HU222773B1 - Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására - Google Patents
Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222773B1 HU222773B1 HU0001618A HUP0001618A HU222773B1 HU 222773 B1 HU222773 B1 HU 222773B1 HU 0001618 A HU0001618 A HU 0001618A HU P0001618 A HUP0001618 A HU P0001618A HU 222773 B1 HU222773 B1 HU 222773B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methanol
- potassium
- methyl
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 48
- -1 2 '- (2H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- QQLAFUVKFLGFMI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylphenyl)-2-trityltetrazole Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 QQLAFUVKFLGFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQJWUJLKWLAZPB-UHFFFAOYSA-N [K].OCC1=CN=CN1 Chemical compound [K].OCC1=CN=CN1 DQJWUJLKWLAZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 abstract description 21
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 abstract description 20
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLGIWQDEZIWZQU-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4h-imidazol-5-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)(CO)CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 WLGIWQDEZIWZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALWQOCCSPUVEKX-UHFFFAOYSA-N 2-trityltetrazole Chemical compound N1=CN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ALWQOCCSPUVEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAYLOOJBAJIRU-UHFFFAOYSA-N 5-biphenyl-2-yl-1H-tetrazole Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HLAYLOOJBAJIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVZULHZJMLPJI-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;butan-1-ol Chemical compound CC#N.CCCCO QNVZULHZJMLPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XRAVYESZTUBEBU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1CCCCC1 XRAVYESZTUBEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- FDOMEEULKNYULF-UHFFFAOYSA-N heptane;methanol Chemical compound OC.CCCCCCC FDOMEEULKNYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2-n-butil-4-klór-1-[(2'-(2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)-metil]-1H-imida- zol-5-metanol-kálium (losartan-kálium) előállítására, (III) képletű 2-n-butil-4-klór-1-[(2'-(2-trifenil-metil-2H-tetra- zol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)-metil]-1H-imidazol-4-metanolból kiindulva. Az eljárás szerint a (III)képletű vegyületet – a képletben Ph jelentése fenilcsoport – (VI)általános képletű alkoholban – ahol R jelentése 1–4 szénatomszámú,egyenes láncú alkilcsoport – 0,1–1 ekvivalens kálium-hidroxidjelenlétében reagáltatják, és az (I) képletű végterméket aprotikusvagy gyengén protikus oldószercserével kikristályosítják, majdizolálják. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2-n-butil-4-klórl-[(2’-(2H-tetrazol-5-il)-l,l’-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-5-metanoI-kálium (losartan-kálium) előállítására, (III) képletű 2-n-butil-4-klór-l-[(2’-(2-trifenil-metil-2Htetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-4-metanolból kiindulva. Az eljárás szerint a (III) képletű vegyületet - a képletben Ph jelentése fenilcsoport - (VI) általános képletű alkoholban - ahol R jelentése 1-4 szénatomszámú, egyenes láncú alkilcsoport - 0,1-1 ekvivalens kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatják, és az (I) képletű végterméket aprotikus vagy gyengén protikus oldószercserével kikristályosítják, majd izolálják.
(I)
R-OH (VI)
HU 222 773 B1
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 222 773 Bl
A találmány tárgya eljárás egy ismert, (I) képletű tetrazolszármazék előállítására.
Ez a tetrazolszármazék nemzetközi szabadnevén: losartan-kálium, kémiai nevén: 2-n-butil-4-klór-l-[(2’(2H-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol5-metanol káliumsója, amely a modem vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, az angiotenzin II-receptor-antagonista hatású készítmények hatóanyaga. A WO 9310106 és a WO 9517396 PCT szabadalmi leírások szerint e losartan-káliumot a megfelelő (II) képletű savkarakterű vegyületből, annak kálium-hidroxiddal való reakciójával lehet előállítani. A (II) képletű vegyületet pedig a trifenil-metil-csoporttal vagy más néven tritilcsoporttal, védett (III) képletű vegyület detritilezésével készítették el.
A tritilcsoport eltávolítását az általában ismert detritilezéseknek megfelelően - erős ásványi savakkal (sósavval vagy kénsavval) - végezték. A keletkező (IV) képletű tritil-alkoholt a reakcióelegyből szűréssel vagy extrakcióval távolították el, majd a kristályosítással tisztított és izolált savból vizes közegben káliumkation (kálium-hidroxiddal vagy kationcserélő gyanta) segítségével alakították ki a losartan-kálium-vegyületet, melyet szerves oldószeres kezeléssel és a víz azeotrópos desztillációval történő eltávolításával kristályosítottak. A kristályosítás oldószereként izopropanolt vagy ciklohexánizopropanol elegyét használtak.
