рецептора андрогена для лечения рака простаты
WO2014172432A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
BR112015026021A2 (pt) * 2013-04-17 2017-07-25 Signal Pharm Llc terapia de combinação compreendendo um inibidor de tor quinase e n-(3-(5-flúor-2-(4-(2-met-oxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)acrilamida para o tratamento de câncer
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
NZ629486A (en) * 2013-05-29 2017-11-24 Signal Pharm Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
CN105792816A (zh) 2013-10-04 2016-07-20 西格诺药品有限公司 以基因突变为特征的癌症的预防或治疗中的tor激酶抑制剂
US9326962B2 (en) 2013-10-22 2016-05-03 Steven Hoffman Compositions and methods for treating intestinal hyperpermeability
US10751313B2 (en) 2013-10-22 2020-08-25 Yamo Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for treating autism
US9585841B2 (en) 2013-10-22 2017-03-07 Tyme, Inc. Tyrosine derivatives and compositions comprising them
US9763903B2 (en) 2013-10-22 2017-09-19 Steven Hoffman Compositions and methods for treating intestinal hyperpermeability
US10813901B2 (en) 2013-10-22 2020-10-27 Yamo Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for treating autism
WO2015069217A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Baylor College Of Medicine Src kinase inhibition as treatment for lympangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis
NZ714742A (en) * 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US9737535B2 (en) 2014-04-16 2017-08-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines
US20150297605A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
US9718824B2 (en) 2014-04-16 2017-08-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
WO2016010886A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
CN107073066B (zh) 2014-09-11 2021-09-17 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2020004108A (es) 2015-02-20 2022-01-03 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
JP2019509352A (ja) * 2016-03-23 2019-04-04 ルイス ハバシュ， ヒトの被験物質をニトロキシドで処理することによってａｐｏｐｔｏｓｉｓ関連遺伝子の発現レベルを増加させる
US10159665B2 (en) 2016-03-23 2018-12-25 Louis Habash Preventing amyloid plaque formation by treating a human subject with a nitroxide
US20180078539A1 (en) 2016-03-23 2018-03-22 Louis Habash T-cell regulation in t-cell mediated diseases by reducing pathogenic function of th17 in a human subject through treatment with a nitroxide
US10231959B2 (en) 2016-03-23 2019-03-19 Louis Habash Increasing expression level of apoptosis-related genes by treating a human subject with a nitroxide
US10818331B2 (en) 2016-09-27 2020-10-27 Spin Memory, Inc. Multi-chip module for MRAM devices with levels of dynamic redundancy registers
WO2018129364A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Palvella Therapeutics Llc Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use
WO2018183868A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Bioventures, Llc Inhibitors of dna pk and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL271491B2 (en) 2017-06-22 2023-09-01 Celgene Corp Treatment of carcinoma of the liver characterized by hepatitis b virus infection
US11446365B2 (en) 2017-08-09 2022-09-20 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
KR102133794B1 (ko) * 2017-08-24 2020-07-15 주식회사 셀투인 세포 소기관 내 글루타치온 측정용 실시간 형광 이미징 센서 및 이의 제조 방법
US10656994B2 (en) 2017-10-24 2020-05-19 Spin Memory, Inc. Over-voltage write operation of tunnel magnet-resistance (“TMR”) memory device and correcting failure bits therefrom by using on-the-fly bit failure detection and bit redundancy remapping techniques
EP3704229B1 (en) 2017-11-01 2023-12-20 Juno Therapeutics, Inc. Process for producing a t cell composition
KR102083916B1 (ko) 2017-11-23 2020-03-03 서울대학교산학협력단 대장암 진단을 위한 ｔｃｆ７ 돌연변이의 용도 및 게다토리십 약물내성을 갖는 대장암 치료용 조성물
CA3082337A1 (en) * 2017-12-04 2019-06-13 Bial - Portela & Ca, S.A. Dopamine-b-hydroxylase inhibitors
US10886330B2 (en) 2017-12-29 2021-01-05 Spin Memory, Inc. Memory device having overlapping magnetic tunnel junctions in compliance with a reference pitch
US10840439B2 (en) 2017-12-29 2020-11-17 Spin Memory, Inc. Magnetic tunnel junction (MTJ) fabrication methods and systems
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
MX2020011564A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor.
