BG63678B1 - Трихидрат на (1s,2s)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси- 4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол метансулфонат - Google Patents

Трихидрат на (1s,2s)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси- 4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол метансулфонат Download PDF

Info

Publication number
BG63678B1
BG63678B1 BG102289A BG10228998A BG63678B1 BG 63678 B1 BG63678 B1 BG 63678B1 BG 102289 A BG102289 A BG 102289A BG 10228998 A BG10228998 A BG 10228998A BG 63678 B1 BG63678 B1 BG 63678B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
disease
trihydrate
parkinson
alcohol
dopamine
Prior art date
Application number
BG102289A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102289A (bg
Inventor
Marta ANDINO
Terry SINAY
Eugene FIESE
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG102289A publication Critical patent/BG102289A/bg
Publication of BG63678B1 publication Critical patent/BG63678B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до трихидрат на мезилатната сол на (1S, 2S)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил)-1-пропанол с формула до фармацевтични състави, коитого съдържат, и до методи за лечение на смущения в централната нервна система, при които това съединение се използва. </P>

Description

(54УТРИХИДРАТ HA (1S, 2S)-1-(4-ХИДРОКСИфЕНИА)-2-(4ХИДР0КСИ-4-ФЕНИЛПИПЕРИДИН-1 -ИЛ)-1 -ПРОПАНОА МЕТАНСУЛФОНАТ
ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нов и в клинично отношение по-добър трихидрат на метансулфонатната сол на (1S, 2S)-1-(4хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол (оттук нататък споменаван като „трихидрат на мезилатната сол“). Трихидратът на мезилатната сол, както и съответните безводна мезилатна сол и свободна база на (1S, 2S)1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1пропанол (оттук нататък споменавани, съответно, като „безводен мезилат“ и „свободна база“) проявяват активност като антагонисти на NMDA (М-метил-Б-аспарагинова киселина) рецептор и са полезни при лечението на епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция, свързана със спин, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство или алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство или алкохол, психотични състояния, незадържане на урина и дегенеративни смущения в централната нервна система (ЦНС), като удар, болест на Алцхаймер, Паркинсонова болест, болест на Хънтингтън.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Свободната база, безводният мезилат и методи за тяхното получаване се споменават, най-общо, в патент на САЩ N
-25,185,343, издаден на 09.02.1993 г. Те и тяхното използване за лечение на някои от гореспоменатите болести се споменават, по-конкретно, в патент на САЩ N 5,272,160, издаден на 21.12.1993 г. Използването им за лечение на гореспоменатите болести е дадено и в международна заявка за патент PCT/IB 95/00380, в която САЩ е посочена страна и която е заявена на 18.05.1995 г. Тяхното използване заедно със съединение, способно да усили и по този начин да възстанови баланса на стимулиращия обратен поток (обратно захранване) от вентралното латерално ядро на таламуса към кората, за лечение на болестта на Паркинсон, се посочва в международна заявка за патент PCT/IB/00398, в която САЩ е посочена страна и която е заявена на 26.05.1995 г. Горецитираните патенти на САЩ и заявки за патенти са включени тук изцяло за справка.
NMDA е стимулираща аминокиселина. Стимулиращите аминокиселини са важна група невротрансмитери, които медиират (служат за посредник на) стимулиращата невротрансмисия в централната нервна система. Глутаминовата киселина и аспарагиновата киселина са два ендогенни лиганда, които активират рецептори на стимулираща аминокиселина (ЕАА). Има два типа рецептори на ЕАА, йонотропен и метаботропен, които се различават по модела на сигнална трансдукция. Има най-малко три различни йонотропни рецептора на ЕАА, които се характеризират чрез селективния агонист, който активира всеки тип: NMDA, АМРА (2-амино-3-(5-метил-3-хидроксиизоксазол-4-ил)пропанова киселина) и рецептори на каиновата киселина. Йонотропните рецептори на ЕАА се свързват с йонни канали, които са пропускливи за натрий, а в случая на рецептори на NMDA, за калций. Метаботропни рецептори, свър зани с фосфоноинозитидната хидролиза чрез мембранно свързан G-протеин, се активират с кискуалова киселина, иботенова киселина и (1S, ЗР)-1-аминоциклопентан 1,3-дикарбоксилна киселина.
Рецепторът на NMDA е макромолекулен комплекс, състоящ се от голям брой места на свързване, които затварят йонните канали, пропускливи за натриевите и калциеви йони (Hansen и Krogsgaard-Larson, Med, Res, Rev., IQ, 55-94 (1990)). Има места на свързване на глутаминовата киселина, глицина и полиамини, както и място вътре в йонните канали, където съединения като фенциклидин (РСР) проявяват антагонистичното си действие.
Конкурентни антагонисти на NMDA са съединения, които, блокират рецептора на NMDA чрез взаимодействие с мястото^ на свързване на глутамат. Способността на конкретно съе^ динение за конкурентно свързване с рецептора на NMDA глу-А тамат може да се определи, като се приложи методът на белязани атоми с използване на радиоактивен лиганд, както е описано от Murphy et al.. British J. Pharmacol.. 95. 932-938, (1988). Антагонистите могат да се различат от агонистите?като се използва опит с кортикален клин на плъх, както е описано от Harrison и Simmonds. British J. Pharmacol.. 84, 381-391 (1984). Примери на конкурентни антагонисти на NMDA са D-2амино-5-фосфонопентанова киселина (D-AP5) и О-2-амино-7фосфонохептанова киселина, Schoepp et al., J, Neur. Transm., 85, 131-143 (1991).
Изобретението се отнася и до метод за лечение на бозайници, страдащи от болестта на Паркинсон, който включва прилагане към споменатия бозайник на трихидрат на метан
-4сулфонатната сол на (1S, 23)-транс-2-метил-2-(4-хидрокси-4фенилпиперидин-1-ил)-1-хидрокси-1-(4-хидроксифенил)етанол и съединение, способно да усили стимулиращия обратен поток от вентралното латерално ядро на таламуса към кората, така че да се възстанови балансът на стимулиращия обратен поток от вентралното латерално ядро на таламуса към кората на споменатия бозайник, страдащ от болестта на Паркинсон. Международната патентна заявка PCT/IB 95/00398, която е цитирана тук по-горе, се отнася до използването на свободната база и на безводния мезилат в комбинация с такъв усилващ стимулиращото обратно захранване агент, за лечение на болестта на Паркинсон.
Мезилатният трихидрат е значително по-добър като лечебно средство в сравнение с безводния мезилат. Той представлява по-стабилна кристална форма в сравнение със съответната безводна сол, има значително по-дълъг срок за съхранение и е по-малко податлив на разрушаване на кристалната структура поради включване на вода в кристала.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до трихидрат на метансулфонатната сол на (1S, 2Б)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-
4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на някое от следващите заболявания: дегенеративни смущения на централната нервна система, като например удар, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; травма на гръбначния мозък, епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфаркт
-5на деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция, свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство или алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство или алкохол, психотични състояния и незадържане на урина при бозайници, включително и при хора, фармацевтичният състав съдържа NMDA антагонистично количество от трихидрат на метансулфонатната сол на (1S, 23)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на някое от следващите заболявания: дегенеративни смущения на централната нервна система, като например удар, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция, свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство или алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство или алкохол, психотични състояния и незадържане на урина при бозайници, включително и при хора, фармацевтичният състав съдържа такова количество от трихидрата на метансулфонатната сол на (1S, 2в)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1ил)-1-пропанол, което е ефективно при лечение на тези заболявания и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на някое от следващите заболявания: дегенеративни смущения на централната нервна система, като например удар, болест на Алц
-6хаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция, свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство ил'и алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство или алкохол, психотични състояния и незадържане на урина при бозайници, включително и при хора. Методът включва прилагане към споменатия бозайник на такова количество от трихидрата на метансулфонатната сол на (1S, 2S)-1-(4хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, което е ефективно при лечение на споменатите заболявания.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на някое от следващите заболявания: дегенеративни смущения на централната нервна система, като например удар, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция, свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство или алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство или алкохол, психотични състояния и незадържане на урина при бозайници, включително и при хора. Методът включва прилагане към споменатия бозайник на NMDA-антагонистично количество от трихидрата на метансулфонатната сол на (1S, 2в)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол.
Изобретението се отнася до метод за лечение на болестта на Паркинсон при бозайници, включително при хора, който включва прилагане към споменатия бозайник на ефективно количество за лечение на Паркинсонова болест от синергитична комбинация от трихидрата на метансулфонатната сол на (1S, 2в)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол и средство, способно да възстанови баланса на стимулиращия обратен поток от вентралното латерално ядро на таламуса към кората.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на болестта на Паркинсон при бозайници, включително хора, който включва лечение на споменатия бозайник с Паркинсонова болест с ефективно количество за лечение от синергитична комбинация от трихидрата на метансулфонат-ната сол на (1S, 28)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фен-илпиперидин-1 ил)-1-пропанол и средство, усилващо стимулиращия обратен поток, избрано от групата, състояща се от допаминови агонисти, агонисти на допамин D1, агонисти на допамин D2, агонисти на допамин/р-адренергичен рецептор, агонисти на допамин/инхибитор на усвояване на 5-НТ/5-НТ-1 А, агонисти на допамин/опиат, адренорецепторни агонисти, агонисти на а2адренергичен антагонист/допамин, агонисти на а2-адренергичен антагонист/допамин D2, инхибитори на допаминово усвояване, инхибитори на моноаминоксидаза, инхибитори на моноаминоксидаза-В, инхибитори на катехоламетилтрансферази (СОМТ) и леводопа.
- 8 ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
На фигура 1 е представен спектърът на рентгенова прахова дифракция на мезилатния трихидрат (отчетен с дифрактометър Siemens D 5000 след уравновесяване на безводния мезилат при 81% относителна влажност (RH)), изразен като интензитет (CPS) в зависимост от дифракционния ъгъл (20°).
На фигура 2 е представен спектърът на рентгенова прахова дифракция на безводния мезилат (заснет с дифрактометър Siemens D 5000 и изразен като интензитет (CPS) в зависимост от дифракционния ъгъл (20°).
В таблици 1 и 2 по-долу са определени избрани пикове от спектрите от фигури 1 и 2, съответно, чрез дифракционния ъгъл (2Θ), d-разстояние (d), относителен интензитет (отн. инт.) и максимален интензитет (макс. инт.).
ТАБЛИЦА 1
ДАННИ ЗА РЕНТГЕНОВА ПРАХОВА ДИФРАКЦИЯ НА
МЕЗИЛАТНИЯ ТРИХИДРАТ
2Θ (градуса) d-разстояние (градуса) макс. инт. (импулса/сек) отн. инт. (%)
8.290 10.6563 668.50 10.78
11.786 7.5026 3202.00 51.65
14.267 6.2027 1160.00 18.71
16.618 5.3302 2910.00 46.94
18.473 4.7989 1513.00 24.41
20.261 4.3792 6199.50 100.00
23.272 3.8190 893.50 14.41
- 9 - -
23.640 3.7604 493.00 7.95
24.965 3.5638 633.00 10.21
26.380 3.3757 2042.50 32.95
27.755 3.2116 445.50 7.19
29.165 3.0594 214.00 3.45
29.839 2.9919 259.50 4.19
30.160 2.9607 256.50 4.14
30.480 2.9303 207.50 3.35
31.106 2.8728 449.50 7.25
31.480 2.8395 493.50 7.96
33.564 2.6678 125.50 2.02
34.649 2.5867 388.00 6.26
35.574 2.5216 358.00 5.77
36.568 2.4553 193.50 3.12
37.680 2.3853 254.50 4.11
38.507 2.3360 215.00 3.47
38.920 2.3121 158.00 2.55
39.320 2.2895 129.00 2.08
ТАБЛИЦА 2
ДАННИ ЗА РЕНТГЕНОВА ПРАХОВА ДИФРАКЦИЯ НА
БЕЗВОДНИЯ МЕЗИЛАТ
2Θ (градуса) d-разстояние (градуса) макс. инт. (импулса/сек) отн. инт. (%)
4.495 19.6436 149.50 9.29
9.098 9.7116 1610.00 100.00
9.656 9.1524 221.00 13.73
11.733 7.5362 682.50 42.39
12.374 7.1472 284.50 17.67
12.976 6.8167 123.00 7.64
13.564 6.5229 149.50 9.29
14.120 6.2671 130.50 8.11
14.484 6.1106 196.00 12.17
15.313 5.7814 667.00 41.43
16.268 5.4440 213.50 13.26
17.088 5.1847 777.00 48.26
17.799 4.9791 694.00 43.11
18.264 4.8535 569.50 35.37
18.916 4.6876 440.00 27.33
19.368 4.5791 679.50 42.20
19.937 4.4498 1332.50 82.76
20.743 4.2787 296.50 18.42
21.357 4.1571 216.50 13.45
22.410 3.9641 354.50 22.02
23.056 3.8544 230.50 14.32
23.672 3.7554 250.50 15.56
24.725 3.5978 243.00 15.09
26.024 3.4211 246.00 15.28
27.098 3.2880 127.00 7.89
28.276 3.1535 Ί26.50 7.86
28.820 3.0953 121.00 7.52
30.083 2.9681 103.00 6.40
32.611 2.7435 97.00 6.02
33.272 2.6905 100.50 6.24
-ΊΊ -
34.292 2.6128 83.50 5.19
38.188 2.3548 87.50 5.43
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Трихидратът на мезилатната сол е бяло твърдо кристално вещество, което показва добре дефинирани стеснени пикове на рентгенова дифракция (фигура 1), за разлика от безводния мезилат, който показва ниска разделителна способност на дифракционната картина, позишен фон и липса на дифракционни пикове при 2Θ > 26с (фигура 2). За трихидрата на мезилатната сол се наблюдаза само една кристална форма. Кристалната форма има добра разтворимост във вода (25 и 15 mg/ml във воден буферен разтвор с pH 3 и 7, съответно).
Трихидратът на мезилатната сол може да се получи по следващия метод. Свободната база се разтваря във вода при. 30°С. Към този разтвор се прибавя най-малко един еквивалент метансулфонова киселина и получената смес се затопля до 6065°С. Топлият разтвор може да се филтрува, за да се освободи от частици. Разтворът се концентрира до приблизително 40% от първоначалния обем, охлажда се под 10°С, изолира се чрез филтруване и се суши до водно съдържание (определено чрез титруване по Карл фишер) приблизително 11.3%. Полученият кристален трихидрат на мезилатната гол може да се пречисти по-нататък чрез прекристализация.
Безводният мезилат след уравновесяване при относителна влажност 81% на околната среда се превръща в трихидрата на мезилатната сол.
*'-Ί2 - -.........
Свободната база и безводният мезилат могат да се получат,както е описано в патент на САЩ N 5,272,160, който е цитиран по-горе и се споменава тук с подробности. Разделянето на рацемичен 1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, за да се получи свободната база и съответният (1R, 2R) енантиомер е илюстрирано в пример 1. Алтернативен метод за получаване на свободната база е описан в пример 2, който също илюстрира синтеза на трихидрата на мезилатната сол.
Хигроскопичността на трихидрата на мезилатната сол се определя при 0%, 52% и 98% контролирани относителни влажности и при стайни лабораторни условия (24-27°С, 31-64% относителни влажности). Не се наблюдава промяна в теглото при 52% и 98% относителна влажност или при стайни условия. Загуба на хидратационна вода се наблюдава при 0% относителна влажност. Тегловната загуба, установена при 0% относителна влажност, е обратима; безводната форма бързо се уравновесява до хидратираната форма при излагане на висока влажност. Тегловна загуба се наблюдава, също, при проби за стабилност в насипно състояние, съхранявани в полиетиленови торбички при 40°С/30% относителна влажност (загубата е над 10 тегловни процента за 9 месеца).
Точно обратното, значително увеличаване на теглото се наблюдава при безводния мезилат при стайни у'словия, както е показано в таблица 3 по-долу.
ТАБЛИЦА 3
ХИГРОСКОПИЧНОСТ ПРИ СТАЙНИ УСЛОВИЯ НА БЕЗВОДНАТА
МЕЗИЛАТНА СОЛ
тегло на пробата (д) % разлика от предишно теглене % разлика от началото време от началото (часа)
0.4974 - - -
0.4977 0.06 0.06 1
0.4977 0.00 0.06 3.5
0.4990 0.26 0.32 22
0.5002 0.24 0.56 30.5
0.5070 1.36 1.93 45.5
0.5102 0.63 2.57 98
0.5170 1.33 3.94 170
0.5170 0.00 3.94 194
0.5171 0.02 3.96 215
0.5184 0.25 4.22 246
0.5203 0.37 4.60 382
0.5193 -0.19 4.40 408
0.5193 0.00 4.40 533
СПЕКТРИ НА ПРОТОНЕН И ВЪГЛЕРОДЕН ЯДРЕН МАГНИТЕН РЕЗОНАНС (ЯМР) НА ТРИХИДРАТА НА МЕЗИЛАТНАТА СОЛ
По-долу са представени спектрите на протонен и въглероден ЯМР на трихидрата на мезилатната сол. Стойностите за химичното отместване в CD3OD (по отношение на тетраметилсилан (ТМС)) са получени въз основа на експерименти с 1Н-1Н
- 14 корелативна спектроскопия (COSY), 1Н-13С недеформирано усилване чрез поляризационен трансфер (DEPT) и опити с 1Н13С корелация на хетероядрено химично отместване в двумерен ЯМР. Предварителните означения на протонните и въглеродните пикове са дадени по-долу и са в съответствие със структурата на трихидрата на мезилатната сол.
-CH3SO3H
-ЗН2О
означение ,3С (δ, ppm) #протони 1Н (δ, ppm)
t 4 159.2 0 -
V” 148.2 0 -
Т 132.6 0 -
2' 129.8 2 7.30 (m)
I 3' 129.5 2 7.38 (t)
4’ 128.4 1 7.30 (m)
125.6 2 7.56 (d)
I 3'” 116.5 6.84 (d)
1 73.5 4.66 (d)
4 69.8 0 -
2 68.3 1 3.58 (m)
6(1) 48.8 2 3.32 (dO, 3.72 (t)
f
2(1) 43.2 2 3.58 (т)
4 39.5 3 2.70 (S)
5(2) 36.6 2 2.64 (t), 1.98 (d)
3 (2) 36.5 2 2.42 (t), 1.98 (d)
3 9.7 3 1.12 (d)
(1) 6 и 2 позициите не са химически еквивалентни; означенията могат да бъдат заменени.
(2) 5 и 3 позициите не са химически еквивалентни; означенията могат да бъдат заменени. Картината на протонно разцепване при 1.96-2.06 ppm се явява като два дублета, когато се получава с високочестотно поле (500 MHz), но само като триплет, когато се получава с нискочестотно поле (300 MHz). Допуска се, че това се дължи на солевия ефект, породен от мезилата.
Трихидратът на мезилатната сол, подобно на безводния мезилат и на свободната база, притежава селективна неврозащитна активност, дължаща се на антиисхемичната активност и способността да блокира рецептори на стимулираща аминокиселина. Предпочитана методика за преценяване на неврозащитната активност на това съединение е тази, описана от Ismail A. Shalaby et al., в J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260. 925 (1992). Тази статия се споменава тук с подробности и се цитира по-долу.
Клетъчна култура. Седемнадесетдневни хипокампални ембрионални клетки от плъх (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, МА) се култивират върху култура PRIMARIA в блюда на Петри. (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) в продължение на 2 до 3 седмици в серум, съдържащ хранителна среда (минимално количество есенциална среда, съдържаща
- 16 второстепенни аминокиселини и 2тМ глутамин, 21 тМ глюкоза, пеницилин/стрептомицин (5000 U от всеки), 10% ембрионален волски серум (на 1-7 дни) и 10% конски серум (на 1-21 дни). Клетките или се посяват върху 96-ямкови микротитърни плочки при гъстота 80,000 клетки за ямка, или върху 24-ямкови плочки с култура при гъстота 250,000 клетки за ямка. Културите се развиват при температура 37°С във влажен инкубатор за тъканна култура, съдържащ 5% въглероден диоксид95% въздух. Пролиферацията на ненервни клетки се контролира чрез добавяне на 20μΜ уридин и 20 μΜ 5-флуоро-2деоксиуридин (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) от 6-тия до 8мия ден от развитието на културата. Хранителната среда се сменя на всеки 2 до 3 дни с прясна.
Глутаматна токсичност. Културите се изследват за глутаматна токсичност след 2 до 3 седмици от първоначалното посяване. Хранителната среда се отстранява и културите се промиват с CSS (милимоларна концентрация): NaCl, 12; KCI, 5.4; MgCI2, 0.8; CaCI2, 1.8; глюкоза, 15; и 4-(2-хидроксиетил)-1пиперазинетансулфонова киселина. 25 mM (pH 7.4). След това културите се подлагат на въздействието на различни концентрации глутамат при температура 37°С, в продължение на 15 минути. След заразяването културите се промиват трикратно със свободен от глутамат CSS и двукратно с прясна хранителна среда без серум. Културите се заразяват в продължение на 20 до 24 часа в хранителна среда без серум. Опитното съединение се добавя 2 минути преди заразяването с глутамат и по време на 15-минутното въздействие на глутамата. В някои опити съединението се добавя в различни моменти след въздействието на глутамата и през следващите 20 до 24 часа.
- it Жизнеспособността на клетката се преценява рутинно 20 до 24 часа след усилено токсично въздействие чрез определяне на активността на цитозолния ензим LDH. LDHактивността се определя от хранителната среда във всяка от 96-те ямки на микротитърните плочки. 50-микролитрова проба от средата се добавя към равен обем натриево-фосфатен буфер (0.1 М, pH 7.4), съдържащ 1.32 mM натриев пируват и 2.9 mM NADH. Всяка пета секунда в продължение на 2 минути се отчита 340 nm абсорбция на общата реакционна смес за всяка от 96-те ямки с помощта на автоматично спектрофотометрично отчитащо устройство за микротитърна плочка (Molecular Devices; Menlo Park, СА). Степента на абсорбция автоматично се изчислява, като се използва IBM SOFTmax програма (версия 1.01; молекулни устройства) и'се използва като индекс на LDH-активността.
Морфологично определяне на жизнеспособността на нер-вните клетки се осъществява, като се използва фазово-кон-’ трастна микроскопия. 96-ямковите плочки с култура не позволяват добро фазово-контрастно изображение, поради което за тази цел се използват клетките, култивирани върху 24-ямковите плочки. Количествено и двата посева върху плочките са еднакво чувствителни към глутаматна токсичност и показват 2до 3-кратно повишаване на LDH-активността 24 часа след въздействието на Q..1 до 1.0 mM глутамат.
Реагенти. DTG може да се достави от Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl), а халоперидол - от Research Biochemicals Inc. (Natick, МА). Спермин може да се достави от Sigma Chemical Co. (St. Louis, МО). Конски и ембрионален волски серум могат да се доставят от Hyclone (Logan, UT).
- 18 Хранителна среда, глутамин и пеницилин/стрептомицин могат да се доставят от Gibco Co. (Grand Island, NY).
Резултати от анализа. Невротоксичността може да се определи чрез измерване на активността на LDH, присъстващ в хранителната среда 20 до 24 часа след въздействието на глутамата. Повишената LDH-активност в хранителната среда корелира с разрушаването и израждането на нервните клетки (Koh и Choi, 1987). Тъй като действителните стойности за LDH варират за различните култури, данните са рутинно изразени по отношение на обработени с буфер подобни ямки на същата плочка с култура. За да се получи индекс на LDH-активността от обработените с глутамат и от тези с лекарство култури, стойностите за LDH за контролните култури се изваждат от тези за третираните групи. Резултати за третиранията с лекарство се изразяват като процентно нарастване на LDH, индуцирано от 1 mM глутамат (или NMDA) за всеки опит. Концентрациите на NMDA-антагонисти, необходими за обратно възстановяване на 50% от нарастването на LDH, индуцирано от силно действащи токсини (1С50),се изчисляват, като се използва логаритмично-вероятностен анализ на събраните резултати от три независими опита.
Поради селективното неврозащитно антиисхемично действие и способността за блокиране на стимулираща аминокиселина, трихидратът на мезилатната сол съгласно изобретението е полезен за лечение на следните смущения: дегенеративни смущения на централната нервна система, като удар, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреж- 19 дане на мозъка, болка, деменция, свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство и алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство и алкохол, психотични състояния и незадържане на урината.
При системното лечение на такива смущения дозата е, обикновено, от около 0.02 до 250 mg/kg дневно (0.001-12.5 g дневно при човешко тегло 50 kg), като тя може да се приема еднократно или в няколко приема, без значение на начина на приложение. Предпочитат се дози от около 0.15 mg/kg дневно до около 250 mg/kg дневно. Разбира се, в зависимост от конкретния характер на заболяването и състоянието на пациента, лекуващият лекар може да предпише и дози извън тези стойности. Предпочита се оралният начин на приемане. Но, ако пациентът не е в състояние да преглъща или оралното приемане е нарушено по някакъв друг начин, то тогава предпочитаният начин на приложение ще бъде парентералният (интрамускулно,интравенозно) или местният.
Трихидратът на мезилатната сол може да се прилага под формата на фармацевтични състави заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Такива състави, обикновено, се формулират по общоприетия начин, като се използват твърди или течни носители, в зависимост от начина на приложение: за орално приложение, под формата на таблетки, твърди или меки желатинови капсули, суспензии, гранули, прахове и други подобни; за парентерално приложение под формата на разтвори, лосиони, мазила, мехлеми и други подобни.
- 20 ПРИМЕР 1
Енантиомерни (1S, 2S)- и (1R, 2Р)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропаноли ( + )-винена киселина (300 mg, 2 mmol) се разтваря в 30 ml топъл метанол. Веднага след това се прибавя рацемичен 1S*, 23*-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1 ил)-1-пропанол (655 mg, 2 mmol). При разбъркване и бавно затопляне се получава безцветен хомогенен разтвор. След престояване на разтвора при стайна температура 24 часа, се получават 319 mg (66%) рохкава бяла утайка. Този продукт се прекристализира от метанол, като се получават 263 mg от ( + )тартаратната сол на лявовъртящия продукт от заглавието във вид на бяло твърдо вещество; т.т. 206.5-207,5°С; [a]D = -36.2°. Тази сол (115 mg) се прибавя към 50 ml наситен натриев бикарбонат. Добавя се етилацетат (5 ml) и сместа се разбърква интензивно 30 минути. Водната фаза се екстрахира многократно с етилацетат. Органичните слоеве се събират и се промиват с наситен солен разтвор, сушат се над калциев сулфат и се концентрират. Полученият червеникавокафяв остатък се прекристализира от етилацетат-хексан,като се получават 32 mg (39%) от лявовъртящия бял продукт от заглавието; т.т. 203204°С; [a]D = -56.9°.
Анализ:
изчислено за C20H25NO3: С, 73.37; Н, 7.70; N, 4.28. намерено: С, 72.61; Н, 7.45; N, 4.21.
Филтратът, отделен при получаването на (н-)-тартаратната сол по-горе, се обработва със 100 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира добре с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с наситен солен
- 21 разтвор, сушат се над калциев сулфат и се концентрират,като се получават 380 mg от регенерирания изходен продукт (частично разтворен). Този продукт се обработва с (-)-винена киселина (174 mg) в 30 ml метанол, както по-горе. След престояване 24 часа и филтруване се получават 239 mg (66%) продукт, който след това се прекристализира от метанол, при което се получават 239 mg от (-)-тартаратна сол на дясновъртящото съединение, посочено в заглавието; т.т. 204-205°С; [a]D = +58.4°.
Анализ, намерено: С, 72.94; Н, 7.64; N, 4.24.
ПРИМЕР 2 (1S. 23)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-Фенилпиперидинил)-1-пропанол метансулфонат трихидрат
ЕТАП 1
О
0 ' 'Γ' 'AzCH3
А , !! I 1 1 1 Г .. J СНз бензилбромид Ь <
НО К2СО3 i I
ацетон ί ii ι ι ι A. /
50-галонов реактор, облицован със стъкло, се зарежда
със 17.1 галона ацетон, 8.65 килограма (kg) (57.7 mol) 4'-
хидроксипропиофенон, 9.95 kg (72.0 mol) калиев карбонат и 6.8 литра (I) (57.7 mol) бензилбромид. Сместа се загрява до температурата на кипене (56°С) в продължение на 20 часа. Анализ с тънкослойна хроматография (ТСХ) показва, че реакцията е завършила по същество. Суспензията се концентрира при атмосферно налягане до обем 10 галона, след което се зареждат
- 22 17.1 галона вода. Суспензията се гранулира при 25°С в продължение на 1 час. Продуктът се филтрува през 30“ Lapp и се промива последователно с
4.6 галона вода и със смес от 6.9 галона хексан и 2.3 галона не при 45°С се получават изопропанол. След вакуумно суше13.35 kg (96.4%) от горепосочения продукт.
Втори цикъл се провежда с 9.8 kg (62.25 mol) 4'-хидроксипропиофенон, по-горе. След сушене се получават 15.1 като се използва процедурата, kg (96.3%) описана от горепосочения продукт.
ЕТАП 2
СН3
Вг2 метиленхлорид
Вг
100-галонов реактор, облицован със стъкло, се зарежда със 75 галона метиленхлорид и 28.2 kg (117.5 mol) от продукта, получен в етап 1, под азотна атмосфера. Разтворът се разбърква пет минути и се добавят 18.8 kg бром. Реакционната смес се разбърква 0.5 часа при 22°С. Анализ с тънкослойна хроматография показва, че реакцията е завършила по същество. Към разтвора се добавят 37 галона вода и сместа се разбърква 15 минути. Метиленхлоридът се отделя и се промива с 18.5 галона наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Метиленхлоридът се отделя, концентрира се при атмосферно
- 23 налягане до обем 40 галона и се добавят 60 галона изопропанол. Концентрирането продължава до достигане температура на съда 80°С и краен обем 40 галона. Получената суспензия се охлажда до 20°С и се гранулира 18 часа. Продуктът се филтрува през 30 Lapp и се промива с 10 галона изопропанол. След вакуумно сушене при 45°С се получават 29.1 kg (77.6%) от продукта, посочен в заглавието.
ЕТАП 3 '' ί!!
о '''-б' ···>.. , ц. сн3 о Ч—ОН
И i г 4-хидрокси-4d ί фенилпиперидин ..Ν...
ВГ -------------------------►-jI етилацетатι '
TEA .0 ' x '' CH3
20-галонов реактор, облицован със стъкло, се зарежда с 4.90 kg (15.3 mol) от продукта, получен в етап 2, 7.0 галона етилацетат, 2.70 kg (15.3 mol) 4-хидрокси-4-фенилпиперидин и 1.54 kg триетиламин (TEA) (15.3 mol) под азотна атмосфера. Разтворът се загрява до температура на кипене (77°С ) 18 часа. Получената суспензия се охлажда до 20°С. Анализ с тънкослойна хроматография показва, че реакцията е звършила по същество. Страничният продукт (хидробромидна сол на триетиламина) се филтрува през 30 Lapp и се промива с 4 галона етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум до обем 17 литра. Концентратът се прибавя към 48 литра хексан и получената суспензия се гранулира 2 часа при 20°С. Продуктът
- 24 се филтрува през 30 Lapp и се промива с 4 галона хексан. След вакуумно сушене при 50°С се получават 4.9 kg (77%) от горепосочения продукт.
Втори цикъл се провежда с 3.6 kg (11.3 mol) от продукта от етап 2, като се използва процедурата, описана по-горе. След сушене се получават 4.1 kg (87%) от горепосочения продукт.
ЕТАП 4 ( ι I I fi 'Ί
ίί < У’ i j !
I ί
0 Г —ΟΗ OH ; — QH
,'·'Ύ···. Υ' ·. . Ν' j ..-Υ x N.
ί .* ί * Г' 'Τ Ύ
,.ОЛХ%>! СНз натриев борохидрид Γ ,) 0 ,<· CH3
ί i
ιΙ Β етанол ‘Ί ! H
Υ Η 'J -r ΈΗ „Трео изомер
100-галонов реактор, облицован със стъкло, се зарежда, под азотна атмосфера, с 87.0 галона 2В етанол и 1.7 kg (45.2 mol) натриев борохидрид. Полученият разтвор се разбърква при 25°С и се добавят 9.4 kg (22.6 mol) от продукта от етап 3. Суспензията се разбърква 18 часа при 25-30°С. Анализ с тънкослойна хроматография показва, че реакцията е завършила по същество, до получаване на желания трео диастереоизомер. Към суспензията се добавят 7.8 литра вода. Суспензията се концентрира под вакуум до обем 40 галона. След гранулиране 1 час продуктът се филтрува през 30 Lapp и се промива с 2 галона 2В етанол. Мокрият продукт, 9.4 галона 2В етанол и 8.7 галона вода,се зареждат в 100-галонов реактор, ί i
- 25 - -· · ' облицован със стъкло. Суспензията се разбърква при температурата й на кипене (78°С) 16 часа и се охлажда до 25°С, след което се филтрува през 30 Lapp и се промива последователно със 7 галона вода и 4 галона 2В етанол. След въздушно сушене при 50°С се получават 8.2 kg (86.5%) от горепосочения продукт. Последният прекристализира по описания подолу начин.
100-галонов реактор, облицован със стъкло, се зарежда със 7.9 kg (18.9 mol) от продукта, получен в етап 3, 20 галона 2В етанол и 4 галона ацетон. Суспензията се загрява до 70°С, като се получава разтвор. Разтворът се концентрира при атмосферно налягане до обем 15 галона. Суспензията се охлажда до 25°С и се гранулира 1 час. Полученият продукт се филтрува през 30 Lapp. Мокрият продукт и 11.7 галона 2В етанол се зареждат в 100-галонов реактор, облицован със стъкло. Суспензията се загрява до температурата й на кипене (78°С) 18 часа. Суспензията се охлажда до 25°С, филтрува се през 30 Lapp и се промива с 2 галона 2В етанол. След въздушно сушене при 50°С се получават 5.6 kg (70.6%) от горепосочени продукт.
ЕТАП 5
ОН
Ξ I
- . N
I сн3 он
H2/10% Pd/C
ТХФ „трео изомер
НО
ОН у -0Н
N >'
Ϊ сн3
- 26 50-галонов реактор, облицован със стъкло, се зарежда, под азотна атмосфера, с 825 g 10% Pd/C (влажност, 50% вода),
5.5 kg (13.2 mol) от продукта, получен в етап 4 и 15.5 галона тетрахидрофуран. Сместа се хидрира при температура от 40 до 50°С 2 часа. Междувременно, анализ с тънкослойна хроматография показва, че редукцията е завършила по същество. Реакционната смес се филтрува през 14 Sparkler, с филтруващ слой от Celite и се промива с 8 галона тетрахидрофуран. филтратът се прехвърля в чист 100-галонов реактор, облицован със стъкло, концентрира се вакуумно до обем 7 галона и се добавят 21 галона етилацетат. Суспензията се концентрира при атмосферно налягане до обем 10 галона и температура на съда 72°С, след което се охлажда до 10°С, филтрува се през 30 Lapp и се промива с 2 галона етилацетат. След въздушно сушене при 55°С се получават 3.9 kg (90%) от горепосочения продукт (т.е., свободната база).
ЕТАП 6 он он
N..
СНз
0-(-)винена киселина
-------------------------->
сн3он он он но • винена киселина
100-галонов реактор, облицован със стъкло, се зарежда с галона метанол и 3.7 kg (11.4 mol) от продукта, получен в етап 5 (т.е., свободната база). Суспензията се загрява до 60°С
HO
- 27 и се добавят 1.7 kg (11.4 mol) О-(-)-винена киселина. Полученият разтвор се загрява до температурата на кипене (65°С) 3 часа, при което се получава суспензия. Суспензията се охлажда до 35°С, филтрува се през 30 Lapp и се промива с 1 галон метанол. Мокрото твърдо вещество се добавя в 100галонов реактор, облицован със стъкло, в който се намират 10 галона метанол. Суспензията се разбърква 18 часа при 25°С, филтрува се през 30” Lapp и се промива с 2 галона метанол. След въздушно сушене при 50°С се получават 2.7 kg (101%) от горепосочения продукт (т.е.. тартарат на (Я-( + )-енантиомера на свободната база)). Този продукт се пречиства по следния начин:
100-галонов реактор, облицован със стъкло, се зарежда с 10.6 галона метанол и 2.67 kg (5.6 mol) от горния тартарат.€ Суспензията се загрява до температурата й на кипене (80°С)^ 18 часа. Суспензията се охлажда до 30°С, филтрува се през; 30 Lapp и се промива с 4 галона метанол. След въздушно сушене при 50°С, се получават 2.05 kg (76.7%) от горепосочения продукт (т.е., тартарат на свободната база).
ЕТАП 7
NaHCO3
ОН
ОН
Н2О
ОН
ОН ,,Ν.
но
СН3 • винена киселина но сн3
- 28 55-литров резервоар се зарежда с 30 литра вода и 1056 g (12.6 mol) натриев бикарбонат при 20°С. Към получения разтвор се добавят 2.0 kg (4.2 mo!) от продукта, получен в етап 6, (т.е., тартаратът на свободната база). Суспензията се разбърква 4 часа, при което се образува обилна пяна. След като се прекрати пенообразуването, суспензията се филтрува с 32 cm фуния и се промива с 1 галон вода. След въздушно сушене при 50°С, се получават 1.28 kg (93.5%) от горепосочения продукт (т.е., свободната база).
ЕТАП. 8
х‘ ν
MsOH
ОН -QH ОН —ОН
Н2О
N.. А r I !
ί Т ί.......
но сн, А СН, * CH3SO3H
но • ЗН2О
22-литрова колба се зарежда с 1277 g (3.9 mol) от про-дукта, получен в етап 7 и 14 литра вода. Суспензията се зажгопля до 30°С и се прибавят 375 g (3.9 mol) метансулфонова киселина. Полученият разтвор се затопля до 60°С, избистря се чрез филтруване през Celite и се промива с 2 I вода. Бистрият разтвор се концентрира под вакуум до обем 6 I. Суспензията се охлажда до 0-5°С и се гранулира 1 час. Продуктът се филтрува с 18 филтровална фуния и се промива с 635 ml пречистена вода. След въздушно сушене при 25°С в продължение на 18 часа, се получават 1646 g (88%) от горепосочения продукт (т.е., трихидратът на мезилатната сол).

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Трихидрат на метансулфонатната сол на (1S, 28)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол.
  2. 2. фармацевтичен състав за лечение на заболявания като дегенеративни смущения на централната нервна система, като удар, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция, свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство и алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство и алкохол, психотични състояния и незадържане на урина, при бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно NMDA-антагонистично количество от трихидрата на мезилатната сол, съгласно претенция 1 заедно с фармацевтично приемлив носител.
  3. 3. фармацевтичен състав за лечение на заболявания като дегенеративни смущения на централната нервна система, като удар, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция, свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство и алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство и алкохол, психотични състояния и незадържане на урина, при бозайници, характеризиращ се с
    - 30 това, че съдържа такова количество от трихидрата на мезилатната сол, съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на всяко от тези заболявания, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  4. 4. Метод за лечение на такива заболявания като дегенеративни смущения на централната нервна система, като удар, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция, свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство и алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство и алкохол, психотични състояния и незадържане на урина, при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага такова количество от трихидрата на мезилатната сол, съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение заболяването.
  5. 5. Метод за лечение на такива заболявания като дегенеративни смущения на централната нервна система, като удар, болест на Алцхаймер. болест на Паркинсон и болест на Хънтингтън; епилепсия, потиснатост, церебрална исхемия, мускулни спазми, мултиинфарктна деменция, травматично увреждане на мозъка, болка, деменция,. свързана със СПИН, хипогликемия, мигрена, амиотрофична латерална склероза, пристрастяване към лекарство и алкохол, симптоми, свързани с отказване от лекарство и алкохол, психотични състояния и незадържане на урина, при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага NMDA-антагонистично
    -’31 количество от трихидрата на мезилатната сол. съгласно претенция 1.
  6. 6. Метод за лечение на болестта на Паркинсон при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага ефективно за лечение на Паркинсоновата болест количество от синергитична комбинация от трихидрата на мезилатната сол на (1S, 23)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, съгласно претенция 1 и средство, способно да възстанови баланса на стимулиращия обратен поток от вентралното латерално ядро на таламуса към кората.
  7. 7. Метод за лечение на болестта на Паркинсон при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага ефективно за лечение на Паркинсоновата болест количество от синергитична комбинация от трихидрата на мезилатната сол съгласно претенция 1 и средство, усилващо стимулиращия обратен поток, избрано от групата, състояща се от допаминови агонисти, агонисти на допамин D1, агонисти на допамин 02, агонисти на допамин/р-адренергичен рецептор, агонисти на допамин/инхибитор на усвояване на 5-ΗΊ75-ΗΤ-1 А, агонисти на допамин/опиат, адренорецепторни агонисти, агонисти на а2-адренергичен антагонист/допамин, агонисти на а2адренергичен антагонист/допамин D2, инхибитори на допаминово усвояване, инхибитори на моноаминоксидаза, инхибитори на_ моноаминоксидаза-В, инхибитори на катехоламетилтрансферази (СОМТ) и леводопа.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че средството, усилващо стимулиращия обратен поток, е леводопа.
  9. 9. Метод съгласно претенция 4 или 5, характеризиращ се с това, че подлежащото на лечение заболяване е болест на Паркинсон.
  10. 10. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че подлежащото на лечение заболяване е травматично увреждане на мозъка или церебрална исхемия.
BG102289A 1995-08-11 1998-02-27 Трихидрат на (1s,2s)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси- 4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол метансулфонат BG63678B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US223895P 1995-08-11 1995-08-11
PCT/IB1996/000592 WO1997007098A1 (en) 1995-08-11 1996-06-20 (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102289A BG102289A (bg) 1998-09-30
BG63678B1 true BG63678B1 (bg) 2002-09-30

Family

ID=21699847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102289A BG63678B1 (bg) 1995-08-11 1998-02-27 Трихидрат на (1s,2s)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси- 4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол метансулфонат

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6008233A (bg)
EP (1) EP0843661B1 (bg)
JP (1) JP3099072B2 (bg)
KR (1) KR100291882B1 (bg)
CN (2) CN1615861A (bg)
AP (1) AP755A (bg)
AR (1) AR004676A1 (bg)
AT (1) ATE215072T1 (bg)
AU (1) AU710984B2 (bg)
BG (1) BG63678B1 (bg)
BR (1) BR9610766A (bg)
CA (1) CA2228752C (bg)
CO (1) CO4750830A1 (bg)
CZ (1) CZ296236B6 (bg)
DE (1) DE69620191T2 (bg)
DK (1) DK0843661T3 (bg)
DZ (1) DZ2083A1 (bg)
ES (1) ES2170857T3 (bg)
GT (1) GT199600051A (bg)
HR (1) HRP960372B1 (bg)
HU (1) HUP9802862A3 (bg)
IL (1) IL122649A (bg)
IS (1) IS1945B (bg)
MA (1) MA23957A1 (bg)
NO (1) NO310458B1 (bg)
NZ (1) NZ309134A (bg)
OA (1) OA10664A (bg)
PE (1) PE4898A1 (bg)
PL (1) PL185603B1 (bg)
PT (1) PT843661E (bg)
RO (1) RO120134B1 (bg)
RS (1) RS49521B (bg)
RU (1) RU2140910C1 (bg)
SA (1) SA96170171B1 (bg)
SK (1) SK284209B6 (bg)
TN (1) TNSN96104A1 (bg)
TR (1) TR199800208T1 (bg)
TW (1) TW495502B (bg)
UA (1) UA59341C2 (bg)
WO (1) WO1997007098A1 (bg)
ZA (1) ZA966760B (bg)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2197451C (en) * 1994-08-18 2001-01-23 Bertrand L. Chenard Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
UA59341C2 (uk) * 1995-08-11 2003-09-15 Пфайзер, Інк. (1s,2s)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолметансульфонат тригідрат
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
WO2000061558A1 (fr) * 1999-04-09 2000-10-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour douleurs neurogenes
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
YU27801A (sh) * 2000-04-28 2003-04-30 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanola i korisnih intermedijera
YU27701A (sh) * 2000-04-28 2003-04-30 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)1-propanola
AU8339301A (en) 2000-08-16 2002-02-25 Upjohn Co Compounds for the treatment of addictive disorders
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
UA73619C2 (en) * 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
BRPI0213393B8 (pt) * 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
ES2476027T3 (es) 2005-10-25 2014-07-11 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminodihidrotriazina
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
ES2476605T3 (es) 2007-04-24 2014-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
AU2009258496B8 (en) 2008-06-13 2014-06-26 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
US8999980B2 (en) 2009-12-11 2015-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
SG11201701853YA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Rugen Holdings Cayman Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
WO2016049048A1 (en) * 2014-09-22 2016-03-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders
WO2016126869A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
ES2784398T3 (es) 2015-06-01 2020-09-24 Rugen Holdings Cayman Ltd Compuestos heterocíclicos de 3,3-difluoropiperidina carbamato como antagonistas del receptor de NMDA NR2B
WO2018098128A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990014087A1 (en) * 1989-05-17 1990-11-29 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
CA2197451C (en) * 1994-08-18 2001-01-23 Bertrand L. Chenard Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
UA59341C2 (uk) * 1995-08-11 2003-09-15 Пфайзер, Інк. (1s,2s)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанолметансульфонат тригідрат

Also Published As

Publication number Publication date
RU2140910C1 (ru) 1999-11-10
PT843661E (pt) 2002-07-31
HRP960372A2 (en) 1998-04-30
CZ39098A3 (cs) 1999-02-17
TNSN96104A1 (fr) 2005-03-15
AR004676A1 (es) 1999-03-10
DE69620191T2 (de) 2002-07-18
IL122649A (en) 2001-08-26
SK284209B6 (en) 2004-11-03
ES2170857T3 (es) 2002-08-16
MA23957A1 (fr) 1997-04-01
RS49521B (sr) 2006-10-27
KR100291882B1 (ko) 2001-10-26
NZ309134A (en) 1999-09-29
AP755A (en) 1999-08-02
DK0843661T3 (da) 2002-07-22
JP3099072B2 (ja) 2000-10-16
TW495502B (en) 2002-07-21
PL325050A1 (en) 1998-07-06
AU710984B2 (en) 1999-10-07
BR9610766A (pt) 1999-07-13
HUP9802862A3 (en) 1999-05-28
PE4898A1 (es) 1998-03-16
NO980574D0 (no) 1998-02-10
JPH10510552A (ja) 1998-10-13
ATE215072T1 (de) 2002-04-15
CA2228752A1 (en) 1997-02-27
DE69620191D1 (de) 2002-05-02
PL185603B1 (pl) 2003-06-30
US6008233A (en) 1999-12-28
AP9600856A0 (en) 1996-10-31
EP0843661B1 (en) 2002-03-27
RO120134B1 (ro) 2005-09-30
WO1997007098A1 (en) 1997-02-27
CN1615861A (zh) 2005-05-18
ZA966760B (en) 1998-02-09
CN1198739A (zh) 1998-11-11
SK16698A3 (en) 1999-06-11
HRP960372B1 (en) 2003-04-30
IS4643A (is) 1997-12-30
YU46196A (sh) 1999-07-28
CZ296236B6 (cs) 2006-02-15
OA10664A (en) 2000-11-06
UA59341C2 (uk) 2003-09-15
MX9801149A (es) 1998-05-31
HUP9802862A2 (hu) 1999-04-28
KR19990036321A (ko) 1999-05-25
EP0843661A1 (en) 1998-05-27
NO310458B1 (no) 2001-07-09
DZ2083A1 (fr) 2002-10-23
BG102289A (bg) 1998-09-30
GT199600051A (es) 1997-12-26
TR199800208T1 (bg) 1998-05-21
IL122649A0 (en) 1998-08-16
CO4750830A1 (es) 1999-03-31
NO980574L (no) 1998-02-10
SA96170171B1 (ar) 2006-05-20
IS1945B (is) 2004-08-13
AU5908496A (en) 1997-03-12
CA2228752C (en) 2002-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63678B1 (bg) Трихидрат на (1s,2s)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси- 4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол метансулфонат
US5716961A (en) Treatment of tinnitus using neuroprotective agents
CN104922117A (zh) 用于治疗月经前病症的β-内酰氨基链烷酸
JPH10316567A (ja) 過敏性腸症候群の症状の治療用のｎｋ−１受容体アンタゴニスト
RU2126404C1 (ru) 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения
RU2203888C2 (ru) Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)-тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола
EP1785415B1 (en) Piperidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
MXPA98001149A (en) Metansulfonate of (1s, 2s) -1- (4-hydroxypenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-il) -1-propanoltrihydrate and use of mi
JPH07118249A (ja) 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体