A fenti szakirodalmi leírások példáiban a detritilezést vizes sósavval, illetve vizes kénsavval tetrahidrofúrán, illetve acetonitril jelenlétében végezték. A bonyolult műveletek után izolált savas jellegű (II) képletű vegyületből készített losartan-káliumot bruttó 72, illetve 80%-os kitermeléssel állították elő. Az eljárás hátránya, hogy az átalakítást csak két lépésben tudták elvégezni, a tritilcsoport eltávolítása erős, korrozív ásványi sav: HC1-, illetve H2SO4-oldattal ment végbe, majd a vizes kálium-hidroxid hozzáadása után bonyolult izolálás: azeotrópos desztilláció után, gyenge hozammal jutottak a kívánt losartan-káliumhoz.
Ismert, hogy más bifenil-tetrazolil-vegyületek előállításánál, például az: US 5 281 603 szabadalmi leírás szerint a tritilvédőcsoport eltávolítását szerves oldószerekben, ugyancsak savas katalízis segítségével végzik.
Ismeretes olyan eljárás is, például az US 5 281 604 szabadalmi leírás, amelynél a tetrazolil-kinazolinonszármazék tritilvédőcsoportjának eltávolítását metanoltetrahidrofúrán oldószerelegyben 18 órán át tartó forralással érik el. A bepárolt reakcióelegyből bonyolult oszlopkromatográfiával, gyenge hozammal kapták a tisztított savkarakterű tetrazolszármazékot, amelyből az ismert sóképzésekkel a kívánt sók állíthatók elő.
Összefoglalva, tehát az eddig ismert eljárások az (I) képletű losartan-káliumot minden esetben egy savkatalizált detritilezés után az izolált és tisztított (II) képletű „losartan sav”-ból kiindulva készítették.
Találmányunk célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel az ismert, többlépéses eljárás hátrányait kiküszöbölve, egyszerű technológiával, jó minőségű termék állítható elő. Első kísérleteinkben azt találtuk, hogy ha a (III) képletű tritilvédőcsoportot tartalmazó 2-n-butil4-klór-l-[(2’-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,l’bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-4-metanol-vegyületet ekvimoláris mennyiségű kálium-hidroxidot tartalmazó 1-4-szénatomszámú alkanollal kezeljük, cserebomlással az alkohol alkoxilcsoportjának megfelelő (V) általános képletű tritil-alkil-éter és az (I) képletű losartan-kálium keletkezik. A forrásponton végzett reakció pár óra alatt gyakorlatilag kvantitatíve a kívánt terméket szolgáltatja.
A találmány szerinti felismerés tehát abból áll, hogy ez az új báziskatalizált reakció nagy sebességgel és igen jó hozammal játszódik le. A detritilezéssel járó cserebomlásos reakcióban az alkohol alkoxianionként reagálva a tritil-alkil-éter keletkezése mellett - a (II) képletű tetrazolsav keletkezése nélkül - a jelen lévő káliumkationokkal közvetlenül losartan-káliumot szolgáltat. Az (V) általános képletű éterek a rövid szénláncú alkoholokban rosszul oldódnak, és így nagy részük szűréssel elkülöníthető.
Felismertük azt is, hogy a reakció végbemegy akkor is, ha a (III) képletű tritilszármazékot csak 0,1-1 ekvivalens kálium-hidroxidot tartalmazó rövid szénláncú alkohollal reagáltatjuk. A detritilezés ez esetben is jó hozammal - szintén a tritil-alkil-éter-képződés mechanizmusával - játszódik le, és az (I) és a (II) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik. A (II) általános képletű vegyületnek megfelelő egyenértéknyi mennyiségű kálium-hidroxidot tartalmazó alkoholos oldatot adva a reakcióelegyhez, pillanatszerűen az (I) képletű káliumsó képződik.
Fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) képletű losartan-kálium, kémiai nevén: 2-n-butil-4-klór-l[(2’-(2H-tetrazol-5-il)-l,l’-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-5-metanol-kálium előállítására, (III) képletű 2-nbutil-4-klór-l-[(2’-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)1,1 ’-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-4-metanolból kiindulva, úgy, hogy a (III) képletű vegyületet - ahol Ph jelentése fenilcsoport - (VI) általános képletű alkoholban - ahol R jelentése 1-4 szénatomszámú, egyenes láncú alkilcsoport - 0,1-1 ekvivalens kálium-hidroxid jelenlétében, reagáltatjuk és az (I) képletű végterméket aprotikus vagy gyengén protikus oldószercserével kikristályosítjuk, majd izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös változatában alkoholként metanolt használunk.
Egy további előnyös megoldás szerint a reakciót 20-100 °C-on, előnyösen 50-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány egy további változatában a végtermék kikristályosításához aprotikus dipoláris oldószerként acetonitrilt használunk, de eljárhatunk úgy is, hogy aprotikus oldószerként normál, elágazó láncú vagy gyűrűs alifás szénhidrogéneket, valamint egy másik esetben protikus oldószerként szek-butanolt alkalmazunk.
A reakció az 1-4 szénatomszámú egyenes szénláncú alkohol bármelyikével elvégezhető, de a szénatomszám növekedésével a detritilezéshez szükséges reakcióidő nő és a hozam csökken. A legkedvezőbb reakciófeltételek metanol alkalmazása esetén biztosítottak. Ez esetben pár órás reakcióval 95% körüli hozam érhető el.
HU 222 773 Bl
Normál butanollal végzett reakció esetén 80 °C-on végzett 15-20 órás reakcióidővel is 80% feletti hozammal végezhető a (III)—>(I) átalakítás.
A melléktermékként keletkező (V) általános képletű apoláris tritil-alkil-éter az alkalmazott alkoholban rosszul oldódik és szűréssel nagyrészben elkülöníthető. A szűrt alkoholos reakcióelegyből pedig a losartan-kálium megfelelő oldószercserével kitűnő hozammal és nagy tisztaságban kinyerhető. Az alkohol desztillációval történő eltávolítása után az oldószercseréhez a megfelelő aprotikus apoláris oldószerek (például ciklohexán, heptán), a gyengén protikus szekunder alkoholok, mint például a szek-butanol és meglepő módon az aprotikus dipoláris acetonitril is alkalmas.
A kiindulási anyagként használt (III) képletű 2-n-butil-4-klór-1 - [(2 ’ -(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,1’bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-4-metanol-vegyület a
J. Med. Chem. 1991, 34,2525-2547 és a J. Org. Chem. 1994, 59, 6391-6394 szerint állítható elő.
Találmányunk szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze: Az eddig ismert vizes-savas detritilezéseknél a melléktermékként jelentkező tritil-alkohol (IV) poláris vegyület volt, ezért a szintén poláris losartan-káliumtól csak nagy hozamveszteséggel tudták elkülöníteni. A tritil-alkoholtól való tisztítás is szükségessé tette a korábbi eljárásoknál alkalmazott, (II) képletű vegyület hosszadalmas műveletsorokkal (extrakciók, szűrések) való izolálását. A vizes közegű káliumsó előállításánál alkalmazott nehézkes, hosszadalmas azeotrópos víztelenítő műveletek ugyancsak szükségtelenné válnak eljárásunk használatával.
Eljárásunk előnye az is, hogy a rövid szénláncú alkoholokban - előnyösen metanolban - gyakorlatilag kvantitatíve lejátszódó találmányunk szerinti báziskatalizált detritilezésnél keletkező apoláris tritil-alkil-éter és a poláris losartan-kálium között a megfelelően kiválasztott aprotikus oldószerben a nagyságrendi oldékonyságkülönbség lehetővé teszi, hogy a rosszul oldódó (I) képletű vegyületet igen jó hatásfokkal és tisztasággal kinyerjük a (II) képletű vegyület izolálása nélkül.
Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be.
1. példa
Losartan-kálium, (I) képletű vegyület előállítása
500 ml-es gömblombikba bemérünk 175 ml absz. metanolt, 20 g 2-n-butil-4-klór-l-[(2’-(2-trifenil-metil2H-tetrazol-5-il)-1,1 ’ -bifenil-4-il)-metil] -1 H-imidazol4-metanol metil-izobutil-keton szolvátot (0,026 mól) és 25 ml, 1,46 g (0,026 mól) kálium-hidroxidot tartalmazó metanololdatot. Az elegyet nitrogénatmoszférában 30 perc alatt forráspontig melegítjük, majd 4 órán át forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 0,6 g derítőszénnel derítjük, szűrjük. Csökkentett nyomáson 30-35 ml-re pároljuk, 85 ml acetonitril hozzáadása után ismételten 30-35 ml-re pároljuk. Újabb 85 ml acetonitril hozzáadása után 60-65 ml-re pároljuk be az oldatot. A kivált kristályos elegyet 2 órán át 0-(+)2 °C-on keverjük, szűrjük. A kristályokat 3x30 ml hideg acetonitrillel mossuk, 70 °C-on szárítjuk.
A cím szerinti termék tömege 11,5 g (94%). Olvadáspont: 262-264 °C.
2. példa
Losartan-kálium, (I) képletű vegyület előállítása 500 ml-es gömblombikba 180 ml absz. metanolt,
0,1 g kálium-hidroxidot (0,00178 mól) és 20 g 2-n-butil4-klór-l-[(2’-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,l’-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-4-metanol metil-izobutilketon szolvátot (0,026 mól) 3 órát nitrogénatmoszférában forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtve 10 ml 1,35 g kálium-hidroxidot (0,0241 mól) tartalmazó metanololdat hozzáadása után 0,5 g szénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson 30 ml-re pároljuk és 80 ml acetonitril hozzáadása után az oldatot csökkentett nyomáson 35 ml-re bepároljuk. Újabb 80 ml acetonitril hozzáadása után a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, 1 óra keverés után szűrjük. A kristályokat 2 χ 30 ml hűtött acetonitrillel pépesítve mossuk, 70 °C-on szárítjuk.
A cím szerinti termék tömege: 11,3 g (93,4%). Olvadáspont: 261-263 °C.
3. példa
Losartan-kálium, (I) képletű vegyület előállítása 500 ml gömblombikba bemérünk 200 ml etanolt,
1,45 g kálium-hidroxidot (0,026 mól) és 20,0 g 2-n-butil4-klór-l-[(2’-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,l’-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-4-metanol metil-izobutilketon szolvátot (0,026 mól). 9 órás 80 °C-on történő forralás után 0,5 g szénnel derítjük az oldatot és szűrés után csökkentett nyomáson 30 ml-re bepároljuk. A sűrítményhez 150 ml acetonitrilt adunk, majd csökkentett nyomáson 60 ml-re töményítjük a kristályszuszpenziót 0 °C-on.
órát keverjük, majd szűrjük, 2x25 ml acetonitrillel mossuk és 70 °C-on szárítjuk.
A cím szerinti termék tömege : 10,6 g (88%). Olvadáspont: 262-264 °C.
4. példa
Losartan-kálium, (I) képletű vegyület előállítása 250 ml-es gömblombikban 100 ml n-butanolt, 0,56 g (0,01 mól) KOH-ot és 7,64 g 2-n-butil-4-klór-l-[(2’-(2trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il)-metil]lH-imidazol-4-metanol metil-izobutil-keton szolvátot (0,01 mól) 80 °C-on 20 órán át reagáltatjuk. 0,5 g szénnel való derítés után a szűrt oldatot csökkentett nyomáson történő desztillációval 10 ml-re bepároljuk. A desztillációs maradékhoz 100 ml acetonitrilt adunk és további 50 ml n-butanol-acetonitril elegyet desztillálunk le. A lehűtött kristályszuszpenziót 0 °C-on szűrjük, 2 χ 15 ml hideg acetonitrillel mossuk, 70 °C-on szárítjuk.
A cím szerinti termék tömege: 3,78 g (82%). Olvadáspont: 263 -265 °C.
5. példa
Losartan-kálium, (I) képletű vegyület előállítása 500 ml-es gömblombikba 1,45 g (0,026 mól) KOHot tartalmazó 200 ml metanolt és 20 g (0,026 mól) 2-nbutil-4-klór-1 -[(2 ’-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)1,1 ’-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-4-metanol metil3
HU 222 773 Bl izobutil-keton szolvátot mérünk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 3 órán keresztül forraljuk. 0,4 g derítőszénnel derítjük és szobahőfokon szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson 30 ml-re bepároljuk, majd 160 ml heptán hozzáadása után 60 ml heptán-metanolelegyet desztillálunk le. 2 óra 0 °C-on történt keverés után a kivált kristályokat szüljük, hűtött heptánnal pépesítve mossuk, 70 °C-on szárítjuk.
A cím szerinti tennék tömege: 11,3 g (92,5%) Olvadáspont: 263-265 °C.
6. példa
Losartan-kálium, (I) képletű vegyület előállítása Az 5. példa szerint készített, derítőszénről szűrt metanolos oldatot csökkentett nyomáson 30 ml-re bepárol5 juk, majd 150 ml hexán hozzáadása után 80 ml hexánmetanol-elegyet desztillálunk le. 0 °C-on való kristályosítás után a kristályokat szüljük, hideg hexánnal pépesítve mossuk, szárítjuk.
A cím szerinti termék tömege: 11,5 g (94,1%).
Olvadáspont: 262-264 °C.
Claims (6)
1. Eljárás (I) képletű 2-n-butil-4-klór-l-[(2’-(2H-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il)-metil]-lH-imidazol-5-metanol-kálium előállítására, (III) képletű 2-n-butil-4klór-l-[(2’-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-l,l’-bifenil-4-il)-metil]-1 H-imidazol-4-metanolból kiindulva, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet - a képletben Ph jelentése fenilcsoport - (VI) általános képletű alkoholban - ahol R jelentése 1-4 szénatomszámú, egyenes láncú alkilcsoport -,0,1-1 ekvivalens kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk, és az (I) képletű végterméket aprotikus vagy gyengén protikus oldószercserével kikristályosítjuk, majd izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként metanolt használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végtermék kikristályosításához aprotikus dipoláris oldószerként acetonitrilt használunk.
5. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végtermék kikristályosításához aprotikus oldószerként normál, elágazó láncú vagy gyűrűs alifás szénhidrogéneket alkalmazunk.
6. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protikus oldószerként a végtermék kristályosításához szek-butanolt használunk.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001618A HU222773B1 (hu) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
| AT01928134T ATE259366T1 (de) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Herstellungsverfahren für ein bekanntes terazolderivat |
| EEP200200460A EE05064B1 (et) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Meetod tuntud tetrasooli derivaadi snteesiks |
| PCT/HU2001/000047 WO2001081336A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative |
| ES01928134T ES2215130T3 (es) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Proceso para la sintesis de un derivado conocido de tetrazol. |
| EP01928134A EP1274702B1 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative |
| EA200201122A EA004633B1 (ru) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Способ получения производного тетразола |
| JP2001578426A JP2003531203A (ja) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | 公知のテトラゾ−ル誘導体の合成方法 |
| US10/182,109 US6710183B2 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative |
| CZ20023000A CZ301029B6 (cs) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu |
| UA2002119212A UA72803C2 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | A method for the preparation of losartan potassium |
| DE60102008T DE60102008T2 (de) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Herstellungsverfahren für ein bekanntes terazolderivat |
| SK1289-2002A SK286740B6 (sk) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Spôsob syntézy draselnej soli losartanu |
| TR2004/01058T TR200401058T4 (tr) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Bilinen bir tetrazol türevinin sentezi için proses |
| PL356929A PL198664B1 (pl) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Sposób wytwarzania lozartanu potasu |
| AU2001254998A AU2001254998A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative |
| BG107031A BG65699B1 (bg) | 2000-04-21 | 2002-08-23 | Метод за синтез на познато тетразолово производно |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001618A HU222773B1 (hu) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0001618D0 HU0001618D0 (en) | 2000-06-28 |
| HUP0001618A2 HUP0001618A2 (hu) | 2002-11-28 |
| HU222773B1 true HU222773B1 (hu) | 2003-10-28 |
Family
ID=89978280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001618A HU222773B1 (hu) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6710183B2 (hu) |
| EP (1) | EP1274702B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003531203A (hu) |
| AT (1) | ATE259366T1 (hu) |
| AU (1) | AU2001254998A1 (hu) |
| BG (1) | BG65699B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301029B6 (hu) |
| DE (1) | DE60102008T2 (hu) |
| EA (1) | EA004633B1 (hu) |
| EE (1) | EE05064B1 (hu) |
| ES (1) | ES2215130T3 (hu) |
| HU (1) | HU222773B1 (hu) |
| PL (1) | PL198664B1 (hu) |
| SK (1) | SK286740B6 (hu) |
| TR (1) | TR200401058T4 (hu) |
| UA (1) | UA72803C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001081336A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004520446A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-07-08 | オーロビンド ファーマ リミテッド | ロサルタンカリウムの結晶化方法 |
| CA2482857A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| EP1608641A1 (en) * | 2003-04-03 | 2005-12-28 | IPCA Laboratories Limited | A process for the synthesis of losartan potassium |
| US6916935B2 (en) * | 2003-05-06 | 2005-07-12 | Ipca Laboratories | Losartan potassium synthesis |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| EP1709034A2 (en) * | 2004-01-06 | 2006-10-11 | IPCA Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| WO2006050922A1 (en) | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of tetrazoles |
| ITTO20060560A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | S I M S S R L | Composti intermedi per la preparazione di antagonisti dell¿angiotensina ii |
| JP5399902B2 (ja) * | 2006-08-22 | 2014-01-29 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11327065B1 (en) * | 2021-08-27 | 2022-05-10 | Jubilant Generics Limited | Preparation of angiotensin receptor blockers or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| DE4224133A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
| KR100212257B1 (ko) | 1991-11-18 | 1999-08-02 | 미리암 디. 메코나헤이 | Aii 수용체 길항물질을 합성하기 위한 테트라졸릴페닐보론산 중간체의 제조 방법 |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| EP0736021A4 (en) | 1993-12-23 | 1997-04-02 | Merck & Co Inc | LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE |
| JP3883205B2 (ja) * | 1994-03-29 | 2007-02-21 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療 |
| ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
-
2000
- 2000-04-21 HU HU0001618A patent/HU222773B1/hu active IP Right Grant
-
2001
- 2001-04-20 TR TR2004/01058T patent/TR200401058T4/xx unknown
- 2001-04-20 CZ CZ20023000A patent/CZ301029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AT AT01928134T patent/ATE259366T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AU AU2001254998A patent/AU2001254998A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-20 US US10/182,109 patent/US6710183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 UA UA2002119212A patent/UA72803C2/uk unknown
- 2001-04-20 SK SK1289-2002A patent/SK286740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 ES ES01928134T patent/ES2215130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 EP EP01928134A patent/EP1274702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 WO PCT/HU2001/000047 patent/WO2001081336A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-20 JP JP2001578426A patent/JP2003531203A/ja active Pending
- 2001-04-20 DE DE60102008T patent/DE60102008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 PL PL356929A patent/PL198664B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EE EEP200200460A patent/EE05064B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EA EA200201122A patent/EA004633B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 BG BG107031A patent/BG65699B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK286740B6 (sk) | 2009-04-06 |
| CZ301029B6 (cs) | 2009-10-14 |
| TR200401058T4 (tr) | 2004-06-21 |
| ATE259366T1 (de) | 2004-02-15 |
| PL356929A1 (en) | 2004-07-12 |
| AU2001254998A1 (en) | 2001-11-07 |
| WO2001081336A8 (en) | 2002-08-29 |
| EP1274702B1 (en) | 2004-02-11 |
| BG107031A (en) | 2003-08-29 |
| SK12892002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| ES2215130T3 (es) | 2004-10-01 |
| DE60102008D1 (de) | 2004-03-18 |
| US6710183B2 (en) | 2004-03-23 |
| EA200201122A1 (ru) | 2003-04-24 |
| HU0001618D0 (en) | 2000-06-28 |
| EP1274702A1 (en) | 2003-01-15 |
| PL198664B1 (pl) | 2008-07-31 |
| JP2003531203A (ja) | 2003-10-21 |
| EA004633B1 (ru) | 2004-06-24 |
| EE200200460A (et) | 2003-12-15 |
| WO2001081336A1 (en) | 2001-11-01 |
| EE05064B1 (et) | 2008-08-15 |
| HUP0001618A2 (hu) | 2002-11-28 |
| BG65699B1 (bg) | 2009-07-31 |
| US20030078435A1 (en) | 2003-04-24 |
| DE60102008T2 (de) | 2004-12-09 |
| UA72803C2 (en) | 2005-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2707334C (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| HU222773B1 (hu) | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| JP3119872B2 (ja) | 前もって固定された対称性をもつキレート化剤のための中間体およびそれらの製造方法 | |
| CZ237493A3 (en) | Process for preparing novel metal complexes of n-beta-hydroxyalkyltri -n- carboxyalkyltri-1,4,7,10-tetraazacyclododeca and n-beta-hydroxyalkyltri -n- carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives | |
| EP2016073B1 (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
| US6916935B2 (en) | Losartan potassium synthesis | |
| WO2006098705A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| JP2010077070A (ja) | イミダゾール誘導体の精製方法 | |
| WO2004087691A1 (en) | A process for the synthesis of losartan potassium | |
| EP2001869A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| WO2005066158A2 (en) | An improved process for the synthesis of losartan potassium | |
| EP1963309A1 (en) | Method for producing metal salts of losartan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030902 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |