RU1814646C - Способ получени производных имидазола - Google Patents

Способ получени производных имидазола

Info

Publication number
RU1814646C
RU1814646C SU894613475A SU4613475A RU1814646C RU 1814646 C RU1814646 C RU 1814646C SU 894613475 A SU894613475 A SU 894613475A SU 4613475 A SU4613475 A SU 4613475A RU 1814646 C RU1814646 C RU 1814646C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
triplet
singlet
butyl
mixture
Prior art date
Application number
SU894613475A
Other languages
English (en)
Inventor
Джон Карини Дэвид
Джонас Витаутас Дансиа Джон
Чор Бун Вонг Панкрас
Original Assignee
Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26840231&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU1814646(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US07/279,194 external-priority patent/US5138069A/en
Application filed by Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани filed Critical Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU1814646C publication Critical patent/RU1814646C/ru
Priority to MD94-0091A priority Critical patent/MD28C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Пример (известное соединение). Часть А: получение 4 -метилдифенил-2-кар- боновой кислоты.
Метил-41 -метилдифенил-2-карбоксилат (10 г, 44,2 ммоль, 1 экв), 0,5 КОН в метаноле (265,5 мл, 133 ммоль, 3 экв) и воду (50 мл) смешивают и кип т т с обратным холодильником в атмосфере Na. Через 5 ч растворитель удал ют в вакууме и добавл ют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл). Водный слой подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 3 и слои раздел ют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органические слои объедин ют, сушат (MgSCM) и растворитель отгон ют в вакууме, получа  8,71 г белого твердого вещества, т. пл., 140-145°С.
ЯМР(200МГц,ДМСО-с1б/ д: 7,72 (д, 1Н, гц), 7,56 (т, 1Н, гц), 7,45 (д, 1Н, гц). 7,40 (т, 1Н, гц), 7,25 (с, 4Н), 2,36 (с, ЗН).
Анализ, рассчитано дл  Ci4Hi202: С 79,23,Н 5, 70;
Найдено: С 79,22,Н 5,47.
Часть В: получение 4-метил-2-цианоди- фенила.
4 -метилдифенил-2-карбоновую кислоту (8,71 г, 41 ммоль, 1 экв.) и тионилхлорид (30 мл, 411 ммоль, 10 экв) смешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида отгон ют в вакууме и остаток раствор ют в толуоле. Толуол удал ют роторным испарением и эту методику испарени  толуола повтор ют, чтобы убедитьс , что весь тионилхлорид удален. Неочищенный кислый хлорид затем медленно добавл ют к холодному (0°С) концентрированному МНзОН (50 мл) так, чтобы температура держалась ниже 15°С. После перемешивани  в течение 15 мин добавл ют воду (100 мл) и осаждают твердое вещество . Это вещество собирают вместе, хорошо промывают водой и сушат в высоком вакууме над PaOs в эксикаторе в течение ночи, получа  7,45 г белого твердого вещества, т. пл. 126,0-128,5°С.
ЯМР (200 МГц, ДМСО - de/ б: 7,65-7,14 (м, ЮН), 2,32 (с, ЗН).
Анализ. Рассчитано дл  Ci HiaNO
С 79,59 Н 6,20 N 6,63
Найдено: С 79,29 Н 6,09 N 6,52
Полученный амид (7,45 г, 35 ммоль, 1 экв.) и тионилхлорид (25,7 мл, 353 ммоль, 10 экв.) смешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Тионилхлорид удал ют , использу  ту же методику. Остаток промывают небольшим количеством гекса- нз, который частично солюбилизирует продукт , но также удал ет примесь, получа  6,64 г белого твердого вещества. Т. пл. 44-47°С.
ЯМР/200 МГц, ДМСО-de/ д: 7,95(д, Ж, 8гц), 7,78 (т, 1 Н, гц), 7,69-7,32 (м, 6Н), 2,39 (с, ЗН). Анализ. Рассчитано дл  С 14 HnN:
С 87,01Н5.74 Найдено: С 86,44 f H 5,88
Часть С: получение 4 -бромметил-2-ци- андибенила.
4 -метил-2-циандифенил (5,59 г) броми- руют в бензильное положение по методике примера 1, часть В, использу  перекись бен- зоила в качестве инициатора. Продукт пере- кристаллизовывают из эфира, получа  4,7 г продукта, т. пл. 114,5-120°С,
ЯМР (200 МГц, д: 7,82-7,37 (м, 8Н), 4,50 (с, 2Н). Анализ. Рассчитано дл  СмНюВгЫ
061,79 Н3.70 N5,15 Найдено: 062,15 Н 3,45 N4,98 Часть Д: получение 2-н-бутил-4-хлор-1- (2 -циандифенил-4-ил) метил-б-(оксиметил)- имидазола.
4 -бромметил-2-циандифенил(4,6 г) ал- килируют в 2-н-бутил-4-хлор-5-(оксиме- тил)имидазол по известной методике.
Часть А. Обработка и флэш-хроматогра- фи  в 1:1 гексан/этил-ацетате на силикагеле с целью разделени  изомерных продуктов, дают2,53 г быстрее экстрагирующегос  изо- мера. Перекристаллизаци  из ацетонитрила дает 1,57 г аналитически чистого продукта, т. пл. 153,5-155,5°С.
ЯМР(200 Мгц, СДС1з) б: 7,82-7,43 (м, 6), 7,12 (д. 2, ), 5,32 (с, 2), 4,52 (с, 2), 2,62 (т, 2 ), 1,70 (т, 2, J 7,7 гц), 1,39 (т к, 2, J 7,7 гц), 0,90 (т, 3, гц). Анализ. Рассчитано дл  С22Н22С1№0:
С 69.56 Н5.84 N11,06 Найдено: С 69,45 Н 5,89 N 10,79 Часть Е: получение 2-н-бутил-4-хлор-5- оксиметил-1-(2 -(1 Н-т9траэол-5-ил)дифе- нил-4-ил)метил имидазола. 2-н-бутил-4- хлор-1-(2 -циандифенип-4 ил)метил/-5-(ок- симетил)имидазол (11, 93 г) превращают в описанный продукт по методике, описанной в примере 8, часть С. Продукт очищают флэш-хроматогрэфией в 100% этилацетата до 100% этанола на силикагеле. получа  5,60 г светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают 4,36 г светло-желтых кристаллов, которые все же плав тс  в широком интервале температур. Кристаллы помещают в 100 мл
гор чего ацетонитрила. Твердое вещество, которое не растворилось, отфильтровывают , получа  1,04 г продукта в виде светло- желтого твердого вещества, т, пл. 183,5-184,5°С. После охлаждени  маточна  жидкость дает дополнительно 1,03 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества , т. пл. 179-180°С.
ЯМР (200 МГц, ДМСО-de) 5: 7,75-7,48 (м, 4Н), 7,07 (д, 2Н, гц), 7,04 (д, 2Н, гц), 5,24 (с, 2Н), 5,24 (ш. с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 2,48 (т. 2Н, гц), 1,48 (т. т, 2Н, ,7 гц), 1,27 (т к, 2Н, ,7 гц), 0,81 (т, ЗН, гц).
Анализ.
Рассчитано дл  C22H23GINeO:
С 62,48 Н5.48 CI 8,38.
Найдено дл  твердых веществ, которые не раствор ютс  в 100 мл ацетонитрила: С 62,73 Н5,50, CI8,26.
Найдено дл  твердых веществ, выделенных из маточной жидкости: С 62,40, Н 5,23, CI 8,35.
Ftp и м е р 8.
Часть А: получение 2-н-бутил-4-хлор-5- хлорметил-1-(2 -циандифенил-4ил)ме- тил имидазол НС соли.
2-н-бутил-4-хлор-5-оксиметил-1-(2 -ци- андифенил-4-ил)-метил имидазола (15 г, 39,3 ммоль, 1 экв.) превращают в хлорид. Врем  реакции 5 ч. Неочищенный твердый продукт промывают эфиром до исчезновени  желтого цвета. Твердый белый порошкообразный продукт затем сушат в высоком вакууме, выход 10,02 г, т. пл. 152-154°С,
ЯМР (200 МГц, СДС1з) 5: 7,85-7,46 (м, 6Н), 7,20 (д, 2Н, гц), 5,47(с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,06 (т, 2Н, J-7 гц), 1,82 (т.т, 2Н, ,7 гц), 1,45(т к, 2Н, ,7 гц), 0,94 (т, ЗН, гц), Масса, рассчитанна  дл  С22Н2чС 2Мз 397,1113
Найдено: 397,1105.
/Часть В: получение 2-н-бутил-4 хлор-1- (2 -циандифенил-4-ил)метил -5-(метоксиме- тил)имидазола.
2-н-бутил-4-хлор-5-хлорметил-1-(2 -ци- андифенил-4ил)- метил имидазол НС соль (5 г, 11,5 ммоль, 1 экв), метоксид натри  (1,37 г, 25,3 ммоль, 2,2 экв,) и метанол (100 мл) смешивают и перемешивают в течение 3 дней. Растворитель удал ют в вакууме и добавл ют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои раздел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Органические слои сушат (MgSCU), растворитель удал ют в вакууме и остаток флеш-хроматографиру- ют на силикагеле в 1:1 гексан/эти л ацетате, получа  4,06 г прозрачного светло-желтого масла.
ЯМР (200 МГц, ) д; 7,82-7,43 (м, 6),
7,10 (д, 2Н, гц), 5,23 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н),
3,30 (с, ЗН), 2,60 (т, 2Н, гц). 1,70 (т т, 2Н,
,7 гц), 1,38 (т к, 2Н. ,7 гц), 0,89 (т. ЗН,
5 ).
Анализ.
Рассчитано дл  С2зНг4С1№зО
С 68,11 Н6.54 С19,58 Найдено: С 68,70 Н6.11 CI 9,51 0 Масса, рассчитанна  дл  C23H24NsO: 393,1607.
Найдено: 393,1616
Часть С: получение 2-н-бутил-4-хлор-5- метоксиметил-1-(2 -(1 Н-тетразол-5-ил)ди- 5 фенил-4-метил имидазола. .
2-н-бутил-4-хлор-1- 2 -циандифенил-4- ил- метил(-5-метоксиметил)имидазол (3,94 г, 10 ммоль, 1 экв.), азид натри  (1,95 г, 30 ммоль, 3 экв). и хлорид аммони  (1,60 г, 30 0 ммоль, 3 экв.) смешивают и перемешивают в ДМФ (150 мл) в круглодонной колбе, соединенной с обратным холодильником, в атмосфере N2. Затем используют масл ную баню с регул тором температуры дл  того, 5 чтобы осуществл ть реакцию при 100°С в течение 2 дней, после чего температуру поднимают до 120°С в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют более 3 эквивалентов каждого из хлорида аммо- 0 ни  и азида натри . Реакционную смесь нагревают снова в течение еще 5 дней при 120°С. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают неорганические соли и отфильтрованный растворитель удал ют в 5 вакууме. К остатку добавл ют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл) и слои раздел ют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органические слои объедин ют вместе, сушат (MgSO/i) и растворитель удал ют в 0 вакууме, получа  темно-желтое масло. Флеш-хроматографией в 100% этилацетате получают 3,54 г белого стекла.
ЯМР (200 МГц, ) б: 7,83 (д, 1 Н, гц), 7,59 (т, 1Н, ), 7,50 (т. 1Н, гц),7.39 5 (д, 1Н, гц), 7,03 (д, 2Н, гц), 6,73(д. 2Н, J 8 гц), 5,08 (с, 2Н), 4,12 (с. 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,32 (т, 2Н, гц), 1,52 (тт,2Н,,7гц), 1.28 (т к, 2Н, ,7 гц), 0,83 (т, ЗН, гц). Масса, рассчитанна  дл  С2зН. 436,1178 0 Найдено: 436,1750.
Пример 9./ Часть А: получение 1-(2 -трет-бутокси- ка рбо н и л-дифен ил-4-и л)метил }-2-бутил-4- иод-5-(2-метоксиэтокси-метоксиметил)-ими- 5 дазола.
К раствору 5,56 мл 1,6М н-бутилли- тий/гексан в 80 мл тетрагидрофурана при 0°С добавл ют по капл м 1,15 мл трет-бута- нола. К раствору добавл ют 3,28 г 1-{(2-третЭто соединение получают согласно методике , описанной в примере 9, часть С. Из 1,71 г 1-(2 -трет-бутоксикарбонилдифенил- 4-ил)метил -2-бутил-5-(2- метоксиэтоксиме- токсиметил)-4-пентафторэтилимидазола получают 0,72 г 1-(2 -карбоксидифенил-4- ил)метил -2-бутил-5-оксиметил-4-пентафто- рэтилимидазола (т, пл. 190 191°С).
ЯМР (200мгц, ДМСО - do/: 67,72 (д, 1Н), 7,61-7,42 (м, 2Н), 7,34 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н), 5,50 (ш. с., 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 2,55 (т,2Н), 1,50 (квинт, 2Н). 1,25 (секст. 2Н), 0,80 (т,ЗН).
П р и м е р 11.
Часть А: получение 2-бутил-1-(2 -циан- дифенил-4-ил)-метил 5-оксиметил-4-трифт орметилимидазола.
Это соединение получают согласно методике , описанной, в примере 9, части А-С. Из 2-бутил-1-(2 ;-циандифенил-4-ил)-метил - 5-оксиметил-4-иодимидазола получают 2- бутил-1-Ц2 -циандифенил-4-ил)метил - 5-оксиметил-4-трифторметилимидазол (т. пл, 136,5-137,5°).
ЯМР (200 мгц. ): б 7,76 (д, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,56-7,42 (м, 4Н), 7,08 (д, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,65 (д. 2Н), 3,65 (т, 2Н), 1,97 (ш.т. 1Н), 1,69 (квинт. 2Н), 1,38 (секст. 2Н), 0,89 (т, ЗН).
Часть В: получение 2-бутил-5-оксимё- тил-4-трифторметил-1- {2 -(трифенилметил- тетразол-5-ил) дифенил-4-ил}-метил ими- дазола..
Раствор 6,45 г 2-бутил-1-(2 -циандифе- нил-4-ил)-метил -5-оксиметил-4-трифторме- тилимидазола и 4 г триметилстанилазида в 65 мл ксилола перемешивают при 115- 120°С. Через 24 ч и через 48 ч в реакции добавл ют порции по 1 г триметилстанилазида . После в общей сложности 64 ч реакции при 115-120°С смесь охлаждают до 80°С и фильтруют, получа  10.22 г не белого твердого вещества.
К суспензии этого твердого вещества в 6,0 мл метиленхлорида и 10 мл ТГФ при 25°С добавл ют по капл м в течение нескольких минут 1,65 мл 10 н водного раствора гидроксида натри  и смесь перемешивают при 25°С в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавл ют 4,60 г трифенилметилхлорида и полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. В конце концов смесь выливают в воду и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вместе органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией неочищенного продукта из смеси толуол/гек- санполучают 7,59 г
2-бутил-5-оксиметил-4-трифторметил-1-{{2 (трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-и
л}метил имидазола.
ЯМР (200 мгц, СДС1з): д 7,93 (д д, 1Н),
7,46(м, 2Н), 7,35-7,08 (м, 12Н), 6,90 (д, 6Н),
6,71 (д, 2Н). 5,13 (с, 2Н), 4,39 (д, 2Н), 2,53 (т,
2Н), 1,63 (квинт, 2Н), 1,30 (секст. 2Н), 0,85 (т.
ЗН).
Часть С: получение 2-бутил-5-оксиметил-1- {2 - (1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4- ил}мети  -4-трифторметилимидазола. Раствор 4,06 г 2-бутил-5-оксиметил-4-триф- торметил-1- {2 -трифенилметилтетразол-5- ил) дифенил-4-ил}метил имидазола в 40 мл
10%-ой сол ной кислоты и 80 мл тетрагид- рофурана перемешивают при 25°С в течение 2 ч и затем выливают в воду, содержащую избыток гидроксида натри . Водный раствор промывают диэтиловым
эфиром, довод т до рН 3 с помощью 10%- ной сол ной кислоты и затем экстрагируют хлороформом. Объединённые вместе экстракты в хлороформе промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натри ,
фильтруют и концентрируют. Хроматогра- фирование на колонках (элюирование: 10% метанол/хлороформ) дает 2,04 г 2-бутил-5- оксиметил-1- {2 -(1Н-тетразол-5-ил)дифе- .нил-4-ил}метил -4-трифторметилимидазола
в виде аморфного твердого вещества.
ЯМР (200 мгц, ДМСО-do): д 7,68-7,47 (м, 4Н), 7,02 (А2В2 4Н), 5,43 (ш. с. 1 Н), 5,27 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,47 (квинт. 2Н), 1,22 (секст. 2Н), 0,77 (т. ЗН).
В табл. 2 представлены соединени  1, которые получают по методикам примеров 7-11.
с. ЯМР (200 МГц, СДС з/СДзОД): д7,82- 6,93 (м, 8Н), 5,21 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 2,55 (т.
,5 гц, 2Н). 1,70-1,59 (м, 2Н). 0,92 (т. ,5 гц, ЗН).
d. ЯМР (200 МГц, ) б 9,65 (с, 1Н), 7,95-6,96 (м, 8Н), 5,51 (с, 2Н). 2,59 (т, ,5 гц. 2Н), 1,70-1,63 (м, 2Н), 0,92 (т, ,5 гц, ЗН).
д. ЯМР (200 МГц, ДМСО - de): б 16,25 (ш.с. 1Н), 7,72-7,50 (м, 4Н), 7,05 (АаВа, 4Н), 5,44 (ш, с, 1 Н), 5,30 (с, 2Н). 4,46 (с, 2Н), 2.47 (т, 2Н), 1,52 (секст, 2Н), 0,83 (т, ЗН).
Н.ЯМР (200 МГЦ ДМСО-йб): б 7,72-7,50
(м, 4Н), 7,05 (А2В2, 4Н), 5,45 (ш. с., 1Н). 5,32 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,44 (квинт. 2Н). 1,22 (секст. 2Н), 0,78 (т, ЗН).
i. ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): б 7,73-7,53 (м, 4Н), 7,04 (AaB2, 4H), 5,48 (шс, 1 Н), 5,32 (с,
2Н), 4,46 (с. 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,51 (секст. 2Н), 0.82 (т, ЗН).
П р и м е р 24. Получение Н(2 -карбок- сидифенил-4-ил)метил -2-бутил-4-хлорими- дазол- 5-карбоксильдегида.
Смесь 1,46 г 1-{(2( -карбоксидифенил- 4ил)-метил -2-бутил-4- хлор-5-оксиметили- мидазола и 7,3 г активированной двуокиси марганца в 40 мл тетрагидрофурана перемешивают при 25°С в течение 5 дней. Смесь фильтруют через Се11ге®и фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматографирование на колонках с силикагелем (элюирование: 2-10% метанол/хлороформ) с последующей перекристаллизацией из этиланетата дает 0,71 г 1-(2 -карбоксидифенил-4-ил)-ме- тил -2-бутил-4-хлоримидазол-5-карбоксаль- дегида т. пл. 154-158°С(разд).
ЯМР(200МГц,ДМСО-йб) 5:12,85 (ш. с. 1 Н), 9,77 (с, Ж), 7,77 (д, 1Н),7,62(т. Ж), 7,50 (т, 1Н),7,40(д, 1Н),7,26(А2В2,4Н)5,67(с,2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,56 (квинт. 2Н), 1,28 (секст. 2Н), 0,83 (т, ЗН).
Пример 25. Получение метил 1-{(2
-карбоксидифенил-4-ил)метил -2-бутил-4- хлоримидазол-5- карбоксилата.
К смеси 1,45 г 1-(2 -карбоксидифенил-4- ил)-метил -2-бутил- 4-хлоримидазол-5-кар- боксальдегида и 0,91 г цианида натри  в 20 мл метанола при 25°С добавл ют 0,32 мл уксусной кислоты с последующим добавлением 7,25 г двуокиси марганца. Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite®H фильтрат разбавл ют водой. Вод- ный раствор довод т до рН 3, использу  сол ную кислоту, и экстрагируют метиленх- лоридом. Объединенные вместе органические фазы промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт пе- рекристаллизовывают из серного эфира, получа  0,90 г метил 1-(2 -карбоксидйфе- нил-4-ил)метил -2-бутил-4-хлоримидазол- 5- карбоксилата (т. пл. 154-155°С).
ЯМР (200 МГц, ДМСО-de) 5: 12,75 {ш.с. 1Н), 7,73 (д: 1Н), 7,58 (т, Ж), 7,46 (т, 1Н), 7.34 (м, ЗН), 7,07 (д, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,67(т,2Н), 1,56 (квинт, 2Н), 1,29 (секст. 2Н), 0,83 (т, ЗН).
П р и м е р 26, Часть А: получение 1-(2
-карбометоксидифенил-4-ил)метил -2-бути л-4-хлоримидазол-5- карбоксальдегида.
Смесь 2,06 г 1 -(-карбметоксилифенил- 4-ил)-мети -2-бутил-4-хлор-5- оксиметили- мидазола и 3,08 г активированной двуокиси марганца в 20 мл метиленхлорида при 25°С перемешивают в течение 40 ч. Ееакционную смесь фильтруют через Celite n фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматографи- рование на колонках (элюирование: этила- цетат/бензол) дает 1,15 г 1 -(2
-карбметоксидифенил-4-ил)метил- 2-бугил
-4-хлоримидазол- 5-карбоксальдегида.
0
5
0
5 0
5
5
0
5
0
ЯМР (200 МГц, ) 9,76 (с, 1Н), 7,83 (д, д, 1 Н), 7,52 (т, д, 1 Н), 7,40 (т д, 1 Н), 7,31 (д д, 1Н),7,17(А2В24Н),5,58(с,2Н),3,63(с,ЗН), 2,67 (т. 2Н), 1,70 (квинт, 2Н), 1,38 (секст. 2Н), 0,90 (т, ЗН).
В табл. 3 представлены соединени  1, которые получают по методикам примеров 24-26,
Ь. ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): д 9,87 (с, Ж), 7,67-7,47 (м, 4Н), 7,01 (А2В2, 4Н), 5,63 (с, 2Н),2,66(т,2Н), 1,53 (квинт. 2Н), 1,25 (секст, 2Н), 0,78 (т, ЗН)
f-.ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): 312,79 (ш. с. Ж), 9,95 (с, Ж), 7,69 (ц, 1 Н), 7,57 (т, 1 Н), 7,45 (т, Ж), 7,35 (м, ЗН), 7,12 (д, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 1,64 (секст. 2Н), 0,88 (т, ЗН).
д.ЯМР (200 МГц, ДМСО-дб): д 12,79 (ш.с. Ж), 9,93 (с, Ж), 7,72 (д, Ж), 7,57(т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,33 (м, ЗН), 7,08 (g, 2H), 5,70 (с, 2Н), 2,73 (т, 2Н) 1,63 (секст. 2Н), 0,86 (т, ЗН).
Ь.ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): д 9,90 )с, 1 Н), 7,72-7,50 (м, 4Н), 7,04 (А2В2, 4Н), 5,64 (с, 2н), 2,66 (т, 2Н), 1,59 (секст. 2Н), 0,84 (т, ЗН).
j-ЯМР (200 МГц, ДМСО-дб): д 9,92 (с, 1 Н), 7,73-7,52 (м, 4Н), 7,05 (А2В2, 4Н), 5,67 (с. 2Н), 2,68 (т. 2Н), 1,57 (секст. 2Н), 0,84 (т, ЗН).
k-ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): б 16,35 (ш.с. Ж), 7.73-7,51 (м, 4Н), 7,03 (А2В2, 4Н), 5,57 (с, 2Н), 3,78 (с. ЗН), 2,67 (т, 2Н), 1,56 (квинт. 2Н), 1,28 (секст. 2Н), 0,83 (т. ЗН).
П р.и ме рЗб.
Часть А: получение 2-пропил-4-хлори- мидазол-5-ка рбоксал ьдегида.
В этом примере иллюстрируетс  предпочтительна  методика получени  соединени  примера 17.
К раствору 2-пропил-4-хлор-5-гидрокси- метилмидазола (получен согласно патенту США № 4355, 040), т. пл. 110,5-114°С, 32 г 0,18 моль) в дихлорметане (1 л) добавл ли активированную двуокись марганца (207 г, 2,38 мол , 13 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 4-18 ч при комнатной температ ше и пооое этого фильтровали через Целит .Целит промывали 500 мл смеси дихлорметан/метанол (1,1, об/об.) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 24,7 г бледно-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из этила- цетата получали 16,6 г (53%) чистого продукта , т. пл. 139-141,5°С.
ЯМР (200 МГц, , СДзОД, TMCfi: 9,61 (синглет, 1 Н, 2,66 (триплет ,5 гц, 2Н), 1,83-1,67 (мультиплет, 2Н), 0,98 (триплет, гц, ЗН).
Часть В: получение 2-пропил-4-хлор- -(1-тРиФенилметилтетразол-5-ил)бифе- нил-4-ил}метил имидазол- 5-карбоксальдегида .
К смеси 2-пропил-4-хлоримидазол-5- карбоксальдегида (15 г, 86,9 ммоль) и карбо- ната кали  (13.2 г, 95,6 ммоль) в М,М-диметилформамиде (800 мл) добавл ли 4 -бромметил-2-{1-трифенилметилтетразол-5- ил)бифенил (полученный согласно части В примера 38) (53,3 г, 4 95,6 ммоль). Смесь нагревали до 75-80°С в течение 4-18 ч, охлаждали до комнатной температуры и переливали в делительную воронку, содержа- щую 1 л воды и 1 л этилацетата. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (250 мл) и объединенную органическую фазу промывали водой (4x500 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натри  (500 мл), сушили над безводным сульфатом магни , фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта.
В результате очистки методом флаш- хроматографии на силикагеле (1 кг, 10-20% EtOAc/гексан) получали 27,5 г(49%) целевого соединени  в виде бледно-желтого твердого вещества, т. пл. 55-62 С.
ЯМР(200 МГц, СДСЬ, ТМС)3: 9,73 (син- глет, 1Н), 7,95-6,81 (мультиплет, 23Н), 5,45 3 (синглет, 2Н), 2,49 (триплет, ,5 гц, 2Н), 1,75-1,64 (мультиплет, 2Н), 0,89 (триплет, гц, ЗН).
( Часть С: получение 2-пропил-4-хлор-1- {2 -(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил}метил - имидазол-5-карбоксальдегида.
К шламу -пропил- -хлор-Н -О-три- фенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил}м- етил имидазол- 5-карбоксальдегида (26,5 г, 40,8 ммоль) в воде (100 мл) по капл м добав- л ли в течение 15 мин 50%-й водный раствор трифторуксусной кислоты (об/об, 200 мл). Еще через 15 мин смесь подщелачивали 4 н. раствором NaOH (350 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали эфиром (2x100 мл) и водную фазу подкисл ли до рН 4-5 4н. раствором НС, полученный осадок экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили над безводным сульфатом магни  и затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 16 г сырого продукта.
В результате очистки методом флеш-хро- матографии на силикагеле (100 г, 50% EtOAc/гексан) получали 13,7 г (83%) очищен- ного целевого соединени , т. пл. 165-167°С.
ЯМР (200 МГц, СДС1з, : 9,65 (синглет , 1Н), 7,95-6,96 (мультиплет, 8Н), 5,51 (сингелет, 2Н), 2,59 (триплет, ,5 гц, 2Н), 1,70-1,63 (мультиплет, 2Н), 0,92 (триплет, , ЗН).
П р и м е р 37. Этот пример иллюстрирует методику получени  вещества примера 4, часть Е, и его калиевой соли, котора   вл етс  предпочтительным веществом этого изобретени .(
Часть А: приготовление Н{2 -{триметил- станнилтетразол-5-ил) дифенил-4-ил}ме- тил -2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметилимида- зола.
1 -(2 -цианодифенил-4-ил)метил -2-бу- тил-4-хлор-5- гидроксиметилимидазол (766 г), азид триметилолова (766 г) и 7,90 л ксилолов помещают в 12-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой , холодильником с введением азота и термометром и заключенную в обогревающую рубашку Суспензию нагревают до 115°С и получают прозрачный раствор, который выдерживают в течение 41 ч. Образовавшуюс  суспензию охлаждают до комнатной температуры и неочищенный продукт выдел ют путем вакуумной фильтрации , промывают его толуолом (800 мл) и сушат в вакууме примерно при 50°С в течение ночи. Неочищенный продукт (1202 г) загружают в 12-литровую круглодонную колбу и суслендйруют его при 105°С в толуоле (7 л). Эту суспензию охлаждают до 50°С, продукт выдел ют путем вакуумной фильтрации , промывают его литром толуола и сушат в вакууме при 50°С в течение ночи.
Выход 1071 г, 94%.
Т. пл.211-214°С.
Часть В: приготовление Н{2 -{трифе- нилметилтетразол-5-ил)-дифенил-4-ил}мет- ил -2-бутил-4- хлор-5-гидроксиметилимида- зола.
-(триметилстаннилтетразол-5- ил)дифенил-4-ил}метил - 2-бутил-4-хлор-5- гидроксиметилимидазол (1,046 кг), хлористый метилен (5 л), тетрагидрофуран (0,85 л) и 10 н. раствор гидроксида натри  (192 мл) помещают в 12-литровую круглодонную колбу, оборудованную механической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром. После перемешивани  в течение 5 мин при комнатной температуре добавл ют хлористый трифёнилметил (0,530 кг) и смесь перемешивают 3 ч, Добавл ют 20 мл 10 н. раствора гидроксида натри  и дополнительное количество (50 г) хлористого трифенилметила и смесь перемешивают в течение ночи. Добавл ют 3,70 л деионизированной воды и 30 мл 10 н. раствора гидроксида натри  и дают разделитьс  фазам. Органическую фазу дважды промывают 2-литровыми порци ми воды, сушат сульфатом натри  (100 г) и фильтруют в 12-литровую круглодонную колбу, оборудованную дл  перегонки. Отгон ют примерно 2 л хлористого метилена. Нагревание прекращают и добавл ют 5 л гептана. Образовавшуюс  суспензию перемешивают при комнатной температуре (примерно 68 ч). Смесь охлаждают до примерно 5°С и продукт, выделенный посредством вакуумной фильтрации, промывают гептаном (1 л), сушат в течение 48 ч в вакууме при 40-50°С.
Выход 959,5 г, 80%.
Т. пл. 167-169°С. Чистота 99,8% поданным жидкостной хроматографйи высокого давлени . / .; , - - -;:;.-, ;: ..- .
Часть С: приготовление 2-бутил-4-хлор- 5-гидроксиметилИ {2 Ц1 Н-тетразол-б-илЭ- дифенил -ил метилЭимидазола.
1-{(2 -трифенилмет илтетразол-5-ил)ди- фенил-4-ил}метил - 2-бутил-4 Хлор-5-гидро- ксиметилимидазола(920 г)и 2,10 л метанола помещают в 12-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой , холодильником с введением азота и термометром. Суспензию охлаждают примерно до 10°С и добавл ют 700 мл 3,4 н. сол ной кислоты о течение 10 мин. После перемешивани  2 ч при 10-20°С густую суспензию разбавл ют метанолом (500 мл) и нагревают до 30°С.
Спуст  1 ч при 30°С реакционную смесь нейтрализуют до рН 13 с помощью 10 н. раствора гидроксида натри  (420 мл). Растворитель (в значительной степени метанол, 2,3 л) отгон ют при добавлений 2,3 л деио- низироеанной воды. Нагревание прекращают и добавл ют 700 мл деионизированной воды и 1,40 л толуола. После охлаждени  примерно до 30°С органическую фазу удал ют . Водную фазу повторно экстрагируют толуолом {ТОО мл). В колбу, содержащую водную фазу, добавл ют 1,20 л этилацетата. После перемешивани  10 мин добавл ют 130 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч, затем оставл ют выдерживатьс  в течение ночи. Возобновл ют перемешивание и смесь охлаждают до примерно 5°С. Продукт выдел ют путем вакуумной фильтрации , повторно суспендиру ют в 1,5 л деионизированной води и отсасывают воду до полусухого состо ни . Влажную лепешку помещают в 12-литровую круглодонную колбу и повторно суспендируют 0,5 ч при комнатной температуре 4 л этилацетата. Продукт выдел ют путем вакуумной фильтраций , промывают 200 мл этилацетата и сушат в вакууме в течение ночи при 50°С.
Выход 518 г, 88,5%. Т. пл. 184-18 °С.
Чистота по данным жидкостной хроматографии высокого давлени : 98,8%.
Спектр ЙМР (200 МГц, пердёйтеродиме- тилсульфоксид): 5-мультиплет (хим. сдвиг) 7,61 (м. 4Н), 7,05 (м, 4Н). 5,24 (с. 2Н), 4,32 (синглет, 2Н), 3,35 (шмр, синглет, 1Н), 2,46 (триплет, 2Н, ,8 гц), 1.44 (мультиплет, 2Н),
1,23 (мультиплет, 2Н), 0,79 (триплет, ЗН, ,2rq).
Часть Д: приготовление калиевой соли 2-бутил-4-хлор-5-гидрооксиметил-Н{2 -(1 Нтетразол-5-ил )дифенил-4-ил}метил имидаз ола.;; . ... ...
Продукт из части С (11 г) и 30 мл изопро- пилового спирта загружают в 100-миллилит- ровую круглодонную колбу, снабженную
0 магнитной мешалкой, термометром и ловушкой Дина-старка в атмосфере азота. Суспензию нагревают до 40°С. Добавл ют раствор 87% гидроксида кали  (2 г), изопро- панол (20 мл), воду (1 мл) до значени  рН 11
5 (18,5 мл). Большую часть воды удал ют путем азеотропной перегородки изопропано- ла (отгон етс  20 мл). Добавл ют 25 мл гептана, суспензию охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют дополнитель0 ное количество (15 мл) гептана и смесь перемешивают в течение 1 /2 ч. Продукт выдел ют путем вакуумной фильтрации, промывают 1 раз гептаном (20 мл) и сушат в течение ночи при 60°С в вакууме.
5 Выход: tO,33т, 86%. Т. пл. выше 250°С. П р им е р 38. Этот пример иллюстрирует другой предпочтительный способ получени  вещества примера 7, часть Е.
Часть А. Приготовление 2-(трифенилме0 тилтетразол-5-ил)4 -метилдифенила.
2-(пара-толйл)бензонитрил (9 г), азид натри  (3 г), толуол (35 мл) и хлорид трибутило- ва (16,4 т) загружают в 250-миллилитровую круглодонную колбу, оборудованную меха5 нической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром в обогревающей рубашке. Эту смесь нагревают до 110°С и выдерживают в течение 40 ч. Смесь разбавл ют 35-миллилитрами толуо0 ла и охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют 5,5 мл 10 н. раствора гидроксида натри  и 13,5 г трйфенилметиленхлорида и смесь перемешивает 3 ч при комнатной температуре. Добавл ют 35 мл дейонизй5 рйванной воды и 70 мл гептана и образовавшуюс  суспензию охлаждают в лед ной бане 0.5-1 ч. Смесь фи/ыьтруют в вакууме, промывают 2 раза водой (по 50 мл) и один раз50 мл смеси (3:2 п0 объему) гептан/толу0 6л и сушат ё вакууме в течение ночи при 40°С. Выход сырого вещества равен 18,32 г (82,2%). Неочищенный продукт раствор ют в хлористом метилене (200 мл) и промывают 1 раз 0,4 г. раствором гидроксида натри  (52
5 мл); Органическую фазу фильтруют под действием гравитации, упаривают на роторном испарителе и продукт повторно суспендируют в гептане (100 мл), фильтруют и сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Общий выход 15,1 г, 68%. Т, пл. 161-162°С.
Анализ, вычислено дл  C/nHasCINeO. тетра- гидрофуран:
С 73,5 Н5,89 N 11,43
Найдено: С 73,32 Н 5,88 N11,84
Пример 40.
Часть А: Приготовление 4-карбометок- си-5-гидроксиметил-2-н-пропил- -N- трифенилметил(1Н-тетраэол-5-ил)дифенил -4-ил}метил имидазола.
4,5-дикарбометокси-2-н-пропил-Н{2 - N-тpифeнилмeтил(1 Н-тетразол-5-ил)дифен - ил-4-ил}метил имидазол (см. пример 59) (10 г, 14 ммоль, 1 экв.) раствор ют в 50 мл тет- рагидрофурана и туда же добавл ют рас: твор три-трет-бутоксиалюминийгидрида лити  в тетрагидрофуране (7,2 г, 28 ммоль, 2 экв.). Спуст  24 ч добавл ют еще 0,5 экв. восстанавливающего агента. Спуст  еще 24 ч реакцию прерывают путем добавлени  10 мл метанола, а растворитель удал ют в вакууме . При хроматографии в смеси 1:1 гек- сан/этилацетат до смеси 9:1 этилацетат/изопропанол получают 2,16 г белой стеклообразной массы. По данным ЯМР она представл ет собой смесь 6:1 ре- гиоизомеров при 4,5-положени х имидазола . .
Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе, основной изомер) д: 7,96 (мультиплет, 1Н), 7,80 (мультиплет, 2Н), 7,39-7,18 (мультиплет , ЮН), 7,13 (дублет, 2Н, Гц), 6,95 (мультиплет, 6Н), 6,71 (дублет, 2Н, Гц), 5,08 (синглет, 2Н), 4,57 (дублет, 2Н, Гц), 3,95 (синглет, ЗН), 3,50 (мультиплет, 1 Н), 2,55 (триплет, 2Н, Гц), 1,65(трипл. кварт. 2Н, ,7 Гц), 1,62 (вода) 0,89 (триплет, ЗН). Гц). Ключевые пики примесного изомера (ЯМР) 6:5,45(синглет, 2Н), 4,84(мультиплет, 2Н), 3,84 (мультиплет, 1 Н), 3,72 (синглет, ЗН).
Анализ. Вычислено дл  С42НзвМбОз (Н20)о.5
С 73.77 Н5,74 N 12,29
Найдено: С 73.54 Н 5.76 N 12,59
Часть В: приготовление 4-карбометок- си-5-гидроксиметил-2-н-пропил- -(1Н- тетразол-5-ил)дифенил}метил имидазола.
Продукт из части А подвергают детрити- лированию по методике примера 59 и получают стеклообразную массу. Ее кристаллизацию осуществл ют путем перемешивани  в этилацетате. Т. пл. 113-210°С (наблюдаетс  разложение). Спектр ЯМР (в пердейтеродиметилсульфоксиде) д : 7,54 (мультиплет, 1Н), 7,43-7,28 (мультиплет. ЗН), 7,08 (дублет, 2Н. Гц). 6,88 (дублет, 2Н, Гц). 5,30 (синглет, 2Н), 4,72 (синглет, 2Н). 3,73 (синглет, ЗН). 2.48(триплет. 2Н. Гц), 1,56 (триплет, кварт. 2Н, .7 Гц). 0,87
(триплет, 2Н, Гц), ИК-спектр (в нудколе), 3206 (шир.) 1702, 761 см 1. Анализ:
Вычислено дл  С23Н24 NsOs: (Н20)з,5 С 55,75 Н6.30 N 16,96 Найдено: С 55,83 Н 5,71 N16,86 П р и м е р 41. Получение 5-гидросиме- тил-2-н-пропил-1- {2/ -(1 Н-тетразол-5-ил)ди- фенил}метил имидазол-4-карбоновой .0 кислоты.
Продукт из примера 40, часть А, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой, как описано в примере 36, часть С. После подкислени  водной фазы сол ной 5 кислотой образовавшеес  клейкое вещество перемешивают в водной смеси, в которую был добавлен этилацетат. Образуетс  белый кристаллический продукт, нерастворимый в обеих фазах. Этот продукт отфиль- 0 тровывают и сушат. Т. пл. 250°С (потемнение), выше 275°С. Спектр ЯМР (в пердейтеродиметилсульфоксиде), д:
7,73-7,47 (мультиплет, 4Н), 7,07 (дублет, 2Н, Гц). 6,98 (дублет 2Н, Гц), 5,30 5 (синглет, 2Н). 4,72 (синглет, 2Н), 3,5 вода) 2,44 (триплет, 2Н, Гц), 1,52 (триплет, кв. 2Н, ,7 Гц), 0,85 (триплет ЗН, Гц). Анализ.
Вычислено ДЛЯ С22Н22№Оз (Н20)025
0С 62,47 Н5.36 N 19,87 Найдено: С 62,63 Н 5,25 N19,51 П р и м е р 42. Получение 2-бутил-1-{{2/ (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил}метил -4- трифторметилимидазол- 5-карбоновой кис5 лоты.
Смесь 4 г 2-бутил-5-гидроксиметил-4- трифторметил-Т-Кф -трифенилметилтетра- зол-5-ил)-бифенил-4-ил}метил имидазола и 8 г активированного диоксида марганца в 50
0 мл хлористого метилена перемешивали при 25°С. Через 24 ч в реакционную смесь добавл ли 2 г диоксида марганца. Через 100 ч реакционную смесь фильтровали с использованием хлористого метилена. Затем твер5 дые вещества промывали метанол ом и метанольный фильтр концентрировали. Остаток раствор ли в воде. Полученный в результате водный раствор доводили до рН 3 использованием 10%-го раствора хлористо0 водородной кислоты и затем экстрагировали смесью хлороформ/изо-пропанол. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натри , фильтровали и
5 концентрировали. В результате очистки методом колонной хроматографии (элюирова- ние смесью хлороформ/метанолуксусна  кислота в соотношении 95:5:0,5) получали 0,25 г 2-бутил-1-{{2(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил-4-ил}метил -4 -трифторметилимидазолЧасть В: приготовление 4-бромметил-2- (трифенилметилтетразол-б-ил)дифенила.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную термометром, холодильником, в атмосфере азота ввод т 9 г 2-(трифенилме- тилтетразол-5-ил)-4 -метил-1,1 -дифенил (18,8 ммоль), 4 г N-бромсукциниимида (22, 5 ммоль), 0,1 гэзо(биоизобутиронитрила)0,б1 ммоль и 40 мл четыреххлористого углерода. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавл ют хлористым метиленом (30 мл) и промывают водой (30 мл). Водную фазу выбрасывают.
Часть С: приготовление 2-н-бутил-4-хло- римидазол-5-кзрбоксальдегидэ.
2-н-бутил-4 хлор-5-гидроксиметилими- дазол (50 г, 265 ммоль, 1 экв.) раствор ют в лед ной уксусной кислоте (150 мл). Затем к перемешиваемому раствору имидазола по капл м добавл ют 1 н. раствор церий (IV) аммоний нитрата (575 мл, 595 ммоль, 2,25 экв.), поддержива  температуру смеси при 20-30°С. После завершени  добавлени  еще добавл ют 10 мл 1 н. раствора церий- аммонийнитрата так, чтобы смесь оставалась оранжевой. Спуст  3 ч реакционную смесь охлаждают на льду и добавл ют 50%- й раствор гидроксида натри  (210 мл), чтобы нейтрализовать уксусную кислоту.
Продукт выпадает в осадок. Значение рН доводитс  до 6 и твердое вещество отфильтровываетс , промываетс  водой (3 раза по 500 мл) и сушитс  при высоком вакууме. Получают 38,13 г белого порошка с т. пл. 92.5-93,5°С.
Спектр ЯМР (200 МГц, пердейтерохло- роформ), 11,83 (мультиплет. 1Н), 9,64 (синг- лет, 1Н), 2,85 (триплет, 2Н, гц), 1.78 (триплет триплетов, 2Н, ,7 гц) 1,38 (триплет квартетов, 2Н, ,7 гц), 0,93 (триплет, ЗН, гц).
Анализ, вычислено дл  CeHnCIN20:
С 51.48 Н 5,94 CI 19,00 N 15,01 Найдено: С 51,75 Н 5,82 CI 18,73 N 14,87
Часть Д: приготовление 1- {2 -{трифенил- метилтетразол-5-ил)- дифенил-4-ил}метил -2- бутил-4-хлор-5-гидроксиметилимидазолэ.
Органическую фазу загружают в кругло- донную колбу емкостью 100 мл, снабженную холодильником, термометром в атмосфере азота. Кроме того, в колбу загружают 2,56 г 2-бутил-4-хлоримидазол-5-кар- боксальдегида (13,7 ммоль), 9,5 мл воды, 2,8 мл Юн. раствора гидроксида натри  и 1,2 мл аликвоты 336, эту двухфазную систему перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В эту реакционную массу добавл ют 0,48 г боргидрида натри  (12,7 ммоль) и реакционную массу снова перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . По завершении реакции эту массу промывают 30 мл воды и водную фазу выбрасывают .
5Органическую фазу ввод т в круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную термометром, конденсатором флегмы, сборником и капельной воронкой. Хлористый метилен и четыреххлористый углерод 0 отгон ют и реакционный объем заполн ют 25 мл толуола. Перегонку продолжают, пока температура колбы не достигнет примерно 110°С. Реакционную массу охлаждают примерно до 40°С и затем разбавл ют 15 мл
5 этилацетата и 20 мл н-гептана. Добавл ют затравочный кристалл и реакционную массу дополнительно охлаждают до 0-10°С и перемешивают в течение 1-2 ч. Суспензию фильтруют через воронку Бюхнера, причем
0 твердое вещество промывают небольшим количеством холодной смеси толуола и этилацетата . Твердое вещество сушат в вакуумном шкафу в течение ночи, получа  5,91 г. Выход 51,7% в расчете на 2-бутил-4-хлор5 имидазол-5- карбоксальдегид или 47,2% в расчете на 2-{трифенилметилтетразол-5 ил)- 4 -метилдифен ил.
Неочищенный материал подвергают перекристаллизации из 30 мл толуола, получа 
0 4,57 г продукта (выделение на 77,33%) с т. пл. 161-162.5°С.
Часть Е: приготовление 2 бутил-4-хлор- 5-гидроксиметил-1- {2 -(1 Н-тетразол-5-ил)- дифенил-4-ил}метил имидазола и его
5 калиевой соли.
Продукт части С превращают в указанное в заголовке соединение и его калиевую соль по методике примера 37, части С и Д, П р и м е р 39. Часть А: приготовление
0 2-бутил-4-хлор-1 -М-трифенилметил(1 Н- тетразол-5-ил)дифенил-4-ил}метил имидаз- ол- 5-карбоксальдегида.
2-н-бутил-4-хлоримидазол-5-карбокса- льдегид(26,78г, 143 ммоль, 1 экв) алкилиру5 ют 4/-бромметил-2-1 Ьтрифенилметил(1Н- тетразол-5-ил) дифенилом (80 г, 143 ммоль. 1 экв) выделен из примера 38, часть В по известной методике.
После хроматографировани  и перекри0 сталлизации из смеси гексан-тетрагидрофу- ран одной трети неочищенного материала получают 19,63 г белого порошка с т. пл. 86-88°С.
Спектр ЯМР (в пердейтерохлороформе):
5 9J6 (синглет, 1Н), 7,96 (у лет, 1Н, Гц), 7,56-6,80 (мультиплет, 22Н), 5,47 (синглет, 2Н), 2,53 (триплет. 2Н), 1,65 (триплет, триплетов . 2Н, ,7 Гц) 1,30 (триплет квартетов, 2Н, ,7 Гц), 0,83 (триплет, ЗН. Гц).
5-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества.
. ЯМР (200 МГц, ДМСО - de) (57.70-7,48 (мультиплет, 4Н), 7,00 (АаВа, 4Н) 5,58 (синг- лет, 2Н), 2,59 (триплет, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), 0,79 (триплет ЗН).
Вещества примеров в табл. 4 получали с использованием методов, описанных в
примере.4.2. .:;:: : v - а. ЯМР (200 МГц, СДС13/СДзОД,ТМС) д: 7,88-6,90 (мультиплет, 8Н), 5,52 (синглет, 2Н), 2,63 (триплет, ,5 Гц, 2Н), 1,77-1,66 (мультиплет, 2Н) 0,95 (триплет, Гц, ЗН). Ь. ЯМР (200 МГц, ДМСО-йб) д: 7,46-7,63 (мультиплет, 4Н), 7,05 (дублет, 2Н, гц), 6,93 (дублет, 2Н, Гц), 5,56 (синглет, 2Н), 4,1 (синглет, 1.2 Н), 2,55 (триплет, 2Н, ,5 Гц), 1,44-1,52 (мультиплет, 2Н-), 1,17-1,28 (мультиплет, 2Н), 0,78 (триплет, ЗН, Гц).
-. с. ЯМР (200 МГц, ДМеО-0б)5: 7,71-7,50 (мультиплет, 4Н), 7,02 (АгВг; 4Н), 5,60 (синглет. 2Н), 2.59 (триплет, 2Н), 1,57 (секстет, 2Н), 0,84 (триплет, ЗН).
d. ЯМР (200 МГц, ДМСО-дб) 5:7,74-7,52 (мультиплет 4Н), 7,05 (А2В2, 4Н), 5,58 (синглет , 2Н), 2,62 (триплет, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), i,25 (секетет, 2Н). 0.80 (триплет, ЗН).
:.: ; е.ЯМР(200МГц, ДМCO-de) d:7,73-7,53, (мультиллёт, 4Н); 7,04 (АгВа, 4Н), 5,5.8 (синглет , 2Н), 2,60 (триплет, 2Н). 1,56 (секстет. 2Н), 0,84 (триплет, ЗН).
f. ЯМР (200 МГц, ДМСО-de) б : 13,78 (uj.c.tH), 12,82 (ш. с. 1Н), 7,75 (дублет, 1Н), 7,59 (триплет, 1Н), 7,47 (триплет, 1Н), 7,35 (му ьтиплет. ЗН), 7,08 (дублет, 2Н), 5:63 (синглет , 2 Н), 2,66 (триплет, 2Н), 1,61 (секстет; 2Н) 0,86 (триплет ЗН).
: д. ЯМР (200 МГц, ) д: 13,73(ш; с. 1 Н). 12,80 (ш.с, 1 Н), 7,74 (дублет, 1 Н). 7,59 (триплет, 1Н), 7,46 (триплет, 1Н), 7,33 (муль- тип/1ет, ЗН), 7,07 (дублет, 2Н), 5,65 (синглет, 2Н), 2,бё (триплет, 2 Н), 1,62 (секстет, 2Н), 0,85 (триплет, ЗН).: v Получено также соединение (1), где RV
vv - лv::S:; ;--;-S .:/
К2-н-бутил; R3-C; R4-CH20H (пример 50).
П р и м е р 51.
Часть А: приготрвление 4(5)-метил-2- пропилимидазола.
В хорошо перемешиваемую смесь 72 мл масл ного альдегида и 240 г моногидрата ацетата меди (П) в 1000 мл 25%-го водного аммиака при 0°С добавл ют 32,8 мл ацетона по капл м в течение 0,25 ч. Затем смесь нагревают до 80-100°С в течение 0,5 ч. После того как смеси дадут остыть, образовавшийс  серо-зеленый осадок выдел ют посредством фильтрации.
В суспензию этого твердого вещества в воде при 80°С барботируют газообразный
сероводород в течение 0,5 ч. Затем смесь фильтруют в гор чем состо нии, дл  того, чтобы удалить твердый сульфид меди (1). После охлаждени  до 25°С смесь экстрагируют хлористым метиленом, Затем объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют, получа  26,4 г 4(5)-метал-2-пропилимйдазола в виде в зкого оранжевого масла.
ЯМ Р-спектр (200 МГц, в пердейтерохло- роформе) д 10,15 (ш. с., 1Н), 6,61 (синг ет, 1Н), 2,64 (триплет, 2Н), 2,20 (синглет, ЗН), 1,72 (секстет, 2Н), 0,92 (триплет, ЗН).
Часть В: приготовление 4(5)-гидроксиметил-5 (4)-метил-2-пропилимидазола.
Раствор 21 г 4(5)-метил-2-пропилимида- зола. 14 т 37%-го водного формальдегида, 76 г концентрированной сол ной кислоты и 100 мл воды кип т т с обратным холодильнйком ,в течение 62 ч. После охлаждени  смесь разбавл ют водой, Образовавшийс  водный pacfeop подщелачивают до рН 10, использу  10%-й водный раствор гидрокси- да натри  и затем экстрагируют смесью 4:1
хлороформ/мзопропанол. Объединенные органические фазы проживают рассолом, сушат над безводным натри , фильтруют и концентрируют. После хрома- тографировани  на колонке (элюйрованиё
смесью 10% метанола/хлороформ с 0,2 % концентрированного аммиака) с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают 1.3,9 г 4(5)гидроксиметил-5(4)-ме- тил-2 пропилимидазол с т. пл. 138,5139 .5°С.,
ЯМР-спектр(200 МГц,, в пердейтеродиметмлсульфоксиде ): д 11,30 (ш. с. 1Н), 4,68
(Ш.С.1Н). 4,26 (синглет, 2Н), 2,46 (триплет,
2Н), 2,06 {синг ет, ЗН). 1,60 (секстет, 2Н),
0,88 (триплет, ЗН).
Часть С: приготовление 4(5)-метил-2- пропИлимидазол-5(4)-карбоксальдегида.
К раствору 12,1 г 4(5)-гидроксиметил- 5(4)-метил-2-пропилимидазола в 200 мл уксусной кислоты при 25°С добавл ют 170 мл 1 н. раствора церийаммоний нитрата в воде по капл м в течение 1 ч. Образовавшийс 
раствор перемешивают в течение часа при 25°С и затем выливают в воду. Этот раствор довод т до значени  рН 4, использу  10%-й водный раствор гидроксида натри , и затем экстрагируют хлороформом.
Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают перекристаллизации, получа  9,66,г 4(5)-метил-2-пропилимидазол-5(4)- карбоксальдегида ст. пл. 128-128,5°С.
ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтероди- метилсульфоксиде) : д 12,49 (ш. с. 1Н), 9,69 (синглет, 1Н), 2,53 (триплет, 2Н), 2,38 (синг- лет, ЗН), 1,65 (секстет, 2Н), 0,87 (триплет, ЗН),
Часть Д:
Приготовление 1-(2 -трет-бутоксикар - бонилдифенил-4-ил)метил}-4 метил 2-проп- илимидаэол- 2-карбоксальдегида.
Раствор 3,6 г 4(5}-метил-2-пропилими- дазол-5(4)-карбоксальдегида, 8,64 г трет-бу- тил-4 -бромметилдифенил-2-карбоксилата, 6,54 г безводного карбоната кали  и 60 мл диметилформамида перемешивают 18 ч при 25°С. Реакционную смесь фильтруют филь- трат разбавл ют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты фильтруют и концентрируют . После хроматографической очистки на колонке элюируемой смесью этилаце- тат/бензол, получают 6,31 г Н(2 -трет-буток- сикарбонилдифенил-4-ил)метил -4-метил-2- пропилимидазол- 5-карбоксальдегида.
ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтерохло- роформе): д 9,77 (синглет, 1Н), 7,78 (дублет, 1Н), 7,51-7,35 (мультиплет, 2Н), 7,27 (муль- типлет, ЗН), 7,05 (дублет, 2Н), 5,59 (синглет, 2Н), 2,64 (триплет, 2Н), 2,50 (синглет, ЗН) 1,78 (секстет, 2Н), 1,20 (синглет, 9Н), 0,97 (триплет, ЗН).
Часть Е: Приготовление Н(2 -карбокси- дифенил-4-ил)метил - 4-метил-2-пропили- мидазол-5-карбоксал ьдегида.
Это вещество получают в соответствий с методикой, описанной в примере 9, часть С, из 4,2 г Н(2 -трет-бутоксикарбонилдифе- нил-4-ил)мётил -4-метил-2- пропилимида- зол-5-карбоксальдегида получают 0,92 г 1-(2 -карбоксидифенил-4-ил)-метил -4-ме- тил-2-пропилимидазол-5- карбоксальдегида с т. пл. 243-245°С.
ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтероди- метилсульфоксиде) д, 12,77 (ш. с. 1Н), 9,75 (синглет, 1Н), 7,71 (дублет, 2Н), 7,55 (триплет , 1Н), 7,43 (триплет, 1Н). 7,36-7,27 (мультиплет , ЗН), 7,06 (дублет, 2Н), 5,59 (синглет, 2Н), 2,60 (триплет, 2Н), 2,41 (синглет, ЗН), 1,62 (секстет. 2Н), 0,86 (триплет, ЗН).
П р и м е р 52.
Часть А: приготовление Н(2 -трет-бу- токсикарбонилдифенил-4-ил)-метил)}-5-гид-- роксиметил-4 -метил-2-пропилимидазола.
. К раствору 3,43 г Н(2-трет-бутоксикар- бонилдифенил-4-ил)-метил}-4-метил-2-про- пилимидазол- 5-карбоксальдегида (из примера 51, часть Д) в 22 мл метанола и 22 мл тетра гидрофура на при 25°С добавл ют несколькими порци ми 3,09 г бор гидрид а натри . Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1,5 ч и затем выливают в разбавленный водный раствор гидроксида натри . После перемешивани  в течение 0,2
ч при 25°С этот раствор экстрагируют хлороформом . Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. Хроматографирование на
колонке, элюируемой смесью зтилаце- тат/бензол, обеспечивает 3,32 г 1-К2 -трет- бутоксикарбонилдифенил-4-ил)-метил}-5-г- идроксиметил-4-метил- 2-пропилимидазо- ла.
ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтерохло- роформе): д 7,76 (д, 1 Н), 7,42 (м, 2 Н, 7,28-7,24 (мультиплет, ЗН). 6,96 (дублет, 2Н), 5,24 (синглет , 2Н), 4,47 (синглет, 2Н), 2,56 (триплет, 2Н), 2,21 (синглет, ЗН), 1,71 (секстет, 2Н),
1,25 (синглет, 9Н), 0,95 (триплет, ЗН).
Часть В: приготовление Н(2 -карбокси- дифенил-4-ил)метилЗ-5- гидроксиметил-4- метил-2-пропилимидазол гидрохлорида. Раствор 3,32 г 1-{(2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил )-метил -5-гидроксиметил -4-метил-2-пропилимидазола в 100мл 10%- й водной сол ной кислоты перемешивают 16ч при 25°С. Затем растворитель и избыток сол ной кислоты удал ют в вакууме, получа  2,22 г Н(2 -карбоксидифен л-4-ил)ме- тил -5-гидроксиметил-4-метил-2-пропилим- идазол гидрохлорида с т. пл, 208-210°С (разлагаетс ).
ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтеродиметилсульфоксиде ): д 12,92 (ш. с. 1Н), 7,74 (дублет , 1Н), 7,58 (триплет, 1Н), 7,47 (триплет, 1Н), 7,34 (мультиплет, ЗН), 7,26 (дублет, 2Н), 5,67 (ш. с. 1 Н), 5,53 (синглет, 2Н), 4,42 (синглет, 2Н), 2,86 (триплет, 2Н), 2,30 (синглет, ЗН). 1,54 (секстет , 2Н), 0,83 (триплет, ЗН).
Вещества табл. 5 были получены или могут быть получены по методикам примеров 51-52.
а-ЯМР (200 MHz, ДМСО-Ье) 6: 9,77 (с 1 Н),
7,79 - 7,47 (т, 9Н), 7,08 (с. 4Н), 5,67 (с, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 1,63 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН). Приме р55.
Часть А: приготовление 2-н-пропил-4,5- дикарбометоксиимидазола.
2-н-пропилимидазол-4,5-дикарбоновую кислоту, т. пл. 257°С (с разл.) (17,14 г г, 86,6 ммоль, 1 экв.), 400 мл метанола и хлористый ацетил (38,1 мл, 534 ммоль, 6 экв.) осторожно смешивают (добавление хлористого аце- тила к метанолу протекает весьма экзотермично) и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удал ют в вакууме и добавл ют 100 мл воды и 10 н. раствор гидроксида натри  до уста- новлени  рН 7. Водную смесь экстрагируют трижды этилацетатом, органические слои объедин ют, сушат сульфатом магни  и растворитель удал ют в вакууме, получа  12 г белого твердого вещества. При перекри- сталлизации из смеси гексан/этилацетат получают 11,41 г белого твердого вещества. Т. пл. 162-164,5°С.
ЯМР-спектр (в пердейтерохлороформе) 3,95 (синглет, 6Н), 2,78 (триплет, 2Н), 1,83 (триплет трипл. 2Н, ,7 Гц), 0,87 (триплет 3, Гц).
Анализ:
Вычислено дл  CioHi4N20(H20)o,25
С52р6 Нб,28 N 12,14
Найдено: С 52,06 Н 6,17 N12,49
Часть В: приготовление 1-(2 -карбоме- токсидифенил-4-ил)метил -4,5-дикарбомет- окси-2-н-пропилимидазола.
2-н-пропил-4,5-дикарбометоксиимида- зол (2.г, 8,8 ммоль, 1 экв.) алкилируют 4 -бромметил-2-карбомётоксидифенилом (2,70 г, 8,8 ммоль, 1 экв) по известной методике .
Часть А: получают 3,87 г желтого масла, которое пригодно дл  дополнительного превращени .
ЯМР-спектр (в пердейтеродиметилсуль- фоксиде): 6 7,84-7,22 (мультиплет, 4Н), 7,22 (дублет, 2H, Г ц), 7,13 (дублет, 2Н, Гц), 5,50 (синглет, 2Н), 3,77 (синглет, ЗН), 3,75 (синглет, ЗН), 3,55 (синглет, ЗН), 2,67 (триплет , 2Н, Гц), 1,67 (триплет, кварт. 2Н, ,7 Гц), 0,88 (триплет, ЗН, Гц).
Часть С: приготовление 1-(2 -карбокси- дифенил-4-ил)метил -имидазол-4,5-дикар- боновой кислоты.
Триэфир из части В омыл ют по известной методике. Образовавшуюс  стеклооб- разную массу кристаллизуют из хлороформа, Т. пл. 143°С (усадка), 152°С (разложение).
ЯМР-спектр (в пердейтеродиметилсуль- фоксиде):д 12,74(мультиплет, 1 Н), 7,72 (дуб- лет, 1Н, Гц), 7,56 (триплет, 1Н, Гц), 7,46 (триплет, 1Н), Гц), 7,36 (дублет, 1Н, Гц), 7,30 (дублет, 2Н, Гц), 7,20 (дублет , 2Н, Гц), 5,99 (синглет, 2Н), 2,89
(триплет, 2Н, Гц), 1,48 (триплет, кварт, 2Н, ,7 Гц), 0,80 (триплет, ЗН, Гц).
Анализ:
Вычислено дл  С22Н2о№Об(Н20)т,5 С 60,68 Н 5,32 N 6,43
Найдено; С 60,99 Н 5,71 N 6,50
Вещества табл. 6 могут быть получены по методу, описанному в примере 55.
П р и м е р 59. Приготовление 4,5-дикар- бометокси-2-н-пропил-Н{2 -(1Н-тетразол-5- ил)дифенил-4-ил}метил имидазол.
4,5-дикарбометокси-2-н-пропил-1-{{2 - Ы-трифенилметил(1 Н-тетразол-5-ил) дифе- нил-4-ил}метил имидазол приготовлен по методике примера 55, часть В, т. пл. 124- 125,5°С, из 4 -бро5 метил-2-{1Ч-трифенилме- тил(1Н-тетразол-5-ил)дифенил (3 г) смешивают и кип т т с обратным холодильником в 50 мл метанола в течение 4 ч. Растворитель удал ют в вакууме, остаток сразу же подвергают флеш-хроматографирова- нию на силикагеле в смеси 1:1 гексан/этилацетат в 100%-ном этаноле. Получают 1,3 г белой стеклообразной массы, которую затем перемешивают с эфиром, что дает 0,92 г белого твердого вещества с т. пл, 100°С (медленно разлагаетс ).
ЯМР-спектр (в пердейтеродиметилсуль- фоксиде)-7,68-7,43 (мультиплет, 4Н), 7,08 (дублет, 2Н, Гц), 6,96 (дублет, 2Н, J 9 Гц), 5,41 (синглет, 2Н), 3,80 (синглет, ЗН), 3,74 (синглет, ЗН), 2,63 (триплет, 2Н, Гц), 1,62 (триплет кварт. 2Н, ,7 Гц), 0,88(триплет , ЗН, Гц).
Анализ.
Вычислено ДЛЯ С24Н24МбСЦН20)1,5
С 59,13 Н5.58 N 17,23 Найдено: С 59,27 Н5,31 N 17 J1 Полезность.
Гормональный ангиотенсин П (АП) производит многочисленные биологические отклики (например, сжатие сосудов) путем стимулировани  его рецепторов на клеточных мембранах. С целью идентификации соединений , таких как антагонисты АП, которые способны взаимодействовать с рецептором АП, дл  начального отбора было использовано испытание на лиганд-рецеп- торное св зывание. Это испытание проводили по методу, описанному Глоссманном и сотр., но с некоторыми изменени ми. Реакционна  смесь содержала адренально-кор- тикальные микросомы крысы (источник рецептора А11) в буферном растворе Трис и 2 наномол  ЗН-АП с потенциальным АП антагонистом или без него, Эту смесь выдерживали 1 ч при комнатной температуре, причем реакцию последовательно прерывали путем быстрой фильтрации и промывани  на стекл нном микроволокнистом
Вещества, перечисленные в табл. 8, были испытаны таким же образом, как описано дл  табл. 7, с тем исключением, что при испытании на противогипертоническое действие в почках гипертонических крыс вещества вводились перорально в дозе 30 мг/кг и внутривенно в дозе 3 мг/кг.
В табл. 9 даны значени  ЭДзо дл  некоторых соединений. Значени  ИКво и/или ЭДзо большинства соединений превышает соответствующие значени  известных соединений , полученных в примерах 7 и 20.
Таким образом, соединени  формулы 1 обладают высокой активностью в качестве антагонистов к рецепторам ангиотензина, П и противогипертонической активностью и могут быть использованы в медицине.
где X - галоген, п-толуолсульфонилокси или метилсульфонилокси; (С1-С4-алкил), CN или W- А/
-КОт- ,
w- w
в растворителе в присутствии основани  в течение 1-10 ч при температуре от 20°С до температуры кипени  растворител  и в случае , когда Rs, Re или Ry - сложноэфирна  группа, ее диэтерифицируют и выдел ют целевой продукт, или в случае, когда R&- СН20Н, его подвергают окислению с получением целевого продукта, где R/i-CHO или СООН, или в случае, когда Re-CHO в составе формулы II, возможно после алкили- ровани  с производным формулы III восстановить его с получением целевого продукта, где Re - СН20Н, или в случае, когда Ry-CN, его перевод т в целевое соединение, где RTN-N Ч ИN-N
: : - .: . И ; . , .-Д.- Т или в случае, когда
XN-N Н
П р и о р и т е т п о п р и з н а к а м: 07.01.88 при RI-COOH или группа
XOr-C Pfy ; N-M
.;.:-.-.;. ..1.0.:. : v . :,-У
R2-H-ripbriMn или н-бутйл, , СРзишС2Рд;Н4-СООН, СНОили
.; ...;-,;.:, ,..;;. М :-; : - -; : ;.: -Г : /У;сН20Н- ; ;...; ,:...,:; . ::,.. -.:. ;. его переводит в целевое соединение, где Ri - 06.12.88 - при или фенил, осг .:-:-v° . : Х - -:..-- ;/ -: ----; V v15 та ьные радикалы идают указанные значени .
-. : -- - : , :, ::: . . . :..-;- -У ., v : ; ;;:V- - . .Г. . .- -. - -.-:. Таблица; 1Ч : ;;:: Т. пл. промежуточных соединений, полученных из соединений
, ;;: ., :;:- л: : ;-.; ;:: Х;-ч vv.;.: V,. . ;. ,:.; формул III мIV / ;. .- . . . . :- У
Т а 6 л и ц а 1 (продолжение)
Таблица 2
Продолжение табл.2.
Таблица 3
R2 Н - СзН, R4 СНО
Таблица 4
Таблица 5
Таблица 6
Примечание. 1. Значительное уменьшение давлени  крови при дозе 10 мг/кг илименее. . - - . - ... .; .:, :г .:.v : ; -.-.-..- ; . 2. Значительное уменьшение давлени  крови при дозе 100 мг/кг или менее.
NA - нет активности при введенной дозе 100 мг/кг. NT - не испытывалось.
5Та б л и ц а 8
Продолжение табл.6.
Таблица 7
Продолжение табл.8.
Таблица 9
Продолжение табл.9.
SU894613475A 1988-01-07 1989-01-06 Способ получени производных имидазола RU1814646C (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MD94-0091A MD28C2 (ru) 1988-01-07 1994-03-16 Способ получения производных имидазола

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14258088A 1988-01-07 1988-01-07
US07/279,194 US5138069A (en) 1986-07-11 1988-12-06 Angiotensin II receptor blocking imidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1814646C true RU1814646C (ru) 1993-05-07

Family

ID=26840231

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613475A RU1814646C (ru) 1988-01-07 1989-01-06 Способ получени производных имидазола
SU925010637A RU2017733C1 (ru) 1988-01-07 1992-01-27 Производные имидазола

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925010637A RU2017733C1 (ru) 1988-01-07 1992-01-27 Производные имидазола

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0324377B1 (ru)
JP (1) JPH0725738B2 (ru)
AT (2) ATE151755T1 (ru)
AU (1) AU617736B2 (ru)
CA (1) CA1338238C (ru)
CY (2) CY2187B1 (ru)
DE (3) DE68927965T2 (ru)
DK (1) DK174948B1 (ru)
ES (2) ES2117463T3 (ru)
FI (1) FI99012C (ru)
GR (1) GR3024053T3 (ru)
HU (1) HU211317A9 (ru)
IE (2) IE81569B1 (ru)
IL (1) IL88900A0 (ru)
LU (1) LU90266I2 (ru)
NO (1) NO177265C (ru)
NZ (1) NZ227539A (ru)
PT (1) PT89401B (ru)
RU (2) RU1814646C (ru)
WO (1) WO1989006233A1 (ru)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
EP0955294B1 (en) * 1989-06-14 2003-09-24 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acid
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
WO1991000277A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
WO1991000281A2 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5248689A (en) * 1989-11-06 1993-09-28 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
HUT65361A (en) * 1989-12-29 1994-05-02 Univ Technologies Int Method for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
JPH05503691A (ja) * 1989-12-29 1993-06-17 ユニバーシティ・テクノロジーズ・インターナショナル・インコーポレイテッド アゴニストおよびアンタゴニストを含む生物学的に活性なリガンドの３次構造モデルの設計方法およびアンギオテンシンに基づいた新規合成アンタゴニスト
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5240938A (en) * 1991-02-13 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
MY106533A (en) * 1990-02-20 1995-06-30 Sumitomo Chemical Co A 4-tert.-butyl imidazole derivative and its production and use.
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2659967B1 (fr) * 1990-03-20 1992-07-24 Sanofi Sa Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5039814A (en) * 1990-05-02 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
RO115786B1 (ro) 1990-05-11 2000-06-30 Pfizer Compozitie pentru scaderea presiunii sangelui sau tratarea atacurilor cardiace congestive, la mamifere, si metoda de tratament
US5045540A (en) * 1990-05-25 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
FR2664271B1 (fr) * 1990-07-05 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
FR2675503B1 (fr) * 1991-04-19 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9017482D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process
GB9017480D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
US5091390A (en) * 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
US5210092A (en) * 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
US5242939A (en) * 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
DE4036645A1 (de) * 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
JPH06503562A (ja) * 1990-11-30 1994-04-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換５−アリールイミダゾール
WO1992010097A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin ii receptor blocking compositions
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
TW197428B (ru) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
US5153347A (en) * 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
IE920540A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
KR100212257B1 (ko) * 1991-11-18 1999-08-02 미리암 디. 메코나헤이 Aii 수용체 길항물질을 합성하기 위한 테트라졸릴페닐보론산 중간체의 제조 방법
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5225408A (en) * 1991-12-20 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
TW215434B (ru) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
DE4208051A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
DE4208052A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide
EP0602246A4 (en) * 1992-03-25 1995-07-05 Green Cross Corp ISOINDAZOLE COMPOUND.
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
DE69329982T2 (de) * 1992-06-02 2001-09-27 Sankyo Co 4-Carboxyimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten und ihre therapeutische Verwendung
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
EP0577023A3 (en) * 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
EP0656355A1 (en) * 1992-08-11 1995-06-07 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivative and medicine containing the same
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
TW240224B (ru) * 1993-02-15 1995-02-11 Shikoku Kakoki Co Ltd
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4317321A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Bayer Ag Substituierte 2,4-Imidazolidindione
LT3469B (en) 1993-06-02 1995-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel acylales of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5342944A (en) * 1993-07-19 1994-08-30 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5606054A (en) * 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0795326B1 (en) * 1994-03-16 2001-09-26 Sankyo Company Limited Ocular tension depressant
KR0132001B1 (ko) * 1994-05-21 1998-04-17 강박광 신규한 치환된 이미다졸 유도체
ES2136782T3 (es) 1994-10-27 1999-12-01 Asahi Glass Co Ltd Procedimiento para producir compuestos de acido quinolin-2-il-benzoico.
JPH09202774A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Green Cross Corp:The ２−アリールキノリン類およびその製造方法
JP3890453B2 (ja) 1996-09-18 2007-03-07 リードケミカル株式会社 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬
ID25640A (id) 1998-03-04 2000-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
HU222773B1 (hu) * 2000-04-21 2003-10-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására
ATE324890T1 (de) * 2000-11-21 2006-06-15 Sankyo Co Zusammensetzung enthaltend einen angiotensin-ii- rezeptor-antagonist und einen diuretikum und deren verwendung zur behandlung von bluthochdruck
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
AU2003252259A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel haloalkylsulfonanilide derivatives, herbicides and usage thereof
WO2004039352A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of losartan potassium
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
ES2320995T3 (es) 2003-04-14 2009-06-01 Nippon Soda Co., Ltd. Derivado de diamina, procedimiento de produccion y farmaco antioxidante.
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20070275956A1 (en) * 2003-10-14 2007-11-29 Lohray Braj B Novel Heterocyclic Compounds
KR20080112424A (ko) 2004-10-15 2008-12-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 텔미사르탄의 제조 방법
US20090111994A1 (en) 2005-02-03 2009-04-30 Ratiopharm Gmbh Method for The Production of Losartan
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
KR100701420B1 (ko) * 2006-01-06 2007-03-30 (주)다산메디켐 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법
FR2902428B1 (fr) * 2006-06-15 2008-08-15 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US20080132555A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted phenyltetrazoles
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2711461A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2010029576A2 (en) * 2008-09-02 2010-03-18 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
SG10201704742YA (en) * 2009-05-26 2017-07-28 Abbvie Ireland Unlimited Co Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI545114B (zh) * 2009-09-29 2016-08-11 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 製備聯苯基咪唑化合物之方法
JPWO2011077712A1 (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 興和株式会社 新規な１−（ビフェニル−４−イル−メチル）−１ｈ−イミダゾール誘導体及びこれを含有する医薬
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
GB201116993D0 (en) 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
AU2014291142B2 (en) * 2013-07-17 2018-10-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanotriazole compounds
CN111018841B (zh) * 2013-11-01 2023-04-07 深圳信立泰药业股份有限公司 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物
CN106188012B (zh) * 2014-06-20 2018-11-30 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
CN109715615A (zh) 2016-06-29 2019-05-03 蒙特利尔大学 联芳甲基杂环
EP3508475A4 (en) * 2016-08-30 2020-04-15 Nippon Soda Co., Ltd. SULFONYLAMINOBENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL
EA202090205A1 (ru) 2017-07-07 2020-06-02 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов
CN115557898A (zh) * 2021-07-01 2023-01-03 诸葛国琴 一种咪唑类化合物、其中间体及应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH528514A (de) 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
DK531479A (da) 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
DE3106150A1 (de) 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
PT78388B (en) 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
FI833794A0 (fi) 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE3667416D1 (de) 1986-02-04 1990-01-18 Inst Metalokeramika Legierung zum aufschweissen.
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4762850A (en) * 1987-03-24 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
IL86134A (en) * 1987-05-02 1993-06-10 Basf Ag N-substituted azoles, their manufacture and their use as pesticides and compositions containing them
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ATE164520T1 (de) 1998-04-15
DE68927965D1 (de) 1997-05-22
IL88900A0 (en) 1989-08-15
NO890075L (no) 1989-07-10
PT89401A (pt) 1990-02-08
DE68928631T2 (de) 1998-10-22
CA1338238C (en) 1996-04-09
GR3024053T3 (en) 1997-10-31
AU617736B2 (en) 1991-12-05
ES2100150T3 (es) 1997-06-16
ES2117463T3 (es) 1998-08-01
IE890045L (en) 1989-07-07
CY2187B1 (en) 2002-11-08
EP0324377A3 (en) 1991-02-06
FI99012B (fi) 1997-06-13
NZ227539A (en) 1991-04-26
NO890075D0 (no) 1989-01-06
FI890070A0 (fi) 1989-01-06
FI99012C (fi) 1997-09-25
PT89401B (pt) 1993-09-30
DE19875033I2 (de) 2004-09-23
CY2004001I2 (el) 2010-07-28
EP0324377B1 (en) 1997-04-16
DK5189D0 (da) 1989-01-06
AU2777189A (en) 1989-07-13
NO177265B (no) 1995-05-08
FI890070A (fi) 1989-07-08
ATE151755T1 (de) 1997-05-15
JPH0725738B2 (ja) 1995-03-22
DK174948B1 (da) 2004-03-15
HU211317A9 (en) 1995-11-28
EP0324377A2 (en) 1989-07-19
CY2004001I1 (el) 2010-07-28
IE81569B1 (en) 2001-02-21
WO1989006233A1 (en) 1989-07-13
DE68928631D1 (de) 1998-05-07
RU2017733C1 (ru) 1994-08-15
NO177265C (no) 1995-08-16
DK5189A (da) 1989-07-08
JPH03501020A (ja) 1991-03-07
LU90266I2 (fr) 1998-10-01
IE960772L (en) 1989-07-07
DE68927965T2 (de) 1997-07-24
IE82833B1 (en) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1814646C (ru) Способ получени производных имидазола
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
RU2060255C1 (ru) Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей
JP3120873B2 (ja) ピリジン誘導体
FI108434B (fi) Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JPH06505715A (ja) 化合物
PL173303B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych
SI9200095A (en) Heterocyclic derivatives
CA2032831A1 (en) Fused imidazole derivatives, their production and use
CZ181197A3 (cs) Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob
HU195961B (en) Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
JPH04244080A (ja) ビフエニルカルボニトリルの製法
US5250554A (en) Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
WO2003051878A1 (en) Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
EP0499415A1 (en) Pyridine and quinoline derivatives, processes for their manufacture and their use as angiotensin II antagonists
CZ283954B6 (cs) Meziprodukty na bázi tetrazolylfenylborité kyseliny pro syntézu antagonistů receptoru AII
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
US5500427A (en) Cyclic compounds and their use
EP0594019B1 (de) 1-Biphenylmethyl-pyridon Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Angiotensin II Antagonisten
US5281615A (en) Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin II antagonists for control of hypertension
Dinér et al. Short cut to 1, 2, 3-triazole-based p38 MAP kinase inhibitors via [3+ 2]-cycloaddition chemistry
US5387684A (en) Isoindazole compound
JPH04346980A (ja) ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用
KR890002640B1 (ko) 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법