PT91873B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo acidos oxapenem-3-carboxilicos estaveis uteis como inibidores de beta-lactamase - Google Patents

Description

BAYER ΑΚΤIEMGESELLSCHAFT "PROCESSO PARA A PREFARAÇÁD DE COMPOSIÇÕES FARMACêUTICAS CONTENDO ÁCIDOS CXAPENEM-3-CAR3CX fLICOS ESTÁVEIS ÚTEIS COMQ INI BI DORES DE B-LACTAMASE"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Re Sun;':) O presente invento di s respeito a um processo para a preparação de compcsiçoes farmc'ê'uticas aue consiste em se incluir nas referidas composi ç ces ácidos i-o:<apenem--3—carboxí 1 icos com as seguintes estruturas: m- R3 I -C-R4 COOH R* “C-R4I. COOH R5 represen tam c o m 1 a 10 da molécula r,4 en sue Ra , in d spen d sn teinen te um do ou tro hidrogénio ou grupos f arouceuticsoer; te aceitáveis àtones de carbono, que estão ligados ã outra part‘ •através de ligações simples carbono-carbono« e em que R'“’, R' d* r'~ , onde por der ternen to: uns dos outros , representam grupos farma-ceuticamente aceitáveis coe 1 a 1 ¢) átomos de carbono que estão ligados à outra parte da molécula através de liqaçEes simples (

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0 prssents invento diz respeito á utilização da ácidos Í-a::apeneõ-3-carbo:<í I icos coo as estruturas.

R * Si F;- representam., independen temen te um do outro, hidrogénio ou. grupes farmaceuticamente aceitáveis 1 içados por intermédio de átomos de carbono s * 4t ”'· R'" , R s F;'" represa·-; tam, independen tsmen te uns des outros, grupos farmaceuticamente aceitáveis 1 igados; por intermédio de átomos de carbono ao átomo de carbono alílico, exocíc1i-co, como inibidores de (3-1 ac tamasa.

Os compostos e os seus sais, ésteres e derivados de a.Td.da farmacsuticamsnta aceitáveis também são úteis como antibióticos .

Qs compostos de acordo com o presente invento são inibidores de β-la.c tamase eficazes . As fj~l actamases são en z imas produzidas por diversas bactéria.:; patogéni. cas clinicamente importantes e que já não são eficazmente inibidas pelos

antibióticos convencionais,, Para. controlar as infeccSes causadas por assas q-sczerias aonincsiram se , na praticca c 1 inics, prepara-ç2e= farmacãuticas cce contem, além ds um antibiótico convencional , um in ibidor ds β -1 sc ta.r.aaa, em regra numa proporção de 1:1. Encontram-se exemplos; destas preparações nomeadamente em ''Chemical and Engineering News" 64, (39), pp. 33 a 67 (1986).

Este tipo de inibidores de fi-lactama.se não é em si eficaz do pc:nto ds vista aniifcactsrlane; cu é-o apenas liqeiramen-te; a sua função consiste na protecção dos antibióticos convencionais contra o ataque das (1-lac tamasas bac terianas. A acção, como inibidores de β-lactamase, dos ácidos exapenem—3—carbcxí 1 icos da técnica anterior apenas podia ser avaliada em enzimas produzidos por células livres dada a baixa estabilidade hidrolítica destes ácidos. Por exemplo, o sal de potássio do ácido 2—eti 1 — 1 —oxapenem—3—carbox£ 1ico é demasiado instável para permitir o teste do sinergismo com ampicilina contra bactérias intactas ("Chemistrv and Biology of B-Lactam Antifciotics" , vo 1.2 "!'tentraditicnal f>-Lacta;n Antihiotics" , s-d . da responsabi 1 idade de R. 3. Morin e M. Gorman, Ac ad em ic Press, Nova Iorque,, p. 383 (1992)),,

Contrariamente a estes ácidos o;<a.penem-3-carho;<í 1 icos instáveis da técnica precedente, os; compostos estáveis de acorda com o invento sao também completamente eficazes como inibidores de Blactãmase na presença de bactérias intactas. f -

Urna característica partieularmente vantajosa dos ácidos oxapenem-3-carboxí1icos de acordo com o presente invento consiste no mactc de, além de possuírem as proriedades anteriormen te nsncianadas de inibição cia f-1 ac tamase, serem também, em si, antibac terianamente ac ti vos. São conhecidas substancias que

Dossuem prooriedades seroe1bantss> do α a Tcrmiminotienami í-Lactam fintibio-G, I, Sreaory, The Roval t i C —11 w d b 3 P e S π ") Π S -1 h 11 i d 3 C e ~j ;_j;~j t y ? Lo II J f 9::· , p. ^~7Q , f 1 QO ·! \ 'i Contudo„ Ú5 compostos di a c ο r d o com o presente i n ven to reve 1 a.m uΠ)a. a.c ç So i π i h i d o r a π a. i. ít __ .J ^ „ mai s proqrsssi va e mais irre versível das B-lacta.T.ass· produz i d a s por muitas das bactérias c 1 i n ic anien te iroportantes H5S X (Tí í por & Ά θ ítí ρ 1 c if a. c efa1cesporinass p. o-_i.ii.iua pel s Ξ, cloaca.- h — V... 903 R é inibidas 730 vezes mais eficazroente in vitrc oelo s-al de potássio do ácido 2-t-but i I-ó-hidrox imeti 1 o:;apenem-3-carbox í 1 ico de acordo com o creseri te in vente? do oue oel a f o r ro .i m i n c t i en aro i c i ~

Os ácidos o >·; a pen ero-3-c a r bo x í 1 i c. os de acordo com o r c o m b i. n a d o s c o m um anti b i ó t i c o conven- 1. A sua elevada e f i c á c ia como i n i b i do- te, contudo,, a C O lT, b 1 n ;i ç3o con i teares de substâncias de acordo com o presente invento podem ser combi. suhstancialmente infer n te inven to. HS sim, na maior parte dos CãeOe, L*. ;H6. p í' GpU ,,__cv i G tí 10 e n t r e as subs tSncias de ac ordo cem o D Γ 0 Ξ- 0 Π f· 0 inven to 0 1 1 ó t i c o c o nvencio mal revela-se suficiente para in ibir rapid c a. s me η te i n v i t r ο d cresci (Tva π to das ba.ct m i~ í~ 1 odutoras G , <_t1

Con tu do, .i. _ tl C'.HÍ i_J -Cf iTl - 1 ; 5«y e 1:1. Os é.C 1 d 05 o presen te in v en t G p O d 0 iU 5 L_ wiTi G p Γ—'•-•‘πί i'C0 liivsn .IO pC -·!T U^riuG^ i ι-5'ο rt J 1 H oCJ'-s> d i.fdí mencionadas sob a forma do racemato ou sob a forma <5K)-ene.ntio-" *

Os a.n tibi ó t i c os convencionais n íj. e pod em ser HSΘ.d O G 0\Ti preparações famiac? u. t i c as em conjunto C OíTi cs ác idos ; _ ρ_.= Γ| “carberí 1 icos de? ac 0 TJ L. ϋ c o mi o p> r e s e n t e in vento sao os c1ássicos (tais como ? por exe ;Τι p 1 O , as penicilinas ÇTJ 3. S C O 1‘ 1 ospo rinas) nas também antibióticos (3— 1 ac taro nSo clássicos (tais como oor

monoOau'Cc.íikí?'-· ; „ b3o exemplos —:' x ii.i .. a z i ;jc .x 11. n a, a exemplo, penemes, catapenemes ου. dsstes an t ibióticos a ampici1ina, mezlocil ina, a ticarcilina, a cafoperasona, a csfale;;ina, o "Bfudor, a csfaicridina, a csíasolina, a dsftrazidina, a metici-lina, o meei lanam, a penicilina G, o aztreonam, a formiminotiena-raicina, o moxilactam, etc.

Estas preparações sSo eficazes contra bactérias gram-· -positivas, gram-negativasaeróbicas a snaeróbicss produtoras de |5-lactaraase e sensíveis, tais como, per exempla estaf i lococos , estreptococos ;e en tsrobac terias. Mesmo .as bactérias que causam actuaimente problemas, tais como, por exemplo, a Pseudomonas aeruqinosa produtora de β-lactamase são eficazmente inibidas por determinadas preparações. Neste caso é decisivo o facto de o antibiótico convencional ccm o qual â combinado o ácido oxapsnsm--3-carboxí 1 ico seja capaz de penetrar no interior da. bactéria.

As preparações f armac'§u ticas obtidas a partir de penicilinas e cefalosporinas e de ácidos oxapenem~3-carboxí1icas de acorda com o presente invento são as prsfsridas; as combinações de penici 1 inas com o sal de potássio do ácido 2-t-bu ti 1-6--hidroxi-meti1cxapenem—3—carbexí1ico sâo particulamente preferi-d as. 0 presente invento diz respeito a écides l-oxapen-2-em--3-carboxí 1 icos não substituídos na posição 6:, 6-monossubstitu.í-dos ou ó,6-dissubstituídes prcvidcs de determinados radicais na posição 2. Estes radicais s do caractere zaders r.o 1 o facto de possuírem um átomo ::!e carbono esnt-si d i -r&c tamen te ligado ao núcleo oxapenem a que estão, por sua vez, 1i gados trás outros grupo a por intermédio de átomos de carbono,. Estes compostos são antibióticos úteis e podem ser represantaáos pela fórmula estrutural geral,

Ti que ,1

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~C-R ou COOH R5

independantemente um i _ ...., . ,i. _ o s g r u p d s f ar m -a ceu t i c a mente a c e i t á v e i s .c cie 1 igaçSas simples C-C è outra tu.e contam a 1 qui 1 o , a 1 queni 1 o , alquini.-· Ί d, cicl oa 1 qui 1 o , a.l qui 1 e ic 1 oa 1 qui 1 o, alquilcicl oal queni 1 o ,, c ic 1 oa 1 qui 1 a 1 qui 1 o, a 1 quem 1 c ic 1 oa. 1 qui 1 o , cicl oa. 1 qu.en i 1 a 1 -quilo, arilo, araiquilo, aralquenilo, aralquinilo, carboxilo ou ciano substituídos ou não substituídos., em que as f rac-çõas alquilo, alquen.ilo ou alquinilo das moléculas contêm 1 a 6 átomos de carbono. entre: hidrogénio o 1 igados por interr né porção da molécula Ef quenilo contêm 3 11 u contém 6 a 10 átomos de carbono; heteroariI o, beteroaralquilo , heteroars1queni1 o, heteroaralquini1 o, a i qui1beteroarilo, heteroc ic 1 i 1 o , heterocic 1 i 1 a 1 qui 1 o , heteroc ic 1 i 1 alqueni 1 o, heterocicli1alquinilo, alqui1heteroc ic1i1 o, f racçoes alquilo, a 1 queni lo ou. al quinilc contêm 1 a g á tomes da carbono s a; f rac cão em que as d a s m o 1 é c u 1 a s D U he t e r oc í c 1 i c a da molécula é mono- ou b i c; íclica e contém 3 a 1 0 átomos no an e 1 , um ou . .113 ί S d OS H -'· is seieccicnados en t re oxigénio, enxofre e aso Tf! · cri cr·m .o “ ·'' ? —111 ~i UJS os substi tuintes das grupos atrá s menecona;:'os podam ser h idr qui loxi, amin· oa1qui 1 ox. i , a m i d i η o a 1 q u i I o xi, al qu.il oxi , ar: +· -. , r 2 ϊ 1 '·' '! ,

carbamoíΙα, carbamoí 1 o;; i t icc arba mo .í I o , t iocarbama 11 ax i , alqui1carbamoíloxi, al qui 11 locar banoi I ο·< i , me rc apto, alqui1- tio, hidro:·: ial qui 1 tio , áiiiinod 1 qui 11ia , emidinoa1qui 1 tio ,, àci I tic·, ari 2 tio , ai qui 1 heteroari 1 tio, hidroxialqui 1 hetero- ari 1 tio, he terce ic 1 il ti.o, carbamoi 1 tia , al qui I carfcaoo i 11 ia ,, tiocarbamoi 11 i o, a1qui1tiocarbamoi1 t Lo protegidos ou não protegidos, amino ou monoalquilamina, protegidos ou não protegidos, d ial qui 1 amino, o:<o, oximino ou alquilimino protegidos ou não protegidos, tetraIqui1 amónio, cicloalqui- amino, ari 2amino, heteroari1amino, heterooiclilamino, ac i. lamino , amidino , alqui 1 amidino , guanidino, alqui lguanidi- no , carbamoi 2amino, a. 1 qui 1 car bamoi 2 amino, tiocarbamoi lamino, alquiItiocarbamoilamina, nitra, cloro, bromo, flúor, iodo, azido, ciano, a 1 qui 1 su 1 f i n i 1 o , alqquilsu.lf onilo, sulfonami- do, sulfamoiloxi , a1qui1sulfon iIoxi. ou sulfo, sul foxi ou carboKilo protegidos ou não protegidos, em que os substi- tuintes ocorrem, independentemente uns dos outros, uma ou ma is vezes e a f ra.cçSo alquilo da sua molécula contém 1 a 6 átomos de carbono, a fracção arilo da sua molécula contém 6 a 10 átomos de carbono e a fracção heteroaromática ou heterocíclica da molécula é mono- ou bicíc1ica e contém 3 a 10 á temos no anel , um ou mais dos quais se 1eccionados entre 3 u _ 3 oxigénio, enxofre s azoto; e carac terizatíos por R' , R ' e K1" seram, independentemente uns dos outros, seieccionados entre os grupos fannacsuticamente aceitáveis previamente mencionados ligados & outra fracção da molécula mediante 1igaçSes simp1es carbono-carbono; _ q; _ 4 _ ·=·, R', R e Rw são se 1eccionados, independentemente uns dos outros, entre os grupos farmaceuticamente a:eitáveis 1igados á outra fracção da molécula por intermédio de 1ig.ecoes simples C —C, ta 3. como atrás se referiu,

Οξ grupos protectores dos substi tum tss protecqidos cstrás mencionados são radicais facilmente removíveis em si conhecidos tais como os habitual mente usados para este fim nos processos de síntese orgânica. Estes grupos protectores encontram-se referidos por exemplo em T. W„ Grasne, "Protsotivs Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova Iorque, 1981 . - ” 4 5

Além disso, dois dos grupos K , R ou R podem, em conjunto, formar uma ponte por intermédio das fracçSes da molécula contendo carbono, oxigénio, azoto e enxofre; passam então a ser constituintes de anéis carbocíc1icos ou heterocíc1icos com quatro, cinco ou seis membros.

Além disso, os dois grupos R1 e R*' podem, em conjunto, constituir uma ponte por intermédia das fracçSes da molécula contendo carbono, oxigénio, azoto e enxofre; passam então a ser constituintes de anéis c ar bo- ou. heterocíc 1 icos com trés, quatro, cinco ou seis membros. 33o exemplos de fracçSes da molécula intermediárias de 1 o r 4 pontes para R e R ou para R e R metileno, dimetileno, trime— ti leno, te trame ti leno , oxameti leno , c x a d i me t .i 1 en c , dioxameti leno , a:adimeti1eno, diazametilene, etc. 1 v g _ 4

Lis grupos R , R , R , ri e K t a r m a. c=u 11 c a m e n t e aceitáveis 1 içados por intermédio de uma 1igação simples C-C são grupos usuais nos antibióticos "-lactam. Enrontram-se referidos, per exempio, em M. L... 3assi ve í-ι . Lewis , "fidvarices in 1 ·:: 1 iod ui c robic1oqy ” sd . da resccr.sabi 1 idade de D., Ps-rlman, Academic Press, Nova Iorque, 1?7£.

U presente s derivadas de ami da

invento diz ainda respeito aos sais, és teres farsaceutioamente aceitáveis dos compostos I e II de acordo com o oresente invento. 0 presente invento diz ainda respeito a processos para a preparação destes compostos I e II, a preparações farmacêuticas contendo estes compostos e a métodos de tratamento que consistam na administração destes compostos e preparações nos casos em que é indicado um efeito antibiótico. A1ém dos antibióticos β-1actam c1âssicos, isto é, as penicilinas e ceíalosporinas, também se administram os chamados antibióticos não clássicos ou. não tradic iona.is no tratamento d o doenças infecciosas de origem bacteriana. Qs mais importantes compostos deste tipo actua1mente utilizados são os penemes e carbapenemas. Um livro recentemente publicado aborda a síntese e farmacologia destes novos compostos activcs: "Chemistry and Biology of β-Lac tam Antibiotics", vol. 2 ("Nontraditional β-Lac-tam Antibiotics"), ed . da responsa b i 1 i d a d e de R. B. Morim e ri. Sorman, Academic Prass, Iorque, 1982.

Tendo em conta a íntima relação estrutural entre os ácidos oxapenemcarbexí1 icos a os ácidos pensmcarlicxí 1 icos contendo enxofre ou os ácidos ca.rbanensmcarbox í 1 icos , é expectável que •os ácidos o;-:apeneiTi-3-carbDxí’. icos também sej am an t i ba c t er i an amen— te eficazes (Tetrahedron 38 (16) 2489-2504 (1982), d.2489).

Apesar da eficácia antibactsriana dos ácidos oxapenem--3-carbcxí1icos ter sido mencionada per exemplo na patente dos E.LLA. n9 4 172 895 cu na patente europeia r,2 9 918 395 AI, tal af irmação nunca foi baseada em dados experimen tais. As únicas-medições dispcn.í.vais sobre a sua eficácia antibactsriana sncen— tram~se indicadas em "Chemistry and Biology of β-Lactam

Antibiotics", vol . 2 ( "Nontraditianal β-Lactsm Antibioti.es"), ed. da respensabi1 idade de R. B „ Horin s M, Gorman, p„ 333 ; "EThe potassium sal t of 2-ethy 1 -1 -o xa pen em-3-c ar dd ;·; i 1 ic acida was too unstable for testing the antibacterial activity ar the synergism with ampicillin against intact bactéria" (CQ sai de potássio do Sífe' ácido 2-etil-l-oxapenem-3-carboxilicol era demasiado instável para permitir testar a actividade antibacteriana ou o sinergismo com ampicilina contra bactérias intactas).