CA3098692A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US10411185B1 (en) 2018-05-30 2019-09-10 Spin Memory, Inc. Process for creating a high density magnetic tunnel junction array test platform
EP3813946B1 (en) 2018-06-15 2024-05-22 Janssen Pharmaceutica NV Rapamycin analogs and uses thereof
WO2020010073A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF mTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
US10650875B2 (en) 2018-08-21 2020-05-12 Spin Memory, Inc. System for a wide temperature range nonvolatile memory
US11621293B2 (en) 2018-10-01 2023-04-04 Integrated Silicon Solution, (Cayman) Inc. Multi terminal device stack systems and methods
US10971680B2 (en) 2018-10-01 2021-04-06 Spin Memory, Inc. Multi terminal device stack formation methods
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
UY38806A (es) 2019-08-01 2021-02-26 Novartis Ag Compuestos inhibidores tricíclicos de kars dependientes de akr1c3, composiciones y sus usos
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
CN115151532B (zh) * 2020-04-29 2023-06-06 北京泰德制药股份有限公司 喹喔啉二酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂
JP2023534551A (ja) * 2020-07-22 2023-08-09 南京正大天晴制薬有限公司 Ａｋｔ阻害剤の単位剤形組成物
WO2022166866A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 二氢吡嗪并吡嗪类大环化合物
CA3207998A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Geoffrey M. Lynn Self-assembling nanoparticles based on amphiphilic peptides
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022266251A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions for treatment of psoriasis
WO2023170107A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (Chuv) Pi3k/akt/mtor inhibitor for improving the cellular uptake of a radiopharmaceutical
WO2024092030A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Self-assembling nanoparticles

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE262026C (ru)
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (ru) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
TJ342B (en) * 1994-11-14 2002-10-06 Warner Lambert Co Derivatives of 6-aryl pyrido Ä2,3-dÜ pyrimidines and naphthyridines pharmaceutical composition possess inhibiting effect of cellular proliferation pr ovoking protein tyrosine kinase and method of inhibiting cellular proliferation
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
WO1999016438A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Asta Medica Aktiengesellschaft Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
PT1257537E (pt) * 2000-01-24 2007-08-03 Astrazeneca Ab Compostos terapêuticos morfolino-substituídos.
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
BR0116113A (pt) 2000-12-12 2004-08-03 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-onas e 3h-espiroisoben-zofuran-1,4'-piperidinas
WO2002086989A2 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Broadcom Corporation Alerting system, architecture and circuitry
CN1551881A (zh) 2001-09-04 2004-12-01 ���ָ��Ӣ��ķ�������Ϲ�˾ 新颖二氢喋啶酮,其制备方法及作为药物组合物的用途
CA2462441A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
BR0318145A (pt) 2003-02-26 2006-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma dihidropteridinonas, processos para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
RU2006121990A (ru) * 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
EP2505200A1 (en) 2004-03-22 2012-10-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of scleroderma
WO2005097107A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Topotarget A/S Diphenyl - indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
US20050239842A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
WO2006020755A2 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for identifying inhibitors of the mtor pathway as diabetes therapeutics
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006036883A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
JP5118972B2 (ja) 2004-10-29 2013-01-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体
CN101098694A (zh) 2004-11-12 2008-01-02 细胞基因公司 使用免疫调节化合物治疗和控制寄生性疾病的方法和组合物
WO2006058008A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
CN101111234A (zh) 2004-12-01 2008-01-23 细胞基因公司 包含免疫调节化合物的组合物及其治疗免疫缺陷疾病的用途
WO2006065703A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
JP2008531538A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ２，４−ジアミノ−ピリドピリミジン誘導体とｍＴＯＲ阻害剤としてのその使用
EP1874772A1 (en) 2005-04-05 2008-01-09 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
ES2436877T3 (es) * 2005-11-17 2014-01-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados
PT2069352E (pt) 2006-08-02 2014-01-02 Cytokinetics Inc Certas entidades químicas, composições e métodos
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
US8110578B2 (en) * 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
NZ599549A (en) 2009-10-26 2013-11-29 Signal Pharm Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY1119075T1 (el) 2018-01-10
US10167290B2 (en) 2019-01-01
CN104744475A (zh) 2015-07-01
US20200262840A1 (en) 2020-08-20
DK2740733T3 (en) 2016-03-29
RU2011121353A (ru) 2012-12-10
KR101896855B1 (ko) 2018-09-07
AU2009320137C1 (en) 2014-11-06
CN102245611B (zh) 2016-10-26
HRP20160084T1 (hr) 2016-02-26
US20130289271A1 (en) 2013-10-31
ES2620774T3 (es) 2017-06-29
AU2009320137B2 (en) 2014-06-26
PT2740732T (pt) 2017-07-18
BRPI0920254A2 (pt) 2020-06-23
RU2546658C2 (ru) 2015-04-10
US8507492B2 (en) 2013-08-13
EP2740732A1 (en) 2014-06-11
EP2358718B1 (en) 2017-01-18
MY159235A (en) 2016-12-30
NZ708183A (en) 2016-08-26
CN104725384A (zh) 2015-06-24
JP2015091839A (ja) 2015-05-14
SG10201402273RA (en) 2014-10-30
TWI535722B (zh) 2016-06-01
US20160024101A1 (en) 2016-01-28
US8492381B2 (en) 2013-07-23
EP2740733A1 (en) 2014-06-11
US20150051397A1 (en) 2015-02-19
HK1200442A1 (en) 2015-08-07
US20190077806A1 (en) 2019-03-14
RU2692796C2 (ru) 2019-06-27
US20230119470A1 (en) 2023-04-20
JP5689420B2 (ja) 2015-03-25
US8907087B2 (en) 2014-12-09
EP3660020A1 (en) 2020-06-03
CN104725384B (zh) 2019-09-06
JP2017014256A (ja) 2017-01-19
EP2358718A1 (en) 2011-08-24
KR20110079761A (ko) 2011-07-07
US11292796B2 (en) 2022-04-05
AU2009320137A1 (en) 2010-06-03
KR20170081743A (ko) 2017-07-12
HRP20171069T1 (hr) 2017-10-06
CO6501147A2 (es) 2012-08-15
ZA201102813B (en) 2012-07-25
UA108601C2 (uk) 2015-05-25
KR101815604B1 (ko) 2018-01-05
DK2740732T3 (en) 2017-08-07
SI2740732T1 (sl) 2017-09-29
TW201531475A (zh) 2015-08-16
SI2740733T1 (sl) 2016-03-31
ECSP11011084A (es) 2011-07-29
ES2633194T3 (es) 2017-09-19
SG10201402267VA (en) 2014-07-30
JP6110358B2 (ja) 2017-04-05
US20100216781A1 (en) 2010-08-26
US20170342080A1 (en) 2017-11-30
TWI527817B (zh) 2016-04-01
SMT201600089B (it) 2016-04-29
JP2012506875A (ja) 2012-03-22
NZ592278A (en) 2013-01-25
EP2740733B1 (en) 2015-12-30
RU2015105249A3 (ru) 2018-08-16
EP2740732B1 (en) 2017-05-17
MX2011004401A (es) 2011-06-16
EP3660020B1 (en) 2023-07-05
NZ603831A (en) 2014-05-30
US20120059164A1 (en) 2012-03-08
CR20110223A (es) 2011-08-12
SG2014006852A (en) 2014-04-28
EP3103803A1 (en) 2016-12-14
PE20130457A1 (es) 2013-04-17
PL2740733T3 (pl) 2016-06-30
TW201026702A (en) 2010-07-16
TW201531474A (zh) 2015-08-16
HK1199020A1 (zh) 2015-06-19
CY1117272T1 (el) 2017-04-26
US20120071658A1 (en) 2012-03-22
CN102245611A (zh) 2011-11-16
US10683298B2 (en) 2020-06-16
PE20110575A1 (es) 2011-08-11
PE20141197A1 (es) 2014-09-22
EP3103803B1 (en) 2020-03-11
CA2740975C (en) 2018-03-20
NI201100080A (es) 2011-10-21
CN104744475B (zh) 2018-01-12
PL2740732T3 (pl) 2017-09-29
ES2794012T3 (es) 2020-11-17
IL212440A (en) 2017-03-30
US9771371B2 (en) 2017-09-26
CA2740975A1 (en) 2010-06-03
US9193692B2 (en) 2015-11-24
US8110578B2 (en) 2012-02-07
LT2740732T (lt) 2017-10-25
TWI605047B (zh) 2017-11-11
NZ619458A (en) 2015-07-31
HK1154858A1 (zh) 2012-05-04
MX361916B (es) 2018-12-19
IL212440A0 (en) 2011-06-30
ES2562803T3 (es) 2016-03-08
HUE026834T2 (en) 2016-07-28
WO2010062571A1 (en) 2010-06-03
AR110388A2 (es) 2019-03-27
AR073995A1 (es) 2010-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015105249A (ru) Ингибиторы mtor киназы для онкологических показаний и заболеваний, связанных с mtor/pi3k/akt путем метаболизма
JP6776446B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
JP2013508456A5 (ru)
CN108137590B (zh) 作为mdm2-p53抑制剂的新的螺(3h-吲哚-3,2′-吡咯烷)-2(1h)-酮化合物及其衍生物
KR101903925B1 (ko) 헤테로아릴 화합물의 합성 및 정제 방법
JP5808793B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれらの適応症
KR101506044B1 (ko) Ｃ―ｆｍｓ 및/또는 ｃ―ｋｉｔ 활성 조절 화합물 및 이들의 용도
KR101110530B1 (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제
JP2013518890A5 (ru)
JP2016516817A5 (ru)
JP2016516820A5 (ru)
RU2013108840A (ru) Биомаркерный анализ для детектирования или измерения ингибирования активности tor-киназы
JP2013500972A (ja) Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としての２，７−ナフチリジン−１−オン誘導体
EA035049B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
WO2016086200A1 (en) 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
JP2015534981A5 (ru)
AU2018346712B2 (en) P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
RU2008110915A (ru) Новые диазаспироалканы и их применение для лечения заболеваний, опосредованных ccr8
TW200413349A (en) Benzimidazole quinolinones and uses thereof
TW200900405A (en) Substituted imidazopyridazines as lipid kinase inhibitors
MX2015004151A (es) Inhibidores del factor de diferenciacion de crecimiento-8 (gdf-8).
JP2016516819A5 (ru)
KR20190058673A (ko) Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료
TW201102386A (en) 1H-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives
JP2022541127A (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合複素芳香族二環式化合物およびその使用