CN1041596A - 稳定的氧青霉烯-3-羟酸的制备及其作为β-内酰胺酶抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

一种包含抗菌素、药用赋形剂和上述结构式的氧青霉烯-3-羧酸及其药物上可接受的盐、酯或酰胺的药物制剂。所述结构式如上：式中R1和R2各自独立地表示氢或通过C-C单键与分子其它部分连接的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团，R3、R4和R5各自独立地表示通过C-C单键与分子其它部分连接的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团。

Description

本发明涉及下述结构式1-氧青霉烯-3-羧酸作为β-内酰胺酶抑制剂的用途。所述结构式如下：
Figure 891077812_IMG11
式中：
R1和R2各自分别表示氢或通过碳原子键合的药物上可接受的基团。R3、R4和R5各自分别表示通过碳原子键合到环外、丙烯碳原子上的药物上可接受基团。
这些化合物及其药物上可接受的盐、酯和酰胺衍生物也是有效抗菌素。
本发明这些化合物是有效的β-内酰胺酶抑制剂。β-内酰胺酶是由许多与临床有关的致病菌形成的酶，因此常规抗菌素对它们不再起有效抑制作用。为了控制这类细菌的感染，临床上施用的药物制剂除常规抗菌素外，还含β-内酰胺酶抑制剂，比例一般为1∶1。实例请参见Chemical        and        Engineering        News        64，（39），P.33至67（1986年）。
这类β-内酰胺酶抑制剂本身在抗菌上并无或只有轻微的抗菌作用，它们的作用是使常规抗菌素免受细菌β-内酰胺酶的攻击。
早期制备的氧青霉烯-3-羧酸作为β-内酰胺酶抑制剂的作用，由于其水解稳定性极差，只有在无细胞酶时才能测定到。例如，2-乙基-1-氧青霉烯-3-羧酸钾盐在与氨苄青霉素一起进行抗正常细菌的协同效应试验中，是极不稳定的（参见Chemistry        and        Biology        of        β-Lactam        Antibiotics        Vol.2，Nontraditional        β-Lactam        Antibioltics，ed.by        R.B.Morin        and        M.Gorman，Academic        Press，New        York，page        383（1982））。
与这些早期制备的不稳定氧青霉烯-3-羧酸相比较，在正常细菌存在下，本发明的稳定化合物用作β-内酰胺酶抑制剂是十分有效。
本发发明氧青霉烯-3-羧酸的特殊优越之处在于：除了上述β-内酰胺酶抑制剂的性质外，它们本身也有抗菌活性。固然，具有类似性质的物质是已知的（例如亚胺甲基沙纳霉素）（参见：Recent        Advances        in        the        Chemistry        of        β-Lactam        Abtibiotics，ed.by        G.I.Gregory，The        Royal        Society，London，page        279（1981）），但是，本发明化合物显示了对β-内酰胺酶和许多临床有关细菌更迅速、更有效和更不可逆转的抑制作用。例如，对E.cloacae        908        R的头孢菌素酶进行体外抑制试验时，本发明的2-叔丁基-6-羟甲基氧青霉烯-3-羧酸钾盐比亚胺甲基沙纳霉素的作用强780倍。
本发明的氧青霉烯-3-羧酸可以1∶1的比例与常规抗菌素配伍。但是鉴于作为β-内酰胺酶抑制剂其效价之高只须配入极少的按本文所述方法制得的本发明化合物。这样，在多数情况下，本发明物质与常规抗菌素之比为1∶10时足以在体外快速并有效抑制产β-内酰胺酶的细菌的生长。不过，其它比例1∶50至1∶1也有可能。本发明氧青霉烯-3-羧酸可以外消旋或以（5R）-对映异构体纯化形式用于上述配伍。
可与本发明氧青霉烯-3-羧酸一起用于药物制剂的常规抗菌素是传统的抗菌素（如青霉素和头孢菌素），也可以是非传统的（如青霉烯，头孢青霉烯或单菌霉素）β-内酰胺抗菌素。举例有：氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，氧咪苄青霉素，硫苯咪唑青霉素，铁卡霉素，哌酮头孢菌素，苯甘头孢菌素，cefudor，头孢噻啶，唑啉头孢菌素，deftrazidine甲氧苯青霉素，氮 脒青霉素，青霉素G，aztreonam，亚胺甲基沙纳霉素，羟羧氧酰胺菌素等。
此类制剂对下述细菌具有有效的抗菌作用：革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌，需氧和厌氧的产β-内酰胺酶并且敏感的细菌，例如葡萄球菌、链球菌和肠道菌。即使是难以对付的细菌，如产β-内酰胺酶的假单胞铜绿菌也可被某些制剂有效抑制。关键是与氧青霉烯-3-羧酸配伍的常规抗菌素需应渗入细菌体内。
将青霉素和头孢菌素与本发明氧青霉烯-3-羧酸配伍的药物制剂是优选的，青霉素与2-叔丁基-6-羟基-甲基氧青霉烯-3-羧酸钾盐配伍则更佳。
本发明涉及在2位具有特定基团的6-未取代、6-单或6，6-二取代的1-氧青霉-2-烯-3-羧酸。这些基团的特征在于它们具有直接键合到氧青霉烯环上的中心碳原子，该中心碳原子通过碳-碳键连有另外3个基团。这些化合物是有效抗菌素，可由下述结构通式表示：
Figure 891077812_IMG13
式中：
R1和R2各自分别选自氢或通过C-C单键键合到分子其它部分的药物上可接受基团，其中包括：取代或未取代烷基，链烯基，链炔基，环烷基，烷基环烷基，烷基环链烯基，环烷基烷基，链烯基环烷基，环链烯基烷基，芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，羧基或氰基，其中上述分子中的烷基、链烯基或链炔基部分含1至6个碳原子，分子的环烷基或环烯基部分含3至6个碳原子和分子的芳基部分含6至10个碳原子;杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基，杂芳链炔基，烷基杂芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基链烯基，杂环基链炔基，烷基杂环基，其中上述分子的烷基、链烯基或链炔基部分含1至6个碳原子，及分子的杂芳或杂环部分是单或双环，并含3至10个环原子，其中一个或多个选自：氧，硫和氮，上述基团的取代基可以为：被保护或未被保护的羟基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，脒基烷氧基，烷氧基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，杂环氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲酰氧基，烷基氨基甲酰氧基，烷基硫代氨基甲酰氧基，巯基，烷硫基，羟基烷硫基，氨基烷硫基，脒基烷硫基，酰硫基，芳硫基，烷基杂芳硫基，羟基烷基杂芳硫基，杂环硫基，氨基甲酰硫基，烷基氨基甲酰硫基，硫代氨基甲酰硫基，烷基硫代氨基甲酰硫基，被保护或未被保护的氨基或单烷基氨基，二烷基氨基，氧基，保护或未保护肟基或烷基亚氨基，四烷基铵，环烷基氨基，芳氨基，杂芳氨基，杂环基氨基，酰氨基，脒基，烷基脒基，胍基，烷基胍基，氨基甲酰氨基，芳氨基甲酰氨基，硫代氨基甲酰氨基，烷基硫代氨基甲酰氨基，硝基，氯，溴，氟，碘，叠氮基，氰基，烷基亚磺酰，烷基磺酰，磺酰胺撑，氨磺酰氧基，烷基磺酰氧基或保护或未保护的磺基，次磺酸基或羧基，其中取代基彼此各自出现一次或多次，分子的烷基部分含1至6个碳原子，分子的芳基部分含6至10个碳原子，分子的杂芳或杂环部分是单或双环并含3至10个环原子，其中1个或多个环原子选自：氧，硫和氮，其特征在于：R3、R4和R5彼此各自选自上述通过C-C单键连在分子其它部分的药物上可接受基团。
基团R3、R4和R5各自选自如上所述通过C-C单键键合到分子其它部分的药物上可接受基团。
众所周知，上述被保护取代基中的保护基团是易于除去基团，例如，通常在有机合成中用于此目的的基团。这些保护基可参见T.W.Greene，“Protective        Groups        in        Organic        Synthesis”，Wiley，New        York，1981年。
此外，R3、R4或R5中两个基团可以一起通过分子中含碳、氧、氮和硫部分构成桥;然后，组成3-、4-、5-或6元碳环或杂环。
R1和R2两个基团可以一起通过分子中含碳、氧、氮和硫部分构成桥;然后，组成3-、4-、5-或6元碳环或杂环。
R1和R2或R3和R4的分子的桥部分的实例是：亚甲基，二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基，氧杂亚甲基，氧杂二亚甲基，二氧杂亚甲基，氮杂二亚甲基，二氮杂亚甲基等。
通过C-C单键键合的药物上可接受基团R1、R2、R3、R4和R5通常是β-内酰胺抗菌素中常用的基团。这类基团可参见M.L.Sassiver，A.Lewis in“Advances in App，lied Microbiology”，ed.D.Perlmam，Academic Press，N.Y.（1970年）。
本发明还涉及本发明化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）在药物上可接受的盐、酯和酰胺衍生物。
本发明还涉及化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）及含这些化合物的药物制剂的制备方法，以及按指出的抗菌素作用施用这些化合物和制剂的治疗方法。
除了传统的β-内酰胺抗菌素即青霉素和头孢菌素外，如今也将所谓非经曲或非传统的β-内酰胺抗菌素用于治疗细菌感染性疾病。如今采用的这类最重要化合物是青霉烯和卡巴青霉烯。最近出版了论及这些新的活性化合物的合成和药理学的书：Chemistry        and        Biology        of        β-Lactam        antibiotics，Vol.2，（非传统β-内酰胺抗菌素），ed.by        R.B.Morin        and        M.Gorman，Academic        Prees，New        York（1982年）。
由于氧青霉烯羧酸与含硫青霉烯羧酸或与卡巴青霉烯羧酸有着紧密结构关系，可以认为氧青霉烯-3-羧酸也具抗菌效力（参见Tetrahedron        38（16）2489-2504（1982年），page        2489）。
虽然已述及氧青霉烯-3-羧酸的抗菌效力（见美国专利4，172，895号或欧洲专利0，018，305Al号），但从来没有实验数据给以支持，仅在下述文献中发现了有关其抗菌效力的测定（参见“Chemistry        and        Biology        of        β-Lactam        Antibiotics，Vol.2        Nontraditional        β-Lactam        Antibiotics”ed.by        R.B.Morin        and        M.Gorman，page        383：“（2-乙基-1-氧青霉烯-3-羧酸）在抗菌活性试验或与氨苄青霉素抗未损伤细菌协同效应的试验中它极不稳定”。
早期专利申请提出的有效化合物2-乙基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸，实际上在水介质中进行的抗菌试验中是极不稳定的，因此，作为抗菌素实质上是无效的。只不过可测得对分离细菌酶（β-内酰胺酶）的抑制作用。
早期公开的氧青霉烯-3-羧酸，以及上述clavemcarboxylic        acids的不稳定性，表明其本身在制备甲酯的过程中也是不稳定的（参见J.C.S.Chem.Commun.1977，720），甚至这些甲酯也是不稳定的。
也可根据下述事实判断：氧青霉烯-3-羧酸实际上抗菌无效或效力极微即，在有关非传统β-内酰胺抗菌素的一本共402页的书中（见Chemistry        and        Biology        of        β-Lactam        Antibiotics，Vol.2，ed.by        R.B.Morin        and        M.Gorman，Academic        Press，New        York        1982）仅有5页介绍了此类化合物（381-385页）。
直至以后几年（1982-1986年）也极少有人关注氧青霉烯-3-羧酸，这可由化学文献（CA）的全部文献检索中得以进一步证实。在分类名称4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸标题下可见这一领域的研究在继续不断地减少，发表文献的数字如下：1977年：3篇，1978年：9篇，1979年：2篇，1980年：6篇，1981年：9篇，1982年：2篇，1983年：5篇，1984年：2篇，1985年：0篇，1986年：0篇。因此，由于氧青霉烯-3-羧酸不稳定性和抗菌效力低，在专业领域中已不令人感兴趣。将对氧青霉烯-3-羧酸的不予关注与其它非经典β-内酰胺抗菌素作一比较可以看出目前在专业领域内对氧青霉烯-3-羧酸类的用途及效力存在着偏见。
β-内酰胺抗菌素的稳定性一直是这类活性化合物的中心问题。因此，在第二次世界大战中，由于青霉素的不稳定而不能为医治疾病制备足够的药物，使成千上万的士兵死于伤口感染。只是在后来发现了更稳定的结晶青霉素（青霉素V和G），才成功地从真菌中以成千吨规模进行生产。
甚至在非经典β-内酰胺抗菌素中，稳定性也起重要作用：目前最有效的“体外”天然抗菌素沙纳霉素对水解非常敏感，因而不能用作治疗剂。仅在最近才制备了一种更稳定的衍生物（亚胺甲基沙纳霉素＝MK-0787）（参见文献：Recent        Advances        in        the        Chemistry        of        β-Lactam        Antibiotics，ed.by        G.I.Gregory，THE        Royal        Society，London，page        249（1891））。
常规氧青霉烯-3-羧酸是很不稳定的物质，因此目前仍需要制备抗菌效力具有较大改进的，稳定的，这类物质的衍生物，以使其能长时间地保持在水介质中，以便以不分解状态到达作用部位杀死病原菌。
业已发现：式Ⅰ和Ⅱ的氧青霉烯-3-羧酸比早期公开的化合物稳定得多。在生理条件下，即，在pH7.4和37℃的磷酸盐缓冲水溶液中，借助于UV光谱精确测定表明：化合物Ⅲ的稳定性对取代基R1、R2、R3、R4和R5有意想不到的相关性。式Ⅲ如下：
Figure 891077812_IMG14
化合物（Ⅲ）        水解半衰期pH7.4，37℃
（稳定性测定）
（a） Ra，Rb，Rc，Rd，Re＝CH330小时
（b） Ra，Rb，Rc，Rd＝CH3;Re＝H 2小时
（c） Ra，Rb，Rc＝CH3;Rd，Re＝H 70分钟
（d） Ra，Rb＝CH3;Rc，Rd，Re＝H 50分钟
（e） Ra，Rb，Rc，Rd，Re＝H 几分钟
化合物Ⅲa与Ⅰ（R1、R2、R3、R4、R5＝CH3）相同。
通过这些测定，首次证明通过碳原子键合的基团Rc、Rd和Re，致使氧青霉烯-3-羧酸显著稳定。即使单一基团Rc、Rd或Re＝H也导致稳定性急剧下降。
在早期专利申请（如欧洲专利18，305号）中称为最佳的化合物Ⅲe在几分钟内水解，因此它决不能通过血管（pH7.4，37℃）有效地传输至未受损害的作用部位。然而，由于化合物Ⅲe立即水解，即使在体外也无抗菌作用。利用金黄色酿脓葡萄球菌DSM1104，施以250μg化合物Ⅲe后，在琼脂扩散试验中测定，抑制晕圈仅为几mm。
进一步可见化合物Ⅰ和Ⅱ具有抗金黄色酿脓葡萄球菌的高活性。某些试样抗革兰氏阳性菌的效果、与抗革兰氏阴性菌和耐性细菌一样有效。因此，仅通过另外占有的3个甲基，就可区别开化合物（Ⅰ）（R1、R2＝H;R3、R4、R5＝CH3）和实际上抗菌无效的化合物Ⅲe，在琼脂扩散试验中，施以200μg的式（Ⅰ）化合物后，得到下述抑制晕圈直径：
金黄色酿脓葡萄球菌DSM1104        45mm
金黄色酿脓葡萄球菌012484/77        47mm
（耐青霉素和耐头孢菌素）
大肠杆菌DSM1103        41mm
通过适当的取代，可以显著提高抗某些细菌的活性。因此，仅施以10μg化合物（Ⅰ）（R1＝H;R2＝CH2OH;R3、R4、R5＝CH3）就显示出抑制晕圈直径：
金黄色酿脓葡萄球菌DSM1104        30mm
金黄色酿脓葡萄球菌012484/77        32mm
大肠杆菌DSM1103        30mm
大肠杆菌W        3110        R6K（TEM        1）        29mm
（形成青霉素酶）
以上数据表明，根据本发明化合物，本文第一次将以前被认为实际上无效并因此而无用的氧青霉烯-3-羧酸类划入最有效的抗菌剂之列。青霉素V（130μg）仅对金黄色酿脓葡萄球菌1104具有很强的抑制作用（42mm），而对大肠杆菌DSM1103的作用很低（13mm），对其它两种细菌无抑制作用。天然抗菌素沙纳霉素的抗菌活性比较数据参见Journ.Amer.Chem.Soc.100，8004（1978）：利用相同细菌，施以25μg物质后，抑制晕圈直径为28-41mm。
本发明的目的是提供一类新颖的有效的抗菌素，它们对人类和动物治疗及无生命***是极重要的。这些抗菌素对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、耐青霉素和耐头孢菌素细菌具有效的抑制作用。这种高活性和适用性的前提是用3个通过碳原子键合的基团R3、R4和R5在化合物Ⅰ或Ⅱ的环外丙烯碳原子上三取代所产生的。根据以往的经验，无法预计本发明氧青霉烯-3-羧酸有如此之高的抗菌活性。此外，本发明意在提供制备这些抗菌素及其药物上可接受的无毒盐的化学方法;含这些抗菌素的药用制剂;和按指出的抗菌素作用，施以这些抗菌素和制剂的治疗方法。
本发明的式Ⅰ和Ⅱ化合物通常按下述路线制备：
通常按下述反应路线得到化合物Ⅱ。
Figure 891077812_IMG16
在上述两条反应路线中，R1、R2、R3、R4和R5具有前述定义，R6表示易除去的保护基或隐匿基团，R6还可以是药物上可接受酯的分子部分，典型的保护基R6是酰基，例如低级烷酰基，芳烷基羰基等，如乙酰基，溴代-叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，甲酰基，三氟乙酰基等，或三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基;以及典型的保护基R6是取代或未取代烷基，芳烷基，链烯基或类似基团，例如苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，三甲氧基苄基，2-氧丙基，2-氧-2-苯乙基，烯丙基，2-环乙基，2-三甲基甲硅烷基乙氧基，2，2，2-三氯乙基，特戊酰氧基甲基，溴代-叔丁基等。
典型的R7是取代或未取代、支链或直链烷基，芳烷基，芳基，杂芳基或杂芳烷基，其中取代基指的是低级烷基，酰氧基，氯，溴，硝基，低级烷氧基，氰基等。杂芳基或杂芳烷基部分的杂原子选自氧，氮和硫。特别典型的R7基团是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，苯基，苄基，三苯甲基，叔丁基，2-巯基苯并噻唑基等。
下面以文字更详细说明上述反应图解。在低温-70℃至0℃下，用约1至2当量的碱如丁基锂，二异丙基氨基锂或双-（三甲基甲硅烷基氨基）锂等，使适宜的取代氮杂环丁烷酮（1）或（7）与酸卤化物反应约1小时，得化合物3或8。溶剂的同一性并不严格，只要能溶解参与的反应物，而且溶剂本身在反应中是惰性的或基本为惰性。在反应（1→3）或（7→8）中，通常采用四氢呋喃、二噁烷甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺或这些溶剂与己烷的混合物。
可通过任何已知卤化方法实施反应（3→4）或（8→9）。适宜的卤化剂是氯，溴，碘，磺酰氯等。就最佳卤化法而言，在惰性溶剂如四氯化碳、甲苯或二氯甲烷中，用1至2当量比的氯处理3或8。一般实施这种反应的温度约为-70至0℃，反应时间为0.5至2小时。
就反应（4→5）或（9→10）而言，在适宜的惰性溶剂如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，4或9与约1至2当量的碱如甲醇钠、叔丁醇钾、酚钠、硫代酚钠、重氮双环十一碳烯等反应，得化合物5或10，反应时间一般为约30分钟至2小时，反应温度一般约为-70℃至室温。
在直接环化反应（3→5）或（8→10）中，在适宜的惰性溶剂如甘醇二甲醚、二噁烷或四氢呋喃中，3或8与1-3当量的汞（Ⅱ）盐如氯化汞反应，得化合物5或10。一般也采用两种或多种汞盐混合物，如***（Ⅱ）和氯化汞（Ⅱ）的1∶1混合物。反应温度一般为60-100℃，反应时间一般为2至20小时。
用众所周知的方法可除去保护基（5→6）或（10→11），所述方法如催化氢化，水解，还原，亲核取代，溶剂分解法等。在1-50个大气压和无氢条件下，去除保护基的适宜氢化催化剂包括铂金属和其氧化物，阮内镍，钯-炭等，氢化的适宜溶剂是甲醇，乙醇，乙酸乙酯/H2O，乙醇/H2O等。氢化一般在0-25℃下持续5分钟至2小时，在弱碱如碳酸氢钠存在下，可随意实施。在保护基的水解降解中，用适宜的溶剂如四氢呋喃或四氢呋喃/H2O，加入1当量的碱如氢氧化钠稀水溶液等，得5或10，该反应一般持续5-60分钟，反应温度为-30至0℃。在保护基的还原降解中，用适宜溶剂如乙酸/水，加入1-3当量的还原剂如锌粉等，得5或10，该反应一般持续30分钟至2小时，反应温度为-30℃至室温。在亲核取代的降解保护基中，用惰性溶剂如四氢呋喃，使5或10与亲核试剂如氟化四丁基铵反应，该反应一般持续30分钟至2小时，反应温度为-30℃至室温。在溶剂分解降解保护基中，用适宜溶剂如四氢呋喃，加入1至2当量比的路易氏酸如三氯化铝，得5或10，然后加入分解溶剂如水，该反应一般持续30分钟至2小时，反应温度为0℃至室温。
某些三取代乙酰氯（2）如特戊酰氯或3-氯-特戊酰氯可市售得到，也可从文献中获知，如2-甲基-2-苯基丙酰基氯（见Helv.Chim.Acta54，870（1971）;J.Org.Chem.39.3268（1974）或3-乙酰氧基-特戊酰氯（见Bull.Chem.Soc.France        31，125（1904）;J.Org.Chem.24，1228（1959）根据合成苯基衍生物方法，可用类似的已知物如2-甲基-2-噻嗯基丙酰基氯制得。
现在意外地发现，由于α-碳原子被通过碳原子键合的基团R3、R4和R5三取代，式3或8以及4或9的化合物仅以酮的形式存在，这一点由NMR谱在11.6ppm处无烯醇信号（见Tetrakedron 38，（16），2489-2504（1982），page 2490），以及当用二氯甲烷吸收时，IR在～1720cm-1处出现酮的羰基谱带，在～1755cm-1处出现饱和羧酸酯谱带而得到证实。该酮结构还因缺乏反应性而得到证实：为此，将化合物的二氯甲烷溶液点于滤纸上，喷三价氯化铁水溶液后得不到紫色。通过添加重氮甲烷的醚溶液，式3或8及4或9酮也不能转化成烯醇醚。所有这些发现与早期公开的无本发明所述三取代的中间体形成对照：这些化合物大多或主要以烯醇形式存在（见欧洲专利0，018，305 Al号，第3页;Tetrahedron38，（16），2490（1982）;J.C.S.Chem.Comm.1977，720，J.C.S.Chem Comm.1977.905）。
这表明式3或8及4或9化合物在以前从未被制备过，也从未进行进一步的反应，由于最终产品Ⅰ或Ⅱ只能通过酮式中间体制得，因而也显示式Ⅰ和Ⅱ化合物的新颖性。无可否认，在早期专利申请（如欧洲专利0，018，305        Al号）中，已提及过在2位具有支链脂族基的氧青霉烯-3-羧酸，然而，由于这些化合物是从烯醇制备的，它们不可能是本发明的化合物Ⅰ或Ⅱ。
利用具有4R-构型的式1或7的手性氮杂环丁烷-2-酮，需要时按所述反应路线（1→6）或（7→11），可得到手性的1-氧青霉-2-烯-3-羧酸（Ⅰ）或（Ⅱ），它们具有4R-构型。
在酮3或8阶段，通过基团R3、R4、R5的转化，可任意得到化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的各种合成方法。例如，用亲核试剂如四烷基铵叠氮化物，可将基团（R3＝烷基-氯）转化成基团（R3＝烷基-N3）。用于示范反应的典型溶剂是DMF，反应温度一般为0℃至80℃，反应时间一般持续2-48小时。
在（5→6）或（10→11）阶段，通过重复去除选择的保护基，可得另一有利的方法合成化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）。例如，随着除去保护基R6，可同时除去保护的羟烷基R1和R2，以及保护的羟烷基或保护的氨烷基R3、R4和R5。
下文中，叙述起始原料1的合成。用已知方法制备式1，如按下述方法由式12的4-酰氧基氮杂环丁烷-2-酮或式13的磺酰氮杂环丁烷-2-酮制得：
Figure 891077812_IMG17
Figure 891077812_IMG18
其中，R1、R2、R7和R6具有上述定义，R8表示烷基或芳基如甲基或苯基，R一般表示烷基或芳基如甲基或苯基，或羟烷基如2-羟乙基、2-羟异丙基、2-羟基-1-苯乙基或2-羟基-叔丁基等。
在反应（12→15）或（13→15）中，用适宜的溶剂如四氢呋喃、四氢呋喃/H2O或异丙醇/H2O，用碱如重氮双环十一碳烯或氢氧化钾溶液等，使12或13与1-1.5当量比的硫醇（14）反应，得15，该反应温度一般为-30℃至室温，反应时间约30分钟至4小时。
在反应（15→1）中，用惰性溶剂如四氢呋喃和己烷，用强碱如丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂或双-（三甲基甲硅烷基氨基）锂等，使15与适宜的溴代乙酸酯（16）反应，得1，该反应温度一般为约-70-0℃，反应时间一般为30分钟至2小时。
按Ann，Chem.1974，539，介绍的方法，可由氯磺酰异氰酸酯和乙烯基酯制成化合物12，但由青霉素开始的合成也是已知的（如in        Recent        Advances        in        the        Chemistrg        of        β-Lactam        Antibiotics，ed.by        G.I.Gregory，The        Royal        Society        of        Chemistry，London，pages        330-348（1981））。化合物13可由12按Ann.Chem.1974，539制得，也可按Journ.Amer.Chem，Soc.，102，2039（1980）或Recent        Adv.in        the        Chem.of        β-Lactam        Antibiotics.ed.by        G.I.Gregory，the        Royal        Society        of        Chemistry，London.page368-378（1981）介绍的方法制备，而且由青霉素制备13的方法也是已知的（如Tetrahedron        Lett.22，4141-4144（1981））。
利用具有4R-构型的手性氮杂环丁烷酮12或13，形成具有相同4R-构型的化合物1。
下文中，叙述不饱和起始材料7的合成。
按下述反应路线便于制备7：
Figure 891077812_IMG19
Figure 891077812_IMG20
其中，R1、R2、R6、和R7的定义同上，R10表示氢、烷基或芳基如甲基或乙基，R11是易于引入的保护基团如烷基，芳基，芳烷基，酰基或三烷基甲硅烷基。一般，R11是苄基，乙酰基，苯甲酰基，三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。然而，保护基团的同一性并不关键，因为不是必须除去它不可，而在后续反应阶段还要再次用到它，即在卤化（8→9）或用汞（Ⅱ）盐环合（8→10）中，它作为去除分子的一部分。
在反应（17→19）中，用惰性溶剂如四氢呋喃，四氢呋喃/己烷等，将1至1.2当量比的强碱如二异丙基氨基锂等加到17中，然后与酮18反应，得19，该反应温度一般为-70℃至0℃，反应时间为30分钟至2小时。
在除水步骤（19→20）中，用惰性溶剂如四氢呋喃，将1至1.5当量比的酰基氯如亚硫酰氢、p-甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯或乙酰基氯等和1至5当量比的碱如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶等加到19中，然后，在惰性溶剂如四氢呋喃中，中间体酯与强碱如叔丁醇钾或重氮双环十一碳烯等反应，得20，该反应温度一般适用两个反应阶段，即酯化和消除均为-30℃至+50℃，酯化反应时间取决于所用碱的强度，一般为2至48小时。消除反应时间约30分钟至2小时。更简单地说，在分水器中，借助于催化剂如对甲苯磺酸或对甲苯磺酰氯，用惰性溶剂如甲苯等，通过加热19实施除水。在甲苯回流温度下，该反应时间一般为2-10小时。
就硫化物开环（20→21）而言，在酸性溶剂如乙酸/H2O等中，加热20，在回流温度约110℃下，一般反应持续30分钟至2小时。
保护基R11的引入（21→22）方法为：用惰性溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺等，在碱如叔丁醇钾、三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶、吡啶、咪唑等存在下，用1至1.3当量比的适宜的易引入烷化剂或酰化剂如苄基氯、苄基溴、乙酰氯、苯酰氯、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷转化21。该反应温度一般为约-30℃至室温。
氧化阶段（20→23）的实施：采用可用于磺化氧化作用的已知氧化剂如高锰酸钾、过氧化氢、m-氯过苯酸等转化20。一般，在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿或丙酮中，20的溶液与2至2.5当量比的氧化剂如m-氯过苯酸反应，得23。该反应温度一般为-30℃至室温，反应时间为30分钟至2小时。
就砜的开环阶段（23→24）而言，在酸性溶剂如乙酸/H2O等中，加热23，该反应温度约110℃，反应持续时间一般为30分钟至2小时。
然后，在碱如氢氧化钠溶液和重氮双环十一碳烯等存在下，式24化合物与硫醇14反应，得22。该反应条件相当于反应阶段（12→15）的条件。
借助于强碱如丁基锂、二异丙基氨基锂或双-三甲基甲硅烷基氨基锂，使式22化合物与式16的溴乙酸酯反应，得化合物7。该反应条件相当于反应阶段（15→1）的条件。
化合物17可根据Recent        Adv.in        the        chem.of        β-Lactam        Antibiotics，ed.by        G.I.Gregory，the        Royal        Society        of        Chemistry，London，page        368-378（1981）或Tet.Lett.22，4141-4144（1981）得到。采用具有7R-构型的手性起始材料17，将其转化为具有相同4R-构型的手性7（17→7）。
在本发明说明书中，基团R1和R2最好选自：氢，烷基，具有多至6个碳原子的被保护或未被保护的羟烷基或者被保护或未被保护的二羟烷基。R3、R4和R5最好选自：取代或未取代烷基，链烯基，链炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，链烯基环烷基，环链烯基烷基，芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，其中上述分子的烷基、链烯基或链炔基部分含1至6个碳原子，分子的环烷基或环链烯基部分含3至6个碳原子和分子的芳基部分含6至10个碳原子。杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基，杂芳链炔基，烷基杂芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基链烯基，杂环基链炔基，烷基杂环基，其中上述分子的烷基、链烯基或链炔基部分含1至6个碳原子及分子的杂芳族或杂环部分是单或双环，并含3至10个环原子，其中一个或多个选自：氧，硫和氮。上述基团的取代基可以为：被保护或未被保护的羟基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，脒基烷氧基，烷氧基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，杂环氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲酰氧基，烷氨基甲酰氧基，烷基硫代氨基甲酰氧基，巯基，烷硫基，羟基烷硫基，氨基烷硫基，脒基烷硫基，酰硫基，芳硫基，烷基杂芳硫基，羟基烷基杂芳硫基，杂环硫基，烷基硫代氨基甲酰硫基，被保护或未被保护的氨基或单烷基氨基，二烷基氨基，氧基，被保护或未被保护的肟基或烷基亚氨基，四烷基铵，环烷基氨基，芳氨基，杂芳氨基，杂环基氨基，酰氨基，脒基，烷基脒基，胍基，烷基胍基，氨基甲酰氨基，芳氨基甲酰氨基，硫代氨基甲酰氨基，烷基硫代氨基甲酰氨基，硝基，氯，溴，氟，碘，叠氮基，氰基，烷基亚磺酰，烷基磺酰，磺酰胺撑，氨磺酰氧基，烷基磺酰氧基或被保护或未被保护的磺基，次磺酸或羧基，其中取代基彼此各自出现1次或多次，以及该分子的烷基部分含1至6个碳原子，分子的芳基部分含6至10个碳原子，分子的杂芳族或杂环部分是单或双环并含3至10个环原子，其中1个或多个环原子选自：氧，硫和氮。
最佳化合物为式中R1和R2彼此各自表示氢，烷基，具有多至6个碳原子的被保护或未被保护羟烷基或者被保护或未被保护二羟烷基，R3和R4表示甲基，R5选自：
用作保护基的最佳酯为其中R6表示苄基，P-硝基苄基，甲基，叔丁基，二苯基甲基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基或三氯乙基，或者R6表示药物上可接受酯的分子部分例如特戊酰氧基甲基，烯丙基，甲基烯丙基，2-羟乙基，2-羟丙基，（2-甲基硫代）-乙基或3-丁烯-1-基。
保护羟烷基和二羟烷基R1和R2的最佳保护基是苄基，对硝基苄基，苄氧基羰基，对硝基-苄氧基羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，亚苄基和氧亚甲基。
保护取代基R3、R4和R5的最佳保护基同上所述。
本发明产品（Ⅰ）和（Ⅱ）与无机和有机碱形成众多的药物上可接受盐。这些盐包括：由碱金属或碱土金属氢氧化物得出的金属盐，碳酸盐或碳酸氢盐，和由伯、仲、叔胺形成的盐，所述胺如单烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，低级烷醇胺，二-低级烷醇胺，低级亚烷二胺，N，N-二芳烷基低级亚烷基二胺，芳烷基胺，氨基取代的低级烷醇，N，N-二-低级烷氨基取代的低级烷醇，氨基-、聚氨基-和胍基取代的低级链烷酸和含氮杂环胺。所述盐的实例是由下述物质制得：氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钾，碳酸钙，三甲胺，三乙胺，哌啶，吗啉，奎宁，赖氨酸，鱼精蛋白，精氨酸，普鲁卡因，乙醇胺，***，苄胺，1，2-乙二胺，N，N-二苄基1，2-乙二胺，二乙醇胺，哌嗪，二甲基-氨基-乙醇，2-氨基-2-甲基-1-丙醇，茶碱，N-甲基葡糖胺等。
此外，本发明涉及在某些Ⅰ和Ⅱ化合物的侧链R3、R4和R5中的氨基盐类。此类药物上可接受的酸成盐由有机和无机酸制得，所述酸如HCl，HBr，柠檬酸，酒石酸等。
这些盐可为单盐如单钠盐，该盐可通过1当量氢氧化钠与1当量产品（Ⅰ）和（Ⅱ）反应制得;此类盐也可为混合二盐，可由1当量具有二价阳离子碱如氢氧化钙与1当量产品（Ⅰ）和（Ⅱ）反应得到。本发明这些盐是药物上可接受的无毒衍生物，可用作适当的药物单元剂型的活性成分。它们还可与其它具有广谱活性的其他药物配制成制剂。
本发明新的稳定的氧青霉-2-烯-羧酸是有效的抗微生物物质，能有效地对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。该游离酸及其盐如胺和金属盐，尤其是碱金属和碱土金属盐是有效杀菌剂，可用于从牙科和医疗器械中除去敏感病原体，用于分离微生物及用于人和动物的治疗。就后一用途而言，可以采用与无机或有机碱形成的药物上可接受的盐，如已知的，用于施用青霉素和头孢菌素的盐。就盐来说，为此目的可以采用碱金属和碱土金属盐，伯、仲、叔胺盐。用已知方法将这些盐与药物上可接受的液体和固体赋形剂一道制备剂量单元制剂，如丸剂、片剂、胶囊、栓剂、糖浆、酏剂等。
这些新的化合物是各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的有效杀菌剂，因此用于人药和兽药。本发明化合物可作为药物用于治疗由革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌引起的感染，所述细菌为：抗金黄色酿脓葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、枯草杆菌、沙门菌、假单胞菌和无芽胞杆菌。
本发明抗菌剂还用作动物饲料添加剂，以使食料或饲料防腐，并用作消毒剂。例如，它们可以以水制剂应用，浓度为0.1-100份抗菌剂/百万份溶液，用来杀灭和抑制有害细菌在医疗器械和牙科器械上生长，并作为工业应用的抗菌剂，例如水基涂料和造纸厂软水的抗菌剂，以及抑制有害细菌的生长。
本发明产品可单独使用或作为活性成分在大量药物制剂中使用。可以以胶囊或片剂、粉剂或液体溶液，或混悬液或酏剂的形式使用这些抗菌剂及其相应的盐。它们可以口服、静脉或肌肉给药。
这些制剂最好以适于通过胃肠道吸收形式给药。口服给药的片剂和胶囊以单元剂型存在，通常可含药用赋形剂如粘合剂，所述粘合剂如糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油;润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硅石;崩解剂如马铃薯淀粉，或适宜的湿润剂如月桂硫酸钠。可用众所周知的方法涂复片剂。口服和液体制剂可呈水或油混悬液、溶液、乳剂、糖浆、酏剂等形式，或者它们可呈干制品，于使用前用水或其它适宜赋形剂重新配制，这类液体制剂可含已知添加剂如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、或氢化食用油如杏仁油、分馏椰子油、油酯、丙二醇或乙醇;防腐剂如P-羟基苯酸甲酯或丙酯、或山梨酸。栓剂可含已知的栓剂基料如椰子油或其它甘油酯。
注射制剂以单元剂型存在于含有一定剂量防腐剂的安瓿瓶或容器中。这些制剂可以是与油性或水赋形剂形成的混悬液、溶液、或乳剂，它们可含成形剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，活性成分可呈粉状，于使用前用适宜赋形剂如无菌、无热原水重新配制。
这些制剂还可以是适宜被鼻、咽喉或支气管组织的粘膜吸收的制剂，它们可呈粉剂或液雾或吸入剂、芳香熏剂的形式涂于咽喉等部位。就眼和耳用药而言，可以采用以单体胶囊形式出现的液体或半固体剂型，或以滴剂等形式使用。在疏水或亲水基料中配制成软膏、乳膏、洗剂、涂剂、粉剂等局部用药。
本发明这些制剂还另含其它成分，如稳定剂，粘合剂，抗氧剂，防腐剂，润滑剂，悬浮剂，增粘剂或增味剂等，其他赋形剂。在制剂中可另含其它活性成分，以得到更广谱的抗菌活性。
就兽药而言，可配制成长期作用或快速释放的***内用制剂。
给药剂量很大程度上取决于待治疗患者的病情、体重及给药途径和次数。非肠道给药最好用于全身感染，口服给药用于肠感染。一般来说，口服日剂量约15至200mg活性成分/Kg体重（病者），每天给药1次或多次。成人的最佳日剂量为约40至120mg活性成分/Kg体重。
本发明制剂还可以各种单元剂型给药，例如固体或液体、口服吸收剂型。每单元剂量制剂可含0.1至99%活性物质，呈固体或液体形式，以约10至60%为佳。这些制剂一般可含15至约1500mg活性成分，然而，最佳为约250至1000mg。就非肠道给药而言，单元剂量通常是在无菌水溶液中的纯化合物，或呈可溶解的可溶粉剂型。
β-内酰胺酶的活性测定
方法：采用琼脂孔试验，用生脓链球菌W测定磺唑氨苄青霉素的降解，其敏感性极限低于1mcg/ml。
通过平皿接种OXOID        Iso        Sensitest        Agar上的细菌，测定该细菌形成菌落的能力。这两种方法均为国际标准法。
通过β-内酰胺酶降解磺唑氨苄青霉素并通过氧青霉素“0”防止这种降解。
Figure 891077812_IMG23
该配伍的增效作用。在液体营养介质中，通过磺唑氨苄青霉素作用，降低金黄色酿脓葡萄球菌25，455/1形成菌落的能力。
下述实施例说明本发明产品、制备方法、药用制剂和治疗方法。
实施例1
2-叔丁基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其P-硝基苄基酯和钠盐的制备
Figure 891077812_IMG25
R＝H，CH2C6H4NO2，Na
步骤A1：叔丁基硫代氮杂环丁烷-2-酮
Figure 891077812_IMG26
将9.689g（75mmol）4-乙酰氧基氮杂环丁烷-2-酮和7.76g（86mmol）叔丁基硫醇溶于75ml无水THF中，在-3℃和搅拌下，将13.13g重氮双环十一碳烯（DBU）滴入，35分钟滴完，使反应温度不高于-1.5℃，并于0℃维持过夜，然后在室温下，再搅拌1.5小时，用500ml二氯甲烷稀释，先后用100ml氯化钠饱和水溶液、100ml 2N盐水和100ml氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到固体残留物，经300g硅胶层板1，用甲苯/乙酸乙酯（2∶1）洗脱，并用二氯甲烷/己烷重结晶层析过的产品，得6.5g标题化合物，m.p.119-121℃。IR光谱（CH2Cl2）：3410，2955，2905，2865，1770，1460，1410，1370，1160，970，925cm-1。
从4-苯甲酰氧基氮杂环丁烷-2-酮制备叔丁基硫代氮杂环丁烷-2-酮的另一方法：
在0℃下，将41.25ml（82.5mmol）2N        NaOH水溶液滴入9.3ml（82.5mmol）叔丁基硫醇的乙腈（37.5ml）溶液中，然后在25分钟内，滴入14.32g（75mmol）4-苯甲酰氧基氮杂环丁烷-2-酮的乙腈（56ml）溶液，使反应温度保持在0℃以下。在0℃继续搅拌，使滴加形成的中间体沉淀物完全溶后，该混合物在0℃静置过夜，当用硅胶薄层层析〔用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）洗脱〕不再显示有起始原料时，将500ml二氯甲烷加到黄色反应溶液中，分离出水相，再用100ml二氯甲烷提取，合并提取液，依次用100ml        1N        HCl溶液（1次）、100ml        NaHCO溶液（2次）和100ml        NaCl稀溶液（1次）洗涤，用硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸发溶剂，得11.8g（99%）黄色晶体残留物，于160ml二丁基醚中在90℃重结晶，冷却至0℃，得10.3g（86%）纯的标题化合物，m.p.119-120℃。
步骤B：（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-乙酸P-硝基苄基酯
在-70℃和搅拌下，将14.4ml        1N双-三甲基甲硅烷基胺锂的THF溶液滴加到叔丁基硫基氮杂环丁烷-2-酮（1.91g，12mmol）的无水N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（6ml）溶液中，然后将溴代乙酸P-硝基苄基酯（4.93g，18mmol）的DMF（6ml）溶液滴加到该混合物中，在-30℃下搅拌30分钟，该混合物用100ml甲苯稀释，用水洗三次（每次50ml），用硫酸镁干燥有机相，减压蒸发溶剂，得4.3g固体粗制品，经120g硅胶层析，用甲苯/乙酸乙酯（4∶1）洗脱，得产品（2.6g），于100ml无水异丙醇中重结晶，得2.09g产物，m.p.82.5-84℃，IR光谱（CH2Cl2）：2955，1770，1755，1610，1530，1390，1375，1365，1345，1180，1110，945，915，855，845cm-1。
步骤C：2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯
Figure 891077812_IMG27
于-70℃，将6ml新制备的1M双-三甲基甲硅烷基胺氨基锂的THF溶液滴加到1.059mg（3mmol）（4-叔丁基硫基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-乙酸P-硝基苄基酯的无水THF（7ml）溶液中，然后，在-70℃下滴入382mg新戊酰氯的THF（1ml）溶液，在相同温度下搅拌该混合物30分钟，用200ml甲苯稀释，加入微量乙酸水溶液，该有机相用100ml 2N盐酸水溶液洗涤后，再用氯化钠饱和溶液（100ml）洗涤两次，MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得暗红色油，粗制品经40g硅胶纯化，甲苯/乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得795mg非晶状固体。IR光谱（CH2Cl2）：2970，1770，1760，1715，1610，1530，1350，1315，1180，995，845cm-1。
步骤D1：2-（4-氯-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯
将439mg（1.0mmol）2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯的无水二氯甲烷（20ml）溶液冷却至-50℃，加入166mg氯的四氯化碳（1.6ml）溶液，在-50℃搅拌30分钟后，减压蒸发溶剂，用二氯甲烷/己烷重结晶残留物，得晶状固体产品（348mg），为两种非对映异构体混合物（6∶4）。m.p.96-100.5℃（分解）。
1H-NMR（CD3CN）;δ＝1.04（s，～5.4H，叔丁基I），1.21（s，～3.6H），叔丁基II），3.05-3.86（m，1H，3′-H），5.29（s，2H，-O-CH2-Ar），5.52（s，～0.6H，2-H，I），5.71（s，～0.4，2-H，II），5.84（dd J＝2Hz，J＝2Hz，J＝4Hz～0.6H，4′-H，I），5.98（dd，J＝2Hz，J＝4Hz，～0.4H，4′-H，II），7.51（d，J＝9Hz，～0.8H，Ar-H，II），7.55（d，J＝9Hz，～1.2H，Ar-H，I），8.19（d，J＝9Hz，2H，Ar-H，I和II）.
步骤D2：3-叔丁基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯
将非对映异构体混合物2-（氯-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧-戊酸P-硝基苄基酯（348mg，0.91mmol）溶于无水THF（10ml）中，在0℃下，加入0.91ml新制备的1M叔丁醇钾的叔丁醇溶液，得该反应混合物在0℃搅拌15分钟，用150ml苯稀释后，用0.5M磷酸盐缓冲液（pH＝7）洗涤3次（每次50ml），有机相用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得淡黄色固体，经9g硅胶层析，苯/乙酸乙酯（97∶3）洗脱，得237mg产品，于二氯甲烷/己烷中重结晶，得200mg淡黄色晶体，m.p.142-144℃。
1H-NMR（CD3CN）：δ＝1.29（s，9H，叔丁基），3.40（dd，J＝17Hz，J＝1Hz，1H，6-H反式位），3.79（dd，J＝17Hz，J＝2.5Hz，1H，6-H顺式位），5.16（d，J＝14Hz，1H，-O-CH2-Ar），5.42（d，J＝14Hz，1H，-O-CH2-Ar），5.85（dd，J＝2.5Hz，J＝1Hz，1H，5-H），7.61（d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H），8.17（d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H）.IR（CH2Cl2）：2955，1804，1715，1610，1585，1525，1350，1315，1200，1165，1145，1120，1080，1040，1025，1015，885，855，840cm-1.UV
二噁烷λmax＝277nm（C＝15340）.
步骤E：3-叔丁基-7-氧-1-氮杂双环〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸，Na盐
Figure 891077812_IMG30
在0℃和氢气环境中，通过隔膜将17.3mg（50mmol）3-叔丁基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环-〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯的乙酸乙酯（1ml）溶液引入30mg钯-炭（10%）、2ml乙酸乙酯和4.7mg（56μmol）碳酸氢钠的水（1ml）溶液的混合物中，并氢化。在20分钟内吸收5.4ml氢气，略多于理论需要量（4.6ml）。冷却下过滤该多相混合物，每次用3ml乙酸乙酯洗涤冷却的滤液（0℃）两次，水溶液立即在高真空中冻干，得8.8mg白色固体。UV（H2O）：λmax＝269nm（ε＝5800）360 MHz-1H-NMR D2O：δ＝1.23（s，9H，叔丁基），3.43（dd，J＝18Hz，J＝1Hz，1H，6-H反式），3.72（dd，J＝18Hz，J＝2.5Hz，1H，6-H顺式），5.82（s，1H，5-H）.
实施例2
2-叔丁基-6-甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其P-硝基苄基酯和钠盐的制备
按实施例1所述方法并采用相同的反应条件，以4-乙氧基-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮为起始原料，通过步骤A、B和C，得2-（4-叔丁基硫基-3-甲基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯，非晶状固体。
Figure 891077812_IMG32
IR光谱（CH2Cl2）：
2955，1765，1760，1720，1610，1525，1460，1380，1365，1350，1315，1205，1180，1120，1050，855 840cm-1.UV乙醇：λmax＝264nm（∈＝10160）.
步骤D1：2-（4-氯-3-甲基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯
按实施例1所述方法并采用相同的反应条件，以2-（4-叔丁基硫基-3-甲基-2-氧-1-氧杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯为起始原料，得标题化合物（步骤D1），非晶状固体（两种非对映异构体混合物）。NRM光谱（CD3CN）：δ＝1.19，1.21and1.32（3S，12H），3.59-3.98（m，1H），5.30（s，2H），5.50（s，～0.25H），5.70（s，～0.75H），5.94d，J＝5Hz，～0.25H），6.09（d，J＝5Hz，～0.75H），7.43-7.64（m，2H），8.17（d，J＝9Hz，2H）.
步骤D2：2-叔丁基-6-甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸P-硝基苄基酯P-硝基苄基酯（3-叔丁基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸（P-硝基苄基酯）
按实施例1所述方法并采用相同的反应条件，以2-（4-氯-3-甲基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯为起始原料，制得标题化合物，非晶状固体（顺式/反式异构体混合物）。IR光谱（CH2Cl2）：2965，1700，1715，1585，1525，1345，1310，1165，1140，1085，1025，1015，935，850cm-1.UV
二噁烷：λmax＝277nm（ε＝15200）.
步骤E：3-叔丁基-6-甲基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环-〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸钠盐
Figure 891077812_IMG35
按实施例1所述方法并采用相同的反应条件，以3-叔丁基-6-甲基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯为起始原料，得标题化合物，白色固体（冻干）。UV光谱（H2O）：λmax＝
260nm（C＝5800）.1H-NMR D2O：1.24和1.27（2s，9H），1.38（d，J＝7.5Hz），3.67（q，J＝7.5Hz，～0.5H，反式），3.96（dq，J＝7.5Hz，J＝3Hz，～0.5H，cis）.5.55（s，～0.5H，反式），5.80（d，J＝3Hz，～0.5Hz，cis）.
实施例3
2-叔丁基-6，6-二甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其P-硝基苄基酯和Na盐的制备
按实施例1所述方法并采用相同的反应条件，以4-乙氧基-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮为起始原料，
Figure 891077812_IMG37
通过步骤A、B和C，于二氯甲烷/己烷中重结晶，得2-（4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯，晶状固体，m.p.87.5-90.5℃（两种非对映异构体混合物）。IR光谱（CH2Cl2）：2955，2865，1765，1755，1715，1610，1525，1460，1390，1370，1350，1315，1185，1135，1105，995，850cm-1.UV（乙醇）：
λmax＝264.5nm（ε＝10930）.
步骤D：3-叔丁基-6，6-二甲基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯
Figure 891077812_IMG38
剧烈搅拌下，将930mg（2.0mmol）2-（4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯的无水二甲氧基乙烷（460ml）溶液与1046mg（5.0mmol）黄色氯化汞（Ⅱ）一起加热回流3小时。冷却后，通过硅藻土过滤淡黄色反应溶液，并浓缩至约1/10体积。用500ml苯稀释后，于0℃静置2天，滤除生成的无色沉淀，得到的透明溶液分别用250ml饱和氯化钠溶液、250ml 0.5M磷酸盐缓冲溶液（pH7）和250ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥有机相，将该溶液浓缩至50ml，于0℃静置，滤去新产生的微量沉淀后，减压除去溶剂，得黄色轻度混浊的油。粗制品经25g硅酸镁载体层析，用苯/乙酸乙酯（7∶1）洗脱，得560mg纯的标题化合物。用二氯甲烷/己烷重结晶后，m.p.119-120.5℃。IR光谱（CH2Cl2）：2935，2870，1797，1715，1610，1585，1525，1460，1350，1315，1155，1140，1085，1010，850cm-1;UV（二噁烷）：λmax＝278nm（ε＝14980）;MS（20eV，80℃）：374M+。X衍射分析确定了其结构。
步骤E：3-叔丁基-6，6-二甲基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，Na盐
Figure 891077812_IMG39
按实施例1所述方法采用相同的反应条件，以3-叔丁基-6，7-二甲基-7-氧-3-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯为起始原料，得标题化合物，淡黄色固体（冻干）。UV光谱（H2O）：λmax＝261nm;NMR（DO）：1.23（S.9H），1.26（S，3H），1.39（S，3H），5.50（S，1H）。
实施例4
2-（2-氯-1，1-二甲基乙基）-6，6-二甲基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其P-硝基苄基酯和Na盐的制备
pNBz
按实施例3所述方法并采用相同的反应条件，以4-乙氧基-3，3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮为起始原料，通过步骤A1、B、C和D和在步骤C采用氯代新戊酰氯，制得下式化合物：
Figure 891077812_IMG41
IR光谱（CH2Cl2）：2930，2875，1803，1710，1590，1525，1460，1370，1350，1315，1255，1160，1130，1115，1090，1010，990，920，850cm-1.
步骤E：3-（2-氯-1，1-二甲基乙基）-6，6-二甲基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸、Na盐
按实施例3的方法，以相应的P-硝基苄基酯为起始原料，冻干后，得标题化合物（产率60%），非晶状无色固体。NMR光谱（D2O）：δ＝1.27，1.30，1.33和1.39（4S，12H），3.74（d，J＝10Hz，1H），4.05（d，J＝10Hz，1H），5.52（S，1H）;UV（H2O）：λmax＝265nm（ε＝5800）。
实施例5
6，6-二甲基-3-（1-甲基-1-苯乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸及其Na盐和P-硝基苄基酯的制备
按实施例1所述方法，通过步骤C、D1和D2，以2-（4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧-氮杂环丁烷基）-乙酸P-硝基苄基酯和2-甲基-2-苯基丙酰氯为起始原料，得标题化合物（P-硝基苄基酯），非晶状浅黄色固体。IR光谱（CH2Cl2）：2930，2875，1800，1720，1600，1525，1350，1320，1145，1085，1075cm-1。
步骤E：6，6-二甲基-3-（1-甲基-1-苯乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-羧酸、Na盐
Figure 891077812_IMG44
按实施例1所述方法，以相应的P-硝基苄基酯为起始原料，冻干后得标题化合物（产率50%），无色固体。UV光谱，H2O：λmax＝263nm（ε＝5600）。
实施例6
6，6-二甲基-3-（1，1-二苯乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-羧酸及其Na盐和P-硝基苄基酯的制备
Figure 891077812_IMG45
按实施例1所述方法，通过步骤C、D1和D2，以2-（4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧-氮杂环丁烷基）-乙酸P-硝基苄基酯和2，2-二苯基-丙酰氯为起始原料，得标题化合物（P-硝基苄基酯），无色固体。IR光谱（CH2Cl2）：2930，2875，1805，1725，1600，1525，1350，1315，1150，1085，1075cm-1。
步骤E：6，6-二甲基-3-（1，1-二苯乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-羧酸、Na盐。
按实施例1所述方法，以相应的P-硝基苄基酯为起始原料，冻干后得标题化合物，（产率63%），无色固体。UV光谱，H2O：λmax＝265nm（ε＝6000）。
实施例7
6，6-二甲基-3-〔1-甲基-1-（2-噻吩基）乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸及其Na盐和P-硝基苄基酯的制备
Figure 891077812_IMG47
按实施例1所述方法，通过步骤C、D1和D2，以2-（4-叔丁基硫基-3，3-二甲基-2-氧代-氮杂环丁烷基）-乙酸P-硝基苄基酯和2-甲基-2-噻吩基丙酰氯为起始原料，得标题化合物（P-硝基苄基酯），浅黄色固体。IR光谱：CH2Cl2：2930，1795，1715，1590，1520，1350，1310，1140，1080cm-1。
步骤E：6，6-二甲基-3-〔1-甲基-1-（2-噻吩基）乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸、Na盐
Figure 891077812_IMG48
按实施例1所述方法，以相应的P-硝基苄基酯为起始原料，冻干后得标题化合物（收率70%），无色非晶状固体。UV光谱，H2O：λmax＝270mm（ε＝6，500）。
实施例8
3-（2-氨基-1，1-二甲基乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸的制备
步骤C：2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-5-氯-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯
Figure 891077812_IMG50
将1.06g（3mmol）2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷）-乙酸P-硝基苄基酯和410μl（3.17mmol）氯代新戊酰氯溶于38ml无水四氢呋喃中，在-70℃和搅拌下，将6ml 1M双（三甲基甲硅烷氨基）锂的THF溶液缓慢滴入。该混合物在-70℃下再搅拌30分钟，反应混合物用250ml甲苯稀释，加入10ml 2N HCl水溶液和100ml饱和NaCl溶液。分离后，有机相用100ml饱和NaCl溶液洗涤，然后，用MgSO4干燥，过滤，用真空旋转蒸发器除去溶剂。得到的非晶体残留物经46g硅胶层析，用甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱，得980mg非晶体标题化合物。IR（CH2Cl2）：2930，1770，1760，1725，1615，1530，1465，1370，1250，1215，1190，1110，1040，1000，847cm-1。
基团R的转化;5-叠氮基-2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯
Figure 891077812_IMG51
将236mg（0.5mmol）2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-5-氯-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯和200mg（1.04mmol）三通（Triton）B叠氮化物溶于0.3ml DMF中，于室温下搅拌20小时，用甲苯稀释，水洗涤两次。用少量甲苯提取水相，合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得290mg无色残留物。IR光谱（CHCl）：2930，2860，2110，1775，1755，1720，1610，1530，1350，1180，1120，850cm-1。
步骤D1：5-叠氮基-2-（4-氯-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯
在-60℃下，将286μl氯的四化碳溶液（1.14g/10ml）加到110mg5-叠氮基-2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯的二氯甲烷（9ml）溶液中，反应溶液用旋转蒸发器蒸发，得119mg黄色油，IR光谱，CH2Cl2：2930，2860，2105，1780，1755，1720，1610，1530，1350，1190cm-1。
步骤D2：3-（2-叠氮基-1，1-二甲基乙基0-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯
Figure 891077812_IMG53
在-30℃下，将313μl0.75M叔丁醇钾的叔丁醇溶液加到107mg（0.23mmol）5-叠氮基-2-（4-氯-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯的无水四氢呋喃（4.5ml）溶液中，在-30℃下，将该溶液搅拌30分钟，然后，用20ml乙酸乙酯稀释，用10ml水和10ml NaCl溶液洗涤，用10ml乙酸乙酯提取水洗液，合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到105mg黄色残留物，于二氯甲烷/二异丙醚中结晶，得61mg产物，m.p.81-82℃。IR光谱（CH2Cl2）：2950，2860，2110，1810，1720，1590，1530，1370，1320，1085，1020cm-1。
步骤E：3-（2-氨基-1，1-二甲基乙基）-7-氧-4-噁-2-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸
Figure 891077812_IMG54
在0℃下，用注射器通过隔膜将21mg（0.54mmol）3-（2-叠氮基-1，1-二甲基乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环-〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯的乙酸乙酯（1ml）溶液加到60mg钯-炭（10%）、1ml乙酸乙酯和0.7ml水的预氢化混合物中，反应20分钟后，吸收5.7ml氢（理论值：4.9ml）。在0℃过滤该反应混合物，水相用2ml预冷却的乙酸乙酯洗涤2次，该水相含8.96mg标题化合物。UV光谱（H2O）：λmax＝271nm（Σ＝5000）。
实施例9
3-〔1，1-二甲基-2-（（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫基）-乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮杂双环-〔3.2.0〕庚-2-烯-羧酸及其Na盐和P-硝基苄基酯的制备
基团R3的转化;2-（4-叔丁硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷）-4，4-二甲基-5-〔（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫基〕-3-氧戊酸P-硝基苄基酯
Figure 891077812_IMG56
将118mg（0.25mmol）2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂双环）-5-氯-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯和82mg（0.59mmol）1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四唑Na盐溶于0.2ml二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌20小时。反应混合物直接用6g硅胶柱层析，甲苯/乙酸乙酯（19∶1）洗脱，得60mg纯的标题化合物，非晶状固体。
步骤D1和D2：3-〔1，1-二甲基-2-（（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫基）-乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯
Figure 891077812_IMG57
按实施例1所述方法，以2-（4-叔丁基硫基-2-氧-1-氮杂环丁烷基）-4，4-二甲基-5-〔（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）硫基〕-3-氧-戊酸P-硝基苄基酯为起始原料，通过步骤D1和D2后，用硅胶层析，甲苯/乙酸乙酯（3∶1）洗脱，得标题化合物。IR光谱（CH2Cl2）：2930，2860，1810，1720，1590，1525，1350，1320，1175，1120，1030，1015cm-1。
步骤E：3-〔1，1-二甲基-2-（（1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫基）-乙基〔〕-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸、Na盐
按实施例1所述方法，以相应的P-硝基苄基酯为起始原料，通过步骤E得标题化合物，白色固体（冻干后）。UV光谱，H2O：强的末端吸收，肩峰270nm（ε＝4000）。
实施例10
3-〔1-甲基-1-（2-噻吩基）-乙基〕-7-氧-4-噁-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸及其Na盐和P-硝基苄基酯的制备
Figure 891077812_IMG59
按实施例1所述方法，通过步骤C.D1和D2，以2-（4-叔丁基硫基3，3-二甲基-2-氧氮杂环丁烷基）-乙酸P-硝基苄基酯和2甲基-2-噻吩基丙酰氯为起始原料得标题化合物（P-硝基苄基酯），无色非晶状固体。IR光谱（CH2Cl2）：2930，1800，1720，1605，1530，1350，1080-1cm。
步骤E：3-[1-甲基-1-（2-噻吩基）-乙基]-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，Na盐
Figure 891077812_IMG60
按实施例1所述方法，以相应的P-硝基苄基酯为起始原料，得纯标题化合物，白色固体。UV光谱，H2O：λmax＝270nm（ε＝6500）。
实施例11
2-（2-乙氧基-1，1-二甲基乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸及其Na盐和P-硝基苄基酯的制备。
Figure 891077812_IMG61
按实施例1所述方法，以2-（4-叔丁基硫基-2-氧-氮杂环丁烷基）-乙酸P-硝基苄基酯和β-乙氧基丙酰氯为起始原料，通过步骤C、D1和D2，得标题化合物（P-硝基苄基酯），浅黄色非晶状固体。IR光谱，CH2Cl2，2950，2850，1810，1740，1720，1590，1550，1340，1080cm-1。
步骤E：2-（2-乙氧基-1，1-二甲基乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸、Na盐
Figure 891077812_IMG62
按实施例1所述方法，以相应的P-硝基苄基酯为起始原料，通过步骤E，冻干后得标题化合物（70%产率），非晶状白色固体。
UV光谱H2O：λmax＝270nm（ε＝6300.NMR
in D2O：δ＝1.25（s，3H），1.26（s，3H）2.06（s，3H），3.40（dd，J＝1Hz，J＝17Hz，2H）3.72（dd，J＝3Hz，J＝17Hz，2H）4.23（AB，J＝17Hz，2H），5.80（dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H）.
实施例12
3-叔丁基-6-（1-羟乙基）-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2]庚-2-烯-2-羧酸及其Na盐和P-硝基苄基酯的制备。
Figure 891077812_IMG63
步骤A2：4-甲硫基-3-[1-（P-硝基苄基氧基羰基氧基）-乙基]-氮杂环丁烷-2-酮
Figure 891077812_IMG64
将4.48g（11.1mmol）4-（2-羟乙基磺酰）-3-[1-（P-硝基苄基氧基羰基氧基）-乙基]氮杂环丁烷-2-酮溶于11ml乙腈和11ml H2O中，在0℃下加入1.179g（16.7mmol）甲基硫醇Na盐。将该混合物在0℃下搅拌20分钟，用100ml二氯甲烷和25ml H2O稀释该反应混合物，分离出有机相后，每次用25ml二氯甲烷将水相提取3次。用MgSO4干燥纯化的有机相，过滤，减压除去溶剂，得到3.80g标题化合物，浅黄色非晶体。NMR谱，CDCl3：δ＝1.45（d，J＝7Hz，3H），2.12（s，3H），3.3（dd，J＝Hz，J＝2Hz），4.70（d，J＝2Hz，1H），5.12（m，1H），5.20（s，2H），6.45（宽s，1H），7.50（d，J＝8.5Hz，2H），820（d，J＝8.5Hz，2H）.
步骤B：2-[4-甲硫基-3-（1-P-硝基苄氧基羰基氧基）-乙基）-2-氧代氮杂环丁烷基]-乙酸P-硝基苄基酯。
Figure 891077812_IMG65
将680mg（2mmol）4-甲硫基-3-[1-P-硝基苄氧基羰基氧基）-乙基]-氮杂环丁烷-2-酮和602mg（2.2mmol）溴乙酸P-硝基苄基酯的混合物置于2ml无水THF和2ml DMF中，在-70℃搅拌下，将2.2ml 1M双-（三甲基甲硅烷基）氨基锂溶液加到上述混合物中。将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，用30ml乙酸乙酯和70ml甲苯稀释，用稀NaCl溶液洗涤2次。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发溶剂，残留物用65g硅胶层析，甲苯/乙酸乙酯（4∶1）洗脱，得520mg黄色油。IR光谱，CH2Cl2：2920，2850，1765，1750，1605，1520，1355，1345cm-1。
步骤C：4，4-二甲基-2-[4-甲硫基-3-（1-（P-硝基苄氧基-羰基氧基）-乙基）-2-氧-氮杂环丁烷基]-3-氧戊酸P-硝基苄基酯。
将275mg（0.515mmol）2-[4-甲硫基-3-（1-P-硝基苄氧基羰基氧基）-乙基）-2-氧代氮杂环丁烷基]-乙酸P-硝基苄基酯和67ml（0.55mmol）新戊酰氯的混合物溶于6.7ml无水THF中，在-70℃搅拌下，于5分钟内将1.1ml 1M双（三甲基甲硅烷基）氨基锂加到上述混合物中。将该反应混合物在-70℃下再搅拌30分钟，此后，用40ml甲苯和30ml 2N HCl稀释之，然后用NaCl溶液洗涤两次，每次用40ml NaCl溶液。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残留物经10g硅胶层析，用甲苯/乙酸乙酯（9∶1）洗脱，得到268mg白色非晶状固体。IR光谱：CH2Cl22930，2850，1775，1760，1720，1610，1535，1350，cm-1。
步骤D1：2-[4-氯-3-（1-P-硝基苄基氧基羰基氧基）-乙基）-2-氧代氮杂环丁烷基]-4，4-二甲基-3-氧-戊酸P-硝基苄基酯。
Figure 891077812_IMG67
在-60℃下，将660μl含氯的四氯化碳溶液（每10ml含850mg氯）加到244mg（0.395mmol）4，4-二甲基-2-[4-甲基硫基-3-（1-P-硝基苄氧基羰基氧基）-乙基）-2-氧代氮杂环丁烷基]-3-氧戊酸P-硝基苄基酯-P-硝基苯甲酸盐的16ml二氯甲烷溶液中，在-60℃下，将浅黄色溶液搅拌2小时，减压蒸发溶剂，得到236mg无色非晶状固体。IR光谱，CH2Cl2：2930，2850，1795，1765，1725，1620，1530，1355cm-1。
步骤D2：3-叔丁基-6-[1-（P-硝基苄氧基羰基氧基）-乙基]-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-羧酸P-硝基苄基酯。
Figure 891077812_IMG68
在-30℃搅拌下，将476μl 0.75M叔丁醇钾的叔丁醇溶液加到214mg 2-[4-氯-3-（1-（P-硝基苄基氧基羰基氧基）-乙基）-2-氧代氮杂环丁烷基]-4，4-二甲基-3-氧戊酸P-硝基苄基酯的7ml无水THF溶液，将该反应混合物在-30℃下搅拌30分钟，反应溶液用40ml乙酸乙酯稀释，用40ml稀NaCl和40ml饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发溶剂，得到198mg残留物，用6g硅胶层析，用甲苯/乙酸乙酯洗脱，得到183mg无色非晶状固体标题化合物）。IR光谱，CH2Cl23030，2950，1805，1755，1720，1610，1580，1530，1350，1320，1090cm-1。
步骤E：同时除去两个保护基团，3-叔丁基-6-（1-羟乙基）-2-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸Na盐。
Figure 891077812_IMG69
在0℃下，用注射器通过隔膜，将28mg（0.05mmol）3-叔丁基-6-[1-（P-硝基苄基羰基氧基）-乙基]-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-羧酸P-硝基苄基酯的1ml乙酸乙酯溶液加到由84mg pd/c（10%）、4.6mg NaHCO，1ml乙酸乙酯和0.7ml H2O组成的预氢化混合物中，将该反应混合物在0℃氢化40分钟，吸收8.0ml氢（理论值约8.8ml H）。在0℃过滤该混合物，水相用每次略多于2ml预冷却乙酸乙酯洗涤两次。然后，在高真空中冻干，得到11mg白色非晶状固体（标题化合物）。UV光谱，H2O：λmax＝278nm（ε＝5500）。
实施例13
3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸及其Na盐的制备。
Figure 891077812_IMG70
按实施例12所述方法，通过步骤A2、B、C、D1、D2和E，由4-（2-羟乙基磺酰）-3-（P-硝基苄氧基-羰基氧基甲基）-氮杂环丁烷-2-酮，制得标题化合物（Na盐），白色非晶状固体（冻干）。UV光谱，H2O：λmax＝275nm（ε＝5500）。
以类似方法制备3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的钾盐。
实施例14
2-叔丁基-6-乙撑基-1-氧青霉-2-烯-3-羧酸及其Na盐和P-硝基苄基酯的制备。
用实施例12给出的试剂和反应条件〔3-叔丁基-6-乙撑基-3-噁-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸P-硝基苄基酯]，通过步骤B、C、D和D，由4-叔丁基硫基-3-乙撑基-氮杂环丁烷-2-酮得标题化合物（P-硝基苄基酯）。IR光谱，CH2Cl2：1800，1720，1585，1525，1345，1310，1165cm-1。
步骤E：3-叔丁基-6-乙撑基-4-噁-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸Na盐
Figure 891077812_IMG72
采用实施例12的反应条件，用pd-pdCO3代替pd-c作催化剂，由相应的P-硝基苄基酯，经反应4小时后，得到标题化合物（白色冻干物）。UV光谱，H2O：λmax＝272（ε＝5100）。
实施例15
药用制剂的制备
单元剂量剂型的制备：将60mg3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧-4-噁-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸K盐和120mg氨苄青霉素、20mg乳糖和5mg硬脂酸镁进行混合，将205mg该混合物充入No.3胶囊中。同样，如果采用较多活性成分和较少乳糖，也可制得其它剂量剂型，充进No.3胶囊即可;如果必须把多于205mg的成分一起混合，应采用更大的胶囊，也可压制片剂、丸剂。下述实施例说明药用制剂的制备。
片剂        mg
3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧-4-噁-1-
氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸、Na盐        60
氨苄青霉素        120
玉米淀粉V.S.P.        6
硬脂酸镁        232
磷酸二钙        192
乳糖，V.S.P.        190
将活性成分与磷酸二钙、乳糖和约1/2玉米淀粉混合，然后，使该混合物与6mg玉米淀粉一起制粒，并过粗筛，在高真空中干燥，通过网目为1.00mm（No.16筛）的筛子再筛分，加入其余的玉米淀粉和硬脂酸镁，把该混合物压成片剂，每片重800mg，直径约1.27cm（0.5寸）胃肠外用溶液。
针剂        mg
3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧-4-噁-1-
氮杂双环[3.2.0]庚烯-2-羧酸K盐        100
氨苄青霉素        500
无菌水（使用前，用注射器直接从单个安瓿中加入）        2ml
眼用溶液        mg
3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧-4-噁-1-
氮杂双环[3.2.0]庚烯-2-羧酸K盐        20
氨苄青霉素        100
羟丙基甲基纤维素        5
无菌水（使用前，用注射器直接从单个安瓿中加入）1ml
外用溶液        mg
2-叔丁基-6-羟甲基-7-氧-4-噁-1-
氮杂双环[3.2.0]庚烯-2-羧酸K盐        20
氨苄青霉素        100
氯苄烷铵        0.1
无菌水（使用前，用注射器直接从单个安瓿中加入）1ml
外用乳膏或油膏        mg
3-叔丁基-6-羟甲基-7-氧-4-噁-1-
氮杂双环[3.2.0]庚烯-2-羧酸K盐        20
氨苄青霉素        100
聚乙二醇4000        V.S.P.        400
聚乙二醇400        V.S.P.        0.1

Claims (10)

1、一种药物制剂的制备方法、其特征在于，该制剂含有下述结构式的化合物及其药物上可以接受的盐，酯和酰胺衍生物，常规抗菌素和药用赋形剂，所述结构式如下：
式中R1和R2各自独立地表示氢或通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团，R3、R4和R5各自独立地表示通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团。
2、一种药物制剂的制备方法，其特征在于，它的单元剂型内含有治疗有效量的下述结构式化合物，及其药物上可接受盐、酯和酰胺衍生物，常规抗菌剂和药用赋形剂，所述结构式如下：
式中R1和R2各自独立地表示氢或通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团，R3、R4和R5各自独立地表示通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团。
3、一种药物制剂的制备方法，其特征在于该制剂含有权利要求1所述结构式的化合物，常规抗菌素和药用赋形剂，在该结构式中，R1和R2各自独立地表示氢或通过C-C单键键合到分子其它部分的药物上可接受基团，该基团可选自取代或未取代烷基，链烯基，链炔基，环烷基，烷基环烷基，烷基环链烯基，环烷基烷基，链烯基环烷基，环链烯基烷基，芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，羧基或氰基，其中所述分子的烷基、链烯基或链炔基部分含1至6个碳原子，分子的环烷基或环链烯基部分含3至6个碳原子，分子的芳基部分含6至10个碳原子;杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基，杂芳链炔基，烷基杂芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基链烯基，杂环基链炔基，烷基杂环基，其中所述分子的烷基、链烯基或链炔基部分含1至6个碳原子，分子的杂芳或杂环部分是单或双环，并含3至10个环原子，其中一个或多个环原子选自氧，硫和氮;上述基团的取代基可以为：保护或未保护的羟基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，脒基烷氧基，烷氧基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，杂环氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲酰氧基，烷氨基甲酰氧基，烷基硫代氨基甲酰氧基，巯基，烷硫基，羟基烷基杂芳硫基，杂环硫基，氨基甲酰硫基，烷基氨基甲酰硫基，硫代氨基甲酰硫基，烷基硫代氨基甲酰硫基，保护或未保护的氨基或单烷基氨基，二烷基氨基，氧基，保护或未保护的肟基或烷基亚氨基，四烷基铵，环烷基氨基，芳氨基，杂芳氨基，杂环基氨基，脒基，烷基脒基，胍基，烷基胍基，氨基甲酰氨基，芳氨基甲酰氨基，硫代氨基甲酰氨基，烷基硫代氨基甲酰氨基，硝基，氯，溴，氟，碘，叠氮基，氰基，烷基亚磺酰，烷基磺酰，磺酰胺撑，氨磺酰氧基，烷基磺酰氧基或保护或未保护的磺酸基，次磺酸基或羧基，其中取代基彼此各自出现1次或多次，以及该分子的烷基部分含1至6个碳原子，分子的芳基部分含6至10个碳原子，分子的杂芳或杂环部分是单或双环并含3至10个环原子，其中1个或多个环原子选自氧，硫和氮;其特征还在于：R3、R4和R5彼此各自独立地选自上述通过C-C单键键合到分子其它部分的药物上可接受基团。
4、一种药物制剂的制备方法，其特征在于该制剂含有权利要求1所述结构式的化合物，常规抗菌素和药用赋形剂，在该结构式中，R3、R4和R5的定义同上，R1和R2各自独立地表示氢、烷基、各自含有1至6个碳原子的保护或未保护的羟烷基或保护或未保护的二羟基烷基。
5、一种药物制剂的制备方法，其特征在于该制剂含有权利要求1所述结构式的化合物，常规抗菌素和药用赋形剂，在该结构式中R1和R2的定义同上，R3和R4表示甲基，R5选自：
Figure 891077812_IMG6
6、下述结构式的化合物及其药物上可接受盐、酯和酰胺衍生物作为β-内酰胺酶抑制剂的用途，所述结构式如下：
式中R1和R2各自独立地表示氢或通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团，R3、R4和R5各自独立地表示通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团。
7、下述结构式的化合物及其药物上可接受盐、酯和酰胺衍生物作为β-内酰胺酶抑制剂用于制备抑制β-内酰胺酶的药物，所述结构式如下：
Figure 891077812_IMG8
式中R1和R2各自独立地表示氢或通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团，R3、R4和R5各自独立地表示通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团。
8、一种用于制备药物制剂的方法，其特征在于将下述结构式的化合物及其药物上可接受盐、酯和酰胺衍生物与青霉素和/或头孢菌素混合，并将该混合物掺进药物上可接受的液体或固体赋形剂中，制成适宜的单位剂量剂型，所述结构式如下：
式中：
R1和R2各自独立地表示氢或通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团，R3、R4和R5各自独立地表示通过C-C单键键合到分子其它部分的具有1至10个碳原子的药物上可接受基团。
9、根据权利要求8所述方法，其特征在于加工β-内酰胺酶抑制剂，以得到与青霉烯、头孢青菌烯或单内酰胺菌素配伍的药物。
10、根据权利要求8所述方法，其特征在于加工青霉素酶抑制剂，以得到与氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、氧咪苄青霉素、铁卡霉素、哌酮头孢菌素、苯甘头孢菌素、先锋多菌素（cefudor）、头孢噻啶、唑啉头孢菌素、先锋华西啶（ceftrazidine）、甲氧苯青霉素、氮
Figure 891077812_IMG10
脒青霉素、青霉素G、阿西君蒙（aztreonam）、亚胺甲基沙纳霉素或羟羧氧酰胺菌素配伍的药物。
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