Um composto apresentado como sendo eficaz em precedentes pedidos de patente, o ácido 2-eti1-1—oxapen-2-em-3-carboxi1 i-co, era, portanto, demasiado instável em meio aquoso para poder ser testado quanto à actividade antibacterlana e, ccnsequentemente, virtualmente ineficaz como antibiótico. Apenas era detectá-vel uma inibição de encimas produzidas por bactérias isoladas (fi~ 1 ac tamases ) . A instabilidade dos ácidos oxapenem—3—carboxí1 icos ant e r i o r m e n t e r e v e lados , e tam b ém d o s á c i d o s c 3. a v e m c a r b o x í. 1 i c o s mencionados, também se manifesta na preparação dos ésteres meti 1icos (cf . , por exemplo, J. C. S, Cbem. Commun. 1977, 720) . íTesmõ estes eram instáveis. r* - A reduzida importância dos ácidos oxapenem-3-carboxi1i-cos virtuaIments ineficazes ou fracaments eficazes do ponto de vista ant.ibacteriano também pode ser deduzida do facto ds num livro com 432 páginas sobre antibió "icos ‘1-lactam n Sc clássicos í "Chenistry and Biology of Íl-Lactam Antibiotics", vol, 2, ed . da rãs pinzsbi 1 idada de η,. Bberm s 11òov, Acslssuc Press, Mova Iorque, 1982) apenas cinco páginas lhes serem dedicadas Cpáginas i.

Um interesse ainda menor pelos ácid u”ap«nt-iu oarbo xilícqs foi manifestado nos anos subsequentes (1982 a 1986), facto que foi confirmada mediante uma pesquisa exaustiva das Chemical Ahstrac fcs» Descofariu—se que, sob o nome sistemático de ácido 4-OK-a-l-azabicicloC3.2.03hept~2-sno -2-oarbo>; 11 ico ,, a investigação que lhes foi dedicada diminuiu constantemente: 1977; 3, 1978: 9, 1979: 2, 1980: 6, 1981: 9, 1982: 2, 1983: 5, 1984: 2, 1985c 0, 1986: 0 artigos. Ds ácidos oxapenem-3--carboi; i 1 icos tinham, por conseguinte, perdido o seu interesse profissional devido à sua reduzida estabilidade e à sua fraca eficácia antibacteriana. Este reduzido interesse pelos ácidos orapenem—3—carboui 1 icos a favor de outros antibióticos β— lactam não clássicos revela existir um preconceito entre os profissionais em relação à utilidade e eficácia da. classe de substancias ác idos oxa.osnem—3—ca r bo >t í 1 icos. A estabilidade dos antibióticos β-lactam constituiu desde sempre o problema central associado a esta classe de compostos ac tivos. Assim, por exemplo, durante a Segunda Buerra Mundial centena; de milhares de soldados morreram em consequente ia de feridas infectadas por não ser possível, dada a instabi1 idade da penici1ina, prparar material suficiente para curar os doentes. Sc firais tarde, com a descoberta das penicilinas cristalinas mais estáveis (penicilina V e penicilina G) se tornou viável a produção na ordem dos milhares de toneladas a partir de fungos de bo1or. A estabilidade desempenha um papel importante mesmo nos antibióticos β-lactam não clássicos: a tienamicina, presentemente considerada o antibiótico natural mais eficaz i n vi t r o é muito sensível a hidrólise e, consequen temen te, inuti 1 izávs I corno agente terapêutico. Só recentemente foi preparado um derivado mais estável adequada, a f ormiminotienamic ina = 311-6787 (cf.

'' Γ\ cr u ’ξ.' Π t Η‘IÍ V a ί i *_ ^ cí J. ι i t π £ d a rss ρ ο η s a. b i 1 ida d e d s London, p. 249, 1981). / =“ ! ! I -L "s I Y i i i- i_ I. Greqory, 9 o v" a. 1 Soc iet v o f ác idos o;<a.penem—3—c a r bo ;·; 11 icos convencionais substancias muita instáveis. Consequentemen te, existe, imo £?(!! relação a esta classe de substancias , a. necessiaa.ce de preparar derivados estáveis possuidores de efeitos antibacterianos substancia. 1 mente superiores e que possam ser ma.n tidos em meio aquoso durante períodos suficientemente longos para poderem alcançar, sem sofrerem dacoiupoaicac, o local de a.ccã.o das bactérias patoqé— nicas a. fim de as destrui r em. obr i u—se recentemen te seroo r~i rz ”· — i dos oxa.penem-3- das fórm u1 as I e II íTILl I tO o a ί o es tá'. •eis que os riormente reve 1 a.d os . Med i c n0C, p.;:; a.c tas sob condi- as, isto é, em ! tam das medi ante e s p e epen dencia da. esta

j tustatu aquoso com μΗ 7,4 B • o s c ο ρ ia d e U V r e v elar a m u.ma preenoence aepenaencia a a. estabilidade dos compostos III

-N

-C-Rc COOH Re

R f - · (III)

í 1 i 1 i 1 ! Composto III 'T í I i ! .........1 Meia-vida na hidrólise j para pH-7,4 e a 37°C ) (medida da estabilidade) 1 1 I 1 i (a) Ra, R°, Rc, Rd, Re - CH_ r | i 3u horas [ | (b) Ra, Ra, R°, Rc, Rd -- CH_ - F;‘": R°, RC = CH_.; R^, Rs = h ; 2 horas | | (c) s H í 70 minutos j | (d ) Ra, Rb = CH^; RC, Rd, Ra Rb, RC, Rd, Re = H = H í 50 minutos j » j (ei L_ R , 1 i ‘ alguns minutos j ! 0 composta II Ia é idêntico a.o composto I (R* , R' , R'“\, R4,R5 = CH_).

Estas medições psrir.itsni demonstrar pela primeira vez que grupas R~, R e R~ 1.1 gados por intermédio de átomos de carbono causam uma considerável es tahi 1 ização dos ácidos axape- -.· r* cí 0 nem-ó-carboxí licos,, Basta uni único grupo R", R ou R = H par-a originar uma drástica diminuição da estabi1 idade.

Qs compostos IIle referidos corno preferidos em precedentes pedidos de patente < por exemplo na patente europeia n9 18 •305 > é hidrol izadci em alguns minutos nunca podendo ser ef icazmen-te transportado intacto pe1 o vaso sanguíneo < pH=7,4, 37*C> até ao local de acção. Contudo, até in v11ro o composto II Is é virtual-manto ineficaz do pente de vista e.n tibacteriano devido á sua hidrólise imediata.. Usando Sianhy lococcus aurens D3ri 1 10 4, dstsrminou-se um halo de inibição da apenas alguns; milímetros no teste de difusão em agar após aplicação de 25μς; do composto II Te. os

Descobriu-se ainda que possuem uma elevada actividada compostos das fórmulas I e II contra S t a o h y 1 oc oc c u s au r-s li s „

Determinados representantes são tão eficazes contra bactérias gram-positivas conto contra bactérias gram-r.sgativ&s s bactérias 1 n o J. cr resistentes. Assim, o composto I (R , = HR “ , R 1 , R = CH,! , que apenas se distingue do compostos virtualmen te ineficaz do ponto de vista antibacterianc Ille peia posse de tres grupos meti Io adicionais, origina os seguintes diâmetros de haI os de inibição após aplicação de 200 u.q de substancia no teste de difu.sãα em agar :

Staph. aureus DSM 1104 45 mm

Staoh. aureus 012484/77 (resistente a penicilina 47 mm e a c e f a 1 o s p o r i n a ) E sc he r i. c h i. a c □ 1 j D SM 1103 41 mrn

Mediante substituição adequada, póde aumentar-se consideravs1mente a actividade contra determinadas bactérias. „ 1 o _ q 4

Assim, por exemplo, o composto I (R = H; R' - (_;Η0ϋΗ; R , R , R — CHT) origina diâmetros de halos de inibição após aplicacão d e a. p e n a s 10 μι g d e o u. b s t a n cia; b' t a 0 b aureus D SM 1104 mm Staoh . aureus 012484/77 T S •2* iL mm Esch. c o 3. i. DSM 1103 30 mm Esch. c o 1 i W 3110 E6K í TEM 1) (produtora de 29 mm R — 1 o t a n a s e )

Os dados precedentes revelam, com base nos compostos de acordo com α presente invento, que a classe de ácidos oxapenem-3-•-carbosí 1 icos previamente considerada como virtualmente ineficaz d o ponto de vista antibacteriano e, consequen temen te, como d e sintere s s a. n t e é , p e i a p r i m e i r a vez, prc m o v i d a n a general i d a d e

-aos agentes roais eficazes do ponto de vista sntibacteriano. A penicilina V Í130 μgí demonstrou possuir um efeito inibitório forte apenas contra Stach, aureu.s 11Θ4 (42 mm) e um efeito desprezável contra E. ~οIi DSM 1103 (13 mm/. As outras duas bactéria não foram inibidas, Encontrao-se dados comparativas fífS sobre a actividade antibactsriana do antibiótico natural tienami- cina em Journ. Amer. Chem. Soc. 1. 8004 (1978); a diâmetro do halo de inibição situava-se, neste caso = após aplicação de 25 pg de substancia, entre 23 e 41 mm usando bactérias semelhantes. □ prsssnts invento propSe-se, conssquantemente, como cibjectivo tornar disponível unia nova. classe de antibióticos importantes na terapia humana e animal e em sistemas inanimados.

Estes antibióticos são eficazes contra muitas bactérias gram-po- sitivas, gram-nagativas, resistentes a penicilina e resistentes a cefalosporina. 0 pré-requisito para esta elevada actividade e aplicabilidade é criado pela trissubstituição do átomo de carbono 3 4 exociclico alilico cio composta I ou II com trás grupos R , R o ΤΓ-" R’" ligados por intermédio de átomos de carbono. A superior actividade antibacteriana dos ácidos ora penem—3—car box í 1 i cos de acordo com o presente invento não era de esperar no estádio actual de conhecimentos. De acorde com o presente invento, v-- prstands-se ainda proporcionar processos químicos para a preparação destes antibióticos e dos seus sais não tóxicos farmacêutica-mente aceitáveis, preparações farmacãuticas contendo estes a n t i b i 61 i cos e métodos de tratamento Q L* -3 C onsistem na administra— ·:: 3 o d e stes antibióticos e prsparaçSs 3 n 3 3 casos em qus é indicado um efeito an tibiótico. □ s compostos das fórmulas I 5 II atrás indicadas de acorda com o presen te invento são V 3 Π 13 j osamen te prenarados de ·· C C !" d o C Offi o saquinte a 3 3 3ft)3 «

n ··-. r

UÍUPL com d .tinte eequenio

:3 o f- L \

ο

ζ.

Passo C , base · COOR'

Passo halogenação

Passo D base 2 R‘

Passo D ciclizaçãocom sal Hg 2 +

-N

-r-s4 COOR6 R5

Remoção do grupo protector

Passo E

i (I)

Os compostos II são habitualmente através do esquema de reacção seguinte: R1 R7 0

2 1 ' R2-C S

11 3 C R3

2

Passo C base R1 R7

Passo D-halogenação

Hal "f li B3

R2-C S

8

COOR' 10

Passo E

Remoção do grupo protec tor „6 r2-c

Em ambos os esquemas de reaccao R* , R**, R"', R ’ e Rw tem os significados atrás mencionadas; R~ representa, um q rupo protec tor facilmente removível ou um grupo dissimu1ador e onde R6 pode também constituir parte da molécula de um éster farmaceuticamente aceitável. D qrupo protector Rô representa tipicamente um aicanoilo inferior, ara1qui1carboni1o ou análogos, qrupo acilo, tal corno . i b ronio- t-bu t o x: i c a r bon i 1 o , ben z i I o x i c a r bon i 1 o , formilo, trif luoroaceti lo e análogos, ou um grupo trialqui 1-sililo, tal como t rime ti 1 si 1 i lo ou. t—hutiIdimetiIsi1ilo, reprasentando de preferência alquilo, araiquilo, alquenilo ou. um prupo análogo substituídos ou nao substituídos, tal coma benzila, o-n i troben z i 1 o , p-π i troben z i 1 o „ t r i me t a >; i b en -2-1 ri. me ti 1 si 1 i 1 ox ietilo, 2,2,2-tric loroeti lo, pivalcil ox ime-tilo, bromo-t-buti1o, etc; nta de preferencia met i lo, feni lo, tolilo, ben z c a ptoben z o t i a z o 1 i 1 o , etc . resccdO serão agora des a azetidi nona 1_ ou / C G 2 equiv alentes de u .Ti cr1. i q a çj £? 3. i t í;:í ou b i sí ( t Γ .1 ÍT1 (-? R representa tipicamente um Qrupo alquilo de cadeia linear ou. ramificada, um qrupo aralquilo, um grupo arilo, um grupo heteroar i 1 o ou hsterca ra 1 qui 1 o substituídos ou. n3o substituídos em que os substitui π tes sSo seleccionados entra alquilo inferior, aciloxi, cloro, bromo, nitro, alquiloxi inferior, ci a η o , etc . e c s h e t e r a á t o m o s d a f r a c ç 3 o h e t. e r o --arilo ou heteroaralquilo sao seleccionados entre oxigénio, azc!t.o e en:<of re . R' reprs etilo, propilo, iscpropilo, c t r1f en i1meti 1o, t—buti1 o, 2—π '-Os eíii purmenur: tal como bu.ti 1—1 í tio, di — .isoproDi ! mida) de 1ítio, stc,, & uma

Lura baixa situada ent? cerca de -7fi':'C e cerca de ©°C durante cerca de una hera de medo a obter 3 ou 8. A identidade do solvente não é crítica desde que cs participantes na reacção sejam solúveis s que aquele seja inerte ou substancialmente inerte na reacção» Ma reacção i_—>3 ou 7—>3 usam-se vantaj osamente tetrahidrofurano , dioxano, g I. ima, dimeti1formamida ou uma mistura destes solventes com hexano. A reacção 3—>4 ou 8—>? pode ser realizada mediante qual quer método de halcgenação conhecido. São agentes de haloge-nação adequados o cloro, o bromo, o iodo e c cloreto de sulfuri--lo, etc. Num métado de haloçenaçãc preferido trata-se 3 ou 3 com 1 ou 2 equivalentes de cloro num solvente inerte tal como, por exemplo, tetracloreto de carbono, tolueno ou cloreto de meti leno. Esta reacção é efectuada tipicamente a uma temperatura situada entre cerca de -7©*C e ©*C no decurso de ©,5 a 2 horas.

Na reacção 4—>5 ou 9—>1© faz-se reagir 4 ou 9 com cerca de 1 ou 2 equivalentes de uma base tal como, por exemplo, metóxido de sódio, t-bu.tóxido de potássio, fenóxido de sódio, tiof enóxido de sódio , cliazabicic loundsceno , etc., num solvente inerte adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano ou dimeti. 1 formamida para se obter 5 ou 10. G tempo de reacção típico situa—se entre cerca de 3© minutos e cerca de 2 horas e a temperatura de reacção típica situa-se entre cerca de -7©':'C e a temperatura ambiente.

Na reacção de cris ta1i zaç3o diracta 3—>5 ou 8—>1 © faz-se reagir 3 ou 0 com 1 a 3 equiva 1 en tes de u.m sal de mercúrio (II) tal como, porn exemplo, cloreto mercúrico num solvente inerte adequado tal como, por exemplo, g1ima, dioxano ou tetrahi-drofurano para se obter 5 ou 1©. Também se utilizam tipicamente misturas de dois ou mais sais sais de mercúrio (II), por exempla a mistura 1:1 de óxido de mercúrio (II) e de cloreto de mercúrio (II) . A temperatura de rescção típica situa-sa entre d tempo de reac;§o típico situa-sa entre 2 s 20 hcr; >υ

100 -'C A remoção do grupo protector 5—>4 ou i_0—> 11 ê efec-tunda por métodos em si bem conhecidos tais como hidrogenação catalítica. hidrólise, redução, substituição nucleofílica, solvólise, etc. São catalisadores da hidrogenação adequados para a remoção do grupo protector o ruténio, o óomio, o ródio, o irídio, o paládio e a platina e os óxidos destes metais, o níquel Raney, o paládio sobre carbono, etc. São solventes adequadas para a hidrogenação o metanol, o etanol, acetato ds etiio / H^O, etanol/H90, etc., na ausência de hidrogénio e sob uma pressão situada, entre i a 50 atmosferas- A hidrogenação dura tipicamente entre 5 minutos e 2 horas a uma temperatura situada, entre 0 e 25'-’C 5 é f acul tativamente sfectuada na presença ds uma base fraca, por exemplo hi d rogenoc ar bons. to de sódio . Na. degradação hidrol í tica do grupa protector adiciona-se 1 equivalente de uma base tal como, por exemplo, solução aquosa diluída de hidróxido de sódio ou outra análoga a 5 ou num solvente adequado tal corno, por exemplo , tetrahidrof urano cu tetranidrcf urano/Ho0 . A reacçSo demora tipicamente 5 a ótí minutos; a temperatura de reacção situa-se tipicamente entre -30 e Θ0C. Na. degradação redutiva do grupo protector adicionara-se 1 a 3 equivalentes de um agente redutor, por exemplo pó de zinco, a 5 ou 1_β num so 1 vente adequado, por exemplo ácido acético / água. A reacç3o demora tipicamente 3Θ minutos a 2 horas; a temperatura de reacçSo situa-se tipicamente entre —30°C e 2 horas. Na degradação do grupo protector mediante substituição nu: I eof í 1 i :: a faz-se reagir 5 ou 10 com um agente nuslcufilico, por exemplo íluoreto de tetrabut.i 1 amónio, num sclvsnts inerte, por exemplo tetrahidrof li-rano. A reacçáo demora t.ipica.Tiente entre 30' nirLitos e 2 horas; a tempera tu. ra de rsaccSo situa-se tioicameri te entre -30 *C e a temperatura ambiente,. Ma degradação o grupo :ec mediante

so Ινώ lisa ad ic ionam-se 1 cu 2 equivalentes de um ácida da Íawis, per exemplo triclorsta de alumínio, a 5 ou 1.2 num solvente adequado, por exemplo tetrahidrofurano e, em seguida, adiciona-se um solvente solvolizante, por exemplo água. A reacçSo demora tipicamente 30 minutos a 2 horas; a temperatura de reacçao situa-se tipicamente entre 0°C e a temperatura ambiente.

Alguns dos cloretos de aceti.lo trissubstituidos 2 tais como, por exemplo, o cloreto de pivaloilo ou o cloreto de 3-c loro—pivaloí lo estão comercializados ou são conhecidas da literatura, da especialidade tais como, por exemplo, o cloreto de 2-me t i 1 -2-f en i 1 propano í 1 o (He1v. Chim. Ac ta 54. 870, (1971); J ,. Orq . Chem. 38, 3268, (1874)) ou o cloreto de 3—acetoxi —pivaloí 1 o (Buli. Chem. Soc. France 31, 125 (19Θ4); J. Org. Chem. 24, 1228 (1859)) ou. podem ser preparados por processos análogos aos de preparação de substâncias conhecidas tal como, por exemplo, o cloreto de 2-meti1-2-tienilpropanoí1 o, preparado segundo as directivas da síntese do derivado de fenilo.

Descobriu-se agora, surpresndentsmente, que os compostos das fórmulas 3 ou Be 4 ou 9 existem exclusivamente sob a forma de cetonas como conseqli?ncia da trissubsti.tuição do átomo 3 4 5 de carbono a com os grupos R , F< e R li.gados por intermédia de á.tomos de carbono, facto que foi demonstrado pela ausência de

ressonância magnética nuclear enól ica a 11,6 pprn (Tetrahedron 3S (16), 24h9-2524 (1982), p. 2490) e pela presença de uma banda csrfconi Icetona para ,.„1722 cm ‘ e de uma banca corresoondente a um — 1 éster de ácido carbox í 1 ico saturado para ..; . "õ d cm * no espectro de IV quando tomados ar cloreto de meti. leno, A estrutura estona também é revelada pela ausência de reac tivide.de: estes compos tos, aplicadas sabre um filtra de papel em cloreto de netilsno e pulverizados com solução aquosa de cloreto de ferro (III) não originam uma coloração violeta. As cetonas das fórmulas 3 ou. 8 e

i H -i S o d e so 1 u.c Sq de diazonieta.no em éter. T o d a. s asta s d e s c c uber- s^o xri : CDflipS tí V bis com os intermediários antsricr.Tsente re\ /sls- sem a. trissuhs 111uic3.o de acordo com o presente invento q u çti tem e;; clusiva ou principalmente sob a forma de enóis í por exemplo na patente ê>u ro P0Í a nO O 018 305 Ai, p „ 3; Te trahed ron 38, ! 1 A Ί ' ·« ‘—t ·· x: v n vu ' 1 Q p ·“> 'i » ' x 7 O x. / , d n Lr t. '“/ « C hem. Ccmm. 1977, 720; J. C. Ξ. Chem. C-omm. 1977, 9ú5) .

Conclui—se assim que os compostos das fórmulas 3 ou. a e 4 ou 9 nunca tinham sido preparados e nunca, tinham sido obrigados a reagir. Uma ve: que os prdutcs finais I ou II apenas podem ser preparados por intermédio de cetonas, conclui—se içu.a.lmente a novidade de I e II. Reconhece—se que em precedentes pedidos de patente (por exemple no pedido de patente europeu n9 Ο 01B 305 ftl) :; í 1 i c o s c o m r a d i c a i m e n c x o n a v a π i á c i d o s o y a p e n e m - o - a I if áticos de cadeia ramificada na posicSo 2. Contudo, u.ma vez ser os compostos I e II de acordo com o presente invento. L! s a*, n d o a Z 3 t X d X Π ~ O---;—í f -| q f~' ui rá1ic as d a. s f ó r m u. las 1 o u oco a ccnfigiraçaD •1 O r-, ,-j q .. _{, de a:or: :!o com os esquemas d reaccao descritos 1 — > A OU ~7___-f | o b t e m—s e á. c i. d os 1 —o ;>; a oen —2—etii ~3—carbo;·:.111cos q a q . _ .í i q__. I ou. T T t a mbém acresentam :onfiouracSo 4R.

Uma v·::'. r x a r Ί X. .... _j _ ... π tese d O :r· Z O íT: D C 3 “t · j 3 I ·-, T I consiste rua cor v €- r s So dos c ru DOS R - .[ 4 q' ΓΓ7 R-"í na etapa da c B t C na 3 du. 8. Assim, por exemf; 1 c: DO d B C ΟΓ; v e r t e r—s -2' LUTl O rU.DG R — a 1 qu.il-Cl num QfU pO R ° = alquiI- li a a n c o nuc I eóf i1 os tais ccoeu P'~ r exemplo. azeda d e t e t r a 1 q u i 1 a m ώ n i o „ Um so 1 ve nte ti pico para 8. reacçSo que servii d e euempic é a DMF A X. nperatura de r a-ac çáo tipi uca.

en tre

Τι μ

Ua~ 5S

consiste na repetida rem oção de a ru η n s orotector •SS s e lecciori a d α s no decurso do passo 5—> ò DU li—>i 1 Assim, pc r s emplo, g r u p c s hidraxialqu _ 1 2 ilo F: e R pro l· egidos, ;na.· =_-cl. Pi; J cd íTl Lj rup os hidra;: ia 1- -T Λ cr quilo ou am inoal quilo R’”' l—l -+ 5 í "·. o Ro i- ·-. ---- VJ M ^ ? pí—' d Ε·:Τι E.sr liberta-

Descrave-se em sequ ida a sínt r-. '.T. 4- 1. 0 c 'JinpUz- L J tzJ i cd jJ i cl ϋ ·_; mediante p rocessos em SI a parti r de 4-ac.i loxiazet.idin —2—onas da fórmula 12 OU sulfcni 1 a o e t i c! i n - 2 - o n a s d & fórmula 1_ O reacção seou.in te i dos por uni procedimento seme 1 hante ao usada na remoção do qrupo orotec tor Rw„ s partida ontecidos partir de quema de ο r 'ΝΗ 0-C-R{ 12

-r5^· -ΝΗ 13

R1 R7

C00R6

I

Br-CH2 1 6

Passo B Base forte R‘ 1 COOR6

Nei squema R", R"“, R' e hT tê/ri os significados atrás mencionados s R” representa um grupo alquilo cu arilo tal como, por e x em pio, me t i 1 o ou feri .11 o, R 1 rep r esenta tipi o a m e n t e u m g r u p o a. 1 q u i 1 o ou a. r i 1 o tal como, por exemplo, meti lo ou fenilo cu um grupo hidroxial-quilo tal como, por exemplo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-iso-propilo, 2-hidrox i.-1-f eni. leti lo ou 2-hidroxi-t-butilo, etc.

Na reacçSo 1_2—>15 ou 13—>15 faz-se reagir 12 ou 13 com 1 a 1,5 equivalentes de um mercaptano Γ4 num solvente adequado tal como tetrahidrofura.no, tetrahidrof u.rano/t-ÇD ou isoprcpanol-/Ho0 usando uma base tal como diazabicicloundeceno ou uma solução de hidróxido de sódio ou análogo de modo a obter—se 15. A temperatura de rseção si tua-se tipicamente entre -39 °C e a temperatura ambiente e o tempo de reacçHo situa-se tipicamente entre cerca de 39 mi. nu tos e cerca de 4 horas.

Na reaccão 1J5—>1 faz-se reagir JJ5 ccm um éster do ácido bromo acético l_ó adequado num solvente inerte tal como tstrahidrofurano em mistura com hexa.no usando uma base forte tal coma buti1 —1ítio, t—butóxido de potássio, di —isopropilamida de Iítio ou bis(trimetiIsi1ilamida) de lítio, etc,, de modo a obter 1. A temperatura de receção toma valores típicos de cerca de —70°C e o tempo de reacç?o típico situa—se entre 30 minutas s 2 horas.

Os compostos 12. p cdem ser preparados partir de i. s o c i a n a t o de cl o r a s ulfo η i 1 o e é s t. e r e s viní1icos d c-i ci cordo com Ann . 2hem.. 1974, 53?., mas ~/S processos de síntese que partem de

,---- J 1 , - A.__r ·_ X _ i i i i x Π w. ί_ΌΓΠ 3 cl O con hecidos ( pur sKe •ιΐίμΐυ t£ m "Recent Advances in the Criem is try o •f β j_ 0 r t am Antibi □tics", 0 q « d a. resρonsabi 1 ids.de de G, I. Gr egory T h :-* Royal So cxst v o T C 'r> e o x s t r y , L ο i ί d r e s , pp330—34tí (1 981 > ) Os c ompostos 13 pode m ser preparados qu.er a partir de 1_2 de a cardo Ann„ Chem . 1974, 539 ou de acordo com Journ, ftmer. Checn „ Soc . 1 02, 2039 (1980) UU It T“ < n. e c ent A d vances i n the Chemistry of fí -Lactam An tíbio ti.cs" , ed „ da responsabi1 idade de G, I Greqo r y «, Th e Roya 1 Soc . of Ch em is t r y , L on dre s, ( 1 O P. 1 'i .· W Λ. / i| pp. 3Ó8-3 7 8, m -¾¾ tam bem são 1_ on he cid OS proc ess os de j_j T eparaç Or· .J -i-AJ US 13 a par tir d e pen ic i 1 i n a í por e;í BíTíp 1 o T e t r θ. de d r on Lett. 4141- -4144 < 193 í ) ) Usan do aze tid inona s qui ré.l i ca s 12 ou 13 r om a c on f igu- raçâc _ /1 .* H-Pw Obt'ê'm ~50 co mpo stos 1 c om g. mes ma c on f igu r a ção 4R.

Descreve—se em seguida a síntese do composto de partida insaturado 7. 0 composto 7 é expedientemente preparado de acordo com o seguinte esquema de reaccão: H R1

H

Base f orte

0I CI R 0 II c R: CH 1 R10-CH I I R1 R2 r2>"S 11 A ... Η O 5-^- R10

H

Introdução do dissimular R^· grupo 19 v

Remoção de água ch2-o-h

10

Abertura do anel do sulfureto R10-CH R1 1 1 S c _Y NH 21 20 j Oxidação

R 10

Abertura do anel do sulfureto r2-c s-ch-ch2-o-h

Base

-NH 24 10 H-S-R' 14

S-R

λ-NH 22

COOF S-F7

Br-CH2 16 NH 22

Base forte R1

7

Neste esquema j ' .·* >- R" , R'“, R’" e R'- t'êm os significados atrás mencionados, 1 ú R“· representa hidrogénio, um grupa alquilo ou arilo tal como, por exemplo, metilo ou. etilo e R* * representa um grupo dissimulador de fácil introdução tal como alquilo, arilo, aralquilo, acilo ou tria1qui1 si 1i1o. R"1 representa tipicamente benzilc, acetilo, ben;oílc, trimeti lsi 1 i lo ou t-buti Idimeti lsi1ila, etc. A identidade do grupo dissimulado·:- não é, contudo, particularmente critica uma vez que ele r,So tem de ser removido como tal, p articipand o , c o n t u. d o , n u m p a s s o s u b s e q u ente da reacçã o , n a haloqenação 8—>9 ou na ciclização 8—> 10. como parte de uma m o 1 é c u. la remo v i d a „

Na reacção 1_7— > 1 ? adicionam-se 1 a 1,2 equivalentes de u.ma base forte tal como, por exemplo, di-isopropilamitía de lítio ou análogas, a 1_7 num solvente inerte cal como, por exemple, tetrahidrof urano ou tetrahidrofurano/bexano, etc:,, que é sm seguida obrigado a reagir com a cetona 19 para dar origem a 19. A temperatura de reacção situa—so tipicamente entre —79 e 0’:’C; o tempo de reacção situa-se entre 3ú minutos e 2 horas.

No passo remoção de água 19......>20 adicionam-se 1 a 1,3 equivalentes de uni cloreto acido, por exemplo cloreto cie tionílo, c 1 ereto de p-toluenossu.l f oni lo, cloreto de metanossul f oni 1 o ou olorets de acetilo, etc,,, e 1 a 5 equivalentes de uma base tal como Dindina, triet.i. lamina., N , N-d ime ti 1 smincai r i d i na , etc.,, a 19 num solvente inerte tal como, per exemplo, tetrahidrof urano s faz—se reagir o éster ir: termed iârio com uma base forte tal como t-butóxido de potássio ou dlazabioicioundeesno, etc., num

solvente inerte te, 1 como, par exemplo, tstrahi írafurano de modo s abter-se 2β. As temperaturas de reacção situam-se tipicamente, em aiTíDos os passos da ríacç-So, isto s, na. sstsn. ΐ icscão e na. eliminação, entre -30 e +50°C. 0 tempo de reacção da esterifica- ção situa-se, consoante a força da. base uti.I izada, entre 2 e 43 horas. O tempo de reacção da eliminação situa-se entre cerca de 30 minutos e 2 horas. 0 passo remoção de água realiza-se mais samp1esmente mediante o aquecimento de 1? num solvente inerte tal como tolueno, etc. , num separador de água. com auxilio de um catalisador tal como, por exemplo, ácido p~toluenossulfónico ou cloreto de p—toluenossulfcnilo. A temperatura de refluxo do tolueno o tempo de reacção situa-se tipicamente entre 2 e 10 horas.

No passo abertura do anel do sul fureto 20—>21 o c o m posto 20 é a q u e c i d ο π u m s o 1 v e n t e a cídi c: o t a 1 c o m o, p o r e x e m -P 1 o, ácido acético / H._,0, etc. À temperatura de refluxo de cerca de 110'-C o tempo de reacção situa-se tipicamente entre 30 minutos e 2 horas. A introdução do grupo diss j. cj u I a d o i < ·» R 21—>22 ώ e r ec t u a d a. med la.n t e a. c on vsrs áo da 21 com 1 a 1 ,3 equ i vá1entes de um agente de alqu.ilação O Li _i ’ c:' ._ i 1 ·:ιΐ. α -z‘. >.J de fácil introduçSo ta 1 como, por exemplo, cloreto de ben z i1 o, brometo de benzi lo, cloreto de acetilo, cloreto de benzoilo, tríme111cIorcssi1 ano ou t—buti Idimeti 1c lorossi 1 ano na presença de uma. base. tal como t-butóxido de potássio, trie ti. 1 a minai, M , N-dzmoti. laminopirid i.na , pic.idina, imidazole, etc., num solvente inerte tal como tetrehi-drofura.no ou d ime t i 1 f ormamda e análogos., A temperatura de reacção situa-se tipicamente entre —3Θ°C e a. temperatura. ambien- realizado me d ian te a convsr·· 0 passo oxidação 20—>23 é são de 20 usando um agente de oxidação em si conhecido e podendo ser usado na sulfoxidação tal como, por exemplo, permanganato de potássio, peróxido de hidrogénio, ácido m—cloroperbenzóico, etc. Tipicamsnte, faz-se reagir uma solução de 20 num solvente inerte tal como, por exemplo, cloreto de meti leno, clorofórmio ou acetona com 2 a 2,5 equivalentes de um agente de oxidação tal como ácido m~cloroperbenzóico de modo a obter-se 23. A temperatura da reacção situa-se tipicamente entre -3Θ°C e a temperatura ambiente e o tempo de reacção si tua—sa tipicamente entre 30 minutos e 2 horas»

No passo abertura do anel da. sulfona 23—>24 aquece—se 23 num solvente acídico tal como, por exemplo, ácido acético / H_.0 ou análogos» À temperatura de reacção de cerca de 110*C o tempo de reacção típico situa-se entre 30 minutos e 2 horas.

Fazem-se então reagir os compostos da fórmula 24 com um mercaptano 1_4 na presença de uma base tal como, por exemplo, solução de hidróxido lê sódi.o e d lasabxc i.c 1 oundeceno , etc,, de modo a obter-se 22. As- condições de reacção correspondem è.s passa 1_2 — >15 da reacção.

Fazem-se reagir os compostos da fórmula 22; com um éster do ácido b r amo acético da fórmula ló com auxilio de uma base forte tal corno, por exemolo, buti 1 -1 i tio, di-isooropi 1 amida de lítio ou bis-trimetilsililamida de lítio de modo a obter—se o composto 7. As ccndiçóes de reacção correspondem às do passo de reacção 15—M.

Os compostos 1_7 são acessíveis de acordo com "Recent Adv. in the Chem, of R-Lactam An ti fciotic s" , ed „ da responsabi 1 i — dade de '3. I» Sregory, The Royal Society of Chemistry, Londres, 1981, ρ., 368-378 ou de acordo com coo Tet. L.ctt, 37 4141-4144 (1981), Usando um composto de partida 1_7 quirálico com a configuração 4R obtém — se, na conversão 1_7_—>7, um composto 7 Quirálico com a mesma ccnfiquraçáo 4R,

Na descrição geral do presente invento - 1 - 2 K o K são preforencia 1mente se 1sccicnados entre hidrogénio , alquila, hi d ra x ia1qui1o protegida ou não protegida ou di-hidroK ialqui lo protegido ou não protegido com um má. x imo de 6 átomos de carbono; 7, r_ /1 5 R , R e R são prsfaranccalmente se 1sccicnados entre alquilo, alqu.eni lo , alquini lo, cic loalqui lo , a1qui1cicloal~ quilo, cic loal qui 1 a 1 qui 1 o , a. 1 quen i 1 c ic 1 aal qui lo, cicloal qus-ni lalqui lo, arilo, aralqui lo, ara 1 quen.i lo, aralquini lo substituídos cu não subs t i tuí. d os , em que as precedentes fracçSes alquilo, alqu.eni lo ou alquini lo da molécula contãrn 1 a 6 átomos de carbono, as fracçSes cicloalquilc ou cicloal-quenilo da molécula, contf'm 3 a. 6 átomos de carbono s a tracçãu arilo da molécula contém 6 a 19 átomos de carbono; heteroari lo , beteroaral qui 1 α „ heteroara 1 quen i 1 o, heteroaral-quinilo, a 1 qui 1 hetarcar i 1 o , heterocicl i lo, hetercc i c 1 i 1 a 1-qui 1 o , hetsrocic 1 i 1 a 1 qu.eni 1 o, heterocic 1.11 aIquini lo , a 1 qui 1 -hetarocic1i1c, em que as precedem fcss fracçSes alquilo, a 1 queni lo ou. alquini lo da molécula contem 1 a 6 átomos de carbono e a fracção heteroaromática ou. heterccicl ica da molécula é mono- ou bicicl i c a e contém 3 a 10 átomos de carbono no anel, um ou ma 1 s dos quais são seleccionadcs entre oxigénio, en xofrs e a coto , e em que os s u fc; s t i t u x n t e s dos grupos atrás mencionados podem se·- hidro;:.i. lo protegido ou não protegido , hidrcxialcoxi, aminoa 1 co;·; i , amidinoalqui-lo;;i, alquilo;;!, acilor:;. , arilo;;!, heteroari 1 ou i ,

i 1 1 — . i w : ? u -"U" l_í a!; í u x i u ? ·- cl ‘ υ·-!!!ϋχ i U i , UULdt UdlIlUli O,. I O; 1 O U i l c -r·. Γ b θ. ίΤ:- g í 1 O i , a 1 q l i 1 tiocarbamoi 1 o,<i , mercapto, alquiltio, h i d r o ;·; i a 1 q u i. 11 i o , aminoalqui11 io , amidinoalquiltio, aciltio, ariltio, alquiIheteroariltio, h i. d ro ;·; i a 1 q u i 1 he te roa r il tio, he ___· — 1 X 1 .tílUL1L11i alqui1tiocar moiltio, amino ou monoalqui lamino protegidos ou. não protegidos, dialquilamino, oxo, oximino ou alqui1imino protegidos ou. não protegidos, tetralqui 1 amónio, cic loalqui lamino, V: .. amidino, alqui1amidino, guanidino, a1q u i1g uan i d i no, carba-m o i lamina, a 1 q u i 1 c a r b a moilamino, ti o c a r b a m oi. lamin o , a 1 q u. i 1 -tiocarbamoilamino, azoto, cloro, flúor, iodo, azido, ciano, a 1 q u i 1 su 1 f i π i. 1 o , a 1 q u. i 1 su 1 f oni 1 o , su 1 f on am i. d o , su 1 f amo x 1 o i ,, alquilsulfoniloxi ou sul fo, sul f c<xi cu carboxi lo proteqidos ou n3ο ρroteg idos, em que os subst x tu xn tes ocorrem uma ou. mais vezes e a fraccão alquilo da molécula, contém 1 a. 6

Uma '.quela em que o a r ti c u 1 a r men t e ;r id a. de composto tu mos d ta ca rbono, a fra cçSo ar p 1 _ j.. i _i a. mo 1 éc , T -j O. i •r’. con tomos de c a r bon o O 3. f ra.cçSo hotoro a rcmá t i r q OU ]. i. C a d a ~\)0 1 éc u 1. a no— ou o x c i. c 11. c a e ·- G“j ta tomos no an pl , lliTl oi i ma 1 a d o -. quais sac se 1 ec c i. on hetsrcc1 ixi génio, enxo- pl R"" repr esen L CÍ H i η mdepsn dsn teme nts um da outro, hidrogé- π i o, a 1 q u i 1 o hi. d ro : i a 1 q u i 1 o proteq ido o li. n S o o r o t & q i d o o li H — l-i idroxmal q U i. 1 H ‘ oteqido ou íi3j μ ϊ j+* ;a n -j n‘f ι i ·’ΐ rryi ·. ~ de 6 átomos d e c ar bo n o \ R-·· e R ' repr esen tam ,τ» a L i 1 □ a R5 é se1ργγί onad o o n r r o

Ν-ΝΛ* Ν-Ν Ν-Ν ΛΑ, CH- ch2-ch2-oh £ ΝΗ-

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N-N ch2-s-ch3 ch2-s-c-nh2 ch2-s-c-nhch3 ch2-s-ch2-ch2-nh2 ch2-s-ch2-ch2-nh-c 0 ch2-nh2 ch2-nh-c-nh2 ch2-nh-cho

í£NH Λ- 1 ch2-nh-c ch2-o-c-ch3 ch2-o-cho ch2-ci ch2-o-c-nh-ch3 ch2-n3 ch2-o-c-nh2 ch2-o-c-nh2 ch2-s-c-nh2

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I! II ch2-o-c-nh-ch3 ch2-c-nh-ch3 ch2-ch2-nh2

£NH &W Λ 'Nh- ch2-ch2nh-c^ ch2-nh-c^ ch2-ch2-ch2-nh2 ch2-ch2-ch2-nh-c ch2-ch2-cooh ch2-cooh "ή

COOH ch2-ch2-ch2-cooh ch2-oh

K ch2-ch2-ch2-oh ch2-ch2-o-c-nh2 c^n O 0

II II ch2-ch2-o-c-nhch3 ch2-ch2-ch2-o-c-nh2 ch2-ch2-ch2-o-c-nh-ch3 ch2-ch2-ch2-nh-cho

São ésteres cisados como grupos p:ro esc torss prefsridas aqueles em que R'"' representa benzi Io, p-n i t roben silo, meti lo, t-buti lo, difenilmetilo, trimetilsililo, t—butildimetiIsi1ilo ou tricloroeti lo ou representa, as fracçSes éster f armaceutica— mente aceitáveis da molécula tais como piva loi lo:·; imeti 1 o , alilo, metal i lo, 2-hidror iet i 1 o , 2-hidro:<i propilo, (2-metil-tio)etilo ou 3-buten-1-i1o.

grupos protectores preferidos para os grupos H ··-! e di-hidroxi alqui lo R* e R“ protegidos ben silo, uenci 1 oxicarboni lo, p-ni t.robenci 1 oxicarbonilo, t-huti ld.imeti Isi 1 i lo, bensilideno e oxometi leno»

Os -grupos prot

ρ r α t e g i d o s d e R ,4

R torss preferidos s 3 o i d á n 11. c o s a o prsviamante rtenc iona- dos.

Os produtos I e II de acordo com o presente invento •fermam um grande número de sair;; farmaco 1 ogics.mente aceitáveis com bases orgânicas e inorgânicas» Inc 1 usm-se entre estes, por exemplo, sais metálicos derivados de hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos ou a leal ir, o-terrosos e sais derivados de aminas primárias secundárias e terciárias tais como m.anoal qui laminas, dialqui1aminas, trialquilaminas, íaicanoil inferior > aminas , di ( alcanoi 1 inferior > aminas , ( alqui leno inf s~ rior > diapiinas , N ,N-diaralqui 1 í a I qui .1 eno inf srior ) diaminas, ara1qui1aminas, alcanóis inferiores aminossubstituídos, alcanóis inferiores H,H-di(alquil inferior)aminossubstituidos, ácidos alcanóicos inferiores amino-, pol iamino- e guan i d inossu. bsti tui das e aminas heterocícl icas contendo azoto.. São erempios de sais os derivados de hidróxido de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato

de sódio, carboneto de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de cálcio, irimeti 1 amina , triet i 1 aiiúna , piperidina, morfolina, quinina, lisina, protamina, arqinina, procaína, etariolamina, ;narf ina, bsnzi 1 amina , sti 1 anodianina , o , M ' -dibenzi 1 eti 1 enodiami-na, dietanolamina , piperazina, dinieti 1 amincetana 1 , 2-amino-2-me i ti 1-1-prcpanol , teofiIina, N-metilglucamina, etc. 0 presente invento diz ainda respeita a sais de grupos t u 5 a οχ no contidos nas cadeias laterais de F: , R e R em determinadas espécies de I e II. Estes sais de adiçSo de ácido farmacfu-ticamente aceitáveis são derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como HC1 ,, HBr, ácido cítrico, ácido tartárico, etc.

Os sais podem ser monossais, tal como o sal monossódico obtido mediante o tratamento de 1 equivalente de hidróxido de sódio com 1 equivalente dos produtos I e II, e também bissais mistos. Estes últimos pedem ser obtidos mediante o tratamento de 1 equivalente de uma base contendo u.m catião bivalente, tal como hidróxido de cálcio, com 1 equivalente dos produtos I e II. Os sais de acordo com o presente invento são derivados farmacologicamente aceitáveis não tóxicos que pedem ser usados como constituintes activos em unidades de dosagem farmacêuticamente adequadas. Podem igual mente ser combinados com: outros medicamentos formando preparações com um amplo espectro de actividade.

Os novos ácidos ox apen-2-em-carbcxí1 1 C Ο Ξ estáveis de acordo com o presente invento são substâncias úteis C C; Dunto de vista an t i mi c rob i ar. o que são eficazes contra diver sos agen tss oetociénicos gram—oosi ti vos e gram-negativos. G á c i d o 1 i v r e e , em particular, os seus sais. tais como os sais da amina e metálicos, em particular os sais de metais alcalinos e de metais alcalino--terrosos, são bactsricidas úteis e podem ser utilizados na remoçSo de agentes pa ioaén icas sensíveis de instrumentos

dentários e cirúrgicos e terapeut.icamen te em seres humanos s em animais. Com este último chjsctivo empregam-se sais com bases inorgânicas e orgânicas farmaco1ogicamente aceitáveis tais como os em si conhecidos e utilizados na administração de penicilinas e csfalosporinas. Podem citar-se entre estes sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos e sais de amina primária, secundária e terciária. Estes sais podem ser usados em excipien— tes sólidos e líquidos farmaceuticaments aceitáveis e formar unidades de dosagem tais como pílulas, comprimidos, cápsulas, supositórios, xaropes, elixires, etc,., que podem sar preparados mediante processos em si conhecidos.

Os novos compostos são antibióticos úteis contra diversas bactérias gram-positivas e gram-neçativas e usados em conformidade na medicina humana e veterinária» Os compostos de acordo com o presente invento podem ser usados como medicamentos antibactarianos no tratamento de infecçóes causadas por bactérias q ram-posi ti vas ou g r a m -n eg a t .i va s , por exemplo contra Stsphy .1 occccus ayraus , Escherichia coli , Klsbsis11 a pneumcniaa, Bacillu.s subti lis , Salmcnela tyshosa , P ssudanionas e Eac t s r i u m 2j2o_teLis „

Os agentes an ti bac. terianos de acordo com o presente inventa podem ainda ser usados coma aditivos para rações para animais, na conservação de a 1imentos ou de rações e como desin- tsc tantss > Podem, por exempio, ser usados em preparações aquosas coiT: c ooc en t ra*: í íes situada s entre ( õ,l e 100 partes de antibióti— co ) / í 1 mil hão partes de solução 5 na destruição e inibição da c r e s c i m e n t o d e bactérias noc i vas em instrumentos c irúrqicDS e

dun 1' Í’J~- , O *- >; i : -.'t: J.. X Jl O ípl xLã:^ GUb 1. i i U U O t i λ -í. i. U , pOV exemplo em tintas è. base de água e em água mole para prensas de papel, e na inibição do crescimento de bactérias nocivas.

s.c ti vos- num „bíóticas e jbacías isoladamente ou em coniunto u i n i iUflisru !_u r Γ 0 S £ j 1_' í 1 rj 0 Π TI i-A t:.' 0.PV x 3 podem ο er usados Sob a fo rma de câpsu1 as d 0 C Ο ífi p Γ i 1T11 d OS, pò O υ. solu ç Ses 1iqu i d a s ou sob a forma de .pensões ou 01 i. κ i res - Podem ser admin ϊ s t r .- C. !_J *_ ^ pelas vias oral, r a v e n 0 s a 0 u i. n t ramusc u 1 a r .

As preparações são preferencia. 1 mente administradas sob uma forma adequada á. absorção através do tracto gastrointestinal., Os comprimidos e cápsulas destinados à administração por via oral podem encontrar-se sob a forma de unidades de dosagem e contem geralmente excipientes f armacê'u ticos tais como: agentes de ligação, por exemplo xarope, goma de acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona? agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou gliceroi; lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, q * a c á o , p1 i, polietileno g1ico 1, si 1. agentes de desinte- e xemní o smido de batata; agentes molhantes aceitá

Os comprimidos podem ser veis, tais como lauriIsulfato de sóc revestidos por processos em si bem conhecidos

D Γ0 ρ3. Γ 3.CoGS emu. 1 soes, rorrna oe suspernõéGS ãQu.ose.s ou 010c xaropes , elixires, etc,, ou podem e i 11_ u π t r d r — s e ·=. u b a f u r r na u e um ρ roduto seco que será. rec on s t i tu ido, por exemplo com água ou outro e x c i. p i e n t e a d e q u a d o , a.n tes da utilização. Estas prepa ra— : cíes liquidas podem conter adi ti vos em si c on hec idos , tais como sgen tes de suspensão, por exemplo ssrcpe de sorbitol, metiIceiu~ 1 oso M xarope de q1i c o o w / 0 0 f_'f rar , gela tina , h i d í: o a r bo x i m e t i. 1 c. e 1 u i. o s e τ L·· dd j. -çr çí _ i a 4 w, to de a 1 um JL i 1 Í. O ^ ou óle r_ í v 0 i s h i d r oq e n a d o s , por exemplo ó 1 e o de so£ndo? ou 6 1 e _! 1 e u s u s , μ r c i1ce1u1ose, comesse côco conservantes, pc h i d r o x i ben z o a. to de mg tilo ou. de

propilo, ou ácido sórbico, para supositório em si conhecidas, por ou outr os trig1i céri d os.

Qs supositonos paciem conter xemplo manteiga de base ι· cac au suspensão, estabi1izantes e/cu o cor! s t i t u i n t e a c t i v o p o d e

As preparações destinadas a serem injactadas podem constituir unidades de dosagem contidas em ampolas ou. em recipientes com capacidade para um determinado número de doses em conjunto com um conservante adicional. As preparações podem encontrar-se sob a forma da suspensões, soluções cu emulsões em excipientes oleosos ou aquosos e podem conter agentes auxiliares da formulação tais como agentes d dispe r s antes. Alte rn ativamente, encontrar-se sob a forma de pó que se destina a ser reconstituído com um e?xcipiente adequado, por exemplo água estéril, isenta de pirogánio, antes de ser utilizado.

As preparações também se podem encontrar sob formas adequadas à absorção através das membranas mucosas do nariz e da garganta ou do tecido bronquial e, vantajosamente, sob a forma de pós ou "sprays" 1íquidos ou formulações para inalação, pastilhas, como tinturas para a garganta, etc, Para medicação dos olhos e ouvidos as preparações podem ser usadas sob forma líquida ou semi-sói ida em cápsulas individuais ou podem ser usadas sob a forma de gotas ou análogos. As aplicações tópicas podem ser formuladas com bases hidrofóbicas ou hidrofí 1 i.cas tais como unguentos, cremes, loções, tinturas, pós, etc.

As preparações de acordo com o presente invento podam; conter adicicna1mente outros constituintes tal como estabilizan-tes, agentes de ligação, antioxidantes, conservar; tes, lubrificantes, agentes de suspensão, agentes melhcrantes da viscosidade ou agentes mel horan tes do sabor, etc.,, além do excipien te. As preparações podem conter adicionalments outros activos de modo a proporcionar-1 noa um maia amplo sspsctra da ac tividade.

As prερaraç3es destinadas à medicina veterinária podem ser formuladas , por exemplo, como uma preparação intramamária com bases quer de acção lenta quer de libertaqáo rápida. A dose a administrar depende em grande parte do estado do pacients e do peso do hóspede, da via e da frequência da administraçSo. Prefere-se a via. parentérica no caso de infecçóes generalizadas a a via oral no caso de infecçSes intestinais. Uma dose oral diária contém em geral cerca de 15 a cerca de 200 (mg da constituinte activo)/(kg de peso corporal do paciente) sendo administrada fraccionadamente ou não ao longo do dia. A dose diária preferida para seres himanos adultos situa-se entre 40 e 120 (mg de consti tuin te ac ti vo>/(kg de peso corρora 1>.

As preparações de acordo com o presente invento podem ser administradas sob diversas formas de unidades de dosagem, por

Pio sob a forma de unidades de dosagem absorvíveis por v i a cc -A 1 i d a s ou 1 ícuida s. As preosrâções podem conter. por un idade de dosagem, entre ·'·?, 1 e 992 do material activo quer sob a forma sólida quer liquida. 0 intervalo p reter ido é de 10 a 6QV.. As preparações pedem conter em geral 15 a cerca de 1500 mg de constituinte activo sendo contudo preferida a utilizaçSo de doses situadas entre cerca de 250 e cerca de 1000 mg. No caso da administraçSo por via parentérica a unidade de dosagem é constituída normalmente pelo composto puro em solução aquosa estéril ou. node encontrar-se sob a forma de um pó solúvel que será dissolvi-d :· „

? Γ ;Τι I:

Métodos: A deg ra.dsuáo da mez Ioci 1 ina foi determinada i__ ;_!; ^ [· !·-· wi ; qcoccus pyoqanes W median ts o t e s t e d e c a v i d a. d e s '3.Q Β.Γ C U í O limite de sensibilidade é inferior a 1 ng/ml, A c a pâcx d a d e de formaçSo de colónia. por parte da bactéria foi determi nad- a medi. a n t e a a c a. m a ç a o d a bac térie. em a.pa.r 0;<oid I 50 Se π s i fcss fc n Ambos os métodos sao iTiét odos o a d i ·~ '5 o i r11 e r r> a c i o n a i 5 .

Degradação d a mez1oc i1ina oela β—1ac tamase 0 prevenção desta degradação pelo o:·; a penem "U"

i. 1.1 ií ι-s fui j-íy/iTll I 1 í | í ΙθϋΙμΟ ue r ea.c ..pU íj (, ,τιίη ) ] | t ί 1 í i l | ϊ 1 (>. l í —i--r 1 ! i 240 | ( \ j β-Lactamase produzida por Pseudomonas I i ί F ! 1 1 í j ! I aerugincsa W: sem oxagenein i ! 1 100 } | 35 í 0 | f I 1 1 1 i ! com 1 [_i.ci de Gxapsnein j | i \ ií‘0 ; r i ί 10Θ j 100 | ) 1 i 1 1 \ ( [ com 1 μρ d8 ácido clavulanico | < 100 ! \ 1 T 40 j 0 | 1 ! 1 com 10 μ π d e écido o 1 a vu1Si πico ! 5 í 1 1 100 j 27 ί 0 | ) 1 ! ! / r i 1 t L· .. . . __ ___________ _ _ í 11.. 1 1 i t i ^-LactamasE· produzida per Ξ, col i j l ! * ! Γ 1 1 ! 1 ] S 4787 TEM 1; sem oxapenera ! 1 í ;.. . ..... 1 1 õí.'l i ‘ - ! \ 0 1 1 i i | com 10 μρ de o:: a penem 1 1 1 i 100 j I 1 100 j 100 j ! 1 —1 ί 1 Efeito sinergistico da combinação. Dimi nuição ria capazida d & ds formação de colónia do S t a d hy1oc oc c u s aur eus 25., , 455/1 por ac c Sío da mezloci1ina num meio nutriente liquide \

i j Controlo / ! 1 “T cr , —1 o ; 101-' | j { j 0,1 ng de ! c;; a penem t ) í 1,4 : 1 I 'l 1 ) 2,0 pq de 1 mez loci 1 ina. i | l 1,0; ! : 10* J ! i 1 μg de ! ácido c lavulSi η i í_ o i 1 1,0 ; ; ίο6 ; \ 1 i i l i_ _ _ . _ ·_____ ______________ .. . ______ _______ > i J 2,0 pg dε-Ι ácido cia· f mes 1 oci .1 ina + '/u lânico 0,1 μ9 da ( l ] ί 1 cr cr , —' 5 '-ΐ ! a ' : iw ! ! t I 2,0 uq de t r ~ ! cxapenem 1 n me z1oci1ina + 0, 1 ng de f ! 1 i í -1 n 0 ; i i ; IO- j ! ! I :om o presente

Us exemplos que se seguem ilustram os prt preparações e métodos de tratamento de acordo f — 1 ο d {j -η i trc-l : X i # R = H, CH2C6H4N02, Na

0 COOR H . t—Bu ti 2 tioasetidi π··2~οη a 5 - C(CHt)3 -(

j-NH 0

Adie lonaoc-se, , Q O t. 3. S gota, s oh a.g i t aç 3o, a — 3°C e no urso de 35 minutos ,, 13,13 g de dx azabicicloundecen r,D! ! ' U \ L·/ uJ > : a solução de O /-,PQ 4 — ‘—' - -H (75 me Dl; i rje acetcx ia; zetid in —2 -ona e 7,7

ΓΤ b f t—1 \ O O iTiõol) de t- l_ , . X. ' 1 ,--_ _ j_ OU X i ií;e|· i_ci|j Ldl lO e m 7 b m 1 de THF s eco de modo a Γ1 ( ! 0 3. temperatura d e r e a. c c 3 o n 3 o suba par a. v a 1 ore 'Ξ- s u ρ e r i d r e s a -1 r. -J - L . Depois d e mantida de um d 1.3. para o ou tr.ro a 0°C a mist lí r a 7 a q i t ada du.rant e mais 1,3 hora s ã terri ‘pera tu. r a smbiente, A di luiç aq 5,::^ ΙΪΙ 1 U dr i Ui U -..U LU? mati leno „ a 1. a v a g em com i y0 m I Γ3 C-P C 1 Q reto de sód io aquoso sat tj r a d o , com 1O0 5~ 2 de ácido c 1 o r í — d ri C G 'b S 1 *2 i i e mais 1O0 ml de sol UÇsG de cloreto da 'Sc· d 1G a secagem d a f as e o r q a π i c a. s o b r 0 a u i f a t o d S' maqnés i o e a o v a. o o r a CaO do a o i '-'0Γ1 .L. ob vécuo dbo Gripem a u m resíduo sói ido que é c romato- qratado sobre 300 o de gel de sílica usando tolueno / acetato de

etilo 2:i como eluents. Após recristslizaçao do produto cromato-grafado a partir de cloreto de meti 1 sno / hexanc obfam-se 6,5 g do composto em epígrafe puro.

Ponto ds fusão: 119-121*C. Espectro de IV em clorato fe*?» de meti leno: 2410, 2955, 2905, 2865, 1770, 1460, 1410, 1370, 1160, 970, 925 cm *.

Preparação alternativa de t-buti1tioazstidin-2—ona a partir de 4-benzoi lo;;iazetidin-2-ona

Adicionam-se, gota a gota, a ô':,C, 41,25 ml (82,5 mmol ) de NaOH 2 N em água a uma solução de 9,3 ml (82,5 mmol) de t-butilmercaptano em 37,5 ml de acetonitrilo. Adiciona-se então, no decurso de 25 minutos e gota a gota, uma solução (aquecimento) de 14,32 g (75 mmol) ds 4-benzoiIcxiazetidin—2—ona em 56 ml de acetonitrilo de modo a que a temperatura da reacção não suba para valores superiores a 0':'C, 0 precipitado intermediário formado no a decurso da. adição gota a gota dissolve-se completamente após subsequente agitação a 0':'3„ Deixa-se em seguida repousar a mistura até ao dia seguinte a 0*C, altura em que; a croraatografia £ir« camada fina sobra gel de sílica usando tolueno / acetato de etilo 1:1 como eluents j é. nãc revela a existência de mater ial de partida. Adiei or, a.n-se õuú ml de cloreto de meti leno à solução de reacção amarela e a fase aquosa é separada e novamente extraída coo IQõ ml de cloreto de meti leno. As soluçSes resultantes da extracçãc! combinadas são sucessivsmente lavadas com 1ΘΘ ml de, rsepsetivamente, solução ds HC1 1 M, Nai-iCO-^ (duas vezes! e solução diluída de MaCl . A secagem da fase orgânica sobra MgSOy, , a filtração e a evaporação do solvente sob vácuo originam 11,3 g (99/i) de um resíduo cristalino amarelo, A recristali zação partir de 160 ml de éter dibutílico a 90°C—>0°C dá origem 10,3 q (867.) do composto em epígrafe puro.

p Q π t Ο d £? f LI S -¾ O 5 li '? *" 1 2 0 ° L- r -· ·=: IJ z 11 π . _ q, , -y- ; i 4- * qota.

-70 ,:'C ·-1-,· 1 Ldí 14,4 ml de uma solução 1 N de bis-trimetilsi 1ilam.ida de lítio em tetrahidrofurano ( THF) a u .ma soluçS o d s •μ i L> ·_>. >_ .i. ± ticacstidín-2-ona em 6 ml de N,N- •d ime tilf o r m a rr: i d a S 0 C 8 i DMF ) A d i c i o n a - s e e m sequida à mistura uma bui α ção de 4, '~r .j, C' (13 Ti m o 1 ) de bromoacetato de p-ni troben silo Ή íT: A ml de DMF e a mis tura res· u. 1 tan te é ag .1 tada a — 30’:’C duran te 30 m i n li t os- A d i 1 u i ç S o da .Ti is tL sra de reacção com 100 ml de tol u.eno, a lavagem com três porções de 50 ml de água, respec tivamen te, a secagem da fase orgânica sobra sulfato de magnésio e a evaporação do solvente sob vácuo dão origem a 4,3 q de produto bruto que é cromatografada sobre 120 g de gel de sílica u.sando tolueno / acetato de etilo 4:1 como eluente. 0 produto purificado (2,6 g > é recristaliçado a partir de 1Θ0 ml de isoproDanol seco.

Kenaimenio: j. *.i , ... -1 2,0C em c 1 o r e t □ d1 e meti —? cr ·*" ^ ? η “Γ A 'o r i T. 45, 11 r c n +·- tusso: 82,5-34 '-'2,. 1770, 1775, 1610,

π tanoatQ d 0 q—π i tfO de· 7 i 1 π

Ad icion a ui—se, gu ta a go ta, a — 7 0 VC * 6 ml de Lime. SuluplQ 1 M recentemente preparada d e bis -1 r i m eti 1 si 1 i 1 amid a. de 1 í tio em THi- a uma solução de 1,059 iTl g (3 mi m o 1 ) da (4 - t-but i 1 ti o-2—ο;·; α— 1 - —acetidinil ;aceta. to de o—n i t roben silo 0iT: 7 m! de THF seco. Em seguida, adiciona -se, gota a gota e a - 7 Ç) uma s o 1 Lição de 382 mq de cloreto de ρ i v a 1 o í 1 o em 1 ml de 7HF 0 n. rosseQLie—se a □ λ 1uida com 2ΘΘ ml de tolueno e adicione-se uma pequena quantida-

_l ~J — J. — J -J _ _ -L· X. Γ·, -J _ S. _ , τ _ _ -- 1 _J

Li 'Zf Li S ÍLiGu aue . H idVc!-.jt;^ ..J d .:·. .. ι_· Ul'v =51 t JL>_a T> i -1 · :T| Í :_J i ácido clorídrico aquoso 2 N cloreto de sódio (duas veze ; o (Ti 10 0 m 1 d e s o 1 ucSc· s a t li r a d a d e a —- -· orqan ilí C OiT!

MgSUe a evaporacíío do solvente sob vácuo d3o oriqem a. um óleo á vermelho escuro. A purificação do produto brLito gel de sílica usando tolueno / acetato d dá oriqem a 795 mq de u.m sólido não cristalina ,•3 +- 1 como eluei

Espiect.ro de óá, 1715, 1 ά 1 ó ,, 153Θ ?m cloreto de :;0 i d 1 q 11 Au 1770,

-η ι trofc

Cl 0 CH- :η- ch3 C00PNB2

Arrefece—se até — 5Ã':'C Lima. solução de 439 mg (1,0 mmol) de 2- ( 4-t-buti 1 tio-2-o;<o-l-azetidini 1 ) -4,4-dimeti 1 -3-o>;opentannato de ρ—nitrobenzi lo em 2Θ ml de cloreto de meti leno seco e adiciona-se à solução arrefecida uma solução de 166 mg de cloro em 1,6 ml de tetracloreto de carbono. Após agitação durante 30 mi nutoi

ití-C s o i v ente e e v a. por a d o ob

. , i. _ V ct t. U. U a resíduo istaliza.do a. partir de· cloreto de meti leno / hera.no, sendo produto obtidc :orma de um sólido cristalino constituído uma mistura 6:4 dos dois compostos diatereoméricos em epíQra— P~n ta de f i · ~ ^ n ri u; L _ 100,5-= ,, Espectro 1 H-RMH (CD_.CN ) s - 1.04 (5, cr n r_j n ** »1 , t-bu L. Z 1 _ a. i. U I ) , í , 21 , P , A 1-1 t-bu tilo II) ~r '... Ό : Ί O Ó \ i i , 1 H ? 3 ' — LJ \ ‘ * i n cr o wl ^ / ( s , 2 M í-' ι-··. 1 Λ. ”U Γ 5 cr cr ;i ·-> n ·-> 2 ( s , „,Ã , H , 2-H, I ) , 5 ~7 Ί - , 4 H 2 -Η, II ) · 5,84 (dd? ,7 _ --Λ Hz, J - Hz , J = 4 Hz, -Η, I ) , 5, O p d d , J 2 Hz , J s= 4 Hz .0 „ 4 H , 4 ' —H , *<··· λ ,31 ( ~i .. -J - 9 Hz ? '· '-· , ~i r* ι γ·;Γ ~ r , I I > —' rr cr / _/ , .·· , w *_< . * c_> , i / U -·

Ar-H \ i-asso υ._,: ·:____

: .Τι : h Q J i 3 t D d ír.1 p Pi X ti P G C S Pi Z X 1 G

ζ C(CH3 ^ 3 COOpNBz

Dissolve-se a mistura d ias t s reoiTiéir i c a de 2— ( c 1 dpd-2-oxo-1 -azetidini 1 ) —4 ,, 4-dimeti 1 -3-oxo-pen tanoatos de p-nitrobenzi 1 o (348 mg, 0,91 mmol) em THF seco (10 ml), adiciona—se à solução resultante, a 0C’C, uma. solução 1 M de t-butóxido de potássio em t—butanol recentemente preparada e agita—se a mistura de reaccão a Õ':’C durante 15 minutos. A diluição com benzeno, -a 1.a vagem, por f r í?s v çz0S , com 50 ml de solução 0,5 M de tampa: : fosfato pH=7, a 'cz· 0 C 3. Cj 0 ίΠ Ο Ή fase orqân ica sobre !1qS0. e a 4 evapor 'aç3o do solveπ te S O b V ·=< C U.0 _J · u -n u ufi y 0 íTí a um sói i.da amarela p *. i : _i — •IZ'. i. 1. U q u e é c r omatog ra- f z-Acj o sob re 9 g de gel de si lies usando ben zeno / acetato de eti 1 o 9/ : o , ubtendo-sa 2.o7 mg do prudutu . A t· e>_ri-=-t-=s3. i. zaç3u a pai· t.ir de cloreto de meti leno / hexano dá origem a 200 mq de cristais amarela pálido com ponte 1H—RHN (CD_j.CN) : 5 - 1,29 (s, 9 H, t-butilo), 3,4tí (dd, o — 1/ Hz, J = 1 Hz, 1 H, 6—H posiç3o trans), 3,79 í dd , J = 17 Hz, J - 2,5 Hz, 1 Η, 6-H posição eis), 5,1ó (d, J = 14 Hz, 1 H, -G-Cl-U-Ar) , 5,42 (d, J = 14 Hz, 1 H, -0-CH^-Ar) , 5,S5 (dd.

J = 2,5 Hz, J = 1 Hz, 1 H 8,17 (d, J _ -i / ,_í

J = 3,5 Hz, 2 H, Ar-H)„ Espc 7955. : P,5 . 1715. 1,410. 1 57:: C I Ο !-_0 iio cIg \ η i 31 5 β ι 2y)0

1 1 Α~ 1 1 1 1 •U Λ. ·—' W I *.-.·—·* 1 J. J- V 1

C m U V ί=· ί Μ _i Ζ Q ν · "V ” -·· ·« 1 r. —| Η ,Η zp Τ_ζ.._μ. , , i 3 „ 2 . Ο ]heot—2~επο—2—carhcκi1i c ο éèè -Ν

-C(CH3)3 COONa

Introduz-se mediante um septo uma solução de 17,3 mg (50 μ/ηοΐ ) de 3-t-buti 1 -7-o>;o-4-o>:a-l -azabic ic laC 3.2 . OIhept-2-eno-· -2-car bosii 1 ato de p-nitrobenzilo em 1 m.l de acetato de atilo ruma mi stu.ra de 30 mg de paládio sdbre c a rbono (107) , 2 ml de a -μ* ui -M ili u de e l X j. u e UíVr a s olução de 4,7 mg (5,6 pmo1 ) d h i d roq en oc a r □ e sódio em 1 L ml d e 3.gua a. rrefec i d a a t é õ νΓ rçj sob uma atm O sf 6?Γ rÁ iTi 1 : ogénio no decurso de 20 mii dUtGz· , QUA1 icamente r ---^ z ,4 .. .·? / „ Λ f A u* rf i u. uí t:* t τ η ι i l i ) A Π) 1 t oh arrefec i me rito e o filt Γ 8 d O 8. Γ Γ 0 f hidrogsnada. aSj ronsuiiiidcs 5,4 mi de L d 8. d ti? nijp A SUD>3rÍQr h ο ;Τϊ { I d Í. 7 á. 8 Ϊ. C "-1 "f i. I "t C 8 “ ido (õ°C) é lavado por r-e vez 0 -- c wiii , r e=· μe<_ t x vament e , 3 m.l de ao o 1 uçSo aquosa é i media, ta mente liofilizada btêm—se 9,8 mg de u:n sólido bran CD . uv ( Η.-,ϋ ) : 1 ambda . ~ 2 ó - nm m a ( u = -oSOO) « “í;-líí 1 M Shi ULJ » 2' 1 “ T( ' ·— O H, t“bu tilo), ~T Λ T ·· ·Η r{ η T -.1 ui U ij IS Hz, 1 H, .£>-H posição trans), 3,72 ( d d , J — -Ç O U-r - 1 —t 1 ! t_ r, 2,5 Hz, 1 H, ó-H p : e , 1 H , 5--H) .

γ\·1 £~ ·-"·_ X.

O Γ Ο μ ÔO S0U 0 S 'C 0 Π D“H ί t Γ'Π D9H Z £ 1 Í C O S do

H, Na, p-NBz

P acetoÍíi-3-meti 1 din ulid DDI: 2- (4-t-buti 1 tio-3~meti 1 -2-oxo-l -azetidini1 ) -4,4-dimeti 1 -3~o:-;open~ tanoato de p—nitrcbenzi1 o

a forma de um solida nSo cr ist* r>. 3. i η o de s.c c? r d a c a ρλ o s passos B e C do Pr DC8S5G descrito nc :> Exemplo 1 e sob ãs mesmas

Espectro de IV cloreto de fTíi? Ó i

1 7AS

jL Ò'_f 3 1

Jl Π iTi í !--.5350 D , - d- ( 4—c l.oro--5-TiSti 1. -2-omcr- 1 -ase t id 1 n i 1 ? -4 Ί 4-d ime !r i 1 -3- -uKopentanoato de ρ-nitrodenc11 o

COOPNB z

Partindo do 2-í4-t-buti1tio—3-metiI-2-o:íc·—1-azetidi- ni 1 )-4,4 —dime ti 1 -3—o:·;o— pen tanoato de p-nitrobenzilo obteve—se a composto em epígrafe (Passo ) sob a forma de um sólido não cristalino (mistura de dois diastereómeros i de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 e sob· as mesmas condições de reaccão- Ξ s ρ a c t ro de RMN 5íTi CD^CN: $ — 1 1 9 , 1 ,21 b 1,32 ( amais, 12 H), 3,59-3,93 ( iTf ,1 H ) , 5,30 : c: . tt o H>, 5,50 ( 5 , 2b H) , 5,7y ( s, ^0,75 H) H 5,94 (d. J = 5 Hz .,,0,25 H) , 6,09 (d, J = 5 Hz, ,„0 ,75 H > , 7, 43- -7,64 (m, 2 H) , a, 17 (d, J - 9 Hz,

Passo D 2-t-Buti 1 ”'6“Dst i. 1 ” 1 —dapen—2—<= π?—-j·. — car5 ox .11 P-ι p—n x i-ruOtf. i

-ti 1-1 -dimeti 1-3-oxopentanoato de p-nitrobenai1 e ρ íqra.fe sob a forma de um só lido Γião i sóraeros c i s e trans) de aco Γ d O c. ο ιτι α Exemplo 1 e sob as mesma s condi c oGS de re

Partindo do 2— (4—cloro-

'l”8Z0tÍdÍ 1 iTí S 0 O C C

cristalino (mistura dos procê S S O d 0 S C Γ I t Ο ΓΊ O

Espectro de IV em CH0C10: 2965, 1 , odu cm 1343, 1310, 1165, 1140, 1085, 1025, 1015, 9 .j_ -..I ........ 1“'"‘"'“ntâx -carbcx i 1 ato de sódio

P j nspx. Γ'

ni trobeni 1

c o m ρ o s t o e m e ρ í π r λ f e sob a forma de um só1 ido b ranço (' I o f i. I do) de acordo com o processo descrito no £;< emolo 1 5 Ξ- O b m e s m a s c o n d .1 ç ;a g _ί — W i ! reaccSo, Espectro ^H-RMN tro de Uv em Ho0s lambda = 2 6Θ r,m í 6 = cr “i w'J' em D^Oi 1,24 e 1,27 <2s, 9 H), 1 ,38 {d , .7 = Hz)., 3,67 (q, J — 7 ,5 Hz, ,„0,5 H, trans) , 3,96 (dq, J = 7 ,5 H ·-' Hz, .... c , o H , c is ), 5,55 (s, „„0,5 H, trans), o RA i d , J = 3 ^,0,5 H, cis) . Η :η ΕΓ. ;< g (Τι ρ I ο 3

Preparação do ácido 2-t-buti1-6,; x í. 1 i c d , d □ selí és t er p-ni t roben z í i i c o g oxapen- ?m- eu sal de sód.in

R = H, Na, pNBz “ Ο Π cl lazetidín-2 no -se, de acordo com os Passos A^, Be C do processo descrito Exemplo 1 , o 2-( 4 — t—bu ti 1 t.io—3,3~d i me ti 1 -Ξ—oxo— 1 —aze tid in i 1 ) -4, -dimeti 1 -3~o:·:opent anoatc de p-nitrobenzi lo

bub cl forma. d e m s lido c r i s t a. 1 i η α d e p o n t o d *3 fUSãO si tf- ia do en t re 87,5 e 90„5 °C a. partir de cloreto de meti leno / be: : a.n o (mistu ,ra de dois dia stereómsros), sab as me sroas condi Ç 003 de reaCCáu u

Espec tro ds IV em cloreto rie meti 1eno: 2955, cr .*2 '_y --J ^ 1 765, 1755, 171 5, 1 610, 1525, 1460, 1370, 1350, 1315 , 1185, 1135, 1 105, 995, 850 cm 1 Espectro de UV em eíanoi: 1 ambda — q (2,0-n i 1 )-4,4-dimeto:·: i — ereto de

Agitcu-se vigor:53;T:snts uma solução cia 93Θ mmo 1 ) de 2— ( 4-t—buti 1 tio-3,3—dimeti I —2—or,o— 1 -azeti -dimeti1-3-OKOpentanoato de p-nitrobencilo em 466 mi d etano seco juntamente com 1046 mq (5,0 mma1) de

i. Υ~ Ο 1 ο - ^ Η —, riu r-, +· ,-ν reacção resu. 1 tante ar Γ0f g?c.1 ιτιθη to f i ]. trou — sc* solução SinerS"' ..-..1 X. - ... , Ç O i‘7 ume se reduzir a. um décima do volu 500 ml ue uenZeOu e um período de olução foi separada d ο ρ r e c i d i t. a d o tração e a solução 1 impida o o ~i d a

HDoS □ seu d i 1 u i ç S o incolor remanescente oor foi. lavada com 250 ml de solução saturada, de cloreto de sódio, 250 ml de solução 0,5 M de n\páu fQ5tatu pH—7 e 250 m .1 de soluçã . L-; saturada de cloret dio. A seca.cem da. fase or qSnica sob : J·- f-> sulfato de macnési ncentração da solução pa ra um volume de cy ml, o repouso a

a O

Dng^ m a u produto bruto a f i a. S O b'T'0 25 g d e Flori o - 1; ϊ 5 6 O ,T; g d o c o m ρ 2 λ r” o ----τ —' a pa r t i r d e c1 ore to a separação, por f,i 1 tração, de uma. pequena quantidade de precipitado recentemente formado e a separação sob vácuo das componentes mais voláteis do solvente das menos voláteis de modo a que estas sej am cbtidas num es ta do puro ;nzeno / acetato de eti 11 hPoí t o e m e p í ç r a f e p u r o .

Espectro de IV em reto de :i i eno; -i τ ο ^ ri ~~f h ct li.·* ,·*·, 4 trr-ir * rrr « ,·.·.· ·? ,·ι * i / ? / η X / x u ? lii vj r, 1 w o -_j /, u. , I +* £, , — 1 1140, 1 O E 5, cm *. Espectro ds !JV em dic: <anox lambda. . — *2.~7ο πíTs 0). Esoectro de massa. C20 eV, S0-C): 374 M'. Ef ec tu. ou. a u u i 1 =·- Biir u L U ral com raios X desta. substã raid 3 Li 0 confi r (Τι o u a e s t. r u. t u r a .

4-- ί φ'·~ t

Partindo do 3-t-buti1~6,6-dimeti1 · -o a 0—3—oxa— 1 —azab.l i c 1 o [ 3.2 , P 3 h ept-2—ε·πο-2 ‘~l-a rboxilato de p-nitroben zilo, obteve-ss composto em epígrafe s o b a forma de um só lide; amarelo pálido liofilizado) de acordo carn o processo descrito no Exemplo 1 e ob as mesmas condições dç r e a c c Jí r >. Ξερ ectro de UV sm Ho0; laiTffcd a t = 2ó.l Π) .ri.; r ~~ r;m, Espectro ό RMN em Do0 „ 1 OT f-·» «* 1 *! o » i \ -f 'n ' r ... Π / n 1 , ^ £> V η —^ «1 \ 1 ΤΠ - ‘ 1 r 1 .> -· r ' - "TU'. rr_ ·. =· J, ·-' Γ) / η _y ? ·_Λ_* , i · :·.. "4-

<3 3 1 d €? SÓ d ΐ O

R = H, Na, pNBz

Partindo de. 4-aceto}<i-3.,3-di/neti lazetidin-2-ona obteve- se, de acordo com os Passos C do dtocbssc descrito no txemplo L( - indo cloreto de clorcoivaloílo no Passo C e sob :andicoes d? •eacçâo, o composto

ΐ Π O sob a forma de um só lide 1H03, 1710, 1 is: 13‘ 1315, V3õ, οη“7«Γ C / xJ 1160, 11 1 0

Tf 1 ( d*-"5 íi n

t

Qb teVe-

1 —d i me til) —6,6~d i me— F'artindo do correspondente éster , de acordo com o processo descrito p~nitro b e η z í. 1 i c o, r:d Ezemplo 3, o (4s, 12 H) cr cr ^ uv

Espectro de RMN em Do0: ção sob a f ct rma de um sólido mento cie "/ S = 1,27 1 ,30, 1, 53 e 1,3? H), 4,05 ( d , J = 1 õ Hz , 1 H) , e,n Η.-,ϋ 1 a.τι bda. * má;·: = 265 nm r**··

sódio e do seu éster p—nitroben s í1ico

Partindo d e 2~ (4—t—b uti 1 tio πi1}-acetato de p-ni trobensilo e de c propionilo o b teve~se α c o iii ρ o s t o em P í·1 1 ico ) sob a. forma. de um sói ido nS o.) a i'” ç I a d o u *5 acordo c o m o s P .a s s 05 C, D h rr cr· »-i h a i ,, I 1 *i IV em CH.-.C I: 1035, 1 / 'D C íTi R = H, Na, pNB 2 a f 0 < á s te r p - π i t r o b e π c í -c rista 1ino 1iqeiramente e D„ do processo descrita IBOO, 1720, 1

Pa rso Ξ: sódi.a do ácido

Sal de 6á-dlneti 1 ; 1 -meti 1-1 -f en 11 ta til ) -7-0 ;<o—4—o :<a~ l-asabic ie loE3,2„€0 heo t-2-enc—carbo ;<í 1 ící

Partindo do correspondente éster p-n i troben2 í 1 ic:a obteve—se o composto é eoiqrafe sob a. forma de um sói ido incolor com um rendimento de 5õd após 1iofilização da acordo com o processo descrito no E;< emolo 1.

Espectro de UV em Ho0: lambda, j. .. = 2ó3 nm ( £ = 5ό0Θ) . £rsmplo ò

Preparação do ácido_6 - 6—dimeti 1 -·3- < 1 < 1 - d i f en 11 e t1 I ) -7-oxc-4--o:-;a- — 1 -azabicic 1 oC-3 „ 2.9 ] heot-2—erio—carbo;; :f. 1 l.co ._dg_seu sal de___sódio e do seu éster n-n i troben 1 1 ico h3c ~~' _ CH3 i 3 R = H, Na pNB 2 J N-f ~P-C6HS 0 COOR C6H5 n i1 )—acetato

Partindo do 2- 4-t-‘outi 1 yia ρ—ni t robsnsilo meti 1 -2-0;;o-acetid i- de do c1oreto de

2,2-difeni1propionilo n CDíIiDOSto 0·!! 0D£ H rA T0 —!"'b Εκι-'ϋΐρ I u 1. jr spectro de IV em CH0C10: :v , v_* a. - V-1 'J w H - - — — l 1 600, E : -Sal de sódio do ácido 6,6—d i me ti 1-3- < 1 , 1-d i feri i le ti I ) •o;·; o—4—o;·; a — í — azabic ic I o C 5,2 „ 0 3 he j t

6n5

Partindo do corrsspcndentí C U tTí P O ·=> U >=· fTl Ά i C Ο ίΤϊ LI íTi Γ β Π d 1ΓΓ? 0 Π t O tí 0 6 3

Torsa 1 i - -> p*-n i t rob^n z í 1 ico Ll ΓΟ Ξ- Ο I Í. d O 2. Γi C G 1 O G e acordo coo o !- S π f u\ 1 ambd a. nm 6 (λ f í )

r rscar ι*π.0 Ή 1 -- — Γ 1 ) -et iI1-7- L, ·~Λ I . sal rj do d—i 111 ru be? φφ.

ni1)—acetato de p—n i. t roben z i 1 o e do cloreto de 2—meti 1— 2— tieni 1 — ropion i. 1 α α b t0'vH—Ξ-0 ~ LU;;,pO = to 5iT epígrafe (éster p-n 1 tl 'abenzí- icoi sob a forma de um sóii do 1iqeiraoeπ te a. m a. rei a. d o de acordo ο οι o s P a s s os C, D, e p -J — _ L' 0 1-1 l-J L, ΓΟΊ essa descrit o no Evempl o 1. 1140, í

Passo E; Sal de sódio do ácido ó ó-dirpet i I-3--Ct-msti1-1-(2-tie- h λ 1 ) — etil 1 — 7—αάo-o;; a — 1 — a.z a.bic ic 1 ol 3,2’, 01 heo t —2-eno·—ca.r bor í 1 ico

\

P 3. r t i n d o d o correspondente é s 10 r o “ n i t r o b 0 n z .£ 3. i c: o Dbtevs— se o compôs "t O 0 íTi spigrats sob a form-z dz un silidc - não cristal ino não inc >·-* 0 Π oiTi um rendimento d0 70/C Q8 SCQrdy CC-ΓΤι o procsss o descrito r, (-j £ e mplo i u Espectro de UV em H^O: 3. amhda tt. Ϊ2.Ύ 0 f( fr> (ir “ ΑΡίν'νΓ^ ) Ε ;í em ο 1 ο 3 uárci _ au 1 -Η - -η/3+- + 1 '1 — " s-1 - azabi- : i c 1 ο Γ 3 a 2 . C') j b£?Eyr —2*—θ·'*· :arbc:o; i 1 ico 0 N-

COO -C-CH?-NhUI 3 ch3

\

S-C(CH3)3

COOPNB 2

Atí ic ionam-se 1 en ta.nien te 6 ml de uma salmão 1 M em THF a unia mistura de 1,06 gota a gota, sob agitação © a de bisí trimeti1 si 1ilamida> de g (3 ítiitio 1 ! de 2-(4-t-buti 1 tio- ϊκο-1-azBtidinil)-acetato ds p-nitrobensilo =·, n 1 dl (imol ) de r 3, o r e t o d e? dor o p i v a 1 o í 1 o em 38 ml de t e t r a h .i d r o f u. r a. π o 3. b s o 1 u t o e agita-se a. mistura rs sul tarte durante mais 30 minutos a ~70':’C. A m i.t t r a d e r e a c ç. S o 4 diluída com 250 mi 1 de to 1 ueη o e são- .1 he a d ic icinados 10 ml ds HC1 2 N aquoso 2 10 '0 ml de solução saturada de NaCl fase oraSnica é novamente η o o s s e p a r a. r a o lavada com 100 ml de s o 1 li ç S o s a t u rada d a NaC 1 1 S — i__ S d cl S O b Y" S Mncn t s ·_> >_j , 4 e f 111 ----4 .. í ct U 'Á e o sol vente é removida sob V ácuo num evap rotati vo* 0 resíduo não crista1ino è c rodia tCQΓ5fedo sobre 46 q de gel dS Sã. í 1 C ci LIS- a n u o t o 1 u e η o / a c r_ a. _ i. de e t i1c i 19:1 como eluente sendo obtidos 980 mq do composto em epíqrafe não cristã— I ino. /

ΓI

IV ctuci0 15 0, 1770, 1760, 1725, 1110, 104Θ, 1000, B47 4-—QÍ.íT!3'ti. 1 —3-dí-íooentanca to ó·

h2-n3 \

0 — -n .i.

Agita—sb è. temperatura ambienta durante 20 horas uma mistura de 236 mg (0,5 mmol ) de 2-( 4-t-buti 1 tic-2-o>:o-l~azetidi~ ni 1 )-5—c 1 oro-4,4-dimeti 1 -3-c;:open tanoato de p-ni trobensi lo e 200 mq (1,04 mmol) de azida de Triton B em O,3 ml de DMF, dilui-se em seguida com tolueno e 1ava-ss duas vezes com áqua. é extraída COftt UíTçS. pequena q u a π t. idade de t:: :? 1 uerto e as ia? 50«. ar ganicas combinadas s 3 o s e c adas sobre t !aS0 , „ 4 A filtração s aporação do solvei nte sob V a Culu d a C ~ ;r i y êm a 290 mg de um residu O i n r η 1 o r id Γ if; 5, 1610, 1530, 1350, 1150, 1Í2( ΤιΓιηΓ! f ,=i n r S-Azide-2-(4· ί dm 7 ϊ 1 o

Cl 9 9h3 :H2N3

-d i me t.i 1 CH· COOPNBz Π! 1 de cloreto de é s v e. pó r 3 d st num

Adicionam-se, a -6Ô*C, 2‘dó μΐ de uma solução de cloro em tetracloreto de carbono contendo 1,14 g / 10 ml a uma scilução de llO mg de 5-azido-2-(4— t-but i 1 tÍD-2-o*,<o-l-azetidini 1 )-4,4-di-meti 1—3—Qxopentancato de p—nitrobenzi1o em 9 meti leno- A solução resul tante da reacção evaporador rotativo e obfêm-se 119 mg de um óleo amarelo. par r'— -( o d e IV em C 1530, 1350, 11 90 cm -’Q'vn no a λ m ί',πτ ί τη.;-, *— ·· -* --- Ί »-- ·-' W - 1 *— T-‘ w/ ^ r —- V n

Passo

- v-‘ J í !«P Γ *7

U- i 1 ,-r. ir.mol ) ae j-asiao-z-H-c iaro-^-Cíio-i -Jistiainii -4,4~a met 1 i · 4 tu.ra é deqc > r c;. d i 1 li ída c om 2 0 m 1 de acetato de etilo. Γ S έ 1 õl V 3 d 3 c om 10 ml de água e lo 3 1—· da solução de NaC1 ses aquosas sao extraídas c 0m 10 m 1 d í—* acetato de etilo e a —oxopentanoato de p—nitroben2i 1 d em 4,5 ml de tetrahidrofurano seca e a solução resultante é aqitada a -30 °C durante 30 minutos,, h misti mi stu r As fas fases orgânicas combinadas são secadas sobre MqSO„, filtradas e t·' evaporadas sob vácuo. Obtêm-se deste modo 105 mq ue um resxdua amarelo que é cristalisado a d i — i. SQ p r Q p X 1 ICO . partir de c loret0 de meti leno / éter Rendimento: 61 mg. Ponto de fusão: 81-82-'C. Espec— tro de IV em CH^Cl^: 295Θ, 1320, 1085, 1020 cm 1. 2860, 2110, 1810, 1720, 1590, 4 cr -r /» i. u ·_ 0 ,

ι- asso — 1,1—d xmet i1eti

nh3 idicioriá-Εε, a. 0°C, através de um sapto e usando uma sol Li C Si_i de m g ( 0, 0 54 ΌΚΟ -4 — o >; a-í -az a b i c i c 1 oC iben z i lo em 1 m 1 de a z e i i d r og da de 6 0 mg de e t a X. _ LU de et i 1 c i ta C\ ? ~7 .Ti :0 mi n u t os for ' a ΠΊ ab s or . s 6, r 1 a s X • n 9 m , i ) , A . M m i · nol> de 3-í2-acido-Í,1-di-2.0] hep t -2-en o-2 -c a r ba ;·: i 1 a -to de etilo a uma mistura i 1 ád i o—sala re-c a rbori o ( 10 λ ) em 1 ml de acetato de etilo e 0,7 ml de água. Após um tempo de los 5,7 ml de hidrogénio .ira de reaccão é filtrada a ·► L a π li o s a éí lavada duas v to d e et í lo previament m cí d o c omp os to em epígr -•fTy -*· -t- ·-- _í Uv' em H._,0: 1 arrere; acu os·:

unbda < = 271 nm í€ = 5000) (Tí =>. >X

:. em □ 1 ο

Pr?aírs-ão do ácit —ó—j 1 ) t.io ) ~eti 1 ] —7 —c?xo—4—oxa~ 1 — aζε·.bicicloC3.k’.03heot-2-eno~carbo — jenzi uld dg sódio s do ssu Sstsí r o

COOR

R = H, Na pNBz i

Conversão cie um Ο Γϋ. οο

P, ~ ·; 2- ( 4—1~ bu til tio—2—ο ·;ο— 1 —a zeticiinil ) —4 „ 4- de ρ-nitrο ο©ηz11 o ,S~ClCH3>3

COOPNBz .tã-se uma mistura de lií mq 2O mmol) de 2—(4—t-bu- til tio~2—oxo-1-azetidini 1 ) -5-c 1 ore?-4,4—d i me ti 1 —3-oxopen tanoato de p-nitrDbenzilo e de 32 mg (0,5? mmol) de sal de sódio de 1-metil--5-mercapto-l,2,3,4-tetrazole em 0,2 ml de dimeti1formamida durante 20 horas à temperatura, ambiente. η m 1! nr fcí rSáCi direOtamente cromatograíada sobre uma coluna de cromatoarsfia contendo 6 g de gel de sílica e usando tolueno / acetato de etilo como eluente. Obtêm—se ó0 mq do composto em eaíarafe puro sob a / '·> *,

u 1ΓΠ'=·· -tetra;: -II ! ti: ;i i I a. to tl.

0 COOpNBz CH3

CH 3

C idinil)—4,4-di-perttsnoata de acordo com os pós cromatogra-de etilo como

Partindo do 2- ( 4-t-fcuti 1tio-2-o:-;o- 1 -a:st metil-5-C ( l-met.il~l , 2,3,4-tetrazol -5-i 1 > tio-3-oxo-p-nitrobenci. lo obtém-se o composto em epígrafe de Passos e Ddo processo descrito no Exemplo 1 a fia sobre gel de sílica usando tolueno / acetato sluente 3:1. 1590,,

Espect

IV cpuci 1 I O-:-

Θ 3 h

Partindo do correspondente éster p—nitrobenzí1ico obteve-se o composto em epígrafe de acordo com o Passo E da processo descrito no Exemplo 1 sob a forma de u.m sólido branco (após 1iof i1i zaçSo) .

Espectro iJV em H.-,Ο: forte pico terminal de absorção, b o ssa a 27 O nm (£ ~ 4 O 0O) . i-'re p arar ác ido /-oro

H d o seu éster p—n i troben s £ 1ico (

COOR R = H, Na, pNBz f

Partindo do 2~< 4-t-huti1tio-ó,3-d iroeti1-2-oxaazet i di- nil )-acet .. x. _ í:*. L!J !_i t=* p-nitrobenc.ilo e d B C 1 ereto de d- --J_ d 1 “1 X. d__dT iiidc l -i. i “x: l Ifiili- d ro pioni1 o obte' ,> e—se o c o m π o s t o e/i; epí Q i-" “F co / ;\ii tc; f · j.- ρ-nitrobsnci 1 i. c o ) d B acordo com cs rassos C, Di B D r] r, prnr- so descrito no Exemplo 1 sob a forma de um sóii _í Ο Π rrí D cristali η o li tCU 1 ΟΓ - 1 77Λ .

Espectro de i, 1Φ8Θ cm 1 IV em CH.-.C 1, 50, 1800, 1603

FabSO E *

Sou 1 D

-αχα-4-oxa- l-acafcicicloC ácido 3-E1—meti I-1-(2- cieniI)eti1]-7-2,0] hect-2-enp-2-c3rbo;;i 1 ico

0 COONa CH3

Partindo d o correspo ndente éster p-nitrobe n o .11 i c o obt.eve-se o composto am epígrafe sob a forma de u i.m sólido branco de acordo com o proce s s o desc ri to η o E! e m p lo 1 , Espectro de U V em H.-dJ ;í lambda; , = 27 € má:·; rn (t - 65ΘΘ)

1 1 •?j/ ... -! ... -β.gabicic 1 dΓ3.2.0] hept—2—enp—2 —ca.rbo?·;í I ico . do seu. sal de sódio e rj

CH3I 3 "C-CH- il o-c-ch3 R = H, Na ρΝΒ 2 COOR CH-

Partindo do 2-(4—t-buti1tio-2—oxoasetidini1)-acetato de p-nitrobenz i 1 íj tí de c .lcre t o de p.~*aceto:-;ipival O á 1 D D b t é11T1 — S S u composto em e p í g r âf e p-ni t robenz i1i c 0) de acordo com 0 processo de -· r 2 f q η o Exemplo 1 de acordo com os P a s s 0 s C , D e D da processa descri to no Exemp lo 1 SOb ·?. f O!'“ íTi 0. de uit: sói id0 nãα cristalino 1 iaeira roen te amarei a.do. 1 5 ~-r Ί ·_ H »1- pect.ro de . -1 Ifdç' cai rv

H

“· 1 ,L· L 1740, 1590 r'

Ρ so t

Sal de Ξ

I O cetoxi-1 ,, 1 -dimeti 1 eti +* — V — o &

Par ti ndo do correspond ente ést e r p-nit robe n z i I i c o obt eve- o ccm pUbtu trííTl 0 píqraíe s í_/ a for ma de um 61 i -i —. _J '_· ! 1 So cri s t a 1 ino b r anc o (1io f i1 izado) c om um re nd imen to de 7CY/e □ e aco rdo COiTl O í" ct sso E do pr □cesso de seri to no c emp I o 1 - Espec tro de UV e m H^O: 1 ambd a , ; o: 2 7 0 n m ( £ — ó 3 0 3 PSD sctr o d e RMN em D-,0: S “ 1,20 ( s, 3 H) -f ,26 ís, 3 H) H -2 tj õ ( S 9, 3 H ' ? 3,40 <dd, J - 1 Hz, J = 17 H -T ·”? *- 1 -4- H h O h : xL (dá, J ~ 3 ; . :1- 1 J = i ~7 x / H z 2 H) ;! 4,23 (.43, J = 17 Hz : d H \ vi ? j w ·_· ' c! d J “ 1 Hz, J = yt Hz, 1 H) f

"Ca ΓDDi i ICO Q Q B 01! CH-

HO-C N

-N

-C(CH3)3 R = H, Na pNBz

COCR

Passo A: 4—Meti 1tlo—5—Γ 1 — ( ρ—η 11.rob&r: z i 1 o>iicarboni 1 a;<i ) — e t i 1 j — -azetid i n-2-ona CH- R = H, Na pNBz PNBzOCO-C S-CHo ' ' 3

-NH 0 f"! J_i Ϊ >__í. o i i ;Γ -se, a ν'-'Ρ, 1 1 "7 .-t i Λ L· T n x / y ·- x -i js ·· mmol ) de sal de sódio a t i 1 (η e r c a ρ t a η o a uma soluçlc ,-S _ Λ Λ ϊ” _ O B *r ? 4 O q (11,1 mm o 1 ) d e 4 — ( 2 — sxietilsuItero i \ r i — i .-.—-ϊ ; .i / _· *. i . j./ n j. trobeneilo;;: . C ã Γ b C Γ: .11 d :; i ) -etil- 0 t i d ϊ Π ” 2—nn a 11 Π-' 1 d B a c e t. o nitri lo a í 1 íti 1 d e H2Q ».· a sra é agitada a 0° C d u r a n t o 20 minutos . A tu i e tu.ra d e raacçiío uida com I AO x 1 ^ c I d r H11 4 ;~t j'7';p·· 4 '» ]_ p: ; ^ 25 m 1 de t « r~, ... rinU 4 ct ?· ΠΊ men te H i~ :~ Ί w t e removida raçéío d a11 i i_ e.. A f a t· s jb tenda-se

í il_! OU Γ O !~A ,, filtradas t g do cοmραsto □ ΟίΠ :<rma ide

— i- .. i 1 ΓΛ <n 1 Γ p ri C ti- u de RMN em CDC1 3 ' — 1 -f ~j 7 _ “T j_| “T l_| 1 ' ? !_' jí í ” { - 3 H) , ·_'· <( í d d , J = W -· . 1 , J = 2 He ) J. TvT-% ,-f 7 — “ Lf-, a ‘ ? ·’ x ^ ? u t i »2 ? i í-f Ί » · ·· 5 R 1 v..· H i (m, 1 H) , 5,20 (m, 2 H > , 6,45 (s largo,, 1 H), 7,50 (d, J r= O cr j_·_, T uJ i í -ú. ^ 2 H) O ·"! ·. 10 (d, J = rn cr 1 5 ·—· u -> o » 1 H)

Passo Ei: 2—Γ 4—meti 11 io--3 — ( 1 — ( n-π i t roben z i 1 om ica r bon i 1 oi ) cs ti 1 -2—o;;oazeti.diri 1 D — acetato de_p-n.itr 4- rPlKen --11 0 CHo II I ^ PNE z OCO-C S-CH-

o^\ C00pNB2

Adicionam-se, e-o agi taça o •t -70':'C e no decurso de 5 utos, 2,2 ml de uma cr. ;") 1 ; > ·— J'rj 1 jvj de b isí tnsililar rsida) de lítio ma mistura de 630 q (2 mfTíQl ) de 4~me ti 11io-3-C1- 1 io-ni t. r o b e n zi- .TuTiol) de 1 a;:icarbon i 1 o;-; i ) eti 1 3-azatidin-2-ona e 602 mg bromoacetato de p—nitrc-benzi 1 o em 2 ml de tetra.hi.drofura.no seca e 2 ml de DMF seca. A mistura de reacção é agitada a -70*C durante 30 minutos, diluída com 3O ml de acetato de etilo e 7O ml cie tolueno e lavada duas vezes com solução diluída de NaCl. A fase orgânica é secada s d lure ríqSO., e f i 1 traída e o solvente é evaporado 0 rsEíduo é.' c c of\)s. t dq Γ--?. f cr. d o sobr8 G d 0 □ G? I cíg? : - f*·· obtem-ss 520 mq de um óleo amarelo» íctro 1605, 1520 de IV em 1345 cm_1 ,,

Ρ ΠΓύ nu D-n i. troben ζ η ;i. -

PNBzOCO-C

«TT

CH- COOpNBz CH3 Ad i c i on am—se, a -70°C, sob ao i tacgrj e no decurso de 5 inutos, 1,1 ml de bis: t ri,me ti 1 si 1 i 1 ) amida 1 M a uma mistura de 75 mg (< :),515 mrnol) de 2-[ 4-met.i Itio ..."3 ... H | {p-n i tr ό ben z i 1 o >: i c a rbo- niloxi )-eti l-2-o;<oazetidinil 3acetato de p-nitrobenzi1d s 67 μΐLirano a mistura e depois diluída com 40 m pivaloílo em 6,7 ml de tet tqitada a —70° C durante mai í1 de tolu.eno e com 30 ml vezes com 49 ml? respect TQ â Γ i i r a é s e r a da. sobre Ma 3 C;b vácuo . 0 r e s í d u c! é; c a usando tolu sno / acetato s 268 mq de um sólido nS· ; -_.w minutos de HC1 2 N, . v ;T; ír.· ί í L í-7? * u t? ) Ί s filtrada e o solvente é :i 1 o 9:1 a p o s u q u lava: pectro de I v h cr-rirr η -τ—·,·-ι 1 U , l OU VJ cm

LtUL- i. 2930, 2850, 1775, 1760,

•i γτλ .·· j Λ. +.

J ° Çh3 II 1 PNBzOCO-C Cl Η" ' J 0 CHo II 1 -C- -CH- COOpNBz CH3 A d i c i on am-se, a - -Ò0':’C, 660 μΐ de uma S O 1 Ll Ç ã O de c 1 oro □reto de carbono contendo S5ã mg sm lô ml a ur na solução (0,395 m.mol ) de 4-dimeti1-2-C4-meti 11 io-3-( 1- - ( p--,n i t. ro —

i I^ÍTi I Lull |UCi UU -nitrcibenzoata de p-n i t rohert cila em 16 ml de cloreto de meti leno. A solução fracamenta amarelada é agitada a -6õ':'C durante 2 horas e o solvente é removido sob vácuo sendo obtidos 236 mg de um sólido não cristalino incolor.

Esnectro de IV », 1530, 1355 cm* em 1 CH.. •o —i tt: , h -*y~c í "7 / rz~ 1 / 7 vj , i / t) -> <.

} ·ν , 1

CH- ι ' PNBzOCO-CΗ" V -Ν

-c(ch3)3 COOpNBz ctQ 1 l 3.C S 'w η *"t ! --J μΐ de t-bu.tó- a uma solução de 214 mg de n i 1 d ;; i) -etil>- —i__: j ; r : i z tf.Zf LlulPii i ~~

Adicionam-se, a -3Θ°0 ε sc Mido de potássio 0,75 M em t-butanol 2- C4-cloro-3-\i — \p-nitrcbensi1Dxicarbcniloxi >-etil 3- 4 ? 4-tíimeti l-3-oxopentanoato do p-ni troberizi 1 o em 7 ml de tstrahidrofurano seco e a mistura de reacção è agitada a -30*C durante 30 minutos. A solução resu1tan te da reacçSo é diluída ivada com com 4· O m 1 de sol ução saturada de i c a sobre VcED,, *+ a fi1 tração e a o dá o o r igem a 1 93 mg de res í duo de q e 1 de sílica usando tcluen o /- Qb téill-s e 183 mg d e um só11d o não e ρ í. grafe ? - H-.C 1 o : __ 50, 1305, 1 7A5 32Õ, 1 0 7'0 c m " - ge.ii e soca

Espectro de IV em 172Õ, 1610, 15SÕ, 1530, 135õ, IA"

Passo E: E 0 /iv o ç S o s i π; u ]. t eido 3-t-butil

1 L> i 1 — epto e usando uma 3-t-huti 1 -ó-L 1 -( p--azabicicloC3.2.0D— ml de acetato de de 34 mg de Pd/C e t. i 1 o e ô,7 m 1 d e 4© minutos sendo de 8,8 ml de Ho0). 1 a v a d a m a i s d u a s et i.lo praviaeiente . Obtém-se 1 1 mq epigrafe). c 1 oC 3.2 . O ] he d t ~ 2 ~ e η o ~ 2 ~c a r bc ;·; i }. ico

0 COONa

Adicicna-se, a 0*C, através ds um s seringa, uma solução de 23 mg (O,05 mmol) de -nitrebenzi loxicarboni 1 o:<i )-etil D-7-axa-4-a:<a-l hept-2-eno~2-carboxi1 ato de p—nitrobenzilo em 1 atilo a uma mistura prevismente hidrogenada (107.), 4,6 mg de NaHCQ, em 1 ml de acetato de H70 e a mistura é hidrogenada a O*C durante sorvidos 8,0 ml de H0 ( V alor teórico: cercd mistura é filtrada· a 0 C e a fase a quosa é !ZSS COO 2ml , respseti \/ .Ά m e n t e d e a c a t ato de refecido e de ipois liof i 1 i z a d a s o b a. 1 to vácuo de um sólida não cristalina branca (composta em

Espectro de UV em lambda a_. MJ ΠτΤ» __ crc ) «

P r e ρ a r a ç a o d o á. -buti ι-έ,-hidr ' 1 — 3. Z e. b i — ___— jíj ;t 1. i

CQ $1¾ HO-CH-

/7—‘“N

,/ c(ch3)3COOR B - H, Na , p-NBz

Partindo de 4— (2—hidro;·;ieti Isu 1 foni 1 ) —3— ( p—nitrobenzi— lo;:icarboni lo;< imeti 1 )-azetidin-2-ona abtave-se σ composto em epígrafe (sal de Na) sob a forma de um sólido nu.o cristalino branco (1iof i1i zado) de acordo com os Passas A,, B, C, Dt, D2 e E do proc e s o o d s s c r i t o na Eremplo 12, bsoectro de UV em Η,-,0; lambda , = 2'7 5 nm (€ — 53< Tlc:> / . O iTiã"

Do mesmo modo se preparou o sal de potássio do é.cido 3-1-buti 1 — ti-hi d ror ims ti 1 -7—c :-;o —4—o;a— 1 -azabic ic 1 οΠ 3.2 . Θ 3 hept-2—e-no~2—carbo;-; í 1 ico « -*ί r .¾ Η —η·

ί.~ _ :u :lc:o

xílicD. do seu. £3.1 de sódio θ do £&U h3c

H s,cV

-N

--C(CH3)3COOR R = H, Na p-NBz :etidin-2-

Partindo obteve-se o composto em acordo com os Passos B Λ

4—t—buti 1 tio-3—eti I 1 E;:empl o 12, sob as me saias condiçSss de reacçSo e usando os mesmo? reaaen tes (.3 — t—bu.t.i 1 —ó—et.i 1 ideno-3-ca—7—oxo— 1 —aza .bic ic 1 o C 3 „ 2 . Θ1 · hept--2-eno-2-carboí<i lato de p-ni trobenzi 1 o > . i ó

Espectro de ,, 1310, 1165 ϋίτΓ1 eni CH~C1, 172Θ, l:

Ο — 1 ο h3c

/-C(cH3>3 COONa . _ι _ _ .u ρ-π ι trobc

Parti» ido do Lurra^pui icí<=m iie es <_ei· obteve-se o composto em epígrafe (1iofi1izado branco) sob as mesmas condições de rescçSo da processo descrita na Exemplo 12, usando F'd sobre PbCO_ em vez de Pd sobre C como catalisador e após um tempo de reacçSo de 4 horas.

Espectro ma = 272 nm (t = Ξ10Θ)

Preparaçao de comp.osicoes farmacãuticas

Prepara-se uma dose unitária misturando 6ú mg de sal de po tá ss i o do é.c i d o 3·“ t— bu ti 1—ó—hidro;·; i me t i 1 —7—o ;<o—4—o ;< a — 1 — a z a b i c ίο 1 o C 3.2 . õ ] hep t-2-eno-2-car bo;: í 1 ico com 120 mg de ampicilina, 2£> mq de lacto se rrr Ç mg ,—( — estearato de raaonésio e os 205 mq de mi stu ra sSo i.n t rodu Z x. d O S numa cápsula de qe 1 atina nQ 3. De iTí O d Q se mel hante , no c a s o de G U. an tid a d e s s- u p e r iore s de fl f~ nst ituint es a ctiv ij -~ ã quantidades τ '-b feriares de 1actose, C-Õ 0 p O d em prepa r a. r ou t r as f Oi - m l i 1 a c S e s q u e rn o d e m s er introduzida s em i. DSU 1 —i qel _ X- c _ •ct 1.1. Π ΡΛ Π e p; _ namn j /g necessário misturar U ffi i3. quantidade total de is ti tu in tes suoerior mq podem

utilizar-se cápsulas maiores ou preparar comprimidos e pílulas. 1 s composições Οξ exemplos subsequentes i. lustram a proaraçâm f a r m a c ã u t i c a s ,

Tabela mg 60 120 6 orn 192 190

Sal ue K do ácido 3-t-buti 1 -6-hidro:·;imeti 1 ~7-o>;o-4- -o:<a- l-asabiciclOL3.2.€>3 hept-2-eno-2~c a r bo ,< í 1 ico Ampic i 1 ima

Amido de milho, V„S.F‘

Estearato de magnésio Fosfato dicâlcico Lactose, V.3.P d e c •s luií ma 1 h 16) . Au i clanam-se O n és i o 0 a m i s t u r a 0 pesa n d α cada um 8Θ

Misturam-se os ingredientes ac ti vos com o fosfato dicâlcico, a lactose e cerca de metade da amido de milho. A mistura é subsequente granulada com 6 mg de amido de milho e peneirada através de um crivo grosseiro, é secada sob alto vácuo e novamente peneirada atravé: interno de 1,Oú mm (crivos n9 16). Adicionam-se o resto do amido de milho e o estearato de magnésic L.sjm modo a obterem-se comprimidos pesando cada uns ueâ mg e com um diâmetro de cerca de 1,2'7 cm.

S ο I u r 3 ο d a r e π c é r i c a

Am μα 1 a

Sal de K do ácido 3-t—buti1—6—hidroximeti1-7-oxo—4— -ora-1 -azabic ic 1 oC3,2 . Λ ] hep teno-2-car bo;: 1.1 ico 100 mg

Amρici1ina 500 mg

Agua estéril (adicionada de outra ampola mediante uma seringa imediatamente antes da utilização) 2 ml

Solução oftálmica

Sal de K do ácido 3-t-butil-6-hidro:;imetiI-7-oxD-4- -o::a-l-azabicicloC3.2.Õ j hepteno-2-car bo;: i 1 ico 2Θ mg

Ampicilina 100 mg

Hidra;·; ipropi 1 meti 1 celulose 5 mg Água estéril (adicionada de outra ampola mediante uma sennqa imedxatam . an tes d a utiliz.) para perfazer B o 1. u c 3 o ó ρ t i c a

Sal de K do L· ~ -j — '"ϊ x. . . X U U L· L-í U ti 1—ò —hidro:·; ímeti 7__”7 , ·.. j·—|_z». ___ -oa— 1 -az a b i c i c 1 o l 3 -2.Θ 3 hep tenc-2-ca r bo:·; í 1 ico mq Ampic i. 1 ina too mg C1 o reto d e ben zalcónio 0 s 1 mg Agua estéri. 1 ( adicion ada de outra ampola mediante uma sei" .1 n q a i med i atam» a n tes d a u ti 1 i z ) para perfazer m 1

Creme ou líπguen t□ t©d i cc?s

Sal de K do ácido —o :·: a — 1 — a z a b i c i c 1 o C 3.2.0 j h e dteno-i-carbcx L1 ico VlN mg Ampici1 ina 100 mg Polieti1enoq1ico 1 400Θ, V.S.P. 400 (TiQ Po1i ο tilenoq1i c o1 40Θ, V.S.P. 1 00 rnc 0

Claims (3)

1. Re i vindic-ãc ões
2. 12 - Processo para a preparação de composições farma-cãuticas, caracterisado por se incluir nas referidas composições compostos de fórmulas estruturais

   seus sais, ésteres e derivados amida, farmaceuticamente aceitáveis, em que e R", indspendsntemente um do outro, representam hidrogénio ou grupos farmaceuticamente aceitáveis com 1 a 10 átomos de carbono, que estão ligados è. outra parte da molécula 3 4 através de ligações simples carbono-carbono, e em que R , R a c.· P'~ , indepsndentemente uns dos outros , representam grupos íar/na-ceuticamente aceitáveis com 1 a 10 átomos de carbono que estão içados à outra paria ar boncf -carbono, j ur: ia ;' Γ- ipia nte para os me c tivas d e Θ , í a 997., !' t -V ~i TT!. -:IU 1 é i_ U 1 S - 1 r τ'. V S‘ S 1"! S i I l( S Ç C, O S S I !Tl p 1 0 s ite com um antibiótico convencional e um , sendo a percentagem de substâncias p r efe r ê n cia , de 10 a 6 ¢- 7..
3. 22 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, sob a forma de unidade de dosagem, caracterizado por ss incluir na referida composição, uma quantidade terapêutica— mente activa de compostos de fórmulas estruturais

   dos seus sais, ésteres e derivados amida, fsrmaceuticamente aceitáveis, em que R* e R-, independentemente um do outro, representam hidrogénio cu grupos farmaceuticsaents aceitáveis com 1 i q a r Dutra parti molécula atravé; 1 igac 1 a 1 V? átomos de carbono, qu. e estuo 1 iqado s è. outra parte da mo 1 ác li 1 a atraves de 1iqaçoes 5 1 iT p 1 e 5 carbono- carbono, s em que -T 4 cr R -', R R'-· , independentemente uns dos OLít TOS , representara grupos fansaceuticamente aceitáveis cam 1 a 10 átomos; de carbono que simples carbono—carbono, de um antibiótico convencional e de um e c ι p i h contendo d 0 paf a de 0,1 a s. e _ r— J_ ~ . . Ct ·_ L· X V >s mesmos de modo de dreferencia de 10 uma composição v·*»em oeso, de raça o d e uma composição li i r ri a Γ ii' T e I- i d a c o m p o s i. ç 3 □ c o r d o C CiT! a Reivindicação ud - Processo para a prepar tariíiceut ica, caractanzado por se ir·*1' compostos de fórmulas estruturais de acordo com a i c.l 1, em que R O çr. ÊV — » ·· M índeoenden temer·, te u.m do ou.tr re hidrogeη io ou. ~j r u ρ o s farmaceuticamente aceitáveis iig a d o d í? 1 i q a c Ses s ifp, ρ 1 es c ar bono-c ar bono c om a outra. pa. rte d a la, que são 551ECCX □nados entre alqui lo, aiqueni J. w η a. J. I I 1. J. U 1 i c 10-51 η η ί 1 o , a 1 q u i 1 c i c 1 o a 1 q u i 1 o , a. 1 qu. i 1 c i c 1 o a 1 q u en 11 o , c i c 1 o a 1 — q u. 1.1 a 1 q u 1.1 u , a 1 q ue η 11. >_ a. ·_ 1 o a 1 u u 11 ίο, c xc 1 oa 1 quen i. 1 a 1 qui 1 o , arila. q u i lo , a r a 1 q u. en i lo, ar a 1 q u i n i i o , j. u_j L-. X i -i o u a 1 q u i n i .1 ο p r e c e d e n t e s , , substi- a1queni1 o mo 1ácu1 a

   QS ! ίλ cie carbono5 heteroari lo, heteroaral· heteroara Iquinila, a 1 quilhe teroari 1 o , c 1 i. 1 a 1 q u. i 1 o , he te roc i c 1 i 1 a 1 q uen i 1 o, a 1 qui. 1 heterocic 1 i 1 o, em que as parte- ne í-tíl- Ou iLiliu ,, libUí-rCíLl" h eterocic1i1a1qui n i1o, de alquilo, alquenila e carbono e a j m ο η o — o u b i c : dentes, da molécula, c0ntem í 3. / 0 átomos de te hstsroarofr iatica 0lí hersrccíc 1 i ca da í nolécula é ica e contém 3 a 10 átomos em an ei h de que um ou u gruρuu uons1 i. tuido par: e>>: i.0éπ io , enxofre e azoto», e em que 0 '3· s u. o s t, i t lí i π da s d o a Q fUpOS atrás mencionau 0s ρo d em ser; hidra: k i , hidroxialqui. loxi , a.minoa 1 qu i 1 o x i , a ff. i d i n 0 a. 1 q u. i 10 x i , alquiloxi , acil0/: i , ar i 10x i , heteroar iloxi, heterocic 1 i 1 o;·: i , carbamai 1 o , carbamai 1 o;:i , tiocarbamoi. lo , tiocar-bamoiloxi , alquile ar bamo i 1 o x i , alqui 1 tiocarbamoiloxi , mer capto, a 1 qui 1 tio , hidroxialqui 1 heteroari 1 tia, he teroc i.c 1 i 1 tio , c ar bani o i 1 tio, alquilearbamoi1 tio, tiocarbamoi1 tio, a1qui1tiocarhamoi1 — tio protegidas o u n ã o prat e g i. u o s , a min a o u m ο η o a 1 q u. i lamin o , d ia 1 qui lamino, oxo protegidos ou nKo protegidos, oximino ou a 1 q u i 1 i m ino, tetra a 1 q u i 1 a m ó n i o , o i c 1 o a 1 q u i lamino , a r i 1 a nina ,, heteroa.r i 1 amino , he te roc ic 1 i 1 am i no , ani 1 d i no , a 1 qui 1 amid i no , Guaniuinu, ãii ui lquanidi.no. carbamailamino, a 1quilcarbamailamino, on i 10 x 1 D Γ O tecj idos ou. n i crote Qido s c u n!dO prat den teme n te uns d os outro- i-te ala . , ; Ί _ Li 1. 1. da ,το I é c u 1 a d tiocarbamoi1amino, alqui1tiocarbamoilamino, nitro, cloro, bromo, flúor, ioda , as ido, ciano , a 1 qui 1 su 1 f in i 1 o, alqui Isul fonilo, sulfonamido, sul f amoi loxi , a 1 qui 1 su I fon i1· pauem ocorrer uma ou maxs vezes a netero a. r o m âti! -untiuS u e Stíleci ?n tr az □ t o, e ca.r a c t e ri z a d o o c qru.do constituído d na r tio a. r i 1 o d .·*< ít\ ' ári [ 1 bono o em q η e a part lí la é mono- 0ÍJ. bic íc 1 ic q uais u m O ai a i s sg or; ox igéni ·—· h 0r[ κotre •J‘: 0 Π te líns do h.’

   outros, serem se 1 eccionados entre os grupos farmaceut.icamente a c e x1 ã v e x s e n t e r x o r m e π t e r e n c x o ri a o o s q li e a s t o 1 íqs b o s ljo. l r l. parte da molécula por ligações simples carbono-carbono, bem como de um antibiótico convencional s de um excipiente f armac<5u tico para o mesmo . é?#í. 4§ - Processo para a preparação ds uma composição •f armacêutica, caracterizado por a referida composição conter compostos das fórmulas estruturais de acordo com a Reivindicação 045 1 1, em que R", R e R tem os significados atrás referidos e R e R-, independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo, hidrcxialquilo protegido ou não protegido ou di-hidrox i~ alquilo protegido ou não protegido, contendo cada um 1 a 6 átomos de carbono, bem como um antibiótico convencional e um excipiente t a r m a c‘iutico par a o m e s m o 5a - Processa para a preparação de uma composição farmac«utica, cararterizada por se incluir- na referida composição compostos de fórmulas estruturais de acordo com a Reivindicação i n 3 -i 1, em que R‘ e R" fêm os significados nelas indicados, R e R ' c* renresen tam meti lo e Fé seleccionado entre os grupos constituídos por;: l

   ο

   Ν-ΝII Ν'-'ΝI CHt Λ Ν-Ν Ν-ΝΑΑ AJI CH- ch2-s-ch3 ch2-s-c-nh2 ch2-s-c-nhch3 CH2-5-CH2-CH2-NH2 ch2-^-ch2-nh-c fNH CH2'NH2 ch2-nh-c-nh2 ch2-nh-cho ^TNH ch2-nh-c ch2-o-c-ch3 *ch2-o-cho ch2-ci ch2-o-c-nh-ch3 ch2-n3 ch2-o-c-nh2 ch2-o-c-nh2 ch2-s-c-nh2 s s II II CH2‘CH2_NH2 ch2-o-c-nh-ch3 ch2-c-nh-ch3 ch2-ch

   ^NH ^NH NH-C CH7-NH-C ^NH- CH2'CH2'CH2*NH2 ch2-ch2 COOH £NH ch2-nh-c ch2-ch2-cooh ch2-cooh ch2.-ch2-ch2-cooh ch2-oh ch2-ch2 ch2-oh ch2-ch2-o-c-nh2«^ c = n ch2-ch2 0-C-NHCH3 ch2-ch2-ch2-o-c-nh2 ch2-ch2 II -ch2-o-c-nh-ch3 ch2-ch2-ch2-nh-cho £.· '¥ \

   nts fa.rmac'§ut.ico de medicamentas inibi-compostos de fórmulas beni como um antibiótico óã — Processo pera. a preoaracão d ores de β-1actamase, caracterizado par a« S O-1 r U t u reis

   Ç_R ou -N

   ~C - R COOH R5 rmaceu oticamente aceitáveis e os derivados de sítí qus r-,1 r-,2 1 a Ba, independen temen te uns do ou.tr "OS , •aénio ou gruoos f a. r m a c eu 11 c a m en t e a ceit á v e .1 s com r=rhr.-n d a 10 átomo jutra molécula atrav és de 1 inações sim μ) 1 es c a r b o nc—c a. r b on d, e em qu "T CT R', R ‘ e R~, ind ecendentemente uns d DS outros, reρ r e · •3 0 ntSíH q Γ U. p C* farmaceuticament 0 S. C 0 Í. t cl v 0X5 C Ο ΓΠ 1 a lú átomos de C -cd. d Q π o q Ll e s t a o licjad os à o u t r a parte d a. mo I ó c u 1 a 3. t r 3. v d o de ligaçoe •simples carbono-carbono , serem misturadas com penicilinas e/ou. cef a losporinas , e as misturas serem incorporadas em e:<cipierites 1 íq u i d o s o u s ó 1 i d α s f a r m a c e u tic a m e n t e a ceit á v s i s , c o m a c r i a ç "á a de formas de unidades de dosagem adequadas„ 7 a - Processo de acorda soa a Rei v md icaÇdG o caracte- i. a a. d o por o inibidor de >!:· J. aTlcJTid.tz-tJ c 0 1' o»: * o c ç s s 3. d o de forma a bter i. uti medi c a m e π t o c o m b i nado com periems, c a t a o 0 π 0 (Tí s C) Ll iscno 1 ac: - * - 1 01 - obter—se uni medicam·

   i í -· t, -r· x lj >... iii π a η Ti “· ;; ina., cef u.dor , ce-f 1 inaτ mec11inamaf ρ nto em corubin loridina, cef n.1 cil ina G, a COH1 8. K; eivind.i.caçâQ 8, csractB- ase ser ρ r c c e s s a d o de forma a r q r η m ampiei1ina, amo;; ic i 1 i- rei 1 ina., cefope a z u n a , cefale solina, ceftraz idina_, me ti ci- trsenama , forrni mi η o t i en am i c i π a ou .mcxalactama. c:· 1 Γ-v . . .U , . i_ v_ _ ie uLi lULCD Lie

   J. PEREIRA DA CRUZ Agsr.ts Ofistel da Prspriídais Industrial rua v;cTor, coao©N, 10-A. 1/ 1200 USBOA