DK174948B1 - Antihypertensive forbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne - Google Patents

Antihypertensive forbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK174948B1
DK174948B1 DK198900051A DK5189A DK174948B1 DK 174948 B1 DK174948 B1 DK 174948B1 DK 198900051 A DK198900051 A DK 198900051A DK 5189 A DK5189 A DK 5189A DK 174948 B1 DK174948 B1 DK 174948B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
butyl
imidazole
methyl
nmr
chloro
Prior art date
Application number
DK198900051A
Other languages
English (en)
Other versions
DK5189A (da
DK5189D0 (da
Inventor
David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Pancras Chor Bun Wong
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26840231&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK174948(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US07/279,194 external-priority patent/US5138069A/en
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of DK5189D0 publication Critical patent/DK5189D0/da
Publication of DK5189A publication Critical patent/DK5189A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174948B1 publication Critical patent/DK174948B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Description

DK 174948 B1 i
Opfindelsens baggrund Opfindelsens område
Den foreliggende opfindelse angår antihypertensive forbindelser, der er hidtil ukendte, substituerede imida-5 zoler, et farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne.
10 De antihypertensive forbindelser ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har formlen I
N- X Ύ*
(CHzV
20 R i \ hvor ® 25 R1 betyder·..
·· o« * R4 betyder CN, NO2 eller CO2R11; 30 R6 betyder alkyl med 2-10 carbonatomer; R7 betyder CvF2v+if hvor v er 1-6, C6F5;
O
11 16 -C-R16; eller 35 ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonato mer; R8 betyder DK 174948 B1 i i i 2 I ^ i-, -c?- - R* 5 - xo Wff' «» ( .ch.^h-sohQ .ch.n ~0
H
15 eller - (CH^OR11; rH betyder H eller alJcyl med 1-6 carbonatomer; R13 betyder -C02H; -NHS02CF3; eller JQ,
H
r!6 betyder H eller OR11; X betyder en carbon-carbon-enkeltbinding, 25 n betyder 1; r betyder 1; og farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser. Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er genstand for krav 2-4. Det farmaceutiske præparat ifølge opfin-30 delsen indeholder et diuretisk eller et non-steroidalt anti-inflammatorisk lægemiddel, en farmaceutisk bærer og en anti-hypertensiv imidazol ifølge ethvert af kravene 1-4. Anvendelsen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man bringer et imidazolderivat med formlen JL i kontakt med et benzyl-35 derivat med formlen 2 i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base i fra ca. 1 til ca. 10 timer ved en temperatur fra 3 DK 174948 B1 ca. 20°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til dannelse af en benzylimidazol med formlen 2: ’ ^ ^ : . u 10 i hvor hver af R1, R6, R7 og R8 er stabil under reaktionsbetingelserne og er en substituent som defineret i krav 1 eller et mellemprodukt eller en beskyttet form deraf, som 15 kan omdannes til en sådan substituent, og hvor X1 er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methylsulfonyloxy, hvorefter man om nødvendigt omdanner mellemprodukt- eller de beskyttede former af R-substituenten til R-substituenter som angivet i krav 1.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen inhiberer virkningen af hormonet angiotensin II (All) og er derfor anvendelige til lindring af angiotensinfremkaldt hypertension. Enzymet renin virker på et blodplasma-o;2-9l0^ulin» angiotensinogen, til frembringelse af angiotensin I, som derefter af det 25 angiotensinomdannende enzym omdannes til All. Sidstnævnte forbindelse er et kraftigt vasopressormiddel, som er blevet inddraget som et middel, som er årsag til frembringelse af højt blodtryk hos forskellige pattedyrarter, såsom rotter, hunde og mennesker. Forbindelserne ifølge opfindelsen in-30 hiberer virkningen af All ved dets receptorer på målceller og forhindrer derved den stigning i blodtryk, som frembringes af denne hormon-recept or-veksel virkning. Ved indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen til en pattedyrart med hypertension på grund af All nedsættes blodtrykket. Forbin-35 delserne ifølge opfindelsen er også anvendelige til behandlingen af kongestivt hjertesvigt. Indgivelse af en forbin- 4 DK 174948 B1 delse ifølge opfindelsen sammen med et diuretikum, såsom furosemid eller hydrochlorthiazid, enten som en trinvis, kombineret terapi (diuretikum først) eller som en fysisk blanding, forøger forbindelsens antihypertensive virkning.
5 Indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med et ant i inflammatorisk ikke-steroidmedikament (NSAID) Jean forhindre nyresvigt, som undertiden er et resultat af indgivelse af et NSAID.
I US-patentskrift nr. 4.207.324 er der beskrevet 10 1,2-disubstituerede 4-halogenimidazol-5-eddikesyrederivater med formlen
A
15 r2-^h CH^COOR1 4 20 * hvor R1 betyder hydrogen, nitro eller amino, betyder phenyl, furyl eller thienyl eventuelt substitueret med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller di-(lavere alkyl)-25 -amino, R3 betyder hydrogen eller lavere alkyl, og X betyder halogen, samt deres fysiologisk acceptable salte. Disse forbindelser har diuretiske og hypotensive virkninger.
I US-patentskrift nr. 4.355.040 er der beskrevet hypotensive imidazol-5-eddikesyrederivater med formlen 30 , Jt \ rJ/^Sn^NCH2C02R2 & 5 DK 174948 B1 hvor R1 betyder lavere alkyl, cycloalkyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret, X1, X2 og X3 betyder hver især hydrogen, halogen, nitro, amino, lavere alkyl, lavere alkoxy, benzyloxy eller hydroxy, Y betyder halogen, og R2 betyder 5 hydrogen eller lavere alkyl, og salte deraf. I dette patentskrift (se tabel 7, spalte 39-40) omtales således forbindelsen 2-n-butyl-4-chlor-l-(2-nitrobenzyl)-imidazol-5-eddikesyre, som har vist sig at have en ICsQ-vaerdi på 1,5 x 10~5 M for et adrenalt corticalt mikrosompræparat. pA2-værdien ved 10 kanin-aorta-kontraktionsassay er 5,74, og forbindelsen nedsætter kun blodtrykket ved særdeles høje doseringer på 30 mg/kg i.v. hos den renale hypertensive rotte og kun forbigående. En oral blodtrykssænkende virkning kan kun ses ved doseringer på 100 mg/kg og er også kun forbigående.
15 Den uventede aktivitet af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ligger i tilstedeværelsen af en sur substituent med afstand fra benzylgruppen, f.eks. COOH, tetrazol eller NHSO2CF3; denne substituent har vist sig at forøge bindingsaktiviteten med en faktor på mindst 10. Alle 20 forbindelserne ifølge opfindelsen har således IC5ø-værdier på ca. ΙΟ"6 M eller bedre. Eksempelvis har kaliumsaltet af forbindelse 89 en IC50-værdi på 0,019xl0"6 M (0,039 x 10-6 M for den frie tetrazol) . Forbindelsen har en pA2-værdi på 8,48 og en ED3Q-værdi på 0,8 mg/kg i.v. og 0,59 mg/kg p.o.
25 ved lang virkningstid. ED30 er den virksomme dosis til nedsættelse af blodtrykket med 30 mm Hg.
Forbindelserne, der kendes fra US-patentskriftet, bindes svagt til AI I-receptoren, og de udviser ganske vist forbigående antihypertensiv virkning, men kun ved meget 30 høje doseringer. De er således kun egnede til farmaceutiske undersøgelsesformål og ikke som lægemidler. Der kendtes forud for nærværende opfindelse således ingen non-peptid-antagonister af All, som kunne anvendes oralt som lægemidler eller binder in vitro i de IC50-områder, der er tale om for 35 de foreliggende forbindelser.
I US-patentskrift nr. 4.340.598 er der beskrevet 6 DK 174948 B1 hypotensive imidazolderivater med formlen 5 **^H^*4 i* hvor R1 betyder lavere alkyl eller phenyl-C]__2-alkyl eventuelt substitueret med halogen eller nitro, R2 betyder lavere 10 alkyl, cycloalkyl eller eventuelt substitueret phenyl, den ene af grupperne R3 og R4 betyder -(CH2)nCOR5, hvor R5 betyder amino, lavere alkoxy eller hydroxy, og n er 0, 1 eller 2, og den anden af grupperne R3 og R4 betyder hydrogen eller halogen, idet dog R1 betyder lavere alkyl eller phenethyl, 15 når R3 betyder hydrogen, n er 1, og R5 betyder lavere alkoxy eller hydroxy, samt salte deraf.
I EP-offentiiggørelsesskrift nr. 103.647 er der beskrevet 4 -chlor - 2 - phenyl imidazol - 5 - eddikesyrederivater, som er anvendelige til behandling af ødem og hypertension, og 20 som har formlen
Cl
OH
30 hvor R betyder lavere alkyl, og salte deraf.
Metabolismen og bortfjernelsen af det hypotensive 35 middel 4-chlor-l-(4-methoxy-3-methylbenzyl) -2-phenylimidazol--5-eddikesyre er beskrevet af H. Torii i Takeda Kenkyushoho, 7 DK 174948 B1 41, nr. 3/4, 180-191 (1982).
I EP-offentliggørelsesskrift nr. 125.033-A er der beskrevet 1-phenyl-(alkyl)-2-(alkyl)-thioimidazolderivater, som er inhibitorer for dopamin-S-hydroxylase og er anven-5 delige som antihypertensive midler, diuretika og cardioto-nika.
I EP-offentliggørelsesskrift nr. 146.228 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede 5-hydroxymethyl-2-mercaptoimidazoler.
10 En række litteratursteder beskriver 1-benzylimidazo- ler, blandt andet US-patentskrifterne nr. 4.448.781, 4.226.878, 3.772.315 og 4.379.927.
Pals et al., Cirkulation Research, 29, 673 (1971), beskriver indføringen af en sarcosinrest i stilling 1 og 15 alanin i stilling 8 i det endogene vasoconstriktorhormon All til opnåelse af et (octa)peptid, som blokerer virkningerne af All på blodtrykket hos rotter med fjernet rygmarv. Denne analog, [Sar1, Ala8]-All, til at begynde med betegnet "P-113" og derefter "Saralasin", har vist sig at være en af 20 de kraftigste, konkurrerende antagonister for virkningerne af All, selv om den, som de fleste af de såkaldte peptid-AII-antagonister, også har sine egne agonistiske virkninger.
Det er blevet vist, at "Saralasin" sænker arterietrykket hos pattedyr og mennesker, når det (forhøjede) tryk er af-25 hængigt af cirkulerende All (Pals et al., Cirkulation Research, 29, 673 (1971); Streeten og Anderson, Handbook of
Hypertension, bind 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (udgiver), Elsevier Science Publishers B.V., side 246 (1984)). På grund af sin agonistiske 30 karakter udløser "Saralasin" imidlertid i almindelighed pressorvirkninger, når trykket ikke opretholdes af All. Da "Saralasin" er et peptid, er de farmakologiske virkninger relativt kortvarige og manifesterer sig kun efter parenteral indgift, idet orale doser er ineffektive. Selv om de terapeu-35 tiske anvendelser af peptid-AII-blokeringsmidler, såsom "Saralasin", er kraftigt begrænsede på grund af midlernes 8 DK 174948 B1 orale ineffektivitet og korte virkningsvarighed, ligger deres hovedanvendelse som en farmaceutisk standard.
Visse kendte, antihypertensive ikke-peptidmidler virker ved inhibering af et enzym, betegnet det angioten-5 sinomdannende enzym (ACE), som er ansvarligt for omdannelsen af angiotensin I til All. Sådanne midler betegnes derfor ACE-inhibitorer eller inhibitorer for det omdannende enzym (CEI) . "Captopril" og "Enalapril" er kommercielt tilgængelige CEI. Baseret på forsøgsmæssigt og klinisk bevismateriale er 10 ca. 4 0% af de hypertensive patienter ikke-reagerende over for behandling med CEI; men blodtrykket hos hovedparten af de hypertensive patienter normaliseres effektivt, når et diuretikum, såsom "Furosemid" eller hydrochlorthiazid indgives sammen med en CEI. Diuretikumbehandling omdanner den 15 ikke-reninafhængige tilstand ved reguleringen af blodtryk til en reninafhængig tilstand. Selv om imidazolerne ifølge opfindelsen virker ved hjælp af en anden mekanisme, nemlig ved blokering af AI I-receptoren snarere end ved inhibering af det angiotensinomdannende enzym, indebærer begge mekanis-20 mer indgriben i renin-angiotensin-kaskaden. En kombination af CEI "Enalapril"-maleat og diuretikum hydrochlorthiazid er kommercielt tilgængelig under handelsnavnet "Vaseretic" fra Merck & Co. Litteratursteder, som angår anvendelsen af diuretika sammen med CEI til behandling af hypertension, 25 enten ved diuretikum først, en trinvis tilnærmelse eller i fysisk kombination, omfatter T. K. Keeton og W. B. Campbell, Pharmacol. Rev., 31, 81 (1981), og Μ. H. Weinberger, Medical Clinics N. America, Ύ1, 979 (1987). Diuretika er også blevet indgivet i kombination med "Saralasin" til forøgelse af den 30 antihypertensive virkning.
Det er blevet rapporteret, at antiinflammatoriske ikke-steroidmidler (NSAID) fremkalder nyresvigt hos patienter med nyreunderperfusion og højt plasmaniveau af All, M. J. Dunn, Hospital Practice, 19, 99 (1984) . Indgivelse af en 35 All-blokerende forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med et NSAID (enten trinvis eller i fysisk kombination) kan 9 DK 174948 B1 forhindre et sådant nyresvigt. Det er blevet vist, at "Sara-lasin" inhiberer nyrevasoconstriktorvirkningern af "Indome-thacin" og "Meclofenamat" hos hunde (Satoh et al., Circ.
Res. 36/37 (Suppl. I), 1-89 (1975); Blasingham et al., Am.
5 J. Physiol., 239, F360 (1980)). Det er blevet vist, at CEI "Captopril" vender nyrevasoconstriktorvirkningen af "In-domethacin" om hos hunde med ikke-hypotensiv blødning (Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 219, 104 (1980)).
De mest foretrukne, hidtil ukendte forbindelser er, 10 på grund af deres antihypertensive virkning, følgende: 2-propyl-4-pentafluorethyl-1-i(21 -(lH-tetrazol-5-yl)-biphe-nyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol, 2-propyl-l- [ (2 1 -(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-4,5-dicarboxylsyre, 15 2-propyl-4-pentafluorethyl-1-i(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphe nyl -4 -yl) -methyl]-imidazol-5-carboxylsyre, 2-propyl-4-pentafluorethyl- 1(2'- (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl--4-yl)-methyl)-imidazol-5-carboxaldehyd, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
20 Når der gennem hele teksten omtales en alkylsubsti- tuent, skal man lægge mærke til, at der menes den normale alkylstruktur, dvs. butyl betyder n-butyl, medmindre andet er specifikt angivet.
Farmaceutisk egnede salte omfatter både de metalliske 25 (uorganiske) salte og organiske salte, og en liste derover findes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. udgave, side 1418 (1985). Det er velkendt for en fagmand på området, at en hensigtsmæssig saltform udvælges baseret på fysisk og kemisk stabilitet, strømmeevne, hydroskopicitet og opløselig-30 hed. Foretrukne salte ifølge opfindelsen omfatter af de ovenfor angivne grunde kalium-, natrium-, calcium- og ammoniumsalte.
Inden for opfindelsens rammer falder tillige farmaceutiske præparater omfattende et egnet farmaceutisk bære-35 stof og en hidtil ukendt forbindelse med formel (I) . De farmaceutiske præparater kan eventuelt indeholde et eller 10 DK 174948 B1 flere andre terapeutiske midler, såsom et diuretikum eller et antiinflammatorisk ikke-steroidmedikament. Forbindelserne I kan anvendes ved en fremgangsmåde til forhindring af nyre- I svigt, som er et resultat af indgivelse af et antiinflam- 5 matorisk ikke-steroidmedikament (NSAID), hvilken fremgangsmåde omfatter, at der indgives en hidtil ukendt forbindelse med formel (I) i trinvis eller fysisk kombination med NSAID. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også anvendes som diagnostiske midler til afprøvning af renin-angiotensin-10 systemet.
I ovenstående strukturformler skal man lægge mærke til, at en gruppe, når den kan være en substituent i mere end én tidligere defineret gruppe, kan udvælges uafhængigt i hver enkelt tidligere defineret gruppe. F.eks. kan R1, R2 15 og R2 hver især være CONHOR^-2. R-L2 behøver ikke at være samme substituent i hver af grupperne R1, R2 og R2, men kan udvælges uafhængigt for hver enkelt af dem.
Syntese.
20 Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved anvendelse af de reaktioner og den teknik, som er beskrevet i dette afsnit. Reaktionerne gennemføres i et opløsningsmiddel, som er hensigtsmæssigt for de anvendte reagenser og materialer, og egnet til den omdannelse, som gennemføres.
25 Det vil forstås af fagfolk på området organisk syntese, at den funkt ional i te t, som er til stede på imidazolen og andre dele af molekylet, skal være i overensstemmelse med de foreslåede, kemiske omdannelser. Dette vil hyppigt nødvendiggøre bedømmelser med hensyn til rækkefølgen af syntesetrin, nød-30 vendige beskyttelsesgrupper, afbeskyttelsesbetingelser og aktivering af en benzylisk stilling for at muliggøre tilknytning til nitrogen på imidazolkernen. I hele det efterfølgende afsnit er det ikke givet, at alle forbindelser med formel (I), som falder i en given klasse, nødvendigvis kan fremstil-35 les ved alle metoder, som er beskrevet for denne klasse. Substituenter på udgangsmaterialerne kan være uforenelige 11 DK 174948 B1 med nogle af de reaktionsbetingelser, som kræves ved visse af de beskrevne metoder. Sådanne subs ti tuerede restriktioner, som er forenelige med reaktionsbetingelserne, vil være helt indlysende for en fagmand på området, og alternative, be-5 skrevne metoder skal derefter anvendes.
Skema 1 12 DK 174948 B1 ty / χ-Br, Cl, OTs,OMs
HHj 3aR1-4+N02, R2-R3-H
/ ^ f ^ ,' -¾ 4 6 M jC^V’ * *-*- - y.ju * T- ** -¾ -Ptf ,*?*- " i ^ ^ ϋ iPf ^ * - 11 13 DK 174948 B1
Alment kan forbindelser med formel (3) fremstilles ved direkte alkylering på imidazol (1) fremstillet som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.355.040 og deri nævnte, fremdragne litteratursteder med et hensigtsmæssigt beskyttet 5 benzylhalogenid, -tosylat eller -mesylat (2) i nærværelse af base, som vist ved rute a) . Fortrinsvis fremstilles metal-imidazolidsaltet ved omsætning af imidazol (1) med en proton-acceptor, såsom MH, hvor M betyder lithium, natrium eller kalium, i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid (DMF), 10 eller ved omsætning af imidazolen med et metalalkoxid med formlen MOR, hvor R betyder f.eks. methyl, ethyl eller tert.-butyl, i et alkoholopløsningsmiddel, såsom ethanol eller tert.butanol, eller et dipolært, aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid. Imidazolsaltet opløses i et indif-15 ferent, aprotisk opløsningsmiddel, såsom DMF, og behandles med et hensigtsmæssigt alkyleringsmiddel (2) . Alternativt kan imidazol (i) alkyleres med et benzylhalogenid {2, hvor X = Br, Cl) i nærværelse af en base, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, triethylamin eller pyridin. Omsætningen 20 gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel, såsom DMF eller DMSO, ved fra 20eC til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur i 1-10 timer.
F.eks. kan 4-nitrobenzylmellemproduktet (3a., hvor R1 = 4-NO2, R2 = R3 = H) fås ved direkte alkylering på imidazol 25 (1.) med et 4-nitrobenzylhalogenid, -tosylat eller -mesylat i nærværelse af base.
Hvis R7 og R8 er forskellige, fås der blandinger af to regioisomeralkyleringsprodukter (3b og 3c) , hvori R7 og R8 er ombyttet. Når R8 betyder CHO, sker alkyler ingen så- I
30 ledes, at benzylgruppen fortrinsvis bliver tilknyttet til det tilstødende nitrogenatom. Disse isomere har forskellige fysiske og biologiske egenskaber og kan sædvanligvis adskilles og isoleres ved konventionel adskillelsesteknik, såsom chromatografi og/eller krystallisation.
35 14 DK 174948 B1 u7 r· 5 ^ £p 3b l£ 3d: R8 n-Bu. R7 - Cl lej R8 » n-Bu.
10 R8 - CH^COjMe, R7 - Cl
R8 · CH2OH
.> . . , JV
j R* - B* . H
R « R « H 1 alle undersøgte rækker har den hurtigere eluerede 20 isomer af et givet par større biologisk styrke end den langsommere eluerede isomer. Den absolutte struktur af forbindelserne 3d og 3e er blevet bekræftet ved krystallografisk røntgenstråleanalyse til fastlæggelse af relationen mellem struktur, fysiske egenskaber og biologisk aktivitet. Sul-25 fonamid 3d er den hurtigere eluerede isomer i sine rækker, syren 3e er den langsommere eluerede isomer i sine rækker.
Alternativt kan ethvert, hensigtsmæssigt funktionali-seret benzylaminderivat (4) omdannes til imin (6) ved behandling med en azylaminoketon (5.) i nærværelse af et indifferent 30 opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, og en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre eller molekylsigter, jfr.
N. Engel og W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978), eller i nærværelse af aluminiumoxid, jfr. F. Texier-Boulet, Synthesis, 679 (1985) . Den resulterende imin (6) kan ring-35 sluttes til N-benzylimidazolen (3) med phosphorpentachlorid (PCI5), phosphoroxychlorid (POCI3) eller triphenylphosphin 15 DK 174948 B1 (PPH3) i dichlorethan i nærværelse af en base, såsom tri-ethylamin, jfr. N. Engel og W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978).
Acylaminoketon (5) kan let fås ud fra aminosyrer via 5 Dakin-West-reaktionen, se H.D. Dakin og R. West, J. Biol. Chem., 78, 95 og 745 (1928), og forskellige modifikationer deraf, jfr. W. Steglich og G. Hofle, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. , 8., 981 (1969); G. Hofle, W. Steglich og H. Vorbruggen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1J7, 569 (1978); W. Steglich og 10 G. H6fle, Ber., 102. 883 (1969), eller ved selektiv reduktion af acylcyanider, jfr. A.-Pfaltz og S. Anwar, Tet. Lett., 2977 (1984) , eller ud fra α-halogen-, ce-tosyl- eller a-mesyl--ketoner via de hensigtsmæssige substitutionsreaktioner, som en fagmand på området let vil erkende.
15 De funktionaliserede benzylaminer (4.) kan fremstilles ud fra det tilsvarende benzylhalogenid, -tosylat eller-mesylat (2) via fortrængning med et nitrogennucleofil, en metode, som en fagmand på området er fortrolig med. Denne fortrængning kan opnås ved anvendelse af f.eks. azidion, 20 ammoniak eller phthalimidanion i et neutralt opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eller under faseoverføringsbetingelser. Benzylhalogenidet (2) kan fremstilles ved en række benzylhalogeneringsmetoder, som en fagmand på området er fortrolig med, f.eks. benzylisk brome-25 ring af toluenderivater med N-bromsuccinimid i et indifferent opløsningsmiddel, såsom carbontetrachlorid, i nærværelse af en radikal initiator, såsom benzoylperoxid, ved temperaturer op til tilbagesvalingsbetingelser.
En bred mangfoldighed af toluenderivater kan fremstil-30 les ud fra simple, elektrofile substitutionsreaktioner på en aromatisk ring. Dette omfatter nitrering, sulfonatering, phosphorylering, Friedel-Crafts-alkylering, Friedel-Crafts--acylering, halogenering og andre lignende reaktioner, som er kendt af en fagmand på området, se G. A. Olah, "Friedel-35 -Crafts and Related Reactions", bind 1-5, Interscience, New York (1965).
16 DK 174948 B1
En anden vej til syntese af funktionaliserede benzyl-halogenider er via chlormethylering af det tilsvarende, aromatiske forstadium. Således kan den hensigtsmæssigt substituerede benzenring chlormethyleres med f.eks. formaldehyd 5 og saltsyre (HC1) med eller uden et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform, carbontetrachlorid, let petroleums-ether eller eddikesyre. En Lewis-syre, såsom zinkchlorid (ZnCl2), eller en uorganisk syre, såsom phosphorsyre, kan også tilsættes som katalysator eller kondensationsmiddel, 10 jfr. R. C. Fuson og C. H. McKeever, Org. Reactions, 1., 63 (1942) .
Alternativt kan N-benzylimidazoler (2) også fremstilles som vist ved rute b), ved at der dannes en R6-substitu-eret amidin (2) ud fra en hensigtsmæssigt substitueret ben-15 zylamin (4.) , som på sin side omsættes med en or-halogenketon, a-hydroxyketon (8), et of-halogenaldehyd eller et a-hydroxy-aldehyd, jfr. F. Kunckell, Ber., 34,, 637 (1901).
Som vist ved rute a) kan imidazol (i) alkyleres med en mangfoldighed af benzylderivater. Disse omfatter forbin-20 delser med latente syrefunktionaliteter, såsom o-, m- og p--cyanobenzylhalogenider, -mesylater eller -tosylater som vist ved rute c). Nitriler med formel (9) kan hydrolyseres til carboxylsyrer med formel (lj)) ved behandling med en stærk syre eller et stærkt alkali. Fortrinsvis kan der an-25 vendes behandling med en l:l-blanding (vol/vol) af koncentreret vandig saltsyre/iseddikesyre ved tilbagesvalingstemperaturer i 2-96 timer eller ved behandling med 1 N natriumhydroxid i et alkoholopløsningsmiddel, såsom ethanol eller ethylenglycol, i 2-96 timer ved temperaturer fra 20°C til 30 tilbagesvaling. Hvis der er en anden nitrilgruppe til stede, vil den også blive hydrolyseret. Nitrilfunktionaliteten kan også hydrolyseres i to trin, ved at der først omrøres i svovlsyre til dannelse af amidet, hvilket efterfølges af hydrolyse med natriumhydroxid eller en uorganisk syre til 35 opnåelse af carboxylsyren (.10) .
17 DK 174948 B1
Nitrilerne (9.) kan omdannes til det tilsvarende tetra-zolderivat (11) ved en mangfoldighed af metoder ved anvendelse af hydrogenazid. F.eks. kan nitrilet opvarmes med natriumazid og ammoniumchlorid i DMF ved temperaturer mellem 5 30eC og tilbagesvaling i 1-10 døgn, jfr. J. P. Hurwitz og A. J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). Fortrinsvis fremstilles tetrazolen ved den 1,3-dipolære cycloaddition af trialkyltin- eller triaryltinazider til det hensigtsmæssigt substituerede nitril, således som det er detaljeret 10 beskrevet i skema 15.
Udgangsimidazolforbindelserne (1.) er let tilgængelige ved en vilkårlig af en række standardmetoder. F.eks. kan acylaminoketon (5) ringsluttes med ammoniak eller ækvivalenter dertil, jfr. D. Davidson et al., J. Org. Chem., 2, 319 15 (1937), til den tilsvarende imidazol som vist i skema 1.
Den tilsvarende oxazol kan også omdannes til imidazol (i) ved indvirkning af ammoniak eller aminer i almindelighed, jfr. H. Bredereck et al., Ber., 88., 1351 (1955); J. W.
Cornforth og R. H. Cornforth, J. Chem. Soc., 96 (1947).
20 Flere alternative veje til imidazoler (1.) er vist i skema 2. Som vist i skema 2, ligning a), fører omsætning af de hensigtsmæssigt R6-substituerede imidatestere (12.) med hensigtsmæssigt substitueret α-hydroxy- eller a-halogenketon eller -aldehyd (£3) i ammoniak til imidazoler med formel 25 (i), P. Dziuron og W. Schunack, Archiv. Pharmaz. , 307 og 470 (1974).
Udgangsimidazolforbindelserne (1.) , hvor R7 og R8 begge betyder hydrogen, kan fremstilles som vist i ligning b) ved omsætning af den hensigtsmæssigt R6-substituerede 30 imidatester (12) med a-aminoacetaldehyddimethylacetal (13.) , jfr. M. R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem. JL2, 103 (1970) .
Som vist i ligning c) kan imidazol (15., hvor R7 betyder hydrogen, og R8 betyder CH2OH) fremstilles ved behandling af imidatesteren (12.) med 1,3-dihydroxyacetone (1£) i 35 ammoniak ved den metode, som er beskrevet i Archiv. Pharmaz., 307 og 470 (1974) . Halogenering af imidazol (.15) eller en 18 DK 174948 B1 vilkårlig imidazol, hvor R7 eller R8 betyder hydrogen, gennemføres fortrinsvis ved omsætning med 1-2 ækvivalenter N--halogensuccinimid i et polært opløsningsmiddel, såsom dioxan eller 2-methoxyethanol, ved en temperatur på 40-100°C i 1-5 -10 timer. Omsætning af den halogenerede imidazol (26) med et benzylhalogenid (2) på den i skema 1 beskrevne måde giver den tilsvarende N-benzylimidazol (12) , hvor R7 betyder halogen, og R8 betyder CH2OH. Denne metode er beskrevet i US--patentskrift nr. 4.355.040. Alternativt kan imidazol (17) 10 fremstilles ved den metode, som er beskrevet i US-patent-skrift nr. 4.207.324.
Forbindelser med formel (22) kan også fremstilles ved behandling af udgangsimidazolforbindelsen (1) , hvor R7 og R8 begge betyder hydrogen, med det hensigtsmæssige benzyl-15 halogenid efterfulgt af funkt ional isering af R7 og R8 ved behandling med formaldehyd som beskrevet af E. F. Godefroi et al., Recueil, 91_, 1383 (1972), efterfulgt af halogenering som ovenfor beskrevet.
Som vist i ligning d) kan imidazolerne (1) også frem-20 stilles ved omsætning af R8-substituerede amidiner (18.) med ce-hydroxy- eller or-halogenketon eller -aldehyd (2) som beskrevet af F. Kunckell, Ber., 34, 637 (1901).
Som vist i ligning e) gennemføres fremstilling af nitroamidazolerne (2, R7 eller R8 = N02) fortrinsvis ved 25 opvarmning af den hensigtsmæssige udgangsimidazol i en 3:1--blanding af koncentreret svovl syre/koncentreret salpetersyre ved 60-100°C i 1-6 timer. Nitrering af imidazolen (25) kan opnås ved, at hydroxymethylimidazolen først omdannes til den tilsvarende chlormethylimidazol (22) ved anvendelse af 30 thionylchlorid eller oxalylchlorid. Nitrering, som ovenfor beskrevet, efterfulgt af hydrolyse giver nitroimidazolerne (24) ·
Imidazoler (22), hvor R7 og R8 betyder CN, kan fremstilles som vist i ligning f) ved omsætning af R8-substitu-35 erede ortho-estere, ortho-syrer eller -aldehyder (efterfulgt af oxidation af aldehydet) med diaminomaleonitril (20) ved 19 DK 174948 B1 den metode, som er beskrevet af R. W. Begland et al., J.
Org. Chem., 3j?, 2341 (1974). På samme måde reagerer også R6-substituerede imidatestere (12.) med diaminomaleonitril til opnåelse af 4,5-dicyanoimidazoler (21.). Nitrilgrupperne 5 kan videreomdannes til andre funktionelle grupper ved metoder, som en fagmand på området er fortrolig med.
Forbindelser med formel (1.) , hvor R7 f .eks. betyder alkyl (ligekædet eller forgrenet) med 1-6 carbonatomer, phenyl eller phenalkyl, hvor alkyl har 1-3 carbonatomer, og 10 R8 betyder CH2OH, kan fremstilles som vist i ligning g) . Imidazolerne (i) er blevet fremstillet som beskrevet af L. A. Reiter, J. Org. Chem., 52, 2714 (1987) . Hydroxymethy-lering af (1) som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.278.801 giver hydroxymethylimidazolerne (la) .
Skema 2 20 DK 174948 B1 rH*HCl o nh, ·’ ♦ “"'Λ' —*—► i l’
12 I
b> 12+ H2NCH2CH(OHe>2-»
H
7 8 ^2 (hvor R =R eH) — 1 · u · tt ,£!L* CO IT ; ex^oa 14 S ‘ i5 y/halogenering 4X^C» —2!—>.
4 W»’ X*Br, Cl, 1 Λ1 ** ii 17 0 jf * ΙΟΙΙΙΟν,^ν. i _fc.
«> »«''Se, Vs 1 18 £ 21 DK 174948 B1
Skema 2 (fortsat) h * - r-<m>
H
24
Vy® _> Γ,“ΤΓ^ f) R6-C(OMe)3 ♦ Jj i_>: ^*^01 * eller 12 i* · O» 12 · 2S 21 1 2 NHj.Cu** __s* 2
HjS Æ ^ t) RCOCHjOH ♦ R*CHO - \ R = methyl, ethyl, phenyl, etc. μ / 1
q / H,O*. CHjO
Η la 22 DK 174948 B1
Skema 3 * ^ (hvor R = Cl) 5· 2,6 il “ »n /«one - ,‘/L^^rK agVH>PiL» eiitr“ ν>*· Njf 12 — „? yr^s^Åi14 M 17 <» C t2°y Æ tel··' 25 ov> _V Λγ <- li tt\ *sr ,^- ,r> a K—>^3 B r7cu r7 ftA 5^ tÅ „>*e ,hvor r7 v*« eller ‘ fe"' .fe; '·- R1 R“* * 23 DK 174948 B1
Som vist i skema 3, rute a) , for benzylimidazoler (12)» hvor R7 betyder Cl, og R® betyder CH2OH, kan hydroxy-methylgrupperne let omdannes til det tilsvarende halogenid, mesylat eller tosylat ved en mangfoldighed af metoder, som 5 en fagmand på området er fortrolig med. Fortrinsvis omdannes alkoholen (17) til chloridet (25) med thionylchlorid i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer fra 20°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
Chloridet (25) kan ombyttes med en mangfoldighed af 10 nucleofiler ved nucleofile ombytningsreaktionsmetoder, som en fagmand på området er fortrolig med. F.eks. kan et overskud af natriumcyanid i DMSO anvendes til dannelse af cyano-methylderivater (26.) ved en temperatur på 20-100°C.
Nitril (26.) kan hydrolyseres til et eddikesyrederivat 15 (2_7) ved en mangfoldighed af metoder. Disse metoder omfatter metoder, som ovenfor er beskrevet for hydrolysen af nitriler med formlen (9) . Eksempler på ønskede syrer og baser til denne hydrolyse omfatter uorganiske syrer, såsom svovlsyre eller saltsyre, og blandinger af disse med 30-50%'s eddike-20 syre (når opløselighed er et problem) samt alkalimetalhy-droxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Hydrolysereaktionen skrider frem under opvarmning til temperaturer, som varierer fra 50 til 160°C, i 2-48 timer. Carboxylsyre (22) kan esterificeres ved en mangfoldighed af metoder 25 uden påvirkning af andre dele af molekylet. Fortrinsvis tilbagesvales (2J7) i en saltsyre/methanol-opløsning i 2-48 timer til opnåelse af esteren (28).
Ester (28) kan hydrolyseres til carboxylsyre (27) , f.eks. efter at R1, R2 og R® er blevet indført. Der kan 30 anvendes forskellige sure eller basiske metoder. F.eks. omrøres forbindelsen (28.) med 0,5 N kaliumhydroxid i methanol eller omrøres, hvis den er baseopløselig, i 1,0 N natriumhydroxid i 1-48 timer ved fra 20°C til tilbagesvalingstemperaturer .
35 Hydroxymethylderivatet (17.) kan acyleres til opnåelse af (29.) ved en mangfoldighed af metoder. Som vist i rute b) 24 DK 174948 B1 kan acylering gennemføres med 1-3 ækvivalenter af et acyl-halogenid eller et anhydrid i et opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller methylenchlorid, i nærværelse af en base, såsom pyridin eller triethylamin. Alter-5 nativt kan (17) acyleres ved omsætning med en carboxylsyre og dicyclohexylcarbodiimid (DCC) i nærværelse af en katalytisk mængde af 4 -(N,N-dimethylamino)-pyridin (DMAP) via den metode, som er beskrevet af A. Hassner, Tet. Lett., 46.
4475 (1978) . Behandling af (17.) med en opløsning af carboxyl-10 syreanhydrid i pyridin, eventuelt med en katalytisk mængde DMAP, ved temperaturer på 20-100°C i 2-48 timer er den foretrukne metode.
Etheren (.30) kan fremstilles ud fra alkoholen (17) som vist i rute c) ved sådanne metoder som behandling af 15 (.17) i et opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid eller dimethylsulfoxid, med f.eks. kalium-tert.butoxid eller na-triumhydrid, efterfulgt af behandling med R11L ved 25°C i 1-20 timer, hvor L betyder et halogen, tosylat eller mesylat.
Alternativt vil behandling af (17.) med 1-5 ækvivalen-20 ter thionylchlorid i chloroform i 2-6 timer ved 25°C efterfulgt af behandling af mellemproduktet (25) med 1-3 ækvivalenter MOR11, hvor M betyder natrium eller kalium, i 2-10 timer ved 25°C i enten R11OH som opløsningsmiddel eller i et polært opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, også 25 give etheren (30).
Etheren (30) kan også fremstilles ved f.eks. opvarmning af (.17) i 3-15 timer til 60-160°C i R1]-OH indeholdende en uorganisk syre, såsom saltsyre eller svovlsyre.
Forbindelsen (1J7) kan dehalogeneres til forbindelsen 30 (31.) , fortrinsvis ved katalytisk hydrogenolyse (over en hensigtsmæssig katalysator, såsom 10% palladium på carbon) i methanol ved 25°C i 1-6 timer eller ved behandling med zinkmetal i eddikesyre.
Som vist i skema 3 kan perfluoralkylimidazolerne 35 (33.) , R7 = CvF2V+i) fremstilles ud fra de tilsvarende iodimi- dazoler (.32) ved behandling med de hensigtsmæssige perfluor- 25 DK 174948 B1 alkylkobberreagenser [J. Am. Chem. Soc., 108. 832 (1986); J. Fluorine Chem., 2J7, 291 (1985); J. Fluorine Chem., 22, 541 (1983); Tetrahedron, 25, 5921 (1969); deri angivne litteraturhenvisninger) . Analogt kan pentafluorphenylimidazol-5 erne (33., R7 = CgFg) fremstilles ved behandling af (32) med pentafluorphenylkobber, jfr. Org. Syn., 59, 122 (1980), og deri angivne litteraturhenvisninger.
N-Arylimidazoler med formel I (forbindelser, hvor r = 0) kan fremstilles ved nedenstående metoder, idet det vil 10 forstås af en fagmand på området, at visse manipulationer, beskyttelses- og afbeskyttelsestrin og andre, ovenfor beskrevne synteseforanstaltninger kan være nødvendige til fremstilling af forbindelser med de ønskede kombinationer af R6, R7, R8 og R13.
15 Som vist i skema 4, ligning a) , tilvejebringer omsæt ningen af et anilinderivat (34) med en imidatester (12) til dannelse af den substituerede amidin (35.) materiale, som kan ringsluttes med dihydroxyacetone til dannelse af strukturen (.36) . Efterfølgende omdannelse til (I) tilvejebringer 20 N-arylimidazolforbindelserne ifølge opfindelsen.
Alternativt, som vist ved ligning b), kan Marckwald--metoden, beskrevet af Marckwald et al., Ber., .22, 568, 1353 (1889); Ber., 23, 2354 (1892), danne en 2-mercaptoimi-dazol (38.) ud fra anilinderivatet (34) via isothiocyanatet 25 (3J7) · Afsvovling af (3JB) med fortyndet salpetersyre efter fulgt af aniondannelse ved 2-stillingen i imidazolen (39) og omsætning med R6X, hvor X betyder Cl, Br eller I, tillader dannelsen af (40), som derefter kan omdannes til I.
En variation i Marckwald-metoden som vist i ligning 3 0 c) ved anvendelse af en ar-aminoketon (41) og isothiocyanat (37) kan også anvendes, se Norris og McKee, J. Amer. Chem., Soc., .77, 1056 (1955). Mellemproduktet (42.) kan omdannes til (I) ved kendte sekvenser. Den almene metode ifølge Carboni et al., J. Amer. Chem. Soc., 89, 2626 (1967) (il - 35 lustreret ved ligning d)) , kan også anvendes til fremstilling af N-arylsubstituerede imidazoler ud fra hensigtsmæssige 26 DK 174948 B1 ' halogenaromatiske forbindelser (43., X = F, Cl, Br) og imi-dazoler (1).
27
Skema 4 DK 174948 B1
HH
Ku 6 *’ Λ·» r ti Λ KH- + R6-Cv *Hcl a) I* OEt r13 ^T^RJ3 ai il « CO(CH2OH)2 , J £ '2 |^j| — 1; (hvor R1 = ' ) ) -lå R2 og R3 = H ‘ 28 DK 174948 B1 • Skema 4 (fortsat) R, fS H^CH2CH(tEt)2 jf\ b) I ^ fsK ---- b/m:/ 4· CSC12 > IjJ 2) MCI t Δ B5 »** Sy* x11» UJ az . 0^Γ ^ ψβχο,.Δ
.-O O
I (1) ftBuLl 1 ^— O wF*6*'" uj) X^*n rV*13 »o 11
, ~CC
. r8coch2nh2 4 22 --τ A. . 7 c) IT^j) 42 ·> *x£, · Λ jT e*1· r^»» δ U*) 0 29 DK 174948 B1
Ved forskellige synteseveje forbliver R1, R2 og R2 ikke nødvendigvis de samme fra udgangsforbindelsen til slutprodukterne, men de manipuleres ofte gennem kendte reaktioner i mellemprodukttrinene som vist i skemaer 5-22. Alle 5 de omdannelser, som er vist i skemaerne 5-10 og 12, kan også gennemføres på den terminale aromatiske ring, dvs. biphenylringen.
Skema 5 10 __ -J& j* “ J“!’' Γ’1' r »* «* IT * ic 4« Ji 20 25 Som vist i skema 5 kan forbindelser, hvor R1 betyder en sulfonsyregruppe, fremstilles ved oxidation af den tilsvarende thiol (45). Således kan et N-benzylimidazolderivat, som bærer en thiolgruppe, omdannes til en sulfonsyre (46) ved indvirkning af hydrogenperoxid, peroxysyrer, såsom meta- 30 chlorperoxybenzoesyre, kaliumpermanganat eller en mangfoldighed af andre oxidationsmidler, jfr. E. E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, 1., Chemical Publishing Co.,
New York, 120-121 (1958).
Aromatiske hydroxy- eller thiolgrupper fås ved afbe- 35 skyttelse af den tilsvarende alkylether eller thioether. Således kan f.eks. et methylether- eller et methylthioether- 30 DK 174948 B1 derivat (4_4) af en N-benzylimidazol indeholdende en eller flere aromatiske ringe omdannes til den frie phenol eller thiophenol (45.) ved indvirkning af bortribromidmethylsulfid, jfr. P. G. Willard og C. F. Fryhle, Tet. Lett., 23^, 3731 5 (1980) , trimethylsilyliodid, jfr. Μ. E. Jung og Μ. A. Lyster, J. Org. Chem. £2, 3761 (1977), KSEt og derivater deraf, jfr. G. I. Feutrill og R. N. Mirrington, Tet. Lett., 1327 (1970), og en mangfoldighed af andre reagenser.
Alternativt kan N-benzylimidazoler sulfonateres ved 10 omrøring med H2SO4 i en mangfoldighed af forskellige koncentrationer eller med andre sulfonateringsmidler, såsom chlorsulfonsyre eller svovltrioxid, med eller uden kompleksdannende midler, såsom dioxan eller pyridin, ved tenperaturer fra 0 til 200°C med eller uden opløsningsmiddel, jfr. K.
15 LeRoi Nelson i Friedel-Crafts and Related Reactions, III. del 2, G. A. Olah, udg., Interscience Publ., 1355 (1964).
Syntesen af forbindelser, hvor R1 betyder et sulfat, et phosphat eller en phosphonsyre er vist i skema 6.
« 31
Skema 6 DK 174948 B1 *' «V s.
U,r K
φ- "p-i- r * Λ 7 bl ' ^ jf*$ CCH2>r - «t* bi %
» »-S;»; ΪΓ2ΐ$ - ,jT?V
,ΑΓ* 2a-*. >,λ«~ -2^ * 1 le«, t«I>. Γί>Γ Λ&>' #”· *3 * *"" 71^** 3 hvor R^ *H 12. * βτ~ (CK2>r f* "°» -» -¥-* jCcTJ ^ Η 32 DK 174948 B1
Skema 6 (fortsat) el ♦ PC23_CuHL> CCH2)r ' (CH2)r ** Li. _ ^ il x»r4, *irt. tnci,
Ir * % + 3HC1 (CH2>r A.I« *Λ%ίΓ«· V il * ♦ "»>> » .- _> a.
*CH2>r <"2>Γ (^!ΐ ·?» ** V— halogen * » ** .*- f “”/_ t KU, α " halo**0 Δ 33 DK 174948 B1 N-Benzylimidazoler indeholdende en phenolisk hydroxyl-gruppe (47.) kan let omdannes til det tilsvarende sulfat (48) eller phosphat (4j9) . Som vist i ligning a) vil omsætning af phenolen med et svovltrioxid-amin-kompleks give det til-5 svarende sulfat (£8), jfr. E. E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, kapitel 6 (1965). Omsætning af phenolen (47.) med phosphorpentachlorid efterfulgt af hydrolyse vil give det tilsvarende phosphat (49.) , jfr. G. M. Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John 10 Wiley, New York, 235 (1950).
Som vist i ligning b) kan N-benzylimidazoler omdannes til de tilsvarende phosphonsyrer ved omsætning med phosphor-trichlorid (PCI3) og aluminiumchlorid (AICI3) i et indifferent opløsningsmiddel i 0,5-96 timer ved temperaturer fra 15 25°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Hen sigtsmæssig oparbejdning efterfulgt af omsætning med chlor (Cl2) og påfølgende hydrolyse af tetrachloridet (51.) giver phosphonsyrederivatet (52.) , jfr. G. M. Kosolapoff i Org. Reactions, 6, R. Adams, udgiver, John Wiley og Sons, New 20 York, 297 (1951) . En anden mere direkte vej indebærer omsætning af N-benzylimidazolen med PSCI3 og AICI3 efterfulgt af hydrolyse, jfr. R. S. Edmunson i Comprehensive Organic Chemistry, bind 2, D. Barton og W. D. Ollis, udgivere, Pergamon Press, New York, 1285 (1979).
25 Alternativt illustrerer ligning c), at arylphosphon- syrer (52) kan dannes ved omsætning af det tilsvarende diazo-niumsalt (53) med PCI3 i nærværelse af Cu(I) efterfulgt af hydrolyse med vand (ibid, side 1286) .
Som vist i ligning d) kan arylhalogenider (55) foto-30 lyseres i nærværelse af phosphitestere til opnåelse af phos-phonatestere {.56) , jfr. R. Kluger og J. L. W. Chan, J. Am. Chem. Soc., 95, 2362 (1973). De samme arylhalogenider reagerer også med phosphitestere i nærværelse af nikkel- eller palladiumsalte til opnåelse af phosphonatestere, jfr. P.
35 Tavs, Chem. Ber. , 103. 2428 (1970), som derefter kan omdannes til phosphonsyrer (52.) ved metoder, som er kendt af en fag- 34 DK 174948 B1 mand på området.
N-benzylimidazoler indeholdende et aldehyd eller en keton (57) kan omsættes med et phosphortrihalogenid efterfulgt af hydrolyse med vand til opnåelse af a-hydroxyphos-5 phonsyrederivater, G. M. Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John Wiley, New York, 304 (1950), som vist i skema 7.
Skema 7 10
Jk 3 v
I 21 HjO I
(CH2)r CCK2>r 1 «* 57 (R = H eller alkyl) 58 20
Forbindelser, hvor R1 betyder -CONHOR12, kan fremstilles som vist i skema 8 ved behandling af en carboxylsyre (10) med 1-4 ækvivalenter thionylchlorid i 1-10 timer. Denne 25 omsætning kan gennemføres uden opløsningsmiddel eller i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom benzen eller chloroform, ved temperaturer på 25-65°C. Derefter behandles syre-chloridmellemproduktet med 2-10 ækvivalenter af det hensigtsmæssige aminderivat, H2NOR12, i 2-18 timer ved tempera- 30 turer på 25-80°C i et polært, aprotisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller dimethylsulfoxid, til opnåelse af hydroxamsyren (59) .
35 35
Skema 8 DK 174948 B1 N N—2^Rt -XX' _„XX' 'O— 10 59_ 10
N-^RT N-*^RT
-XX' _-XX' .s v^i Vx.
I -j-COOCONICfHj), I -jpCONHSO,* 59a 20
Alternativt kan carboxylsyren (.10) omdannes til hy-droxamsyren (59) ved metoden ifølge J. Med. Chem., 28., 1158 (1985), ved anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid, 1-hydroxy-benzotriazol og H2NOR12 eller ved metoden ifølge Synthesis, 25 929 (1985) , ved anvendelse af Vilsmeier-reagenset og H2NOR12.
Forbindelser, hvor R1 betyder -CONHSC^Ar (59a. Ar = f.eks. phenyl eller o-tolyl) kan fremstilles ved behandling af syrechloridmellemprodukterne fra fremstillingen af hydrox-amsyrerne (59) med ArSC^NHNa. Alternativt kan disse acylsul-30 fonamider (59a) fremstilles ud fra carboxylsyrerne (10) via de tilsvarende Ν,Ν-diphenylcarbamoylanhydrider (10a) som beskrevet i EP-patentansøgning nr. 199.543 (se skema 8).
35
Skema 9 36 DK 174948 B1 jzy* j&*'
1 -> I -*· I
5 (CH2>r jCH2>r (CH2)r »»'Ø'*00 2 »o ti 10 — — .jr*i , jr?$ -> r μ -> i1 r
R · 4ikyl.dvs. I I
tCH2)r (CH,)- 1
6J
20
Anilinmellemprodukter (63.) er beskrevet i US-patent-skrift nr. 4.355.04 0 og kan fås fra det tilsvarende nitrofor-bindelseforstadium ved reduktion. En mangfoldighed af reduktionsmetoder kan anvendes, såsom jern/eddikesyre, jfr. D.
25 C. Owsley og J. J. Bloomfield, Synthesis, 118 (1977) , stan-nochlorid, jfr. F. D. Bellamy, Tet. Lett., 839 (1984), eller forsigtig hydrogenering over en metalkatalysator, såsom palladium.
Som vist i skema 9 kan anilinmellemprodukter af N- 30 -benzylimidazoler også fremstilles ud fra tilsvarende carboxylsyrer (10) eller syrechlorid via en Curtius-omlejring af et acylazidmellemprodukt (60) . Mere moderne metoder omfatter anvendelse af diphenylphosphorylazid som en kilde til azid, jfr. T. Shioiri, K. Ninomiya og S. Yamada, J. Am.
35 Chem. Soc., 94., 6203 (1972), og indfangning af isocyanatmel-lemproduktet (.61) , fremstillet ved Curt ius-omlej ringen med 37 DK 174948 B1 2-trimethylsilylethanol og spaltning af det resulterende carbamat (62) med fluorid til frigivelse af aminen (63) » jfr. T. L. Capson og C. D. Poulter, Tet. Lett., 25., 3515 (1984). Klassiske metoder, som en fagmand på området er 5 fortrolig med, kan også anvendes.
Forbindelser hvor R* betyder -SO2NO2/ kan fremstilles som vist i skema 10.
Skema 10 10 : .JT3* '
* ? I
a 45 20 ti
Sulfonamidforbindelser (£5) kan fremstilles ved omsætning af et arylsulfonylchlorid (64) med ammoniak eller 25 dets ækvivalens. Usubstituerede arylsulfonamider fremstilles ved omsætning med ammoniak i vandig opløsning eller i et indifferent organisk opløsningsmiddel, jfr. F. H. Bergheim og W. Braker, J. Am. Chem. Soc., 66, 1459 (1944), eller med tørt, pulveriseret ammoniumcarbonat, jfr. E. H. Huntress og 30 J. S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soc., 63., 3446 (1941); E. H. Huntress og F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc., 62., 511 (1940).
Sulfonylchloridforstadiet kan fremstilles ved chlor-sulfonering med chlorsulfonsyre direkte på den aromatiske . ring, jfr. E. H. Huntress og F. H. Carten, J. Am. Chem.
35 Soc., 62, 511 (1940), E. E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, kapitel 6, 84 (1965), 38 DK 174948 B1 eller ved omsætning af det tilsvarende, aromatiske diazonium-chloridsalt (53.) med svovldioxid i nærværelse af en kobberkatalysator, jfr. H. Meerwein et al., J. Prakt. Chem., [i i 3, 152. 251 (1939), eller ved omsætning af den aromatiske 5 sul fonsyre (46) med PCI5 eller POCI3, jfr. C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley, 459 (1948).
Bundne esterforbindelser med formlen (I) , hvor R1 betyder 10 o -C02CH(R24)OCR21 kan fremstilles ved metoder, som er velkendte i penicillin-15 og cephalosporinkemien. Formålet er tilvejebringelse af materialer, som er mere lipofile, og som vil være oralt anvendelige ved hurtig overgang fra tarmen ind i blodstrømmen, og som derefter vil spaltes med en tilstrækkelig stor hastighed til tilvejebringelse af terapeutisk anvendelige 20 koncentrationer af den aktive carboxylsyreform. De efterfølgende oversigtsartikler og deri angivne litteraturhenvisninger diskuterer denne ide og den kemi, som er involveret i fremstillingen af sådanne forbindelser, se V.. J. Stella et al., Drugs, 29,, 455-473 (1985); H. Ferres, Drugs of Today, 25 19 (9), 499-538 (1983); A. A. Sirkula, Ann. Repts. Med.
Chem., 10/ 306-315 (1975).
Forsøgsmetoder, som er anvendelige på fremstillingen af kemisk stabile, bundne estere, er illustreret ved ligningerne a-e i skema 11.
39 DK 174948 B1
Skema 11 (a) RC02Na + (CH3> ^CC^O^Br RCO^i^OCOC (CH3) 3 10 £6 G. Francheschi et al.» J. Antibiotics» 36 (7), 938-941 {1983).
Θ CH
(b) rco2 + {CH3)2NCON{CH3)2 + C1CH0C0C (CH3> 3
9»3 V
RCO-CHOCOC(CH,), 2 3 3 67 US-patentskrift nr. 4.440.942 R24 (c) rco2h-> rco2ch-ocochch2co2ch3 NH2 68 GB-patentskrift nr. 1.290.787 R24 • 22 23
(d) rco2h —> rco2chconr R
69
Ferres, Chem. Ind., 435-440 (1980) tai 'J***
M r c°2H M
70 40 DK 174948 B1
Clayton et al. , Antimicrob. Agents Chemotherapy, j> (6), 670-671 (1974)
Ks. {{6 I ligning a-e er R = R6-/ 5 N-^R7 ! .¾ 10
Forbindelser med formel I, hvor R1 betyder -C(CF3)20H, kan fremstilles som vist i skema 12.
15 Skema 12 ,0;‘ -> J3*
20 Sø+3°M
CT3 - 22
Hexafluorisopropanolforbindelser (72) kan fremstilles 25 vedbehandling af arylsilan (71) med 1-5 ækvivalenter hexa-fluoracetone i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, ved temperaturer, som varierer fra ca. -50°C til 25°C, i et tidsrum på 2-10 timer. Den nødvendige arylsilan (.71) kan fremstilles ved anvendelse af metoder, som er kendte for en 30 fagmand på området, f.eks. de metoder, som er beskrevet i kapitel 10 i Butterworth's "Silicon in Organic Chemistry".
Skema 13 41 DK 174948 B1 „fif* \ψ -+·ψ
Sow So. So.
IHJ tf iv reduktiv / >. aminering / .JO* j * So-» X)L.-* ’* (*”/κ> » u „..
2® HCO
n o 22 z - »? γ05 a “ ν'® h 2 42 DK 174948 B1
Som vist i skema 13 kan forbindelsen (73.) , hvor X betyder -NHCO, og R13 betyder -COOH, let fremstilles, f.eks. ved omsætning af anilinforstadiet (63.) med et phthalsyrean-hydridderivat i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks.
5 benzen, chloroform eller ethylacetat. Ofte vil carboxyl-syreproduktet udfælde fra opløsning, medens reaktanterne bliver tilbage, jfr. M. L. Sherrill, F. L. Schaeffer og E.
P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50, 474 (1928) .
Når R13 betyder NHSO2CH3, NHSO2CF3 eller tetrazolyl 10 (eller en mangfoldighed af andre carboxylsyreækvivalenter), kan forbindelsen (.73) fås ved omsætning af anilinen (63) med det nødvendige syrechlorid ved enten en S cho t ten-Baumann --metode eller ved simpelt hen at omrøre i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, i nærværelse af en base, såsom 15 natriumbicarbonat, pyridin eller triethylamin.
Ligeledes kan anilinen (63.) kobles med en hensigtsmæssig carboxylsyre via en mangfoldighed af reaktioner, som danner amid- eller peptidbindinger, såsom DCC-kobling, azid-kobling, syntese med blandet anhydrid eller en vilkårlig 20 anden koblingsmetode, som en fagmand på området er fortrolig med.
Anilinderivater (63) vil undergå reduktiv aminering med aldehyder og ketoner til dannelse af sekundære aminer (74) . Dertil omrøres anilinen først med carbonylforbindelsen 25 i nærværelse af en dehydratiseringskatalysator, såsom mole-kylsigter eller p-toluensulfonsyre. Derefter reduceres den resulterende imin til aminen med et borhydridreduktionsmid-del, såsom natriumcyanoborhydrid eller natriumborhydrid. Standardreagenser til katalytisk hydrogenering, såsom hydro-30 gen og palladium/carbon, kan også anvendes.
Alternativt kan anilinen (63) monoalkyleres ved omsætning med ethylformiat efterfulgt af reduktion med f.eks. lithiumaluminiumhydrid til fremstilling af N-methylderivater (74). Aniliner (74) kan på deres side omsættes med carboxyl-35 syreanhydrider og syrechlorider eller carboxylsyrer ved en vilkårlig af de koblingsmetoder, som ovenfor er beskrevet 43 DK 174948 B1 til opnåelse af (22)» hvor X betyder -N(CH3)C0-.
Anilinen (63) eller (74.) eller andre anilinmellemprodukter, hvor aminogruppen f.eks. kan være placeret på en anden aromatisk ring, reagerer også med andre anhydrider 5 til fremstilling af amidcarboxylsyrederivater med formel (75). Således omsættes f.eks. maleinsyreanhydrid, 2,3-naph-thalendicarboxylsyreanhydrid og diphensyreanhydrid på samme måde som phthalsyreanhydrid med anilinen (63.) eller (74) til opnåelse af carboxylsyrerne henholdsvis (7_6) , (22) og 10 (28).
Phthalimidderivater af anilinen (63) kan fremstilles ved en mangfoldighed af metoder, fortrinsvis ved omrøring af anilinen (63.) med phthalsyreanhydrid i eddikesyre ved en temperatur mellem 20°C og tilbagesvaling, jfr. G. Wanag og 15 A. Veinbergs, Ber., 25, 1558 (1942), eller ved omrøring af (63) med phthaloylchlorid, en base, såsom triethylamin, og et indifferent opløsningsmiddel.
Anilinen (63) kan omdannes til sit trifluormethansul-fonamidderivat eller trifluoracetamidoderivatet, fortrinsvis 20 ved at den omsættes med trif luormethansulfonsyreanhydrid eller trifluoreddikesyreanhydrid og en base, såsom triethylamin, i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlo-rid, ved -78°C efterfulgt af opvarmning til stuetemperatur.
Forbindelser med strukturen (I), hvor X betyder en 25 carbon-carbon-binding, som er afbildet som (80), kan fremstilles som vist i skema 14.
44 DK 174948 B1
Skema 14 y-ci, Br. OT*, cxu -•f w 42.
·. δ · b
Bl / halogenering t**r. C1 V.
- < ' 1* /
/ BS
CHj ^ ^ O^" I _ / fi9 **«0Η3. u.
4) ^ \ * X 89 t-Bu. etc· 5-,
*1*1 BB
45 DK 174948 B1
Skema 14 (fortsat) e) CH3 ?*3 • ό *"°·' Q v 0“· H.
MgX ZnCI __ gg
Bf T /
Ni (II) |^S
10 CO - *<7°"
^ CN
15 Ligning a) illustrerer, at biphenylforbindelserne (80) kan fremstilles ved alkylering af amidazolen (1) med den hensigtsmæssige halogenmethylbiphenyl forbindelse (79) ved den almene metode, som er beskrevet i skema 1.
De nødvendige halogenmethylbiphenylmellemprodukter 20 (79) fremstilles ved Ullman-kobling af (81.) og (82) som beskrevet i "Organic Reactions", 2, 6 (1944), til tilvejebringelse af mellemprodukter (83.) , som på deres side halogeneres. Halogenering kan gennemføres ved tilbagesvaling af (83) i et indifferent opløsningsmiddel, såsom carbontetra-25 chlorid, i 1-6 timer i nærværelse af 1 N halogensuccinimid og en initiator, såsom azobisisobutyronitril (ligning b).
Som vist i ligning c) kan derivater (83a) af mellemproduktet (83), hvor R13 sidder i 2'-stilling, også fremstilles ved den metode, som er beskrevet i J. Org. Chem., 30 41, 1320 (1976), dvs. ved Diels-Alder-addition af en 1,3- -butadien til en styren (84.) efterfulgt af aromatisering af mellemproduktet (85).
Alternativt kan de substituerede biphenylforstadier (83, hvor R13 betyder COOH) , og deres estere (8J9) fremstil-35 les som vist i ligning d), som indebærer oxazolinforbindelser som nøglemellemprodukter, jfr. A. I. Meyers og E. D.
46 DK 174948 B1 i Mihelich, J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975).
Desuden giver, som vist i ligning e), nikkelkatalyseret krydskobling af et arylzinkhalogenid med et halogenben-zonitril et biphenylnitril, som på sin side kan hydrolyseres 5 ved standardmetoder til opnåelse af syren <8_8) .
De substituerede biphenyltetrazoler (83., hvor ' Rl3 - 10 kan fremstilles ud fra nitrilforstadierne (R13 = CN) ved de metoder, som er beskrevet i skema 1, ligning c) , og skema 15, ligning c).
En foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af tetrazoler er imidlertid beskrevet i skema 15, ligninger a) 15 og b) . Forbindelser (.90) kan fremstilles ved den 1,3-dipolære cycloaddition af trialkyltin- eller triphenyltinazider til det hensigtsmæssigt substituerede nitril (j33) som i ligning a). Alkyl er defineret som normal alkyl med 1-6 carbonatomer og cyclohexyl. Et eksempel på denne teknik er beskrevet af 20 S. Kozima et al., J. Organometallic Chemistry, 337 (1971).
De nødvendige trialkyl- eller triaryltinazider fremstilles ud fra det nødvendige, kommercielle trialkyl- eller triaryl-tinchlorid og natriumazid. Trialkyl- eller triaryltingruppen fjernes via sur eller basisk hydrolyse, og tetrazolen kan 25 beskyttes med tritylgruppen ved omsætning med tritylchlorid og triethylamin til opnåelse af (91). Bromering som ovenfor beskrevet med N-bromsuccinimid og dibenzoylperoxid giver forbindelsen (92) . Alkylering af (i) med det hensigtsmæssigt substituerede benzylhalogenid ved anvendelse af betingelser, 30 som er beskrevet ovenfor, efterfulgt af afbeskyttelse af tritylgruppen via hydrolyse giver (80) (R13 = tetrazol).
Andre beskyttelsesgrupper, såsom p-nitrobenzyl og 1-ethoxy-ethyl, kan anvendes i stedet for tritylgruppen til beskyttelse af tetrazoldelen. Disse grupper og tritylgruppen kan 35 indføres og fjernes ved metoder, som er beskrevet i Greene, 47 DK 174948 B1
Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) .
Skema 15 gCM,
Snm?,*, I ll
U—U
CN
83 IR**«CN) — R “ alkyl med 1-6 carbonatomer, — phenyl l)
2) (PH)jCCl. TEA
CH, CHjBf N C(Phenyl), I I N C(Phenyl)>
NB5DBO
91 — i 48 DK 174948 B1
Skema 15 (fortsat) 1) *2, HaOEt —n-i· 5 m - .
-a-*· -* /**»v I ·' — V& 10 80 (R^ = tetrazol)
O ——- O
JL ΓΗ jT
Α,/Cn 2k /6/\/N
20 0Γ (QT S
83 83a 25 30 Forbindelser med strukturen (93) - (95), hvor X be tyder en -O-, -S- eller -N-binding, R26 35 kan fremstilles som vist i skema 16 ved alkylering af imi-dazolen (1) med det hensigtsmæssige benzylhalogenid (96).
49
Skema 15 DK 174948 B1 & 0=5 '7 ^ Sd^ 6-"·
93; X=0 94; X=S 26 95; X-NR
1111 » Q · » 97-100 --- 101-10* 97; X=0 β, «»«**
98; X=S
1;χχ;>,λη, u, > y 6^· it, 105-10B 109-112 109; X = 0
110; X = S
111; X = NH
112; X = NR26(r2£V B) DK 174948 B‘ 50
Den halogenmethyldiphenylether (109), som anvendes som alkyleringsmiddel ifølge opfindelsen, fremstilles som vist i ligning b) . En Ullman-etherkondensation af phenolen (97) og en halogenbenzoesyre som beskrevet i Russian Chemical 5 Reviews 43, 679 (1974), giver syremellemproduktet (101).
Omdannelsen af (101) til (109) gennemføres ved esterificering med diazomethan til opnåelse af (105) efterfulgt af halogener ing ved anvendelse af den metode, som er anvendt ved fremstillingen af (79.) . Diphenylsulf idet (110) og diphenyl-10 aminen (111) kan fremstilles ud fra den hensigtsmæssige thiophenol (98) eller anilin (.99) ved denne metode.
Den tertiære diphenylamin (112) kan fremstilles ud fra den sekundære anilin (100) ved ovenstående metode. Alternativt kan (107) alkyleres ved en af følgende metoder: 1) 15 direkte alkylering af (107) med R2®L, hvor L er en udtrædende gruppe, såsom halogen eller tosylat, ved anvendelse af faseoverføringsbetingelser og ultralyd som beskrevet i Tetrahedron Letters, 24., 5907 (1983) , 2) behandling af (107) med 1-1,5 ækvivalenter af et hensigtsmæssigt aldehyd og 0,5-5,0 20 ækvivalenter natriumcyanoborhydrid i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ved 25°C ved en pH-værdi på 3-6 i 1-24 timer eller 3) reduktiv aminering af (107) ved anvendelse af en hensigtsmæssig carboxylsyre og natriumborhydrid som beskrevet i J. Am. .Chem. Soc., 96, 7812 (1974). Derefter halogeneres 25 den tertiære amin (108) ved den ovenfor beskrevne metode til opnåelse af (112).
51 DK 174948 B1
Skema 17 x base ^ »*3 114; R13 2-C02CH3, X = halogenid 115; R13 = 2-C02CH3, X - « 73a
• 113, R » 2-CO CH
Ay{=V
11b 52 DK 174948 B1
Forbindelser med strukturen (73.), hvor X betyder -CO-, fremstilles som vist i skema 17 ved alkylering af imidazolen (1.) med de nødvendige benzoylbenzylhalogenider. F.eks. fremstilles estere (113) , hvor R1^ betyder 2-CO2CH3, 5 ved alkylering af imidazolen (1) med carbomethoxybenzoylben-zylhalogenid (114). Esteren (113) kan hydrolyseres til den tilsvarende carboxylsyre (116) ved en mangfoldighed af metoder, herunder hydrolyse med en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et alkoholisk opløsningsmiddel, 10 såsom methanol/H20, ved en temperatur fra 20°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
Carbalkoxybenzoylbenzylhalogenider (114) fremstilles ved benzylisk halogenering af det tilsvarende toluylbenzen-forstadium ved en mangfoldighed af ovenfor beskrevne metoder.
15 F.eks.kan 2-(4-methylbenzoyl)-benzoesyremethylester (115) tilbagesvales i 2-48 timer med N-bromsuccinimid, benzoyl-peroxid og carbontetrachlorid til gennemførelse af benzylisk bromering.
53
Skema 18 DK 174948 B1 i \ \ r^r*iy %~y hJ hi UJ? ui ^ 73a Chvor — x=co) l H 1 “*· **4^) 11» „s* ^ ,13* _Λ?* ^ Y^r*y ι-ττ**1 121 1_20 i^3L»u 112 54 DK 174948 B1
Som vist i skema 18 kan toluoylketonerne (73., hvor X = 0) yderligere omdannes til en mangfoldighed af ketonderivater, herunder forbindelser, hvor X betyder NR25 R290 OR30 OCOR17 OR14
5 II W I I
-C- , -C- -CH og -C-.
Omsætning af ketonen (73a) med hydroxylamin eller en hensigtsmæssigt substitueret hydrazin vil give de nødvendige 10 oximer (117) og hydrazoner (118) . Omsætning med alkoholer i nærværelse af en sur katalysator med fjernelse af vand vil give ketaler (119) . Reduktion, med lithiumaluminiumhydrid, et metalborhydrid, zink/eddikesyre eller katalytisk hydrogenering, vil give den tilsvarende alkohol (120) eller den 15 helt reducerede methylenforbindelse (121) . Disse alkoholer kan acyleres ved hjælp af en mangfoldighed af anhydrider eller syrehalogenider i nærværelse af en base med eller uden opløsningsmiddel til opnåelse af de tilsvarende estere (122). Alkoholerne (120) kan omdannes til deres tilsvarende 2 0 ethere (123) ved omsætning af metalalkoxidet med et alkyl-halogenid, -mesylat eller -tosylat i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel eller ved behandling med en uorganisk syre i et alkoholisk opløsningsmiddel eller ved omsætning af alkoholen med diazomethan som beskrevet i G. Hilgetag og A.
25 Martini, "Preparative Organic Chemistry", John Wiley, New York, 355-3G8 (1972).
Forbindelser med formel (I), hvor X betyder -OCH2-, -SCH2- og -NHCH2-. fremstilles som vist i skema 19.
55
Skema 19 DK 174948 B1 - ,Βί Jj* ^ ' Sø- «£J- Sø\ ili >22 ø*" 124; R = CH2Ph 125; R = CH3 " Τ0*ν> iøSH >3k ^ 129 ^ o «1ψ* * iS"” ssS^' v -fei 130 i 56 DK 174948 B1
Som illustreret i skema 19, ligning a), giver hydrolyse af benzyletheren (124.) eller methyletheren (125) hy- droxyforbindelsen (126), som kan alkyleres med det hensigtsmæssige benzylhalogenid til opnåelse af (127). Hvor der er 5 tale om methylethrene (125), kan hydrolysetrinet gennemføres ved opvarmning af etheren til temperaturer på 50-150°C i 1--10 timer i 20-60%'s hydrogenbromidsyre eller opvarmning til 50-90°C i acetonitril med 1-5 ækvivalenter trimethyl-silyliodid i 10-50 timer efterfulgt af behandling med vand.
10 Hydrolyse kan også gennemføres ved behandling med 1-2 ækvivalenter bortribromid i methylenchlorid ved 10-30°C i 1-10 timer efterfulgt af behandling med vand eller ved behandling med en syre, såsom aluminiumchlorid, og 3-30 ækvivalenter af en svovlholdig forbindelse, såsom thiophenol, ethandi thiol 15 eller dimethyldisulfid, i methylenchlorid ved 0-30°C i 1-20 timer efterfulgt af behandling med vand. For forbindelsen (124) kan hydrolyse gennemføres ved tilbagesvaling i tri-fluoreddikesyre i 0,2-1 time eller ved katalytisk hydrogeno-lyse i nærværelse af en egnet katalysator, såsom 10% pal-20 ladium på carbon. Deprotonisering af (126) med en base, f.eks. natriummethoxid eller natriumhydrid, i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, ved stuetemperatur efterfulgt af alkylering med et hensigtsmæssigt benzylhalogenid ved 25°C i 2-20 timer giver ethere med 25 formel (127), som vist i ligning a).
Sulfidet (129) kan fremstilles ud fra thiophenolen (45) ved den metode, som er beskrevet ovenfor til fremstilling af etheren (127) ud fra phenolen (126) . Thiophenolen (45) kan f.eks. fremstilles ved behandling af benzylsulfidet 30 (128) med natrium i flydende ammoniak.
Aminen (130) kan som vist i ligning c) fremstilles ud fra anilinen (63) , som selv er tilgængelig ved reduktion af den tilsvarende p-nitroforbindelse (3a), som er beskrevet ovenfor. Den reduktive aminering kan gennemføres ved samme 35 metode, som er beskrevet i skema 13 til fremstilling af forbindelsen (74.) .
57 DK 174948 B1
Forbindelser med formel (I) , hvor X-bindingen betyder
-CH=CH-, -CH2CH2- og A
fremstilles som vist i skema 20.
5
Skema 20 10 ra* få·** 131 / [ .» 25 133 134 30 35
DK 174948 B
58
Cis- eller trans-stilbenen (132) kan fås ved anvendelse af en Wittig-reaktion mellem aldehydet (57.) og phospho-ranen (131).
Stilbenen (132) kan let omdannes til det mættede 5 derivat (133) ved f.eks. katalytisk hydrogenering ved anvendelse af en heterogen katalysator, såsom palladium/carbon eller platin/carbon, eller alternativt med en homogen katalysator, såsom tris-triphenylphosphinrhodiumchlorid. Reduktionen gennemføres i et opløsningsmiddel, såsom benzen, 10 tetrahydrofuran eller ethanol, ved 25°C under 1-3 atmosfærer hydrogen i 1-24 timer.
Cyclopropanen (134) kan fremstilles ved behandling af stilbenen (132) med Simmons-Smith-reagenset som beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 8^, 4256 (1959), eller ved behandling 15 af (132) med methylendiiodid og kobberpulver som beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 101, 2139 (1979), eller ved behandling med det jernholdige methylenoverføringsreagens, som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 101. 6473 (1979).
Fremstillingen af forbindelser med formel (I) , hvor 20 X betyder -CF2CH2-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF- og -CF2CF2-, er vist i skema 21.
59
Skema 21 DK 174948 B1 S . CH.C1, ·
I) JuIctjU1 ♦ HjUtrj -'·> ArCfjCIjU
\ /2» 135 \w,·· /
Arcr = ctxx1 i 21
i ! O . C1,C1« I
b) AxCHjSjUf1 ♦ ttjWSFj ..... > ^rWjCTjA* \/ 139 «*.«♦ / —
V, v “A
JLrCB * CTAr1 1*0 c» JL·' ♦ *ta«r, Arcr.ccrxr1 \τητ.Β* / — JLr CT * CfAT1 1*3 d) ΑτΙΙαχ1 ♦ BtjlUfj -^ ArCfjCBjA»1 14* 1** DK 174948 B1
60 I
Vinylenfluorider (137) og (140) kan fremstilles ved I
omsætning med SF4 eller Et2NSF3 (DAST) med den hensigtsmæs- I
sige keton (135) eller (138) , hvor Ar bærer en methylgruppe, I
som kan omdannes til et benzylisk halogenid, som er egnet I
5 til tilknytning til et imidazolnitrogenatom, og Ar’ bærer I
en cyano-, nitro-, ester- eller en anden egnet gruppe, som I
derefter kan omdannes til f.eks. CO2H eller NHSO2CF3. Den I
indledningsvis dannede difluorethylen (136) og (139) kan I
dannes i et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom methylenchlo- I
10 rid, og derefter omdannes til vinylenfluoridet ved hjælp af I
aluminiumoxid eller omdannes direkte til det umættede fluorid I
ved gennemførelse af omsætningen i et polært opløsningsmid- I
del, såsom tetrahydrofuran, diglyme eller N-methylpyrrolidon I
i nærværelse af en uorganisk syre (ligningerne a) og b)) . I
15 Forsøgsdetaljer ved sådanne metoder findes i D. R. Strobach I
og G. A. Boswell, J. Org. Chem. 2S_, 818 (1971), og US-patent- I
skrifterne nr. 3.413.321 og 4.212.515. I
Som vist i ligning c) kan en hensigtsmæssig benzoin I
(141) på tilsvarende måde omdannes til den tilsvarende 1,2- I
20 -difluorstilben (143) . Ligeledes kan som vist i ligning d) I
en hensigtsmæssig benzil (144) omdannes til en tetrafluor- I
diarylethylen (145) ved anvendelse af DAST eller SF4. For- I
søgsdetaljer er beskrevet i Μ. E. Christy et al., J. Med. I
Chem. 20, (3), 421-430 (1977). I
25 Forbindelser med formel (I) , hvor I
r23 I
X = -CON-, -CH2O-, -CH2S- eller -CH2NH-, kan fremstilles I
som vist i skema 22. I
61
Skema 22 DK 174948 B1 (146) afbe_ v »· ”°ία>-» jr$s :rtels%> 1¾ »” ., ^ „^vendi^^f I TscifPyr I l .
ru '* ril ** Ίτίΐ ^Λη^» kAco*r«t13 ;» 10 (147) · ϋ£ p = beskyttelsesgruppe (om nødvendigt)
^QT. Q^p. fO
‘ ..p* —» ,PS ^ .P*
Sd. Sdl p.
VcOjMe ^Oj« 149 ' 150 JLCD,.09. afbeskvttelse n ^ ---»
152; HO-Ar-Bli-P
153; KS-Ar-R13-P Ι^Χ^^Ι*
146; H2N-A-r“Rl3-P
-=-^1 * 154; X = -CH20- 155; X = -CH2S-156; X = -CH2NH- 62 DK 174948 B1
Som ovenfor beskrevet kan syren (lOj fremstilles ved alkylering af den hensigtsmæssige imidazol med 4-chlormethyl-benzoesyremethylester i nærværelse af en base, såsom kalium-carbonat, i et polært opløsningsmiddel, såsom dimethylform-5 amid, efterfulgt af hydrolyse af den resulterende ester. Forbindelsen (10.) kan omdannes til (148) ved omsætning med I _ j den nødvendige amin (146) (det kan være nødvendigt, at R13 beskyttes og derefter afbeskyttes) og dicyclohexylcarbodiimid (DCC) i methylenchlorid, jfr. J. R. Beek, et al., J. Am.
10 Chem. S.oc. 90., 4706 (1968), eller ved omsætning med tosyl-chlorid i pyridin, jfr. J. H. Brewster og C. J. Ciotti,
Jr., J. Am. Chem. Soc. , 11_, 6214 (1955) . En yderligere metode indebærer omdannelse af carboxylsyren (10) til dens syrechlo-rid med f.eks. thionylchlorid efterfulgt af omsætning med 15 aminen i vandig base (Schotten-Baumann-betingelser) eller i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et syrebindende middel, såsom NaHCC>3, pyridin eller triethylamin, eller ved andre metoder, som er kendte til dannelse af en amidbinding mellem en aromatisk syre og en amin.
20 De forbindelser, hvor X = -CH20-, -CH2S- og -CH2NH2-, kan fremstilles som vist i rute b). Esteren (149) reduceres med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel til dannelse af alkoholen (150), som derefter kan omsættes med tosylchlorid i pyridin til 25 dannelse af tosylatet (151) , som på sin side omsættes i nærværelse af en base med en tilsvarende phenol (152), thio-phenol (153) eller anilin (146. hvor R23 = H) til dannelse af forbindelser (154), (155) eller (156). Også her kan dette kræve, at R13 beskyttes med en egnet beskyttelsesgruppe, 3 0 men modifikationer, som er nødvendige på grund af specifikke funktionelle grupper, skal imidlertid forstås som medtaget af en fagmand på området organisk syntese.
Alternativt kan alkoholen (150) omdannes til det tilsvarende halogenid med f.eks. SOCl2 eller (COCl)2, og 35 det resulterende halogenid kan derefter omsættes med en phenol, thiophenol eller anilin i nærværelse af base til 63 DK 174948 B1 dannelse af den ønskede forbindelse, hvor X betyder henholdsvis -CH20-, -CH2S- og -CH2NH-.
Skema 23 ’ & ^
10 y. «“ a XX
opløsnings- ^ 157 middel R13 15 159 20 C1S02.
b> jy* ,ls — Vi 25 Baee> B-* opløsnings- \ middel * 2 161 30
Forbindelser med formel (I), hvor X = -S02NR23- og -NR23S02-, kan fremstilles som vist i skema 23. Som vist i ligning a) kan et sulfonylchloridderivat (157) omsættes med 35 et anilinderivat (158) i et opløsningsmiddel i nærværelse af et syrebindende middel, såsom natriumbicarbonat, triethyl- 64 DK 174948 B1 amin eller pyridin, eller under Schotten-Baumann-agtige betignelser til opnåelse af (159) . Sulfonylchloridderivatet (157) kan fås ved sulfonering af det tilsvarende benzylderi-vat som ovenfor beskrevet efterfulgt af omsætning med PCI5 5 eller POCI3. Ligeledes kan anilinen (74.) omsættes på samme måde som beskrevet ovenfor med sulfonylchloridderivatet (160) til opnåelse af (161).
Skema 24 viser fremstillingen af furananaloge til biphenyl forbindelserne (jj[0) . Således kan en a-ketoester 10 (162) , W. Wierenga og Η. I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 310 (1979), eller det tilsvarende nitril (E = CN) let alky-leres via allerede omtalte standardmetoder ved hjælp af et alkylbromidderivat til opnåelse af (163) . Alkendelen i (163) kan derefter spaltes ved oxidation, f.eks. med osmiumtetrox-15 id, jfr. Fieser og Fieser, bind 1, side 812 (Lenti eux-Johnson--oxidation), til opnåelse af den dicarbonylholdige forbindelse (164) . Ringslutning i uorganiske syrer, sure ionbytter-harpikser, POCI3/pyridin eller trifluoreddikesyreanhydrid med en katalytisk mængde trifluoreddikesyre giver furan 20 (165. Z = 0). Omsætning af (164) med f.eks. Ρ4510 vil give den tilsvarende thiophen (165. Z = S). Omsætning af (164) med en amin i tilbagesvalende benzen med azeotrop fjernelse af vand eller ved anvendlse af molekylsigter til absorption af vandet vil give den tilsvarende pyrrol (165. Z = NR1^-) .
25 Forbindelserne (166) kan fremstilles ud fra en (165) ved allerede beskrevne standardmetoder.
30 35 65
Skema 24 DK 174948 B1 JL »r (Cl. 1. OTe. *te.> % :Φ * ο**γ* 162 C02Ke eller CK B11
RU
163 i O «_ , -'"W^r ||) Η, χ.
RU ^ Ο^γ
Ov. J
165 *11 *11
>. CN
-i. «I3 164 j.
,^”r"7 XN-^B7 n-n C. ff *
(^T) (COOH) ellerxV^^N
4- “
RU
i££ r-o. s. kb11 66 DK 174948 B1
Forbindelser, hvori en methylengruppe er indsat mellem den terminale, aromatiske ring og den sure funktionalitet, kan fremstilles som vist i skema 25, ligning a) . Således giver reduktion af esteren (167) med f.eks. lithiumaluminium-5 hydrid alkoholen (168). Omdannelse af (168) til chloridet (169) via thionylchlorid efterfulgt af omsætning med cyanid-anion som ovenfor beskrevet giver nitrilet (170) . Forbindelsen (170) kan hydrolyseres til carboxylsyren (171) ved allerede beskrevne metoder eller omsættes med et hydrogenazid-10 ækvivalent til fremstilling af tetrazolen (172) .
Forbindelser, hvor R1^ betyder en sur, funktionel trifluormethylsulfonylhydrazidgruppe, er blevet fremstillet ved den metode, som er beskrevet i ligning b) . Dette indebærer, at omdannelse af esteren (167) til hydrazidet (173) 15 ved standardhydrazinolyse efterfulgt af omsætning med tri-fluormethansulfonsyreanhydrid giver hydraziderne (174).
20 25 30 35 67
Skema 25 DK 174948 B1 yCi· “ Ό ϋ
, 16B
i - £3* l^-Uv CH«C1 (OTe. OK6. Br. «tc.) ^\r ^ 1™ . y 169 / \ - ,,ψ* ,Ο* 171 172 b> ^£3=$ -* *0=#
O iLDw °V
V^KH-KH, ^ x ^-BKKHS02CH3 Kå s6 173 *<y l74 i 68 DK 174948 B1
Syntesen af forbindelser, hvor betyder substituerede og usubstituerede 1,2,3-triazoler, er vist i skema 26. Således giver reduktion af esteren (175) med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid eller diisobutyl-5 aluminiumhydrid, alkoholen (176) . Oxidation med Mn02 eller pyridiniumchlorchromat omdanner (176) til aldehydet (177) . Nitroethylenderivatet (178) fremstilles ved kondensation af aldehydet (177) med nitromethan i nærværelse af en katalysator, jfr. R. M. Letcher og Μ. P. Sammes, J. Chem. Ed., 62, 10 262 (1985). Omsætning af (178) med natriumazid giver 1,2,3- -triazolen (179). jfr. N. S. Zefirov et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1001 (1971), som via allerede beskrevne metoder kan omdannes til produktet (180) .
Aldehydet (177) kan også omdannes til substituerede 15 1,2,3-triazoler (183) via sulfonen (181). jr. G. Beck og D.
Giinther, Chem. Ber., 106. 2758 (1973), efterfulgt af omsætning med natriumazid til opnåelse af 1,2,3-triazolen (182). Efterfølgende standardmanipulationer fører til 1,2,3-triazoler (183). hvor E = CN og CO2R11- Nitrotriazolen (183. E 20 = N02) kan syntetiseres ud fra den ubeskyttede triazol (179, P = H) via nitrering, jfr. R. Huttel et al., Chem. Ber., 88., 1586 (1955); C. L. Habraken og P. Cohen-Fernandes, J.
Chem. Soc. , .37 (1972) , eller ud fra bromnit roet hyl enderi vat et (184) . jfr. G. Kh. Khisamutdinov et al., Zh. Org. Khim., 25 il, 2445 (1975), ved omsætning med natriumazid.
En mangfoldighed af beskyttelsesgrupper kan anvendes ved manipuleringen af ovenstående triazoler, deriblandt tritylgruppen. Denne gruppe kan let tilknyttes ved omsætning af triazolen med triphenylmethylbromid eller -chlorid i et 30 indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, i nærværelse af et syrebindende middel, såsom triethylamin. Tritylgruppen kan senere fjernes ved omrøring eller tilbagesvaling i et surt medium, såsom trifluoreddikesyre/vand, HCl i methylenchlorid eller eddikesyre/vand. Tritylgruppen kan 35 også hydrogenolyseres ved anvendelse af en ædelmetalkatalysator, såsom palladium, og hydrogen.
Skema 26 69 DK 174948 B1 Y) _Ox_rVn " X-YlcOtUe Y%
Π5 I IT&R-CHjOH
II 177:R = CHO 178 y> * V\ DNaNj
Kj Ir 2) beskyttelse
x kJ^vE iS
1R, ^ I ^ N-N^p B SOjCeHs Vx 11)NaNj 3)NaN3
^beskyttelse ^beskyttelse' *“Γ J
U'i tt? 1' 182 185 \ / /¾¾
\ / R ^ N=N
•Tm hjr nE T ^ H-Λ js h = co2r",cn.no2 jgj beskyttelsesgruppe 70 DK 174948 B1
Syntesen af trifluormethyl-1,2,4-triazoler (190) er vist i skema 27. Syrechloridet (186) omdannes til amidet (187) ved anvendelse af standardmetoder, som er kendt for en fagmand på området. En foretrukket beskyttelsesgruppe er 5 2-propionitrilgruppen (P = CH2CH2CN). Således kan (187. P = CH2CH2CN) syntetiseres ud fra (186) og β-aminopropionitril under Schotten-Baumann-agtige betingelser ved anvendelse af en vandig base i et organisk opløsningsmiddel til at hjælpe med til at gøre (186) og (187) opløselige. Amidet (187) 10 omdannes til amidrazonen (188) ved omsætning med PCI5 eller phosgen til fremstilling af et iminoylchlorid, som derefter på sin side omsættes med overskud af hydrazin. Amidrazonen (188) ringsluttes til trifluormethyl-1,2,4-triazolen (189) med trifluoreddikesyreanhydrid og omdannes derefter til 15 (190) via bromering, alkylering og afbeskyttelse som ovenfor beskrevet.
20 25 30 35 ^ DK 174948 B1 71
Skema 27 i ϊ ^ i« i j*™* (§Λ“ (oj> (gfSs lft «1 l!i I ? · p . beskytMlsesgruppe CFjC-O-CCFj V " é> ,.£?® l&O — DK 174948 Bl 72
Relevante R^-grupper kan indføres på forskellig måde ved mange metoder, herunder dem, som er beskrevet i skema 28, som beskriver imidazolkonstruktion.
De således indførte R6-grupper kan forblive uændret 5 eller kan yderligere omdannes, hvis de er hensigtsmæssigt funktionaliseret, efter metoder, som er kendt for en fagmand på området, således som det er vist i skema 28.
I DK 174948 B1 73
Skema 28 c — ΤΛ OCK, 2) vandigt HC1
/ HD* H
1) beskyttelse^"^
^ i\ T»CX
xy λ>^ X) ... J " SiJer »»" RHCK.US R*(CHjlJB* ® rm ir R»CPhj, SOjPh.CKjCBOCjHj 192: R' - H 193; *' · 7*
2&C
ry s.ckbk,
hJ i OHC
R*lCH,0 159 196 ««·» "* ! 74 DK 174948 Bl 2-Alkenylimidazolerne (201) kan fremstilles ved brome-ring af 2-alkylimidazolerne (199) efterfulgt af eliminering af hydrogenbromid. Bromeringen gennemføres fortrinsvis ved UV-bestråling i 1-4 timer af imidazolen (199) og N-bromsuc-5 cinimid i et indifferent opløsningsmiddel, såsom carbon-tetrachlorid, ved 25°C. Behandling af bromidme11emproduktet (200) med en base, såsom DBU, triethylamin eller kalium-tert.butoxid, giver trans-2-alkenylimidazolerne (201). Cis-alkenylderivater (203) fremstilles ud fra trans-alkenylfor-10 bindeiserne ved behandling med osmiumtetroxid og natriumper-iodat til opnåelse af aldehyder (202) eftérfulgt af Wittig--omsætning.
DK 174948 B1 75
Skema 29 | II -V-«· bromering j| / '* v>- «/ N*
19» / 2DD
/ -HBr .^AV °·°. 'i1811 . « y-* ‘ ^ - •'tw.
2 Dl /1£2 "
Issppn,
JLT
Yv m ><, R - *lkyl. cyelomlkyl i ! 76 DK 174948 B1
Alternativt kan R6-grupper indføres ved metallisering af en beskyttet imidazol eller beskyttet 2-methylimidazol efterfulgt af addition af en hensigtsmæssig elektrofil som illustreret i skema 30, ligninger a) og b) . Produkterne 5 (alkoholer, estere, halogenider, aldehyder, alkylforbindel-ser) er egnede til yderligere omdannelser ved metoder, som er kendt af fagfolk på området. Metallisering af imidazoler er beskrevet i K. L. Kirk, J. Org. Chem., 43., 4381 (1978); R. J. Sundberg, J. Het. Chem., 14, 517 (1977); J. V. Hay et 10 al., J. Org. Chem., 3j3/ 4379 (1973); B. Iddon, Heterocycles, 23, 417 (1985) .
Kondensation af 2-methylimidazol og hensigtsmæssige elektrofiler (ligning b) med katalytisk syre eller base som beskrevet i A. R. Katritzky (udg.), "Comprehensive Heterocyc-15 lie Chemistry", bind 5, side 431, Pergamon Press, N. Y. , 1984, giver produkter, hvori Rs betyder alkenyl, som er egnet til yderligere omdannelse.
Skema 30 20 “ O *£+ J?
R * H
25 2Q4 ' .*^5. i (hvor R7=R3=H) λ · C3*y
“.p -P
i n R ^ 30 · · 1) ECHO 207 208 206 toCl2 _ - - \2> K♦
\ XI
/« 209 77.
DK 174948 B1 i !
Forskellige, 2-substituerede imidazoler kan fremstilles ved omsætning af en beskyttet 2-trimethylsilylimidazol med en egnet elektrofil ved den metode, som er beskrevet af F. H. Pinkerton og S. F. Thames, J. Het. Chem. , 9, 67 (1972), 5 som kan viderebearbejdes efter ønske. Alternativt kan R6 også indføres ved nikkelkatalyseret krydskobling af Grignard--reagenser med 2-(methylthio)-imidazoler (skema 31) som beskrevet af E. Wenkert og T. W. Ferreira, J. Chem. So c., Chem. Commun, 840 (1982); E. Wenkert et al., J. Chem. Soc., 10 Chem. Commun., 637 (1979); H. Sugimura og H. Takei, Bull. Chem. Soc. Japan, 58, 664 (1985). 2-(Methylthio)-imidazoleme kan fremstilles ved den metode, som er beskrevet i DE-patent-skrift nr. 2.618.370 og de deri nævnte litteratursteder.
15 Skema 31 H _ Qhl XNCS + RNCHai(0CH3)2 —*9» > ^Cl> *?| ]1 -> R8 20 ao i 211 ” ijU .-JOL.
3 N eller £ R NiClj (dppp) 212 213 30 35 i i DK 174948 B1 ί ! 78
Som vist i skema 32-35 kan omdannelse af R® ske ved i de metoder, som er beskrevet i skemaerne 3, 28 og 30b, og i ved kædeforlængelsesreaktioner, som fagfolk på området er fortrolige med, hvor R® bærer en reaktiv, terminal, funktio-5 nel gruppe, f.eks. -OH, halogen, -CHO, -CO2R, -CO2H, -CH=CH2, -NH2, -N02, -CN eller -C=NH,
OR
10 ved sønderdelingsreaktioner, såsom omdannelse af en ester til en syre eller en alken til et aldehyd.
Specifikt kan hydroxymethylgruppen aktiveres til ombytningsreaktionen ved omsætning med thionylchlorid, PCI5 eller med carbontetrachlorid/triphenylphosphin til dannelse 15 af et tilsvarende chlorderivat. Ved en tilsvarende omsætning kan der opnås brom- og iodderivater. Hydroxymethylgruppen kan også aktiveres ved dannelse af de tilsvarende p-toluen-sulfonat-, me thansulfonat- og trifluormethansulfonatderi-vater. Hydroxylgruppen kan omdannes til den tilsvarende 20 fluorforbindelse ved hjælp af forskellige fluoreringsmidler, såsom DAST, som vist i skema 32.
25 30 35 DK 174948 B1 79
Skema 32 R7 R7 (CH2)t *9*2* c "é R2 V a2 * 17 2ii o
1 CHjCSH
V
eoH
(cn2)r > !λ!^)γ r1_0 Rl"ø, r/2>3 * * 215 Hi 80 DK 174948 B1
Som også vist i skema 32 kan hydroxylgruppen omdannes til thioleddikesyrederivatet (215) . jfr. J. Y. Gauthier,
Tet. Lett., 15 (1986), og til thiolderivatet (216) ved efterfølgende hydrolyse.
5 Hydroxymethyl gruppen på forbindelsen (17.) kan let oxideres til en aldehydgruppe ved hjælp af mangandioxid eller ceriammoniumnitrat. Aldehydet vil undergå kædeforlængelsesreaktioner, såsom Wittig- og Wittig-Horner-reaktionerne, og gå ind i typiske carbon-carbon-bindingsdannelsesreaktioner 10 med Grignard- og lithiumreagenser samt med forbindelser, som bærer aktiverede methylengrupper. Alternativt kan hydroxymethyl gruppen oxideres direkte til en syrefunktionali-tet, som på sin side kan omdannes til ester- og amidderivater. Estrene og amiderne kan fremstilles direkte ud fra 15 aldehyderne ved mangandioxidoxidation i nærværelse af natriumcyanid og en alkohol eller amin, jfr. J. Am. Chem.
Soc., 90, 5616 (1968), og J. Chem. Soc. (C), 2355 (1971).
Som vist i skema 33 kan chloret på forbindelsen (25) ombyttes med anionen i dialkylmalonat til opnåelse af det 20 tilsvarende malonatderivat (217). Forsæbning af (217) med NaOH (eller KOH) giver den tilsvarende di syre, som kan de-carboxyleres til opnåelse af det tilsvarende propionsyrede-rivat (218) ved opvarmning til 120°C. Alternativt kan (218) fås direkte ved tilbagesvaling af (217) med en uorganisk 25 syre, såsom HCl eller svovlsyre. Den frie syre (218) kan esterificeres ved opvarmning i et medium af de forskellige alkoholer og en katalytisk mængde uorganiske syrer, såsom HCl eller svovlsyre, til opnåelse af de tilsvarende estere (219) . Alternativt kan estrene fås ved omsætning af den 30 frie syre (218) og de tilsvarende alkoholer i nærværelse af koblingsreagenser, såsom DDQ eller EEDQ. En tilsvarende omsætning med forskellige monosubstituerede og disubstitue-rede aminer giver de tilsvarende amider (220) . En tilsvarende omsætning med forskellige mercaptaner giver de tilsvarende 35 thioestere.
Skema 33 81 DK 174948 B1
iXa * (αχ* ^ jaX. HWaOH(KOH) I
* «I ^ I 2) Δ (CH2)r <CH2>r φ, Φ « r r U>r S1*
»’-Til N\vv’·. *lO
M iii * * 212 »‘OCv. „ „ (CH2)r - 82 DK 174948 B1
Som vist i skema 34 kan chloratomet på (:25) fortrænges af natriumsaltet eller kaliumsaltet af alkyl-, aryl- eller arylalkylmercaptanerne til opnåelse af de tilsvarende sulfidderivater (221) . Aminderiatet (222) kan fås ved behandling 5 af (25) med ammoniak eller med de tilsvarende, monosubstituerede aminer. Alternativt kan chloratomet fortrænges af natriumazid til opnåelse af et azidmellemprodukt, som efter reduktion med H2 over en ædelmetalkatalysator eller med et reduktionsmiddel, såsom chromochlorid, jfr. W. K. Warburton, 10 J. Chem. Soc., 2651 (1961), giver (222). hvor R10 og R11 betyder hydrogen. Denne amin kan derefter alkyleres med alkylhalogenider eller alkyleres reduktivt med aldehyder og ketoner til opnåelse af alkylderivater af (222) . Aminerne (222) omdannes til de tilsvarende carbamater (224), sul-15 fonamider (225), amider (226) eller urinstoffer (227) ved standardmetoder, som er vist i skema 34, og som er kendt af fagfolk på området. Nitroforbindelsen (223) kan fås ved behandling af (25) med natriumnitrit eller kaliumnitrit. Nitratet (228) kan syntetiseres ved behandling af (25) med 20 AgN03, jfr. A. F. Ferris et al., J. Am. Chem. Soc., IS, 4078 (1953) .
25 30 35 DK 174948 B1 83
Skema 34
At»», „
I -* I
(CHj)r «“Vr /15 \ «£ J *”«a2 \Λ»® *0^-* tt«2>r <“2>r ,cVr
^ iS
7 /_ “ *">-ήα/θΜ 2105ο^ι ^η θ»η
Raiv>- ,‘Λ^·^-*10 ,c'Vr o (CH2>r ° <“2>r ”δ 1¾ "6.
224 «5 U*
Skema 34 (fortsat) 84 DK 174948 B1 H7 N -i E11 O h 5 R10-N«C-0 y -C-N-B10
222 '^ I
CCH2)r ‘0, 10 B* * 227
Omsætningen mellem thiopyridylesteren (229) og et egnet Grignard-reagens giver ketonerne (230) .
15
Skema 35 {c,^ ,-Α,β. R Bi£3L^. (CH2)^Si1s i (CH2)r ««Vr 25 Rl~Cv B (l"-or R’‘«nyl.
3 ®*r3 cycloalkyl.
** R * (CH2>pC&Hs) * 230 229 (R = pyridyl) 30 Som vist i skema 36 kan der, når imidazolen i 4- og/eller 5-stilling indeholder et aldehyd (231). dannes derivater, såsom hydrazoner (232) . Omsætning med organometal-liske reagenser, såsom Grignard- eller alkyl/aryllithium-reagenser, vil give alkoholer (233) , som på deres side kan 35 omdannes til en mangfoldighed af anden funkt ional it et, som er kendt af en fagmand på området.
Skema 36 DK 174948 B1 85 n-j.rV1 « N_- R*(R»» -J. yrl°H2)"-’CH / 5 R6^N^ R6^/
* I
f”* HjN-NR'V CH* "'f| R’«^S| * * 23i „ \ 222 , - RnMgX\ eller >*
RnLi 15 (X=haIogen) -CHR"
* f OH
(CHz), >4 233
Forbindelser (234) indeholdende en alkylkæde sub-25 stitueret med 4-((2-methoxy) -phenyl) -piperazin (236) kan fremstilles ved alkylering af alkylhalogenider, såsom (237), med piperazinderivatet (236) i et opløsningsmiddel, f.eks.
DMF, ethanol, DMSO eller THF, med eller uden et tilsat, syrebindende middel, f.eks. kalium- eller natriumcarbonat 30 eller DBU, således som det er vist i skema 37. En alternativ metode indebærer kobling af carboxylsyren (238) med pipera-zinen (238) med DCC eller ved en anden, amiddannende reaktion, som er kendt af en fagmand på området, til opnåelse af (239). Amidet kan derefter reduceres med f.eks. lithium-35 aluminiumhydrid, "Red-Al" (Lithium-tris-(trimethoxyethoxy)--aluminiumhydrid) eller diboran til opnåelse af (234) .
Skema 37 DK 174948 B1 86
N-^R7 * / \ /“X
J-^'a ^κ7«·'νν i-v /=\ · och3 X · "wV „x, "Ό r >4 r2^xr3 m * * 234 237 |
,Jc^-l"CyQ
, R7 i och3 (CH2)r + 236 DCC (CH2)r "~ύ - "ή R2' R3 R2 R3 238 Vi DK 174948 B1 87
Alternativt kan (239) fremstilles via dannelsen af en nitrogenanion af (236) med en stærk base, f.eks. n-BuLi eller tert.BuLi, efterfulgt af omsætning med esteren (240).
5 Skema 38 N-^CH^COOR R NR7 10 XH!>' * -- »8
R,<1 w M
R2 R3 15 J42 236 Li-salt R * alkyl eller aryl 20 Som vist i skema 39 kan esteren (240) fås ved esteri- ficering af syren (238) (kendt af en fagmand på området) eller ved direkte oxidation af aldehydet (231) med NaCN eller Mn02 i methanol, jfr. E. J. Corey et al., J. Am. Chem.
Soc., 90, 5616 (196B) . Oxidation af (231) med NaCN, Mn02 25 eller NH3 i methanol fører til det tilsvarende amid (241), jfr. N. W. Gilman, Chem. Comm., 733 (1971).
30 35
Skema 39 DK 174948 B1 88 m^iCho n^ch^coor
5 R
(CH2)r NaCN (CHA
"VS rSh2 y^t >oa 10 R2 ft3 R2 ft3 240 231 ^ NaCN ^ \ Mn02 R = alkyl X NH3 eller R’NK,
X McOH
15 ^ ^“^(CHjI^CONHR· (CHj),
R'^S
20 kv R2 R3 241 R‘= Heller alkyl 25
Forsæbning af esteren (240) vil føre til carboxylsyren (238).
Aldehydet (231) kan på sin side fremstilles ud fra den tilsvarende alkohol (17.) ved en mangfoldighed af metoder, 30 som er kendt for en fagmand på området, herunder pyridium-chlorchromat-(PCC), Swern- og ceriammoniumnitratoxidationer (CAN).
På samme måde kan det ikke-alkylerede hydroxymethyl-imidazolderivat (.16) undergå omdannelserne til aldehydet, 35 esteren, carboxylsyren og carboxamidet ved de omsætninger, som er omtalt ovenfor for det alkylerede tilfælde.
DK 174948 B1 89
Aldehydfunktionaliteten på forbindelsen (231) kan omdannes til en sur, heterocyclisk gruppe ved de reaktioner, som er beskrevet i skema 26.
Skema 4 0 illustrerer, at imidazoler, især dem, som 5 er substiueret med elektronudtrækkende grupper, reagerer som deres anioner med 4-nitrofluorbenzen i DMF eller DMSO til opnåelse af N-phenylimidazolen (245) . Sådanne forbindelser som aldehydet (242), esteren (243) og diesteren (244) arbejder især godt. Nitrogruppen kan yderligere omdannes 10 som i skema 13.
Skema* 40 F N->.R7
N-^>R7 JL
15 Å *7* + Π -V v "— Λ
Na+ NOg I J
no2
20 242 R8 = CHO
- 245 243 R8 = C02Mc 244 R7. R8 »COjMe 25
Skema 41 illustrerer, at imidazol-4,5-di carboxyl syren (246) (fremstillet ved metoden ifølge R. G. Fargher og F.
L. Pyman, J. Chem. Soc., 115. 217 (1919)) let kan esterifi-30 ceres til diesteren (247) og derefter alkyleres ved de ovenfor omtalte metoder til opnåelse af (248). Selektiv reduktion af diesteren til 4-carbalkoxy-5-hydroxymethylimidazolen (249) sker med sterisk fyldige reduktionsmidler, såsom lithium- tri- tert .butoxyaluminiumhydr id. Estrene (248) og (249) 35 kan forsæbes ved de gængse metoder, som er kendt af fagfolk på området.
Skema 41 DK 174948 B1 90
N COOH ' N—<COOR
]/ \ esterificering jf
R6^n/^COOH -- R6^SN^COOR
Η H
246 242 R = alkyJ
l^_^COOR ^.„^COOR
R6^N^CH20H ρ6^ΝΑθΟΟΡ
I I
(CH2)r Li(t-BuO)3AlH <CH2)r "‘tI ’’t) >** 249 ‘ 248 DK 174948 B1 91
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres fremstilling vil kunne forstås yderligere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. I disse eksempler er alle dele og procentdele efter vægt, medmindre andet er angivet.
5
Eksempel 1
Del A: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-(4-cyanobenzyl)-5-hydroxymethylimidazol.
10 Til en opløsning af 3,56 g (40 mmol, 1 ækv.) 2-butyl- -4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (fremstillet som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.355.040) i 300 ml methanol tilsættes dråbevis en frisk fremstillet natriummethoxidopløsning (0,92 g Na, 40 mmol, 1 ækv., i 30 ml methanol). Efter omrø-15 ring i 0,5 time fjernes methanolet i vakuum, og det resulterende glas opløses i 100 ml DMF. Til denne blanding sættes en opløsning af 8,60 g (44 mmol, 1,1 ækv.) a-brom-p-toluni-tril i DMF, og hele indholdet omrøres natten over under N2 ved stuetemperatur. Derefter fjernes opløsningsmidlet i 20 vakuum, og remanensen opløses i 300 ml ethylacetat og 300 ml H2O. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres to gange med 300 ml portioner ethylacetat. De organiske lag tørres og inddampes, og råproduktet lynchromatograferes over silicagel i 1/1 hexan/ethylacetat til opnåelse af 6,83 25 g af en regioisomer som et hvidt faststof, smp. 92,5-98,0°C.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,65 (d, 2H, J- 8Hz); 7,13 (d, 2H, J= 8Hz); 5,30 (s, 2H); 4,46 (s, 2H) ; 2,49 (t, 2H, J= 7Hz); 1,59 (m, 2H); 1,28 (m, 2H); 0,84 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C16Hi8N30C1: 30 Beregnet: 303,1138.
Fundet: 303,1124.
Fortsat eluering giver 3,56 g af den anden regioisomer som et hvidt faststof, der er anført som den første indgang 35 i nedenstående tabel.
De nedenfor viste mellemprodukter er blevet fremstil- DK 174948 B1 92 let eller har kunnet fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 1, del A, ved anvendelse af den hensigtsmæssigt substituerede imidazol og benzylhalogenid som udgangsmateriale.
5 C»2 O" R1 R6 R7 R8 Smp. (°C) 4-CN n-butyl CH2OH Cl 98,0-100,0 4-N02 n-butyl Cl CH20H 56,8-59,5 4-N02 n-butyl CH20H Cl 114,5-116,5 2-CN n-butyl Cl CH20H 93,0-95,5 20
Del B: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-’(4-cyanobenzyl)-5--cyanomethylimidazol.
3,60 ml (49 mmol, 5 ækv.) thionylchlorid dryppes 25 langsomt til en opløsning af 3,0 g (9,9 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-l- (4-cyanobenzyl) -5-hydroxymethylimidazol i et minimum af CHCI3. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen suspenderes i 200 ml toluen. Toluenet fjernes på 30 rotationsfordamper, og denne fremgangsmåde gentages til fjernelse af alle spor af thionylchlorid. Derefter opløses chloridet i DMSO (minimum til opløsning) og sættes til en opløsning af 2,90 g (59 mmol, 6 ækv.) natriumcyanid i 200 ml DMSO. Opløsningen omrøres natten over under N2 ved stue-35 temperatur, hvorefter 500 ml H20 tilsættes, og det vandige lag ekstraheres tre gange med 300 ml ethylacetat. De organiske lag tørres og koncentreres, og remanensen lynchroma- DK 174948 B1 93 tograferes i 4/1 hexan/ethylacetat over silicagel til opnåelse af 1,62 g af et lysegult faststof, smp. 109,5-113,0°C.
I NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,70 (d, 2H, J= 10Hz); 7,12 (d, 2H, J- 20Hz); 3,51 (s, 2H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (m, 2H), 5 1,40 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J= 7Hz). Massespektrum viser M+ = 312/314.
Masse for C17H17C1N4:
Beregnet: 312,1139.
Fundet: 312,1126.
10
De nedenfor viste mellemprodukter er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 1, del B, ved anvendelse af den hensigtsmæssigt substituerede imidazol og betyder halogenid 15 som udgangsmateriale.
R7 R^N^R® S3·1 R1 R5 R7 R8 Smp. (»C) 25 4-CN n-butyl CH2CN Cl (olie)a 4-N02 n-butyl Cl CH2CN 117,0-119 4-N02 n-butyl CH2CN Cl (olie)b 2- CN n-butyl Cl CH2CN (olie)c 3- CN . n-butyl Cl CH2CN (olie)d 30 a NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 7,66 (d, 2H, J= 7Hz) ; 7,12 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,15 (s, 2H) ; 3,69 (s, 2H) ; 2,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1,62 (t, af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,33 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
35 b NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,24 (d, 2H, J= 10Hz); 7,18 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,20 (s, 2H) ; 3,67 (s, 2H) ; 2,55 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,64 (m, 2H) ; 1,34 (m, 2H) ; 0,85 DK 174948 B1 94 (t, 3H, J= 7Hz).
c NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, IH, J= 10Hz); 7,64 (d af d, IH, J* 10, 10Hz) ; 7,53 (d af d, IH, J= 10, 10Hz); 6,74 (d, IH, J= 10Hz); 5,37 (s, 2H); 3,64 (s, 5 2H) ; 2,55 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,67 (τη, 2H) ; 1,34 (m, 2H); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
d NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,66 (d, IH, J- 7Hz) ; 7,54 (d af d, IH, J- 7, 7Hz); 7,33 (s, IH); 7,25 (d, IH, J= 7Hz) ; 5,25 (s, 2H) ; 3,56 (s, 2H); 2,61 (t, 2H, J= 10 7Hz) ; 1,69 (m, 2H) ; 1,35 (τη, 2H) ; 0,91 (t, 3H, J= 7Hz) .
Del C: Fremstilling af 2-butyl-l-(4-carboxybenzyl)-4-chlor-imidazol-5-eddikesyre.
15 0,5 g 2-butyl-4-chlor-1-(4-cyanobenzyl)-5-cyanomethyl-imidazol og 10 ml af en opløsning af l/l 12 N HCl/iseddikesyre blandes og tilbagesvales i 6 timer. Opløsningsmidlerne fjernes ved rotationsfordampning, og de resulterende fast-20 stoffer vaskes med isopropanol og frafiltreres. Modervaesken lynchromatograferes på silicagel i 1/1 hexan/ethyl acetat ; · til opnåelse af 60 mg produkt. Yderligere gennemskylning af kolonnen med isopropanol efterfulgt af. præparativ TLC af den inddampede remanens giver yderligere 100 mg produkt.
25 NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,90 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,12 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,30 (s, 2H) ? 3,08 (s, 2H) ; 2,50 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,49 (m, 2H) ,· 1,24 (τη, 2H) ; 0,79 (t, 3H, 7Hz) .
Masse for c13H19clN2°4:
Beregnet: 350,1033.
30 Fundet: 350,1066.
Eksempel 2
Del A: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-(4-nitrobenzyl)- imidazol-5-eddikesyre.
7,08 g 2-butyl-4-chlor-5- (cyanomethyl)-1-(4-nitroben- 35 DK 174948 B1 95 zyl)-imidazol og 175 ml af en l:l-blanding af 12 N HCl og iseddikesyre blandes og tilbagesvales i 6 timer. Opløsningsmidlerne fjernes ved rotationsfordampning, hvorefter 300 ml vand sættes til remanensen. Efter nogle minutters forløb 5 udfældes produktet og samles og tørres til opnåelse af 7,35 g af et faststof, smp. 207,0-210,0°C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6/CDCl3): δ 8,20 (d, 2H, J= 10Hz); 7,22 (d, 2H, J= 10Hz); 5,28 (S, 2H); 3,42 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J= 7Hz); 1,64 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz).
10 Analyse for C1gHigClN304:
Beregnet:· C = 54,63%, H = 5,16%, N - 11,94%.
Fundet: C = 54,52%, H - 5,05%, N = 12,21%.
Del B: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-(4-nitrobenzyl)- 15 imidazol-5-eddikesyremethylester.
7,35 g (20,9 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-eddikesyre, 34,0 ml (105,4 mmol, 5 ækv.) 3,1 M HCl i dioxan og 100 ml methanol blandes og tilbagesva-20 les i 7,5 timer. Opløsningsmidlerne fjernes ved rotationsfordampning, og remanensen optages i methylenchlorid og 1 N NaOH (300 ml af hver). Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes yderligere to gange med hver gang 300 ml 1 N NaOH, tørres og koncentreres til opnåelse af 5,43 g af et 25 lyserødt faststof, smp. 97,5-100,0°C.
NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 8,23 (d, 2H, J= 9Hz) ; 7,33 (d, 2H, J= 9Hz); 5,50 (s, 2H); 3,73 (s, 2H), 3,40 (s, 3H); 2,65 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,22 (m, 2H) ; 0,76 (t, 3H, J= 7Hz).
30 Masse for C^7H20N34C1:
Beregnet: 365,1140.
Fundet: 365,1158.
2-Butyl-5-chlor-l-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-eddike-35 syremethylester er også blevet fremstillet ved den i eksempel 2, del B, beskrevne metode ud fra 2-butyl-5-chlor-l-(4-nitro- DK 174948 B1 96 benzyl)-imidazol-5-eddikesyre.
NMR (200 MHz, CDC13): b 8,23 (d, 2H, J= 10Hz); 7,20 (d, 2H, 10Hz); 5,21 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); 2,58 (t af t, 2H, J= 7Hz); 1,32 (q af t, 2H, J= 7Hz); 0,86 (t, 3H, 5 J= 7Hz).
Masse for Οι7Η2ο^Ν3°4 :
Beregnet: 365,1142.
Fundet: 365,1132.
10 Del C: 2-Butyl-4-chlor-l-(4-aminobenzyl)-imidazol-5-eddike-syremethylester.
En blanding af 5,00 g (13,7 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-1- (4 - nitrobenzyl) - imidazol-5-eddikesyremethylester, 15 2,67 g (47,8 mmol, 3,5 ækv.) jern, 5,47 ml (95,3 mmol, 7 ækv.) iseddikesyre og 250 ml methanol tilbagesvales i 5,5 timer. Opløsningsmidlet fjernes ved rotationsfordampning. Remanensen fortyndes med 300 ml vand og ekstraheres fem gange med portioner på 300 ml ethylacetat. De organiske lag 20 tørres og koncentreres. Remanensen lynchromatograferes i 75/25 hexan/ethylacetat over silicagel til opnåelse af 4,53 g af en gyldengul olie, som krystalliserer efter henstand i nogle dage.
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6,72 (d, 2H, J= 7Hz); 6,60 (d, 2H, 25 7HZ) ; 4,99 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,47 (s, 2H) ; 2,60 (t, 2H, 7Hz) ; 1,68 (m, 2H) ; 1,35 (m, 2H) ; 0,86 (t, 3H, J= 7Hz) .
Massespektrum viser M+ = 335/337.
Masse for C27H22N3O2CI: 30 Beregnet: 335,1400.
Fundet: 335,1407.
De efterfølgende mellemprodukter er blevet fremstillet ved den i eksempel 2, del C, beskrevne metode ud fra de tilsvarende nitromellemprodukter.
35 DK 174948 B1 97 »<a£.·
: ‘ tX
10 R1 R6 R7 R8 Smp. (°C) 4-NH2 n-butyl CH2C02CH3 Cl (olie)a 4-NH2 n-butyl Cl OCOCH3 (olie)b 4-NH2 n-butyl Cl CH2OH (olie)c 15 a NMR (200 MHz, CDCI3): δ 6,85 (d, 2H, 7Hz) ; 6,63 (d, 2H, J= 7Hz) ; 4,95 (s, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,59 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz). b NMR (200 MHz, CDCI3): δ 6,74 (d, 2H, J= 10Hz); 6,60 20 (d, 2H, J= 10Hz); 4,97 (s, 2H); 4,95 (s, 2H); 3,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1,86 (s, 3H); 1,64 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,33 (t af q, 2H, 7, 7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz) .
C NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 6,80 (d, 2H, J= 10Hz) ; 6,69 25 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,05 (s, 2H) ; 4,43 (s, 2H) ; 2,56 (t, 2H, J= 7Hz)/ 1,56 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,26 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,83 (t, 3H, J= 7Hz).
Del D: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzamido)-ben-30 zyl] -4-chlorimidazol-5-eddikesyremethylester.
En opløsning af 500 mg (1,5 mmol, 1 aekv.) 2-butyl-4-chlor-1- (4-aminobenzyl) -imidazol-5-eddikesyremethylester i 10 ml chloroform blandes med en opløsning af 221 mg (1,5 35 mmol, 1 ækv.) phthalsyreanhydrid i 10 ml chloroform. Efter 5 minutters omrøring ved stuetemperatur begynder et produkt at udfældes. Efter 24 timers forløb frafiltreres produktet, vaskes med en minimal mængde CHCI3 og tørres til opnåelse af 400 mg af et hvidt faststof. Efter nogen inddampning giver 40 modervæsken yderligere 220 mg produkt. De to produkter har DK 174948 B1 98 identiske smeltepunkter, smp. 109,5-112,5°C.
NMR (200 MH, DMSO-dg): δ 10,37 (s, IH); 7,85 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,71-7,50 (m, 5H) ; 6,96 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,12 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,55 (t, 2H, J= 7Hz); 1,52 5 (τη, 2H) ; 1,27 (τη, 2H) ; 0,83 (t, 3H, J= 7Hz) .
Carboxylsyren har kunnet titreres med 1,000 N NaOH til dannelse af natriumsaltet. Massespektrum med høj opløsning viser M-1B (tab af H2O).
Masse for C25H25CIN3O5: 10 Beregnet: 465,1455.
Fundet: 465,1440.
Eksempel 3
Del A: Fremstilling af 2-butyl-5-chlor-l-(4-nitrobenzyl)- 15 imidazol-4-eddikesyre.
4,48 g 2-butyl-5-chlor-4-(cyanomethyl)-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol omdannes til den tilsvarende carboxylsyre ved den i eksempel 2, del A, beskrevne metode. Der udfældes intet 20 produkt ved tilsætning af 300 ml vand, før pH-værdien hæves til ca. 3 med koncentreret ammoniumhydroxid til frigørelse af imidazolen fra dens HCl-salt. De udfældede faststoffer er amorfe, og 5 x 300 ml ethylacetat anvendes til ekstraktion af produktet. De organiske lag tørres og koncentreres til 25 opnåelse af 3,93 g af et gult faststof. Omkrystallisation fra hexan/ethylacetat giver 3,06 g af et hvidt faststof, smp. 138,0-139,5°C.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,25 (d, 2H, J= 10Hz); 7,21 (d, 2H, J= 10Hz)? 5,23 (s, 2H); 3,30 (s, 2H); 2,63 (t, 2H, J= 7Hz); 30 1,63 (t af t, 2H, J= 7, 7H); 1,32 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz) .
Analyse for Ci6Hi8c^N3°4:
Beregnet: C = 54,63%, H = 5,16%, N = 11,94%.
Fundet: C = 54,75%, H = 5,29%, N = 12,14%.
35 DK 174948 B1 99
Del B: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzamido)- benzyl]-5-chlorimidazol-4-eddikesyremethylester.
2-Butyl-5-chlor-l-(4-nitrobenzyl)-imidazol-5-eddike-5 syre (del A) føres videre til 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzamido) -benzyl]-5-chlorimidazol-4-eddikesyremethylester, smp. 150,5-152,5°C, ved den i eksempel 2 beskrevne metode.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : b 13,00 <bs, IH); 10,40 (s, IH), 7,87 (d, IH, J= 8Hz) ; 7,67 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,71-7,52 (m, 10 3H); 7,02 (d, 2H, J= 8Hz); 5,13 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,52 (S, 2H); 2,59 (t, 2H, J- 7Hz); 2,53 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,28 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,82 (t, 3H, J- 7Hz).
Masse for C25H2SCIN3O5-H20:
Beregnet: 465,1455.
15 Fundet: 465,1460.
Eksempel 4
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l-(4-nitrobenzyl)-imidazol.
20 10,5 g (32,4 mmol, 1 aekv.) 2-n-butyl-4-chlor-5-hy-droxymethyl-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol, 26 ml koncentreret svovlsyre og 300 ml methanol blandes og tilbagesvales natten over. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen op-25 tages i ca. 300 ml vand. pH-værdien indstilles på 5 med 1 N NaOH, hvorefter denne vandige del ekstraheres med 3 x 250 ml ethylacetat. De organiske lag samles, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 11,57 g af en ravgul olie.
30 NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,22 (d, 2H, J= 8Hz); 7,15 (d, 2H, J= 8Hz); 5,26 (s, 2H); 4,25 (s, 2H); 3,23 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,64 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,28 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,81 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for θ3ζΗ2ο^ΐΝ3θ3·(^0)0^5: 35 Beregnet: C = 55,41%, H = 6,10%, Cl * 10,22%.
Fundet: C = 55,21%, H = 6,22%, Cl = 9,92%.
DK 174948 B1 100
Del B: Fremstilling af 1-(4-aminobenzyl)-2-n-butyl-4-chlor- 5-(methoxymethyl)-imidazol.
Til en opløsning af 11,22 g 2-n-butyl-4-chlor-5-meth-5 oxymethyl-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol i 100 ml methanol under N2 sættes forsigtigt 1,0 g 10% palladium på aktivt kul. Derefter bobles hydrogengas gennem opløsningen i 4 timer. Opløsningen filtreres gennem "Celite®", og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 9,2 g af en ravgul olie.
10 NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,99 (s, IH); 6,78 (d af d, 4H, J= 5, 5H), 5,05 (S, 2H); 4,24 (s, 2H); 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,62 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,32 {t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,84 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C15H23CIN3O: 15 Beregnet: 307,1451.
Fundet: 307,1460.
Del C: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzamido)- benzyl]-4-chlor-5-(methoxymethyl)-imidazol.
20
Ovenstående forbindelse fremstilles ud fra 3,00 g (9,7 mmol, 1 ækv.) 1-(4-aminobenzyl)-2-n-butyl-4-chlor-5-{methoxymethyl) -imidazol og 1,44 g (9,7 mmol, 1 ækv.) phthal-syreanhydrid ved anvendelse af metoden ifølge eksempel 2, 25 del D. Oparbejdning giver 1,71 g af et hvidligt pulver, som vaskes med acetonitril. Det uopløselige materiale frafiltre-res og tørres til opnåelse af 1,17 g af et hvidt pulver, smp.
165,5-166,5°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 13,01 (m, IH); 10,39 (s, IH); 30 7,87 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,75-7,46 (m, 5H) ; 7,03 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,16 (s, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 3,20 (s, 3H) ; 2,54 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,54 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,83 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C24H26clN3°4: 35 Beregnet: C » 63,22%, H = 5,75%, Cl = 7,78%.
Fundet: C = 63,54%, H = 5,76%, Cl = 7,58%.
DK 174948 B1 101
Eksempel 5-18 vist i tabel I er fremstillet eller har kunnet fremstilles ved de i eksemplerne 2-4 beskrevne metoder ud fra det hensigtsmæssigt substituerede anilinderivat og et egnet anhydrid eller syrechlorid. Andre opløsnings-5 midler, såsom benzen eller ethylacetat, kan erstatte chloroform.
DK 174948 B1 102
Tabel I R7 R6“^N^Re VS s
^x^NHCR
nr?‘ E &f Smp. (°C) 5 I n-butyl Cl CH^COjCBj (olie)a 6 (i n-butyl Cl CHoC0oCH~ 138,0-141,.0 ho^I 2 2 3 I «
O
X2 7 ^i^l C1 ch2co2ch3 iw^0-1^6)0 η°Ά^ o
F
8 >T|5ST D_butyl 01 ^0¾0¾ 1691°~170]5
O F
9 ^t^V^^o-butyl Cl CH2C02CH3 172^0-173^5 DK 174948 B1 103
Tabel I (fortsat) ' Eks. „ i® B7 l! .§ιρ°· t°c) * - o 10 »-botyl 01 cb2occh3 «0,0-1«,s
--JU
o 11 »-butyl Cl CSjCOjCBj 12C-131
O
ch3ch> « Ά »-botyl Cl ch2oo2ch3 119-121 -tv fc K(CH3) 13 γ^-*® »-butyl Cl CB2C02CB3 «8-151 H0 H (»02> o .
o 14 y><0CCH3,H) »-butyl Cl CB2C02CB3 159-160
VvS^SttCOy ° 0 »-botyl Cl CH2C02CB3 175-175 eller
O
«0^ DK 174948 B1 104
Tabel I (fortsat)
Eks. β " 7 .ft i o_v
nr. E ή 1- L- SroP* (-C-I
5 16 B Cl «-butyl Cl CH2C02CB3 199;0-200;0 o Cl 10 f1 17 n“but7* °®20σΗ3 173^5-177^0
’rV
15 H(OCHj)
18 ko 11 n'b“tyi 01 ^t00*0*31S1'US
0 OCKj(H) 20 ]8i '^jo) 01 9lasb
HOaS
25 a NMR (200 MHz, CDCI3): δ 9,48 (bs, IH); 7,87-7,61 (m, 2H); 7,5-7,04 (m, BH); 6,69 (d, 2H, J=9Hz); 4,98 (s, 2H); 3,45 (s, 3H); 3,40 (s, 2H); 2,56 (m, 2H); 1,48 30 (m, 2H); 1,26 (m, 2H) ; 0,72 (t, 3H, J= 7Hz) .
b NMR (200 MHz, DMSO-Dg) : δ 11,40 (s, IH), 7,93 (tn, IH); 7,75 (m, IH); 7,65 (d, 2H, J= 9Hz) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,07 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,18 (s, 2H) ; 4,30 (s, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,54 (t, 2H, J= 7Hz); 1,53 (t af 35 t, 2H, J= 7, 7Hz) , 1,31 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,84 (t, 3H, J= 7Hz) .
DK 174948 B1 105
Eksempel 19
Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-(4-carboxybenzyl)-5-hy-droxymethylimidazol.
5 Titelforbindelsen fremstilles ud fra 2-butyl-4-chlor- .1-(4-cyanobenzyl)-5-hydroxymethylimidazol ved den i eksempel 2, del A, beskrevne metode.
NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) : δ 7,96 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,13 (d, 2H, J= 8Hz); 5,33 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,50 (t, 10 2H, J= 7Hz) ; 1,57 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) / 1,27 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
Eksempel 20
Fremstilling af 5-acetoxymethyl-2-butyl-l-(4-carboxybenzyl) -15 -4-chlorimidazol.
2,00 g (6,2 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-l-(4-carboxybenzyl) -5-hydroxymethylimidazol, 1,46 ml (15,5 mmol, 2,5 ækv.) eddikesyreanhydrid, 2,59 ml (18,6 mmol, 3 ækv.) tri-20 ethylamin og 50 ml THF blandes og omrøres i 3 døgn. 200 ml vand sættes til opløsningen, og blandingen omrøres i 0,5 time. pH-værdien sænkes til 5 med koncentreret HCl, og blandingen ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat. Det organiske lag tørres (MgSC^) og koncentreres til opnåelse af 2,47 g 25 af en brun olie. 2,16 g af dette produkt opløses i et minimum af ethylacetat, og 1,18 ml (1 ækv.) dicyclohexylamin (DCHA) tilsættes og iblandes. Opløsningen får lov til langsomt at inddampes natten over. Det således opnåede DCHA-salt (1,43 g) optages derefter i 100 ml ethylacetat og vaskes med 3 x 30 100 ml 1 N HCl efterfulgt af saltopløsning. Det organiske lag tørres (MgSO^ og koncentreres til opnåelse af 670 mg af en gul olie.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,09 (d, 2H, J= 10Hz); 7,05 (d, 2H, J= 10Hz); 5,20 (s, 2H); 4,98 (s, 2H) ; 2,58 (t, 2H, J= 7Hz) ; 35 1,82 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,33 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz).
10S
DK 174948 B1
Analyse for C^g^iCl^C^: j Beregnet: C = 59,26%, H = 5,80%, N = 7,68%.
! Fundet: C = 58,89%, H = 6,17%, N = 7,39%.
Masse for C^qH23_C1N20^ : 5 Beregnet: 364,1200.
Fundet: 364,1167.
Eksempel 21
Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l- [4-(trifluormethylsul-10 fonamido)-benzyl] -imidazol-5-eddikesyremethylester.
En opløsning af 0,88 ml (5,2 mmol, 1 ækv.) trifluor-methansulfonsyreanhydrid i 5 ml methylenchlorid dryppes til en opløsning af 1,74 g (5,2 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-15 1-(4-aminobenzyl) -imidazol-5-eddikesyremethylester og 1,44 ml (10,4 mmol, 2 ækv.) triethylamin i 20 ml methylenchlorid ved -78°C. Opløsningen holdes på -78°C i 1 time, hvorefter den får lov at varmes op til stuetemperatur. Efter 24 timers forløb kvæles reaktionen med 100 ml vand, og pH-værdien 20 indstilles på 5 med koncentreret HCl, og den vandige fase ekstraheres med 5 x 100 ml methylenchlorid. De organiske lag tørres (MgS04), koncentreres, og remanensen lynchromato-graferes i 1/1 hexan/ethylacetat på silicagel. Det krystallinske produkt, som dannes i 1/1-opløsningen af hexan/ethyl-25 acetat, medens råproduktet påføres kolonnen, isoleres (1,03 g). Chromatografi af modervæsken giver yderligere 1,03 g af titelforbindelsen' som et hvidt faststof, smp. 154,0-157,0eC. Produktet har kunnet titreres med 1 ækvivalent 1,000 N NaOH.
NMR (200 MHz, CDC13) : 6 7,32 (d, 2H, J= 10 Hz); 6,91 (d, 30 2H, J= 10Hz) ; 5,15 (s, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,46 (s, 2H) ; 2,55 (t, 2H, J= 7Hz); 1,56 (m, 2H) ; 1,26 (m, 2H); 0,72 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C^g^iNgC^SFgCl:
Beregnet: 467,0890.
35 Fundet: 467,0872.
DK 174948 B1 107
Eksemplerne 22-25 i tabel II er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved den i ovenstående eksempel beskrevne metode, idet der anvendes den hensigtsmæssigt substituerede 1-(aminobenzyl)-imidazol, hvilket i nogle 5 tilfælde efterfølges af en esterhydrolyse, som en fagmand på området er fortrolig med.
Tabel II
' “ *0,.
fil? ’si £? si S? Sxnp- (°C)
22 NHS0oCF, n-butyl Cl CB,0B
20 Λ i “ 23 NHS02CP3 n-butyl Cl CHgOC^ ' /OT3
24 NBSOgCPj n-butyl Cl CBgOCHgCH
\cb3 25 25 NHS02CF3 n-butyl Cl CBjCOgB (olie) 30 a NMR (200 MHZ, CDC13): δ 7,29 (d, 2H, J= 10Hz); 6,64
(d, 2H, J- 10Hz) ; 5,11 (s, 2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 2,5S
(t, 2H, J» 7Hz); 1,60 (m, 2H); 1,30 (m, 2H); 0,85 (t, 35 3H, J« 7Hz).
DK 174948 B1 108
Eksempel 26
Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-5-[(lH-tetrazol-5-yl)-methyl] -1-[3-(lH-tetrazol-5-yl)-benzyl]-imidazol.
5 2,00 g {6,4 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-l-(3-cyano- benzyl) - (5-cyanomethyl)-imidazol, 0,91 g (17 mmol, 2,7 ækv.) ammoniumchlorid, 1,11 g (17 mmol, 2,7 ækv.) natriumazid og 25 ml DMF blandes og omrøres ved 80°C i 24 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes ved rotationsfordamp- 10 ning. Remanensen opløses i 100 ml vand og 100 ml methylen-chlorid. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres igen med 2 x 100 ml methylenchlorid. Derefter syrnes den vandige fase med koncentreret HC1 til en pH-værdi på 3. Det faststof, som udfældes, samles og tørres til opnåelse af 15 560 mg af titelforbindelsen som et gyldenbrunt faststof, smp. 254°C (bliver mørkt), 258°C (sønderdeling). Produktet viser, når det titreres med 1,000 N NaOH, tilstedeværelsen af nøjagtigt to sure funktionaliteter.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : 5 8,79 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,69 (s, 20 IH); 7,53 (t, IH, J= 7Hz); 7,10 (d, IH, J= 7Hz); 5,37 (s, 2H); 4,23 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,53 (t af t, 2H, J= 7Hz); 1,27 (t af q, 2H, J= 7Hz); 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse for C^H^gClNio*.
Beregnet: C = 51,19%, H = 4,80%.
25 Fundet: C = 51,04%, H = 4,69%.
Eksempel 27
Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-5-[(lH-tetrazol-5-yl)-methyl] -1- [4- (lH-tetrazol-5-yl)-benzyl]-imidazol.
30
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 2-butyl-4-chlor-1- (4-cyanobenzyl) - (5-cyanomethyl) -imidazol ved den i eksempel 26 beskrevne metode, smp. 228°C (bliver mørk), 229,0-230°C (sønderdeling). Titrering med 1,000 N NaOH viser tilstede- 35 værelsen af nøjagtigt to sure funktionaliteter.
NMR (200 MHz, DMS0-d6) : δ 7,95 (d, 2H, J= 7Hz) ; 7,13 (d, DK 174948 B1 109 2H, J= 7Hz) ; 5,34 (s, 2H) ; 4,23 (s, 2H) ; 2,53 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,50 (t af C, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,26 (t af q, 2H, J= 7Hz); 0,79 (t, 3H, J= 7Hz). IR: 3420 br, 1930 br, 740 cm-1. Masse for C^H^gClNiø: 5 Beregnet: 398,1482.
Fundet: 398,1509.
Eksempel 28
Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-(4-N-10 -phthalimidobenzyl)-imidazol.
1.00 g (3,4 mmol, 1 ækv.) 1-(4-aminobenzyl)-2-butyl--4-chlor-5-(hydroxymethyl)-imidazol i 20 ml methylenchlorid dryppes til en omrørt opløsning af 0,49 ml (3,4 mmol, 1 15 ækv.) phthaloylchlorid, 0,95 ml (6,82 mmol, 2 ækv.) triethyl-amin og 500 ml methylenchlorid. Efter 11 døgns forløb fjernes opløsningsmidlet ved rotationsfordampning, og remanensen lynchromatograferes i 1/1 hexan/ethylacetat over silicagel til opnåelse af 24 0 mg af titelforbindelsen som et lysegult, 20 glasagtigt faststof, smp. 65,0-73,5°C.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ (kun nøglespidser) 7,97 (m, 2H) ; 7,79 (m, 2H); 7,43 (d, 2H; J= 10Hz); 7,11 (d, 2H, J= 10Hz); 4,50 (S, 2H); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz) .
25 Masse for C23H22CIN3O3:
Beregnet: 423,1349.
Fundet: 423,1324.
Eksempel 29 30 Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-(4-N-phthalimidobenzyl)--imidazol- 5-eddikesyremethylester.
1.00 g 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl]-4-chlorimidazol-5-eddikesyremethylester, 50 ml methanol og 35 3,6 ml 3,1 N HCl i dioxan tilbagesvales i 6 døgn. Opløsnings midlet fjernes i vakuum, og remanensen optages i 100 ml DK 174948 B1 110 ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 100 ml 1 N NaOH og 1 x 100 ml saltopløsning, tørres (MgSC^) og koncentreres. Remanensen lynchromatograferes over silicagel i 75/25 hexan/ethylacetat til opnåelse af 400 mg af en olie, 5 som til sidst krystalliserer, smp. 141,5-143,0°C.
NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,92 (m, 2H) ; 7,80 (m, 2H) ; 7,43 (d, 2H, J« 10Hz); 7,08 (d, 2H, J= 10Hz); 5,17 (s, 2H); 3,62 (S, 3H); 3,50 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, J= 7Hz); 1,71 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,36 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,89 (t, 3H, 10 J«* 7Hz) .
Masse for C25H24CIN3O4:
Beregnet: 465,1455.
Fundet: 465,1440.
15 Eksempel 30
Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[4-((N-trifluormethansul-fonyl)-anthranilamido)-benzyl] -imidazol-5-eddikesyremethyl-ester.
20 1,00 g (2,98 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-l- (4-amino- benzyl)-imidazol-5-eddikesyremethylester, 0,86 g (2,99 mmol, 1 ækv.) N-(trifluormethansulfonyl)-anthranilsyrechlorid, som er beskrevet i EP-patentskrift nr. 003.836, og 1,25 g (14,9 mmol, 5 ækv.) natriumbicarbonat blandes og omrøres i 25 50 ml methylenchlorid (syrechloridet tilsættes til sidst).
Reaktionen oparbejdes efter 2,4 timers forløb ved filtrering, fjernelse af opløsningsmidlet fra filtratet i vakuum og omkrystallisation af remanensen fra ethylacetat/hexan til opnåelse af 1,07 g lysegule krystaller, smp. 151,0-152,0°C.
30 NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 9,32 (s, IH); 8,02 (d, IH,. J= 10Hz) ; 7,79 (d, IH, J= 10Hz); 7,56 (d af d, 2H, J= 10, 10Hz); 7,50 (d, 2H, J- 10Hz); 7,78 (d af d, IH, J= 10, 10Hz); 6,86 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,10 (s, 2H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,45 (s, 2H) ,- 2,45 (t, 2H, J= 7Hz); 1,52 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,22 (t 35 af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,75 (t, 3H, J= 7Hz). · DK 174948 B1 111
Titrering af produktet med 1,000 N NaOH viser tilstedeværelsen af nøjagtigt en sur funktionalitet.
Analyse for C25H26clF3N4°5s:
Beregnet: C = 51,15%, H = 4,46%, N = 9,54%.
5 Fundet: C - 50,95%, H = 4,26%, N = 9,67%.
! Masse for C25H25CIF3N4O5S: i Beregnet: 586,1264.
Fundet: 586,1222.
10 Eksempel 31
Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[4-((N-trifluormethansul-fonyl)-anthranilamido)-benzyl]-imidazol-5-eddikesyre.
400 mg (0,66 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-l-[4-((N-15 trifluormethansulfonyl)-anthranilamido)-benzyl]-imidazol-5-eddikesyremethylester omrøres i 0,66 ml 1,0 N (0,66 mmol, 1 ækv.) NaOH i 3 timer under N2. pH-værdien indstilles på 5 med 1,0 N HCl, og produktudfældningen samles og tørres, hvilket giver 120 mg af titelforbindelsen som et hvidt fast-20 stof. NMR-spektrum viser, at methylesteren mangler. Massespektrum viser M-CO2-spids.
Masse for C23H24CIF3N4O3S:
Beregnet: 528,1209.
Fundet: 528,1236.
25
Eksempel 32
Fremstilling af 2-butyl-l-(4-(2-carboxybenzamido) -benzyl] --4-chlorimidazol-5-eddikesyre.
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 2-butyl-l-[4-30 - (2-carboxybenzamido)-benzyl]-4-chlorimidazol-5-eddikesyre- methylester ved den i eksempel 31 beskrevne metode, smp.
170,5-175,0°C.
Eksemplerne 33-53 i tabel III er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved de i eksemplerne 30 og 31 35 beskrevne metoder under anvendelse af de hensigtsmæssige anilin- og syrechloridudgangsmaterialer.
Tabel III
DK 174948 B1 112 'O.i nr!* R li i! i! Sm?- (°C) » Y^i n-butyl Cl CH2C02CB3 (olie) HKSOjCFj 54 v^Vcl
Tj I n-butyl Cl CH2C02CH3
CF.SO
H
35 V'N n-butyl Cl CH^CHg 226-228 CFJO.IlS/^ 3 2h 36 Ti n-butyl Cl CHoC0oCfl, 153-156 (dek.)
Jj i n-propyl Cl CH20H
CF.SO |TV^
* *H
36 >/VBr T T n-bexyl H CHgCO^ IFKSOjCFj
Tabel III (fortsat) DK 174948 B1 113
Eks. ^6 ^7 # Smp. (°C) nr. - —
39 "Qf n-propyl Cl CH20B
HKSOjCFj * ao n-butyl Cl CH2C02CH3
Al n-propyl Cl CHgCOgCHj
CF.SO jp^T
3 zh furyl
a 2 ΊΓ^Ι n-butyl Cl CH20H
CF lS0
3 H
a3 XP ch3ch2ch=ch- ci ch2oh KHSOjCFj KHS02CF3 „ tj n-butyl Cl CHsOCOCH3 *5 VP n-butyl Cl CBjOCOCHj „ Tj n-butyl CHgCOjH Cl cfjst
Tabel III (fortsat) DK 174948 B1 114 S!: i i! »I i! stp. i°c)
o-betyl Cl CHftCCLH
47 TJ
VHSOjCFj n-butyl Cl n-butyl CK3 **2*.
H
A9 ®-fc“tyl CH2C02H Cl HHSO^CFj
50 n-beryl Cl CH^COjH
«W^
H
51 B-botyl Cl CH2C02CH- 74.0-79,5 CHjSOjK'k^’ '
H
52 1 J B-botrl Cl J \ 200.B-205 0
CFjSOjO -CH2'Vn^n I
Μ H
„ 'Q B-propyl Cl CF-SO,»^·^ *ch2'\n 3 2· u
Η H
Tabel III (fortsat) DK 174948 B1 115 fr!· I l! li si snp. (°C) 53* S-.CH, o^t,l Cl CH2C02CB3 «8,3-189,5
JU
cf3so2n
H
538 )£) Cl CB20H 99^,0-102,5
CFaSOzN
H
53C 'Vol n butyl H CH2°H ^βΐΒ^
CFsSO^N
H
20 a NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,69 (s, IH); 7,82 (s, IH); 25 7,75 (d, . IH, J= 7Hz) ; 7,59 (d, 2H, J= 10Hz) ; 7,55 (d, IH, J= 7Hz); 7,45 (t, IH, J= 7Hz); 6,87 (d, 2H, J= 10Hz); 5,06 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 2,54 (t, 2H, J= 7Hz); 1,55 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,24 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,78 (t, 3H, J= 7Hz).
30 b NMR (DMSO-dg) : δ 14,14 (bs, IH); 13,12 (bs, IH), 7,98 (d, IH, J= 9Hz); 7,65 (d, 2H, J= 9Hz); 7,62 (s, IH); 7,48 (d, IH, J= 9Hz) ; 7,31 (t, IH, J= 9Hz) ; 7,17 (d, 2H, J= 9Hz); 6,98 (t, IH, J= 9Hz); 5,43 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 2,88 (t, 2H, J= 7Hz); 1,46 (t af 35 t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,23 (t af q, 2H, J=7, 7Hz), 0,77 (t, 3H, J= 7Hz).
DK 174948 B1 116
Eksempel 54
Del A: Fremstilling af ethyl-n-heptylimidat-hydrochlorid.
Til en opløsning af 30 g (0,24 mol) caprylonitril i 5 25 ml absolut ethanol afkølet til 0°C bobles 9,6 g (0,26 mol) HCl-gas. Efter 7 døgn ved 0°C fortyndes den viskose opløsning med 250 ml vandfri ether, og det udfældede produkt frafiltreres med sugning på en grov fritte og vaskes rigeligt med ether, før det anbringes under et vakuum til fjernelse 10 af tilbageværende opløsningsmiddel. Produktet opbevares under nitrogen ved 0°C til opnåelse af 22 g (44%) af et hvidt faststof.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 4,40 (q, 2H, J= 7Hz) ; 3,30 (m, 4H); 2,45 (m, 4H) ; 1,40-0,75 (m, 12H) .
15 Massespektrum: 172 (M-Cl).
Del B: Fremstilling af 2-heptyl-5-(hydroxymethyl)-imidazol.
I en højtryksreaktor (bombe) anbringes 22 g (0,11 20 mol) ethyl-n-heptylimidat-hydrochlorid, 9,5 g (0,053 mol) 1,3-dihydroxyacetonedimer og 60 g (3,5 mol) flydende ammoniak. Reaktoren lukkes og opvarmes til 70°C i 12 timer. Råproduktet (24,7 g) renses ved lynchromatografi (300 g silicagel 10/1 ethylacetat/ethanol) til opnåelse af 12,7 g 25 (61%) af et lysegult faststof, smp. 82-84°C.
NMR (200 MHz, CDCl3/acetone-dg) : δ 6,75 (s, IH); 4,50 (s, 2H) ; 4,50-4,25 (br s, 2H) ; 2,60 (t, 2H, 8Hz) ; 1,75-1,60 (m, 2H) ; 1,40-1,15 (m, 8H) ; 0,95-0,75 (m, 3H) .
Massespektrum: 196, 167 (M-Et), 149 (M-Et-H20).
30
Del C: Fremstilling af 4-chlor-2-heptyl-5-hydroxymethylimi-dazol.
Til en opløsning af 10,0 g (51 mmol) 2-heptyl-5-(hy-35 droxymethyl)-imidazol i 600 ml ethanol/1,4-dioxan (l/l) sættes 7,9 g (59 mmol) N-chlorsuccinimid. Efter omrøring i DK 174948 B1 117 1 time ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlerne på en rotationsfordamper, og den faste remanens deles mellem ethyl-acetat og vand (300 ml af hver) - Den organiske fase vaskes med 150 ml vand, tørres (MgS04), filtreres og koncentreres 5 til opnåelse af 12,4 g råprodukt. Omkrystallisation (1/1 ethylacetat/hexan, 60 ml) giver 5,7 g (45%) hvide krystaller, smp. 134-140°C.
NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD): δ 4,50 (s, 2H); 4,00-3,80 (br S, 2H); 2,65 (t, 2H, 5Hz); 1,80-1,60 (m, 2H); 1,40-1,20 (m, 10 8H); 0,90-0,80 (m, 3H).
Ma s se spekt rum: 230.
Del D. Fremstilling af 4-chlor-2-heptyl-5-(hydroxymethyl)--1-(4-nitrobenzyl)-imidazol.
15
Til en opløsning af 5,2 g (20,7 mmol) 4-chlor-2-hep-tyl-5-hydroxymethylimidazol i 100 ml tørt DMF sættes 4,3 g (31,1 mmol) vandfrit K2CO3 efterfulgt af 5,4 g (24,9 mmol) 4-nitrobenzylbromid. Opløsningen omrøres 3-5 timer ved 65-20 -70°C. Reaktionsblandingen hældes i en skilletragt indehold ende ethylacetat og vand (300 ml af hver). Den vandige fase ekstraheres med 150 ml ethylacetat, og de kombinerede organiske faser vaskes tre gange med 150 ml vand, før de tørres (MgS04), filtreres og koncentreres til opnåelse af 9,0 g 25 brun, rå olie. Chromatografi (450 g silicagel, 1/1 ethylace-tat/hexaner) giver 1,3 g (17% totalt, 35% af det teoretiske), smp. 110-115°C.
NMR (200 MHz, CDC13): δ 8,20 (d, 2H, 5Hz) ; 7,20 (d, 2H, 5Hz) , 5,35 (s, 2H) ; 4,45 (s, 2H); 3,10-3,00 (m, IH); 2,50 30 (t, 2H, 5Hz); 1,75-1,50 (m, 2H); 1,40-1,10 (m, 8H); 0,90- 0,75 (m, 3H).
Massespektrum: 365.
35 DK 174948 B1 118
Del E: Fremstilling af 1-(4-aminobenzyl)-4-chlor-2-heptyl--5-hydroxymethylimidazol.
Til en opløsning af 1,00 g (2,7 mmol) 4-chlor-2-hep-5 tyl-5-(hydroxymethyl)-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol i 30 ml ethanol og 5 ml iseddikesyre sættes 2,5 g (44,8 mmol) jernpulver. Blandingen omrøres, medens den tilbagesvales i 20 minutter. Opløsningen afkøles, jernet fjernes ved filtrering, og opløsningen deles mellem ethylacetat og 20%'s vandigt.
10 K2CO3 (150 ml af hver) . Den organiske fase vaskes med mættet vandigt NaCl, tørres (MgS04), filtreres og koncentreres til opnåelse af 0,8 g gul-orange olie. Lynchromatografi (25 g silicagel, ethylacetat/hexaner 1/1) giver 0,74 g (80%) gulorange olie.
15 NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 6,80-6,60 (ABq, 4H, 7Hz, 32Hz); 5,10 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,75-3,60 (m, 2H); 2,55 (t, 2H, 5HZ); 1,75-1,65 (m, 2H); 1,30-1,15 (m, 8H); 0,90-0,80 (m, 3H) .
Massespektrum: 335.
20
Del F: Fremstilling af 4-chlor-2-heptyl-5-hydroxymethyl-l-- [4-((N-trifluormethansulfony1)-anthranilamido) -benzyl] -imidazol.
25 Til en opløsning af 211 mg (0,63 mol) 1-(4-aminoben- zyl)-4-chlor-2-heptyl-5-hydroxymethylimidazol i 10 ml tørt methylenchlorid sættes 263 mg (3,1 mmol) vandfrit natrium-bicarbonat efterfulgt af 180 mg (0,63 mmol) N-(trifluorme t hansul fonyl) -anthranilsyrechlorid. Efter 2 timers forløb 30 filtreres blandingen, filtratet koncentreres, og remanensen renses ved lynchromatografi (10 g silicagel, ethylacetat) til tilvejebringelse af 298 mg (81%) bleggult faststof, smp. 90-95°C (dek.).
NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) : δ 7,75-6,80 (m, 8H) ; 5,10 (s, 35 2H) ; 4,40 (s, 2H) ; 2,50 (t, 2H, 7Hz) ; 1,75-1,50 (m, 2H) ; 1,35-1,15 (m, 8H); 0,95-0,80 (m, 3H).
DK 174948 B1 119
Massespektrum: ingen masseion iagttaget på grund af til syneladende sønderdeling; 424 (M-NHSO2CF3-CH3).
Eksempel 55 5 Del A: Fremstilling af ethyl-3-methoxypropylimidat-hydro-chlorid.
Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 54, del A. Ud fra 30 g (0,35 mol) 10 3-methoxypropionitril og 14,1 g (0,39 mol) hydrogenchlorid i 25 ml ethanol fås 37,7 g (64%) hvidt faststof.
Massespektrum: 132 (M-Cl).
Del B: Fremstilling af 5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-15 imidazol.
Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 54, del B. Ud fra 36,7 g (0,22 mol) ethyl-3-methoxypropylimidat, 19,7 g (0,11 mol) 1,3- 20 -dihydroxyacetonedimer og 90 g (5,3 mol) flydende ammoniak fås der 14,0 g (41%) af et hvidligt faststof efter chromato-grafi, smp. 100-107°C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 6,70 (s, IH); 4,30 (s, 2H); 3,6 (t, 2H, 5Hz); 3,20 (s, 3H); 2,80 (t, 2H, 5Hz).
25 Massespektrum: 156.
Del C: Fremstilling af 4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxy-ethyl)-imidazol.
30 Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 54, del C. Ud fra 13,5 g (81,7 mmol) 5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol og 13,8 g (103 mmol) N-chlorsuccinimid fås 4,8 g (29%) lysegult faststof efter chromatografi (500 g silicagel, ethylacetat), 35 smp. 102-108°C.
DK 174948 B1 120 NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD} : δ 4,50 (s, 2H) ; 3,65 (m, 4H) ; 3,40 (s, 3H); 2,90 (t, 2H, 5Hz).
Massespektrum: 190.
5 Del D: Fremstilling af 4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxy-ethyl) -1- (4-nitrobenzyl) -imidazol.
Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 54, del D. Ud fra 4,3 g (22,6 10 mmol) 4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol fås 2,2 g (30% totalt, 60% af det teoretiske) lysegult faststof, smp. 91-95°C.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 8,15 (d, 2H, 8Hz) ; 7,20 (d, 2H, BHz) ; 5,45 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,60 (t, 2H, 5Hz) ; 3,20 15 (s, 3H); 3,15 (s, IH); 2,80 (t, 2H, 5Hz).
Massespektrum: 325.
Del E: Fremstilling af 1-(4-aminobenzyl)-4-chlor-5-hydroxy-methyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol.
20
Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 54, del E. Ud fra 2,2 g (6,75 mmol) 4-chlor-5-hydroxymethyl-2 - (2-methoxyethyl) -1- (4-nitrobenzyl)-imidazol og 6,7 g (120 mmol) jernpulver fås 1,6 g (80%) 25 lysegult faststof, smp. 164-167°C.
NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) : δ 6,80 (d, 2H, 7Hz) ; 6,65 (d, 2H, 7HZ); 5,15 (s, 2H) ; 4,45 (s, 2H) ; 4,30 (s, 3H) ; 3,60 (t, 2H, 5Hz); 3,25 (s, 3H); 2,8 (t, 2H, 5Hz).
Massespektrum: 295.
30
Del F: Fremstilling af 1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl]-4--chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol.
Til en opløsning af 150 mg (0,51 mmol) 1-(4-aminoben-35 zyl)-4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-imidazol i 12 ml acetonitril sættes en opløsning af 75 mg (0,51 mmol) DK 174948 B1 121 phthalsyreanhydrid i 2 ml acetonitril. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur er der fremkommet et lysegult bundfald. Blandingen afkøles til 0°C, filtreres med sugning på en fin frittetragt, og faststoffet vaskes med koldt acetoni-5 tril, chloroform og til sidst ether (2 ml af hver) til opnåelse af 180 mg (80%) af et lyst gyldenbrunt faststof, smp. 185-186°C (dek.).
NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) : 6 8,05-6,95 (τη, 8H) ; 5,30 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 3,60 (t, 2H, 5Hz), 3,25 (s, 3H); 2,8 (t, 10 2H, 5Hz).
Massespektrum:
Beregnet for C22H3.8CIN3O3 (M-2H20) : 407,1037.
Fundet: 407,1031.
15 Eksempel 56
Fremstilling af 4-chlor-5-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)- 1- [4- ((N-trifluormethansulfonyl) - an thranil amido) -benzyl] -imi-dazol.
20 Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 54, del F. Ud fra 200 mg (0,68 mmol) 1- (4-aminobenzyl) -4-chlor-5-hydroxymethyl-2- (2-methoxyethyl) --imidazol, 190 mg (0,68 mmol) N- (trifluormethansulfonyl)--anthranilsyrechlorid og 280 mg (3,3 mmol) natriumbicarbonat 25 i 5 ml acetonitril fås 300 mg (81%) gyldenbrunt faststof efter chromatografi (20 g silicagel, ethylacetat/ethanol 20/1), smp. 75-95°C (langsom sønderdeling), en plet ved TLC.
NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) : 5 8,00-6,80 (m, 8H) ; 5,15 (s, 2H) ; 4,45 (s, 2H) ; 3,60 (t, 2H, 5Hz) ; 3,15 (s, 3H) ; 2,75 30 (t, 2H, 5Hz).
De efterfølgende forbindelser opført i tabel IV er blevet fremstillet ved de metoder, som er beskrevet i eksempel 54, delene D, E og F, eller eksempel 55, del F.
35
Tabel IV
DK 174948 B1 122 *•-0
H
KHCOS i £]C5» ft a nr. S L·. Smp. (°C) 57 j| ethyl (amorft faststof)3 cf>so,nAS)^1 * 58 Jl J i-propyl (amorft faststof)13 CF.SO-N^n^
H
59 y\ n-butyl (amorft faststof)0 CP>S09N/V'^
H
60 JU n-pentyl (amorft faststof)d cf>so.na>^
H
61 _J / VcH. (amorft faststof)e cf,so,na<^ \—/ 62 JJ J ethyl 188-189,5 H02C/\^ (fri syre) DK 174948 B1 123
Tabel IV (fortsat)
Eks.
nr. R R_ Smp. (C) •3 jj J B-prepyl 181/5-183 (fri syre) 64 „ O-butyl 188/5-189,5 (Na^-salt) ‘5 BO Ώ 170,5-171,5
“ HoX^ °'b,ryl m-171[S
» JD n-htptyl 181-182 I
.. Ό O- H02C^^ 65 Η02ί5 o-™* 70 X CH,0-/oVcH_ 150-152 71 h0jX5 o™* "s-177 DK 174948 B1 124 a NMR: 6 8,05 (d, IH); 7,62 (d, 2H) ; 7,52 (d, IH); 7.30 (t, IH); 7,17 (m, 3H) ; 6,93 (m, 2H) ; 5,13 (s, 2H); 2,61 {quart., 2H); 1,15 (t, 3H) .
b NMR: 6 8,04 (d, IH); 7,63 (d, 2H) ; 7,51 (d, IH); 5 7,28 (t, IH); 7,13 (τη, 3H) ; 6,89 (m, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 3,11 (sept., IH); 1,11 (d, 6H) .
C NMR: δ 8,05 (d, IH); 7,64 (d, 2H) ; 7,52 {d, IH); 7.30 (t, IH); 7,17 (τη, 3H) ; 6,92 (m, IH); 5,15 (s, 2H) ; 2,66 (t, 2H) ; 1,53 (quint., 2H) ; 1,28 (sext., 10 2H) ; 0,83 (t, 3H) .
d NMR: δ 8,07 (d, IH); 7,68 (d, 2H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7.30 (τη, 4H) ; 6,93 (t, IH); 5,29 (s, 2H) ; 2,83 (t, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,24 (m, 4H); 0,82 (t, 3H).
e NMR: δ 8,03 (d, IH); 7,61 (d, 2H) ; 7,51 (d, IH); 15 7,28 (t, IH); 7,10 (m, 3H) ; 6,91 (t, IH); 6,78 (s, IH); 5,09 (s, 2H); 2,46 (d, 2H); 1,62 (m, 6H); 0,99 (m, 5H) .
Eksempel 72 20 Del A: Fremstilling af 5-hydroxymethyl-2-mercapto-l-(4-ni-trobenzyl)-imidazol.
En blanding af 75 g (0,40 mol) 4-nitrobenzylamin--hydrochlorid, 32,1 g (0,17 mol) 1,3-dihydroxyacetonedimer 25 og 51,9 g (0,53 mol) kaliumthiocyanat i 250 ml n-butanol og 40 ml iseddikesyre omrøres kraftigt ved stuetemperatur i 48 timer. Blandingen sugefiltreres, og faststoffet vaskes tre gange med 300 ml vand og tre gange med 3 00 ml ether, før det tørres natten over under vakuum til opnåelse af 70,9 g 30 (75%) af et gulbrunt pulver, smp. 214-215°C (dek.).
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,25 (s, IH; mangler i D20-udryst-ning); 8,20 (d, 2H, 8Hz); 7,40 (d, 2H, 8Hz); 6,90 (s, IH); 5,40 (s, 2H); 5,25 (t, IH, 5Hz; mangler i D20-udrystning); 4,15 (d, 2H, 5Hz; s i D20-udrystning).
35 Massespektrum: 265.
DK 174948 B1 125
Del B: Fremstilling af 5-hydroxymethyl-2-methylthio-l-(4- nitrobenzyl)-imidazol.
En ethanolisk opløsning af natriumethoxid fremstilles 5 ved gradvis tilsætning af natriumhydrid (0,70 g 60% NaH i mineralolie, 17,6 mmol) til 150 ml absolut ethanol. Dertil sættes 3,9 g (14,7 mmol) 5-hydroxymethyl-2-methylthio-l-(4--nitrobenzyl)-imidazol, og efter omrøring i 5-10 minutter tilsættes 2,5 g (1,1 ml, 17,6 mmol) iodmethan. Efter omrøring 10 i 3 timer ved stuetemperatur koncentreres blandingen på en rotationsfordamper, og remanensen deles mellem 500 ml ethyl-acetat og 250 ml vand. Den vandige fase ekstraheres yderligere med 250 ml ethylacetat, og de kombinerede organiske faser vaskes med 150 ml vand og 150 ml mættet, vandigt na-15 triumchlorid, tørres (MgSC^), filtreres og koncentreres, hvilket efterlader 4,1 g gulbrunt faststof. Omkrystallisation fra ethylacetat giver 2,6 g (64%) lyst gulbrunt pulver, smp. 160-162°C.
NMR (200 MHz, DMSO-ds): δ 8,20 (d, 2H, 7Hz) ; 7,30 (d, 2H, 20 7Hz); 6,95 (s, IH); 5,40 (s, 2H); 5,20 (t, IH, 5Hz; mangler i D20-udrystning); 4,40 (d, 3H, 5Hz; s i D20-udrystning) ; 3,40 (s, 2H; monohydrat; δ 3,5 i D20); 2,45 (s, 3H). Massespektrum: 279.
25 Del C: Fremstilling af 1-(4-aminobenzyl)-5-hydroxymethyl-2-- (methylthio)-imidazol.
Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 54, del E, ud fra 21 g (75,2 30 mmol) 5-hydroxymethyl-2-mercapto-1-(4-nitrobenzyl)-imidazol og 75 g (1,3 mol) jernpulver, og der fås 13,5 g (72%) af et gult, hygroskopisk faststof.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 6,90 (s, IH); 6,85-6,45 (q, 4H, 5Hz, 51 Hz); 5,10 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,40 (s, 3H).
35 Massespektrum: 249.
DK 174948 B1 126
Del D: Fremstilling af 1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzyl]-5-hydroxymethyl-2-(methylthio)-imidazol.
1 Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, 5 som er beskrevet i eksempel 55, del F, selv om omsætningen i dette tilfælde gennemføres i chloroform, og det frafiltrerede produkt vaskes med chloroform og ether. Ud fra 323 mg (1,3 mmol) 1-(4-aminobenzyl)-5-hydroxymethyl-2-(methylthio) -! -imidazol og 192 mg (1,3 mmol) phthalsyreanhydrid fås 488 10 mg (95%) af titelforbindelsen som et gult pulver, smp. 115-118°C (dek.).
NMR (200 MHz, CDCl3/DMSO-d6): δ 9,80 (s, IH), 8,00-6,85 (m, 9H); 5,20 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,50 (s, 3H).
Massespektrum: 379 (M-H20).
15
Eksempel 73
Fremstilling af 1-[4-(2-carboxybenzamido)-benzylJ-5-hydroxy-methyl-2-methoxyimidazol.
20 Ved gentagelse af eksempel 72, delene C og D, men ved anvendelse af 5-hydroxymethyl-2-methoxy-1-(4-nitroben-zyl) - imidazol som udgangsmaterialer i del C, kan forbindelsen 1- [4- (2-carboxybenzamido) -benzyl] -5-hydroxymethyl-2-methoxy-imidazol fremstilles.
‘25
Eksempel 74
Del A: Fremstilling af trans-2-(trifluormethansulfonamido)-cyclohexancarboxylsyre.
30 Trans-2- (trifluormethansulfonamido)-cyclohexancarb- oxylsyreethylester syntetiseres ud fra trans-2-aminocyclo-hexancarboxylsyreethylester (E. J. Moriconi og P. H. Mazzoc-chi, J. Org. Chem. , 3^., 1372 (1966)) ved den i eksempel 21 beskrevne metode. 2,59 g (8,55 mmol, 1 ækv.) råprodukt hydro-35 lyseres derefter ved tilbagesvaling i 26,5 ml 1,00 N NaOH (26,5 mmol, 3,1 ækv.) natten over under N2. Derefter tilsæt- DK 174948 B1 127 tes 100 ml vand, og pH-værdien indstilles på 3 ved anvendelse af 1 N HCl. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat, de organiske lag tørres (MgSO,|) og koncentreres til opnåelse af et krystallinsk, hvidt faststof, som omkry-5 stalliseres fra n-butylchlorid. Der opnås 1,71 g produkt, smp. 114,5-118,5°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,47 (bs, IH); 9,52 (bs, IH); 2,35 (d af d af d, IH, J= 10, 10, 4Hz); 2,10-1,13 (m, 9H). Analyse for CgH^FgNC^S.
10 Beregnet: C = 34,91%, H = 4,39%, N = 5,09%.
Fundet: C = 34,73%, H = 4,22%, N * 5,04%.
Del B: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[4-trans-2-(tri- f luormethansulfonamido) - cyclohexane a rboxami do) -ben-15 zyl]-imidazol-5-eddikesyremethylester og 2-butyl-4- chlor-1- [4-cis-2- (trifluormethansulfonamido) -cyc-lohexancarboxamido)-benzyl] -imidazol-5-eddikesyrerne-thylester.
20 500 mg (1,82 mmol, 1 ækv.) trans-2-(trifluormethan sulfonamido)-cyclohexancarboxyl syre og 2,30 ml (31,5 mmol, 17,3 ækv.) thionylchlorid blandes og tilbagesvales i 2 timer. Overskydende thionylchlorid fjernes i vakuum, og remanensen suspenderes i toluen. Toluenet fjernes ved rotationsfordamp-25 ning, og processen gentages til fjernelse af spor af thionylchlorid. Den sidste rotationsfordampning giver 460 mg hvidt, krystallinsk syre chl or idprodukt, som anvendes uden yderligere rensning (IR 1789 cm"1).
530 mg (1,57 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-chlor-l-(4-amino-30 benzyl)-imidazol-5-eddikesyremethylester, 460 mg (1,57 mmol, 1 ækv.) trans-2-(trifluormethansulfonamido)-cyclohexanoyl-chlorid og 400 mg (4,70 mmol, 3 ækv.) natriumbicarbonat blandes og omrøres i 20 ml chloroform natten over. Derefter tilsættes 100 ml vand, og pH-værdien indstilles på 4 med 1 N 35 HCl. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 100 ml methylen-chlorid, og de organiske lag tørres og koncentreres. Gradi- DK 174948 B1 128 ent-lynchromatografi af remanensen i 60/40 hexan/ethylacetat til 100% ethylacetat over silicagel giver to isomere, som begge isoleres som glasser. Det hurtigere eluerende produkt er den mindre cis-isomer (170 mg) , medens det langsommere 5 er hoved-trans-isomeren (520 mg).
Trans-isomer: NMR (200 MHz, CDCl3) : 6 8,18 (s, IH); 7,42 (d, 2H, J= 10Hz); 6,84 (d, 2H, J= 10 Hz); 6,47 (bd, IH, J® 8Hz) ;' 5,07 (s, 2H) ; 3,72 (m, IH); 3,57 (s, 3H) ; 3,47 (s, 2H) ; 2,53 (t, 2H, 7Hz) ; 2,24-1,12 (m, 13Hz) ; 0,82 (t, 3H, 10 J= 7Hz).
Analyse for C25H32CIF3N4O5S:
Beregnet: C = 50,63%, H = 5,44%, N = 9,45%.
Fundet: C = 50,64%, H = 5,44%, N = 9,16%.
Masse for C25H32CIF3N4O5S: 15 Beregnet: 592,1734.
Fundet: 592,1731.
Cis-isomer: NMR /(200 MHz, CDCI3): δ 7,94 (s, IH); 7,42 (d, 2H, J= 10Hz); 6,88 (d, 2H, J= 10Hz); 6,52 (bd, 2H, J= 8Hz); 5,11 (S, 2H) ; 3,75 (m, IH); 3,63 (s, 3H) ; 3,48 (s, 2H) ; 20 2,56 (t, 2H, 7Hz); 2,29-1,25 (m, 13H); 0,86 (t, 3H; J= 7Hz).
Analyse for C25H32CIF3N4O5S:
Beregnet: C = 50,63%, H = 5,44%.
Fundet: C = 49,87%, H = 5,65%.
Masse for C25H32CIF3N4O5S: 25 Beregnet: 592,1734.
Fundet: 592,1689.
Eksempel 75
Del A: Fremstilling af 2-butyl-4,5-dicyanoimidazol.
30 42,66 g (257,8 mmol, 1 ækv.) ethylpentanimidat-hydro-chlorid, 27,90 g (258,1 mmol, 1 ækv.) diaminomaleonitril og 400 ml pyridin blandes og tilbagesvales i 48 timer under N2. Opløsningsmidlet fjernes ved rotationsfordampning.
35 Remanensen optages i ethylacetat og filtreres gennem en 7,5 x 10 cm pude af "Florisil". Opløsningsmidlet fjernes DK 174948 B1 129 i vakuum, og remanensen lynchromatograferes i 60/40 hexan/-ethylacetat over silicagel til opnåelse af 16,59 g af et gult faststof, som anvendes i følgende trin uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstilles ved omkrystallisa-5 tion af 3,03 g råprodukt fra ether/hexan til opnåelse af 1*55 g gule krystaller, smp. 108,0-109,0°C.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 2,86 (t, 2H, J= 7Hz) , 1,77 (t af t, IH, J« 7, 7Hz) ; 1,41 (t af g, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,98 (t, 3H, J= 7Hz).
10 Analyse for C9H10N4:
Beregnet: C = 62,05%, H = 5,79%, N - 32,16%.
Fundet: C = 62,28%, H = 5,81%, N = 32,22%.
Massespektrum viser M-H-spids.
Masse for C9H1oN4"H: 15 Beregnet: 173,0827.
Fundet: 173,0785.
Del B: Fremstilling af 2-butyl-4,5-dicyano-l-(4-nitrobenzyl) --imidazol.
20 2-n-Butyl-4,5-dicyano-l-(4-nitrobenzyl)-imidazol fremstilles ud fra 2-n-butyl-4,5-dicyanoimidazol ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1, del A, ved anvendelse af 4--nitrobenzylbromid som alkyleringsmiddel. Produktet fås som 25 en olie.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,29 (d, 2H, J= 10Hz); 7,29 (d, 2H, J= 10Hz); 5,36 (s, 2H); 2,67 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,36 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz).
30 Masse for C16H15N5O2:
Beregnet: 309,1225.
Fundet: 309,1211.
35 DK 174948 B1 130
Del C: Fremstilling af 1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4,5-dicyano-imidazol.
En blanding af 2,00 g (6,5 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-5 -4,5-dicyano-l-(4-nitrobenzyl)-imidazol, 7,30 g (32,3 mmol, 5 ækv.) tindichlorid-dihydrat og 13 ml ethanol omrøres og opvarmes til 70°C i 50 minutter. Reaktionen standses, ved at blandingen hældes ud på is, og pH-værdien indstilles på 8 med mættet, vandigt NaHCC>3. Den vandige blanding ekstrahe-10 res med 3 x 100 ml ethylacetat, og de organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres til opnåelse af en tyk, ravgul olie. Denne olie lynchromatograferes over silicagel i 75/25 til 70/30 hexan/ethylacetat, hvilket giver 330 mg gule krystaller, smp. 99,0-103,5°C.
15 NMR (200 MHz, CDCI3): δ 6,97 (d, 2H, J= 10Hz); 6,68 (d, 2H, J= 10Hz); 5,10 (s, 2H); 2,69 (t, 2H, J= 7Hz); 1,72 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,38 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,91 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for 20 Beregnet: 279,1483.
Fundet: 279,1489.
Del D: Fremstilling af 2-butyl-4,5-dicyano-l-[4-((N-trifluor-methansulfonyl)-anthranilamido) -benzyl]-imidazol.
25
Titel forbindelsen fremstilles ved den metode, som er beskrevet i eksempel 30, idet der gås ud fra 1- (4-aminobenzyl)-2-butyl-4,5-dicyanoimidazol og N-(trifluormethansul-fonyl)-anthranilsyrechlorid.
30 NMR (200 MHz, CDCI3 + DMSO-dg) : δ 7,98 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,32 (d, 2H, J= 7Hz) ; 7,62 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,47 (d af d, IH, J= 7, 7Hz); 7,24 (d af d, IH, J= 7, 7Hz); 7,15 (d, 2H, J= 7, 7Hz); 5,32 (s, 2H); 2,75 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,37 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,92 (t, 35 3H, J= 7Hz).
DK 174948 B1 131
Masse for C^^iFjNgC^S:
Beregnet: 503,1348.
Fundet: 530,1343.
5 Eksempel 76 j Del A: Fremstilling af 1-[4-(N-benzylamino) -benzyl] -2-butyl- ! -4-chlorimidazol-5-eddikesyremethylester.
En blanding af 1,00 g (3,0 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-4-10 -chlor-1-(4-aminobenzyl)-imidazol-5-eddikesyremethylester, 0,30 ml (3,0 mmol, 1 ækv.) benzaldehyd, 4Å pulveriserede molekylsigter (nok til frembringelse af en opslæmning) og 40 ml THF omrøres natten over. Næste dag tilsættes yderligere 0,2 ml benzaldehyd og 1 g surt Al2C>3 (aktivitet 1), og op-15 slæmningen omrøres i yderligere 24 timer. Faststofferne frafilteres, og opløsningsmidlet fra filtratet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 10 ml methanol, og 0,19 g (3,0 mmol, 1 ækv.) natriumcyanoborhydrid tilsættes. Blandingen omrøres i 24 timer, hvorefter opløsningsmidlet fjernes i 20 vakuum til opnåelse af en grøn olie, som lynchromatograferes over silicagel i 70/30 hexan/ethylacetat til opnåelse af 740 mg produkt som en olie.
NMR 200 MHz, CDCl3) : δ 7,42 - 7,24 (m, 5H) ; 6,74 (d, J= 7Hz) ; 6,56 (d, 2H, J= 7Hz); 4,98 (s, 2H) ; 4,31 (s, 2H) ; 25 3,61 (s, 3H) ; 3,48 (s, 2H) ; 2,60 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,67 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,35 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,89 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C24H28CIN3O2:
Beregnet: 425,1868.
30 Fundet: 425,1853.
Del B: Fremstilling af 2-butyl-l- [4-(N-benzyl-N- (2-trifluor-methansulfonamido) -benzoyl) -amino) -benzyl] -4-chlorimi-dazol-5-eddikesyremethylester.
35
Titelforbindelsen fremstilles ud fra forbindelsen i DK 174948 B1 132 fra del A ved den i eksempel 30 beskrevne metode.
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, IH, J= 10Hz) ; 7,33-7,16 (m, 6H); 6,89 (d, 2H, J= 10Hz); 6,76 (d, 2H; J= 10Hz); 6,93-6,70 (m, 2H) ; 5,12 (s, 3H) ; 5,02 (s, 2H) ; 3,55 (s, 3H) ; 5 3,39 (s, 2H); 2,47 (t, 2H; J= 7Hz); 1,64 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,30 (t af g, 2H; J= 7, 7Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7Hz) . Analyse for C32H32CIF3N4O5S:
Beregnet: C = 56,76%, H = 4,76%, N = 8,27%.
, Fundet: C = 56,64%, H = 4,90%, N = 7,98%.
10
Eksempel 77
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l--[N-methyl-4-aminobenzyl] -imidazol.
15 10,94 g 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l- (4-amino- benzyl)-imidazol og 150 ml ethylformiat blandes og tilbagesvales natten over. Overskydende ethylformiat fjernes i vakuum, og yderligere 150 ml tilsættes, og blandingen tilbagesvales igen natten over. Overskydende ethylformiat f jer-20 nes i vakuum, og remanensen lynchromatograferes over silica-gel i 1/1 hexan/et hyl acetat til opnåelse af 9,52 g af en gylden olie, som langsomt krystalliserer efter nogle dages forløb. 9,40 g (28 mmol, 1 ækv.) af denne olie opløses i THF, og dertil sættes 84,0 ml (1 M i THF, 84 mmol, 3 ækv.) 25 LAH langsomt via sprøjte under N2 Efter omrøring i l time oparbejdes blandingen som beskrevet i Fieser og Fieser, bind 1, side 584 (Steinhard-metoden) til opnåelse af 8,47 g af en orange olie.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 6,84 (d, 2H, J= 10Hz); 6,55 (d, 2H, 30 J= 10Hz) ; 5,02 (s, 2H) ; 4,26 (s, 2H) ; 3,27 (s, 3H) ; 2,81 (s, 3H) ; 2,58 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,67 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,35 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C17H24CIN3O:
Beregnet: C = 63,44%, H = 7,52%, N = 13,06%.
35 Fundet: C = 63,60%, H = 7,61%, N - 12,86%.
DK 174948 B1 133 !
Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l-- [4- (N-methyl-2-carboxy-3,6-dichlorbenzamid) -benzyl] -imidazol.
5 2,00 g (6,2 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxy- methyl-1-(N-methyl-4-aminobenzyl]-imidazol og 1,35 g (6,2 mmol, 1 ækv.) 3,6-dichlorphthalsyreanhydrid omsættes ved den i eksempel 2, del D, beskrevne metode til opnåelse af 2,37 g af et hvidt pulver, smp. 120,0-123,5^0. NMR viser en 10 7:2-blanding af konforme i DMSO-dg.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ (kun hovedkonform) 14,25 (m, IH); 7,76-6,85 (m, 6H) ; 5,09 (s, 2H) ; 4,18 (s, 2H) ; 3,06 (s, 3H) ; 2,37 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,38 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,12 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,77 (t, 3H, J= 7Hz).
15 Analyse for C25H26cl3N3°4 :
Beregnet: C = 55,72%, H = 4,86%, Cl - 19,74%.
Fundet: C = 55,48%, H = 4,88%, Cl = 19,77%.
Eksempel 78 20 Del A: Fremstilling af 1-(4-carbomethoxybenzyl) -2-n-butyl-4--chlor-5-(methoxymethyl)-imidazol.
17,6 g 2-butyl-4-chlor-l-(4-carboxybenzyl)-5-hydroxy-methylimidazol, 500 ml methanol og 50 ml koncentreret svovl-2 5 syre blandes og tilbagesvales natten over. 100 g kaliumcarbo-nat sættes derefter forsigtigt til opløsningen, som afkøles over is. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 2,5 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i 1 liter vand. Denne vandige blanding ekstraheres med 3 x 30 400 ml ethylacetat. De organiske lag kombineres, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 15,2 g af en olie.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 8,46 (d, 2H, J= 9Hz) ; 7,68 (d, 2H, J= 9Hz); 5,82 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 4,37 (s, 3H); 3,66 35 (S, 3H); 3,02 (t, 2H, J= 7Hz); 2,01 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,77 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 1,33 (t, 3H, J= 7Hz) .
DK 174948 B1 134
Analyse for Ci8H23c-*-N203:
Beregnet: C = 61,62%, H = 6,61%, N - 7,99%.
Fundet: C = 61,79%, H = 6,78%, N = 7,82%.
5 Del B: Fremstilling af 1-(4-carboxybenzyl) -2-n-butyl-4-chlor-- 5-(methoxymethyl)-imidazol.
15,2 g (43,3 mmol, 1 ækv.) 1-(4-carbomethoxybenzyl)-2-n-butyl-4-chlor-5-(methoxymethyl)-imidazol, 130 ml (65,0 10 mmol, 1,5 ækv.) 0,5 N KOH i methanol, 10 ml vand og 50 ml methanol blandes og tilbagesvales i 4 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i 300 ml vand. pH-værdien indstilles på 4 med koncentreret HCl, og den vandige blanding ekstraheres med 3 x 300 ml ethylacetat. De or-15 ganiske lag kombineres, tørres (MgSO^, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og den rå remanens omkrystalliseres fra hexan/butylchlorid til opnåelse af 9,6 g af et hvidt faststof, smp. 126,5-127,5°C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 12,95 (bs, IH); 7,93 (d, 2H, J= 20 9Hz) ; 7,16 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,30 (s, 2H) ; 4,31 (s, 2H) ; 3,19 (S, 3H); 2,50 (t, 2H; J= 7Hz); 1,49 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,24 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse for C17H21GIN2O3:
Beregnet: C = 60,62%, H * 6,29%, N = 8,32%.
25 Fundet: C » 60,89%, H = 6,10%, N = 8,03%.
Del C: Fremstilling af 2-n-butyl-l-(4-(N-(2-carboxyphenyl)--carboxamido) -benzyl) -4-chlor-5-methoxymethyl) - imidazol .
30 6,00 g (17,8 mol, 1 ækv.) 1-(4-carboxybenzyl)-2-n-butyl-4-chlor-5-(methoxymethyl)-imidazol, 13,0 ml (178 mmol, 10 ækv.) thionylchlorid og 100 ml chloroform blandes og tilbagesvales i 6 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, 35 og remanensen opløses i toluen. Opløsningsmidlet fjernes på rotationsfordamper, og afdampningen fra toluen gentages til DK 174948 B1 135 fjernelse af alt thionylchloridet. Dette giver 6,0 g syre-chlorid som en ravgul gummi, IR 1776, 1745 cm"*·. 0,737 g (5,36 mmol, 1 ækv.) anthranilsyre opløses i 10,75 ml (10,7 mmol, 2 ækv.) 1,00 N NaOH og 100 ml vand og afkøles over 5 is. 1,91 g (5,36 mmol, 1 ækv.) af ovennævnte syrechlorid opløst i 50 ml THF sættes langsomt via en tildrypningstragt til den omrørte og afkølede anthranilsyreopløsning. Den følgende dag tilsættes yderligere 74 mg (0,536 mmol, 0,1 ækv.) anthranilsyre for at bringe omsætningen til afslutning.
10 Efter 1,5 timers forløb syrnes opløsningen til pH-værdi 5 med 1 N HCl og ekstraheres med 1 x 100 ml ethylacetat. Derpå ! vaskes ethylacetatlaget med 3 x 50 ml vand og 1 x 50 ml saltopløsning, tørres (MgS04) , og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 2,28 g af et brunt glas. Dette 15 glas opløses i en minimal mængde ethylacetat, og dicyclo-hexylamin ("DCHA", 1 ækv.) sættes dertil. Saltet krystal liserer ikke og lynchromatograferes derfor over silicagel, idet der startes i 100% ethylacetat og afsluttes i 1/1 ethyl-acetat/isopropanol, til opnåelse af 1,44 g af en olie. Denne 20 olie opløses i 100 ml ethylacetat og et minimum af methanol og vaskes med 2 x 50 ml 1 N HCl. Ethylacetatlaget tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 0,52 g af en.ravgul olie.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 12,53 (s, IH); 8,91 (d, IH, J- 8Hz) ; 25 8,23 (d, IH; J= 7Hz); 8,08 (d, 3H; Js 7Hz); 7,62 (t, IH; J= 6Hz) ; 7,11 (t, 2H, J- 7Hz) ; 5,30 (s, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 3,30 (s, 3H); 2,72 (t, 2H; J= 7Hz); 1,72 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,31 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,83 (t, ,3H; J« 7Hz) .
Analyse for C25H25CIN3O4*(H2O)5: 30 Beregnet: C = 59,81%; H = 5,85%, Cl = 7,36%.
Fundet: C - 59,78%, H = 6,38%; Cl = 7,51%.
Eksemplerne 79-84 i tabel V er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved de i eksempel 78 beskrevne 35 metoder og ved metoder, som er kendt af en fagmand på området .
DK 174948 B1 136
Tabel V N—3^R7 J -y* r'^'n x Ό-
O
S?/*® tt s s*r· 70 n-butyl Cl CH20CH3 _ ^ jf ^ O300)*
H
80 n-butyl Cl CHjOCHj "'Ns<^s's'}. (glas)*5
h°^V
o crt* 81 n-butyl Cl CHgOCBg (hvidt f 1aststof 11 VH>
CHj H H
82 n-butyl Cl CH„OCH, -N^COOH 149-152 *0 L-isomer 83 n-butyl Cl CfLOCH., r -t 134,5-138.0 -O ; ;
COOH
L-isomer 84 n-butyl Cl CH^OCH, h ? ~Nrl
° T
DK 174948 B1 137 a NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 8,01 (d, 2H, J= 7Hz); 7,17 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,31 (s, 2H) ; 4,27 (s, 2H) ; 3,18 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,50 (t af t, 2H, J* 7, 7Hz); 1,21 (t af q, 2H, J» 7, 7Hz); 0,80 (t, 3H, 5 J= 7Hz).
b NMR (200 MHz, CDCl3): δ 11,52 (s, IH); 8,55 (d, IH, J= 7 Hz); 8,0 (d, 2H, J= 7Hz), 7,41 (t, IH, J- 7Hz); 7,14 (d, 2H, J= 7Hz); 7,04 (d, IH, J= 7Hz); 5,30 (s, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 2,73 (t, 2H, J= 10 7Hz); 2,60 (s, 3H); 1,68 (t af t (br), 2H); 1,29 (t af q, 2H, J« 7, 7Hz) ; 0,81 (t, 3H, J= 7Hz) . c NMR (200 MHz, CDCI3): δ 12,05 (s, IH); 8,88 (d, IH, J= 7Hz); 8,23 (d, 2H, J= 8Hz); 8,11 (d, IH, J= 7Hz); 7,51 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,25-7,11 (τη, 3H) ; 5,29 (s, 15 2H) ; 4,31 (s, 2H) ; 3,29 (s, 3H); 2,62 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,63 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,26 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,75 (t, 3H, J= 7Hz) IR: 1621, 753 cm-1.
20 Eksempel 85
Del A: Fremstilling af 4'-methylbiphenyl-3-carboxyl syreme-thylester.
Til en ortirørt opløsning af 25,2 g 3-iodbenzoesyreme-25 thylester og 21,0 g 4-iodtoluen ved 180-190°C under nitrogen sættes 30,3 g kobberpulver portionsvis i løbet af 1 time.
Når ca. 1/3 af kobberet er tilsat, går reaktionen i gang, og temperaturen stiger spontant til 240°C. Blandingen får lov at afkøle til 210°C og holdes derefter på 210ο0 under tilsæt-30 ningen af det resterende kobber og i yderligere 1 time. Blandingen får lov at afkøle til stuetemperatur og filtreres under anvendelse af benzen som opløsningsmiddel, og det resulterende filtrat koncentreres i vakuum til tilvejebringelse af råproduktet. Kolonnechromatografi på silicagel (elu-35 ering 50-100% benzen/hexan) efterfulgt af destillation giver 7,60 g 4'-methylbiphenyl-3-carboxylsyremethylester som en DK 174948 B1 138 farveløs olie, kp. 114-115°C {0,025 mm Hg) .
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8,27 (br S, IH); 7,99 (d, IH); 7,99 (d, IH); 7,77 (d, IH); 7,50 (t, IH); 7,39 {A2B2, 4H); 3,94 (s, 3H); 2,41 (S, 3H).
5 Nedenstående methylbiphenyludgangsmaterialer er blevet fremstillet ved anvendelse af ovenstående metode.
NUB (200 KHz, CDClj) CDJte___ 10 /zT\ /=\ δ 7;78 (d, IB); 7,46 (d, a) «r(\ /H /) H)i 7;35 2Η>ί 7>19 >(s, 4H); 3,64 (s, 3B); 2,37 (s, 3H).
15 *y2 5 7,80 (d of d, IB); 7,57 b) (**“. »>» V*<·.
3 V VV-y 2B); 7,19 (s, 4H); 2^37 (s. 3B), 20 Alternativt kan 4'-methylbiphenyl-2-carboxylsyrerne- thylester (forbindelse a) og 4'-methylbiphenyl-2-carboxyl-syre-tert.butylester fremstilles ved den af A. Meyers beskrevne kemi via følgende femtrinsmetode.
25 Trin 1: Fremstilling af 2-methoxybenzoylchlorid.
Til 3 0 g 2-methoxybenzoesyre i en 500 ml rundbundet kolbe sættes dråbevis 50 ml thionylchlorid. Efter at alt thionylchlorid er tilsat, omrøres reaktionsblandingen ved 30 stuetemperatur i 18 timer. Overskydende thionylchlorid af-destilleres derefter ved hjælp af en vandaspirator, og den resterende væske vakuumdestilleres (82°C/0,7 mm Hg). Der fås 32 g af det ønskede 2-methoxybenzoylchlorid som en farveløs væske.
35 DK 174948 B1 139
Trin 2: Fremstilling af 4,4-dimethyl-2-(2-methoxyphenyl) - oxazolin.
20 g 2-amino-2-methyl-1-propanol opløses i 100 ml 5 methylenchlorid, og blandingen afkøles med is. I mellemtiden anbringes 17 g 2-methoxybenzoylchlorid fremstillet i trin 1 i en tildrypningstragt, fortyndes med 50 ml methylenchlorid og tilsættes dråbevis. Efter tilsætningen af syrechloridet fjernes det kølende isbad, og reaktionsblandingen omrøres 10 ved stuetemperatur i 2 timer.
Reaktionsblandingen koncentreres til fjernelse af opløsningsmidlet, og de opnåede faststoffer tritureres med vand, samles ved filtrering og vaskes med vand. De opnåede faststoffer tørres i vakuum til opnåelse af 20,5 g af et 15 farveløst, lyst faststof.
Faststoffet anbringes i en 200 ml rundbundet kolbe, og 22 ml thionylchlorid sættes langsomt til faststoffet uden noget opløsningsmiddel. Ved påbegyndelsen af tilsætningen er reaktionen kraftig, men kontrollerbar. Efter at 20 tilsætningen af thionylchlorid er afsluttet, omrøres den gule reaktionsblanding ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen hældes ud i 200 ml ether, og de resulterende faststoffer samles og vaskes med ether. Faststofferne opløses i 100 ml vand, og opløsningens pH-værdi· indstilles på 10 25 ved tilsætning af 1 N NaOH. Den vandige opløsning ekstraheres tre gange over i ether. De kombinerede etherekstrakter tørres (Na2S04> og koncentreres til opnåelse af 18 g af det ønskede produkt som et hvidt faststof, smp. 70-72eC.
30 Trin 3: Fremstilling af 2-(4'-methylbiphenyl-2-yl)-4,4-dime-thyloxazolin.
4-Methylphenyl-Grignard-reagens fremstilles ud fra 2,5 g magnesium og 13 ml 4-bromtoluen i 200 ml vandfrit 35 THF. Grignard-reagenset sættes til 10 g af produktet fra, trin 2 i 100 ml vandfrit THF, og reaktionsblandingen omrøres DK 174948 B1 140 ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen behandles med 200 ml mættet NH4Cl-opløsning, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter ekstraheres den vandige opløsning med ethylacetat.
5 Det råprodukt, som opnås efter koncentrering af ethylacetat-ekstrakterne, renses ved lynkolonnechromatografi (silicagel, hexan/ethylacetat 2/1) til opnåelse af 11,8 g af den ønskede forbindelse som en farveløs væske.
10 Trin 4: Fremstilling af 4'-methylbiphenyl-2-carboxylsyre.
En blanding af 10 g af produktet fra trin 3 og 200 ml 4,5 N HCl tilbagesvales i 12 timer. I løbet af dette tidsrum isoleres den ønskede forbindelse som en brunlig 15 olie, som svømmer rundt på overfladen af reaktionsmediet. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur. Produktet, som til at begynde med er olieagtigt, begynder at størkne ved afkøling. Produktet ekstraheres med ethylether. Ved koncentration af etherekstrakten fås 7 g af det ønskede 20 produkt som et farveløst faststof, smp. 140-142°C.
Trin 5: Esterif icering af 4'-methylbiphenyl-2-carboxylsyre.
Fremstilling af 4 ’ -methylbiphenyl-2-carboxyl syrerne -thylester.
25
Til 100 ml methanol sættes dråbevis 5 ml acetylchlorid under isafkøling. Efter omrøring af blandingen i 15 minutter tilsættes 5 g af syren fra trin 4 på en gang, og blandingen tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblandingen koncentreres 30 til fjernelse af opløsningsmidlet, og der fås 5 g af den ønskede methylester som en tyk væske.
35 i DK 174948 B1 141
Fremstilling af 4'-methylbiphenyl-3-carboxylsyre--tert.butylester.
Til en opløsning af 42,4 g 4'-methylbiphenyl-2-carb-5 oxylsyre i 200 ml methylenchlorid ved 0°C sættes dråbevis i 20 ml oxalylchlorid. Reaktionen får lov at varme op til 25°C og omrøres derefter ved 25eC i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i benzen, hvorefter benzenet fjernes i vakuum til tilvejebringelse af 46,1 g 10 råt syrechlorid.
Det ovenfor fremstillede syrechlorid opløses i 600 ml tetrahydrofuran. Til denne opløsning sættes ved 0°C 26,0 g kalium-tert.butoxid portionsvis, således at reaktionstemperaturen ikke overstiger 15-20°C. Derefter får den resul-15 terende blanding lov at omrøre ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen hældes ud i vand, og den resulterende emulsion ekstraheres med diethylether. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Destillation giver 49,5 g 41-me-20 thylbiphenyl-3-carboxylsyretert.butylester, kp. 115-120°C/-0,05 mm Hg.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,73 (d af d, IH), 7,46-7,27 (m, 3H); 7,18 (s, 4H); 2*40 (s, 3H); 1,30 (s, 9H).
25
Del B: Fremstilling af 4 ' -brommethylbiphenyl-3-carboxylsyre- methylester.
En opløsning af 7,31 g 4 1 -methylbiphenyl-3-carboxyl-30 syremethylester, 5,75 g N-bromsuccinimid, 0,125 g azo-(bis-isobutyronitril) og 500 ml carbontetrachlorid tilbagesvales i 3 timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreres den resulterende suspension og koncentreres derefter i vakuum til tilvejebringlse af 9,90 g rå 4'-brommethylbiphenyl-3-35 carboxylsyremethylester, som anvendes i en efterfølgende omsætningen uden yderligere rensning.
DK 174948 B1 142 NMR (200 MHz, CDCl3) : δ B'28 (s, IH) ; 8,05 (d, IH); 7,79 (d, IH); 7,67-7,48 (m, 5H); 4,55 (s, 2H); 3,98 (s, 3H).
De efterfølgende broromethylbiphenylmellemprodukter er fremstillet ved anvendelse af ovenstående metode.
5 NUB (200 UB*, Cl>Cl3) i ____________ CD^fe 10 6 7>*2 (d’ 1B) 1 V9'7’23 /V V\\ f) («, 71); 4,52 (8, 21); a) 3?62 (b, 3H)t ^ 5 7.86 (d af d, IB); 7;62 b) Æ\ £t\ (t af d, IB); 7}53-7,21 15 /—4 b <* ω)ί v2 (s·2H)* COjCiCHjij δ 7,70 (d, 11); 7,56-7,24 e) /=\ >=\ (». 7»)i 4,SI (,.
r~*»,» <·· βϊ)· fir 25
Del C: Fremstilling af 1-[ (3'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
Til en suspension af 1,43 g natriummethoxid i 20 ml 30 dimethylformamid ved 25°C sættes en opløsning af 5,00 g 2-butyl-4(5)-chlor-5(4)-hydroxymethylimidazol i 15 ml DMF.
Den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 0,25 time, hvorefter der til denne blanding dråbevis sættes en opløsning af 9,90 g 4 ' -brommethylbiphenyl-3-carboxylsyremethylester i 35 15 ml DMF. Tilsidst omrøres reaktionsblandingen ved 40°C i 4 timer. Efter afkøling til 25°C fjernes opløsningsmidlet i DK 174948 B1 143 vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat, og denne opløsning vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Råproduktet indeholder to regioisomere, idet den, som bevæger sig hurtigst ved 5 TLC, er den kraftigere isomere. Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 10-25% ethylacetat/benzen) giver 3,85 g 1-[{3'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2- -butyl-4- chlor-5-hydroxymethylimidazol, smp. 162-163°C.
Den regioisomere med højere Rf: 10 NMR {200 MHz, CDCl3): 8,24 (s, IH); 8,03 (d, IH); 7,76 (d, IH); 7,52 (t, IH); 7,33 (A2B2, 4H); 5,27 (s, 2H); 4,52 (d, 2H); 3,93 (s, 3H); 2,60 (t, 2H); 1,89 (t, IH); 1,67 (quint., 2H), 1,35 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H) .
15 Del D: Fremstilling af 1-[(3'-carbomethoxybiphenyl-4-yl) - methyl]-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol.
En blanding af 1,00 g 10% palladium/carbon og 1,00 g 1- [ (3 1 -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-20 5-hydroxymethylimidazol i 20 ml methanol omrøres ved 25°C i 5 minutter. Hydrogengas bobles ind i opløsningen, og blandingen omrøres under H2-gas (1 atmosfære) ved 25®C i 3,5 timer. Blandingen filtreres, og den resulterende opløsning koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi (eluering 0-5% 25 methanol/chloroform) giver 0,33 g 1-[(3’-carbomethoxybiphe-nyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): 5 8,20 (s, IH); 7,98 (d, 2H); 7,65 (t, IH); 7,41 (A2M2, 4H); 6,80 (s, IH); 5,30 (s, 2H); 5,12 (t, IH); 4,37 (d, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 2,52 (t, 2H) ; 1,51 30 (quint., 2H); 1,27 (sext., 2H); 0,80 (t, 3H).
De efterfølgende mellemprodukter, som er vist nedenfor, er også blevet fremstillet ved de metoder, som er beskrevet i ovenstående del C eller delene C og D.
. 35 DK 174948 B1 144 R7 n-4 'O'-Q...
R6 R7 RB \=y Smp. (°C) COjCHj
n-butyl Cl CHjOH •O 162-163 I
n-butyl Cl CH2OH •O (olie)a I
co2ch3 COjMe
n-butyl H CHjOH •ϋ 139-141 I
COjtBu n-butyl I CH2OH * 125-126 n-butyl CH2OH Cl 116-116 C02Me
n-butyl CH2OH Cl Ό 122-124 I
COjtBu
n-butyl I CHjOH np 180-180^5 I
CN
DK 174948 B1 145 a NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,82 (d af d, IH), 7,58 (t af d, IH); 7,44 (t af d, IH); 7,35 (d af d, IH) ; 7,11 (AZBZ, 4H> ; 5,21 (s, 2H) ; 4,46 (s, 2H) ; 2,59 (t, 2H) ; 1,60 (quint, 2H) ; 1,29 (sext., 2H) ; 0,82 5 (t, 3H).
Del E: Fremstilling af 1- [ (3 ’ -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] --2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
10 En opløsning af 0,30 g 1-[(3'-carbomethoxybiphenyl- 4- yl)-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol i 16 ml ethanol og 8 ml 10%'s vandigt natriumhydroxid tilbagesvales i 5 timer. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 15 vand, og opløsningen symes til pH-værdi 3,5 ved anvendelse af saltsyre. Det udfældede faststof udvindes ved filtrering og omkrystalliseres fra vandigt ethanol til opnåelse af 0,24 g 1-[ (3 '-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl)-2-butyl-4-chlor- 5- hydroxymethylimidazol, smp. 180-181°C.
20 NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 8,26 (s, IH); 8,04 (d, IH); 7,77 (d, IH); 7,52 (t, IH); 7,36 (A2M2, 4H); 5,30 (s, 2H); 4,48 (S, 2H) ; 2,57 (t, 2H); 1,64 (quint., 2H) ; 1,34 (sext., 2H) ; 0,87 (t, 3H).
25 Eksempel 86
Del A: Fremstilling af 1-[(31-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol.
En opløsning af 5,00 g 1-[(3 '-carbomethoxybiphenyl-30 -4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol og 1,0 ml koncentreret svovlsyre i 200 ml methanol tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen hældes i mættet natriumbicarbonatopløsning.
Den resulterende blanding ekstraheres med methylenchlorid, 35 og de kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og DK 174948 B1 146 koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 0-20% ethylacetat/benzen) giver 5,35 g l-[(3'--carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-meth-oxymethylimidazol.
5 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 8,26 (t, IH); 8,03 (d af t, IH); 7,76 (d af t, IH); 7,51 (t, IH); 7,33 (A2M2, 4H); 5,20 (s, 2H) ; 4,31 (s, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 3,27 (s, 3H) ; 2,59 (t, 2H); 1,68 (quint., 2H); 1,34 (sext., 2H) ; 0,87 (t, 3H) .
Nedenstående mellemprodukter er blevet fremstillet 10 eller har kunnet fremstilles ved anvendelse af den ovenfor beskrevne metode.
B7 15 H^iAr8 „/7” sl b! e! \=z/ Smp. (°C) c°2CH3 25 n-butyl Cl CHjOCHj •O olie3 i
K
n-butyl Cl CHjOCHj 4-^ \ olieb
30 \sxJ
CO CH,
CH
n-butyl Cl CH20-føJ 4-^_J oliec 35 DK 174948 B1 147 a NMR (200 MHz, CDCI3) ; δ 7,82 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,50 (t, IH, J= 7Hz); 7,38 (t, IH, J= 7Hz); 7,30 (d, IH, J= 7Hz); 7,30 (d, IH, J= 7Hz), 7,26 (d, 2H, J= 10Hz); 7,00 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,14 (s, 2H) ; 4,32 (s, 2H) ; 5 3,63 (s, 3H) ; 3,28 (s, 3H) ; 2,60 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,70 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,36 (t af q, 2H, 7, 7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz) .
b NMR (200 MHz, CDCI3); δ 7,88 (d af d, IH); 7,63 (t af d, IH); 7,51 (t af d, IH); 7,41 (d af d, IH); 10 7,17 (A2B2, 4H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 3,27 (s, 3H); 2,59 (t, 2H) ; 1,67 (quint., 2H) ; 1,35 (sext., 2H) ; 0,87 (t, 3H) .
c NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,84 (d, IH); 7,53 (t, IH), 7,40 (t, IH); 7,29 (m, 3H) ; 7,04 (d, 2H) , 5,22 (s, 15 2H) ; 4,36 (s, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,61 (sept., IH), 2,59 (t, 2H) ; 1,68 (quint., 2H) ; 1,33 (sext., 2H) ; 1,14 (d, 6H); 0,88 (t, 3H).
Del B: Fremstilling af 1-[ (3 '-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -20 2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol.
Ved den i eksempel 85, del E, beskrevne metode er 3,35 g af titelforbindelsen blevet fremstillet ud fra 5,35 g 1- [ (3 1 -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-25 -5-methoxymethylimidazoI.
NMR (200 MHz, CDCI3) : 6 8,33 (s, IH); 8,11 (d, IH); 7,80 (d, IH); 7,55 (t, IH); 7,34 (A2M2, 4H); 5,21 (s, 2H) ; 4,32 (s, 2H) ; 3,27 (s, 3H) ; 2,63 (t, 2H) ; 1,68 (quint., 2H) ; 1,34 (sext., 2H); 0,86 (t, 3H).
30
Eksempel 87
Fremstilling af 1-[ (3 1 -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl--4-chlor-5-acetoxymethylimidazol.
35 En opløsning af 0,10 g 1-[ (3 '-carboxybiphenyl-4-yl)- -methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, 5 mg N,N- DK 174948 B1 148 - dimethyl aminopyridin, 0,10 ml eddike syre anhydr id og 0,14 ml triethylamin i 8 ml tetrahydrofuran omrøres i 4,5 timer ved 25°C. Reaktionsblandingen hældes ud i vand, og fortyndet, vandigt natriumhydroxid tilsættes, indtil opløsningens pH-5 -værdi bliver i intervallet 8-9. Derefter syrnes opløsningen til pH-værdi 3,5 ved anvendelse af 10%'s vandig saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres. Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 10 0,5% i-propanol/chloroform) giver 0,065 g 1-[(3'-carboxybi- phenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-acetoxymethylimidazol, smp. 172 -173 °C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 8,17 (s, IH); 7,93 (t, 2H); 7,61 (t, IH); 7,43 (A2M2, 4H); 5,32 (s, 2H) ; 4,99 (s, 2H); 2,60 15 (t, 2H); 1,76 (s, 3H); 1,53 (quint., 2H) ; 1,28 (sext., 2H); 0,82 (t, 3H).
Eksempel 88
Fremstilling af 1-[3 '-trimethylacetoxymethoxycarbonylbiphe-20 nyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
Til en opløsning af 1,25 g 1- ((3'-carboxybiphenyl-4--yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol i 10 ml dimethyl formamid ved 25°C sættes 0,17. g natr-iummethoxid 25 efterfulgt efter 5 minutters forløb af 0,45 g trimethyled-dikesyrechlormethylester. Blandingen omrøres ved 25°C i 4 døgn. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i ethylacetat. Denne opløsning vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres 30 og koncentreres. Kolonnechromatografi på silicagel giver 1,38 g af produktet som et glasagtigt faststof.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,87 (d, IH); 7,54 (t, IH); 7,43 (t, IH); 7,29 (d, IH); 7,11 (A2B2, 4H) ; 5,72 (s, 2H); 5,24 (s, 2H) ; 4,51 (s, 2H); 2,61 (t, 2H) , 2,06 (br S, IH); 1,68 35 (quint., 2H); 1,36 (sext., 2H); 1,17 (s, 9H) ; 0,88 (t, 3H) .
DK 174948 B1 149
Eksempel 89
Del A: Fremstilling af 4'-methylbiphenyl-2-carboxylsyre.
10,0 g (44,2 mmol, 1 ækv.) 4'-methylbiphenyl-3-carb-5 oxyl syrerne t hyl ester, 265,5 ml (133 mmol, 3 ækv.) 0,5 N KOH i methanol og 50 ml vand blandes og tilbagesvales under N2 - Efter 5 timers forlob fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og 200 ml vand og 200 ml ethylacetat tilsættes. Det vandige lag syrnes med koncentreret saltsyre til en pH-værdi på 3, 10 og lagene adskilles. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 200 ml ethylacetat, de organiske lag samles, tørres, (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 8,71 g af et hvidt faststof, smp. 140,0-145,0eC.
NMR (200 MHz, DMSO-dg); δ 7,72 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,56 (t.
15 IH, J= 7Hz) ; 7,45 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,40 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,25 (S, 4H); 2,36 (s, 3H).
Analyse for C14H1202:
Beregnet: C - 79,23%, H = 5,70%.
Fundet: C = 79,22%, H = 5,47%.
20
Del B: Fremstilling af 41-methyl-2-cyanobiphenyl.
8,71 g (41 mmol, 1 ækv.) 4 ’-methylbiphenyl-2-carboxyl-syre og 30,0 ml (411 mmol, 10 ækv.) thionylchlorid blandes 25 og tilbagesvales i 2 timer. Overskydende thionylchlorid fjernes i vakuum, og remanensen optages i toluen. Toluenet fjernes ved rotationsfordampning, og denne tolueninddamp-ningsproces gentages for at sikre, at alt thionylchlorid fjernes. Det rå syrechlorid sættes derefter langsomt til 50 30 ml koldt (0°C), koncentreret NH40H, således at temperaturen holdes under 15°C. Efter 15 minutters omrøring tilsættes 100 ml vand, og faststoffer udfældes. Disse samles, vaskes grundigt med vand og tørres under høj vakuum over P2C>5 i en dessicator natten over til opnåelse af 7,45 g af et hvidt 35 faststof, smp. 126,0-128,5°C.
DK 174948 B1 150 NMR (200 MHz, DMSO-dg); 6 7,65-7,14 (m, 10H); 2,32 (s, 3H). Analyse for Ci4H13NO:
Beregnet: C = 79,59%, H = 6,20%, N = 6,63%.
Fundet: C = 79,29%, H =* 6,09%, N = 6,52%.
5 7,45 g (35 mmol, 1 ækv.) af ovenstående amidprodukt og 25,7 ml (353 mmol, 10 ækv.) thionylchlorid blandes og tilbagesvales i 3 timer. Thionylchloridet fjernes ved anen-delse af den ovenfor beskrevne metode. Remanensen vaskes 10 med lidt hexan, som delvis opløser produktet, men som også fjerner urenheden, til opnåelse af 6,64 g af et hvidt faststof, smp. 44,0-47,0°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,95 (d, IH, J= 8Hz) ; 7,78 (t, IH, J= 7Hz); 7,69-7,32 (m, 6H); 2,39 (s, 3H).
15 Analyse for C14H11N:
Beregnet: C = 87,01%, H = 5,74%.
Fundet: C = 86,44%, H = 5,88%.
Del C: Fremstilling af 4'-brommethyl-2-cyanobiphenyl.
20 7,59 g 4 ' -methyl-2-cyanobiphenyl bromeres i benzyl-stillingen ved den i eksempel 85, del B, beskrevne metode ved anvendelse af benzoylperoxid som initiator. Produktet omkrystalliseres fra ether til opnåelse af 4,7 g produkt, 25 smp. 114,5-120,0°C.
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,37 (m, 8H); 4,50 (s, 2H):
Analyse for C]_4H10BrN:
Beregnet: C = 61,79%, H « 3,70%, N = 5,15%.
Fundet: C = 62,15%, H = 3,45%, N = 4,98%.
30
Del D: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-cyanobiphe-nyl-4-yl) -methyl] -5- (hydroxymethyl) -imidazol.
4,6 g 4'-brommethyl-2-cyanobiphenyl alkyleres på 4-35 chlor-2-n-butyl-5-hydroxymethylimidazol ved den i eksempel 1, del A, beskrevne metode. Oparbejdning og lynchromatografi DK 174948 B1 151 i 1/1 hexan/ethylacetat over silicagel til adskillelse af de regioisomere produkter giver 2,53 g af den hurtigere eluerende isomer. Omkrystallisation fra acetonitril giver 1,57 g analytisk rent produkt, smp. 153,5-155,5°C.
5 NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,82-7,43 (m, 6H) ; 7,12 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,32 (s, 2H) ; 4,52 (s, 2H) ; 2,62 (t, 2H, 7Hz) ; 1,70 <t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,39 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,90 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C22H22C1N30: 10 Beregnet: C = 69,56%, H = 5,84%, N = 11,06%.
Fundet: C = 69,45%, H = 5,89%, N = 10,79%.
Del E: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l--1(2'- (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imida-15 zol.
11,93 g 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2’-cyanobipheny1-4-yl) -methyl] -5- (hydroxymethyl) -imidazol omdannes til ovenstående produkt ved den i eksempel 90, del C, beskrevne 20 metode. Produktet renses ved lynchromatografi i 100% ethyl-acetat til 100% ethanol over silicagel til opnåelse af 5,60 g af et lysegult faststof. Omkrystallisation fra acetonitril giver 4,36 g lysegule krystaller, som stadigvæk smelter over et bredt område. Krystallerne optages i 100 ml varmt aceto-25 nitril. Det faste stof, som ikke opløses, frafiltreres til opnåelse af 1,04 g produkt som et lysegult faststof, smp.
183,5-185°C. Ved afkøling giver modervæsken yderligere 1,03 g produkt som et lysegult faststof, smp. 179-180°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg); δ 7,75-7,48 (m, 4H); 7,07 (d, 2H, 30 J= 9Hz) ; 7,04 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,24 (s, 2H); 5,24 (bs, IH); 4,34 (s, 2H); 2,48 (t, 2H, 7Hz); 1,48 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,27 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,81 (t, 3H, J= 7Hz) . Analyse for C22H23C1N60:
Beregnet: C = 62,48%, H = 5,48%, Cl = 8,38%.
35 Fundet for de faststoffer, som ikke opløses i 100 ml acetonitril: C, 62,73%; H, 5,50%; Cl, 8,26%.
DK 174948 B1 152
Fundet for faststofferne opnået fra modervæsken: C, 62,40%; H, 5,23%; Cl, 8,35%.
Eksempel 90 5 Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-[(21-cyanobiphe-nyl-4-yl)-methyl]-5-(chlormethyl)-imidazol-HCl-salt.
15.00 g (39,3 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'--cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol 10 omdannes til chloridet ved metoden ifølge eksempel 1, del B. Reaktionstiden er 5 timer. Det faste råprodukt vaskes med ether til fjernelse af den gule farve. Derefter tørres det faste, hvide, pulveragtige produkt under højvakuum, udbytte 10,02 g, smp. 152,0-154,0°C.
15 NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,85-7,46 (m, 6H) ; 7,20 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,47 (s, 2H) ; 4,50 (s, 2H) ; 3,06 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,82 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,45 (t af g, 2H, J= 7, 7Hz); 0,94 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for ^22^21^2^3 : 20 Beregnet: 397,1113.
Fundet: 397,1105.
Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-[(21-cyanobiphe-nyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol.
25 5.00 g (11,5 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2 ' -cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-5-(chlormethyl)-imidazol-HCl--salt, 1,37 g (25,3 mmol, 2,2 ækv.) natriummethoxid og 100 ml methanol blandes og omrøres i 3 døgn. Opløsningsmidlet 30 fjernes i vakuum, og 200 ml ethylacetat og 200 ml vand tilsættes. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med 2 x 200 ml ethylacetat. De organiske lag tørres (MgS04), opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen lynchroma-tograferes over silicagel i 1/1 hexan/ethylacetat til op-35 nåelse af 4,06 g af en klar, lysegul olie.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 7,82-7,43 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J= 153 DK 174948 B1 7Hz) ; 5,23 (s, 2H) ; 4,32 (s, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 2,60 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,70 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,38 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C23H24CIN3O: 5 Beregnet: C = 68,11%, H = 6,54%, Cl = 9,58%.
Fundet: C = 68,70%, H = 6,11%, Cl = 9,51%.
Masse for C23H24CIN3O:
Beregnet: 393,1607.
Fundet: 393,1616.
10
Del C: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l-- [ (2 1 - (lH-tetrazol-5-yl) - biphenyl-4-yl) -methyl] -imida-zol.
15 3,94 g (10 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-l-[(21 - -cyanobiphenyl-4-yl) -methyl] -5- (methoxymethyl) -imidazol, 1,95 g (30 mmol, 3 ækv.) natriumazid og 1,60 g (30 tnmol, 3 ækv.) ammoniumchlorid blandes og omrøres i 150 ml DMF i en rundbundet kolbe forbundet til en tilbagesvaler under N2 -20 Et oliebad med en temperaturregulator anvendes derefter til opvarmning af reaktionen til 100°C i 2 døgn, hvorefter temperaturen hæves til 120°C i 6 døgn. Omsætningen afkøles, og der tilsættes tre yderligere ækvivalenter af ammoniumchlorid og natriumazid. Reaktionen opvarmes igen i yderligere 5 25 døgn til 120°C. Reaktionen afkøles, de uorganiske salte frafiltreres, og filtratopløsningsmidlet fjernes i vakuum.
200 ml vand og 200 ml ethylacetat sættes til remanensen, og lagene adskilles. Det vandige lag ekstraheres med 2 x 200 ml ethylacetat, de organiske lag samles, tørres (MgS04), og 30 opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af en mørkegul olie. Lynchromatografi i 100% ethylacetat giver 3,54 g af et hvidt glas.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,83 (d, IH, J= 7Hz); 7,59 (t, IH, J= 7Hz); 7,50 (t, IH, J= 7Hz); 7,39 (d, IH, 7Hz) ; 7,03 35 (d, 2H, J= 8Hz); 6,73 (d, 2H, J= 8Hz)/ 5,08 (s, 2H); 4,12 (s, 2H); 3,18 (s, 3H) ; 2,32 (t, 2H, J= 7Hz); 1,52 (t af t, DK 174948 B1 154 2H, J= 7, 7Hz); 1,28 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,83 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C23H25CIN5O:
Beregnet: 436,1178.
5 Fundet: 436,1750.
ADVARSEL! Ovenstående reaktion kan, skønt der intet skete ved udførelsen af eksemplet, være potentielt eksplosiv. Krystaller, som sublimerer og samler sig i tilbagesvaleren under reaktionen, er ikke blevet 10 analyseret, men kunne potentielt være ammoniumazid.
Hydrogenazid, som er stødfølsomt, har også kunnet potentielt frembringes under reaktionen og oparbejdningen. Der må arbejdes med den yderste forsigtighed! 15
Eksempel 91
Del A: Fremstilling af 2-butyl-4 (5) -hydroxymethyl-5 (4) -nitroimidazol.
20 Til en opløsning af 5,75 g 2-butyl-4 (5) - hydroxymethyl - imidazol (fremstillet som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.355.040) i 200 ml vandigt methanol ved 25°C sættes koncentreret saltsyre, indtil opløsningens pH-værdi har nået 3. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen 25 opløses i 100 ml chloroform. Til denne opløsning ved 25°C sættes dråbevis 15,0 ml thionylchlorid, og blandingen tilbagesvales i 1 time. Efter afkøling fjernes opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid i vakuum til opnåelse af en viskos, gul olie.
30 Til en opløsning af 20 ml koncentreret svovlsyre og 10 ml koncentreret salpetersyre ved -10°C sættes en opløsning af den ovenfor fremstillede, gule olie i 10 ml koncentreret svovlsyre. Den resulterende blanding opvarmes på et vanddampbad i 2 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud 35 på vand-is, og den resulterende emulsion ekstraheres med chloroform. De kombinerede organiske faser vaskes med vand DK 174948 B1 155 j og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Derefter opløses remanensen i 100 ml 1/12 propanol/vand. Dernæst tilbagesvales opløsningen i 16 timer. Til sidst koncentreres opløsningen efter j 5 afkøling i vakuum. Kolonnechromatografi {eluering methanol/- chloroform) giver 2,64 g 2-butyl-4(5)-hydroxymethyl-5(4)-nitroimidazol.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,92 (br s, IH); 5,80 (br t, IH); 4,82 (d, 2H) ; 2,60 (t, 2H) ; 1,61 (quint. , 2H) ; 1,25 10 (sext., 2H); 0,84 (t, 3H).
Del B: Fremstilling af 1-[ (2'-tert.butoxycarbonylbiphenyl--4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimida-zol.
15 I Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som I er beskrevet i eksempel 85, del C. Ud fra 2,64 g 2-butyl-4- I (5)-hydroxymethyl-5(4)-nitroimidazol og 5,5 g 4'-brommethyl- I biphenyl-3-carboxylsyre-tert.butylester fås 2,05 g l-[(2’- I 20 tert .butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxy- I methyl-4-nitroimidazol.
I NMR (200 MHz, CDC13) : 6 7,79 (d, IH); 7,45 (m, 2H) ; 7,33 I (d, IH); 7,28 (d, IH); 7,03 (d, 2H); 5,34 (s, 2H); 4,87 (s, I 2H) ; 2,81 (br s, IH); 2,67 (t, 2H); 1,73 (quint. 2H); 1,37 I 25 (sext., 2H); 1,27 (s, 9H); 0,90 (t, 3H).
I Del C: Fremstilling 1-[ (2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]- I -2-butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimidazol.
I 30 En opløsning af 1,98 g 1-[(2'-tert.butoxycarbonyl- I biphenyl - 4-yl) -methyl] -2-butyl-5-hydroxymethyl-4-nitroimida- I zol, 20 ml trifluoreddikesyre og 20 ml methylenchlorid omrø- I res ved 25°C i 1 time. På dette tidspunkt hældes opløsningen I ud i vand. Den resulterende blanding indstilles på pH-værdi I 35 3 ved anvendelse af 10%’s natriumhydroxidopløsning og ekstra- I heres derefter med chloroform. De kombinerede organiske DK 174948 B1 156 faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Kolonne-chromatografi (eluering methanol/chloroform) giver 1,49 g 1- [ {2 ' -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-5-hydroxyme-5 thyl-4-nitroimidazol, smp. 204-205,5°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,71 (d, IH); 7,56 (t, IH); 7,43 (t, IH); 7,32 (m, 3H); 7,15 (d, 2H); 5,63 (br S, IH); 5,42 (s, 2H) ; 4,83 (s, 2H) ; 2,54 (t, 2H) ; 1,50 (quint., 2H) ; 1,24 (sext., 2H); 0,76 (t, 3H).
10
Eksempel 92
Del A: Fremstilling af 1-[ (2'-tert.butoxycarbonylbiphenyl--4-yl)-methyl]-2-butyl-4-iod-5-(2-methoxyethoxymeth-oxymethyl)-imidazol.
15
Til en opløsning af 5,56 ml 1,6 M n-butyllithium/hexan i 80 ml tetrahydrofuran ved 0°C sættes dråbevis 1,15 ml tert.butanol. Til opløsningen sættes 3,28 g 1-[ (2 '-tert.but-oxycarbonylbiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-iod-5-hydroxyme-20 thyl)-imidazol efterfulgt af 1,15 ml 2-methoxyethoxymethyl-chlorid. Den resulterende opløsning omrøres ved 25°C i 16 timer. Blandingen fortyndes med diethylether, vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi giver 2,61 25 g 1- [2 ' -tert.butoxycarbonylbiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4 - iod-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl) - imidazol.
NMR (200 MHz, CDCl3) : 6 7,78 (d, IH); 7,43 (m, 2H) ; 7,28 (m, 3H); 6,98 (d, 2H) ; 5,26 (s, 2H) ; 4,69 (s, 2H); 4.45 (s, 2H) ; 3,68 (m, 2H) ; 3,57 (m, 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 2,58 (t, 30 2H) ; 1,67 (quint., 2H) ; 1,34 (sext., 2H) ; 1,26 (s, 9H) ; 0,87 (t, 3H).
35 ί ! DK 174948 B1 157
Del B: Fremstilling af 1-[(2'-tert.butoxycarbonylbiphenyl--4-yl) -methyl] -2-butyl-5- (2-methoxyethoxymethoxyme-thyl)-4-trifluormethylimidazol.
5 Til en suspension af 22,4 g cadmiumpulver i 50 ml dimethylformamid ved 25°C sættes dråbevis 8,60 ml bromchlor-dif1uormethan. Den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 2 timer og filtreres derefter gennem en middelfrittet Schlenk-tragt under nitrogentryk til tilvejebringelse af en 10 mørkebrun opløsning af trifluormethylcadmiumreagenset.
Til en blanding af 15 ml af ovenstående opløsning og 20 ml hexamethylphosphorsyretriamid ved 0°C sættes 2,10 g kobber(I)bromid efterfulgt af 2,61 g 1-[ (2'-tert.butoxycar-bonylbiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-iod-5-(2-methoxyethoxy-15 methoxymethyl)-imidazol i 5 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrøres ved 70-75°C i 6 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med vand og ekstraheres derefter med methylenchlorid. De kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, 20 filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi (eluering ethylacetat/hexan) giver 2,30 g 1-[ (2'-tert.butoxycarbonyl-biphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-5 - (2-methoxyethoxymethoxyme-thyl)-4-trifluormethylimidazol.
NMR (200 MHz, CDCI3) ; δ 7,79 (d, IH); 7,46 (m, 2H) ; 7,28 25 (m, 3H); 7,00 (d, 2H); 5,28 (s, 2H); 4,71 (s, 2H); 4,58 (s, 2H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,54 (m, 2H) ; 3,38 (s, 3H) ; 2,62 (t, 2H) ; 1,70 (quint., 2H) ; 1,36 (sext., 2H) ; 1,27 (s, 9H) ; 0,88 (t, 3H).
30 Del C: Fremstilling af 1-[(21-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl] --2-butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol.
En opløsning af 2,30 g 1-[ (21-tert.butoxycarbonyl-biphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-5- (2-methoxyethoxymethoxyme-35 thyl)-4-trifluormethylimidazol i 200 ml 1,5 M vandig tetra-fluorborsyre/acetonitril omrøres ved 25°C i 18 timer, hvor- DK 174948 B1 158 efter blandingen hældes ud i vand. Den resulterende, vandige opløsning indstilles på pH-værdi 3 ved anvendelse af mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres derefter med chloroform. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløs-5 ning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatofrafi (eluering methanol/chloroform) giver 1,38 g 1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol, smp. 198--199,5°C.
10 NMR (200 MHz, DMS0-d6): δ 7,75 (d, IH); 7,54 (t, IH); 7,43 (t, IH); 7,32 (m, 3H); 7,10 (d, 2H); 5,36 (s, 2H); 4,51 (s, 2H) ; 2,56 (t, 2H) ; 1,56 (quint., 2H) ; 1,30 (sext., 2H) ; 0,83 (t, 3H).
15 Eksempel 92A
Del A: Fremstilling af 1-[(2'-tert.butoxycarbonylbiphenyl--4-yl) -methyl] -2-butyl-5- (2-methoxyethoxymethoxyme-thyl)-4-pentafluorethylimidazol.
20 Til 20 ml af det i eksempel 92, del B, fremstillede trifluormethylcadmiumreagens sættes 2,80 g kobber(I)bromid, og den resulterende opløsning omrøres ved 25°C i 14 timer.
På dette tidspunkt tilsættes 20 ml hexamethylphosphorsyre-triamid efterfulgt af 1,90 g 1-[ (2’-tert.butoxycarbonyl- 25 biphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-5- (2-methoxyethoxymethoxyme-thyl) -4-iod-imidazol i 5 ml dimethyl formamid. Derefter omrøres reaktionsblandingen ved 70-75°C i 6 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med vand og ekstraheres derpå med me-thylenchlorid. De kombinerede organiske faser vaskes med 30 vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi (eluering ethylacetat/benzen) giver 1,71 g 1-[(21-tert.butoxycarbonyl-biphenyl-4-yl) -methyl] - 2-butyl-5- (2-methoxyethoxymethoxyme-thyl)-4-pentafluorethylimidazol.
35 NMR (200 MHz, CDCl3) : 6 7,77 (d, IH), 7,55-7,35 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H); 6,97 (d, 2H) , 5,28 (s, 2H) , 4,69 (s, 2H) , DK 174948 B1 159 4,55 (s, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 2,63 (t, 2H), 1,68 (quint., 2H), 1,35 (sext., 2H), 1,26 (s, 9H), 0,87 (t, 3H).
5 Del B: Fremstilling af 1-[ (2 1-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl] --2-butyl-5-hydroxymethyl-4-pentafluorethylimidazol.
Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 92, del C. Ud fra 1,71 g l-[(2'-10 -tert.butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-(2- -methoxyethoxymethoxymethyl)-4-pentafluorethylimidazol fås 0,72 g 1- [ (2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5-hy-droxymethyl-4-pentafluorethylimidazol, smp. 190-191°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,72 (d, IH), 7,61-7,42 (m, 2H), 15 7,34 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 5,50 (br s, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,50 (quint., 2H), 1,25 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H).
Eksempel 92B
20 Del A: Fremstilling af 1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]--2-butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol.
Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 92, del A-C. Ud fra 2-butyl-l-[(21-25 -cyanobiphenyl-4-yl) -methyl] -5- (hydroxymethyl) -4-iodimi-dazol fås 1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-5--hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol, smp. 136,5-137,5°C.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,76 (d, IH), 7,64 (t, IH), 7,56- 7,42 (m, 4H) , 7,08 (d, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 4,65 (d, 2H) , 30 3,65 (t, 2H) , 1,97 (br t, IH), 1,69 (quint., 2H) , 1,38 (sext., 2H), 0,89 (t, 3H).
35 DK 174948 B1
ISO
Del B: Fremstilling af 2-butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluor-methyl-1- [ {2 ' - (triphenylmethyltetrazol-5-yl) -biphenyl--4-yl)-methyl]-imidazol.
5 En opløsning af 6,45 g 1-[(21-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl] -2-butyl-5-hydroxymethyl-4-trifluormethylimidazol og 4,00 g trimethylstannylazid i 65 ml xylen omrøres ved 115-120°C. 24 timer og 48 timer inde i reaktionen tilsættes portioner på 1,00 g trimethylstannylazid. Efter i alt 64 10 timer ved 115-120°C afkøles blandingen til 80°C og filtreres til tilvejebringelse af 10,22 g af et hvidligt faststof.
Til en suspension af dette faststof i 60 ml methylen-chlorid og 10 ml THF ved 25°C sættes dråbevis i løbet af nogle minutter 1,65 ml 10 N vandig natriumhydroxidopløsning, 15 og blandingen omrøres ved 25°C i 15 minutter. Derefter sættes der til reaktionsblandingen 4,60 g triphenylmethylchlorid, og den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 2 timer.
Til sidst hældes blandingen ud i vand og ekstraheres derpå med methylenchlorid. De kombinerede organiske faser vaskes 20 med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Omkrystallisation af råproduktet fra toluen/hexan giver 7,59 g 2-butyl-5-hydroxymethyl --4-trifluormethyl-1-[(21 -(triphenylmethyltetrazol-5-yl)--biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol.
25 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,93 (d af d, IH), 7,46 (m, 2H) , 7,35-7,08 (m, 12H) , 6,90 (d, 6H) , 6,71 (d, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 4,39 (d, 2H) , 2,53 (t, 2H) , 1,63 (quint., 2H) , 1,30 (sext., 2H), 0,85 (t, 3H) .
30 Del C: Fremstilling af 2-butyl-4-trifluormethyl-5-hydroxyme-thyl-1-- [(2'- (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imidazol.
En opløsning af 4,06 g 2-butyl-5-hydroxymethyl-4-35 trifluormethyl-1- [ (2 ' - (triphenylmethyltetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol i 40 ml 10%'s saltsyre og 80 ml DK 174948 B1 161 tetrahydrofuran omrøres ved 25°C i 2 timer og hældes derefter ud i vand indeholdende et overskud af natriumhydroxid. Den ! vandige opløsning vaskes med diethylether, indstilles på pH-værdi 3 med 10%'s saltsyre og ekstraheres derpå med chlo-.5 roform. De kombinerede chloroformekstrakter vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi (eluering 10% methanol/-chloroform) giver 2,04 g 2-butyl-4-trifluormthyl-5-hydroxymethyl -1- t (2 ' - (lH-tetrazol-5-yl) - bi phenyl-4-yl) -methyl) -10 imidazol som et amorft faststof.
NMR (200 MHz, DMSO-dg):6 7,68-7,47 (m, 4H) , 7,02 (A2B2, 4H), 5,43 (br s, IH), 5,27 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H), 2,47 (t, 2H) , 1,47 (quint., 2H), 1,22 (sext., 2H) , 0,77 (t, 3H).
15 Eksempel 93
Del A: Fremstilling af 4-azidomethyl-2'-methoxycarbonyl-biphenyl.
Til en omrørt opløsning af 150 g (0,49 mol) 4-brom-20 methyl-2' -methoxycarbonylbiphenyl i 500 ml tørt DMF sættes 80 g (1,23 mol, 2,5 ækv.) NaN3. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over (ca. 18 timer), filtreres, og filtratet deles mellem ethylacetat og H20 (5 00 ml af hver) . Den organiske fase vaskes yderligere to gange med H20, en gang 25 med mættet, vandig NaCl-opløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, før den filtreres og koncentreres, hvilket efterlader 111,3 g (85%) af en gul olie, som anvendes i det følgende trin uden yderligere rensning.
NMR (CDC13, TMS) : δ 7,9-7,1 (m, 8H) ; 4,35 (s, 2H); 3,55 (s, 30 3H). IR umax 2487 cm"1.
Del B: Fremstilling af 4-aminomethyl-2'-methoxycarbonylbiphenyl -hydrochlorid.
35 Den ovenfor fremstillede azidoforbindelse opløses i 1 liter methanol. Opløsningen deles i tre lige store rumfang DK 174948 B1 162 og fyldes i 500 ml Parr-kolber. Til hver enkelt kolbe sættes ! 6,3 g 5% Pd på carbon (advarsel: pyrophor! tilsættes under en N2-atmosfære). Kolberne rystes på et Parr-hydrogenerings-apparat under et H2-tryk på 2,8-3,5 kg/cm^ i 4-5 timer (nat-5 ten over er også acceptabel). Blandingen sugefiltreres gennem en masse af "Celite®", og filtratet koncentreres, hvilket efterlader en viskos, gul remanens på 88 g. Denne opløses i 500 ml ethylacetat, hvortil der linder omrøring sættes en opløsning af ethylacetat mættet med vandfrit HCl (100-150 10 ml), indtil udfældningen er afsluttet. Det således fremstillede amin-hydrochlorid frafiltreres ved sugning, vaskes med ethylacetat og hexaner og tørres under vakuum til opnåelse af 48,5 g (totalt 40% ud fra bromidet) hvidt faststof, smp. 204-208°C.
15 NMR (CDC13, CD3OD; TMS); δ 7,9-7,25 (m, 8H) ; 4,2 (s, 2H) ; 4,1-3,8 (br, 3H; skift i D20); 3,6 (s, 3H).
HRMSfor Ci5Hi5N02 (fri base):
Beregnet: M/Z 241,1103.
Fundet: M/Z: 241,1045.
20
Del C: Fremstilling af 1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] --2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol.
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 41-aminornethy1-25 biphenyl-2-carboxylsyremethylester ved de metoder, som er beskrevet i eksempel 72, delene A og B, og eksempel 85, del E, smp. 194-195°C.
4-Biphenylmethylforbindelserne i tabel VI er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved de i eksemplerne 30 85-92B viste metoder eller ved de tidligere beskrevne meto der.
35 Ί - DK 174948 B1 163
Tabel VI R7 RXL° 'xyo,, ,/Λ'”
S!' s! s7 s! - ag- -&I
COjH
94 n-butyl Cl CH2OH <t> 168-169^5 I
co2h 95 n-butyl CHjOH Cl 197-198 co2h 96 n-butyl H CHjOH 154-155 i 5u (amorft faststof)
C02H
98 n-butyl Cl CHjOCHj •t> 166 j5-169.0 I
C0,H
99 n-butyl Cl CHjOCHiCHjlj «“V ) 156-158 s
Tabel VI (fortsat) DK 174948 B1 164 Τ.ή si s! W 5mo. (°ο cp\
100 n-butyl Br CHjOH / 175-17B
C0_H
101 n-butyl P CHjOH 7
CO^B
102 n-butyl 1 CH20H ) 165 (dek.)
COjH
103 O CH2 Cl CH20H •t>
C02H
104 o Cl CH20H •o cpt, 105 n-butyl CHjOH 1 y 205 (dek.) cpHs*> 104 n-butyl Cl CH OH 4-^ \ 1B5-1B4
COjH
107 ethyl Cl CH20H •t> 153-156 I
Tavel VI (fortsat) DK 174948 B1 165
Eks. 6 7 „8 \rs/ „ ,o_.
nr. El E_ L. - Smp. {_£).
COjH
108 f>-prepyl Cl CH^OH ^ 198-200
CO H
109 n-pentyl Cl CH OH ') (amorft .
\—/ faststof)
COjH
110 n-fcexyl Cl CHjOH **“88 vd
111 n-butyl Cl CHjSH 4 V
co2h
112 n-butyl Cl CH2 O -O
,_ 13
Tabel VI (fortsat) DK 174948 B1 166 S!' Bl fil b! - Smp. (°C)
*Z*\ lv IH
K
113 n-propyl Cl CH^OH 4-^ y (amorft 1=/ faststof)0 F9*\ 114 n-propyl Cl CHO 4 J \ (amorft \—-J faststof)
COjH
115 n-butyl Cl CHjCOjH 221-222 I
C02H
11$ n-butyl Cl CHCCHjJCOjH •b 118-120 I
CO.H
\2
117 n-butyl CHjOH Ι©2 •O 154-157 I
,"Λ »V m 11B n-butyl CH?0H Cl A λ (hvidt j pulver)6
/ΈΖ*\ lN IH
119 n-butyl »02 CH2OH ^^ I -- DK 174948 B1 167
Tabel VI (fortsat)
Eks. £ 7 8 Vs/ nr. 8_ B_ El -:- Snp. (°C) /*r\
W-B VW
120 n-butyl Cl // j \—\
“O
C02H
121 n-butyl Cl CH2OCOCH3 O 157-159 I
COjK
122 n-butyl Cl CHjOCOC^CHj 0-0
COjH
123 n-C^HjS K CH2OH •O 190-191 I
COjH
124 [^CH2S K CH2OH 4 194^5-195,5
COjH
124A n-propyl CH^CH •b 229-230.S I
124B n-propyl CFfF^ CH2CH 4\J^ 197-198
Tabel VI (fortsat) DK 174948 B1 168
Sl'i! b! s! —· '°c) 124C n-butyl Br CHo0H (amorft faststof) 124D n-propyl CP3 CHjOH N==N (aaK>rft faststof)5
124E n-butyl CF2CF3 CHjOH M (amorft . I
faststof )h
jfc=N
124P n-propyl CF9CF* CB0OH A Vu (amorft * * . ' * faststof)
9O2H
124G n-propyl (CP2)2CF3 CH20H i—v 169-170;5° 124B n-propyl (CF2)3CF3 CH20H 154-157°
Tabel VI (fortsat) DK 174948 B1 169 jpf S*8* r6 *7 pB V-" o 1241 n-propyl (CF^CFj CB^OB (amorft ff \ faststof)^ 4hL> 124J n-propyl CgFg CHjOB (amorft ff ^ faststof) 4-0 m
VT
124K n-propyl (CF^jCFj C^OB ^ h ^ (amorft \ / faststof)
Nv/NH
4-0 124L n-butyl I CBgOH \-/ (amorft faststof)”1 DK 174948 B1 170 a -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,69 (dd, IH); 7,54 (d af t, IH); 7,43 (d af t, IH); 7,33 (d, IH); 7,16 (A2B2, 4H); 6,76 (s, IH); 5,24 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 2,50 (t, 2H) ; 1,49 (quint., 2H); 1,25 (sext., 2H); 0,80 5 (t, 3H).
b -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,70 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,42 (t, IH), 7,28 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,28 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 1,49 (m, 2H) , 1,18 (m, 4H), 0,79 (t, 3H).
10 c -NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD): δ 7,82-6,93 (m, 8H) ; 5,21 (S, 2H) ; 4,47 (s, 2H) ; 2,55 (t, J= 7,5Hz, 2H) ; 1,70-1,59 (m, 2H) ; 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H) .
d -NMR (200 MHz, CDCI3) : 9,65 (s, IH); 7,95-6,96 (m, 8H) ; 5,51 (s, 2H) ; 2,59 (t, J= 7,5 Hz, 2H) ; 1,70- 15 1,63 (m, 2H); 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
e -NMR (200 MHz, CDCl3); δ 7,76 (d, IH, J= 7Hz); 7,57 (t, IH, J= 7Hz); 7,49 (t, IH, J= 7Hz); 7,40 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,02 (d, 2H, J= 8Hz) ; 6,81 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,03 (S, 2H) ; 4,28 (s, 2H) ; 2,46 (t, 2H, J= 7Hz) ; 20 1,47 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,17 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,73 (t, 3H, J= 7Hz).
f -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,71-7,50 (m, 4H) , 7,04 (A2B2, 4H) , 5,26 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 2,46 (t, 2H) , 1,45 (quint., 2H) , 1,24 (sext., 2H) , 0,81 (t, 25 3H).
g -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 16,25 (br s, IH), 7,72- 7,50 (m, 4H), 7,05 (A2B2, 4H), 5,44 (br s, IH), 5,30 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 1,52 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
30 h -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,72-7,50 (m, 4H), 7,05 (A2B2, 4H), 5,45 (br s, IH), 5,32 (s, 2H), 4,45 (s, 2H) , 2,49 (t, 2H), 1,44 (quint., 2H), 1,22 (sext., 2H) ,· 0,78 (t, 3H) .
i -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,73-7,53 (m, 4H) , 7,04 35 <A2B2, 4H) , 5,48 (brs, IH), 5,32 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,51 (sext., 2H), 0,82 (t, 3H).
DK 174948 B1 171 j NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 12,74 (br S, IH), 7,71 (d, IH), 7,56 (t, IH), 7,44 (t, IH), 7,34 (m, 3H), 7,08 (d, 2H) , 5,47 (br s; IH), 5,40 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,55 (sext., 2H), 0,84 (t, 3H).
5 k NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,73 (d, IH), 7,62-7,32 (m, 5H) , 7,14 (d, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 5,23 (br s, IH), 4,34 (s, 2H) , 2,56 (t, 2H) , 1,57 (sext., 2H) , 0,87 (t, 3H).
1 NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 16,25 (br s, IH), 7,71- 10 7,52 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H), 5,45 (br s, IH), 5,34 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 2,48 (t, 2H) , 1,50 (sext., 2H), 0,82 (t, 3H).
m NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 16,30 (br S, IH), 7,67- 7,52 (m, 4H), 7,07 (A2B2, 4H), 5,33 (br s, 3H), 4,33 15 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,45 (quint., 2H) , 1,23 (sext., IH), 0,80 (t, 3H) .
Eksempel 125
Fremstilling af 1- [ (2 1 -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-20 -4 -chlorimidazol-5-carboxaldehyd.
En blanding af 1,46 g 1-2'-carboxybiphenyl-4-yl)--methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol og 7,30 g aktiveret mangandioxid i 40 ml tetrahydrofuran omrøres ved 25 25°C i 5 døgn. Blandingen filtreres gennem "Celite®", og filtratet koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 2-10% methanol/chloroform) efterfulgt af omkrystallisation fra ethylacetat giver 0,71 g l-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlorimidazol-5-30 -carboxaldehyd, smp. 154-158°C (dek.).
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 12,85 (br s, IH), 9,77 (s, IH), 7,77 (d, IH), 7,62 (t, IH), 7,50 (t, IH), 7,40 (d, IH), 7,26 (A2B2, 4H), 5,67 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,56 (quint., 2H) , 1,28 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H) .
35 DK 174948 B1 i i ! 172
Eksempel 126
Fremstilling af 1- [ (2 ' -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl--4-chlorimidazol-5-carboxylsyrernethy1ester.
5 Til en blanding af 1,45 g 1-[{2'-carboxybiphenyl-4- yl)-methyl]-2-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,91 g natriumcyanid i 20 ml methanol ved 25°C sættes 0,32 ml eddikesyre efterfulgt af 7,25 g mangandioxid. Den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 40 timer. Reaktionsblan-10 dingen filtreres gennem "Celite®", og filtratet fortyndes med vand. Den vandige opløsning indstilles på pH-værdi 3 ved anvendelse af saltsyre og ekstraheres med methylenchlo-rid. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og kon-15 centreres. Råproduktet omkrystalliseres fra diethylether til opnåelse af 0,90 g 1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]- 2-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxylsyremethylester, smp. 154-155°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : b 12,75 (br s, IH); 7,73 (d, IH); 20 7,58 (t, IH); 7,46 (t, IH); 7,34 (m, 3H) ; 7,07 (d, 2H) ; 5,63 (s, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 2,67 (t, 2H) ; 1,56 (quint., 2H); 1,29 (sext., 2H); 0,83 (t, 3H).
Eksempel 127 25 Fremstilling af 1-[ (2 '-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl--4 -chlorimidazol-5-carboxamid.
Vandfri ammoniak bobles ind i 40 ml i-propanol, indtil opløsningsmidlet er mættet. Til denne opløsning ved 25°C 30 sættes 0,49 g pulveriseret natriumcyanid, derefter 0,80 g 1- [ (2 1 -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlorimidazol -5-carboxaldehyd og til sidst 3,48 g mangandioxid. Denne blanding omrøres ved 25°C i 65 timer. Reaktionsblandingen filtreres gennem "Celite®", og filtratet koncentreres i 35 vakuum. Remanensen opløses i vand, og den vandige opløsning indstilles på pH-værdi 3 ved anvendelse af saltsyre og eks- DK 174948 B1 173 traheres derefter med methylenchlorid. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit i natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatogra- fi på silicagel (eluering 0-10% i-propanol/chloroform) giver 5 0,22 g 1-[ (2 1 -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor- imidazol-5-carboxamid som et hvidt faststof, smp. 200-202°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,74 (br s, IH); 7,71 (d, 2H) ; 7,56 (t, IH), 7,48-7,30 (m, 6H) ; 7,09 (s, 2H) ; 5,57 (s, 2H); 2,59 (t, 2H); 1,51 (quint., 2H); 1,26 (sext. 2H); 0,80 10 (s, 3H).
Eksempel 128
Del A: Fremstilling af 1-[ (2 '-carbmethoxybiphenyl-4-yl)-methyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd.
15
En blanding af 2,06 g 1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol og 3,08 g aktiveret mangandioxid i 20 ml methyl enchlorid ved 25°C omrøres i 40 timer. Reaktionsblandingen filtreres gennem 20 "Celite®", og filtratet koncentreres i vakuum. Kolonnechro-matografi (eluering ethylacetat/benzen) giver 1,15 g l-[(2'--carbmethoxybiphenyl-4-yl)-methyl)-2-butyl-4-chlorimidazol--5-carboxaldehyd.
NMR (200 MHz, CDCl3) : 6 9,76 (s, IH); 7,83 (d af d, IH) ; 25 7,52 (t af d, IH); 7,40 (t af d, IH); 7,31 (d af d, IH); 7,17 (A2B2, 4H); 5,58 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,67 (t, 2H) ; 1,70 (quint., 2H); 1,38 (sext., 2H); 0,90 (t, 3H).
Del B: Fremstilling af 1-[ (2 '-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl] -30 -2- (1-brombutyl) -4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd.
En blanding af 1,12 g 1-[(2'-carbmethoxybiphenyl-4--yl) -methyl] -2-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd og 0,49 g N-bromsuccinimid i 40 ml CC14 bestråles (UV-lampe, 35 pyrexfilter) i 0,5 time. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi (elu- DK 174948 B1 174 ering ethylacetat/benzen) giver 0,54 g 1-[ (2 1-carboxymethoxy-biphenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-brombutyl)-4-chlorimidazol-5--carboxaldehyd.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 9,87 (s, IH); 7,86 (d, IH); 7,54 5 (t, IH); 7,46 (t, IH); 7,30 (m, 3H) ; 7,11 (d, 2H); 6,16 (d, IH); 5,32 (d, IH); 4,79 (t, IH); 3,65 (s, 3H) ; 2,32 (m, 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,83 (t, 3H).
Del C: Fremstilling af l-[ (21-carbmethoxybiphenyl-4-yl)-10 -methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlorimidazol-5-carb- oxaldehyd.
En opløsning af 0,54 g 1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-brombutyl)-4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd og 15 0,33 ml 1,8-diazabicyclo[4,5,0]undec-7-en i 10 ml tetrahydro- furan omrøres ved 25°C i 18 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med diethylether, vaskes med fortyndet saltsyre, vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi 20 (eluering ethylacetat/benzen) giver 0,26 g 1-[(2'-carbometh-oxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl)-4-chlorimida-zol-5-carboxaldehyd.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 9,75 (s, IH); 7,82 (d, IH); 7,51 (t, IH); 7,40 (t, IH); 7,33-7,07 (m, 6H) ; 6,27 (d, IH); 25 5,62 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 2,30 (quint., 2H); 1,09 (t, 3H).
Del D: Fremstilling af 1-[ (2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methylJ-2-(1-trans-butenyl)-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol.
30
Til en opløsning af 0,26 g 1-[ (21-carbmethoxybiphe-nyl-4-yl)-methyl]-2-(1-trans-butenyl) -4-chlorimidazol-5-- carboxaldehyd i 10 ml methanol ved 0°C sættes 0,24 g na-triumborhydrid portionsvis i løbet af 0,5 time. Blandingen 35 omrøres i yderligere 0,5 time ved 0°C og hældes derefter ud i en opløsning af 10% natriumhydroxid i vand. Den resul- DK 174948 B1 175 terende blanding ekstraheres med ethylacetat, og de kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi (eluering ethylacetat/benzen) 5 giver 0,23 g 1-[ (2 1-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-- (1-trans-butenyl) -4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
NMR {200 MHz, CDCI3) : δ 7,84 (d, IH); 7,53 (t, IH); 7,40 (t, IH); 7,29 (m, 3H) ; 7,08 (d, 2H) ; 6,86 (d af t, IH); 6,17 (d, IH); 5,30 (s, 2H); 4,54 (br s, 2H); 3,63 (s, 3H); 10 2,23 (quint., 2H) ; 1,04 (t, 3H) .
Del E: Fremstilling af 1-[ (2 '-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl] --2- (1-trans-butenyl) -4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
15 Denne forbindelse fremstilles ifølge den metode, som er beskrevet i eksempel 85, del E. Ud fra 0,23 g 1-1(2'--carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2- (1-trans-butenyl) -4-chlor-5-hydroxymethylimidazol fås 0,16 g 1-i (21-carbomethoxy-biphenyl-4-yl) -methyl) -2- (1-trans-butenyl) -4-chlor-5-hydroxy-20 methylimidazol. Smp. 198,5-199,5°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,71 (d, IH); 7,56 (t, IH); 7,44 (t, IH); 7,32 (m, 3H) ; 7,11 (d, 2H) ; 6,62 (d af t, IH); 6,39 (d, IH); 5,38 (s, 2H) ; 5,33 (br s, IH); 4,35 (br s, 2H); 2,18 (quint., 2H); 0,99 (t, 3H).
25
Eksempel 129
Fremstilling af 1-[ (2 '-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2- (l-trans-butenyl) -4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd.
30 Denne forbindelse fremstilles ved metoden ifølge eksempel 125. Ud fra 0,50 g 1-[ (2 '-catboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2- (1-trans-butenyl) -4-chlor-5-hydroxymethylimidazol og 2,50 g mangandioxid fås 0,24 g 1-[ (2 ' -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2- (1-trans-butenyl) - 4 - chlor imi da zol - 5 -carboxalde -35 hyd, smp. 164-166°C.
DK 174948 B1 176 NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 12,79 (br S, IH); 9,70 (s, IH); 7,72 (d, IH); 7,57 (t, IH); 7,46 (t, IH); 7,33 (m, 3H) ; 7,15 (d, 2H) ; 7,01 (d af t, IH); 6,65 (d, IH); 5,71 (s, 2H); 2,28 (quint., 2H); 1,04 (t, 3H).
5 Forbindelserne i tabel VII er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved de i eksemplerne 125-129 viste metoder eller ved de tidligere beskrevne metoder.
10 15 20 25 30 35 ^----------- DK 174948 B1 177
Tabel VII
*<C
L0~X~OBn -Cf H®‘ £ S! _ Smp. (°C)
V
130 n-butyl B CBO / (amorft faststof)a
C02H
131 n-butyl CF3 CHO ·£> 132-134 I
N-N / *
v IH
132 n-butyl Cl CBO /—·\ 127.5-131.5*0 Λ\
N IH
133 n-butyl CF« CBO 2 A (amorft .
3 «-fv faststof)b #*/»·
Tabel VII (fortsat) DK 174948 B1 178 j __
Eks
Siv i! i! sbp. (°o
CO,H
)-\ 134 π-butyl Cl CONBCB^ (amorft
faststof)C
co2« 135 a-butyl Cl C0N(CH.)n \ (amorft 3 2 \=ζ/ faststof)3
COjH
136 CH3CH=CB- Cl CHgOB
co2m 137 CH3CH2CH=CH- CP3 CH20H *"^Z^ 217-219
CO,H
y\ 138 CH3CH=CB- Cl CHO å-C 7 /®Λ
*V W
139 CHkCBaCH-CH* Cl CBnOB JL λ (amorft 3 2 2 4*\ / faststof)®
lv IH
140 CBjCBgCBeCB- Cl CBO ^
Tabel VII (fortsat) DK 174948 B1 179
7 8 xOR
nr. Γ δ! i! Smp. (°C)
C^H
140A n-propyl CP, CHO J V (amorft , \__J faststof)f ( 140B n-propyl CF2CF2 CHO (amorft *-/} faststof)9 140C n-propyl CF^ CHO (amorft faststof )h 140D n-butyl Br CHO 169^5-171
140E n-butyl Br CHO Γ\ (amorft I
faststof)1 140F CB3CH2CH=CH- CF3 CHO 134-135^5 •Ό
Tabel VII (fortsat) DK 174948 B1 180 <y “?··»! s! s! w <Bo
140G n-propyl CFgCF^ CHO ΓΊ (amorft' I
faststof)·1
140H n-butyl CF, ΟΟΛΣΗ- ri (amorft I
faststof) / 1401 n-butyl C?3 CO^CHj Ν=Νχ (amorft faststof)1 140J n-butyl CFg CONH« ^ 224.5-225^5 Y« 4“0
140K n-butyl I CHO IT. (amorft I
faststof)10
140L n-butyl Cl CHO Π 184^5-187^5 I
107 3—^ y DK 174948 B1 181 a -NMR (200 MHz, DMSO-dg); δ 12,76 (br S, IH); 9,67 (S, IH); 7,93 (s, IH); 7,71 (d, IH); 7,55 (t, IH); 7,43 (t, IH); 7,30 (m, 3H) ; 7,06 <d, 2H) ; 5,63 (s, 2H) ; 2,67 (t, 2H) ; 2,57 (quint., 2H) ; 2,27 (sext.
5 2H); 0,81 (t, 3H).
b -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 9,87 (s, IH), 7,67-7,47 (m, 4H) , 7,01 (A2B2, 4H) , 5,63 (s, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 1,53 (quint., 2H) , 1,25 (sext., 2H) , 0,78 (t, 3H) .
10 c -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 12,75 (br S, IH); 8,10 (br quart., IH); 7,72 (d, IH); 7,57 (t, IH); 7,45 (t, IH); 7,32 (m, 3H) ; 7,10 (d, 2H) ; 5,51 (s, 2H) ; 2,75 (d, 3H); 2,58 (t, 2H); 1,52 (quint., 2H); 1,27 (sext., 2H); 0,81 (t, 3H).
15 d -NMR (200 MHz, DMSO-dg):δ 12,77 (br s, IH); 7,73 (d, IH); 7,57 (t, IH); 7,45 (t, IH); 7,33 (m, 3H); 7,09 (d, 2H) ; 5,20 (br s, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 2,73 (t, 2H) ; 2,66 (s, 3H) ; 1,63 (quint., 2H) ; 1,36 (sext., 2H) ; 0,89 (t, 3H) .
20 e -NMR (200 MHz, DMSO-Dg) : δ 7,51-7,71 (τη, 4H) ; 6,94- 7,23 (m, 4H) ; 6,53-6,76 <m, IH); 6,32 (d, IH, J= 7Hz) ; 5,34 (s, 2H) ; 4,34 (s, 2H) ; 2,10-2,30 (τη, 2H) ; 0,98 (t, 3H, J= 7Hz) .
f -NMR (200 MHz, DMSO-Dg) : δ 12,79 (br s, IH); 9,95 25 (s, IH); 7,69 (d, IH) ; 7,57 (t, IH); 7,45 (t, IH); 7,35 (τη, 3H) ; 7,12 (d, 2H) ; 5,72 (s, 2H) ; 2,72 (t, 2H); 1,64 (sext. 2H); 0,88 (t, 3H).
g -NMR (200 MHz, DMSO-Dg) : δ 12,79 (br s, IH); 9,93 (s, IH); 7,72 (d, IH); 7,57 (t, 2H) ; 7,45 (t, 2H) ; 30 7,33 (m, 3H) ; 7,08 (d, 2H) ; 5,70 (s, 2H) ; 2,73 (t, 2H); 1,63 (sext., 2H); 0,86 (t, 3H).
h -NMR (200 MHz, DMSO-Dg) : δ 9,90 (s, IH); 7,72-7,50 (m, 4H) ; 7,04 (A2B2, 4H) ; 5,64 (s, 2H) ; 2,66 (t, 2H); 1,59 (sext., 2H); 0,84 (t, 3H).
35 i -NMR (200 MHz, DMSO-Dg) : δ 9,57 (s, IH); 7,69-7,47 (m, 4H) ; 7,01 (A2B2, 4H) ; 5,56 (s, 2H) ; 2,59 (t, DK 174948 B1 182 2H) ; 1,50 (quint., 2H) ; 1,24 (sext., 2H) ; 0,78 (t, 3H) .
j j -NMR (200 MHz, DMSO-Dg) : δ 9,92 (s, IH); 7,73-7,52 (m, 4H) ; 7,05 (A2B2, 4H) ; 5,67 (s, 2H) ; 2,68 (t, 5 2H); 1,57 (sext., 2H); 0,84 (t, 3H).
k -NMR (200 MHz, DMSO-Dg): δ 16,35 (br S, IH); 7,73- 7,51 (m, 4H) ; 7,03 (A2B2, 4H) ; 5,57 (s, 2H) ; 3,78 I (s, 3H) ; 2,67 (t, 2H); 1,56 (quint., 2H); 1,28 (sext., i 2H); 0,83 (t, 3H) .
10 1 -NMR (200 MHz, DMSO-Dg): δ 7,73-7,50 (τη, 4H) ; 7,03 (A2B2, 4H) ; 5,57 (s, 2H) ; 4,24 (quart., ·2Η) ; 2,66 (t, 2H); 1,56 (quint., 2H); 1,28 (sext., 2H); 1,19 (t, 3H); 0,82 (t, 3H).
m -NMR (200 MHz, DMSO-Dg): δ 16,25 (br S, IH); 9,47 15 (s, IH); 7,71-7,49 (m, 4H) ; 7,03 (A2B2, 4H) ; 5,58 (s, 2H) ; 2,61 (t, 2H); 1,51 (quint., 2H); 1,25 (sext., 2H); 0,81 (t, 3H) .
Eksempel 141 20 Del A: Fremstilling af 1-[ (2'-aminobiphenyl-4-yl)-methyl]--2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol.
En opløsning af 4,40 g 1-[ (21-nitrobiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol, 2,10 g 25' jernpulver, 4,25 ml iseddikesyre og 200 ml methanol tilbagesvales i 5 timer. Efter afkøling fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i ethylacetat. De udfældede jernsalte fjernes ved filtrering gennem "Celite®", og den resulterende opløsning vaskes med vand og saltopløsning, 30 tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres. Kolon-nechromatografi på silicagel (eluering 10-30% ethylacetat/-benzen) giver 2,95 g 1-[(21-aminobiphenyl-4-yl)-methyl]--2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol.
NMR (200 MHz, CDCl3): 6 7,43 (d, 2H) ; 7,19-7,04 (m, 4H) ; 35 6,80 (m, 2H); 5,19 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3,70 (br s, IH); DK 174948 B1 183 3,28 (S, 3H); 2,59 (t, 2H) ; 1,67 (quint., 2H) ; 1,34 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H).
Del B: Fremstilling af 1-[(2’-trifluormethansulfonamidobi -5 phenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl- imidazol.
Til en opløsning af 2,95 g 1-[(2·-aminobiphenyl-4-• yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol og 1,07 i 10 ml triethylamin i 30 ml methylenchlorid ved -78 °C sættes I 2,95 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid dråbevis med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen forbliver under -50°C. Efter tilsætningen får reaktionsblandingen lov til langsomt at opvarmes til 25°0. På dette tidspunkt hældes ! 15 blandingen ud i fortyndet, vandig eddikesyre. Den resul terende suspension omrøres kraftigt i nogle minutter og ekstraheres derefter med methylenchlorid. De kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres.
20 Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 20-50% ethylace-tat/benzen) giver 0,80 g 1-[ (2'-trifluormethansulfonamido-biphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimida-zol, smp. 148-150®C.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,60 (d, IH); 7,44-7,27 (m, 5H) ; 25 7,07 (d, 2H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,29 (s, 2H) ; 3,27 (s, 3H) ; 2,57 (t, 2H); 1,65 (quint., 2H); 1,35 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H) .
Eksemplerne 142-147 kan eller har kunnet fremstilles ved de i eksempel 141 beskrevne metoder ved anvendelse af 30 det hensigtsmæssige udgangsmateriale.
35
Tabel VIII
DK 174948 B1 184 a7 .•Ål..
'o*"
Ek5‘ R6 »7 *13 fo % nr. JL »_ Smp. ( C) NHSOjCFj 142 n-butyl B CH20CH3 4-^~^ HHS02CFj 143 n-hexyl Cl CH20CH3 4·^ ^ KHSO.CF, \ 171-172 KHSOjCFj 145 FCH2CH2CH2CB2- Cl CH20H •t> NHS02CF3
146 B02CCH2CH2CH2CH2- Cl CB20H •O
NHS02CF3
147 CB302CCH2CH2- Cl CHgOH O
DK 174948 B1 185
Eksempel 148
Del A: Fremstilling af 2-butyl-l-[(2'-carbomethoxybiphenyl- 4-yl) -methyl] -4-chlor-5- (chlormethyl) -imidazol-HCl--salt.
5 2-Butyl-l-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-4--chlor-5-(chlormethyl)-imidazol-HCl-salt fremstilles ud fra 1- ( (2 ' -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor--5-hydroxymethylimidazol ved anvendelse af metoden ifølge 10 eksempel 1, del B, smp. 156,0-161,0eC.
NMR (200 MHz, CDCl3): 6 7,90 (d, IH, 7Hz); 7,56 (t, IH; J= 7Hz); 7,45 (t, IH, J= 7Hz); 7,43-7,26 (m, 3H); 7,12 (d, 2H, J= 8Hz); 5,47 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,14 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,80 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,44 (t af q, 15 2H, J= 7, 7Hz); 0,92 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C23H24C*2N2°2:
Beregnet: C = 59,05%, H = 5,39%, N = 5,99%.
Fundet: C = 58,80%, H = 5,48%, N = 5,69%.
Masse fpr C23H24CI2N2O2: 20 Beregnet: 430,1215.
Fundet: 430,1215.
Del B: Fremstilling af 5-azidomethyl-2-n-butyl-l-[ (21-carbo-methoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-4-chlorimidazol.
25 3,31 g (7,67 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-l-t(2'-carbometh-oxybiphenyl-4-yl)-methyl]-4-chlor-5-(chlormethyl)-imidazol -HCl-salt, 1,50 g (23,0 mmol, 3 ækv.) natriumazid og 100 ml DMSO blandes og omrøres natten over. Derefter tilsættes 30 500 ml vand, og den vandige fase ekstraheres med 3 x 300 ml ethylacetat. De organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres til opnåelse af 3,8 g produkt som en olie.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,85 (d, IH, J= 7Hz); 7,54 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,40 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,28 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,00 35 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,20 (s, 2H); 4,23 (s, 2H); 3,67 (s, 3H) ; 2,63 (t, 2H, J= 7Hz); 1,73 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,39 (t DK 174948 B1 186 af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,91 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C23H24CIN3O2·
Beregnet: 438,1697.
Fundet: 438,1669.
5
Del C: Fremstilling af 1-[(21-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-aminomethylimidazol.
3,48 g 1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-10 butyl-4-chlor-5-azidomethylimidazol hydrogeneres ved 1 atmosfære i 100 ml methanol over 0,5 g 10%'s palladium/carbon. Efter 1 times forløb filtreres blandingen gennem "Celite®", og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 2,80 g produkt som en olie.
15 NMR (200 MHz, CDCI3): 6 7,84 (d, IH, J= 7Hz); 7,52 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,40 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,30 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,26 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,02 (d, 2H, J= 8Hz) ,- 5,27 (s, 2H) ; 3,74 (S, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz), 1,67 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,36 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,86 (t, 3H, 20 J= 7Hz).
Analyse for C23H26CIN3O2(DMSO)q^5:
Beregnet: C = 63,91%, H = 6,48%, N = 9,32%.
Fundet: C = 63,78%, H = 6,30%, N = 9,14%.
25 Del D: Fremstilling af 1-[ (2 *-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] --2-butyl-5-aminomethyl-4-chlorimidazol.
1,64 g (3,98 mmol, 1 ækv.) 1-[(2'-carbomethoxybiphe-nyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-aminomethylimidazol, 30 11,96 ml (5,98 mmol, 1,5 ækv.) 0,5 N KOH i methanol, 1,0 ml vand og 20 ml methanol blandes og tilbagesvales under N2 natten over. Derefter bringes opløsningen til neutralitet med 1 N HC1, og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum. Remanensen optages i DMF, og saltene frafiltreres. Derpå fjernes 35 DMF i vakuum til opnåelse af 1,76 g af et glas.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7,50 (d, IH, J= 7Hz); 7,40-7,18 DK 174948 B1 187 (τη, 5H) ; 6,92 (d, 2H, J- 8Hz) ; 6,50 (bm, 3H) ; 5,26 (s, 2H) ; 3,60 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J- 7Hz); 1,51 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,27 (t af q, 2H, J- 7, 7Hz); 0,81 (t, 3H, J= 7Hz).
5 Del E: Fremstilling af 2-butyl-l- [ (2 '-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] - 4-chlor-5- (ethoxycarbonylaminomethyl) -imidazol.
2-Butyl-1- [ (2 ' carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-10 -5-(ethoxycarbonylaminomethyl)-imidazol fremstilles ud fra 1- t (2 ' -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor- 5-aminomethylimidazol ved anvendelse af ethylchlorformiat og den Schotten-Baumann-metode, som er beskrevet i eksempel 209, del B, smp. 144,0-147,0°C.
15 NMR (200 MHz, DMS0-d6) : δ 12,74 (s, IH); 7,73 (d, IH, J= 7Hz) , 7,63-7,27 (m, 5H) ; 7,03 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,27 (s, 2H) ; 4,60 (bd, 2H, J= 7Hz) ; 3,90 (q, 2H, J= 7Hz) ,- 3,34 (s, 2H) ; 2,47 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,48 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,24 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,06 (t, 3H, J= 7Hz) ; 0,78 20 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C25H28C1N3°4* (H2O) q,33 :
Beregnet: C * 63,17%, H = 6,06%, N « 8,83%.
Fundet: C = 63,30%, H = 6,35%, N = 8,44%.
Eksemplerne 149-159 i tabel IX er blevet·fremstillet 25 eller har kunnet fremstilles ved anvendelse af det hensigtsmæssige chlorformiat ved den metode, som er beskrevet i eksempel 149, delene D og E (hvis rækkefølge kan ombyttes af en fagmand på området) , dvs. at der gås ud fra aminoeste-ren fra del C, den omsættes med et chlorformiat under betin-30 gelser af Schott en-Baumann-typen efterfulgt af hydrolyse af esteren om nødvendigt.
1.----- DK 174948 B1 188 i
i Tabe] IX
βΤ ri ? Βδ'ΛΝ'Λν-'ΚΗεθΒ i EkS· e y 14 nr. r r » III SMPf*C) 149 n-butyl Cl CgHg COgH 198,0-200,0 150 n-butyl Cl CH3 COgH 151,0-155,0 151 n-butyl Cl CijCH^CBj COgH 115,5-117,0 ! 152 n-butyl Cl CI^CCHg^ 135,5-138,0 153 n-butyl Cl CH^CHgCEg COgH 123,0-125,0 154 n-butyl Cl l-ndaeantyl COgH 170,0-172 ,0 155 n-propyl Cl CH^ COg® 155 n-butyl Cl CHj £ 202,0-204,5
B
IhN
157 n-butyl Cl ((¾^¾
B
N-N
158 n-propyl Cl CHg /{'V
vi
H
N-N
159 n-propyl H CHgCHg ΑΛ I
B
DK 174948 B1 189
Eksemplerne 160-164 i tabel X er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ud fra 2-n-butyl-l-[(2'-carbo-methoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -5-chlor-4- (hydroxymethyl) -imidazol ved anvendelse af metoderne ifølge eksempel 148.
5
Tabel X O
10 »«>* fell" \Q) i! i li!
ISO o-butyl Cl CBj °°ω 200-20S
20 Ml »-Utyl Cl CB2CH3 COOB
M2 »-Utyl Cl CBjCHjCHj COOH IOOjS-MOjS
M3 »-Utyl cl CHjCHjCHjCBj COOB
104 a-Utyl Cl CB(CB3)2 COOB
25 30 35 DK 174948 B1 190
Eksempel 165
Del A:Fremstilling af 2-n-butyl-l- [ (2 ' -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-5- (1-naphtylaminocarbonylaminomethyl)-imidazol.
5 1,00 g (2,4 mmol, 1 ækv.) 5-aminomethyl-2-butyl-1-[ (21-carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl]-4-chlorimidazol og 0,35 ml (2,4 mmol, 1 ækv.) 1-naphthylisocyanat blandes og omrøres i chloroform ved stuetemperatur i 3 døgn. Opløsnings-10 midlet fjernes i vakuum, og remanensen renses ved lynchroma-tografi over silicagel i l/l hexan/ethylacetat til opnåelse af 770 mg af et hvidt glas.
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, 3H, J= 6Hz) ; 7,67 (d, IH, J= 6Hz); 7,56-7,18 (m, 9H); 6,97 (d, 2H, 7Hz); 6,74 (s, 15 IH); 5,27 (s, 2H); 4,74 (s, IH); 4,39 (d, 2H, J= 7Hz); 3,58 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,43-1,21 (m, 4H); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
Del B:Fremstilling af 2-n-butyl-l-[(2’-carboxybiphenyl-4-20 yl) -methyl] -4-chlor-5- (1-naphtylaminocarbonylaminomethyl) -imidazol.
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 2-n-butyl-l-t (2 ' -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-5- (1-naph-25 thylaminocarbonylaminomethyl)-imidazol ved den hydrolysemetode, som er beskrevet i eksempel 148, del B. Oparbejdning giver 380 mg hvidt, krystallinsk faststof, smp. 169-175°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 8,45 (s, IH); 8,05-7,03 (m, 15H); 6,97 (s, IH); 5,34 (s, 2H); 4,30 (d, 2H, J= 5Hz); 2,52 (t, 30 2H, J=7Hz); 1,48 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,21 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz) .
Analyse for 033^^1^03 · (H2O) 0/5:
Beregnet: C = 68,77%, H = 5,60%, N = 9,70%.
Fundet: C = 68,88%, H = 5,67%, N = 9,70%.
35 DK 174948 B1 191
Eksemplerne 166-172 i tabel XI er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved anvendelse af det hensigtsmæssige isocyanat ved den i eksempel 165 beskrevne metode.
5 Tabel XI
»r S/1 8 ? a 15
EkS· o s an nr. B° R SMPCC1 166 n-Bu Cl CB3 C02B 187-193
167 n-Bu Cl CH^CH^ C02H
20
168 n-Bu Cl CO H
169 n-Bu Cl CB2CB2CB2CB3 C02H
170 n-Bu Cl CB(CH3)2 CO B
25 171 n-Bu Cl °°2H 1B3'166 172 n-Bu Cl l-adaeamtyl V"
H
30 35 DK 174948 B1 192
Eksempel 173
Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l-[(2'-( (tetrazol-5-yl) -aminocarbonyl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imida-zol.
5 1,0 g 2-n-butyl-l-[ (2 '-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl] --4-chlor-5-(methoxymethyl)-imidazol omdannes først til det tilsvarende syrechlorid og kobles derefter til 5-aminotetra-zol ved den i eksempel 78, del C, beskrevne metode til op-10 nåelse af 0,87 g af et gult glas. Lynchroma tograf i i 100% ethylacetat over silicagel giver 77,1 mg af et hvidt faststof, smp. 169-173eC.
NMR (200 MHz, CDCl3, DMSO-ds): δ 12,0 (br s, IH); 7,73-7,30 (m, 6H) ; 7,00 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,18 (s, 2H) ; 4,23 (s, 2H); 15 2,55 (t, 2H, J= 7Hz), 1,63 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,31 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,84 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C24H26C^N7°2‘(H2^)2:
Beregnet: C = 55,87%, H = 5,86%.
Fundet: C = 56,01%, H = 6,01%.
20
Eksempel 174
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-[ (2 1 - (hydroxymethyl) -biphenyl-4-yl) methyl] -5- (methoxymethyl) -imidazol .
25 5,62 g (13 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-l-[(21 -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -5- (methoxymethyl) -imidazol opløses i 50 ml THF, og dertil sættes langsomt 39,5 ml (3 9 mmol, 3 ækv.) af en 1 M lithiumaluminiumhydridopløsning 30 i THF. Den resulterende blanding tilbagesvales under N2 i 2 timer og oparbejdes ifølge Fieser and Fieser, V.l, side 584 (Steinhardt-metode) til opnåelse af 4,68 g af en lysegul olie, som langsomt krystalliserer.
NMR (200 MHz, CDCI3) : 6 7,57 (bd, IH, J= 7Hz) ; 7,47-7,20 35 (m, 5H) ; 7,03 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,18 (s, 2H) ,- 4,58 (s, 2H) ; 4,32 (s, 2H) ; 3,28 (s, 3H) ; 2,60 (t, 2H, J= 7Hz) , 1,67 (t DK 174948 B1 193 j af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,35 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,86 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C23H27CIN2O2:
Beregnet: C = 69,25%, H = 6,82%, Cl = 8,89%.
5 Fundet: C = 69,42%, H = 6,87%, Cl = 8,65%.
Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l- [(2' -cyanomethyl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -5- (methoxymethyl) -imidazol.
10 4,68 g 2-n-butyl-4-chlor-l-[ (2 ' -hydroxymethyl) -biphe- nyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol omdannes til cyanomethyl titel forbindelsen ved den i eksempel 1, del B, beskrevne metode. Oparbejdning giver 5,2 g af en brun olie, som videreomsaettes uden rensning.
15 NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 7,54 (m, IH); 7,40 (m, 2H) ; 7,28 (m, 3H); 7,08 (d, 2H, J= 10Hz); 5,23 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3,63 (S, 2H); 3,30 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,37 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,90 (t, 3H, J=7Hz).
20 Masse for C24H26clN30:
Beregnet: 407,1764.
Fundet: 407,1778.
Del C: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l-25 [ (2 ' - ( (tetrazol-5-yl) -methylbiphenyl-4-yl) -methyl] - imidazol 5,20 g 2-n-butyl-4-chlor-l-[ (2 1-cyanomethyl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol omdannes til oven-30 stående tetrazol i løbet af 2 døgn ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 90, del C. Oparbejdning og lyn-chromatografi over silicagel under eluering med et gradient-opløsningsmiddelsystem af 1/1 hexan/ethylacetat til 1/1 ethylacetat/isopropanol giver 3,13 g af et lysegult fast-35 stof, smp. 149,0-152,5°C.
DK 174948 B1 194 NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,37-7,15 (m, 6H) ; 6,96 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,18 (s, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,24 (s, 2H) ; 3.27 (s, 3H) ; 2,57 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,56 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,28 (t af g, 2H, J= 7, 7Hz); 0,77 (t, 3H, J= 7Hz).
5 Analyse for C24H27CIN5O:
Beregnet: C = 63,97%, H = 6,03%, Cl = 7,86%.
Fundet: C = 63,79%, H * 6,04%, Cl = 7,70%.
Eksempel 175 10 Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-carboxymethyl)-biphenyl-4-yl) -methyl] -5- (hydroxymethyl) -imidazol-dicyclyhy-hexylaminsalt. * 2,60 g 2-n-butyl-4-chlor-l-[ (2 '-cyanomethyl)-biphenyl-15 4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol og 50 ml af en l:l-blanding af koncentreret vandig HCl og iseddikesyre blandes sammen og tilbagesvales derefter i 6 timer. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og 200 ml vand sættes til remanensen. pH-værdien indstilles på 3 med koncentreret 2 0 NH4OH, og denne vandige blanding ekstraheres med 3 x 200 ml ethylacetat. De organiske lag kombineres, tørres (MgSC>4) , og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af en olie. Efterfølgende lynchromatografi i 60/40 ethylacetat/-hexan til 100% isopropanol giver 1,07 g af et glas. Dette 25 produkt opløses i acetone, og 1 ækv. dicyclohexylamin tilsættes. Der udfældes en gummi, som genopløses med mere acetone (totalt 75 ml) og varme. Ved afkøling fås der 291 mg fast bundfald, smp. 135,0-137,0°C. NMR viser, at -0CH3 mangler.
30 NMR (200 MHz, CDCI3) ; δ 7,43-7,13 (m, 6H) ,- 6,95 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,46 (s, 2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 2,76 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 2,00-1,03 (m, 24H); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C23H25CIN2O3: 35 Beregnet: 412,1554.
Fundet: 412,1544.
i DK 174948 B1 195
Eksempel 176
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-[ (2 * - (hydrazido) -biphenyl-4-yl) -methyl] -5- (methoxymethyl) -imidazol.
5 2,00 g (4,7 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-l-[(2,-carbometh- oxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-5- (methoxymethyl) - imidazol, 1,5 ml (46,8 mmol, 10 ækv.) hydrazin og 30 ml methanol blandes sammen og tilbagesvales derefter i 3 døgn, hvorefter der tilsættes yderligere 1,5 ml hydrazin, og reaktionen 10 tilbagesvales i yderligere 1 døgn. Der tilsættes igen mere hydrazin (1,5 ml), og reaktionen tilbagesvales i yderligere 1 døgn. Reaktionen oparbejdes, ved at man først fjerner hydrazinet og methanolet i vakuum, hvilket efterfølges af optagelse af remanensen i 200 ml ethylacetat og vask af dette 15 med 3 x 100 ml vand. Det organiske lag tørres (MgS04) , og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 1,37 g af et hvidt glas.
NMR (CDC13, 200 MHz); δ 7,67-7,31 (m, 4H); 7,40 (d, 2H, J= 9 Hz); 7,03 (d, 2H, J= 9Hz) ; 7,56 (bs, IH); 5,17 (s, 2H) ; 20 4,27 (s, 2H) ; 3,25 (s, 3H) ; 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,70 (t af t, 2H, 7, 7Hz); 1,34 (t af q, 2H) , J= 7, 7Hz); 0,86 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C23H27C1N402:
Beregnet: C = 64,70%, H = 6,37%, N = 13,12%.
25 Fundet: C = 64,47%, H = 6,35%, N = 12,85%.
Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l-[4- (2- (trif luormethylsulfonylhydrazido) -biphenyl-4 -yl)-methyl]-imidazol.
30
En opløsning af 0,42 ml (2,5 mmol, 1,5 ækv.) trifluor-methansulfonsyreanhydrid i 2 ml methylenchlorid dryppes langsom til en omrørt opløsning ved -78°C af 0,71 g (1,7 mmol, 1,0 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2(hydrazido)-biphe-35 nyl-4-yl)-methyl]-5-(methoxymethyl)-imidazol og 0,35 ml (2,5 mmol, 1,5 ækv.) triethylamin i 5 ml methylenchlorid. Opløs- DK 174948 B1 196 ningen omrøres ved -78°C i 1 time og får derefter lov at varmes op til stuetemperatur. Efter 2 timer ved stuetemperatur tilsættes 100 ml vand, pH-værdien indstilles på 5, og det vandige lag ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat. De . 5 organiske lag tørres (MgS04), opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen lynchromatograferes over silicagel, idet der begyndes med 1/1 hexan/ethylacetat og afsluttes med 100% ethylacetat, til opnåelse af 380 mg af et lysegult glas.
10 NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,15 (m, 8H); 6,94 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,13 (s, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 3,17 (s, 3H) ; 2,53 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,69 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,27 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,B1 (t, 3H, J= 7Hz).
Massespektrum (bombardement med hurtige elektroner): 15 Masse for C24H26CIF3N4O4S:
Beregnet: 559,15.
Fundet: 559,12.
Eksempel 177 20 Del A: Fremstilling af 4'-methylbiphenyl-2-carboxaldehyd.
20,0 g (88 mmol, 1 ækv.) 4’-methylbiphenyl-2-carboxyl syrerne thyle s t er opløses i 250 ml tørt toluen og afkøles til -78°C. Derefter tildryppes 220 ml (220 .mmol, 2,2 ækv.) 25 1,0 M diisobutylaluminiumhydrid i toluen langsomt i løbet af 25 minutter, idet temperaturen holdes under -70°C. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres blandingen ved -78°C i 15 minutter, hvorefter 10 ml methanol tilsættes forsigtigt.
Når gasudviklingen er afsluttet, hældes blandingen ud i en 30 opløsning af Rochelle-salt (100 ml mættet opløsning plus 600 ml vand). Blandingen omrøres eller omrystes, indtil der opnås en ekstraherbar opløsning. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med 2 x 200 ml ether. De organiske lag kombineres, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes 35 i vakuum til opnåelse af 16,7 g af en lysegul olie.
DK 174948 B1 197 NMR (200 MHZ, CDCl3) : δ 7,56-7,16 <m, 8H) ; 4,59 (s, 2H) ; 2,40 (s, 3H); 1,74 (s, IH).
Derefter oxideres 16,7 g (84 mmol, 1 ækv.) af denne olie ved opløsning i 100 ml methylenchlorid og omrøring med 5 7,34 g (84 mmol, 1 ækv.) mangandioxid. Efter omrøring i 1 døgn ved stuetemperatur tilsættes yderligere 14,68 g (168 mmol, 2 ækv.) mangandioxid. Næste dag tilsættes igen yderligere 14,68 g mangandioxid. Efter yderligere 1 døgns omrøring filtreres reaktionen gennem "Celite®", og filtratet 10 inddampes til en olie. Olien chromatograferes i 9/1 hexan/-ethylacetat over silicagel til opnåelse af 13,4 g af en lysegul, opak olie. Ovenstående oxidation kan også gennemføres ved anvendelse af pyridiniumchlorchromat.
NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 9,98 (s, IH); 8,01 (d, IH, J= 7Hz); 15 7,64 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,53-7,38 (m, 2H); 7,28-7,17 (m, 4H) ; 2,43 (s, 3H).
Masse for C14H120:
Beregnet: 196,0888.
Fundet: 196,0881.
20
Del B: Fremstilling af 4 ’-methyl-2-(2-nitroethen-l-yl)-biphenyl .
13,21 g (67,3 mmol, 1,0 ækv.) af 4'-methylbiphenyl-25 2-carboxaldehyd, 4,74 ml (87,5 mmol, 1,3 ækv.) nitromethan, 2,07 g (26,0 mmol, 0,4 ækv.) ammoniumacetat og 30 ml iseddikesyre blandes og tilbagesvales i 2 døgn, på hvilket tidspunkt der tilsættes yderligere 4,74 ml nitromethan og 2,07 g ammoniumacetat, og reaktionen tilbagesvales i yderligere 30 5 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i 300 ml isvand og ekstraheres med 300 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med 3 x 200 ml vand, det organiske lag tørres (MgS04) , opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen chromatograferes i 1/1 hexan/toluen til opnåelse af 11,22 g af en lysegul 35 olie, som krystalliserer. Produktet omkrystalliseres fra Γ DK 174948 B1 198 methylcyclohexan til opnåelse af 8,47 g gule krystaller, smp. 64,0-65,0°C.
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8,04 <d, IH, J= 13Hz); 7,69 (d, IH, J= 9Hz); 7,59-7,37 (m, 4H); 7,50 (d, IH, J= 13Hz); 7,27 (d, 5 2H, J= 7Hz); 7,19 (d, 2H, J= 7Hz); 2,41 (s, 3H).
Analyse for C15H13N02:
Beregnet: C = 75,30%, H =» 5,48%, N = 5,85%.
Fundet: C = 75,32%, H = 5,56%, N = 5,58%.
10 Del C: Fremstilling af 41-methyl-2-(1,2,3-triazol-4-yl)-biphenyl.
6,58 g (27,5 mmol, 1 ækv.) 41-methyl-2-(2-nitroethen-1-yl)-biphenyl, 5,40 g (82,3 mmol, 3 ækv.) natriumazid og 15 dimethylsulfoxid (minimum til opløsning af alt) blandes sammen og omrøres ved stuetemperatur i 4,5 timer. Derefter tilsættes 500 ml ethylacetat, og den organiske fase vaskes med 3 x 400 ml vand. De organiske lag tørres (MgS04>, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 6,54 g af 20 et orange glas. Chromatografi i 75/25 hexan/ethylacetat giver 2,87 g af et gult glas.
NMR (200 MHz, CDCI3) , δ 7,83 (m, IH); 7,51-7,32 (m, 3H) ; 7,18 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,13 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,03 (s, IH); 2,38 (s, 3H).
25 Masse for C^N^^:
Beregnet: 235,1110.
Fundet: 235,1111.
Del D: Fremstilling af 4 ' -methyl-2-(N- (triphenylmethyl) -.30 1/2,3-triazol-4-yl)-biphenyl.
2,61 g (11 mmol, 1,0 ækv.) 4 '-methyl-2-(1,2,3-triazol-4-yl)-biphenyl, 1,69 ml (12 mmol, 1 ækv.) triethylamin, 3,88 g (12 mmol, 1 ækv.) tritylbromid og 30 ml methylenchlo-35 rid blandes og omrøres ved 0®C og får derefter lov at varmes op til stuetemperatur. Efter 1 times forløb tilsættes 200 ml DK 174948 B1 199 ethylacetat, og den organiske fase vaskes med 3 x 200 ml vand. Det organiske lag tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 5,15 g af et gult faststof. Dette produkt omkrystalliseres fra methylcyclohexan til 5 opnåelse af 3,26 g hvidlige krystaller, smp. 181,0-182,5°C.
NMR (200 MHz, CDC13): δ8,18 (d, IH, J= 7Hz); 7,50-7,16 (m, 12H); 7,05-6,89 (m, 10 Hz); 6,47 (s, IH); 2,54 (s, 3H).
Analyse for C34H27N3:
Beregnet: C = 85,50%, H = 5,70%, N = 8,80%.
10 Fundet: C = 86,60%, H = 5,80%, N = 8,94%.
Del E: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[(2'-(N-(triphenylmethyl)-1,2,3-triazol-4-yl)-biphe-nyl-4-yl)-methyl]-imida2ol.
15 3,14 g (6,57 mmol) 4'-methyl-2-(N-(triphenylmethyl) -1,2,3-triazol-4-yl)-biphenyl bromeres i benzyldelen ved den i eksempel 85, del B, beskrevne metode ved anvendelse af benzoylperoxid i stedet for AIBN som radikalinitiator. Fra-20 filtrering af succinimid og inddampning giver 4,45 g af en rå olie, som anvendes, som den er.
NMR (200 MHZ, CDCI3): δ CH2Br, 4,41.
4,33 g (ca. 7,8 mmol, 1 ækv.) af dette bromid alkyle-res på 2-n-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-imidazol ved den 25 i eksempel 1, del A, beskrevne metode. Lynchromatografi i 75/25 hexan/ethylacetat over silicagel giver 0,67 g af et gult faststof, som omkrystalliseres fra carbontetrachlorid til opnåelse af 447 mg hvide krystaller, smp. 173,0-176,5°C.
NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 8,03 (d, IH, J= 9Hz); 7,51-7,14 (m, 30 14H) ; 6,98 (m, 6H) ; 6,86 (d, 2H, J= 9 Hz); 6,63 (s, IH); 5,15 (s, 2H) ; 4,33 (s, 2H) ; 2,53 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,15 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,32 (t af q, 2H, J=* 7, 7Hz) ; 0,87 (t, 3H, J= 7Hz) .
Masse for ε42Η380ΐΝ50: 35 Beregnet: 663,2765.
Fundet: 663,2762.
DK 174948 B1 200
Del F: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-t (2 1 -1,2,3-triazol-4-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imida-zol.
5 408 mg (0,6 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxy- methyl-1- [ (2 ' - (N- (triphenylmethyl) -l,2,3-triazol-4-yl) -biphe-nyl-4-yl)-methyl]-imidazol, 5 ml 1,4-dioxan, 1 ml vand og 0,4 6 ml (1,8 mmol, 3 aekv.) 4,0 N HCl i dioxan blandes og omrøres ved stuetemperatur. Efter 2 timers forløb tilsættes 10 200 ml vand, og det vandige lag ekstraheres med 3 x 200 ml ethylacetat. De organiske lag tørres (MgSC^), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 260 mg af et hvidligt glas. Lynchromatografi af produktet i 100% ethylacetat over silicagel giver 140 mg af et hvidt glas.
15 NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,82 (m, IH); 7,50-7,25 (τη, 3H) ; 7,17 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,98 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,95 (s, IH); 5,23 (S, 2H) (S, 2H) ; 4,52 (s, 2H) ; 2,58 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,63 (t af t, 2H, J= 7, 7 Hz); 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,82 (t, 3H, J= 7Hz).
20 Masse for C23H24CIN5O: I
Beregnet: 421,1669.
Fundet: 421,1670.
Eksempel 178 og 179 25 Del A: Fremstilling af 3-(4-methylphenyl)-3-oxo-2-(allyl)-propionsyreethylester 63,66 g (309 mmol, 1 ækv.) 3-(4-methylphenyl)-3-oxo-propionsyreethylester (fremstillet som beskrevet i W. Wieren-30 ga and H.I. Skulnick, J. Org. Chem. (1979), 44, 310) sættes til 250 ml af en frisk fremstillet natriumethoxidopløsning (7,43 g Na, 323 mmol, 1,05 ækv., 250 ml ethanol). Ethanolet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i 250 ml DMF. Derefter tilsættes 29,3 ml (338 mmol, 1,1 ækv.) allylbromid efter-35 fulgt af 4,56 g (304 mmol, 1 ækv.) natriumiodid, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. DMF fjernes i DK 174948 B1 201 vakuum, 250 ml vand tilsættes, og det vandige lag ekstraheres med 3 x 200 ml ethylacetat. Det organiske lag tørres (MgSC>4), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 74,21 g af en ravgul olie.
5 NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,81 (d, 2H, J= 10Hz); 7,30 (d, 2H, J= 10 Hz); 5,96-5,72 (m, IH); 5,21-5,00 (m, 2H); 4,41 (t, IH, J= 7Hz) ; 4,16 (q, 2H, H= 7Hz) ; 2,78 (t, 2H, J= 7Hz) ; 2,42 (s, 3H); 1,18 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for ^5^303 : 10 Beregnet: C = 73,15%, H = 7,37%.
Fundet: C = 73,10%, H = 7,38%.
Del B: Fremstilling af 3-carboethoxy-4-(4-methylphenyl)-4-(oxo)-butanal.
15 74,21 g (301 mmol, 1,0 ækv.) 3-(4-methylphenyl)-3-oxo-2-(allyl)-propionsyreethylester, 100 mg osmiumtetroxid (katalysator), 141,8 g (663 mmol, 2,2 ækv.) natriummetaperio-dat, 500 ml ether og 1 liter vand blandes og omrøres ved 20 stuetemperatur. Efter 24 timers forløb tilsættes yderligere 110 mg 0s04, og efter 24 timer mere tilsættes yderligere 200 mg OSO4 sammen med 190 g (888 mmol, 3,0 ækv.) natrium-metaperiodat. Efter 4 døgns forløb adskilles lagene, og etherlaget vaskes med 1 x 500 ml vandigt natriumbisulfit 25 efterfulgt af 1 x 300 ml saltopløsning. Etherlaget tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes' i vakuum til opnåelse af 64,99 g af en mørkebrun olie. Denne olie lynchromatogra-feres over silicagel i 4/1 hexan/ethylacetat til opnåelse af 37,5 g af en ravgul olie.
30 NMR (200MHz, CDCI3): δ 9,79 (s, IH): 7,93 (d, 2H, J= 9Hz); 7,27 (d, 2H, J= 9Hz) ,* 4,87 (t, IH, J= 7Hz) ; 4,13 (q, 2H, J= 7Hz); 3,37-3,08 (AB-multiplet, 2H) ; 2,40 (s, 3H); 1,14 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C^H^gC^: 35 Beregnet: C = 67,73%, H = 6,50%.
Fundet: C = 67,53%, H = 6,54%.
DK 174948 B1 202
Del C: Fremstilling af 3-carboethoxy-2-{4-methylphenyl) -furan.
10,00 g 3-carboethoxy-4-(4-methylphenyl)-4-(oxo)- i ' 5 butanal, 50 ml trifluoreddikesyreanhydrid og 2 dråber tri-fluoreddikesyre blandes og omrøres ved 0°C over is og får lov at varmes op til stuetemperatur. Efter 3 timers forløb tilsættes yderligere 50 ml trifluoreddikesyreanhydrid sammen med 2 dråber trifluoreddikesyre ved stuetemperatur. Næste 10 dag fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen deles mellem 200 ml 1 N NaOH og 200 ml ethylacetat. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med 2 x 200 ml IN NaOH.
Det organiske lag tørres (MgSC^) , og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 9,95 g af en brun olie, som lynchro-15 matograferes i 99/1 hexan/ethylacetat til opnåelse af 2,57 g af et hvidligt faststof, smp. 79,0-80,5°C.
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 2H, J= 9Hz); 7,42 (d, IH, J= 2Hz); 7,25 (d, 2H, J· 9Hz); 5,83 (d, IH, J= 2Hz); 4,34 (q, 2H, J= 7Hz); 2,40 (s, 3H); 1,34 (t, 3H, J= 7 Hz).
20 Analyse for C14H14O3:
Beregnet: C = 73,03%, H = 6,13%.
Fundet: C = 73,52%, H = 6,30%.
Del D: Fremstilling af 2-n-butyl-l-[4-(3-carboxyfuran-2-25 yl)-benzyl)-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-imidazol (isomer A) og 2-n-butyl-l-[4-(3-carboxyfuran-2-yl)-benzyl] -5-chlor-4-(hydroxymethyl)-imidazol (isomer B).
3-Carboethoxy-2-(4-methylphenyl)-furan bromeres, 30 alkyleres og forsæbes ved de i eksempel 85, delene B, C og E, beskrevne metoder.
Isomer A, den hurtigere eluerende isomer, omkrystalliseres fra acetonitril, smp. 158,5-160,0°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,80 (bm, IH); 7,92 (d, 2H, J= 35 9Hz); 7,82 (d, IH, J= 2Hz); 7,17 (d, 2H, J= 9Hz); 6,84 (d, IH, J= 2Hz); 5,30 (s, 2H), 5,30 (m, IH); 4,34 (s, 2H) : 2,47 DK 174948 B1 203 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,47 (t af t, 2H, J* 7, 7Hz) ; 1,24 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,74 (t,.3H, J= 7Hz).
Analyse for C20H21C^2°4 :
Beregnet: C = 61,78%, H = 5,44%, N = 9,12%.
5 Fundet: C = 61,66%, H = 5,39%, N = 9,09%.
Isomer B omkrystalliseres fra nitromethan/acetonitril, smp. 118,5-120,5°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 12,89 (bm, IH); 7,92 (d, 2H, J= 9Hz); 7,82 (d, IH, 2Hz); 7,13 (d, 2H, J= 9Hz); 6,83 (d, 10 IH, J= 2Hz) ; 5,23 (s, 2H) ; 4,93 (m, IH) 4,29 (d, 2H, J= 7Hz); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,53 (t af t, 2H, J = 7, 7Hz) ; 1,27 (t af q, 2H, J* 7, 7Hz); 0,77 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C20H21CIN2O4:
Beregnet: 388,1190.
15 Fundet: 388,1171.
Eksempel 180
Del A: Fremstilling af 1-((2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxyethoxymethoxyme-20 thyl)-imidazol. J
En opløsning af 7,50 ml 1,6 M n-butyllithium/hexan i 50 ml tetrahydrofuran ved 0°C sættes dråbevist 1,50 ml t-butanol. Til denne opløsning sættes 4,52 g 2-n-butyl-l-[ (2' -25 carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-5- (hydroxymethyl) imidazol efterfulgt af 1,50 ml 2-methoxyethoxymethyl-chlorid. Den resulterende opløsning omrøres ved 25°C i 16 timer. Blandingen fortyndes med diethylether, vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, 30 filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi giver 3,50 g 1- [ (2 ' -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor- 5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 7,83 (d, IH); 7,52 (t, IH); 7,40 (t, IH), 7,28 (m, 3H); 7,00 (d, IH); 5,19 (s, 2H); 4,68 (s, 35 2H) ; 4,48 (s, 2H) ; 3,67 (m, 2H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,54 (m, DK 174948 B1 204 2H) ; 3,37 (s, 3H) ; 2,58 (t, 2H) ; 1,67 (quint., 2H) ; 1,34 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
Del B: Fremstilling af 1- [ (2 ’-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -5 2-butyl-4-chlor-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl) - imidazol.
En opløsning af 3,15 g 1- [ (2'-carbomethoxybiphenyl- 4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5- (2-methoxyethoxymethoxyme- ' 10 thyl)-imidazol og 2,77 g kaliummethanthiolat i 125 ml dime-thylformamid omrøres ved 125°C i 4 timer. Efter afkøling fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i vand. Den resulterende, vandige opløsning vaskes med diethyl-ether, indstilles på en pH-værdi på 3 ved anvendelse af 15 10%'s saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De kom binerede organiske lag vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Råproduktet omkrystalliseres fra chlorbutan til opnåelse af 2,45 g 1-[ (2 1-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-20 5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol.
NMR (200 MHz, CDC13) : 6 7,95 (d, IH); 7,57 (t, IH); 7,46 . (t, IH); 7,38 (m, 3H); 7,05 (d, 2H); 5,22 (s, 2H); 4,64 (s, 2H) ; 4,48 (s, 2H) ; 3,58 (m, 4H) ; 3,40 (s, 3H) ; 2,54 (t, 2H); 1,60 (quint., 2H); 1,32 (sext., 2H) ; 0,84 (t, 3H) .
25
Del C: Fremstilling af 1-[(2'-methoxyaminocarbonylbiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl) -imidazol.
30 En opløsning af 0,24 ml oxalylchlorid i 5 ml chloro form sættes dråbevist til en opløsning af 1 ml dimethylform-amid i 4 ml chloroform ved -20°C. Efter at denne opløsning er omrørt ved -20°C i 20 minutter, tilsættes 0,28 ml N-me-thylmorpholin efterfulgt af 1,21 g 1-[(2'-carboxybiphenyl-35 4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5- {2-methoxyethoxymethoxy
methyl) - imidazol. Efter yderligere 20 minutter ved -20°C
DK 174948 B1 205 sættes 0,55 ml N-methylmorpholin og 1,35 ml méthoxylamin til blandingen. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til 25eC, omrores ved 25°C i 4 timer og tilbagesvales til sidst i 40 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med ethylace-5 tat. Den resulterende opløsning vaskes med 10%'s saltsyre, vand, 10%'s natriumbicarbonatopløsning og saltopløsning.
Til sidst tørres opløsningen over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi (eluering methanol/chloroform) giver 0,21 g 1-[ {2'-methoxy-10 aminocarbonylbiphenyl -4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl) -imidazol.
NMR (200 MHZ, CDCI3): δ 7,85, (s, IH); 7,63 (d, IH); 7,53- 7,33 (m, 5H) ; 7,05 (d, 2H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,67 (s, 2H) ; 4,47 (s, 2H) ; 3,63 (tn, 5H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,36 (s, 3H) ; 15 2,56 (t, 2H); 1,67 (m, 2H) ; 1,32 (m, 2H) ; 0,87 (t, 3H) .
Del D: Fremstilling af 1-[ (2 ' -methoxyaminocarbonylbiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
20 En opløsning af 0,20 g 1-[ (2 '-methoxyaminocarbonyl- biphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5- (2-methoxyethoxy-methoxymethyl)-imidazol i 60 ml 1,5 M vandig tetrafluorbor-syre/acetonitril omrøres i 20 timer ved 25°C. Reaktionsblandingen hældes ud i fortyndet natriumbicarbonatopløsning, og 25 den resulterende blanding ekstraheres med diethylether. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatograf i (eluering methanol/chloroform) giver 0,11 g 1-[ (2 '-methoxyaminocarbonylbiphenyl-4-yl)-methyl]-2-30 butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 11,31 (br s, IH); 7,48 (m, IH); 7,41-7,33 (m, 5H) ; 7,09 (d, 2H) ; 5,27 (br s, 3H) ; 4,32 (d, 2H) ; 3,44 (s, 3H) ; 2,49 (t, 2H) ; 1,48 (quint., 2H) ; 1,25 (sext., 2H) ; 0,80 (t, 3H) .
35 De efterfølgende eksempler er blevet fremstillet ifølge den i ovenstående eksempel beskrevne metode.
DK 174948 B1 206
Him (200 ifHs, DMSD-dg) 5 Eksempel 1B1 6 11,29 (br s, IB), 7;48 (* W), 7,33 (», 10B), 7i°* Cd, 2H), 5,27 (d, i 2H), 4,67 (s, 21), 4,31 CWHOCH-CJI (®* 2H), 2,47 (t, 2H), 10 ve (quint·»2H)* xi21 i (I A (sext., 2H), 0.76 (t, 3H). 1 i
Eksempel 182 5 10,81 (br s, IB), 9,02 15 (br e, IB), 7,55-7,85 (®, 9k/o· eE>' 7iu (d’ 210 ’ 5>28 (br s, 3B), 4,34 (d, 2H), . 2.50 (t, 2B), 1,49 jj^ CCN3CH (quint., 2H), 1,25 20 (sext., 2H), 0f78 (t, 3B).
25 Eksempel 183
Del A: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[ (2 1-aminobiphenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol.
Denne forbindelse fremstilles ved den i eksempel 141, del A, beskrevne metode. Ud fra 3,30 g 1-[(2'-nitrobi-30 phenyl-4-yl) -methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimida-zol, 1,60 g jernpulver, 3,20 ml eddikesyre og 160 ml methanol fås 2,05 g 2-butyl-4-chlor-l-[ (2 '-aminobiphenyl-4-yl) -methyl] -5-(hydroxymethyl)-imidazol.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,45 (d,2H); 7,23-7,08 (m, 4H) ; 35 6,89-6,77 (m, 2H); 5,27 (s, 2H); 4,55 (br s, 2H); 2,62 (t, 2H); 1,69 (quint., 2H); 1,37 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H) .
Del B: Fremstilling af 1-[(2’-aminobiphenyl-4-yl)-methyl]- 2-butyl-4 -chlor-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl) - imidazol.
DK 174948 B1 207 ! j 5 Denne forbindelse fremstilles ved den i eksempel 180, del A, beskrevne metode. Ud fra 2,03 g 2-butyl-4-chlor-1- [ (2 ' -aminobiphenyl-4-yl)methyl] - 5- (hydroxymethyl)-imidazol, 3,75 ml 1,6 M n-butyllithium/hexan, 0,75 ml tert.butanol, 0,75 ml 2-methoxyethoxymethylchlorid og 25 ml tetrahydrofuran 10 fås 0,84 g 1-[ (21 -aminobiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chloro-5-(2-methoxyethoxymethoxymethyl)-imidazol.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,42 (d, 2H) ; 7,19-7,03 (m, 4H) ; 6,86 (m, 2H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,69 (m, 2H) ; 4,49 (m, 2H) ; 3.67 <m, 2H), 3,54 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,59 (t, 2H); 1,67 15 (quint., 2H) ; 1,34 (sext., 2H) ; 0,87 (t, 3H) .
Del C: Fremstilling af 1-((2'-trifluoracetamidobiphenyl-4-yl) -methyl] -2- butyl- 4-chlor-5 - (2-methoxyethoxymethoxymethyl )-imidazol.
20
Til en opløsning af 0,84 g 1-[ (2'-aminobiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl) -imidazol, 0,23 g 4-dimethylaminopyridin, 1,28 ml triethylamin og 10 ml tetrahydrofuran ved 25°C sættes dråbevist 1,30 ml 25 trifluoreddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen omrøres ved 25eC i 4 timer og hældes derefter ud i vand. Den resulterende opløsning indstilles på pH-værdi 4 ved anvendelse af 10%'s saltsyre og ekstraheres med diethylether. De kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over 30 vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi giver 0,96 g 1- [ (2 '-trifluoracetamidobi-phenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5- (2-methoxyethoxymethoxymethyl) -imidazol.
NMR (200 MHz, CDC13):6 8,22 (d, IH); 7,89 (br s, IH); 7,44 35 (m, IH); 7,36-7,29 (m, 4H) ; 7,12 (d, 2H) ; 5,23 (s, 2H) ; 4.68 (s, 2H) ; 4,4 9 (s, 2H) ; 3,65 (m, 2H) ; 3,54 (m, 2H) ; DK 174948 B1 208 3,37 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 1,67 (quint., 2H) ; 1,34 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H).
Del D: Fremstilling af 1-[(2'-trifluoracetamidobiphenyl-4 -5 yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
i Denne forbindelse fremstilles ved den i eksempel 180, del D, beskrevne metode. Ud fra 0,96 g 1-[ (2'-trifluor-acetamidobiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-(2-methoxy-10 ethoxymethoxymethyl) -imidazol fås 0,35 g 1-[(21-trifluoracet-amidobiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl -imidazol.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8,24 (d, 1H) ; 7,89 (br S, 1H) ; 7,46 (m, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,15 (d, 2H); 5,30 (s, 2H); 4,55 (d, 15 2H); 2,60 (t, 2H) ; 1,67 (br t, 1H) , 1,70 (quint., 2H) ; 1,36 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
j Eksempel 184
Del A: Fremstilling af 2-(4-methylphenoxy)-benzoesyre.
20
Til en opløsning af 5,95 g p-cresol og 7,83 g 2-chlor-benzoesyre i 50 ml dimethyl formamid ved 25°C sættes, i portioner, 14,50 g vandfrit kaliumcarbonat. Den resulterende blanding opvarmes til 80°C, og 0,10 g kobber (I) iodid til-25 sættes. Derefter tilbagesvales reaktionsblandingen i 16 timer. Blandingen hældes, medens den stadigvæk er varm, ud på vand-is. Den resulterende suspension filtreres, og filtratet indstilles på pH-værdi 3,0 ved anvendelse af vandig saltsyre. Bundfaldet udvindes ved filtrering. Det rå faststof 30 opløses i en vandig natriumhydroxidopløsning. Denne opløsning syrnes til en pH-værdi på 6,0 ved anvendelse af saltsyre, filtreres og syrnes derefter til en pH-værdi 3,0. Filtrering giver 5,67 g 2-(4-methylphenoxy)-benzoesyre, som anvendes i den efterfølgende omsætning uden yderligere rensning.
35 NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 8,15 (d af d, IH); 7,42 (d af d, DK 174948 B1 209 IH); 7,23-7,12 (in, 3H) ; 6,97 (d, 2H) ; 6,80 (d, IH); 2,37 (s, 3H).
Del B: Fremstilling af 2-(4-methylphenoxy) -benzoesyremethyl-5 ester.
En opløsning af 37,70 g 2-(4-methylphenoxy)-benzoesyre og 12,0 ml koncentreret svovlsyre i 500 ml methanol tilbagesvales i 14 timer. Efter afkøling koncentreres reak-10 tionsblandingen i vakuum, og remanensen sættes til en blanding af methylenchlorid og vand. Den organiske fase skilles fra, vaskes med mættet natriumbicarbonatopløsning og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Råproduktet kuglerørsdestilleres (kp. 120-15 135°C/0,025 mmHg) til opnåelse af 35,08 g 2-(4-methylphen oxy) -benzoesyremethylester, snip. 31-34°C.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 7,87 (d af d, IH); 7,39 (t af d, IH); 7,11 (m, 3H); 6,88 (m, 3H); 3,81 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
20 Del. C: Fremstilling af 2- (4-brommethylphenoxy) -benzoesyremethylester
En opløsning af 35,08 g 2-(4-methylphenoxy)-benzoesyremethylester, 25,7 g N-bromsuccinimid, 0,57 g azobisisobuty-25 ronitril og 1200 ml carbontetrachlorid tilbagesvales i 3 timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreres den resulterende suspension, hvorefter den koncentreres i vakuum til tilvejebringelse af 4,51 g rå 2-(4-brommethylphenoxy)-benzoesyremethylester, som anvendes ved en efterfølgende omsætning 30 uden yderligere rensning.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 7,92 (d af d, IH); 7,45 (t af d, IH); 7,16 (m, 3H) ; 6,90 <m, 3H) ; 4,49 (s, 2H) ; 3,83 (s, 3H) .
35 DK 174948 B1 210
Del D: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[4-(2-carbomethoxy-phenoxy)-benzyl]-5-hydroxymethylimidazol.
Til en suspension af 7,51 g natriummethoxid i 100 ml 5 dimethylformamid ved 25°C sættes en opløsning af 26,50 g 2-butyl-4(5)-chlor-5(4)-hydroxymethylimidazol i 100 ml DMF.
Den resulterende blanding omrøres ved 25eC i 0,25 time, og til denne blanding sættes dråbevist en opløsning af 45,1 g 2-(4-brommethylphenoxy)-benzoesyremethylester i 100 ml DMF.
10 Til sidst omrøres reaktionsblandingen ved 4 0°C i 4 timer. Efter afkøling til 25°C fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat, og denne opløsning vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi på 15 silicagel (eluering 10-25% ethylacetat/benzen) giver 7,80 g 2-butyl-4-chlor-l- [4- (2-carbomethoxyphenoxy) -benzyl] -5-hydroxymethyl imidazol .
NMR {200 MHZ, CDC13) : δ 7,92 (d, IH); 7,48 (t, IH); 7,21 (t, IH); <t, IH); 6,93 (m, 5H); 5,21 (s, 2H); 4,48 {s, 2H); 20 3,79 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 1,65 {quint., 2H); 1,34 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
Del E: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[4-(2-carboxyphen-oxy)-benzyl]-5-hydroxymethylimidazol.
25 En opløsning af 7,70 g 2-butyl-4-chlor-1-[4-(2-carbo methoxyphenoxy) -benzyl] -5-hydroxymethylimidazol i 250 ml ethanol og 125 ml 10%'s vandigt natriumhydroxid tilbagesvales i 5 timer. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 30 vand, og opløsningen symes til pH-værdi 3,5 ved anvendelse af saltsyre. Det udfældede faststof fjernes ved frafiltrering og omkrystalliseres fra acetone til opnåelse af 6,52 g 2-butyl-4-chlor-1- [4- (2-carboxyphenoxy) -benzyl] - 5-hydroxymethylimidazol, smp. 178-180°C.
35 NMR (200 MHz, DMSO): δ 7,79 (d, IH); 7,53 (t, IH); 7,23 {t, IH); 7,07 (d, 2H) ; 6,94 (d, IH); 6,87 (d, 2H) ; 5,18 (s, DK 174948 B1 211 2H) ; 4,32 (s, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; 1,46 (quint., 2H) ; 1,23 (sext., 2H); 0,78 (t, 3H).
De efterfølgende forbindelser er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved ovenstående metoder.
DK 174948 B1 212
Tabel XII B7 nr?' Si S? \=J SMPCC) co2h
185 n-butyl Cl CH20H 4- •O 166-167 I
J£L
186 n-butyl Cl CH20H 4-N·^ y
CO^H
187 n-butyl Cl CHgOH 4*N £>
K
188 n-propyl H CHgOH ^ / 189 n-propyl Cl CH20H <· y co2h 190 ch2ocb2ch2ch2 ci ch2oh <s t>
co2H
191 »-butyl Cl CHjOH «
Vi DK 174948 B1 213
Eksempel 192
Del A: Fremstilling af 1-(4-benzyloxybenzyl) -2-butyl-4- chlor-5-hydroxymethylimidazol.
5 Til en suspension af 1,43 g natriummethoxid i 20 ml dimethylformamid ved 25°C sættes en opløsning af 5,00 g 2-butyl-4 (5)-chlor-5 (4) - hydroxymethyl imidazol i 156 ml dime-thylformamid (DMF). Den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 0,25 time, hvorefter der til denne blanding dråbevist 10 sættes en opløsning af 4-benzylkoxybenzylchlorid i 15 ml DMF·. Til sidst omrøres reaktionsblandingen ved 4 0eC, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat, og denne opløsning vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og kon-15 centreres. Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 10-25% ethylacetat/benzen) giver 3,27 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, smp. 115-116°C.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,39 (m, 5H) ; 6,94 (s, 4H) ; 5,15 (s, 2H) ; 5,04 (s, 2H) ; 4,47 (bs, 2H) ; 2,56 (t, 2H) ; 2,07 20 (bs, IH); 1,63 (quint., 2H) ; 1,32 (sext., 2H) ; 0,87 (t, 3H) .
Del B: Fremstilling af 1-(4-hydroxybenzyl)-2-butyl-4-chlor- 5-hydroxymethylimidazol.
25
En blanding af 0,50 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, 0,50 g 10% palladium/carbon og 40 ml tetrahydrofuran omrøres ved stuetemperatur under hydrogengas (1 atmosfære) i 6 timer. Blandingen filtreres 30 gennem "Celite®" under nitrogen, og den resulterende opløsning koncentreres i vakuum. Råproduktet ekstraheres med varmt chloroform. Efter afkøling koncentreres chloroformblandingen i vakuum, og det resulterende faststof vaskes med hexan til opnåelse af 0,16 g 1-(4-hydroxybenzyl)-2-butyl-35 4-chlor-5-hydroxymethyl imidazol.
DK 174948 B1 214 NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 9,43 (s, IH); 6,81 (A2B2, 4H) ; 5,21 (t, IH); 5,10 (s, 2H) ; 4,33 (d, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; 1,44 (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H).
5 Del C: Fremstilling af 1-[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl - 4 - chlor- 5 - hydroxymethyl imidazol.
Til en opløsning af 1,00 g 1-(4-hydroxybenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol i 15 ml DMF ved 25®C 10 sættes 0,185 g natriummethylat, og den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 0,25 time. Derefter sættes til denne blanding en opløsning af 0,80 g or-brom-o-tolunitrii i 5 ml DMF. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 16 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i ethyl-15 acetat. Denne opløsning vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 10-25% ethylacetat/benzen) giver 0,76 g 1-[4-(2-cyanobenzyloxy) -benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
20 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,73-7,59 (m, 3H) ; 7,44 (m, IH); 6,96 (s, 4H) ; 5,23 (s, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 4,50 (d, 2H) ; 2,57 (t, 2H); 1,66 (quint., 2H); 1,33 (sext., 2H); 0,87 (t, 3H) .
25 Del D: Fremstilling af 1-[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-chlor- 5-cyanomethylimidazol.
Til en opløsning af 0,76 g 1-[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl ]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol i 20 ml 30 chloroform ved 25°C sættes dråbevist 0,95 ml thionylchlorid, og blandingen omrøres ved 25°C i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 20 ml toluen, hvorefter toluenet fjernes i vakuum. Til sidst opløses remanensen i 10 ml dimethylsulfoxid, og den resulterende opløsning 35 sættes til en opløsning af 0,71 g natriumcyanid i 10 ml dimethylsulfoxid. Blandingen omrøres ved 25°C i 1 time og i DK 174948 B1 215 hældes derefter ,ud i vand. Denne emulsion ekstraheres med ethylacetat, og de kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi på silicagel {eluering 5 0-25% ethylacetat/benzen) giver 0,67 g 1-[4-(2-cyanoben- zyloxy) -benzyl] -2-butyl-4-chlor-5-cyanomethylimidazol.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,19-1,60 (m, 3H) ; 7,47 (m, IH); 7,00 (s, 4H) ; 5,24 (s, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 3,46 (s, 2H) ; 2,66 (t, 2H) ; 1,71 (quint., 2H) ; 1,40 (sext., 2H) ,* 0,92 (t, 10 3H).
Del E: Fremstilling af 1-[4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-eddikesyre.
15 En opløsning af 0,65 g 1-[4-(2-cyanobenzyloxy)-ben zyl]-2-butyl-4-chlor-5-cyanomethylimidazol i 20 ml ethylen-glycol og 10 ml 10%'s vandigt natriumhydroxid tilbagesvales i 14 timer. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 20 vand, og opløsningen syrnes til pH-værdi 3,5 ved anvendelse af saltsyre. Det udfældede faststof udvindes ved frafiltre-ring og omkrystalliseres fra vandigt ethanol til opnåelse af 0,21 g 1-[4-(2^carboxybenzyloxy)-benzyl)-2-butyl-4-chlor-imidazol-5-eddikesyre, smp. 170-172°C.
25 NMR (200 MHz, DMS0-d6) : δ 12,9 (bs, 2H) ; 7,94 (d, IH); 7,61 (d, IH); 7,60 (t, IH); 7,46 (t, IH); 6,99 (s, 4H); 5,45 (s, 2H) ; 5,11 (s, 2H); 3,49 (s, 2H); 2,52 (t, 2H) ; 1,48 (quint., 2H); 1,24 (sext., 2H); 0,82 (t, 3H).
30 Eksempel 193
Del A: Fremstilling af 1-(4-hydroxybenzyl) -2-butyl-5-hydroxy-methylmimidazol.
En blanding af 1,00 g 10% palladium/carbon og 1,00 g 35 1- (4-benzyloxybenzyl) -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol i 20 ml methanol omrøres ved 25°C i 5 minutter. Hydrogengas DK 174948 B1 216 bobles ind i opløsningen, og blandingen omrøres under hydrogengas (1 atm.) ved 25°C i 2 timer. Blandingen filtreres, og den resulterende opløsning koncentreres i vakuum til opnåelse af 0,75 g 1-(4-hydroxybenzyl)-2-butyl-5-hydroxy-5 methylmimidazol.
NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9,75 (bs, IH); 7,55 (s, IH); 6,91 (A2B2, 4H); 5,80 (bs, IH); 5,35 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 2,89 (t, 2H); 1,44 (quint., 2H) ; 1,21 (sext., 2H); 0,80 (t, 3H).
10 Del B: Fremstilling af 1-[4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-5-hydroxymethylimidazol.
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 1-(4-hydroxybenzyl) -2 -butyl -5-hydroxymethylmimidazol ved anvendelse af de 15 alkylerings- og hydrolysemetoder, som er beskrevet i eksempel 192, delene C og E, smp. 115-116β<3.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,92 (d, IH); 7,59 (m, 2H); 7,43 (m, IH); 6,95 (A2B2, 4H); 6,74 (s, IH); 5,40 (s, 2H); 5,11 (s, 2H) ; 4,31 (s, 2H) ; 2,48 (t, 2H) ; 1,47 (quint., 2H) ; 20 1,23 (sext., 2H); 0,77 (t, 3H).
Eksempel 194
Del A: Fremstilling af 1-[4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-met hoxyme thylimidazol.
25
Til en opløsning af 0,29 g 1-[4-(2-cyanobenzyloxy) -benzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol i 8,0 ml dimethylsulfoxid ved 25°C sættes 0,93 g kalium-tert.butoxid efterfulgt af 0,060 ml methyliodid. Reaktionsblandingen 30 omrøres ved 25°C i 2,5 timer og hældes derefter ud i vand.
Den vandige emulsion ekstraheres med ethylacetat, og de kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 5-25% 35 ethylacetat/benzen) giver 0,17 g 1-(4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol.
DK 174948 B1 217 NMR (200 MHZ, CDC13) : 6 7,72-7,57 (m, 3H) ; 7,43 (m, IH); 6,94 (s, 4H) ; 5,22 (s, 2H) ; 5,04 (s, 2H) ; 4,27 (s, 2H) ; 3,26 (S, 3H); 2,56 (t, 2H); 1,65 (quint., 2H); 1,33 (sext., 2H) ; 0,88 (t, 3H) .
5
Del B: Fremstilling af 1-(4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl]-2-butyl-4 -chlor-5-methoxymethylimidazol.
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 1-(4-(2-cyanoben-10 zyloxy)benzyl]-2-butyl-4-chlor-5-methoxymethylimidazol via den i eksempel 192, del E, beskrevne hydrolysemetode.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 7,91 (d, IH); 7,57 (m, 2H); 7,42 (m, IH); 6,97 <A2B2, 4H); 5,41 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 4,27 (S, 2H) ; 3,17 (s, 3H) ; 2,49 (t, 2H) ; 1,44 (quint., 2H) ; 15 1,21 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H).
De i tabel XIII viste forbindelser, hvor X * -OCH2-, er blevet fremstillet eller kan fremstilles ved anvendelse af ovenstående metoder ifølge eksemplerne 192-194 og tidligere beskrevne metoder.
DK 174948 B1 218
Tabel XIII
R7 •R^N^R8 I ‘xx^.
si s! \=/ s>gm
COjH
195 a-butyl Cl CHjOH 4-OCH2 £> (olie)a I
195 n-butyl Cl CH^OB 3-OCH2
CO^H
COjH
197 n-butyl Cl (^OCBgCHj 4-OCH2-^_^
C02H
198 n-butyl Cl 6^5 ^
C02H
199 n-butyl Cl CBgOOCHj 4-OCH2-^^ (o3.ie)b
C02H
200 CH30CH2CH2- ci cb20H
C02H
201 n-propyl C?3 CHjOH 4*OCH2-^ ^ 237 DK 174948 B1 219 a NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,91 (d, IH); 7,58 (m, 2H) ; 7,42 (m, IH); 6,98 (A2B2, 4H) ; 5,42 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 4,32 (s, 2H) ; 2,48 (t, 2H) ; 1,44 (quint., 2H); 1,23 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H).
5 b NMR (200 MHz, CDC13): δ 8,13 (d, IH); 7,75 (d, IH); 7,58 (t, IH); 7,39 (t, IH); 6,88 (A2B2, 4H) ; 5,51 (s, 2H); 5,04 (s, 2H) ; 4,95 (s, 2H) ; 2,60 (t, 2H) ; 1,83 (s, 3H) ; 1,65 (quint., 2H) ; 1,32 (sext., 2H) ; 0,85 (t, 3H).
10
Eksempel 202
Del A: Fremstilling af 2-(4-(brommethyl) -benzoyl] -benzoesyre-methylester.
15 10,00 g (39,3 mmol, 1 ækv.) 2-toluylbenzoesyremethyl- ester (CA reg. nr. 6424-25-5, tilgængelig ved simpel esteri-ficering af kommercielt tilgængelig 2-toluylbenzoesyre), 7,00 g (39,3 mmol, 1 ækv.) N-bromsuccinimid, 1,0 g benzoyl-peroxid og 100 ml carbontetrachlorid blandes og tilbagesvales 20 natten over (peroxidet tilsættes til sidst). Blandingen filtreres, og 250 ml af en 100 g/liter vandig opløsning af natriumbisulfitopløsning tilsættes. Lagene adskilles, og det organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres. Den brune, faste remanens omkrystalliSeres fra ether/hexan til opnåelse 25 af 6,47 g produkt, smp. 88,2-91,5°C.
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, IH, J- 7Hz); 7,82-7,07 (m, 7H) ; 4,50 (s, 2H); 3,67 (s, 3H) .
Analyse for Ci6Hl3°3Br:
Beregnet: C = 57,68%, H = 3,93%, Br - 23,98%.
30 Fundet: C = 57,84%, H =4,04%, Br = 23,99%.
Masse for C1gH1303Br:
Beregnet: 332,0048.
Fundet: 332,0033.
35 DK 174948 B1 220
Del B: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carbomethoxybenzoyl) -benzyl]-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
Til en opløsning af 11,12 g (54 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-5 4-chlor-5-(hydroxymethyl)-imidazol i 200 ml methanol sættes dråbevist en frisk fremstillet natriummethoxidopløsning (1,36 g Na, 59 mmol, 1,1 ækv., i 50 ml methanol). Efter omrøring i 0,5 timer fjernes methanolet i vakuum, og det resulterende glas opløses i 250 ml DMF. Til denne blanding 10 sættes en opløsning af 18,00 g (59 mmol, 1,1 ækv.) 2-[4-(brommethyl) -benzoyl] -benzoesyremethylester i DMF, og hele blandingen omrøres natten over under N2 ved stuetemperatur. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i 500 ml ethylacetat og 500 ml H20. Lagene adskilles, 15 og det vandige lag ekstraheres to gange med ethylacetatpor-tioner på 500 ml. De organiske lag tørres og koncentreres, og råproduktet lynchromatograferes til adskillelse af de to regioisomere i 60/40 hexan/ethylacetat over silicagel. Den isomer, som bevæger sig hurtigst, isoleres til opnåelse af 20 14,72 g af et glasagtigt faststof.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 8,03 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,67 (m, 4H) ; 7,36 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,05 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,28 (s, 2H) ; 4,43 (S, 2H) ; 3,63 (s, 3H) ; 2,53 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,60 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,87 25 (t, 3H, J= 7Hz) .
Masse for C25H26C1F3N4°5S:
Beregnet: 586,1264.
Fundet: 586,1285.
30 Del C: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carbomethoxybenzoyl) -benzyl]-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
500 mg (1,13 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-l-[4-(2-carbome-thoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, 2,27 35 ml (1,14 mmol, 1 ækv.) 0,5 N KOH i methanol og 0,5 ml vand blandes og omrøres. Efter 6 timers forløb tilsættes 50 ml DK 174948 B1 221 vand, og pH-værdien sænkes til 3-5 med koncentreret HCl.
Den vandige blanding ekstraheres med 3 x 50 ml ethylacetat, og de organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres til opnåelse af 200 mg produkt, smp. 90,0-95,0°C.
5 NMR (200 MHz, CDCl3); δ 8,05 (d, IH, J= 7Hz); 7,48-7,75 (m, 4H) ; 7,37 (d, IH, J= 7Hz) ,· 7,00 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,20 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,45 (t, 2H. J= 7Hz); 1,50 (t af t, 2H, J= 7Hz); 1,25 (t af q, 2H, J= 7Hz); 0,79 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse for C23H23CIN2O4-(CH30H): 10 Beregnet: C = 62,81%, H = 5,93%.
Fundet: C = 62,95%, H = 5,99%.
Massespektrum viser M-H2O.
Masse for C23H23CIN2O4-H20:
Beregnet: 408,1235.
15 Fundet: 408,1228.
Eksempel 203
Fremstilling af 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl] - 5-chlor-4-hydroxymethylimidazol.
20
Ved anvendelse af metoden ifølge eksempel 202 fremstilles 2-n-butyl-l-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl]-5-chlor-4-hydroxymethylimidazol ud fra 2-n-butyl-l-[4-(2-carbometho-xybenzoyl) - benzyl] -5-chlor-4-hydroxymethylimidazol, smp.
25 214,0-216,0°C.
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) : δ 8,07 (d, IH, J= 7, 7Hz) ; 7,32 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,10 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,19 (s, 2H) ; 4,50 (s, 2H); 2,61 (t, 2H, J= 7Hz); 1,63 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,33 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz)? (t, 3H, J= 7Hz).
30 Titrering af produktet med 1,000 N NaOH viser tilste deværelsen af nøjagtig én sur funktionalitet.
Analyse for C23H23CIN2O4:
Beregnet: C = 64,71%, H * 5,43%, N » 6,56%.
Fundet: C » 64,75%, H = 5,30%, N = 6,65%.
35 DK 174948 B1 222
Eksempel 204
Del A: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carbomethoxybenzoyl) -benzyl ] -4 -chlor-5-chlormethylimidazol-hydrochloridsalt .
5 5,00 g (11,3 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-l-[4-(2-carbome- i thoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5-hydroxymethylimidazol opløses i 50 ml chloroform, og til denne opløsning sættes dråbevist 4,13 ml (56,6 mmol, 5 ækv.) thionylchlorid under omrøring ved 10 stuetemperatur. Efter 4 timers forløb fjernes opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid ved rotationsfordampning.
100 ml toluen sættes til remanensen, og opløsningsmidlet fjernes igen ved rotationsfordampning. Der tilsættes igen toluen, og under inddampning for anden gang udkrystalliserer 15 produkt fra opløsningen, hvilket giver 2,91 g af et hvidt faststof, smp. 139,0-143,5eC.
NMR (200 MHz, CDC13):6 8,07 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,80 (d, 2H, J= 10Hz); 7,68 (t, IH, J= 7Hz); 7,58 (t, IH, J= 7Hz); 7,35 (d, IH, J= 7Hz); 7,13 (d, 2H, 10Hz); 5,43 (s, 2H); 4,42 20 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,39 (m, 2H); 0,88 (t, 2H, J= 7Hz).
Masse for C24H24CI2N2O3:
Beregnet: 458,1162.
Fundet: 458,1160.
25
Del B: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carbomethoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5- ((1,2,4-triazol-l-yl) -methyl) -imidazol .
30 1,00 g (2,06 mmol, 1,0 ækv.) 2-butyl-l-(4-(2-carbo methoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5-chlormethylimidazol‘HCl-salt, 0,26 g (2,39 mmol, 1,1 ækv.) kaliumtriazolid og 50 ml DMF blandes og opvarmes til 90°C under N2 natten over. Reaktionen oparbejdes, ved at opløsningsmidlet fjernes i vakuum, 3 5 remanensen optages i 200 ml vand og 200 ml ethylacetat, lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med 2 x DK 174948 B1 223 200 ml ethylacetat. De organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres, og remanensen lynchromatograferes over silicagel i 100 % ethylacetat til opnåelse af 780 mg af et hvidt, glasagtigt faststof.
5 NMR {200 MHz, CDCI3): δ 8,05 (s, IH); 8,05 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,83 (S, IH); 7,74 (d, 2H, J- 10Hz); 7,66 (t, IH, J= 7Hz); 7,58 (t, IH, J= 7Hz); 7,33 (d, IH, J= 7Hz); 6,98 (d, 2H, J= 7Hz); 5,37 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 2,56 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,73 (m, 2H) ; 1,36 (t af q, 2H, 7, 7Hz) ; 10 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C26H26^^N5°3:
Beregnet: 491,1722.
Fundet: 491,1816.
De efterfølgende mellemprodukter er blevet fremstillet 15 ved ovenstående metode ved anvendelse af hensigtsmæssige nucleofiler, imidazoludgangsmaterialer og opløsningsmidler.
20 MX' tu, 25 bZ bZ bZ g smo.f»C3 /*>„ .
a-butyl Cl Γ 3 tolie)a CV00!®!
jj 127;0-12»;S
CCOCH
J (olieib 35 COjCH, a-butyl Cl CHjOCH, r J (faststof)c DK 174948 B1 224 a NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8,05 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,72 (d, 2H, J= 8Hz); 7,65 (t, IH, J= 7Hz); 7,56 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,36 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,33 (bs, IH); 7,00 (bs, IH); 6,89 (d, 2H, J= 8Hz); 6,78 (bs, IH); 4,91 5 (S, 2H); 4,88 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,54 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,65 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,33 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
b NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8,05 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,76 (d, 2H, J= 10Hz); 7,64 (t, IH, J= 7Hz); 7,56 (t, IH, 10 J= 7Hz); 7,36 (d, IH, J= 7Hz); 7,06 (d, 2H, J= 10Hz); 5,24 (s, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,47 (s, 2H) ; 2,63 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,70 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,37 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz).
C NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 8,05 (d, IH, J= 8Hz) ; 7,72 15 (d, 2H, J= 8Hz); 7,61 (m, 2H); 7,38 (d, IH, J= 7Hz); 7,04 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,26 (s, 2H) ; 3,63 (S, 3H) ; 3,21 (s, 3H) ; 2,50 (t, 2H, J= 7 Hz) ; 1,65 (m, 2H); 1,29 (m, 2H); 0,84 (t, 3H, J= 7Hz).
20 Del C: Fremstilling af 2-butyl-1-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl) -4-chlor-5- ((1,2,4-triazol-l-yl) -methyl) -imida-zol.
780 mg (1,5.9 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-l-[4-(2-carbome-25 thoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5 - ((1,2,4-triazol-l-yl) -methyl)-imidazol, 6,34 ml (3,17 mmol, 2 ækv.) 0,5 N KOH i methanol og 2 0 ml methanol blandes og omrøres ved 20°C under Ng. Efter 2,5 timers forløb tilsættes yderligere 1 ækvivalent 0,5 N KOH i methanol. Efter 7 timers forløb syrnes 30 opløsningen til en pH-værdi på 4 med 1 N HCl, og der tilsættes ethylacetat og vand, 200 ml af hver. Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med 2 x 200 ml ethylacetat.
De organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres til opnåelse af 640 mg af et hvidt, glasagtigt faststof, smp. 180,0-35 -188,0°C.
DK 174948 B1 225 NMR {200 MHz, CDCl3); δ 7,94 {d, IH, J= 7Hz); 7,74 (s, IH); 7,65 (S, IH); 7,55 (d, 2H, J= 7Hz); 7,70-7,50 (m, 3H); 6,67 (d, 2H, J= 7Hz) ; 5,34 (s, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 2,64 (t, 2H, J= 7Hz); 1,74 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,36 (t af q, 2H, J= 5 7, 7Hz) ; 0,89 (t, 3H, J= 7Hz) .
Analyse for C25H24CIN5O3·EtOAc
Beregnet: C = 61,53%, H = 5,70%, N = 12,37%.
Fundet: C = 61,72%, H = 5,19%, N =- 12,27%.
Eksempel 205-207 i tabel XIV er blevet fremstillet 10 ved den i eksempel 203, del C, beskrevne metode ved anvendelse af de hensigtsmæssige imidazoludgangsmaterialer.
15 20 25 30 35 DK 174948 B1 226 j
Tabel XIV
,λ£ ^Q-I „ tf E^s· c 7 m 13 T^_ fil fil fil Bil sgp.iicj /^M a 15 205 D-butyl Cl CH2-N^J °°2Η (olie) 206 n-butyl Cl CHjWj COjH 168,0-190,0 207 n-botyl Cl CH^OCHj COjH 210;0-211,5 20 a NMR {200 MHz, CDCl3/D20-udveksling): δ 9,67 (s, IH); 7,98 (d, IH, J= 7Hz); 7,63 (t, IH, J= 7Hz); 7,55 (t, 25 2H, J= 7Hz); 7,41 (d, 2H, J= 10Hz); 7,41 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,09 (s, IH); 7,08 {s, IH); 6,70 (d, 2H, J= 10Hz ); 5,65 (s, 2H); 5,58 (s, 2H); 2,59 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,71 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,36 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
30 35 DK 174948 B1 227
Eksempel 208
Del A: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carbomethoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5- [ (lH-tetrazol-5-yl) -methyl] -imidazol 5 Titelforbindelsen fremstilles ud fra 2-butyl-l-[4- (2-carbomethoxybenzoyl)-benzyl]-4-chlor-5-cyanomethylimida-zol ved den i eksempel 26 beskrevne metode.
NMR (200 MHZ, DMSO-dg): δ 8,00 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,78 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,70 (t, IH, J= 7Hz); 7,50 (d, 2H, J= 8 Hz); 10 7,46 (d, IH, J= 7Hz); 7,05 (d, 2H, J= 8Hz); 5,35 (s, 2H); 4,20 (S/ 2H) ; 3,57 (s, 3H) ; 2,52 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,52 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,27 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,70 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C25H25C1N6°3: 15 Beregnet: C = 60,91%, H = 5,11%, N = 17,05%.
Fundet: C = 60,84%, H = 5,12%, N = 16,71%.
Masse for C25H25ClNg03:
Beregnet: 492,1686.
Fundet: 492,1614.
20
Del B: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl] -4-chlor-5-[(lH-tetrazol-5-yl)-methyl]-imidazol
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 2-butyl-l- [4-25 (2-carbomethoxybenzoyl) -benzyl) -4-chlor-5- [ (lH-tetrazol-5-yl)-methyl]-imidazol med den i eksempel 202, del C, beskrevne metode, smp. 228,0-229,5°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): 6 7,98 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,73 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,69 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,55 (d, 2H, J= 8Hz) ; 30 7,38 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,05 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,32 (s, 2H) ; 4,16 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,50 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,24 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,80 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse for 024Η2301Ν603:
Beregnet: C = 60,19%, H = 4,84%, N = 17,55%.
35 Fundet: C = 59,73%, H = 4,61%, N = 17,82%.
DK 174948 B1 226
Eksempel 209
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-l-[4-(2-carbomethoxyben- | zoyl)-benzyl]-4-chlor-5-aminomethylimidazol.
j 5 4,24 g (9,1 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-l-[4-(2-carbome- thoxybenzoyl)-benzyl]-4-chlor-5-azidomethylimidazol, 6,75 g (54,7 mmol, 6 ækv.) chrom(II) chlorid, 4 0 ml acetone og 13 ml vand blandes og omrøres, idet chrom(II)chloridet tilsættes til sidst. Efter at N2-udviklingen er standset, fortyndes 10 reaktionsblandingen med 250 ml mættet, vandigt natriumbicar-bonat og ekstraheres med 3 X 250 ml ethylacetat. De organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres til opnåelse af faststoffer, som efter vask med ether giver 2,92 g hvidt fast stof (chromsalt af produktet), smp. 178,5-181°C.
15 NMR (200 MHz, CDCl3/DMSO-d6): δ 8,85 (bs, IH); 8,05 (d, IH, J= 7Hz); 7,57-7,25 (m, 4H); 7,36 (d, IH, J= 7Hz); 7,06 (bd, 2H, J= 7Hz) ; 5,67 (bs, 2H) ; 3,85 (bs, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,60 (t, 2H, J= 7Hz); 1,68 (m, 2H); 1,37 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7Hz) .
20 Masse for C24H2gClN303:
Beregnet: 439,1663.
Fundet: 439,1663.
Analyse for Cr(C24H26CIN3O3)2:
Beregnet: C = 61,87%, H = 5,62%, N = 9,02%.
25 Fundet: C = 61,46%, H = 5,59%, N = 8,54%.
Del B: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[4-(2-carbomethoxy-benzoyl) -benzyl] -5- (methoxycarbonylaminomethyl) -imida-zol.
30 500 mg (1,14 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-1- [4-(2-carbome-thoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5-aminomethylimidazol-chromsalt opløses i en blanding af 1,14 ml (1,14 mmol, 1 ækv.) 1,00 N NaOH og 10 ml vand. Tetrahydrofuran kan tilsættes for at 35 hjælpe med til solvatisering. Opløsningen afkøles til 0°C, når 0,176 ml (2,28 mmol, 2 ækv.) methylchlorformiat i 5 ml DK 174948 B1 229 THF langsomt tildryppes, i fem lige store portioner, af vekslende med fem portioner 1,00 N NaOH (i alt 1,14 ml, 1,14 mmol, 1 ækv.). Når tilsætningen er afsluttet, omrøres blandingen ved stuetemperatur i 4 timer. 100 ml vand tilsæt-5 tes, og pH-værdien indstilles på 5 med 1 N HCl. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat, de organiske lag tørres (MgS04) og koncentreres til opnåelse af 560 mg af et hvidt glas. Lynchr oma tograf i i 100% ethylacetat til 100% isopropanol giver 280 mg produkt som en olie.
10 NMR (200 MHz, CDCl3): 6 8,10 (d, IH, J= 7Hz); 7,75 (d, 2H, J= 7Hz); 7,75-7,56 (m, 2H); 7,39 (d, IH, J= 7Hz); 7,02 (d, 2H, J= 7Hz) ,* 5,32 (s, 2H) ; 4,83 (m, IH); 4,28 (d, 2H, J= 7Hz) ; 3,70 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) ; 2,58 (t, 2H, J = 7Hz) ; 1,72 (t af t, 2H, J - 7, 7Hz); 1,37 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 15 0,92 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C26H28C1N3°5:
Beregnet: 497,1717.
Fundet: 497,1699.
De efterfølgende mellemprodukter er blevet fremstillet 20 eller har kunnet fremstilles ved den i eksempel 209, del B, beskrevne metode ud fra det tilsvarende 5-(aminoalkyl)-imida-zolmellemprodukt og det hensigtsmæssige chlorformiat eller sulfonylchlorid.
DK 174948 B1 230 ε*Λ·^β· il fcl il li sigJL!£i >V^Ss ? || J D-butyl Cl CHjKHCOCH^CHj ch3°2c^\/^
Vi II J n-butyl Cl CHjtfHCOCHjCHjCHj ch3o2c'^nv^
Vs - Z*1»
j| I n-butyl Cl CHjNHCOCH
CHjOjC'^/'* \h3 "Vh ? II J n-butyl Cl CHjWHCOCHjCHjCt^CHj CUjOjC'^^ ? I| I n-butyl Cl CH2NHCOCfcH5 CH3°2C/lSv^ V>1 ? II J n-butyl Cl CHjNHCOC^C^ II I n-butyl Cl CH2NHS02CH3 163.0-168.0 CH3°2C^^ DK 174948 B1 231
Del C: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[4-(2-carboxyben-zoyl) -benzyl] -5- (methoxycarbonylaminomethyl) -imida-zol.
5 Ved anvendelse af metoden ifølge eksempel 202, del C
{med eller uden tilbagesvaling) , fremstilles 2-butyl-4-chlor-1- [4- (2-carboxybenzoyl) -benzyl) -5- {methoxycarbonylaminomethyl)-imidazol ud fra 2-butyl-4-chlor-l- [4- (2-carbomethoxy-benzoyl) -benzyl] -5- {methoxycarbonylaminomethyl)-imidazol, 10 smp. = sublimation.
NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 13,17 (bm, IH); 7,97 (d, IH, J= 7Hz); 7,71 (t, IH, J= 7Hz); 7,63 (t, IH, J= 7Hz); 7,56 (d, 2H, J= 10Hz); 7,50 (m, IH); 7,36 (d, IH, J= 7Hz); 7,03 (d, 2H, J= 10Hz); 5,31 (s, 2H); 4,06 (d, 2H, J= 7Hz); 2,46 (t, 15 2H, J= 7Hz) ; 1,48 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,22 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,78 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C25H26C1N3°5:
Beregnet: C = 62,05%, H = 5,42%, N = 8,68%.
Fundet: C = 61,97%, H = 5,58%, N = 8,40%.
20 Masse for C25H26CIN3O5:
Beregnet: 483,1561.
Fundet: 483,1560.
Eksempel 210-216 i tabel XV er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved den i eksempel 209, del C 25 beskrevne metode ved anvendelse af det hensigtsmæssige udgangsmateriale .
DK 174948 B1 232
Tabel XV R7
u~L
5 8 tu
Cr
Eka.
^ E__ Ei L g! sKP(*c)
O
210 C02H n-butyl Cl CH2NHCOCH2CH3 15 ? 211 C02H n-butyl Cl CHjNHCOCHjCHjCHj ? /“* 212 C02H n-butyl Cl CHjNHC-OcÆ CH1 20 ? 213 C02H n-butyl Cl CH2KHCOCH2CH2CH2CH3
O
214 C02H n-butyl Cl CHjNHCOC^Hj
O
25 215 C02H n-butyl Cl CHjNHSCHj (olie)a 6 o 216 C02H n-butyl Cl CHjNHCOCH^Hj 30 a NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,97 (d, IH, J= 7Hz); 7,71- 7,50 (m, 4H); 7,45 (d, IH, J= 7Hz); 6,95 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,23 (s, 2H).; 4,15 (s, 2H) ; 2,57 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,67 (t af t, 2H, J = 7, 7Hz) ; 1,36 (t af q.
2H, J= 7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
35 DK 174948 B1 233
Eksempel 217
Del A: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carbomethoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5- [ (trif luormethylsulfonamido) -methyl]-imidazol.
5 0,21 ml (1,25 mmol, 1,1 ækv.) trifluormethansulfon- syreanhydrid sættes langsom til en opløsning i 20 ml pyridin af 0,50 g (1,1 mmol, 1,0 ækv.) af chromsaltet af 2-butyl-l-[4- (2-carbomethoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5-aminomethyl-10 imidazol ved 0°C. Opløsingen for lov at varmes op til stuetemperatur. Efter 1,5 timers forløb tilsættes 1,5 ækvivalenter trifluormethansulfonsyreanhydrid ved 0°C. Efter yderligere 4 timer ved stuetemperatur tilsættes 200 ml vand, og pH-værdien indstilles på 5. Den vandige fase ekstraheres 15 med 3 x 100 ml ethylacetat, og de organiske lag tørres (MgS04> og koncentreres til opnåelse af 150 mg af en gul olie, som anvendes, som den er, til det efterfølgende hydrolysetrin.
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8,33 (bm, IH); 7,96 (d, IH, J= 7Hz); 20 7,64 (d, 2H, J= 10Hz) ; 7,56 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,48 (t, IH, J= 7Hz); 7,28 (d, IH, J= 7Hz); 6,92 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5,21 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,48 (t, 2H, J= 7Hz); 1,55 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,24 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J= 7Hz) .
25
Del B: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl] -4-chlor-5-[(trifluormethylsulfonamido)-methyl]-imidazol.
30 150 mg (0,26 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-l-[4-(2-carbome
thoxybenzoyl) -benzyl] -4-chlor-5- [ (trifluormethylsulfonamido) -methyl]-imidazol, 0,55 ml (0,55 mmol, 2,1 ækv.) 1,000 N
NaOH, 20 ml methanol og 0,5 ml vand blandes og omrøres i 5 timer ved stuetemperatur under N2· Opløsningsmidlet fjernes 35 i vakuum. 50 ml vand tilsættes, og pH-værdien indstilles på t DK 174948 B1 234 4 med 1 N HCl. Gyldenbrune faststoffer udfældes. Disse samles og tørres til opnåelse af 89 mg.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : 6 7,98 (d, IH, J= 7Hz) ; 7,70 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,68 (t, IH, J= 7Hz) ; 7,63 (d, 2H, J= 10Hz) ; 5 7,37 (d, IH, J= 7Hz); 7,10 (d, 2H, J= 10 Hz); 5,34 (s, 2H); 4,20 (s, 2H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,49 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ,· 1,27 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,80 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C24H23CIF3N3O5S:
Beregnet: 557,0999.
10 Fundet: 557,0988.
Eksempel 218
Del A: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carbomethoxybenZoyl) -benzylJ -5 - [ (4-carbomethoxy-l,2,3-triazol-l-yl) -me-15 thyl}-4-chlorimidazol og 2-butyl-l-[4-(2-carbomethoxy benzoyl) -benzyl] - 5- [ (5-carbomethoxy-l,2,3-triazol-1-yl)-methyl]-4-chlorimidazol.
0,50 g (1,07 mmol, 1 ækv.) 2-butyl-l-[4-(2-carbome-20 thoxybenzoyl)-benzyl]-4-chlor-5-azidomethylimidazol, 0,95 ml (10,7 mmol, 10 ækv.) methylpropiolat og 20 ml toluen blandes og tilbagesvales under N2 i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen lynchromatograferes over silicagel i 75/25 hexan/ethylacetat. De to regioisomere 25 adskilles til opnåelse af 10 mg af den hurtigere eluerende isomere som et glas og 330 mg af den langsommere eluerende som et faststof. Den langsommere isomer har kunnet yderligere renses ved vask med ethylacetat til opnåelse af 190 mg hvidt, krystallinsk faststof.
30 Hurtigere eluerende isomer: NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,06 (d, IH, J= 8Hz)/ 7,96 (s, IH); 7,73-7,54 (m, 4H) ; 7,37 (d, IH, J= 8Hz) ; 6,86 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,76 (s, 2H) ; 5,41 (s, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 2,56 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 35 1,35 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,86 (t, 2H, J= 7Hz).
DK 174948 B1 235
Masse for 028^28^5^5^:
Beregnet: 549,1778.
Fundet: 549,1860.
Langsommere eluerende isomer: Smp. 163,5-167,0°C.
5 NMR (200 MHz, CDCI3): 6 8,06 (d, IH, J= 8Hz); 8,00 (s, IH); 7,72 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,72-7,55 (m, 2H) ; 7,41 (d, IH, J= 7Hz) ; 6,96 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,40 (s, 2H) ; 5,23 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 2,58 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,70 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,38 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,89 10 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C28H28N5°5C·*·:
Beregnet: 549,1778.
Fundet: 549,1763.
De nedenfor viste mellemprodukter er blevet fremstil-15 let eller har kunnet fremstilles ved den i eksempel 218, del A, beskrevne metode ved anvendelse af de hensigtsmæssige udgangsmaterialer.
DK 174948 B1 236 a7
li bI Ei Eii SMEJL^I
n-butyl Cl C«2-N^Ni>l CO-CH- \_i_/ 2 3 (blanding af i _ 2 regio- n*®u isomere) n-butyl Cl CH2^^N COjCHj
Cd2^3 C02CH3 n-butyl Cl CH2'^N NHSOjCFj co2ch3 n-butyl Cl ch2*n'N%N NHSOjCFj n-butyl Cl CH2-S_J NHSOjCFj COjCHj |1 n-ptopyl H CHp~T ” NHSOjCFj COjCHj^Hj n-ptopyl H cHj-f^Sl NHSOjCFj
CVA
DK 174948 B1 237 a NMR (200 MHz, CDCI3) viser en blanding af 2 regioiso- mere: δ. 8,08 (d, IH, J= 8Hz) ; 7,80-7,55 (τη, 4H) ; 7,44-7,34 (m, IH); 7,28 (s, IH); 7,00-6,88 (m, 2H); 5,40 (s, 0,5 x 2H); 5,32 (s, 0,5 X 4H); 5,29 (s, 0,5 5 X 2H); 3,71 (s, 0,5 x 3H); 3,69 {s, 0,5 x 3H); 2,75- 2,48 {m, 4H); 1,80-1,21 (m, 8H); 1,00-0,81 (m, 6H) .
Del B: Fremstilling af 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzoyl)-benzyl] -5 - [ (4-carboxy-1,2,3-triazol-l-yl) -methyl]-4-10 chlorimidazol og 2-butyl-l-[4-(2-carboxybenzoyl)- benzyl] -5- [ (5-carboxy -1,2,3-triazol -1-yl) -methyl] -4-chlorimidazol.
190 mg (0,35 mmol, 1 ækv.) af den langsommere elueren-15 de isomer fra eksempel 218, del A, 2,76 ml (1,39 mmol, 4 ækv.) 0,5 N KOH i methanol og 5 ml vand blandes og tilbagesvales natten over under N2. 50 ml vand tilsættes, og pH-værdien indstilles på 5. Den vandige blanding ekstraheres med 3 x 50 ml ethylacetat, de organiske fraktioner tørres 20 (MgSC>4) og koncentreres til opnåelse af en remanens, som tritureres med ether, hvilket giver 160 mg fast produkt.
NMR (200 MHz, DMS0-d6 + py-d5) : 6 8,20 (d, IH, J= 8Hz) ; 7,86-7,63 (m, 4H) ; 7,57 (d, IH, J= 8Hz) ; 7,43 (s, IH); 7,04 (d, 2H, J= 10Hz); 6,84 (s, 2H); 6,63 (s, 2H); 2,62 (t, 25 2H, J= 7Hz) ; 1,65 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,81 (t, 3H, J» 7Hz).
Masse for C26H24N505C^“C02:
Beregnet: 477,1567.
Fundet: 477,1593.
30 Den hurtigere eluerende isomer fra eksempel 218, del A, hydrolyseres på tilsvarende måde, bortsat fra at fast produkt udfælder ved syrning i oparbejdningen, smp. 149,0-152,5°C.
NMR (200 MHz, DMS0-d6) : δ 8,02 (s, IH); 8,02 (d, 2H, J= 35 7Hz) ; 7,74 (t, IH, J= 7Hz); 7,66 (t, IH, J- 7Hz); 7,50 (d, 2H, J« 7Hz) ; 7,37 (d, IH, J= 7Hz) ; 6,92 (d, 2H, J= 7Hz) ; DK 174948 B1 238 5,83 (S, 2H); 5,42 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J= 7Hz); 1,55 (t af , t, 2H, J= 7Hz); 1,28 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,78 (t, 3H, i I J= 7Hz) .
: Masse for C26H24N5°5^^·'c02 : 5 Beregnet: 477,1567.
Fundet: 477,1479.
Eksemplerne i tabel XVI er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved den i eksempel 218, del B, beskrevne metode.
10
Tabel XVI R7 15 °
Jv*11 20 I ί
Eks · r *7 B 13 nr. El eI Bl Bil SKPiiEi CH . a 21» n-butyl C> *'"w" CO H (olie) 25 * (2 regio- 080 isomere)
220 n-butyl Cl 2 \ _ / CO^H
COOH COOH ru 30 221 n-butyl Cl 2 ^^ KHS02CPj
COOH
CH,-W'W*N
222 n-butyl Cl 2 ^ / NHSD^CPj
COOH
35 DK 174948 B1 239 a NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8,03 (m, IH); 7,77-7,42 (m, 5H); 7,33 (s, IH); 5,36 (s, IH); 5,36 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 2,68-2,45 (m. 4H); 1,82-1,48 (m, 4H); 1,42-1,20 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H).
5
Eksempel 223
Del A: Fremstilling af 1-(4-formylbenzyl) -2-butyl-4-chlor- 5-hydroxymethylmimidazol.
10 Til en opløsning af 5,05 g 2-butyl-4-chlor-l- (4-cyano- benzyl) -5-hydroxymethylimidazol i 350 ml benzen ved 25°C tilsættes dråbevis 22,8 ml diisobutylaluminiumhydrid (0,15 M i toluen) . Blandingen opvarmes til 45°C og omrøres i 16 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud i iskold 15 20%'s vandig svovlsyre. Denne opløsning får lov at varmes op til 25°C og omrøres derefter i 2 timer. Opløsningen afkøles til 0°C, neutraliseres ved anvendelse af vandigt natriumhydroxid og ekstraheres med ethylacetat. De kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over 20 vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolon-nechromatografi på silicagel (eluering 0-20% ethylacetat/ben-zen) giver 3,60 g 1-(4-formylbenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-hydro-xymethylimidazol.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 9,96 (s, IH); 7,47 (A2M2, 4H) ; 5,26 25 (s, 2H) ; 4,41 (s, 2H) ; 2,54 (t, 2H) ; 1,64 (quint., 2H) ; 1,32 (sext., 2H); 0,86 (t, 3H).
Del B: Fremstilling af 1-[ (21-cyano-trans-stilben-4-yl)-methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
30
Til en opløsning af 0,98 g a-brom-o-tolunitril i 25 ml dimethyl formamid ved 25°C sættes 1,40 g triphenylphosphin. Blandingen omrøres ved 80°C i 3 timer og behandles derefter med 1,53 g 1-(4-formylbenzyl) -2-butyl-4-chlor-5-hydroxyme-35 thylmimidazol efterfulgt øjeblikkeligt af 0,54 g natrium-methoxid, og blandingen fortyndes med vand og ekstraheres DK 174948 B1 240 med benzen. De kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromat ograf i på silicagel (elue-ring 0-20% ethylacetat/benzen) giver 0,45 g 1-[ (2'-cyano-5 trans-stilben-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol.
NmR (200 MHz, CDC13) : δ 8,01 (d, IH); 7,85 (d, IH); 7,73 (t, IH); 7,47 (t, IH); 7,44 (AB, 2H, J= 16,3); 7,38 (A2B2, 4H) ; 5,28 (s, 2H) ; 5,24 (t, IH); 4,34 (d, 2H) ; 2,49 (t, 10 2H); 1,47 (quint., 2H); 1,24 (sext., 2H); 0,79 (t, 3H).
Del C: Fremstilling af 1-[(2'-carboxy-trans-stilben-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.
15 En opløsning af 0,40 g 1-[(2'-cyano-trans-stilben-4- yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol i 20 ml ethylenglycol og 12 ml 10%'s vandigt natriumhydroxid tilbagesvales i 5,5 timer. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen 20 opløses i vand, og opløsningen syrnes til pH-værdi 3,5 ved anvendelse af saltsyre, og den resulterende emulsion ekstra-heres med chloroform. De kombinerede organiske faser vaskes med mættet, vandig natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonne-25 chromatografi på silicagel (eluering 5% methanol/chloroform) giver 0,12 g 1-((2'-carboxy-trans-stilben-4-yl)-methyl]-2-butyl-4 -chlor-5-hydroxymethylimidazol.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8,08-8,00 (m, 2H) ; 7,71 (d, IH); 7,57-7,47 (m, 3H) ; 7,34 (t, IH); 7,01-6,92 (m, 3H) ; 5,21 30 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,62 (quint, 2H); 1,31 (sext., 2H) ; 0,03 (t, 3H) .
35 DK 174948 B1 241
Eksempel 224
Del A: Fremstilling af N-(4-benzyloxybenzyl)-glycinethyl-ester.
5 Til en suspension af 11,0 g glycinethylester-hydro- chlorid i 100 ml dimethyl formamid ved 25°C sættes 22,0 ml triethylamin. Til den resulterende, mælkeagtige suspension sættes 9,08 g 4-benzyloxybenzylchlorid i 50 ml DMF dråbevist 1 løbet af 0,5 time. Blandingen omrøres i 16 timer ved 25°C.
10 Reaktionsblandingen fortyndes med diethylether og filtreres derefter til fjernelse af det udfældede triethylamin-hydro-chlorid. Den resulterende opløsning koncentreres i vakuum, og remanensen opløses i ethylacetat. Denne opløsning vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsul-15 fat, filtreres og koncentreres. Kuglerørsdestillation giver 5,90 g N-(4-benzyloxybenzyl)-glycinethylester, kp. 160-180°C (0,015 mmHg).
NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,43-7,27 (m, 5H); 7,06 (A2B2, 4H); 5,01 (s, 2H) ; 4,14 (quart., 2H) ; 3,71 (s, 2H) ; 3,36 (s, 20 3H); 2,01 (bs, IH); 1,24 (t, 3H).
Del B: Fremstilling af N- (4-benzyloxybenzyl) -N-formyl glycinethylester.
25 En opløsning af 5,83 g N-(4-benzyloxybenzyl)-glycin ethylester, 0,86 ml myresyre og 20 ml xylen tilbagesvales i 2 timer ved anvendelse af en Dean-Stark-fælde til fjernelse af det vand, som frembringes ved omsætningen. Efter afkøling vaskes reaktionsblandingen med 20%'s vandig myresyre, vand, 30 mættet natriumbicarbonatopløsning, vand og saltopløsning.
Til sidst tørres blandingen over vandfrit natriumsulfat, filtreres, og filtratet koncentreres til opnåelse af 6,23 g rå N- (4-benzyloxybenzyl) -N-formylglycinethylester, som anvendes i den efterfølgende omsætning uden yderligere rensning.
35 DK 174948 B1 242
Del C: Fremstilling af 1-(4-benzyloxybenzyl)-5-carbomethoxy-2-(3H)-imidazolethion.
Til en suspension af 1,10 g natriummethoxid i 35 ml 5 tetrahydrofuran ved 10°C sættes i én portion en opløsning af 6,23 g N-(4-benxyloxybenzyl)-N-formylglycinethylester og 3,46 ml methylformiat i 15 ml THF. Blandingen omrøres ved 10°C i 1 time og derefter ved 25°C i 16 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i 36 ml 10 methanol. Til denne opløsning sættes 3,57 ml koncentreret saltsyre, og blandingen omrøres ved 40°C i 0,5 time. En opløsning af 2,80 g kaliumthiocyanat i 6 ml vand tilsættes, og den resulterende blanding omrøres i 16 timer ved 40°C.
Til sidst tilsættes 40 ml vand, og blandingen får lov at 15 afkøles til 25°C. Det udfældede faststof fjernes ved frafil-trering til opnåelse af 3,60 g 1- (4-benzyloxybenzyl) -5-carbo-methoxy-2-(3H)-imidazolethion.
NMR (200 MHz, CDC13): δ 11,25 (bs, IH); 8,05 (s, IH); 7,39 (m, 5H); 7,03 (A2B2, 4H); 5,06 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 3,81 20 (s, 3H) .
Del D: Fremstilling af 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-propylthio- 5-carboethoxyimidazol.
25 Til 60 ml ethanol ved 25°C sættes portionsvis 0,30 g metallisk natrium. Efter at natriummetallet har reageret, tilsættes 3,54 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-5-carbomethoxy-2-(3H)-imidazolethion efterfulgt øjeblikkeligt af 2,24 ml 1-iodpropan, og blandingen omrøres ved 24°C i 3 timer. På 30 dette tidspunkt fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i methylenchlorid. Denne opløsning vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til opnåelse af 3,46 g råt 1- (4-benzyloxybenzyl) -2-propylthio-5-carboethoxyimidazol, 35 som anvendes ved en efterfølgende omsætning uden yderligere rensning.
DK 174948 B1 243 NMR (200 MHz, CDC13) : 6 7,77 (s, IH); 7,45-7,32 (m, 5H) ; ! 7,03 (A2B2, 4H); 5,49 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 4,28 (quart., i 2H); 3,20 (t, 2H); 1,32 (t, 3H); 1,02 (t, 3H).
I Nedenstående mellemprodukter er blevet fremstillet 5 eller har kunnet fremstilles ved anvendelse af ovenstående metode.
V
to R6 R7 R8 20 - - - n-C6H13S- H C02CH2CH3 n-C4H9S- H C02CH2CH3
Del E: Fremstilling af 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-propylthio-25 5-hydroxymethylimidazol.
En opløsning af 2,05 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-prqpyl-thio-5-carboethoxyimidazol i 10 ml tetrahydrofuran sættes dråbevist til 10 ml 1 M lithiumaluminiumhydrid i THF ved 30 0°C, således at reakt ions tempera turen forbliver under 5° C.
Derefter omrores den resulterende opløsning ved 0°C i 1 time. På dette tidspunkt kvæles reaktionsblandingen ved sekventiel, dråbevis tilsætning af 0,40 ml vand, 0,40 ml 15%'s vandigt natriumhydroxid og 1,20 ml vand. Den resul-35 terende suspension filtreres ved anvendelse af diethylether, og filtratet koncentreres til opnåelse af 1.,55 g 1-(4-benzyloxybenzyl )-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,41-7,29 (m, 5H) ; 7,03-6,86 (m, DK 174948 B1 244 5H) ; 5,22 (s, 2H) ; 5,01 {s, 2H) ; 4,45 (s, 2H) ; 3,01 {t, 2H); 2,32 (bs, IH); 1,66 (sext., 2H); 0,97 (t, 3H).
Nedenstående mellemprodukter er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved anvendelse af ovenstående 5 metode.
'tx
SD
15 R6 R7 R8 _____ _ ch2oh
20 n-C4H9S- H CH2OH
Del F: Fremstilling af 1- (4-hydroxybenzyl) -2-propylthio- 5-hydroxymethylimidazol.
25
En opløsning af 1,40 g 1-(4-benzyloxybenzyl)-2-propyl thio- 5 -hydroxymethyl imidazol i 15 ml trifluoreddikesyre tilbagesvales i 0,25 time. Efter afkøling hældes reaktionen ud i vand indeholdende et overskud af natriumbicarbonat, og 30 den resulterende emulsion ekstraheres med ethylacetat. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi på silicagel (eluering 0-5% methanol/-chloroform) giver 0,28 g 1-(4-hydroxybenzyl)-2-propylthio-35 5-hydroxymethylimidazol.
NMR {200 MHz, DMSO-dg) : 6 9,41 (s, IH); 6,88 (s, IH); 6,79 (A2B2, 4H) ; 5,14 (t, IH; 5,07 (s, 2H) ; 4,33 (d, 2H) ; 2,89 (t, 2H); 1,54 (sext., 2H); 0,88 (t, 3H).
DK 174948 B1 245
Nedenstående mellemprodukter er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved anvendelse af ovenstående metode.
10 R6 R7 R8
n-C6Hi3S- H CH2OH
15 n-C4H9S- H CH2OH
Trin G: Fremstilling af 1-(4-(2-cyanobenzyloxy)-benzyl)-2- propylthio-5-hydroxymethylimidazol.
20 Titelforbindelsen fremstilles ud fra 1-(4-hydroxy- benzyl)-2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol ved anvendelse af den i eksempel 192, del C, beskrevne metode.
NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,66 (m, 3H) ; 7,43 (m, IH); 7,03 (s, IH); 6,99 <A2B2, 4H); 5,23 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 4,47 25 (s, 2H) ; 3,04 (t, 2H); 1,69 (sext., 2H) ; 0,98 (t, 3H) .
De nedenfor viste 2-mercaptoimidazoler er blevet fremstillet ved den ovenfor illustrerede metode.
30 35 DK 174948 B1 246
joC
5 X“0'»u 06 .7 r8 \=/ _
10 CN
. n-CjHjjS- H CHjOH 4-OCH,-^
CN
n-C.H.S- H CH2OH
15 4
Trin H: Fremstilling af 1-(4-(2-carboxybenzyloxy) -benzyl) - 2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol.
20 En opløsning af 0,23 g 1-(4-(2-cyanobenzyloxy)-ben zyl) -2-propylthio-5-hydroxymethylimidazol i 17 ml ethylengly-col og 7 ml 10%‘s vandigt natriumhydroxid tilbagesvales i 14 timer. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 25 vand, og opløsningen syrnes til pH-værdi 3,5 ved anvendelse af saltsyre. Det udfældede faststof udvindes ved frafiltre-ring og omkrystalliseres fra vandigt ethanol til opnåelse af 0,094 g 1-(4-(2-carboxybenzyloxy)-benzyl)-2-propylthio- 5-hydroxymethylimidazol.
30 NMR (200 MHz, DMSO-dg) : 6 13,12 (bs, IH); 7,93 (d, IH) ; 7,58 (m, 2H); 7,45 (m, IH); 6,99 (A2B2, 4H); 6,98 (s, IH); 5,42 (s, 2H) ; 5,25 (bs, IH); 5,17 (s, 2H) ; 4,35 (s, 2H) ; 2,92 (t, 2H); 1,54 (sext., 2H); 0,89 (t, 3H).
De efterfølgende 2-mercaptoimidazoler i tabel XVII 35 er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved den ovenfor illustrerede metode.
DK 174948 B1 247
Tabel XVII
jtC
5 R6^M^R8 Sø- 10 t13
Eks. . 7 » *~@f nr. R S— E— —
COjH
15 225 n-CjHjjS- H CH2OH 4-OCH
COjH
226 nTC4H9S- H CHjjDH 4-OC«2-^^ 20
Eksempel 227
Del A: Fremstilling af 1-(4-nitrobenzyl) -2-butyl-4-chlorimi-dazol-5-aldehyd.
25 En blanding af 1 g 2-butyl-4-chlor-l-(4-nitrobenzyl)- 5-hydroxymethylimidazol og 5 g aktiveret MnC>2 i CH2C12 omrores ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen filtreres gennem "Celite®", og filtratet koncentreres til opnåelse af en tyk olie, som renses ved lynkolonnechromatografi 30 på silicagel (eluering hexan/ethylacetat 1,5/1). Den ønskede forbindelse fås som 0,76 g farveløst faststof, smp. 88-89°C.
NMR (200 MHz, CDC13) : 0 9,74 (s, IH); 5,64 (s, 2H) ; 2,63 (t, 3H, J= 7,4Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J= 7,3Hz) .
35 i DK 174948 B1 248
Del B: Fremstilling af 3-[1-(4-nitrobenzyl) -2-butyl-4-chlor-imidazol-5-yl] -propensyreethylester, E- og Z-isomere.
En blanding af 1,2 g 1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-5 chlorimidazol-5-aldehyd og 1,5 g (carboxymethylen)-triphenyl-phosphoran i 50 ml benzen tilbagesvales i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen renses ved lyn-kolonnechromatografi på silicagel (eluering hexan/ethylacetat 3/1) . Hovedproduktet, E-isomeren, elueres først og fås til 10 at begynde med som en tyk olie, som størkner til opnåelse af 1,2 g amorft faststof. Biproduktet, Z-isomeren, elueres dernæst og isoleres som 85 mg af en tyk væske.
E-isomer: NMR (200 MHz, CDCl3) ; 7,3 og 6,53 (d, 2H, J=16 Hz); 5,3 (S, 2H) ; 2,62 (t, 2H, J= 7,3Hz); 1,69 (m, 2H) ; 15 1,28 (m, 5H) ; 0,89 (t, 3H, J= 7,3Hz). Z-isomer: NMR (200 MHz, CDCI3) : (kun nøglespidser) δ 6,45 og 6,02 (d, 2H, J= 11,8
Hz); 5,17 (s, 2H).
Del C: Fremstilling af 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlor-20 imidazol-5-yl]-propen-l-ol, E-isomer.
En opløsning af 0,5 g 3 -[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-propensyreethylester, E-isomer, i 20 ml THF afkøles med et isbad, og 1,7 ml 1,5 M diisopropylalu-25 miniumhydrid (i toluen) tilsættes langsomt. Kølebadet fjernes, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Derefter kvæles reaktionsblandingen med 3 ml koncentreret NH4Cl-opløsning, og blandingen omrøres i yderligere 30 minutter. I løbet af dette tidsrum dannes der et udbredt, 30 gelagtigt materiale. Reaktionsblandingen fortyndes yderligere med ether og filtreres gennem "Celite®" . Filtratet koncentreres, og råproduktet renses ved lynkolonnechromatografi på silicagel (eluering hexan/ethylacetat l/l). Den ønskede forbindelse fås som en tyk væske.
35 ! DK 174948 B1 249 i NMR (200 MHz, CDC13) ; δ 6,5-6,15 (m, 2H) ; 5,21 (s, 2H) ; j 4,25 (d, 2H, J= 4,5Hz) ; 2,35 (t, 3H, J= 7,4Hz); 1,68 (m, ! 2H); 1,34 (m, 2H); 0,86 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
5 Del D: Fremstilling af 3-[l-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-chlor-imidazol-5-yl]-propen-l-ol, E-isomer.
En blanding af 0,2 g 3-(l-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-propen-l-ol, 0,15 g jern og 0,3 ml ised-10 dikesyre i 10 ml absolut ethanol tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed, og remanensen opløses i 20 ml vand, og opløsningen gøres basisk til pH-vaerdi 8 ved tilsætning af K2CO3. Derefter ekstraheres blandingen med ethylacetat, og ethylacetatlaget vaskes med vand.
15 Det organiske lag koncentreres til opnåelse af et råprodukt, som renses ved lynkolonnechromatografi på silicagel (eluering ethylacetat). Et rent produkt fås som et amorft faststof.
NMR (200 MHz, CDCI3) ; δ 6'76 °9 6'62 (dd' 4H' J= 8'5 Hz>/ 6,42-6,22 (m, 2H) ; 2,57 (t, 2H, J= 7,3Hz); 1,65 (m, 2H) ; 20 1,33 (m, 2H); 0,87 (t, 2H, J= 7,3Hz).
Del E: Fremstilling af 3-[1-(4-(2-carboxybenzamido) -benzyl) -2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-propen-l-ol, E-isomer.
25 Til en opløsning af 95 mg 3-[1-(4-aminobenzyl)-2- butyl-4-chlorimidazol-5-yl)-propen-l-ol i 2 ml CHCI3 sættes 45 mg phthalsyreanhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. I løbet af dette tidsrum bliver den til at begynde med klare opløsning uklar og frembringer faststof.
30 Reaktionsblandingen fortyndes med 2 ml ether, og faststoffet samles ved filtrering og vaskes med ether. Det ønskede produkt fås som 115 mg gyldenbrunt faststof, smp. 150-151°C.
NMR (10% DMSO-d6/CDCl3) : δ 9,94 (s, IH); 7,71 og 6,93 (d, 4H, J= 8,3Hz); 6,36 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 4,18 (d, 2H, J= 35 3,9Hz); 2,6 (t, 3H, J= 7,4Hz); 1,68 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J= 7,4Hz).
DK 174948 B1 250
Eksempel 228
Del A: Fremstilling af 3-[l-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-chlor-imidazol-5-ylJ-propensyreethylester, E-isomer.
5 En blanding af 0,5 g 3-ti-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4- chlorimidazol-5-yl] -propensyreethylester (E-isomer) fremstillet ud fra eksempel 227, del B, 1 g jern og 2 ml iseddikesyre i 30 ml absolut ethanol tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed, og remanensen opløses i 10 50 ml vand. Den vandige opløsning indstilles på pH-værdi 8 med K2CO3 og ekstraheres med ethylacetat. Det ved koncentration af ethylacetatekstrakten opnåede råprodukt renses ved lynkolonnechromatografi på silicagel (eluering hexan/ethyl-acetat 1/1). Den ønskede forbindelse fås som 0,35 g tyk, 15 farveløs olie.
Del B: Fremstilling af 3-[1-(4-(2-carboxybenzamido)-benzyl) -2 - butyl-4- chlorimidazol-5-yl] -propensyreethylester, E-isomer.
20
En blanding af 361 mg af det fra del A opnåede anilinderivat og 150 mg phthalsyreanhydrid i 3 ml chloroform og omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen tritureres i ethylether. Det 25 resulterende faststof samles og tørres til opnåelse af 450 mg farveløst faststof, smp. 180-181°C.
NMR (CDCI3, 5% DMSO-dg): d 0,91 (t, 3H, J= 7,1Hz); 1,1-1,4 (m, 5H) ; 1,60 (q, 2H, J= 7,3Hz); 2,71 (t, 2H, J= 8,4Hz); 4,17 (q, 2H, J= 7,3Hz); 5,23 (s, 2H) ; 6,46 ? 7,38 (d begge, 30 2H, J= 16,1Hz); 6,0-8,0 (m, 8H), 10,2 (s, IH).
35 DK 174948 B1 251
Eksempel 229
Del A: Fremstilling af 1- (2 1 -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl-2-butyl-4-chlor-imidazol- 5 -carboxaldehyd.
5 En blanding af 0,68 g af det i eksempel 85, del C, fremstillede hydroxymethylforstadium og 3,4 g aktiveret Mn02 i 30 ml CHCI3 omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Derefter filtreres reaktionsblandingen gennem "Celite®", og filtratet koncentreres til opnåelse af en tyk, olieagtig 10 remanens, som renses ved lynchromatografi på silicagel (elue-ring hexan/ethylacetat 2/1). Det ønskede aldehyd fås som 0,5 g tyk, farveløs olie.
NMR (CDCI3): 9,78 (s, IH); 5,6 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,63 (t, 3H, J= 7,4 Hz); 1,68 (m, 2H) ; 1,34 (m, 2H) ; 0,89 (t, 15 3H, J= 7,4Hz).
Del B: Fremstilling af 4-[1-(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl- 2 - butyl -4 - chl or imidazol-5-yl] -3-buten-2-on, E-isomer.
20
En blanding af 0,5 g 1-(2 '-carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl-2-butyl-4-chlor-imidazol-5-carboxaldehyd og 0,04 g l-triphenylphosphoranyliden-2-propanon i 20 ml benzen tilbagesvales i 16 timer. Reaktionsblandingen koncentreres til 25 opnåelse af en olieagtig remanens, som renses ved lynchroma-tografi på silicagel (eluering hexan/ethylacetat 1/1). Den ønskede forbindelse fås som 0,46 g tyk, gullig væske.
NMR (200 MHz, CDCI3) ; δ 7,9-6,8 (m, 10H) ; 5,24 (s, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 2,69 (t, 2H, J= 7,4Hz); 2,26 (s, 3H) ; 1,72 30 (m, 2H); 1,38 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J= 7,4Hz).
35 DK 174948 B1 252
Del C: Fremstilling af 4-[l-(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl-2 - butyl -4 - chlorimidazol-5-yl) -3-buten-2-ol, E-isomer.
5 En opløsning af 0,45 g af den i del B fremstillede forbindelse i 5 ml methanol afkøles med is, og 0,2 g NaBH4 tilsættes portionsvis. Efter at alt NaBH4 er tilsat, omrøres reaktionsblandingen i 10 minutter. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed, og remanensen behandles med 3 ml mættet 10 NH4C1, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter. Derefter ekstraheres blandingen med ethylacetat, og ethylacetatekstrakten koncentreres til opnåelse af 0,45 g tyk væske.
NMR (200 MHz, CDCI3): 6,45-5,15 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,34 15 (m, IH); 3,67 (s, 3H).
Eksempel 230
Del A: Fremstilling af 1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlor-5-(2-phenylethen-l-yl)-imidazol, E-isomer.
20
En opløsning af 0,4 g benzyltriphenylphosphoniumchlo-rid i 20 ml tørret THF afkøles til -30°C. Til denne opløsning sættes dråbevist 0,65 ml 1,6 M n-BuLi. Efterhånden som BuLi tilsættes, antager opløsningen en dyborange farve. Efter 25 omrøring i 10 minutter ved -30°C tilsættes 0,32 g 1-(4-nitro-benzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-aldehyd, og reaktionsblandingen får lov at varmes op til stuetemperatur og omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen kvæles med 2 ml mættet NH4CI-opløsning og fortyndes med ethylacetat, 30 og ethylacetatopløsningen vaskes med vand og en saltopløsning. Inddampning giver en tyk, olieagtig remanens, som renses ved lynkolonnechromatografi på silicagel (eluering hexan/ethylacetat 3/1) til opnåelse af 0,39 g tyk, gul olie.
35 DK 174948 B1 253
Del B: Fremstilling af 1-(4-(2-carboxybenzamido)-benzyl)-2-butyl-4-chlor-5- (2-phenylethen-l-yl) -imidazol, E--isomer.
5 Forbindelsen fremstilles ud fra forbindelsen fra del A ved den i eksempel 227, delene D og E, beskrevne metode, smp. 111-113°C (dek.).
Eksempel 231 10 Del A: Fremstilling af 3-[l-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlor- imidazol-5-yl]-propen-l-ol-acetat,'E-isomer
En blanding af 1 g 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-ylJ-propen-l-ol opnået fra eksempel 227, 15 del C, 1 ml eddikesyreanhydrid og 2 ml pyridin i 20 ml CH2CI2 omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml ethylacetat, og det organiske lag vaskes med vand. Det ved koncentrering af det organiske lag opnåede råprodukt renses ved lynchromatografi på silicagel {eluering 20 hexan/ethylacetat 1/1) til opnåelse af det ønskede acetat som 0,95 g tyk, farveløs olie.
Del B: Fremstilling af 3-[1-(4-aminobenzyl)-2-butyl-4-chlor-imidazol-5-yl]-propen-l-ol, E-isomer.
25
Den fra del A opnåede nitroforbindelse reduceres til aminoforbindelsen ved de i eksempel 227, del D, beskrevne betingelser. Den ønskede forbindelse fås som en farveløs, tyk olie.
30
Del C: Fremstilling af 3-[1-(4-(2-carboxybenzamido)-benzyl) -2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl] -propen-l-ol-acetat, E--isomer 35 Phthalamsyrederivatet fås ud fra det fra del B opnåede anilinderivat og phthalsyreanhydrid ved den i eksempel 227, DK 174948 B1 254 del E, beskrevne metode. Den ønskede forbindelse fås som et farveløst faststof, smp. 84-87°C.
NMR (CDC13): δ 0,91 (t, 3H, 7,1Hz); 1,2 (m, 2H); 1,7 (m, 2H) ; 2,0 (s, 3H) ; 2,7 (t, 2H, J= 7,4Hz); 4,57 (d, 2H, J= 5 5,4Hz) ; 5,06 (s, 2H) ; 6,24 (m, 2H) ; 6,9-8,0 (m, 8H) ; 8,8 (S, IH) .
Eksempel 232
Fremstilling af 3-U-(4-((N-trifluormethansulfonyl)-anthra-t 10 nilamido)-benzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-3-propen-l- ol-acetat, E-isomer.
En blanding af 0,72 g 3-[1-(4-aminobenzyl)-2-butyl- 4-chlorimidazol-5-yl] -propen-l-ol-acetat opnået fra eksempel 15 231, del B, og 0,6 ml triethylamin i 20 ml CH2CI2 afkøles med et isbad. Til denne opløsning sættes 0,6 g o-(trifluor-methansulfonamido)-benzoylchlorid dråbevist, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter fortyndes reaktionsblandingen med 100 ml ethylacetat, og 20 ethylacetatopløsningen vaskes med vand, tørres over Na2SC>4 og koncentreres til opnåelse af et råprodukt, som renses ved lynkolonnechromatografi på silicagel (eluering 3% aceto-nitril i ethylacetat) til opnåelse af den ønskede forbindelse som 1,05 g faststof, smp. 156-158eC.
25 NMR (200 mHz, CDCl3) : δ 12,9 (bs, IH); 8,12-6,91 (m); 6,3 (s); 5,09 (s); 4,61 (d, 2H, J= 4,5Hz); 2,04 (s, 3H).
Eksempel 233
Fremstilling af 3-[1-(4-((N-trifluormethansulfonyl)-anthra-30 nilamido)-benzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]-3-propen-l-ol, E-isomer.
En blanding af 0,9 g af forbindelsen fra eksempel 232 og 3 ml 1 N NaOH i 6 ml methanol omrøres ved stuetempera-35 tur i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 50 ml vand, og den vandige opløsning syrnes til en pH-værdi på 3 < DK 174948 B1 255 med 1 N HCl til frembringelse af udbredte faststoffer, som samles og vaskes med vand. Derefter tørres faststofferne i vakuum til opnåelse af 0,85 g af det ønskede produkt, smp. 129-131°C.
5 NMR (200 MHz, 5% DMSO-d6/CDCl3): 6 11,15 (bs, IH); 8,02- 6,95 (m, 8H) ; 6,5-6,3 <m, 2H) ; 5,13 (s, 2H) ; 4,19 (d, 2H, J= 3,5Hz).
Eksempel 234 10 Del A: Fremstilling af 3-l2-butyl-4-chlor-l-(4-riitrobenzyl) -imidazol-5-yl) -2- (carboethoxy) -propionsyreethylester.
Natriumsaltet af malonsyrediethylester frembringes ud fra 2,5 g NaH (50%‘s oliedispersion) og 8 ml malonsyredi-15 ethylester i 100 ml tørret DMF under isafkøling. Til ovenstående opløsning sættes 5 g af chlormethylforbindelsen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen fortyndes med 100 ml vand. Det vandige lag syrnes til en pH-værdi på 6 med 1 N 20 HCl, og produktet ekstraheres med ethylacetat. Råproduktet renses ved kolonnechromatografi (eluering hexan/ethylacetat 2/1), som giver produktet som 2,8 g tyk, gul olie.
Del B: Fremstilling af 3 - [2-butyl-4-chlor-1-(4-nitrobenzyl) -25 imidazol-5-yl]-propionsyremethylester.
En blanding af 0,5 g af forbindelsen fra del A i 20 ml 3 N HCl tilbagesvales i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles og neutraliseres til en pH-værdi på 3 med 4 N NaOH-30 opløsning. De resulterende, gummiagtige faststoffer ekstraheres over i ethylacetat og koncentreres til opnåelse af 0,5 g tyk, gul olie. Propionsyrederivatet opløses i ethylether og behandles med diazomethan i ethylether til opnåelse af en rå methylester, som renses ved kolonnechromatografi (elue-35 ring hexan/ethylacetat 1/1), hvilket giver produktet som 0,34 g voksagtigt faststof.
DK 174948 B1 256
Del C: Fremstilling af 3-[2-butyl-4-chlor-l-(4-(2-carboxy-benzamido)-benzyl)-imidazol-5-yl)-propionsyremethyl-ester.
5 Nitroforbindelsen fra del B reduceres til den tilsva rende aminoforbindelse ved tidligere beskrevne metoder. En blanding af 17 mg af aminoforbindelsen og 7,5 g phthalsyre-anhydrid i 1 ml CHCI3 omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed, og remanensen 10 tritureres med ether. De resulterende faststoffer samles og vaskes med ether. Det rene produkt fås som 20 mg farveløst faststof, smp. 150,5-151,5°C (dek.).
Eksempel 235 15 Fremstilling af 3-[2-butyl-4-chlor-l-(4-((N-trifluormethan-sulf onyl) -anthranilamido) -benzyl) -imidazol-5-yl] -propion-syremethylester _
Omsætning mellem aminoforbindelsen fra eksempel 234, 20 del C, og o-{trifluormethansulfonamido)-benzoylchlorid ved anvendelse af de i eksempel 232 beskrevne betingelser giver titelforbindelsen som et faststof, smp. 168-172°C.
Eksempel 236 25 Del A: Fremstilling af 3-[2-butyl-4-chlor-l-(4-nitrobenzyl) -imidazol-5-yl]-propionsyre-N,N-dimethylamid.
Til en opløsning af 0,7 g propionsyre fra eksempel 234, del B, i 20 ml methylenchlorid sættes 0,5 ml pyridin, 30 0,16 g dimethylamin-HCl-salt og 0,42 g dicyclohexylcarbodi- imid. Derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 16 timer. Ved afslutningen af omsætningen filtreres blandingen gennem "Celite®", og filtratet koncentreres til opnåelse af et tykt, olieagtigt produkt. Det opnåede råprodukt renses 35 ved lynkolonnechromatografi (100% eluering) til opnåelse af et rent produkt som 0,68 g tyk, farveløs olie.
DK 174948 B1 257 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 2,89 (s, 3H); 2,93 (s, 3H) ; 5,43 (s, 2H) .
Del B: Fremstilling af 3-[2-butyl-4-chlor-l-(4-aminobenzyl) -5 imidazol-5-yl]-propionsyre-Ν,Ν-dimethylamid.
Nitroforbindelsen fra del A reduceres ved samme metode, som er beskrevet i eksempel 227, del D, til opnåelse af aminoforbindelsen som et faststof, smp. 146-148°C.
10
Del C: Fremstilling af 3-[2-butyl-4-chlor-l-(4-((N-trifluor-methansulfonyl) -anthranilamido) -benzyl) -imidazol-5-yl]-propionsyre-N,N-dimethylamid.
15 Aminoforbindelsen fra B behandles med o-(trifluor- methansulfonamido)-benzoylchlorid som beskrevet i eksempel 232 til opnåelse af trifluormethylsulfonamidproduktet, smp. 106-108°C.
20 Del D: Fremstilling af 3- [2-butyl-4-chlor-l- (4- (2-carbobenzo-xyamido) -benzyl) -imidazol-5-yl] -propionsyre-N,N-dime-thylamid.
Aminoforbindelsen fra del B omsættes med phthalsyre-25 anhydrid som beskrevet i eksempel 227, del E, til opnåelse af phthalamsyrederivatet, smp. 139-142°C.
Eksempel 237
Del A: Fremstilling af 3-(2-butyl-4-chlor-l-(4-nitrobenzyl)-30 imidazol-5-yl]-2-(carboethoxy) -2-methylpropionsyre- ethylester.
En opløsning af 2 g af det fra eksempel 234, del A, opnåede mal onat de ri vat i 10 ml tørret DMF afkøles med is.
35 Til opløsningen sættes 0,22 g NaH (50%’s oliedispersion), og opløsningen omrøres i 5 minutter, før 0,3 ml methyliodid DK 174948 B1 258 tilsættes. Derefter omrøres reaktionsblandingen ved stuetem-- peratur i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 400 ml ethylacetat, og det organiske lag vaskes med vand og saltopløsning. Det ved koncentrering af det organiske lag opnåede 5 råprodukt renses ved lynkolonnechromatografi på silicagel (eluering hexan/ethylacetat 1/1) til opnåelse af en ren forbindelse som 1,8 g tyk, farveløs olie.
Del B: Fremstilling af 3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlor-10 imidazol-5-yl]-2-methylpropionsyre.
Malonatderivatet fra del A underkastes hydrolyse-decarboxyleringsbetingelser som beskevet i eksempel 234, del B. Den ønskede forbindelse fås som en tyk, gullig væske.
15
Del C: Fremstilling af 3-(1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlor-imidazol-5-yl]-2-methylpropi onsy r e i sopr opy 1 ester.
En blanding af 0,38 g af syren fra del B, 1 ml isopro-20 pylalkohol og 0,22 g dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml CH2CI2 omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen optages i ethylacetat. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet koncentreres til opnåelse af et råprodukt, som renses ved kolonne chroma tograf i 25 (eluering hexan/ethylacetat 2/1) til opnåelse af den ønskede forbindelse som 0,36 g tyk, farveløs olie.
Del D: Fremstilling af 3-[1-(4-((N-trifluormethansulfonyl) --anthranilamido) -benzyl) -2-butyl-4-chlorimidazol-5-30 yl]-2-methylpropionsyreisopropylester.
Titelforbindelsen fremstilles ud fra esteren fra del C ved de i eksempel 236, delene B og C, beskrevne metoder, smp. 132-135.
35 i DK 174948 B1 259
Eksempel 238 og 239
Del A: Fremstilling af D- og L-3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4 -chlorimidazol- 5-y1) -2-methylpropionsyre-D- (+) -a-methylbenzylamid.
5
En blanding af 0,71 g af propionsyrederivatet fra eksempel 237, del B, 0,25 ml D- ( + ) -ar-methylbenzylamin og 0,4 g dicyclohexylcarbodiimid i 50 ml CH2Cl2 omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, 10 og remanensen opløses i 100 ml ethylacetat. Uopløseligt materiale frafiltreres gennem "Celite®", og filtratet koncentreres til opnåelse af et råprodukt, som renses ved sili-cagelkolonnechromatograf i (eluering hexan/ethylacetat 2/1) .
To diastereoisomere adskilles som en tyk, farveløs olie, 15 0,37 g af hver.
Del B: Fremstilling af D- og L-3-[1-(4-aminobenzyl)-2-butyl- 4-chlorimidazol-5-yl) -2-methylpropionsyre-D- (+) -a-methylbenzylamid.
20
Nitroforbindelsen fra del A reduceres ved samme metode, som er beskrevet i eksempel 227, del D, til opnåelse af aminoforbindelsen som en tyk, farveløs olie.
25 Del C: Fremstilling af D- og L-3-[1-(4-(2-carboxybenzamido) -benzyl) -2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl] -2-methylpropion-syre-D- { + ) -or-methylbenzylamid.
Hver enkelt diastereoisomer af aminoforbindelsen fra 30 del B omsættes separat med phthalsyreanhydrid som beskrevet i eksempel 227, del E, til opnåelse af phthalamsyrederivater-ne, smp. henholdsvis 188-189,5°C og 201-202°C.
35 DK 174948 B1 260
Eksempel 240
Fremstilling af 1- [ (2 1 -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4 -chlorimidazol - 5 - carboxyl syre.
5 Til en opløsning af 1,03 g 2-butyl-l-[(2'-carbometh- oxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-5- (hydroxymethyl) -imidazol i 10 ml vandfri eddikesyre ved 25eC sættes en opløsning af 0,62 g chromtrioxid i 10 ml vand. Blandingen omrøres ved 25°C i 15 minutter og hældes derefter ud i vand. De udfældede 10 faststoffer udvindes ved frafiltrering og opløses derefter i 50 ml 1,0 N vandig natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske opløsning får lov at henstå ved 25°C natten over og syrnes derefter til en pH-værdi på 3 med 10%'s vandig saltsyre.
Det udfældede faststof udvindes ved frafiltrering og omkry-15 stalliseres fra ethylacetat til opnåelse af 0,10 g 1- [ (2·-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxylsyre, smp. 186-187°C (dek.).
NMR (DMSO-dg) : δ 12,97 (br s, 2H) ; 7,68 (d, IH); 7,53 (t, IH); 7,41 (t, IH); 7,34 (d, IH); 7,28 (d, 2H) ; 7,02 (d, 20 2H) ; 5,61 (s, 2H) ; 2,60 (t, 2H) ; 1,53 (quint., 2H) ; 1,27 (sext., 2H) ; 0,81 (t, 3H) .
Eksempel 240A
Fremstilling af 2-butyl-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-25 4-yl) -methyl] -4-t ri f luorme thyl imidazol-5-carboxyl syre.
En blanding af 4,00 g 2-butyl-5-hydroxymethyl-4-tri-f luormethyl-1- ((2 ' -triphenylmethyltetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol og 8,00 g aktiveret mangandioxid i 50 30 ml methylenchlorid omrøres ved 25°C. 24 timer inde i omsætningen tilsættes 2,00 g mangandioxid. Efter i alt 100 timers forløb filtreres reaktionsblandingen med methylenchlorid. Faststofferne vaskes derefter med methanol, og methanol-filtratet koncentreres. Remanensen opløses i vand. Den resul-35 terende, vandige opløsning indstilles på pH-værdien 3 ved anvendelse af 10%'s saltsyre og ekstraheres derefter med DK 174948 B1 261 4/1 chloroform/i-propanol. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi (eluering 95/5/0,5 chloroform/methanol/eddikesyre) giver 0,25 g 2-5 butyl-l- [ (2 ' - (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -4-trifluormethylimidazol-5-carboxylsyre som et amorft faststof.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,70-7,48 (tn, 4H) , 7,00 (A2B2, 4H) , 5,58 (s, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 1,51 (quint., 2H) , 1,25 (sext., 2H), 0,79 (t, 3H).
10 Eksempel 241-265E fremstilles ved anvendelse af meto der, som er illustreret i eksemplerne 227-240A.
DK 174948 B1 262
Tabel XVIII t’
Hg·”
Eks.
^ S- El s! æi 241 n-bu tyl Cl N*'tfSC!<2OH 4-KHCO-^ ^ 115-120
K02C
242 n-butyl Ci 4-WHCP-^ ^ 171^5-172^5 w>2c 243 n-butyl Cl
li0-142 I
K02C
244 n-butyl Cl (CH^COCHj 4-lHCO-^^ M4-U2
»2C
245 n-propyl Cl CHja^a^CHj 4-KKCO-^ ^
«W
K
245 n-butyl Cl CHjCHioycOjCHiCH^ 4-KHCO-^^ 123-125 >*o2c 247 n-butyl Cl (CH^jOAc 4-KHCO-^ ^ 124-127
"V
Tabel XVIII (fortsat) DK 174948 B1 263 οι- si li! e-1 sgm 24B n-butyl Cl (C^J^OAc 4-EHCO-^ ^ *4-67 "»“i” 249 n-butyl Cl CH,CK C-/ 4-yHCO-^ \ 142-144
2 2s w yJ
HOjC
250 n-butyl Cl CH.CH.C-»^”^ 4-VHCO-^ \ *3-54,5 2 *; w y=/ '
S
251 n-butyl Cl O^OCVHCXj 4-IH»^^ w2c r\ v«* 251A n-propyl Cl CO-H </(3 (amorft faststof)a Λ v™ 252 n-butyl Cl C0?H Λ (amorft .
4 i ^ faststof)
C02H
253 n-pentyl H COjH 4·^^^
Tabel XVIII (fortsat) DK 174948 B1 264 m Λ 7 R i o nr. ir r ir jrf siipcci
CO^M
254 n-propyl H CX^CHC-V \ *-\ /
2 2o 'S W
CO.H
-¾ 255 n-propyl Cl v^CH^OH ' =/
CO_H
-¾ 256 n-propyl Cl ^-^CHjOH \=/ 257 n-butyl Cl O t~~0
K»2C
JS8 n-butyl Cl '^'ic«2-^y cr so * * 259 n-butyl Cl (CH^CKHC^ é-ITCCO-^^
Cf 602«
* H
260 n-butyl Cl WQ-.3 6-KHC *p
0 H02C
DK 174948 B1 265
Tabel XVIII (fortsat) 1 Eks. » 7 ’a ,, £i_· IL L ål smp(oo 261 n- butyl Cl ^ ^
HOjC
y ^ r - 262 n-butyl Cl CM.CH.CH HH hj/ Λ * Jsv_/ yy cr so ii J " 263 n-butyl Cl CH2CH2C,^^,“CéH5 ^
CF-SO-H
*M
COjH
264 n-butyl Cl Crt^CHjC^H ^ 7S-?6j5
COjH
265 n-butyl Cl CH2CH2CH2C02H 4-^^ 83‘BS
£T>h 26SA n-propyl CF- COJi 4 \ / (amorft ^ faststof) c
N=M
2653 n-butyl CF.>CF, COJi 4*γ / (amorft .
2 3 r \=/ faststof)d
Tabel XVIII (fortsat) DK 174948 B1 266 S?'£ s! i! si! sem 265C n-prcpyl CFfF^CO^ 4*\=^ (faststof)®
C02H
26SD n-propyl CF, CO^H 4\ y (amorft f 3 Z N=/ faststof)1
OOjH
265E n-prcpyl CF-,CF, COjH / (amorft 2 ·* faststof)5 DK 174948 B1 267 a -NMR (200 MHz; CDC13, CD3OD, TMS) : δ 7,88-6,90 (τη, 8H) , 5,52 (S, 2H) , 2,63 (t, J= 7,5Hz, 2H) ; 1,77-1,66 (ni, 2H) , 0,95 (t, J= 7Hz, 3H) .
5 b -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,46-7,63 (m, 4H) , 7,05 (d, 2H, J= 8Hz) , 6,93 (d, 2H, J= 8Hz) , 5,56 (s, 2H) ; 4,10 (s, 12H); 2,55 (t, 2H, J= 7,5Hz), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 2H), 0,78 (t, 3H, J= 7Hz).
10 C - -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,71-7,50 <m, 4H) , 7,02 (A2B2, 4H), 5,60 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,57 (sext., 2H), 0,84 (t, 3H).
d -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,74-7,52 (m, 4H), 7,05 15 (A2b2/ 4H), 5,58 (s, 2H), 2,62 (t, 2H) , 1,51 (quint., 2H), 1,25 (sext., 2H), 0,80 (t, 3H).
e -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 7,73-7,53 (m, 4H), 7,04 (A2B2, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,56 (sext., 20 2H) , 0,84 (t, 3H) .
f -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 13,78 (br s, IH), 12,82 (br S, IH), 7,75 (d, IH), 7,59 (t, IH), 7,47 (t, IH), 7,35 (τη, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 5,63 (s, 2H) , 2,66 25 (t, 2H), 1,61 (sext., 2H), 0,86 (t, 3H).
g -NMR (200 MHz, DMSO-dg): δ 13,73 (br s, IH), 12,80 (br s, IH), 7,74 (d, IH), 7,59 (t, IH), 7,46 (t, IH), 7,33 (m, 3H) , 7,07 (d, 2H) , 5,65 (s, 2H) , 2,65 30 (t, 2H), 1,62 (sext., 2H), 0,85 (t, 3H).
35 DK 174948 B1 268
Eksempel 266
Del A: Fremstilling af 2-(but-l-en-l-yl)-5-tert.butyldime-thylsilyloxymethyl-1- [ (2 1 -carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl}-4-chlorimidazol.
5 1,4 g 2-(but-l-en-l-yl)-l-[(2'-carbomethoxybiphenyl- 4-yl)-methyl]-4-chlor-5-(methoxymethyl)-imidazol, 0,55 g tert.butyldimethylsilylchlorid og 0,5 g imidazol blandes og omrores i 5 ml DMF i 18 timer ved stuetemperatur. Fortynding 10 med ethylacetat og vask af den organiske fase med vand efterfulgt af tørring (MgSO^), afdampning af opløsningsmidlet i vakuum og lynchromatografi i 3/1 hexan/ethylacetat giver 1,5 g af en klar olie.
NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,83 (d, IH); 7,52 (t, IH); 7,40 15 (t, IH); 7,33-7,24 (m, 3H) ; 7,08 (d, 2H) ; 6,83 (d af t, IH); 6,13 Cd, IH); 5,30 (s, 2H) ; 4,57 (s, 2H) ; 3,64 (s, 3H) ; 2,21 (quint., 2H) ; 1,04 (t, 3H) ; 0,86 (s, 9H) ; 0,05 (s, 6H).
20 Del B: Fremstilling af 5-tert.butyldimethylsilyloxymethyl- 1- [ (2 1 -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlorimi-dazol-2-carboxaldehyd 262 mg 2-(but-l-en-l-yl)-5-tert .butyldimethylsilyloxy-25 methyl-1- [ (2 1 -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl}-4-chlorimidazol omsættes med osmiumtetroxid og natriumperiodat ved den i eksempel 178, del B, beskrevne metode i 1,5 timer ved stuetemperatur. Oparbejdning og lynchromatografi i 3/1 hexan/ethylacetat giver 200 mg af et amorft faststof.
30 NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 9,74 (s, IH); 7,84 (d, IH), 7,54 (t, IH), 7,43 (t, IH), 7,34-7,25 (m, 3H) , 7,16 (d, 2H) 5,83 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 0,90 (s, 9H) , 0,09 (s, 6H) .
35 DK 174948 B1 269
Del C: Fremstilling af 5-tert.butyldimethylsilyloxymethyl- 1- [ (21-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-4-chlor-2-(cis-pent-l-en-l-yl)-imidazol.
5 200 mg 5-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-1-[(2'- carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlorimidazol-2-carbox-aldehyd sættes det hele på en gang til en opløsning af 0,26 g n-butyltriphenylphosphoniumbromid og 70 mg kalium-tert.but-oxid i THF ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetem-10 peratur i 15 minutter, hvorefter den kvæles med mættet, vandig ammoniumchloridopløsning. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, de organiske lag vaskes med vand, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen lynchromatograferes i hexan/ethylacetat (5/1) til opnåelse 15 af 100 mg af en olie.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7,85 (d, IH), 7,54 (t, IH), 7,42 (t, IH), 7,35-7,24 (m, 3H) , 7,07 (d, 2H) , 6,07 (d, IH), 5,87 (daf t, IH), 5,28 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (quart., 2H), 1,46 (sext., 2H), 0,91 (t, 3H), 0,86 (s, 20 9H), 0,05 (s, 6H).
Del D: Fremstilling af 1-[(21-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl] -4-chlor-5-hydroxymethyl-2- (cis-pent-l-en-1-yl)-imidazol.
25 100 mg 5-tert.butyldimethylsilyloxymethyl-1-[ (21 -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-2- (cis-pent-1-en-l-yl)-imidazol desilyleres med fluorid ved metoder, som er kendt af en fagmand på området. Lynchroma tograf i i 1/1 30 hexan/ethylacetat giver 65 mg af en viskos, farveløs olie.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,85 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,42 (t, IH), 7,28 (m, 3H) , 7,05 (d, 2H), 6,11 (d, IH), 5,92 (d af t, IH), 5,30 (s, 2H) , 4,57 (d, 2H), 3,64 (s, 3H) , 2,69 (quart., 2H), 1,62 (t, IH), 1,47 (sext., 2H), 0,92 (t, IH).
35 DK 174948 B1 270
Del E: Fremstilling af l-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl]- 4-chlor-5-hydroxymethyl-2- (cis-pent-l-en-l-yl) -imida-zol.
5 65 mg 1-[ (2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-4- chlor-5-hydroxymethyl-2- (cis-pent-l-en-l-yl)-imidazol hydrolyseres ved en metode mage til den, som er beskrevet i eksempel 85, del E. Oparbejdning giver 45 mg farveløse faststoffer, snp. 148-150°C.
10 NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,77 (d, IH); 7,50 (t, IH); 7,38 (t, IH); 7,33 (m, 3H); 7,08 (d, 2H) ; 6,10 (d, IH); 5,84 (d af t, IH); 5,32 (s, 2H); 4,47 (s, 2H) ; 2,65 (quart., 2H) , 1,45 (sext., 2H); 0,92 (t, 3H).
Tabel XIX viser yderligere forbindelser, som er frem-15 stillet eller har kunnet fremstilles ved de i nærværende beskrivelse beskrevne metoder.
Tabel XIX
R7 DK 174948 B1 271 kvCI* “Vr 0··” i « i ·.
niu. t 8_ »_ R_ R__ SK? C C)
°so3K
267 1 n-butyl Cl CHjOH A'\^)
SOjH
268 1 n-propyl H CHjOK
SOjH
269 1 n-butyl Cl CHjCOjCHj 6-KHC-^^
CtCF3)2°H
270 1 n-pentyl Cl CHjOH ^ C(CF.),OH - /-{ 271 1 n-butyl Cl Ct^KHCOC^Hj 4_Α \
WOjH
272 2 n-butyl Cl CHjOH 4^“""^
POjH
273 1 n-propyl Η CHjOH 4_^ ^
Tabel XIX (fortsat) DK 174948 B1 272 * 6 fc7 .13 CKPf nr. r R_ R_ R_ 8 Sg.tA.vl COUHOCH.
jFv 274 1 n-butyl CF^ CH^H ·<? 0
SKP-OH \ >OH
275 1 n-butyl Cl CH^OH å-T \
HO,C_/"" I
2 g S
276 1 n-butyl H CH OH
4— 276 1 n-hexyl Cl CHjHHCOjCHj 4-^ \
OH O CH-P-OH
/~i 5 278 1 n-butyl Cl CH^OH 4-f y co2«
279 1 n-butyl Cl CHjOH
COjH
tM\ V” 280 O n-butyl Cl CH OH Λ
‘O
281 1 n-prepyl Cl CH^OH * HHSO^CFj
Tabel XIX (fortsat) DK 174948 B1 273
Eks. . * * n nr. E »I il li til Sm^l iwsOjCrj 282 1 n-butyl Cl CH^H 4-^ ^ WHSOjCFj co,h oo«och, )-{
283 1 n-butyl Cl CHjOH 4-^ J
cofn
284 1 n-bexyl H CHjOH
Cl COJi r\cl 285 1 n-butyl Cl CHjOH 4-^ \\
Vs
H=H
/ \ Ιν,ΙΚ
286 1 n-propyl H CK^OH 4-^ A
Ϊ^ΪΗ V»' C\ 287 1 n-butyl Cl (CH^F 4-^ ^
CO.H
28B 1 n-butyl Cl CK^OCITKCHj 4-^ \
Tabel XIX (fortsat) DK 174948 B1 274 nr. r sl *L L - 55LL_£2.
a>2« 289 1 n-butyl Cl CHjOCUHCHj
COjH
290 1 n-propyi H C^BHCOCHjCMjCHj 4-^^
C0_H
S tf\ 291 1 n-pentyl H CHjWHCHHCHj \_/
COjH
292 1 n-butyl Cl (CH^F 4-^^ 181-182^5
CO„H
«IS
293 1 n-butyl Cl CH20»02 /
0 COjM
293 l n-butyl Cl CH2 03 -O
o co2« 295 1 n-butyl Cl C^OH 4-8(0^)00-^^
C02H
296 1 n-butyl Cl CH^H 4*CM20^^^ *KS02CF3 297 1 n-butyl Cl CHjOH 4~SCH2~^^ i DK 174948 B1 i 275
Tabel XIX (fortsat) SI' £ si si s! sil
COjH
298 1 n-butyl Cl CHjOH 4-SCH2 O
COjH
299 1 n-bulyl Cl CHjOH A-COCT^""^
COjM
500 1 n-butyl Cl CHjOH 4-KHCH^ ^ CO H CHj C^HjVL· 301 1 n-butyl Cl CH^OH 4-alc^--/ \
CO-H
}~\ J02 1 n-propyl Cl CH^OH é-SOjlTHj-C^ Λ
COjH
303 1 n-pentyl Cl CH^ oh I
ehSo2cf3 304 1 n-hexyl cl CHjOH 4-CF»CF-^ ^ «KS02CFj 305 1 n-butyl Cl CHjOH 4-CK»CF-^^^ BKSOjCFj 30fc 1 n-butyl H CHjOH 4-CK2CH2 £>
Tabel XIX (fortsat) DK 174948 B1 276 £ks. & 7 β is nr^ £ fil |1 |! ill SKPfC) NWOjCTj
307 1 n-butyl Cl CH^OH
COH OH \ * 308 l n-butyl Cl CHjOH ^ OCOCH-
309 l n-butyl Cl CHjOH
COjH
NOCHj 310 1 n-butyl Cl O^OH •j-p er to i »s NN KSO.C, H^-4 -CH j 311 1 n-butyl Cl CH^OH 1 jj "»•o*!
H
CO M
CH.O OCH Vi-
312 1 n-propyl H CHjOH ff 'Y
ΓΛ »V
313 1 n-pentyl Cl CH^OH fl V
COjH
31* 1 n-butyl Cl CH-CHCHjOH 4-^^^ 103-10*^5
Tabel XIX (fortsat) DK 174948 B1 277 j S!'£ V s! i! 314A 1 n-butyl CP3 CDgCHjOOCCCCH^j DK 174948 B1 278
Eksempel 315
Del A: Fremstilling af 2-propyl-4-chlorimidazol-5-carbox-aldehyd.
5 Dette eksempel illustrerer den foretrukne metode til fremstilling af forbindelsen fra eksempel 114.
Til en opløsning af 32,0 g (0,18 mol) 2-propyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-imidazol (fremstillet ifølge US-pa-tentskrift 4.355.040, smp. 110,5-114°C) i 1 liter dichlor-10 methan sættes 207 g (2,38 mol, 13 ækv.) aktiveret mangan-dioxid. Blandingen omrøres i 4-18 timer ved stuetemperatur og filtreres derefter gennem "Celite®". "Celite®" vaskes med 500 ml af en dichlormethan/methanol-opløsning (1/1, vol/vol), og filtratet koncentreres i vakuum til opnåelse 15 af 24,7 g af et bleggult faststof. Omkrystallisation fra ethylacetat giver 16,6 g (53%) rent produkt, smp. 139--141,5eC.
NMR (200 MHz; CDC13, CD3OD, TMS) ; δ 9,61 (s, IH), 2,66 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 1,83-1,67 (m, 2H), 0,98 (t, J= 7 Hz, 3H) .
20
Del B: Fremstilling af 2-propyl-4-chlor-l-[(2 ' - (1-triphenyl-methyltetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl) -imidazol- 5-carboxaldehyd.
25 Til en blanding af 15,0 g (86,9 mmol) 2-propyl-4- chlorimidazol-5-carboxaldehyd og 13,2 g (95,6 mmol) kalium-carbonat i 800 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 53,3 g (95,6 mmol) 4 ' -brommethyl-2- (l-triphenylmethyltetrazol-5-yl) -biphenyl (fremstillet ifølge eksempel 317, del B) . Blandingen 30 opvarmes til 75-80°C i 4-18 timer, afkøles til stuetemperatur og hældes i en skilletragt indeholdende vand og ethylacetat, 1 liter af hver. Den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med 250 ml ethylacetat, og den kombinerede organiske fase vaskes med 4 x 500 ml vand og 500 ml mættet, vandigt 35 natriumchlorid, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum til opnåelse af råproduktet.
DK 174948 B1 279
Lynchroma tograf i på silicagel (1 kg, 10-20% ethylacetat/hexa-ner) giver 27,5 g (49%) af titelforbindelsen som et bleggult faststof, smp. 55-62°C.
NMR (200 MHz, CDC13, TMS) : δ 9,73 (s, IH), 7,95-6,81 (m, 5 23H) , 5,45 (s, 2H) , 2,49 (t= 7,5 Hz, 2H) , 1,75-1,64 (m, 2H), 0,89 (t, J= 7 Hz, 3H).
Del C: Fremstilling af 2-propyl-4-chlor-l-[ (2'-(lH-tetrazol- 5-yl) -biphenyl-4-yl-methylJ -imidazol-5-carboxaldehyd.
10
Til en opslæmning af 26,5 g (40,8 mmol) 2-propyl-4-chlor-1- ((2 ' - (l-triphenylmethyltetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd i 100 ml vand sættes dråbevist i løbet af 15 minutter 200 ml 50%’s vandig trifluoreddi-15 kesyre (vol/vol) . Efter yderligere 15 minutters forløb gøres blandingen alkalisk med 350 ml 4 N NaOH. Den resulterende blanding ekstraheres med 2 x 100 ml ether, og den vandige fase symes til en pH-værdi på 4-5 med 4 N HC1, og den resulterende udfældning ekstraheres over i 2 x 100 ml ethylacetat.
20 De kombinerede ethylacetatlag tørres over vandfrit magnesiumsulfat, før de filtreres og koncentreres i vakuum til opnåelse af 16 g råprodukt. Lynchromatografi på silicagel (100 g, 50 % ethyl acetat/hejcaner) giver 13,7 g (83%) af den rensede titelforbindelse, smp. 165-167°C.
25 NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); δ 9,65 (s, IH), 7,95-6,96 (m, 8H) , 5,51 (s, 2H) , 2,59 (t, J= 7,5Hz, 2H) , 1,70-1,63 (m, 2H) , 0,92 (t, J= 7Hz, 3H) .
Eksempel 316 30 Dette eksempel illustrerer en foretrukket metode til fremstilling af forbindelsen ifølge eksempel 89, del E, og dens kaliumsalt, som er en foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen.
35 DK 174948 B1 280
Del A: Fremstilling af 1-[(2'-(trimethylstannyltetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-S-hydroxy-methylimidazol 5 766 g l-[(2'-nitrobiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4- chlor-5-hydroxymethylimidazol, 766 g trimethyltinazid og 7,90 liter xylener fyldes i en 12 liter rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører, svaler med N2-tilgang og termometer anbragt inden i en varmekappe. Opslæmningen opvar-10 mes til 115°C, hvilket giver en klar opløsning, og holdes der i 41 timer. Den resulterende - opslæmning afkøles til stuetemperatur, og råproduktet isoleres ved vakuumfiltrering, vaskes med 800 ml toluen og tørres i vakuum ved ca. 50°C natten over. Råproduktet (1202 g) fyldes i en 12 liter rund-15 bundet kolbe og opslæmmes ved 105°C med 7 liter toluen. Opslæmningen afkøles til 50°C, og produktet isoleres ved vakuumfiltrering, vaskes med 1 liter toluen og tørres i vakuum ved 50°C natten over. Udbytte 1071 g, 94%, smp. 211--214 °C.
20
Del B: Fremstilling af 2-butyl-5-hydroxymethyl-4-chlor-1-t (2 ' -triphenylmethyltetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl]-imidazol.
25 1,046 kg 1- [ (2' - (trimethylstannyltetrazol-5-yl) -biphe nyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, 5,00 liter methylenchlorid, 0,85 liter tetrahydrofuran og 192 ml 10 N natriumhydroxid fyldes i en 12 liter rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører, svaler med N2-tilgang 30 og termometer. Efter omrøring i 5 minutter ved stuetemperatur tilsættes 0,530 kg triphenylmethylchlorid, og blandingen omrøres i 3 timer. 20 ml 10 N natriumhydroxid og yderligere 50 g triphenylmethylchlorid tilsættes, og blandingen omrøres natten over. 3,70 liter deoniseret vand og 30 ml 10 N na-35 triumhydroxid tilsættes, og faserne får lov at adskilles.
Den organiske fase vaskes to gange med portioner af vand på DK 174948 B1 * 281 2,0 liter, tørres med 100 g natriumsulfat og filtreres ned i en 12 liter rundbundet kolbe udstyret til destillation. Methylenchlorid (ca. 2,0 liter) afdestilleres. Opvarmningen afbrydes, og 5,0 liter heptan tilsættes. Den resulterende 5 opslæmning omrøres ved stuetemperatur weekenden over (ca.
68 timer). Blandingen afkøles til ca. 5eC, og produktet isoleres ved vakuumfiltrering, vaskes med 1,0 liter heptan . og tørres 48 timer i vakuum ved 40-50°C. Udbytte 959,5 g, 80%. Smp. 167-169°C, renhed ved HPLC 99,8%.
10
Del C: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[ (2 ' - (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imida-zol.
15 920 g 2-butyl-5-hydroxymethyl-4-chlor-l-[(2'-triphe- nylmethyltetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imidazol og 2,10 liter methanol fyldes en en 12 liter rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører, svaler med N2-tilgang og termometer. Opslæmningen afkøles til ca. 10°C, og 700 ml 20 3,4 N saltsyre tilsættes i løbet af 10 minutter. Efter omrø ring i 2 timer ved 10-20°C fortyndes den tykke opslæmning med 500 ml methanol og opvarmes til 30°C. Efter 1 time ved 30°C neutraliseres reaktionen til pH-værdi 13 med 420 ml 10 N natriumhydroxid. 2,3 liter opløsningsmiddel (hovedsageligt 25 methanol) afdestilleres, medens 2,3 liter deioniseret vand tilsættes. Opvarmningen afbrydes, og 700 ml deioniseret vand og 1,40 liter toluen tilsættes. Efter afkøling til ca.
30°C fjernes den organiske fase. Den vandige fase ekstraheres igen med 700 ml toluen. 1,2 liter methylacetat sættes til 30 den beholder, som indeholder den vandige fase. Efter omrøring i 10 minutter tilsættes 130 ml eddikesyre. Blandingen omrøres i 1 time og får derefter lov at henstå natten over. Omrøringen startes igen, og opslæmningen afkøles til ca. 5®C. Produktet isoleres ved vakuumfiltrering, genopslæmmes med 1,5 35 liter deioniseret vand og suges halvtørt. Den våde kage fyldes i en 12 liter rundbundet kolbe og opslæmmes igen i DK 174948 B1 282 H time ved stuetemperatur med 4,0 liter ethylacetat. Produktet isoleres ved vakuumfiltrering, vaskes med 200 ml ethylacetat og tørres i vakuum natten over ved 50°C. Udbytte 518 g, 88,5%, smp. 184-185°C, renhed ved HPLC 98,8%.
5 NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,61 (m, 4H) , 7,05 (m, 4H); 5,24 (S, 2H) ; 4,32 (s, 2H) ; 3,35 (br s, IH); 2,46 (t, 2H, J= 7,8Hz ); 1,44 (m, 2H); 1,23 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J= 7,2Hz).
Del D: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-10 [ (2 1 - (IH-1etrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl) -imi- dazol-kaliumsalt.
11.00 g af produktet fra del C og 30 ml isopropanol fyldes i en 100 ml rundbundet kolbe forsynet med magnetisk 15 omrører, termometer og Dean-Stark-fælde under nitrogen. Opslæmningen opvarmes til 40°C. En opløsning af 87% kaliumhydroxid (2,00 g)/isopropanol (20 ml)/vand (1,0 ml) tilsættes til pH-værdien 11 (18,5 ml). Det meste af vandet fjernes ved azeotrop destillation af isopropanol (20 ml destilleret) .
20 25 ml heptan tilsættes, og opslæmningen afkøles til stuetem peratur. Yderligere 15 ml heptan tilsættes, og blandingen omrøres i % time. Produktet isoleres ved vakuumfiltrering, vaskes med 1 x 20 ml heptan og tørres natten over ved 60°C i vakuum. Udbytte 10,33 g> 86%. Smp. >250°C.
25
Eksempel 317
Dette eksempel illustrerer en anden foretrukket metode til fremstilling af forbindelsen fra eksempel 89, del E.
30 Del A: Fremstilling af 2-(triphenylmethyltetrazol-5-yl)-41 -methylbiphenyl.
9.00 g 2-(p-tolyl)-benzonitril, 3,00 g natriumazid, 35 ml toluen og 16,4 g tributyltinchlorid fyldes i en 250 35 ml rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører, svaler med N2-tilgang og termometer i en varmekappe. Blandingen DK 174948 B1 283 opvarmes til 110°C og holdes der i 70 timer. Blandingen ! fortyndes med 35 ml toluen og afkøles til stuetemperatur.
5,5 ml 10 N natriumhydroxid og 13,5 g triphenylmethylchlorid tilsættes, og blandingen omrøres i 3 timer ved stuetempera-5 tur. 35 ml deioniseret vand og 70 ml heptan tilsættes, og den resulterende opslæmning afkøles i et isbad i 1,5 timer. Blandingen vakuumfiltreres, vaskes med 2 x 50 ml vand og en gang med 50 ml heptan/toluen (3/2, vol/vol) og tørres i vakuum natten over ved 40°C. Råudbytte = 18,32 g, 82,2%.
10 Råproduktet opløses i 200 ml methylenchlorid og vaskes med 1 x 52 ml 0,4 N natriumhydroxid. Den organiske fase tyngdefiltreres, af drives på en rotationsfordamper, og produktet genopslæmmes med 100 ml heptan, filtreres og tørres i vakuum ved 40°C natten over. Totalt udbytte 15,1 g, 68%. Smp. 161-15 162°C.
Del B: Fremstilling af 4 ' -brommethyl-2-(triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
20 I en 100 ml rundbundet kolbe forsynet med termometer, tilbagesvaler og nitrogentilledning fyldes 9,0 g (0,0188 mol) 2- (triphenylmethyltetrazol-5-yl) -4 1 -methyl-1,1' -biphenyl, 4,0 g (0,0225 mol) N-bromsuccinimid, 0,1 g (0/00061 mol) azo-(bisisobutyronitril) og 40 ml carbontetrachlorid. Reak-25 tionsmassen bringes til tilbagesvaling og holdes der i ca.
3 timer, eller indtil omsætningen er afsluttet ved NMR.
Efter afsluttet omsætning afkøles reaktionsmassen til stuetemperatur, fortyndes med 30 ml methylenchlorid og vaskes med 30 ml vand. Den vandige fase kasseres.
30
Del C: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxal-dehyd.
50,0 g (265 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-5-(hy-35 droxymethyl)-imidazol opløses i 150 ml iseddikesyre. 575,0 ml (595 mmol, 2,25 ækv.) af en 1 N ceriammoniumnitratopløs- DK 174948 B1 284 ning (CAN) sættes derefter dråbevist til den omrørte imida-zolopløsning, idet temperaturen holdes på 20-30°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, tilsættes yderligere 10 ml 1 N CAN-opløsning, således at blandingen forbliver orange. Efter 5 3 timers forløb afkøles reaktionen på is, og 210 ml 50%'s
NaOH tilsættes til neutralisation af eddikesyren. Produktet udfælder. pH-værdien indstilles på 6, og faststofferne fra-filtreres, vaskes med 3 x 500 ml vand og tørres under høj vakuum til opnåelse af 38,13 g af et hvidt pulver, smp. 92,5-10 93,5 °C.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 11,83 (m, IH); 9,64 (s, IH); 2,85 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,78 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,38 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,93 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for CgH^Cl^O: 15 Beregnet: C = 51,48%, H = 5,94%, Cl = 19,00%, N = 15,01%. Fundet: C = 51,75%, H = 5,82%, Cl = 18,73%, N = 14,87%.
Del D: Fremstilling af 2-butyl-5-hydroxymethyl-4-chlor-1-[ (2 ' -triphenylmethyltetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -2 0 methyl]-imidazol.
Den organiske fase fyldes i en 100 ml rundbundet kolbe forsynet med tilbagesvaler, termometer og nitrogentilgang. I kolben fyldes tillige 2,56 g (0,0137 mol) 2-butyl-25 4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd, 9,5 ml vand, 2,8 ml 10 N
NaOH og 1,2 ml aliquot 336. Det to-f asede system omrøres natten over ved stuetemperatur. Til den afsluttede reaktionsmasse sættes 0,48 g (0,0127 mol) NaBH4, og reaktionsmassen omrøres igen natten over ved stuetemperatur. Efter af-30 slutning vaskes reaktionsmassen med 30 ml vand, og den vandige fase kasseres.
Den organiske fase fyldes i en 100 ml rundbundet kolbe forsynet forsynet med termometer, svaler med destilla-tionshovede, forlag og tilsætningskolbe. Methylenchlorid og 35 carbontetrachlorid afdestilleres, og reaktionsvolumen erstattes med 25 ml toluen. Destillationen fortsættes, indtil DK 174948 B1 285 beholdertemperaturen når ca. 110°C. Reaktionsmassen afkøles til 40°C og fortyndes derefter med 15 ml ethylacetat og 20 ml n-heptan. En podekrystal tilsættes, og reaktionsmassen afkøles yderligere til 0-10°C og omrøres i 1,0-2,0 timer.
5 Opslæmningen filtreres gennem en Buchner - tragt, og faststof-' ferne skylles med en lille mængde koldt toluen/ethylacetat.
Faststofferne tørres i vakuum natten over til opnåelse af 5,91 g. Udbytte 51,7%, baseret på 2-butyl-4-chlorimidazol- 5-carboxaldehyd eller 47,2% (baseret på 2-(triphenylmethyl-10 tetrazol-5-yl)-4'-methylbiphenyl).
Råmaterialet omkrystalliseres fra 30 ml toluen til opnåelse af 4,57 g produkt (77,33% genvundet), smp. 161-162,5°C.
15 Del E: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-5-methoxymethyl-l-((2 ' - (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imida-zol og dets kaliumsalt.
Produktet fra del C omdannes til titelforbindelsen 20 og dens kaliumsalt ved metoden ifølge eksempel 316, del C og D.
Eksempel 317A
25 Del A: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[ (2 ' - (N-triphenyl-methyl (- (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl] -imidazol-5-carboxaldehyd.
26,78 g (143,0 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlorimida-30 zol-5-carboxaldehyd alkyleres med 80,0 g (143,0 mmol, 1 ækv.) 4 ’ -brommethyl-2- (N-triphenylmethyl- (lH-tetrazol-5-yl)) -biphenyl (isoleret fra eksempel 317, del B) ved den i eksempel 1, del A, beskrevne metode. Chromatografi og omkrystallisation fra hexan/THF af en tredjedel af råmaterialet giver 19,63 g 35 af et hvidt pulver, smp. 86,0-88,0°C.
DK 174948 B1 286 NMR (CDC13) : δ 9,76 {s, IH); 7,96 (d, IH, J« 8Hz) ; 7,56-6,80 (m, 22H); 5,47 (s, 2H); 2,53 (t, 2H) ; 1,65 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,83 (t, 3H, J= 7Hz). Analyse for.C^^g CINgO-THF: 5 Beregnet: C = 73,5%, H = 5,89%, N = 11,43%.
Fundet: C = 73,32%, H = 5,88%, N » 11,84%.
Del B: Fremstilling af a- [2-n-butyl-4-chlor-l- [ (2' - (lH-tetra-zol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imidazol-5-yl] -α-10 phenylmethanol.
Phenylmagnesiumchlorid (2 M, 6,8 mmol, 1,5 ækv.) sættes langsomt til en omrørt opløsning af 3,00. g (4,5 mmol, 1,0 ækv.) af aldehydet fra del A i 25 ml dioxan ved 0°C.
15 Efter 1 times forløb kvæles reaktionen med 5 ml methanol efterfulgt af 25 ml vand. Derpå tilsættes 25 ml trifluoreddi-kesyre, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time.
10 N NaOH tilsættes til indstilling af pH-værdien på 10, og de organiske opløsningsmidler fjernes i vakuum, hvilket 20 efterlader fast triphenylmethanol og en vandig fase. Triphe-nylmethanolet frafiltreres, og den vandige fase syrnes til en pH-værdi på 3 med koncentreret HCl, hvilket frembringer en udfældning. Faststofferne frafiltreres, tørres og omkrystalliseres fra hexan/ethylacetat, hvilket giver 532 mg af 25 et hvidt faststof, smp. 137,0-145,0°C.
NMR (DMSO-dg) : δ 7,77-7,46 (m, 4H) ; 7,46-7,30 (m, 5H); 6,94 (d, 2H, J= 9HZ); 6,76 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,37 (d, IH, J= 5Hz); 5,97 (d, IH, J= 5Hz) ; 5,09 (s, 2H) ; 2,25 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,34 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,17 (t af q, 2H, J= 7Hz) ; 30 0,74 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for 02βΗ27^ΐΝ6Ο·(H2O)q, 5:
Beregnet: C = 66,20%, H = 5,56%, Cl = 6,98%.
Fundet: C = 66,12%, H = 5,51%, Cl » 7,25%.
De efterfølgende eksempler kan fremstilles ved den i 35 eksempel 317A beskrevne metode og andre metoder, som er kendt af en fagmand på området.
Tabel XX
DK 174948 B1 287 N— y oh
Vir e nr · si I sil SMPfC) 317B n-butyl Cl CHj
H
317C n-propyl Cl CHg
H
317D n-propyl Cl CgH^ -O
H
317E n-propyl Cl -® -O
H
Tabel XX (fortsat) DK 174948 B1 288 . j j ST»! ύ. s il! s»£ci
317F n-butyl Cl CgBg -O
H
317G n-propyl Cl CHg COOH
317H c-propyl Cl C^Bg COOH
3171 n-propyl Cl -© COOH I
289 - DK 174948 B1
Eksempel 213
Del A: Fremstilling af 2-butyl-4-chlor-l-[ (2 ’ - (N, N-diphenyl-carbamoyloxycarbonyl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -5-hydro-xymethylimidazol.
5
En opløsning af 3,99 g 2-butyl-4-chlor-l-[(21-carb-oxybiphenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol (eksempel 94) og 10 ml 1,00 N vandigt natriumhydroxid i 60 ml methanol sættes dråbevist i løbet af 0,25 time til en opløs-10 ning af 3,73 g N-(Ν,Ν-diphenylcarbamoyl)-pyridiniumchlorid i 30 ml methanol ved 25°C. Den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 0,75 time og fortyndes derefter med ethylacetat.
Denne organiske opløsning vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres 15 til opnåelse af 6,65 g råt 2-butyl-4-chlor-l- [ (2 · - (N,N-diphe-nylcarbamoyloxycarbonyl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -5-hydroxyme-thylimidazol, som anvendes i det efterfølgende trin uden yderligere rensning.
20 Del B: Fremstilling af 1-[ (2 ' - (benzensulfonamidocarbonyl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -2-butyl-4-chlor-5-hydroxyme-thylimidazol.
En opløsning af 9,53 g benzensul fonamid i 25 ml di-25 methylformamid sættes dråbevist i løbet af 0,25 time til en suspension af 1,32 g oliefrit natriumhydrid i 30 ml dimethyl-formamid ved 25°C. Den resulterende blanding omrøres ved 25°C i 1,0 time. Derefter sættes til denne blanding en opløsning af 6,55 g 2-butyl-4-chlor-l-[(2'- (N,N-diphenylcarba-3 0 moyloxycarbonyl) -biphenyl -4-yl) -methyl] -5-hydroxymethylimida-zol i 15 ml dimethylformamid. Til sidst omrøres reaktionsblandingen ved 25°C i 16 timer. På dette tidspunkt fortyndes blandingen med vand, syrnes til en pH-værdi på 5 ved anvendelse af 10%'s saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. De 3 5 kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentre- DK 174948 B1 290 res. Kolonnechromatografi (eluering 10% methanol/chloroform) giver 1,54 g 1-[(21 -(benzensulfonamidocarbonyl)-biphenyl- 4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol, smp.
172 -174 °C.
5 NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,55 (br, S, IH), 7,82 (d, 2H), 7,62-7,33 (m, 7H), 7,03 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 5,30 (br, t, IH), 5,23 (S, 2H) , 4,38 g (d, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 1,51 (quint., 2H), 1,27 (sext., 2H), 0,82 (t, 3H).
Nedenstående forbindelse er også blevet fremstillet 10 ved metoderne ifølge eksempel 318, del A-B.
Eksempel 319 ?MP(*C) 15 N—tf0* CH3 152-154 i I c-NHS02-f y 20 25
Eksempel 320
Del A: Fremstilling af 4 (5) -methyl-2-propylimidazol.
Til en godt omrørt blanding af 72,0 ml butyraldehyd 30 og 240 g kobber(II)acetat-monohydrat i 1000 ml 25%'s vandig ammoniak ved 0°C sættes 32,8 ml "Acetol" dråbevist i løbet af 0,25 time. Derefter opvarmes blandingen til 80-100°C i 0,5 time. Efter at reaktionsblandingen har fået lov at afkøles, udvindes det resulterende, grågrønne faststof ved fil-35 trering.
DK 174948 B1 291
Til en suspension af dette faststof i vand ved 80°C bobles hydrogensulfidgas i 0,5 time. Derefter filtreres blandingen, medens den stadigvæk er varm, til fjernelse af fast kobber(I)sulfid. Efter afkøling til 25eC ekstraheres 5 blandingen med methylenchlorid. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tilvejebringelse af 26,4 g 4(5)-methyl-2-propylimidazol som en viskos, orange olie.
10 NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 10,15 (br s, IH), 6,61 (s, IH), 2,64 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72 (sext., 2H), 0,92 (t, 3H).
Del B: Fremstilling af 4 (5)-hydroxymethyl-5 (4)-methyl-2-propylimidazol.
15
En opløsning af 21,0 g 4 (5) -methyl-2-propylimidazol, 14,0 g 37%'s vandigt formaldehyd, 76,0 g koncentreret saltsyre og 100 ml vand tilbagesvales i 62 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med vand. Den resulterende vandige 20 opløsning indstilles på pH-værdi 10 ved anvendelse af 10%'s vandigt natriumhydroxid og ekstraheres derefter med 4/1 chloroform/isopropanol. De kombinerede organiske faser vaskes med saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi (eluering 10% 25 methanol/chloroform med 0,2% koncentreret ammoniak) efterfulgt af omkrystallisation fra ethylacetat giver 13,9 g 4(5)-hydroxymethyl-5(4)-methyl-2-propylimidazol, smp. 138,5-139,5°C.
NMR (200 MHz, DMSO-ds) : δ 11,30 (br s, IH), 4,68 (br S, 30 IH), 4,26 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,60 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H), 1,60.
35 DK 174948 B1 292
Del C: Fremstilling af 4(5)-methyl-2-propylimidazol-5(4)-carboxaldehyd.
Til en opløsning af 12,1 g 4(5)-hydroxymethyl-5(4)-5 methyl-2-propylimidazol i 200 ml eddikesyre ved 25°C sættes 170 ml 1,0 N ceriammoniumnitrat i vand dråbevist i løbet af 1,0 time. Den resulterende opløsning omrøres i 1,0 time ved 25°C og hældes derefter ud i vand. Denne opløsning indstilles på pH-værdi 4 ved anvendelse af 10%'s vandigt natriumhydroxid 10 og ekstraheres derefter med chloroform. De kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Råproduktet omkrystalliseres til opnåelse af 9,66 g 4(5)-methyl-2-propylimidazol-5(4)-carboxaldehyd, smp. 128-128,5°C.
15 NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 12,49 (br s, IH), 9,69 (s, IH), 2,53 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,65 (sext., 2H), 0,87 (t, 3H).
Del D: Fremstilling af 1-[ (21-tert .butoxycarbonylbiphenyl-4-yl) -methyl) -4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxal-20 dehyd.
En opløsning af 3,60 g 4(5)-methyl-2-propylimidazol-5 (4)-carboxaldehyd, 8,64 g 4 1-brommethylbiphenyl-2-carboxylsyre-tert .butylester, 6,54 g vandfrit kaliumcarbonat og 60 25 ml dimethylformamid omrores ved 25°C i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet fortyndes med vand og ekstraheres derefter med ethylacetat. De kombinerede organiske faser tørres over natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatografi (eluering ethylacetat/benzen) 3 0 giver 6,31 g 1-[ (2'-tert.butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)-methyl] -4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxaldehyd.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 9,77 (s, IH), 7,78 (d, IH), 7,51- 7,35 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 7,05 (d, 2H) , 5,59 (s, 2H) , 2,64 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,78 (sext., 2H), 1,20 (s, 9H), 35 0,97 (t,3H).
DK 174948 B1 293
Del E: Fremstilling af 1-[ (2 1 -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4 - tnet hyl - 2 - propyl imida zol - 5 - carboxal dehyd.
Denne forbindelse fremstilles ved den i eksempel 92, 5 del D, beskrevne metode. Ud fra 4,20 g 1-[ (2 ’-tert .butoxycar-bonylbiphenyl-4-yl) -methyl] -4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxaldehyd fås 0,92 g 1-[ (2 ' -carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxaldehyd, smp. 243-245 °C.
10 NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 12,77 (br s, IH), 9,75 (s, IH), 7,71 (d, 2H) , 7,55 (t, IH), 7,43 (t, IH), 7,36-7,27 (m, 3H) , 7,06 (d, 2H) , 5,59 (s, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,41 (s, 3H), 1,62 (sext., 2H), 0,86 <t, 3H).
15 Eksempel 321
Del A: Fremstilling af 1-[ (2 1 -tert.butoxycarbonylbiphenyl-4-yl) -methyl] -5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimida-zol.
20
Til en opløsning af 3,43 g 1-[ (2 '-tert .butoxycarbonylbiphenyl-4-yl) -methyl] -4-methyl-2-propylimidazol-5-carboxal-dehyd (fra eksempel 320, del D) i 22 ml methanol og 22 ml tetrahydrofuran ved 25°C sættes i nogle portioner 3,09 g 25 natriumborhydrid. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 1,5 timer og hældes derud i fortyndet, vandig natriumhydroxidopløsning. Efter omrøring i 0,2 time ved 25°C ekstraheres denne opløsning med chloroform. De kombinerede organiske faser vaskes med vand og saltopløsning, tørres over vandfrit 30 natriumsulfat, filtreres og koncentreres. Kolonnechromatogra-fi (eluering ethylacetat/benzen) giver 3,32 g 1-[(2'-tert.bu-toxycarbonylbiphenyl-4-yl) -methyl] - 5-hydroxymethyl-4-methyl - 2-propylimidazol.
35 DK 174948 B1 294 NMR (200 MHz, CDC13): δ 7,76 (d, IH), 7,42 (m, 2H), 7,28- 7,24 (m, 3H) , 6,96 (d, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 4,47 (s, 2H) , 2,56 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,71 (sext., 2H), 1,25 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
5
Del B: Fremstilling af 1- [ (2 '-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] - 5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimidazol·hydrochlo-rid.
10 En opløsning af 3,32 g 1-[(2'-tert.butoxycarbonylbi- phenyl - 4 -yl) methyl ] - 5 -hydroxymethyl - 4-methyl-2 -propylimidazol i 100 ml 10%'s vandig saltsyre omrøres ved 25°C i 16 timer. Derefter fjernes opløsningsmidlet og overskydende saltsyre under vakuum til tilvejebringelse af 2,22 g 1-[(2'-carboxy-15 biphenyl-4-yl) -methyl] -5-hydroxymethyl-4-methyl-2-propylimi-dazol-hydrochlorid, smp. 208-210°C (dek.).
NMR (200 MHz; DMS0-d6) : δ 12,92 (br S, IH), 7,74 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,47 (t, IH), 7,34 (m, 3H) , 7,26 (d, 2H) , 5,67 (br s, IH), 5,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 20 2,30 (s, 3H), 1,54 (sect., 2H), 0,83 (t, 3H) .
Forbindelserne i tabel XXI er blevet fremstillet eller har kunnet fremstilles ved metoderne ifølge eksempel 320-321.
DK 174948 B1 295
Tabel XXI
~<£,
Bl Rl3 10
Eks. nr. R7 · r13 S.m.p. °C
15 - -
322 ctPs C02H 224-225.5 °C
323 C(CH3)3 C02H
20 324 CHjCytj cOjH
324A CJi* N
6 5 jy^N (amorft 0 faststof)3
VN
H
25 30 a -NMR (200 MHz, DMSO-dg) ; δ 9,77 (s, IH), 7,79-7,47 (m, 9H) , 7,08 (s, 4H) , 5,67 (s, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 1,63 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
35 DK 174948 B1 296
Eksempel 325 og 326
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-(4-nitrophenyl)-imidazol-5-carboxaldehyd.
5 10,00 g {53,6 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4 - chl or imidazol - 5-carboxaldehyd opløses i en frisk fremstillet opløsning af natriummethoxid (1,23 g Na, 53,6 mmol, 1 ækv.) i 175 ml methanol. Methanolet fjernes i vakuum og erstattes med 100 10 ml DMF. Derefter tilsættes 11,37 ml (107,0 mmol, 2 ækv.) 4-fluor-1-nitrobenzen. Blandingen opvarmes til 100eC i 36 timer. Derefter tilsættes yderligere 2 ækvivalenter 4-fluor-1-nitrobenzen, og blandingen opvarmes til 100°C i yderligere 48 timer. DMF fjernes i vakuum, og remanensen deles mellem 15 ethylacetat og vand. Den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat, de organiske lag kombineres, tørres (MgSC>4) , og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Lynchromato-grafi af remanensen over silicagel i 9/1 toluen/ethylacetat giver 4,92 g (30%) af en ravgul olie.
20 NMR (CDC13): δ 9,74 (s, IH): 8,42 (d, 2H, J= 9Hz); 7,46 (d, 2H, J= 9Hz); 2,51 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,30 (t af g, 2H, J= 7, 7Hz); 0,84 (t, 3H, J» 7Hz). Analyse for C^H^Cl^Oj:
Beregnet: C = 54,64%, H = 4,59%, Cl = 11,52%, N = 13,65%.
25 Fundet: C = 54,91%, H = 4,67%, Cl = 11,20%, N = 13,62%.
Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-(4-aminophenyl)- 5-hydroxymethylimidazol og 2-n-butyl-l- (4-aminophe-nyl) - 5 - hydroxymethyl imidazol.
30 1,70 g (44,4 mmol, 3 ækv.) natriumborhydrid i 74 ml vand sættes til en suspension af 0,5 g 10%’s Pd på C i 74 ml methanol. Derefter bobles nitrogen langsomt gennem blandingen, medens en opløsning af 4,56 g (14,8 mmol, 1 ækv.) 35 2-n-butyl-4-chlor-l- (4-nitrophenyl) - imidazol - 5 - carboxaldehyd i 74 ml methanol tilsættes dråbevist. Tilledningen af N2 DK 174948 51 297 standses, og blandingen får lov at omrøre i 2,5 timer. Blandingen filtreres gennem "Celite®", og 500 ml vand sættes • til filtratet. Ph-Værdien indstilles på 1-2 med koncentreret HCl og derefter på 7 med 6N NaOH. Produktet ekstraheres 3 x 5 med ethylacetat, de organiske lag kombineres, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 3,63 g af et gult glas. NMR viser et 2:l-forhold mellem chlorprodukt og ikke-chlorprodukt. Materialet er egnet til yderligere omdannelse.
10 NMR (chlorprodukt) (DMSO-d6): δ 7,03 (d, 2H, J- 9Hz); 6,68 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,50 (bm 2H) ; 4,68 (bm, IH); 4,15 (bs, 2H) ; 2,49 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,50 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,24 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,80 (t, 2H, J= 7Hz).
NMR (ikke-chlorprodukt) viser imidazolring-H ved δ 6,82 og 15 6,98 (d, 2H, J= 9Hz) . Alle andre spidser svarer til dem i chlorproduktet. MS: (M+H)+ påvist ved 280 og 246.
Del C: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[4- ( (N-1 rif luorme thansulfonyl) -anthranilamido) -phe-20 nyl]-imidazol og 2-n-butyl-5-hydroxymethyl-1-[4-((N- trifluormethansulfonyl) -anthranilamido) -phenyl] -imidazol .
Produktet fra del B omsættes med N- (trif 1 uormethansul-25 fonyl)-anthranilsyrechlorid ved den i eksempel 30 beskrevne metode. Lynchromatografi over silicagel i 100% ethylacetat til 1/1 ethylacetat/isopropanol giver ovenstående titelprodukter som hvide, amorfe faststoffer.
NMR (chlorprodukt) (DMSO-dg): δ 12,50 (bs, IH); 8,30 (m, 30 3H) ; 8,00-7,54 (m, 5H) ; 4,62 (s, 2H) ; 2,89 (t, 2H, J= 7Hz) 1,93 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,64 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 1,20 (t, 3H, J= 7Hz).
NMR (ikke-chlorprodukt) (DMSO-dg): δ 14,34 (bs, IH); 13,67 (bs, IH); 8,10 (d, IH, J= 9Hz); 7,90 (d, 2H, J= 9Hz); 7,73 35 (s, IH); 7,60 (d, 2H, 9Hz) ; 7,55 (d, IH, J= 9Hz) , 7,37 (t, IH, J= 9Hz) ; 7,00 (t, IH, J= 9Hz) ; 4,28 (s, 2H) ; 2,76 i DK 174948 B1 298 (t, 2H, J- 7Hz) ; 1,54 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,23 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,77 (t, 3H, J= 7Hz).
Eksempel 327 5 Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxaldehyd-benzensul-fonylhydrazon.
1,00 g (2,4 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-10 (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl-methyl] -imidazol-5-carb- oxaldehyd (eksempel 132) opløses i 4,76 ml (4,8 mmol, 1 ækv.) 1,000 NaOH og 10 ml vand. 0,41 g (2,4 mmol, 1 ækv.) benzensulfonylhydrazid tilsættes, og opløsningen omrøres natten over ved 25°C. Opløsningen syrenes til pH-værdi 2,5 15 med koncentreret HCl. Den resulterende udfældning frafil-treres, tørres og omkrystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver 0,85 g af et faststof, smp. 227,5-230,0°C (dek.).
NMR (DMSO-dg) : δ 16,31 (bm, IH); 11,48 (bm, IH); 7,96 (s, IH); 7,78-7,39 (m, 9H); 7,04 (d, 2H, J= 7Hz) ; 6,87 (d, 2H), 20 J= 7Hz); 5,52 (s, 2H); 2,51 (t, 2H, J= 7Hz); 1,45 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,24 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,79 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C28H27C^8°2S:
Beregnet: C= 58,48%, H = 4,73%, Cl = 6,16%.
25 Fundet: C = 58,67%, H = 4,87%, Cl = 6,19%.
Forbindelserne i tabel XXII kan fremstilles ved den i eksempel 327 beskrevne metode ud fra det hensigtsmæssige aldehydforstadium.
Tabel XXII
DK 174948 B1 299
Rp'C^CH-X
“il! i? si ϊ li sEi^i 327A o-kotjl Cl =»-NH—224^0-227 f0 ^'0
COOH
32TB n-propyl CPj eN-N-SDg-PH 4 327C n-propyl CgFg =N*NH—\^Λ
“ "O
DK 174948 B1 300 5 s! i si s»£m 327D n-butyl Cl =Ν-ΝΗ-ζ -J >27δ* ' Ό 15 a NMR (DMSO-dg) : δ 7,95 (s, IH); 7,73 (bm, 2H) ; 7,68 20 (d, IH, J= 9Hz); 7,56 (t, IH, J= 9Hz); 7,49 (t, IH, J= 9Hz); 7,37 (d, IH, J= 9Hz); 7,25 (t, IH, J= 9Hz), 7,05 (d, IH, J= 9Hz); 6,88 (s, IH); 6,83 {d, IH, J= 9Hz) ; 5,53 (s, 2H) ; 3,57 (s, 2H) ; 2,65 (t, 2H, J=
Hz); 1,60 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,35 (t af q, 2H, 25 J= 7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
30 35 DK 174948 B1 301
Eksempel 328
Del A: Fremstilling af 2-n-propyl-4,5-dicarbomethoxyimidazol.
17,14 g (86,6 mmol, 1 ækv.) 2-n-propylimidazol-4,5-5 dicarboxylsyre (fremstillet ved metoden ifølge R. G. Fargher og F. L. Pyman, J. Chem. Soc., 115, 217 (1919)), smp. 257eC (dek.), 400 ml methanol og 38,1 ml (534 mmol, 6 ækv.) acetyl-chlorid blandes forsigtigt (tilsætning af acetylchlorid til methanol er meget eksoterm) og tilbagesvales natten over.
10 Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og 100 ml vand og 10 N NaOH tilsættes, indtil pH-værdien er 7. Den vandige blanding ekstraheres 3 x med ethylacetat, de organiske lag kombineres, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 12,00 g af et hvidt faststof. Omkrystallisation 15 fra hexan/ethylacetat giver 11,41 g af et hvidt fast stof, smp. 162,0-164,5°C.
NMR (CDC13): δ 3,95 (s, 6H) ; 2,78 (t, 2H) ; 1,83 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 0,97 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C^oH]_4N204' (H2O)"^0,25* 20 Beregnet: C = 52,06%, H = 6,28%, N = 12,14%.
Fundet: C = 52,06%, H = 6,17%, N = 12,49%.
Del B: Fremstilling af 1-[ (2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-4,5-dicarbomethoxy-2-n-propylimidazol.
25 2,00 g (8,8 mmol, 1 ækv.) 2-n-propyl-4,5-dicarbome-thoxyimidazol alkyleres med 2,70 g (8,8 mmol, 1 ækv.) 4'-brommethyl-2-carbomethoxybiphenyl ved den i eksempel 1, del A, beskrevne metode. Der fås 3,87 g af en gul olie, som er 30 egnet til yderligere omdannelse.
NMR (DMSO-dg) : δ 7,84-7,22 (m, 4H); 7,22 (d, 2H, J= 9Hz); 7,13 (d, 2H, J= 9Hz); 5,50 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,67 (t, 2H, J= 7Hz); 1,67 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,88 (t, 3H, J= 7Hz).
35 DK 174948 B1 302
Del C: Fremstilling af 1-((2 '-carboxybiphenyl-4-yl)-methyl] -imidazol-4,5-dicarboxylsyre.
Triesteren fra del B forsæbes ved den i eksempel 5 202, del C, beskrevne metode. Det resulterende glas krystal liseres fra chloroform, smp. 143°C (krympning), 152,0°C (dek.).
NMR (DMSO-dg) : δ 12,14 (m, IH); 7,72 (d, IH, J= 9Hz) ; 7,56 (t, IH, J= 9Hz) ; 7,46 (t, IH, J= 9Hz) ; (d, IH, J= 9Hz) ; 10 7,30 (d, 2H, J e 9Hz); 7,20 (d, 2H, J= 9Hz); 5,99 (s, 2H); 2,89 (t, 2H, J« 7Hz) ; 1,48 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,80 (t, 3H, J= 7Hz) .
Analyse for 022Η2οΝ2°6*(H2°)1,5:
Beregnet: C = 60,68%, H = 5,32%, N = 6,43%.
15 Fundet: C = 60,99%, H = 5,71%, N - 6,50%.
DK 174948 B1 303
Forbindelserne i tabel XXIII kan fremstilles ved den i eksempel 328 beskrevne metode og ved andre metoder, som er kendt af en fagmand på området.
5 Tabel XXIII
COOH
•Q COOH I
10
Eks. Λ , nr. g® SMPfC) 32» Π-prop,1 rn .
-ό 20 330 o-lut,1 f00”
'O
331 n-butyl 3° 35 332 n-propyl cf3so2n/^s-'^
H
I DK 174948 B1 i 304
Eksempel 333
Fremstilling af 4,5-dicarbomethoxy-2-n-propyl-l-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol 5 3,00 g 4,5-dicarboinethoxy-2 -n-propyl-1- [ (2 1 - (N-triphe- nylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol (fremstillet ved metoden ifølge eksempel 328, del B, smp.
124,0-125°C, ud fra 4 1 -brommethyl-2-(1-triphenylmethyl-(1H--tetrazol-5-yl)]-biphenyl) blandes og tilbagesvales i 50 ml 10 methanol i 4 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen lynchromatograferes øjeblikkeligt over silicagel 1 1/1 hexan/ethylacetat til 100% ethanol. Der fås 1,30 g af et hvidt glas, som, når det omrøres med ether, giver 0,92 g af et hvidt faststof, smp. 100°C (langsom sønderdeling).
15 NMR (DMSO-dg): δ 7,68-7,43 (m, 4H); 7,08 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,96 (d, 2H, J« 9Hz); 5,41 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,74 (s, 3H) ; 2,63 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,62 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7Hz):
Analyse for C24H24N5O4 (H2O) ^ 5: 20 Beregnet: C = 59,13%, H = 5,58%, N = 17,23%.
Fundet: C = 59,27%, H = 5,31%, N = 17,11%.
Eksempel 334
Del A: Fremstilling af 2-n-propyl-4-carboxymethoxy-5-hydroxy-25 methyl-1- [ (2 ' - ((tetrazol-5-yl) -aminocarbonyl) biphenyl - 4-yl) -methyl] imidazol.
10,00 g (14,0 mmol, 1 ækv.) 4,5-dicarbomethoxy-2-n-propyl-1- [ (2 ' -N-triphenylmethyl- (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-30 4-yl)-methyl]-imidazol (se eksempel 333) opløses i 50 ml THF, og dertil sættes en THF-opløsning af 7,2 g (28,0 mmol, 2 ækv.) lithium-tert.butoxyaluminiumhydrid. Efter 24 timers forløb tilsættes yderligere 0,5 ækv. reduktionsmiddel. Efter yderligere 24 timer kvæles reaktionen ved tilsætning af 10 35 ml methanol, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Chromato-grafi i l/l hexan/ethylacetat til 9/1 ethylacetat/isopropanol DK 174948 B1 305 giver 2,16 g af et hvidt glas. NMR viser en 6:l-blanding af regioisomere ved imidazol-4,5-stillingerne.
NMR (CDCl3) (hovedisomer) δ 7,96 (τη, IH); 7,80 (m, 2H) ; 7,39-7,18 {τη, 10H) ; 7,13 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,95 (m, 6H) ; 5 6,71 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,08 (s, 2H) ; 4,57 (d, 2H, J= 6Hz) ; 3,95 (s, 3H) ; 3,50 (m, IH); 2,55 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,65 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,62 (H20) ; 0,89 (t, 3H, J= 7,Hz) .
NMR (biisomer, nøglespidser): 6 5,45 (s, 2H); 4,84 (m, 2H) ; 3,84 (m, IH); 3,72 (s, 3H) .
10 Analyse for C42H38N603‘0,5:
Beregnet: C = 73,77%, H = 5,74%, N = 12,29%.
Fundet: C = 73,54%, H = 5,76%, N =12,59%.
Del B: Fremstilling af 4-carbomethoxy-5-hydroxymethyl-2-n-15 propyl-1-[ {2 '- (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -me thyl) -imidazol.
Produktet fra del A detrityleres ved fremgangsmåden ifølge eksempel 333, hvilket giver et glas. Krystallisation 20 opnås ved omrøring i ethylacetat, smp. 113-210°C viser sønderdeling .
NMR (DMSO-dg): δ 7,54 (m, IH); 7,43-7,28 (m, 3H); 7,08 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,88 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,30 (s, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; 2,48 (t, 2H, J= 7Hz).; 1,56 (t af q, 2H, 25 J= 7, 7Hz) ; 0,87 (t, 2H, · J= 7Hz) . IR (nujol) 3206 (br) ; 1702; 761 cm-1.
Analyse for C22H24Ng02·(H20)2<g:
Beregnet: C = 55,75%, H = 6,30%, N = 16,96%.
Fundet: C = 55,83%, H = 5,71%, N = 16,86%.
30
Eksempel 335
Fremstilling af 2-n-propyl-l-[(21 -(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl) -methyl] -5-hydroxymethylimidazol-4-carboxylsyre.
35 Produktet fra eksempel 334, del A, omsættes med tri- fluoreddikesyre som beskrevet i eksempel 315, del C. Efter DK 174948 B1 306 at den vandige fase er syrnet med HC1, omrøres det resulterende, gummiagtige faststoffer i den vandige blanding, hvortil der er sat ethylacetat. Der dannes et hvidt, krystallinsk produkt, som er uopløseligt i begge faser. Dette produkt 5 frafiltreres og tørres, smp. 250°C (mørk), >275°C.
NMR (DMSO-dg) : δ 7,73-7,47 (m, 4H) / 7,07 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,98 (d, 2H, J= 9Hz); 5,30 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 3,5 (H20) ; 2,44 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,52 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ? 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
10 Analyse for C22H22N603‘(¾°)0,25:
Beregnet: C = 62,47%, H = 5,36%, N - 19,87%.
Fundet: C = 62,63%, H = 5,25%, N = 19,51%.
Eksempel 336 15 Del A: Fremstilling af 2-(4 '-methylbiphenyl-2-yl)-1-benzen- sulfonylacrylonitril.
6,00 g (30,6 mmol, 1 ækv.) 4'-methylbiphenyl-2-carb-oxaldehyd, 5,54 g (30,6 mmol, 1 ækv.) benzensulfonylacetoni-20 tril (G. Beck og D. Gunther, Chem. Ber., 106/ 2758 (1973)), 0,5 ml piperidin, 20 ml DMF og 40 ml benzen blandes og tilbagesvales i et Dean-Stark-apparat natten over. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og remanensen chromatograferes i 3/1 hexan/ethylacetat på silicagel til opnåelse af 9,86 g 25 af et lysegult faststof, smp. 9l,0-93,0°C.
NMR (200 MHz, CDC13): δ 8,20 (s, IH); 8,08 (d,lH, J= 9Hz); 7,95 (d, 2H, J- 9Hz) ; 7,77-7,17 (m, 8H) ; 7,08 (d,2H, J- 9Hz); 2,42 (s, 3H).
Analyse for C22H]_7N02S: 30 Beregnet: C = 73,51%, H = 4,77%, S * 8,92%.
Fundet: C = 73,25%, H = 4,82%, S = 8,82%.
35 DK 174948 B1 307
Del B: Fremstilling af 5-cyano-4-(4'-methylbiphenyl-2-yl)-1,2,3-tria2ol.
8,51 g (23,7 mmol, 1 ækv.) 2-(4'-methylbiphenyl-2-5 yl)-1-benzensulfonylacrylonitril, 1,53 g (23,7 mmol, 1 ækv.) natriumazid og DMF blandes og omrøres ved 100°C i 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og ekstraheres 3 gange med ethylacetat. Det vandige lag mættes med natriumchlorid og ekstraheres igen yderligere 2 x med ethylacetat. Ethylace-10 tatlagene kombineres, tørres (MgSC>4) , og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen chromatograferes i 100% ethylacetat over silicagel til opnåelse af 6,21 g af en klar, farveløs olie, som derefter krystalliserer. Omkrystallisation fra acetonitril giver 3,59 g hvide krystaller, smp. 170,5-15 172,0°C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) : δ 7,72-7,49 (m, 4H) ; 7,15 (d, 2H, J= 9Hz); 6,98 (d, 2H, J= 9Hz); 2,29 (s, 3H).
Analyse for C^gHi2N4:
Beregnet: C = 73,83%, H = 4,65%, N = 21,52%.
20 Fundet: C = 73,84%, H = 4,80%, N = 21,24%.
Del C: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[(2'-(5-cyano-l,2,3-triazol-4-yl) -biphenyl-4-yl)-methyl ]-imidazol.
25
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 5-cyano-4-(4 ' -methylbiphenyl-2-yl)-1,2,3-triazol ved anvendelse af metoderne ifølge eksempel 177, delene D, E og F.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,66-7,44 (m, 4H) ; 7,15 (d, 2H, J= 30 9Hz) ; 6,95 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,25 (s, 2H) ; 4,50 (s, 2H) ; 2,55 (t, 2H, J= 7Hz); 1,55 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,27 (t af q, J= 7, 7Hz); 0,80 (t,3H, J= 7Hz). Titreret 260 mg med 1,000 N NaOH. Teoretisk = 0,58 ml. Faktisk = 0,58 ml.
Analyse for C24H23ClNgO: 35 Beregnet: C = 64,50%, H = 5,19%.
Fundet: C = 64,71%, H = 5,52%.
DK 174948 B1 308
Eksempel 337
Fremstilling af 2-n-Butyl-5-chlor-4-hydroxymethyl-1-[(2'-(5-cyano-l,2,3-triazol-4-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imidazol.
5 Titelforbindelsen er den anden regioisomere isoleret fra alkyleringen af 2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-imidazol i eksempel 336.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,62-7,38 (m, 4H), 7,11 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,94 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,09 (s, 2H) ; 4,52 (s, 2H) ; 10 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,60 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz)/ 1,34 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz),
Masse for C24H23ClNgO:
Beregnet: 446,1622.
Fundet: 446,1601.
15
Eksempel 338
Fremstilling af 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[(2'-(5-carboxymethoxy-l, 2,3-triazol-4-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imidazol.
20
Titelforbindelsen fremstilles ud fra benzensulfonyl-eddike syrerne t hyl ester (G. Beck og D. Gunther, Chem. Ber., 106, 2758 (1973)) ved de i eksempel 336, delene A, B og C beskrevne metoder.
25 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,37 (m, 4H) ; 7,00 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,83 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,15 (s, 2H) ; 4,45 (s, 2H) ; 3,65 (s,3H); 2,50 (t, 2H, J= 7Hz); 1,55 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,26 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,80 (t, 3H, J= 7Hz) . Titreret 320 mg med 1,000 N NaOH. Teoretisk = 0,66 ml. Fak-30 tisk 0,60 ml.
Analyse for C25H25CIN5O3:
Beregnet: C = 62,56%, H = 5,46%.
Fundet: C = 62,39%, H = 5,75%.
35 DK 174948 B1 309 , Eksempel 339
Fremstilling af 2-n-butyl-5-chlor-l[2'(5-carbomethoxy-l,2,3-triazol-4-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -4-hydroxymethylimidazol.
5 Titelforbindelsen er den anden regioisomere isoleret fra alkyleringen af 2-butyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)-imi-dazol i eksempel 338.
NMR (200 MHz, CDC13 + DMSO-dg): 6 7,44 (d, 2H, J= 6Hz) ; 7,42 (d, 2H, J= 6Hz); 5,05 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,58 (s, 10 3H) ; 2,56 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,62 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,33 (t af q, J= 7, 7Hz); 0,85 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C25H2gClN5C>3:
Beregnet: 479,1724.
Fundet: 479,1724.
15
Eksempel 340
Del A: Fremstilling af N-(2-cyanoethyl)-4'-methylbiphenyl- 2-carboxamid.
20 50,0 g (0,24 mmol) 41-methylbiphenyl-2-carboxylsyre omdannes til det tilsvarende syrechlorid som beskrevet i eksempel 89, del B, ved anvendelse af thionylchlorid. Dette syrechlorid omsættes derefter med 30,25 g (0,24 mmol) 3-aminopropionitril-fumarat under Schotten-Baumann-reaktions-25 betingelser som beskrevet i eksempel 209, del B, til opnåelse af 53,50 g hvidt pulver efter omkrystallisation fra methyl-cyclohexan/butylchlorid, smp. 102,0-103,5°C.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,68 (d, IH J= 7Hz); 7,56-7,19 (m, 7H); 5,65 (bm, IH); 3,43 (d af t, 2H, J= 7, 7Hz); 2,39 (t, 30 2H, J= 7Hz) .
Analyse for C17H1gN20:
Beregnet: C = 77,25%, H = 6,10%, N = 10,60%.
Fundet: C = 77,42%, H = 6,40%, N = 10,68%.
35 DK 174948 B1 310
Del B: Fremstilling af N3-(2-cyanoethyl)-4 '-methylbiphenyl--2-yl-amidrazon 35,5 g (126,7 mmol, 1 ækv.) N-(2-cyanoethyl)-4'-me-5 thylbiphenyl-2-carboxamid og 29,01 g (139,3 mmol, 1,1 ækv.) phosphorpentachlorid blandes og opvarmes svagt under aspira-torvakuum med en varmepistol til opretholdelse af en langsom, men konstant gasudvikling. Efter af gasudviklingen er ophørt (15-30 minutter) , opløses den resulterende olie i 300 ml 10 dioxan, og 20,09 ml (633,7 mmol, 5 ækv.) hydrazin sættes langsomt dertil. Den resulterende, tofasede blanding omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen deles mellem vand og ethylacetat. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres igen yder-15 ligere 2 x med ethylacetat. De organiske lag kombineres, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af et orange glas. Opslæmning af dette glas i 1/1 hexan/ethylacetat giver 16,14 g af et lyserødt faststof, smp. 146,5-147,0°C.
20 NMR (200 MHz, CDCI3): 6 7,60-7,16 (m, 10H): 6,15 (m, IH): 2,98 (d af t, 2H, J=7, 7 Hz); 2,40 (s, 3H); 1,93 (t, 2H, J= 7Hz) .
Analyse for C^H^gN.j· (N2H4) 3:
Beregnet: C = 72,52%, H = 6,44%, N = 20,89%.
25 Fundet: C » 72,50%, H = 6,54%, N - 21,13%.
Del C: Fremstilling af 5-trif luormethyl-3-(4 ' -methylbiphenyl- 2-yl)-1,2,4-triazol.
30 14,91 g N3-(2-cyanoethyl)-4'-methylbiphenyl-2-yl- amidrazon sættes til 600 ml trifluormethyleddikesyreanhydrid ved 0°C. Blandingen får lov at varmes op til stuetemperatur og omrøres natten over. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen optages i ethylacetat og vaskes 3 x med 1 N 35 NaOH efterfulgt af en gang med saltopløsning. Det organiske lag tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til DK 174948 B1 311 opnåelse af 18,01 g af et lyserødt faststof. Dette faste stof opløses uden rensning i 300 ml THF, hvortil der sættes I 55,58 ml 1,000 N NaOH. Blandingen får lov at omrøre i 5 timer. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og vand tilsæt-5 tes. Derefter ekstraheres denne blanding tre gange med ethyl-acetat. De organiske lag kombineres, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af 15,8 g af en orange olie, som derefter krystalliserer. Disse faststoffer opløses i 1 N NaOH, uopløseligt materiale frafiltreres, 10 og det klare filtrat symes til pH-værdien 1. Filtratet ekstraheres tre gange med ethylacetat. De organiske lag kombineres, tørres (MgS04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af af 13,52 g af en klar, farveløs olie, som derefter krystalliserer, smp. 113,5-115,5°C.
15 NMR (200 MHz, CDC13) : δ 9,86 (m, IH); 8,53 (m, 2H) ; 8,28 (m, IH); 7,37 (m, IH); 7,34 (d, 2H, J=9Hz) ; 7,23 (d, 2H, J= 9Hz): 2,42 (s, 2H).
Masse for CigHi2F‘3N3:
Beregnet: 303,0983.
20 Fundet: 303,0972.
Analyse for
Beregnet: C = 63,36%, H = 3,99%, N = 13,86%.
Fundet: C - 63,24%, H = 4,17%, N - 13,98%.
25 Del D: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[ (2 ' - (5-trif luormethyl) -1,2,4-triazol-3-yl) -biphenyl- 4-yl)-methyl]-imidazol.
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 5-trif luormethyl-30 3-(4’-methylbiphenyl-2-yl)-1,2,4-triazol ved anvendelse af metoderne fra eksempel 177, delene D, E og F.
NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 12,67 (bs, IH); 7,88 (d, IH, J= 9Hz); 7,55 (t, IH, J= 9Hz); 7,47 (t, IH, J- 9Hz); 7,37 (d, IH, J= 9Hz); 7,10 (d, 2H, J= 9Hz); 6,92 (d, 2H, J= 9Hz); 35 DK 174948 B1 312 5,16 (s, 2H) ; 4,39 (s, 2H) ; 2,45 (t, 2H, J- 7Hz) ; 1,53 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,25 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,82 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C24H23CIF3N5O: 5 Beregnet: 489,1543.
Fundet: 489,1534.
Eksempel 341
Fremstilling af 2-n-butyl-5-chlor-4-hydroxymethyl-l-[(2'-10 (5-1rif luormethyl-1,2,4-1riazol -3-y 1) -biphenyl-4-yl) -methyl] - imidazol.
Titelforbindelsen er den anden regioisomere isoleret fra alkyleringen af 2-buty!-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imi-15 dazol i eksempel 340.
NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,68 (d, IH, J= 9Hz); 7,59-7,39 (m, 3H) ; 7,13 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,97 (d, 2H, J= 9Hz) 7 5,08 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,57 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,28 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,83 (t, 3H, J= 20 7Hz).
Masse for C24H23CIF3N5O:
Beregnet: 489,1543.
Fundet: 489,1539.
25 Eksempel 342
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-4,5-dicyano-l-[ (2'- (N-tri-phenylmethyl- (lH-tetrazol-5-yl)) -biphenyl-4-yl) -methyl ]-imidazol.
30 Alkylering af 2-n-butyl-4,5-dicyanoimidazol (eksempel 75, del A) med 4-brommethyl-2'-(N-triphenylmethyl-(lH-tetra-zol-5-yl))-biphenyl (isoleret fra eksempel 317, del B) giver titelproduktet som et lysegult faststof, smp. 152,5-154,0°C.
35 DK 174948 B1 | NMR {CDCI3): <5 7,98 (m, IH); 7,57-7,46 (m, 2H) ; 7,40-7,15 (m, 12H) ; 6,96-6,84 (tn, 8H) ; 5,10 (2H) ; 2,57 (t, 2H, J-7Hz); 1,63 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,85 (t, 3H, J= 7Hz) .
5 Analyse for C42H34N3:
Beregnet: C « 77,52%, H = 5,27%, N = 17,22%.
Fundet: C = 77,82%, H = 5,28%, N = 17,16%.
Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-4-cyano-5-cartboxamido-l-10 [ (2 ' - (IH- (tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl)-methyl] -imida- zol.
4,80 g af mellemproduktet fra del A opløses i 70 ml THF. 30 ml vand efterfulgt af 30 ml trifluoreddikesyre til-15 sættes derefter, og blandingen omrøres i 1 time ved 25°C. pH-Værdien indstilles på 10 med 10 N NaOH, og det organiske opløsningsmiddel fjernes i vakuum. Tritylalkohol frafiltre-res, og det vandige filtrat syrnes til pH-værdien 4 med koncentreret HCl. Det resulterende bundfald frafiltreres og 20 tørres under højvakuum. Omkrystallisation fra hexan/e thyl acetat giver 1,18 g af et hvidt pulver, smp. 192,5-197,0°C. Forbindelsen titrerer for én sur funktionalitet.
NMR (DMSO-dg) : δ 8,30 (bs, IH); 8,05 (bs, IH); 7,76-7,50 (m, 4H) ; 7,11 (d, 2H, J= 8Hz) ; 7,01 (d, 2H, J= 8Hz) ; 5,48 25 (S, 2H); 2,57 (t, 2H, J= 7Hz); 1,48 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,22 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,77 (t, 3H, J= 7Hz) .
Analyse for C23H2oN8(H20)λf5:
Beregnet: C = 63,43%, H = 5,32%, N = 25,73%.
Fundet: C = 63,22%, H = 5,25%, N = 25,43%.
30
Eksempel 343
Del A: Fremstilling af 2,6-dicyano-4 ' -methylbiphenyl.
10,44 ml (84,9 mmol, 1,2 ækv.) 4-bromtoluen omdannes 35 til Grignard-reagenset (Mg 3,10 g, 127 mmol, 1,9 ækv.) i 50 ml THF og sættes derefter til en omrørt blanding af 9,34 g
I. · -— I II
i DK 174948 B1 314 (68,5 mmol, 1 ækv.) frisk udglødet zink(II)chlorid i 50 ml THF med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 18°C.
I en anden kolbe blandes 1,10 g (1,7 mmol, 0,025 ækv.) bis-(triphenylphosphin)-nikkel (II) chlorid og 5 ml THF og afkøles 5 til 0°C. 3,37 ml (1 M i THF, 3,4 mmol, 0,049 ækv.) diisobu-tylaluminiumhydrid sættes til den sorte blanding af Ni-katalysator og THF. Efter opvarmning til 20°C sættes 0,95 g (6,7% af den totale mængde, som skal kobles, 4,6 mmol, 0,067 ækv.) l-brom-2,6-dicyanobenzen (T. D. Krizan og J. C. Martin, 10 J. Org. Chem., 47 (1982), 2681) i et minimum af THF til Nikat alysatoren og omrøres i 15 minutter. Grignard-opløsningen afkøles til 6°C, hvorefter Ni-katalysatorbiandingen overføres dertil via kanyle. De resterende 13,16 g (63,9 mmol, 0,933 ækv.) l-brom-2,6-dicyanobenzen i et minimum af THF sættes 15 til sidst til blandingen af Grignard + Ni-katalysator. Efter omrøring natten over ved 25°C fortyndes blandingen med 400 ml ethylacetat og vaskes med 2 x 200 ml vand og 1 x 200 ml saltopløsning. Ethylacetatlaget tørres (MgS0,j), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til opnåelse af et gult fast-20 stof. Chromatografi i 75/25 hexan/ethylacetat til 100% ethylacetat efterfulgt af omkrystallisation fra hexan/ethylacetat giver 8,46 g af et hvidt faststof, smp. 184,0-186,0eC.
NMR (CDC13) : δ 7,98 (d, 2H, 9Hz) ; 7,58 (t, IH, J= 9Hz) ; 7,45 (d, 2H, J= 9Hz); 7,37 (d, 2H, J= 9Hz); 2,44 (s, 3H).
25 Analyse for Ci5H10N2:
Beregnet: C = 82,55%, H = 4,62%, N = 12,84%.
Fundet: C = 82,34%, H = 4,78%, N - 12,87%.
Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-30 [ (2 ' -cyano-6 ' - (lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-me thyl] -imidazol.
Produktet fra del A omdannes til ovenstående titelforbindelse ved den i eksempel 317 beskrevne metode til opnåelse 35 af et glas.
DK 174948 B1 315 NMR (DMSO-dg) : δ 8,17 (d, IH, J= 9Hz); 8,02 (d, IH, J= 9Hz) ; 7,79 (t, IH, J= 9Hz), 7,19 (d, 2H, J= 9Hz); 7,10 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,27 (s, 2H) ; 4,32 (s, 2H) ; 2,41 {t, 2H, J= 9Hz) ; 1,39 <t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,20 (t af q, 2H, 7, 7Hz); 5 0,76 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C23H22CIN7O·(H2O)q,5:
Beregnet: C = 60,46%, H = 5,07%, Cl = 7,75%.
Fundet: C = 60,51%, H « 4,91%. Cl = 7,78%.
10 Eksempel 344
Del A: Fremstilling af 1-((2 1 -cyanobiphenyl-4-yl) -methyl] -2-n-butyl-4 -chlor-imidazol-5-carboxaldehyd.
6,34 g (34,0 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlorimidazol-15 5-carboxaldehyd, 9,25 g (34,0 mmol, 1 ækv.) 4-brommethyl- 2'-cyanobiphenyl, 5,17 g (37,4 mmol, 1,1 ækv.) kaliumcarbonat og 100 ml DMF blandes og omrøres ved 25°C natten over. Faststofferne frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen chromatograferes over silicagel i 9/1 til l/l hexan/ethylace-20 tat og krystalliseres fra methylcyclohexan/n-butylchlorid, hvilket giver 9,70 g faststof, smp. 96,0-97,0°C.
NMR (CDCI3) : δ 9,78 (s, IH); 7,83-7,40 (m, 6H) ; 7,19 (d, 2H, J= 9Hz); 5,63 (s, 2H); 2,71 (t, 2H, J= 7Hz); 1,72 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,38 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,90 (t, 25 3H, J= 7Hz).
Analyse for C22H20c^-N3O:
Beregnet: C = 69,93%, H = 5,34%, N = 11,12%.
Fundet: C = 69,64%, H = 5,37%, N = 11,21%.
30 Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-l- [ (2'-cyano) -biphe-nyl-4-yl)-methyl)-5-cyanoimidazol.
8,37 g (22,2 mmol, 1 ækv.) af aldehydet fra del A, 1,67 g (24,4 mmol, 1,1 ækv.) hydroxylamin-hydrochlorid, 35 33,5 ml pyridin og 33,5 ml ethanol blandes og omrøres ved stuetemperatur. Efter 10 minutters forløb begynder der at DK 174948 B1 316 dannes et hvidt bundfald. Efter 24 timers forløb frafiltreres produktet, vaskes med ether og tørres under højvakuum til opnåelse af 7,25 g af et hvidt faststof, smp. 223,0-224,5°C.
NMR (DMSO-dg) : b 11,38 (s, IH); 8,03 (s, IH); 7,97 (d, IH, 5 J= 9Hz) ; 7,80 (t, IH, J= 9Hz); 7,69-7,52 (m, 4H); 7,18 (d, 2H, J= 9Hz); 5,67 (s, 2H); 2,62 (t, 2H, J= 7Hz); 1,52 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,27 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,80 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C22H21C^N4°: 10 Beregnet: C = 67,26%, H = 5,39%, N = 14,26%.
Fundet: C = 67,21%, H = 5,25%, N = 14,29%.
5,13 g (13,0 mmol, 1 ækv.) af oximen suspenderes i en opløsning af 51,3 ml 1,2-dichlorethan og 3,90 ml (27,7 mmol, 2,1 ækv.) triethylamin. Blandingen afkøles til 0°C, 15 og 2,15 ml (13,0 mmol, 1 ækv.) trifluormethansulfonsyrean-hydrid tilsættes. Efter 1,5 timers forløb tilsættes ved 25°C 0,2 ml triethylamin efterfulgt af 0,22 ml trifluor-methansulfonsyreanhydrid. Efter 5 timers forløb tilsættes 200 ml ethylacetat, og der vaskes med 3 x 100 ml vand. De 20 organiske lag tørres (MgS04), opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen chromatograferes i 9/1 toluen/ethylace-tat, hvilket giver 3,56 g af et lyst gyldenbrunt faststof, smp. 96,0-97,5°C.
NMR (CDC13) : δ 7,82 (d, IH, J= 9Hz) ; 7,76-7,45 (m, 5H) ; 25 7,33-7,13 (m, 2H) ; 5,25 (s, 2H) ; 2,72 (t, 2H, J= 7Hz); 1,75 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,39 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,94 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C22H19CIN4:
Beregnet: C = 70,49%, H = 5,11%, Cl = 9,46%.
30 Fundet: C = 70,57%, H = 5,10%, Cl = 9,30%.
35
Del C: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-(lH-tetrazol-5- yl-1-[(2'-(IH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]- imidazol.
DK 174948 B1 317 i ί 5 Bisnitrilet fra del B omdannes til ovenstående titel- produkt ved den metode, som er beskrevet i eksempel 316, delene A og B, og eksempel 342, del B, ved anvendelse af den hensigtsmæssige reagensstøkiometri til opnåelse af et lysegult, amorft faststof. Titrering af forbindelsen med 10 1,000 N NaOH viser tilstedeværelsen af nøjagtigt to sure funkt ionaliteter.
NMR (DMSO-dg) : δ 7,75-7,47 (m, 4H) ; 7,06 (d, 2H, J= 9Hz) ; 6,98 (d, 2H, J= 9Hz) ; 5,55 (s, 2H) ; 2,65 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,53 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz)/ 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 15 0,82 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for C22H2iClN10·(H20)0>5:
Beregnet: C - 56,22%, H = 4,72%, Cl = 7,54%.
Fundet: C = 56,46%, H = 4,61%, Cl = 7,37%.
20 Eksempel 345
Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-(4-carboxy-l,2,3-triazol--5-yl) -1- [ (2 ' - (IH-tetrazol -5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl) -imidazol.
Titelforbindelsen fremstilles ud fra 1- [ (21-biphenyl-25 4-yl)-methyl]-2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd ved anvendelse af de metoder, som er beskrevet i eksempel 338, og afbeskyttelse af både methylester- og tritylgruppen ved anvendelse af trifluoreddikesyre ved den metode, som er beskrevet i eksempel 342, del B. Hvidt, amorft faststof.
30 NMR (DMSO-dg) ; δ 16,5-13,0 (bm, 2H) ; 7,76-7,46 (m, 4H) ; 7,00 (d, 2H, J- 9Hz) ; 6,94 (d, 2H, J« 9Hz) ; 5,13 (s, 2H) ; 2,07 (t, 2H, J* 7Hz); 1,50 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,28 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,82 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C24H22CIN9O2: 35 Beregnet: 503,1585.
Fundet: 503,1594.
DK 174948 B1 318
Eksempel 346
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-l- [ (2 ' -carbomethoxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-5- [ (1- (2-methoxyphenyl) -pipera-zin-4-yl)-methyl]-imidazol.
5 1,56 g (3,3 mmol, 1 ækv.) 5-chlormethyl-2-n-butyl-l-[ (2 ' -carbomethoxybiphenyl -4-yl) -methyl] -4-chlorimidazol-hydrochlorid, 0,64 g (3,3 mmol, 1 ækv.) 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin og 100 ml acetonitril blandes og tilbagesvales i 10 48 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen chromatograferes over silicagel i ethanol til 4/1 chloroform-/methanol, hvilket giver 960 mg gul olie.
NMR viser tilstedeværelsen af både 1-(2-methoxyphenyl)-piperazin og produkt. Det ovenfor isolerede produkt er egnet 15 til yderligere omdannelse. MS viser (M+H) + = 601.
Del B: Fremstilling af 2-n-butyl-l-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) -methyl] -4-chlor-5- I (1-(2-methoxyphenyl)-pipera-zin-4-yl)-methyl]-imidazol.
20
En blanding af 960 mg af forbindelsen fra del A, 8,3 ml 1,000 N NaOH, 15 ml methanol og 5 ml vand tilbagesvales under nitrogen natten over. De organiske opløsningsmidler fjernes i vakuum, og pH-værdien indstilles på 6 med kon-25 centreret HCl. Det resulterende bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres under et højvakuum, hvilket giver 244 mg af et lysegult, amorft pulver. Titrering af 200 mg med 1,000 N NaOH kræver 0,36 ml, teoretisk 0,35 ml.
NMR (DMSO-dg) : δ 7,53-7,17 (m, 7H) ,· 6,80-6,60 (m, 5H) ; 4,98 30 (s, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,02 (s, 8H); 2,32 (t, 2H, J= 7Hz); 1,38 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz); 1,20 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,75 (t, 3H, J= 7Hz).
Masse for C33H37CIN4O3:
Beregnet: 572,2554.
35 Fundet: 572,2554.
DK 174948 B1 319
Eksempel 347
Del A: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxyl-syremethylester 5 Titelforbindelsen fremstilles ved den i eksempel 126 beskrevne metode ud fra 2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-carboxal-dehyd, smp. 92,5-93,5°C (methylcyclohexan).
NMR (DMSO-dg) : 6 13,05 (bm, IH); 3,80 (s, 3H) ,- 2,60 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,59 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,26 (t af g, 2H, 10 J=7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz).
Analyse for CgH^Cl^C^:
Beregnet: C = 49,89%, H = 6,05%, Cl = 16,36%, N = 12,93%.
Fundet: C = 49,93%, H = 6,02%, Cl = 16,18%, N = 12,96%.
15 Del B: Fremstilling af 1-[{2'-(N-triphenylmethyl-(lH-tetra-zol-5-yl)) - biphenyl-4-yl) -methyl] -2-n-butyl-4-chlori-midazol-5-carboxylsyremethylester og dens 4-carbometh-oxyregioisomer: 20 10,00 g (46,2 mmol, 1 ækv.) 2-n-butyl-4-chlorimidazol- 5-carboxylsyremethylester, 25,7 g (46,2 mmol, 1 ækv.) 4-brom-methyl-2 ’ - (N-triphenylmethyl-lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl, 970 mg (4,62 mmol, 0,1 ækv.) tetraethylammoniumbromid, 9,2 ml (92,3 mmol, 2 ækv.) 10,0 N NaOH, 40 ml vand og 200 ml 25 methylenchlorid blandes og omrøres natten over ved 25°C. Derefter tilsættes vand, og lagene adskilles. Det organiske lag vaskes 2 gange med yderligere vand, tørres (MgSC^), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Chromatografi i 9/1 hexan-/ethylacetat til 1/1 hexan/ethylacetat giver 5-carbomethoxy-30 regioisomeren, som eluerer først, efterfulgt af den langsommere 4-carbomethoxyregioisomer. 5-Carbomethoxyregioisomeren har smp. 177,5-178°C (dek.).
NMR (CDC13) : δ 7,91 (m, IH); 7,53-7,23 (m, 18H) ; 7,10 (d, IH, J= 9Hz); 6,95 (d, 2H, J= 9Hz); 6,77 (d, IH, J= 9Hz); 35 DK 174948 B1 320 5,47 (s, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 2,53 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,67 (t af t, 2H, Jo 7, 7Hz); 1,30 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz); 0,89 (t, 3H, Jo 7Hz).
Analyse for C42H37ClNg02: 5 Beregnet: C = 72,77%, H > 5,38%, cl = 5,11%, N = 12,12%.
Fundet: C - 72,48%, H « 5,28%, Cl = 5,37%, N = 11,82%.
4-Carbomethoxyregioisomer: amorft glas.
NMR (CDC13) : δ 7,95 (m, IH); 7,53 (m, 2H) ; 7,40-7,16 (m, 9H) ; 7,12 (d, 2H, J= 9Hz); 6,97-6,83 (m, 7H); 6,77 (d, 2H, 10 Jo 9 Hz); 5,02 (s, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 2,52 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,60 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,26 (t af q, 2H, J=7, 7Hz) ; 0,82 (t, 3H, J= 7Hz).
Del C: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5- [4-(2-methoxyphe-15 nyl) -piperazin-1-ylcarbonyl) -1- [ (2 ' - (N-triphenyl- methyl) - (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imidazol.
2,56 ml (5,3 mmol, 1,1 ækv.) 2,5 M n-butyllithium 20 sættes langsomt til en opløsning af 1,12 g (5,8 mmol, 1 ækv.) 1-(2-methoxyphenyl) -piperazin i 30 ml THF ved 0°C. Opløsningen får lov at omrøre i 15 minutter ved 0°C. Derefter tilsættes en opløsning i 30 ml THF af 4,00 g (5,8 mmol, 1 ækv.) af esteren fra del B langsomt, idet temperaturen holdes på 25 0°C. Opløsningen får lov at varme op til 25°C. Efter 24 timers forløb fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen chromatograferes i 1/1 hexan/ethylacetat til 100 ethyl-acetat, hvilket giver 2,24 g af et gult glas, som er egnet til yderligere omdannelse.
30 NMR (DMSO-dg): δ 7,77 (d, IH, J= 9Hz); 7,57-6,60 (m, 26H); 5,16 (s, 2H) ; 4,05-1,15 (m, 8H) ; 3,72 (s, 3H) ; 2,68 (m, 2H) ; 1,64 (t af t, 2H, J=7, 7Hz) ; 1,33 (t af q, 2H, J- 7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, J= 7Hz) .
35 DK 174948 B1 321
Del D: Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-[4- (2-methoxyphe-nyl) -piperazin-l-ylcarbonyl]-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-imidazol.
5 500 mg af produktet fra del C detrityleres ved den i eksempel 342, del B, beskrevne metode til opnåelse af 421 mg af et hvidt faststof. 417,3 mg af produktet omdannes til sit natriumsalt ved titrering med 1,000 N NaOH. Teori 0,68 ml, fundet 0,70 ml, smp. af salt 103°C (vådt), 149°C (dek.).
10 NMR (DMSO-dg): δ 7,52 (d, IH, J= 9Hz); 7,47-6,55 (m, 11H) ; 5,25 (bm, IH); 5,14 (bm, IH); 4,15-2,37 (m, 6H); 3,72 (s, 3H) ; 2,77 (m, 2H) ; 2,48 (m, 2H) ; 1,65 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,35 (t af q, 2H, J= 7, 7Hz) ; 0,87 (t, 3H, J= 7Hz) . FABMS: M/E 611,54 (M+H)+, 633,50 (M+Na)+.
15 Forbindelserne i tabel XXIV kan fremstilles ved anven delse af de i eksempel 347 beskrevne metoder.
Tabel XXTV
DK 174948 B1 322
nr?’ R6 R7 r8 Sjn.p. °C
348 n-butyl yOO faststof)3 I
O OOH3
349 n-propyl Cl yOQ
o och3 350 n-propyl \ ^N"~\ / ° 0 OCH3 /-\ 351 n-butyl Cl ^ CH(C6HS)2
O
352 n-propyl Cl "“CHtCgHste
O
/-\ 353 n-butyl ^ —CH(CeHs)2 Cl
O
DK 174948 B1 323 a NMR (DMSO-dg) ; 6 16,25 (bm, IH); 7,75-7,50 (m, 4H) ; 7,17-6,84 (m, 8H); 5,25 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (S, 3H); 3,75 (m, 2H); 3,00 (m, 4H); 2,65 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,55 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,30 (t af q, 5 2H, J= 7, 7Hz); 0,83 (t, 3H, J= 7Hz).
Eksempel 354
Fremstilling af 2-n-butyl-4-chlor-5-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-l-yl)-methyl]-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-10 4-yl)-methyl]-imidazol.
1,01 g (1,2 mmol, 1 ækv.) af amidet fra eksempel 347, del B, opløses i 25 ml toluen, og til denne opløsning sættes 2,44 ml (8,3 mmol, 7 ækv.) 3,4 M natrium-bis- (2-me-15 thoxyethoxy)-aluminiumhydrid i toluen. Blandingen tilbagesvales i 0,5 time. 10 ml vand tilsættes langsomt- (opskumning) til kvælning efterfulgt af tilsætning af 10 ml THF og 5 ml trifluoreddikesyre. Efter 1 times forløb er detrityleringen afsluttet. pH-værdien indstilles på 12 med 10 N NaOH, og de 20 organiske opløsningsmidler fjernes i vakuum. Der tilsættes yderligere 30 ml vand, og tritylalkohol frafiltreres som en gummi. TLC viser, at gummien indeholder alt produktet. Gummien opløses i methanol, inddampes på silicagel og chromato-graferes i 1/1 hexan/ethylacetat til 7/3 ethylacetat/isopro-25 panol og krystalliseres til sidst fra hexan/ethylacetat til opnåelse af 189 mg produkt som et hvidt faststof, smp. 153,5-157,5°C.
NMR (CDC13): δ 7,94 (d af d, IH, J= 1, 9Hz); 7,56 (m, 2H)? 7,40 (d af d, IH, J- 1, 9Hz) ; 7,10 (d, 2H, J= 9Hz) ; 7,00 30 (m, 2H); 6,90 (d, 2H, J= 9Hz); 6,80 (d, 2H, J= 9Hz); 5,20 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 2,97 (m, 4H); 2,50 (m, 4H) ; 2,44 (t, 2H, J= 7Hz) ; 1,61 (t af t, 2H, J= 7, 7Hz) ; 1,30 (t af q, 2H, 7, 7Hz); 0,87 (t, 3H, 7Hz).
35 DK 174948 B1 324
Anvendelighed
Hormonet angiotensin II (All) frembringer talrige biologiske reaktioner, f.eks. vasokonstriktion, ved stimulering af dets receptorer på cellemembraner. Med det formål 5 at identificere forbindelser, såsom All-antagonister, som er i stand til vekselvirkning med AII-receptoren, anvendes der en ligand-receptor-bindingsafprøvning til den indledende sigtning. Denne afprøvning gennemføres ifølge den metode, som er beskrevet af Glossmann et al., J. Biol. Chem., 249, 10 825 (1974) , men med visse modifikationer. Reaktionsblandingen indeholder rottebinyrecorticalmikrosomer (kilde til AII-receptor) i tris-puffer og 2 nM 3H-AII med eller uden potentiel AII-antagonist. Denne blanding inkuberes i 1 time ved stuetemperatur, og reaktionen bringes derefter til afslutning 15 ved hurtig filtrering og skylning gennem glasmikrofiberfil ter. Receptorbundet 3H-AII fanget i filtret kvantificeres ved scintillationstælling. Den inhiberende koncentration (IC50) af potentiel AII-antagonist, som giver 50%'s fortrængning af det totalt specifikt bundne 3H-AII, er vist som et 20 mål for en· sådan forbindelses affinitet for All-receptoren (se tabel XXV).
De potentielle antihypertensive virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen kan påvises, ved at forbindelserne indgives til vågne rotter, som er gjort hypertensive 25 ved ligatering af venstre nyrearterie [Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208. 310 (1979)]. Denne metode forøger blodtrykket ved forøgelse af reni nprodukt ionen med deraf følgende stigning i AII-niveauer. Forbindelserne indgives oralt med 100 mg/kg og/eller intravenøst via en kanyle i 30 halsvenen med 10 mg/kg. Arterieblodtrykket måles kontinuerligt direkte gennem en kanyle i halsarterien og optegnes ved anvendelse af en tryktransducer og en polygraf. Blodtryksniveauer efter behandling sammenlignes med niveauer før behandling til bestemmelse af forbindelsernes antihyper-35 tensive virkninger (se tabel XXV).
Tabel XXV
DK 174948 B1 325
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. (/imolær) aktivitet1 aktivitet2
1 1,80 + NA
15 2 (natriumsalt) 0,140 + NA
3 (natriumsalt) 0,420 NA
4 (natriumsalt) 0,280 + NA
5 (natriumsalt) 0,190 NA
6 5,70 NT
20 7 0,420 + NA
8 (natriumsalt) 0,790 NA
9 (natriumsalt) 5,90 NT
10 (natriumsalt) 0,190 NT
11 (natriumsalt) 0,380 NA NA
25 12 (natriumsalt) 0,030 + NA
13 (natriumsalt) 6,90 + NA
14 3,20 NT
15 (natriumsalt) 9,4 + NA
16 0,018 + NA
30 17 (natriumsalt) 0,042 + NA
18 0,08 + NA
18A 0,012
19 (natriumsalt) 1,70 NT
20 (natriumsalt) 5,30 NT
35 21 (natriumsalt) 2,10 + NA
25 (natriumsalt) 3,90 NT
26 (natriumsalt) 3,80 NA
27 (natriumsalt) 1,20 + + 40
Tabel XXV (fortsat) DK 174948 B1 326
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 1Q Eks. nr. (μπιοΙεΓ) aktivitet1 aktivitet2
28 “ 8,00 NT
29 3,10 + NA
30 (natriumsalt) 0,39 + +
15 31 0,64 NT
32 (natriumsalt) 0,43 NT
33 0,940 NT
35 (natriumsalt) 3,40 + +
36 (natriumsalt) 0,19 + NA
20 51 2,30 NA NA
52 1,10 NT
53A 0,81 NA NA
53B 0,36 + NT
53C 0,21 + NT
25 54 7,20 +
55 0,930 + NA
56 4,40 NT
57 4,90 + NA
58 8,30 + NA
30 59 3,00 NA NA
60 1,20 NT
61 5,00 NT
62 (natriumsalt) 9,20 NT
63 (natriumsalt) 3,70 NA
35 64 0,620 + NA
65 0,240 + NA
66 0,350 + NA
67 1,10 + NA
70 2,50 + NA
40 71 2,80 NT
72 6,50 + NA
Tabel XXV (fortsat) DK 174948 B1 327
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. (/imolær) aktivitet1 aktivitet2
74 (trans-forb.) 3,90 + NA
15 (cis-forb.) 4,50 + NA
75 (natriumsalt) 7,60 + +
76 (natriumsalt) 2,70 + NA
77 (natriumsalt) 5,70 NA NA
78 (natriumsalt) 8,00 + +
20 79 (natriumsalt) 0,50 + NA
80 (natriumsalt) 0,50 + +
81 (natriumsalt) 0,57 NA NA
82 6,10 NT
83 6,40 NT
25 85 0,49 + +
86 2,90 + NA
87 2,50 NT
88 1,30 + 89 0,039 + + 30 90 {natriumsalt) 0,020 + +
91 0,26 + NA
92 0,062 +
93 0,89 + NA
94 0,280 + +
35 95 1,20 + NA
96 1,10 NT
97 0,270 + NA
98 (natriumsalt) 0,099 + + 40
Tabel XXV (fortsat) DK 174948 B1 328
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. ^molær) aktivitet1 aktivitet^ 99 0,090 + + 100 0,090 + + 15 102 0,061 + + 105 0,680 + + 106 1,90 + +
107 1,70 NT
108 0,160 + + 20 109 0,98 + + 110 1,30 + +
113 0,020 NT
114 0,050 + + 115 0,43 + + 25 116 0,26 + + 117 0,89 + + 118 0,089 + + 121 0,330 + +
123 5,60 + NA
30 124 1,80 + NA
125 0,650 + + 126 0,340 + + 127 0,150 + + 128 0,08 + + 35 129 0,330 + + 130 0,470 + + 132 0,020 + + 133 0,036 + + 134 0,180 + + 40 135 1,30 + + 137 0,053 + +
Tabel XXV (fortsat) DK 174948 B1 329
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. (/imolær) aktivitet1 aktivitet2 i - ------ - - 1401 0,052 + + 15 141 0,190 + + 144 0,083 + + 148 (natriumsalt) 0,200 + + 149 (natriumsalt) 0,450 + + 150 (natriumsalt) 0,200 + + 20 151 (natriumsalt) 0,560 + + 152 (natriumsalt) 0,250 + + 153 (natriumsalt) 0,200 + + 154 (natriumsalt) 0,60 + + 156 (natriumsalt) 0,060 + 25 160 (natriumsalt) 0,120 + + 162 {natriumsalt) 0,140 + +
165 (natriumsalt) 3,00 + NA
166 (natriumsalt) 0,240 + NA
171 (natriumsalt) 0,600 + NA
30 173 (natriumsalt) 0,700 +
174 (natriumsalt) 0,300 + NA
175 (natriumsalt) 1,50 + NA
176 0,200 + NA
177 9,60 + NA
35 178 4,20 + +
179 4,40 + NA
180 2,90 + NA
181 4,90 + NA
182 4,10 + NA
40 183 6,30 + NA
184 0,40 + NA
Tabel XXV {fortsat) DK 174948 B1 330
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. (μπιο1«Γ) aktivitet1 aktivitet2
185 0,400 + NA
15 192 2,30 NA
193 0,31 + NA
194 1,20 NT
195 0,92 + +
199 1,80 NA
20 202 (natriumsalt) 0,160 + NA
203 (natriumsalt) 0,340 + +
204 (natriumsalt) 1,90 + NA
205 (natriumsalt) 2,50 NT
206 (natriumsalt) 1,40 NT
25 207 (natriumsalt) 0,15 + +
208 {natriumsalt) 0,330 + NA
209 (natriumsalt) 0,27 NT
215 (natriumsalt) 0,200 + NA
217 (natriumsalt) 2,70 NT
30 218 (natriumsalt) 2,0 NT
219 0,68 NT
223 5,40 NT
224 5,90 NT
227 0,110 +
35 228 0,530 NT
229 2,10 + + 230 1,60 +
231 0,076 NT
232 0,510 + 40
Tabel XXV (fortsat) DK 174948 B1 331
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. (/zmolær) aktivitet1 aktivitet2 233 0,600 + +
15 234 0,064 + NA
235 0,160 + NA
236 0,110 +
237 0,120 + NA
238 0,110 + NA
20 239 0,120 + 240 0,092 + 241 0,170 + 242 0,270 +
243 0,200 NT
25 244 0,088 + 246 0,120 +
247 0,110 NT
248 0,250 +
249 0,072 + NA
30250 0,120 + NA
264 0,250 + + 265 0,270 + + 266 2,30 + 292 0,700 + +
35 314 0,630 + NA
318 0,14 + NA
325 0,73 + NT
326 0,79 + NT
341 0,27 + +
40 346 0,74 + NT
354 0,35 NT NT
DK 174948 B1 332 1 Signifikant nedgang i blodtryk ved 10 mg/kg eller derunder .
2 Signifikant nedgang i blodtryk ved 100 mg/kg eller derunder .
5 NA Ikke aktiv ved en indgivet dosis på 100 mg/kg. Selv om mange af de afprøvede forbindelser ikke er aktive oralt, er de aktive intravenøst. Nogle få forbindelser (eksemplerne 10, 51, 53A, 59, 77 og 81) frembringer ikke en signifikant nedgang i blodtryk ved 10 mg/kg intravenøst, 10 men frembringer faktisk en vis nedgang ved dette niveau, og det forventes, at de ville være aktive intravenøst ved en højere dosis, f.eks. 30 mg/kg.
NT Ikke afprøvet.
De i tabel XXVI angivne forbindelser er blevet afprø-15 vet på samme måde som beskrevet for tabel XXV, bortset fra at forbindelserne ved afprøvningen for antihypertensive virkninger i nyrehyper tensive rotter er blevet indgivet oralt med 30 mg/kg og intravenøst med 3 mg/kg.
20 25 30 35
Tabel XXVI
DK 174948 B1 333
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. (/xmolær) aktivitet1 aktivitet2 Ϊ8Α 0,012 + + 92A 0,04 + + 15 92B 0,012 + NT3 124A 0,13 + + 124B 0,05 + + 124C 0,02 + + 124D 0,006 + + 20 124E 0,007 + +
124F 0,001 NT NT
124G 0,074 + + 124H 0,29 + +
1241 2,5 + NA
2.5 124 J 0,68 + + 124K 0,013 + + 124L 0,020 + +
139 0,011 NT NT
14 0A 0,39 NT + 30 140B 0,16 NT + 140C 0,02 + + 140D 0,40 + + 140E 0,033 + + 140F 0,20 + + 35 14OG NT NT + 140H 0,076 + + 140J 0,027 + + 14OK 0,038 + + 14 OL 5,7 + + 40 240A 0,15 + + 251A 0,045 + +
Tabel XXVI (fortsat) DK 174948 B1 334
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. (/xmolær) aktivitet1 aktivitet2 252 0,011 + + 2 6 5A 1,1 + + 15 265B 1,4 + +
265C NT + NT
26 5D 1,10 + NT
265E 1,60 + NT
252 0,011 + + 20 265A 1,1 + + 265B 1,4 + +
265C NT + NT
265D 1,10 + NT
265E 1,60 + NT
25 314A 0,064 + +
317A 0,41 + NA
319 0,091 + NA
320 0,88 + +
321 1,8 + NA
30 322 - + +
327 0,66 NA NA
327A 0,29 + +
327D 5,2 NA NA
328 6,7 + + 35 329 0,076 + + 333 0,051 + + 334 0,015 + + 335 0,26 + +
336 0,28 NA NA
40 337 0,76 + NA
338 0,26 NA NA
Tabel XXVI (fortsat) DK 174948 B1 335
Angiotensin II- Antihypertensive receptor- virkninger i nyre- . 5 binding hypertensive rotter IC50 Intravenøs Oral 10 Eks. nr. (/zmolær) aktivitet1 aktivitet2 339 177 + + 340 0,37 + + 15 342 0,037
343 0,51' + NA
344 0,16 + +
345 1,1 + NT
347 0,20 + +
20 348 1,3 + NA
354 0,35 NT NT
1 Signifikant nedgang i blodtryk ved 3,0 mg/kg eller 2 5 derunder.
2 Signifikant nedgang i blodtryk ved 30 mg/kg eller derunder.
NA Ikke aktiv ved en afprøvet dosis på 3 mg/kg eller 30 mg/kg. Selv om nogle af de afprøvede forbindelser 30 ikke er aktive oralt, er de aktive intravenøst. Nogle få forbindelser (eksemplerne 327, 327D, 336 og 338) frembringer ikke en signifikant nedgang i blodtryk ved 3 mg/kg intravenøst, men frembringer faktisk en vis nedgang ved dette niveau, og det forventes, at 35 de ville være aktive intravenøst ved en højere dosis, f.eks. 30 mg/kg.
NT Ikke afprøvet.
NT3 Ikke afprøvet ved 30 mg/kg p.o.
40 DK 174948 B1 336
De hypotensive virkninger af 2-butyl-4-chlor-5-hy-droxymethyl-1- [ (2 ' - (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl-4-yl) -methyl] -imidazol-natriumsalt er blevet sammenlignet før og efter indgift "Furosemid" til hunde ved bevidsthed. Kumulative, 5 intravenøse injektioner af imidazol med 0,3-3 mg/kg sænker ikke blodtrykket hos normotensive hunde ved bevisthed (n=4, fig. 1), men de er effektive til inhibering af pressorreak-tionen på All (0,1 //g/kg intravenøst) bestemt 10 minutter efter dosis (fig. 2) . Plasmareninaktiviteten (PRA) hos disse 10 dyr er 1,5 ± 0,5 ng AI/ml/time. Fire dage senere indgives "Furosemid" til tre af disse hunde med 10 mg/kg intramusku-lært 18 og 2 timer før forsøget og hæver PRA til 19,9 ± 7,2 ng AI/ml/time. Derefter indgives imidazol kumulativt intravenøst i samme doser og bevirker en signifikant nedgang i 15 blodtryk på en dosisafhængig måde (fig. 1). Det hæmmer også pressorreaktionen på ÅII ved de to højere doser (fig. 2) .
En lignende hypotensiv forøgelse ved "Furosemid" er også blevet iagttaget med "Captopril" ved 0,3 mg/kg intravenøst (fig. 2) . Disse resultater antyder, at diuretika forøger 20 den hypotensive effektivitet af imidazol-AII-blokeringsmidler. En kombineret terapi med disse to typer af medikamenter vil derfor sandsynligvis forøge reaktionens størrelse ved terapi blandt hypertensive patienter.
25 Doseringsformer
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives til behandling af hypertension ifølge opfindelsen på enhver måde, som bevirker kontakt mellem den aktive ingrediensforbindelse med virkningsstedet i legemet hos et varmblodet 30 dyr. Indgivelsen kan f.eks. være parenteral, dvs. subcutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitenoal. Alternativt, eller sammen dermed, kan der i visse tilfælde ske indgivelse ad oral vej.
Forbindelserne kan indgives på enhver konventionel 35 måde, som er til rådighed til anvendelse i forbindelse med farmaceutika, enten som individuelle terapeutiske midler DK 174948 B1 337 eller i en kombination af terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgives i almindelighed sammen med et farmaceutisk bærestof udvalgt på basis af den valgte indgiftsvej og farmaceutisk standardpraksis.
5 Til nærværende beskrivelses formål er et varmblodet dyr et medlem af dyreriget, som har en homeostatisk mekanisme, og omfatter pattedyr og fugle.
Den indgivne dosis vil være afhængig af modtagerens alder, helbred og vægt, sygdommens udstrækning, arten af 10 sideløbende behandling, hvis der er nogen, behandlingshyppigheden og arten af den ønskede virkning. Sædvanligvis vil en dagsdosis af aktiv ingrediensforbindelse være fra ca. 1 til ca. 500 mg pr. dag. Almindeligvis er fra 10 til 100 mg pr. dag i en eller flere indgivelser effektiv til opnåelse 15 af ønskede resultater. Disse doseringer er de effektive mængder både til behandling af hypertension og til behandling af congestiv hjertesvigt, dvs. til nedsættelse af blodtrykket og/eller til korrektion af den hæmodynamiske belastning på hjertet til lindring af congestion.
20 Den aktive ingrediens kan indgives oralt i faste doseringsformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende doseringsformer, såsom eleksirer, sirupper og suspensioner. Den kan også indgives parenteralt i sterile væskedoseringsformer.
25 Gelatinekapsler indeholder den aktive ingrediens og pulveriserede bærestoffer, f.eks. lactose, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat og stearinsyre. Samme fortyndingsmidler kan anvendes til fremstilling af komprimerede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som 30 produkter med forsinket frigivelse til tilvejebringelse af en kontinuerlig frigivelse af medikamentet over et tidsrum. Komprimerede tabletter kan være sukkerovertrukket eller film-overtrukket til maskering af en eventuel ubehagelig smag og til beskyttelse af tabletten mod atmosfæren eller enterisk 35 overtrukne til selektiv sønderdeling i mave-tarm-kanalen.
DK 174948 B1 338
Flydende doseringsformer til oral indgivelse kan indeholde farvestoffer og smagsstoffer til forøgelse af patientens accept.
I almindelighed er vand, en egnet olie, saltopløsning, 5 vandig dextrose (glucose) og lignende sukkeropløsninger og glycoler, såsom polypropylenglycol eller polyethylenglycoler, egnede bærestoffer til parenterale opløsninger. Opløsninger til parenteral indgivelse indeholder fortrinsvis et vandopløseligt salt af den aktive ingrediens, egnede stabilise-10 ringsmidler og om nødvendigt pufferstoffer. Antioxidations-midler, såsom natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbin-syre, enten alene eller kombineret, er egnede stabiliseringsmidler. Også citronsyre og dens salte og natrium-EDTA anven des. Desuden kan parenterale opløsninger indeholde konser-15 veringsmidler, såsom benzalkoniumchlorid, methyl- eller propylparaben og chlorbutanol.
Egnede farmaceutiske bærestoffer er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, en standardrefe-rencetekst på dette område.
20 Anvendelige farmaceutiske doseringsformer til ind givelse af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres som følger.
Kapsler 25 Et stort antal enhedskapsler fremstilles, ved at standardkapsler af hård gelatine i to stykker hver især fyldes med 100 mg pulveriseret aktiv ingrediens, 150 mg lactose, 50 mg cellulose og 6 mg magnesiumstearat.
30 Bløde gelatinekapsler
En blanding af aktiv ingrediens i en spiselig olie, såsom sojabønneolie, bomuldsfrøolie eller olivenolie, fremstilles og indsprøjtes ved hjælp af en pumpe med positiv fortrængning i gelatine til dannelse af bløde gelatinekapsler 35 indeholdende 100 mg af den aktive ingrediens. Kapslerne vaskes og tørres.
i DK 174948 B1 339
Tabletter ; Et stort antal tabletter fremstilles ved konventionel- i le metoder, således at doseringsenheden er 100 mg aktiv ingrediens, 0,2 mg kolloidalt siliciumdioxid, 5 mg magnesium-5 stearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg stivelse og 98,8 mg lactose. Hensigtsmæssige overtræk kan påføres til forøgelse af velsmagen eller forsinkelse af absorptionen.
Injektion 10 Et parenteralt præparat, som er egnet til indgivelse ved injektion, fremstilles ved omrøring af 1,5 vægtprocent aktiv ingrediens i 10 volumenprocent propylenglycol. Opløsningen fyldes op til volumen med vand til injektion og steriliseres.
15
Suspension
En vandig suspension fremstilles til oral indgivelse, således at hver 5 ml indeholder 100 mg findelt aktiv ingrediens, 100 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriurriben-20 zoat, 1,0 g sorbitolopløsning, U.S.P., og 0,025 ml vanillin.
De samme doseringsformer kan almindeligvis anvendes, når forbindelserne ifølge opfindelsen indgives trinvis i forbindelse med et andet terapeutisk middel. Når medikamenterne indgives i fysisk kombination, skal doseringsformen 25 og indgiftsvejen udvælges til forenelighed med begge medikamenter. Egnede doseringer, doseringsformer og indgiftsveje er illustreret i tabellerne XXVII opg XXVIII.
DK 174948 B1 340
Tabel XXVII
Eksempler på NSAID'er, som kan kombineres med AI I-blokeringsmidler ifølge opfindelsen: 5
Dosis Indgifts-
Medikament (mg) Formulering vei_ 10 " Indomethacin" 25 Tablet Oral (2/3 gange dagligt) "Meclofenamat" 50-100 Tablet Oral (2/3 gange dagligt) 15
Ibuprofen" 300-400 Tablet Oral (3/4 gange dagligt) "Pioroxicam" 10-20 Tablet Oral 20 (1/2 gange dagligt) "Sulindac" 150-200 Tablet Oral (2 gange dagligt) 25 "Asapropanzon" 200-500 Tablet Oral (3/4 gange dagligt) 30 35 DK 174948 B1 341
Tabel XXVII
Eksempler på diuretika, som kan kombineres med All-blokeringsmidler ifølge opfindelsen: 5
Dosis Indgifts-
Medikament (mg) Formulering vej_
Benzothiadizider 25-100 (dagligt) Tablet Oral 10 (f.eks. hydrochlor-thiazid) "Loop”-diuretika ' 50-80 (dagligt) Tablet Oral 15 (f.eks.
"Furosemid”)
Anvendt sammen med et NSAID vil dosieringen af All-20 blokeringsmidler almindeligvis være den samme, som når AII-blokeringsmidlet anvendes alene, dvs. 1-500 mg pr. dag, sædvanligvis fra 10 til 100 mg pr. dag i én eller flere indgivelser. Anvendt sammen med diuretika kan den indledende dosis af AI I-blokeringsmiddel være mindre, f.eks. 1-100 mg 25 pr. dag og for de mere aktive forbindelser 1-10 mg pr. dag.
Det forventes, at forbindelserne ifølge opfindelsen også vil være værdifulde ved behandlingen af kronisk nyresvigt .

Claims (4)

1. Ant ihypertensiv forbindelse, kendetegnet ved, at den har formlen I
5 N ^R7 (CHiJf
10 R_0 15 (D hvor R1 betyder R13 · 20 ^—' R4 betyder CN, N02 eller CC^R1^-; R6 betyder alkyl med 2-10 carbonatomer; R7 betyder CvF2v+l' hvor v er 1-6, C6F5; O 25 1 -C-R15; eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer; R® betyder 30 i«, -CL , R4 35 DK 174948 B1 O -CR16 .
5. Farmaceutisk præparat indeholdende et diuretisk 5 eller et non-steroidalt antiinflammatorisk lægemiddel, en farmaceutisk egnet bærer og en antihypertensiv imidazol ifølge ethvert af kravene 1-4.
6. Anvendelse af en imidazolforbindelse ifølge ethvert af kravene 1-4 til fremstilling af et lægemiddel til 10 behandling af hypertension hps et varmblodet dyr, til hvilket der tidligere eller samtidig er indgivet et diuretikum.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man bringer et imidazolderivat med formlen 1 i kontakt med et benzyl- 15 derivat med formlen 2 i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base i fra ca. 1 til ca. 10 timer ved en temperatur fra ca. 20°C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur til dannelse af en benzyl imidazol med formlen 3.: 20 x Λ’ 25 — ~ i 1 hvor hver af R1, R6, R7 og R8 er stabil under reaktionsbetingelserne og er en substituent som defineret i krav 1 30 eller et mellemprodukt eller en beskyttet form deraf, som kan omdannes til en sådan substituent, og hvor X1 er halogen, p-toluensulfonyloxy eller methylsulfonyloxy, hvorefter man om nødvendigt omdanner mellemprodukt- eller de beskyttede former af R-substituenten til R-substituenter 35 som angivet i krav 1. 343 DK 174948 B1 \ —-OGrOp
5 CH3O ^3° •CH-N-NH-SOz-/ \ · CH · N * -“O ’eller - (CH2) n0Ri:L; I \^ ' H
10 R11 betyder H eller alkyl med 1-6 carbonatomer; R13 betyder -C02H; -NHS02CF3; eller 'O-' H
15 R16 betyder H eller OR11; X betyder en carbon-carbon-enkeltbinding, n betyder 1; 1 r betyder 1; og farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser.
2. Antihypertensiv forbindelse ifølge krav 1, ken detegnet ved, at R7 betyder CVF2+1, hvor v er 2-6, eller CgF5, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. Antihypertensiv forbindelse ifølge krav ^kendetegnet ved, at den er udvalgt blandt 25 2-propyl-4-pentafluorethyl-l-[(2·-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl -4 -yl) -methyl] -5- (hydroxymethyl) -imidazol, 2-propyl-l- [ (2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]--imidazol-4,5-dicarboxylsyre, 2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-biphe-30 nyl-4-yl)-methyl]-imidazol-5-carboxylsyre, ! 2-propyl-4-pentafluorethyl- 1(2'- (lH-tetrazol-5-yl) -biphenyl--4-yl) -methyl] -imidazol-5-carboxaldehyd, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
4. Antihypertensiv forbindelse ifølge krav 1, k e n-35 detegnet ved, at R7 betyder _ 1
DK198900051A 1988-01-07 1989-01-06 Antihypertensive forbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne DK174948B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14258088A 1988-01-07 1988-01-07
US14258088 1988-01-07
US07/279,194 US5138069A (en) 1986-07-11 1988-12-06 Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US27919488 1988-12-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK5189D0 DK5189D0 (da) 1989-01-06
DK5189A DK5189A (da) 1989-07-08
DK174948B1 true DK174948B1 (da) 2004-03-15

Family

ID=26840231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198900051A DK174948B1 (da) 1988-01-07 1989-01-06 Antihypertensive forbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0324377B1 (da)
JP (1) JPH0725738B2 (da)
AT (2) ATE151755T1 (da)
AU (1) AU617736B2 (da)
CA (1) CA1338238C (da)
CY (2) CY2187B1 (da)
DE (3) DE68927965T2 (da)
DK (1) DK174948B1 (da)
ES (2) ES2100150T3 (da)
FI (1) FI99012C (da)
GR (1) GR3024053T3 (da)
HU (1) HU211317A9 (da)
IE (2) IE82833B1 (da)
IL (1) IL88900A0 (da)
LU (1) LU90266I2 (da)
NO (1) NO177265C (da)
NZ (1) NZ227539A (da)
PT (1) PT89401B (da)
RU (2) RU1814646C (da)
WO (1) WO1989006233A1 (da)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
DE69034103T2 (de) * 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
HU217958B (hu) * 1989-06-30 2000-05-28 E. I. Du Pont De Nemours And Co. Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
US5248689A (en) * 1989-11-06 1993-09-28 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
JPH05503691A (ja) * 1989-12-29 1993-06-17 ユニバーシティ・テクノロジーズ・インターナショナル・インコーポレイテッド アゴニストおよびアンタゴニストを含む生物学的に活性なリガンドの３次構造モデルの設計方法およびアンギオテンシンに基づいた新規合成アンタゴニスト
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
CA2072363A1 (en) * 1989-12-29 1991-06-30 Graham J. Moore Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5240938A (en) * 1991-02-13 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring
US5183810A (en) * 1990-02-13 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
PH30484A (en) * 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
KR910021381A (ko) * 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
FR2659967B1 (fr) * 1990-03-20 1992-07-24 Sanofi Sa Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5039814A (en) * 1990-05-02 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
ATE148632T1 (de) 1990-05-11 1997-02-15 Pfizer Synergistische therapeutische zusammensetzungen und verfahren
US5045540A (en) * 1990-05-25 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
FR2664271B1 (fr) * 1990-07-05 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
FR2675503B1 (fr) * 1991-04-19 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9017480D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
GB9017482D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process
US5091390A (en) * 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
US5210092A (en) * 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
US5242939A (en) * 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
DE4036645A1 (de) * 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
JPH06503562A (ja) * 1990-11-30 1994-04-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換５−アリールイミダゾール
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
DE69131021T2 (de) * 1990-12-14 1999-08-12 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW197428B (da) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
US5153347A (en) * 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
CA2229000C (en) 1991-02-21 2002-04-09 Sankyo Company, Limited 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
DK0643704T3 (da) * 1991-11-18 2004-01-19 Merck & Co Inc Tetrazolylphenylboronsyremellemprodukter til syntese af All-receptor antagonister
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5225408A (en) * 1991-12-20 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
TW215434B (da) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
DE4208051A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
DE4208052A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide
EP0602246A4 (en) * 1992-03-25 1995-07-05 Green Cross Corp ISOINDAZOLE COMPOUND.
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
ATE199548T1 (de) * 1992-06-02 2001-03-15 Sankyo Co 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
EP0577023A3 (en) * 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
CA2141792A1 (en) * 1992-08-11 1994-02-12 Terukage Hirata Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
TW259786B (da) * 1992-12-17 1995-10-11 Sankyo Co
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5514811A (en) * 1993-02-15 1996-05-07 Shikoku Chemicals Corporation Process for synthesizing 4-halo-5-(hydroxymethyl) imidazole compounds
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4317321A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Bayer Ag Substituierte 2,4-Imidazolidindione
LT3469B (en) 1993-06-02 1995-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel acylales of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5342944A (en) * 1993-07-19 1994-08-30 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5606054A (en) * 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1995024902A1 (fr) * 1994-03-16 1995-09-21 Sankyo Company, Limited Reducteur de tension oculaire
KR0132001B1 (ko) * 1994-05-21 1998-04-17 강박광 신규한 치환된 이미다졸 유도체
EP0709377B1 (en) 1994-10-27 1999-09-29 Asahi Glass Company Ltd. Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds
JPH09202774A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Green Cross Corp:The ２−アリールキノリン類およびその製造方法
JP3890453B2 (ja) * 1996-09-18 2007-03-07 リードケミカル株式会社 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬
BR9908474A (pt) 1998-03-04 2000-12-05 Takeda Chemical Industries Ltd Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
HU222773B1 (hu) 2000-04-21 2003-10-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására
ES2262689T3 (es) * 2000-11-21 2006-12-01 Sankyo Company, Limited Composicion que contiene un antagonista del receptor de angiotensina ii y un diuretico y su uso para el tratamiento de la hipertension.
CA2466659A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticancer agents
AU2003252259A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel haloalkylsulfonanilide derivatives, herbicides and usage thereof
WO2004039352A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of losartan potassium
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
AU2004230369B2 (en) 2003-04-14 2008-01-10 Nippon Soda Co., Ltd Diamine derivative, production process, and antioxidizing drug
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005049589A2 (en) * 2003-10-14 2005-06-02 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds for the treatment of hyperlipidemia, diabetes, obesity and similar diseases
CA2581723A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing telmisartan
US20090111994A1 (en) 2005-02-03 2009-04-30 Ratiopharm Gmbh Method for The Production of Losartan
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
KR100701420B1 (ko) * 2006-01-06 2007-03-30 (주)다산메디켐 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법
FR2902428B1 (fr) * 2006-06-15 2008-08-15 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
WO2008067378A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted phenyltetrazoles
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2250168B1 (en) * 2008-02-08 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2321281A4 (en) * 2008-09-02 2011-09-28 Elder Pharmaceuticals Ltd INFLAMMATORY CONNECTIONS
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI537269B (zh) * 2009-05-26 2016-06-11 艾伯維巴哈馬有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI545114B (zh) 2009-09-29 2016-08-11 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 製備聯苯基咪唑化合物之方法
US20120264753A1 (en) * 2009-12-22 2012-10-18 Kowa Company, Ltd. Novel 1-(biphenyl-4-yl-methyl)-1h-imidazole derivative and pharmaceutical product containing same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
GB201116993D0 (en) 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
AU2014291142B2 (en) * 2013-07-17 2018-10-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanotriazole compounds
CN104610232B (zh) * 2013-11-01 2019-09-20 深圳信立泰药业股份有限公司 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物
CN106188012B (zh) * 2014-06-20 2018-11-30 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
CN109715615A (zh) 2016-06-29 2019-05-03 蒙特利尔大学 联芳甲基杂环
JP6713051B2 (ja) 2016-08-30 2020-06-24 日本曹達株式会社 スルホニルアミノベンズアミド化合物および有害生物防除剤
EA202090205A1 (ru) 2017-07-07 2020-06-02 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов
CN115557898A (zh) * 2021-07-01 2023-01-03 诸葛国琴 一种咪唑类化合物、其中间体及应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH528514A (de) 1969-05-22 1972-09-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylimidazolen
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
JPS55313A (en) 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
GB2041363B (en) * 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
DK531479A (da) 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
JPS5671074A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
DE3106150A1 (de) 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
JPS58157768A (ja) 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4532331A (en) * 1983-04-12 1985-07-30 Smithkline Beckman Corporation 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
PT78388B (en) 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
FI833794A0 (fi) 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
US4755518A (en) * 1985-12-20 1988-07-05 Warner-Lambert Company Imidazolyl or tetrazolyl substituted benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0235310B1 (de) 1986-02-04 1989-12-13 Institut Po Metalokeramika Legierung zum Aufschweissen
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4762850A (en) * 1987-03-24 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
CA1329614C (en) * 1987-05-02 1994-05-17 Rainer Buerstinghaus N-substituted azoles
US4820843A (en) 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO890075D0 (no) 1989-01-06
CA1338238C (en) 1996-04-09
PT89401A (pt) 1990-02-08
IE82833B1 (en) 2003-04-30
NO177265B (no) 1995-05-08
FI890070A0 (fi) 1989-01-06
IE81569B1 (en) 2001-02-21
ATE164520T1 (de) 1998-04-15
FI890070A (fi) 1989-07-08
IE890045L (en) 1989-07-07
DK5189A (da) 1989-07-08
NO890075L (no) 1989-07-10
LU90266I2 (fr) 1998-10-01
IE960772L (en) 1989-07-07
CY2187B1 (en) 2002-11-08
IL88900A0 (en) 1989-08-15
PT89401B (pt) 1993-09-30
DE68928631T2 (de) 1998-10-22
DK5189D0 (da) 1989-01-06
EP0324377A2 (en) 1989-07-19
FI99012C (fi) 1997-09-25
RU1814646C (ru) 1993-05-07
RU2017733C1 (ru) 1994-08-15
DE19875033I2 (de) 2004-09-23
DE68927965T2 (de) 1997-07-24
CY2004001I1 (el) 2010-07-28
DE68928631D1 (de) 1998-05-07
EP0324377A3 (en) 1991-02-06
ES2100150T3 (es) 1997-06-16
DE68927965D1 (de) 1997-05-22
AU2777189A (en) 1989-07-13
ES2117463T3 (es) 1998-08-01
FI99012B (fi) 1997-06-13
AU617736B2 (en) 1991-12-05
NZ227539A (en) 1991-04-26
NO177265C (no) 1995-08-16
JPH03501020A (ja) 1991-03-07
JPH0725738B2 (ja) 1995-03-22
ATE151755T1 (de) 1997-05-15
EP0324377B1 (en) 1997-04-16
CY2004001I2 (el) 2010-07-28
HU211317A9 (en) 1995-11-28
GR3024053T3 (en) 1997-10-31
WO1989006233A1 (en) 1989-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174948B1 (da) Antihypertensive forbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
EP0253310B1 (en) Angiotensin II receptor blocking imidazoles
CA2059000C (en) Fused-ring aryl substituted imidazoles
FI102610B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi
EP0479903B1 (en) Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers
JPH0529351B2 (da)
PH12014502775B1 (en) TRIAZOLONE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
TW200914449A (en) Organic compounds
SK13195A3 (en) Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof
JPH05507079A (ja) 心臓血管系障害処置用の１ｈ―置換―１，２，４―トリアゾール化合物
EP0733366B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics
HU211674A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik.
HU218201B (hu) Eljárás angiotenzin II receptor blokkoló imidazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
IE911801A1 (en) N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of¹cardiovascular disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired