HUT53650A - Process for producing pharmaceutical compositions with beta-lactamase inhibiting effect and comprising stable oxapenem-3-carboxylic acids - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás stabil oxapenem-3karbonsavakat hatóanyagként tartalmazó, ^-laktamázgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben hatóanyagként (I) és (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmazhatunk, a képletekben

2

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a szénatomon keresztül kapcsolódó, gyógyszerészetileg elfogadható csoport, és

R⁵, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül gyógyszerészetileg elfogadható csoport, amely az exociklusos, alil-szénatomhoz szénatomon keresztül kapcsolódik.

A találmány szerinti eljárással előállított β -laktamáz-gátló gyógyszerkészitménykben hatóanyagként a fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, észterei és amid-származékai szintén alkalmazhatók.

A fentni (I) és (II) általános képletű vegyületek hatásos β -laktamáz-gátlók. A β-laktamázok enzimek, amelyek különböző patogén, klinikailag releváns baktériumok révén képződnek és igy az ismert antibiotikumok gátló hatással velük szemben nem rendelkeznek. Az ilyen baktériumok által okozott fertőzések leküzdésére általában olyan gyógyászati készítményeket adagolnak, amelyek az ismert antibiotikumok mellett még egy β>-laktamáz-gátló hatású hatóanyagot is tartalmaznak, ezek aránya általában • · · · · * ·

1:1. Ilyen készítményeket Írnak le például a következő irodalmi helyen: Chemical and Enngineering News 64, (39),

33-67. oldalak (1986)).

Az ilyen tipusu ^-laktamáz-gátlók azonban önmagukban antibakteriálisan nem vagy csak kissé hatásosak, feladatuk az, hogy az ismert antibiotikumokat a támadó bakteriális β-laktamázzal szemben megvédjék.

A korábban előállított oxapenem-3-karbonsavak

-laktamáz-gátló hatását csekély hidrolitikus stabilitásuk miatt csak sejtmentes enzimek esetében lehetett kimutatni. így például a ' 2-etil-l-oxapenem-3-karbonsav káliumsója túl instabil ahhoz, hogy az ampicillinel mutatott szinergetikus hatását intakt baktériumokkal szemben vizsgálni lehessen (Chemistry and Biology of ^-Lactam Antibiotics Vol. 2_, Nontraditional β-Lactam Anntibiotics, ed. by R.B. Morin and M. Gorman, Academic Press, New York, 383. oldal (1982)).

A korábban előállított instabil oxapenem-3-karbonsavakkal szemben a találmány szerinti eljárással előállított gyóygszerkészitmények hatóanyagául felhasznált oxapenem-3-karbonsavak stabilak és intakt baktériumok jelenlétében yS-laktamáz-gátló hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben hatóanyagul felhasznált oxapenem-3-karbonsavak különleges előnye az, hogy azok a már emlitett β-laktamáz-gátló hatáson kívül önmagukban is antibakteriális hatásúak. Bár hasonló tulajdonságokkal rendelkező vegyületek ismertek, ilyen például a formimino-tien - /

-4amicin (Recent Advances in the Chemistry of yi-Lactam Antibiotics, ed. by G.I. Gregory, The Royal Society, London, 279. oldal (1981)), azonban a fentiekben említett vegyületek lényegesen gyorsabb, progresszivebb és irreverzibilis yS-laktamáz-gátló hatással rendelkeznek számos klinikailag releváns baktérium esetében. így például az E. cloacae 908 R Cefalosporinase in vitro 780-szor hatásosabban van gátolva a találmány szerinti készítményekben alkalmazott 2-terc-butil-6-hidroxi-metil-oxapenem-3-karbonsav-káliumsó által mint a fetniekben említett formimino-tienamicin által.

A fentiekben részletezett oxapenem-3-karbonsavakat ismert antibiotikumokkal 1:1 aránybann kombináltan alkalmazzuk. A nagy ^-laktamáz-gátló hatás azonban lehetővé teszi, hogy az oxapenem-3-karbonsav-szár^azékokat lényegesen kisebb mennyiségben alkalmazzuk. így például a legtöbb esetben az arány a találmány szerinti vegyületek és az ismert antibiotikumok között 1:10 azért, hogy a β-laktamáz-képző csirákat in vitro gyorsan és hatásosan gátolni lehessen. Az arány általában 1:50 és 1:1 közötti érték. Az oxapenem-3-karbonsavakat racemátjai vagy 5R-enantiomer formábann is alkalmazhatjuk a fentiekben említett kombinációkban.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag kombinációkban alkalmazható ismert antibiotikumok lehetnek klasszikus, igy például penicillin vagy cefalosporin antibiotikumok, továbbá lehetnek nem klasszikus anntibiotikumok, igy pél

-5dául penem, catapenem vagy monobactam yi-laktám-antibiotikumok.

Példaképpen említjük a következőket: Ampicillin, Amoxicilli, Azocillin, Mezocillin, Ticarcillin, Cefoperazon, Cephalexin, Cefudor, Cefaloridin, Cefazolin, Ceftrazidin, Methicillin, Mecillinam, Penicillin G, Azthreonam, Formiminothienamycin, Moxalactam.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények hatásosak Gram-pozitiv, Gram-negativ aerob és anaerob ^-laktamáz-képző és ezekre szenzitiv baktériumok ellen, igy például a következők esetében: Staphyalokokus, Streptokokus és Enterobaktérium. Hatásosan alkalmazhatók továbbá különböző problematikus csirák esetében, igy például a ^-laktamáz képző Pseudomonas aeruginosa ellen. Meghatározó, hogy az oxapenem-3-karbonsavval kombinált ismert antibiotikum lehetővé teszi a baktérium belsejébe való behatolást.

Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított készítmények, amelyekben az oxapenem-3-karbonsav-származékok penicillinéi és cefalosporinnal vannak kombinálva, különösen előnyös kombináció a penicillin és a 2-terc-butil-6-hidroxi-metil-oxapenem-3-karbonsav-kálimsóval alkotott kombináció.

-6A találmány szerinti eljárásnál közelebbről 6-szubsztituálatlan, 6-mono vagy 6,6-diszubsztituált 1-oxapenem-2-em-3-karbonsavakat amely vegyületek a 2-helyzetben még különleges csoportokat is tartalmaznak. Ezen csoportokra az jellemező, hogy egy centrális szénatomot tartalmaznak, amely közvetlenül az oxapenem-gyürühöz kapcsolódik, és amely még 3 további, a szénatomon keresztül kapcsolódó csoportot is tartalmaz. Ezen vegyületek értékes antibiotikus hatással rendelkeznek, és a fenti (I) illetve (II) általános képlettel írjuk le őket.

A fenti képletekben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül valamely következő csoport: hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható, C-C-kötésen keresztül kapcsolódó csoport, igy például a következő: szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloalkenil-, cikloalkil-alkil-, alkenil-cikloalkil-, cikloalkenil-alkil-, aril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, karboxi- vagy ciano-csoport, amely csoportokban az alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoportok 1-6 szénatomosak, a cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoportok 3-6 szénatomosak és az arilcsoport 6-10 szénatomos,

2

R és R jelentése lehet továbbá még heteroaril-, heteroaralkil-, heteroaralkenil- heteroaralkinil-, alkil-heteroaril-, heterociklil-, heterociklil-7-

— alkil—, heterociklil-alkenil-, heterociklilalkinil-, alkil-heterociklil-csoport, amely csoportokban az említett alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoportok 1-6 szénatomosak és a heteroaromás és heterociklusos csoportok mono- vagy diciklusosak, és 3-10 gyürüatomot tartalmaznak, igy például egy vagy több valamely következő csoportot: oxigén, kén és nitrogén, és a fentiekben említett csoportok szubsztituensei például a klövetkezők lehetnek: védett vagy nem védett hidroxi-, hidroxi-alkil-oxi-, amino-alkil-oxi-, amidino-alkil-oxi-, alkil-οχϊ-, acil-oxi-, aril-oxi —, heteroaril-oxi-, heterociklusos-oxi-, karbamoil-, karbamoil-oxi-, tio-karbamoi1-, tio-karbamoil-oxi-, alkil-karbamoil-oxi-, alkil-tio-karbamoil-oxi-, merkapto-, alkil-tio-, hidroxi-alkil-tio-, amino-alkil-tio-, amidino-alkil-tio-, acil-tio-, aril-tio-, alkil-heteroaril-tio-, hidroxi-alkil-heteroaril-tio-, heterociklil-tio-, karbamoil-tio-, alkil-karbamoil-tio-, tio-karbamoil-tio-, alkil-tio-karbamoil-tio-, védett vagy nem védett amino- vagy monoalkil-amino-, dialkil-amino-csoport, oxo-, védett vagy nem védett oximino- vagy alkil-imino-csoport, tetraalkil-ammónium-, cikloalkil-amino-, aril-amino-, heteroaril-amino-, heterociklusos-amino-, acil-amino-, amidino-, alkil-amidino-, guanidino-, alkil-guanidino-,

-8karbamoil-amino-, alkil-karbamoil-amino-, tiokarbamoi1-amino-, alkil-tio-karbamoil-amino-, nitro-, klór-, bróm-, fluor-, jód-, azido-, ciano-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil, szulfonamido-, szulfamoil-oxi-, alkil-szulfonil-oxi- vagy védett vagy nem védett szulfo-, szulfoxi- vagy karboxi-csoport, amely csoportok egymástól függetlenül egy- vagy többszörösen szubsztituáltak lehetnek, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos, az arilcsoport 6-10 szénatomos és heteroaromás vagy heterociklusos-csoportok monovagy diciklusosak és 3-10 gyürüatomot tartalmaznak és valamely egy vagy több következő csoportot: oxigén-, kén- és nitrogén-csoport.

A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek jellemzője, hogy az r\ R⁴ és R^ csoportok egymástól függetlenül jelenthetnek valamely, a fentiekben megjelölt csoportot, amelyek a C-C-kötésen keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez.

A fentiekben említett védőcsoportok jelentése lehet bármely ismert, könnyen eltávolítható csoport, amelyeket általában a szerves kémiai szintézisekben ilyen célra alkalmazunk. Ilyen védőcsoportokat írnak le például a következő irodalmi helyen: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981.

Az r\ R⁴ vagy R^ csoportok közül kettő továbbá a szén-, oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó csoporton keresztül egymással hidat is képezhet, igy ·♦

-9részei lehetenek egy három-, négy-, öt- vagy hattagú karbo- vagy heterociklusos gyűrűnek.

2

Az R és R csoportok együttesen a szén-, oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó csoportokon keresztül egymással összeköttetésben is lehetnek, igy ezek részei lehetnek egy három-, négy-, öt- vagy hattagú karbo vagy heterociklusos gyűrűnek.

Az R és R , illetve R és R együttes jelentése lehet például metilén-, dimetilén-, trimetilén-, tetrametilén-, oxametilén-, oxadimetilén-, dioxametilén-, azadietilén- vagy diazametilén-csoport.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben az r! R^, r\ R⁴ és R^ gyógyszerészetileg elfogadható csoportok jelentése azonos a ^-laktám-antibiotikumok esetében előforduló csoportokkal. Ilyen csoportokat írnak le például a következő irodalmi helyeken: M.L. Sassiver, A. Lewis in Advances in Applied Microbiology, ed. D. Perlman, Academic Press, N.Y. (1970).

A klasszikus ^-laktám-antibiotikumok, azaz a penicillin- és cefalosporin vegyületek mellett újabban úgynevezett nem-klasszikus vagy nem-tradicionális β-laktám-vegyületeket is alkalmaznak a bakteriális fertőzésekkel szemben. A legfontosabb ilyen vegyületek a penem és a karbapenemek. A következő, menrégiben megjelent könyv foglalkozik ezen vegyületek szintézisével és farmakológiájával: Chemistry and Biology of ^-Lactam Antibiotics, Vol. 2· (Nontraditionnal |j-Lactam Antibiotics), szerkesztők: R.B. Morin és M. Gorman, Academic Press • *

-10New York (1982).

Az oxapenem-karbonsavak és a kéntartalmú penem-karbonsavak vagy karbapenem-karbonsavak közötti kis szerkezeti különbség alapján feltehető, hogy az oxapenem-3-karbonsav-származékok szintén antibakteriális hatásúak /Tetrahedron 38 ( 16) 2489-2504 ( 1982), 2489. oj.

Bár az oxapenem-3-karbonsavak antibakteriális hatását már említették (például 4,172,895. számú amerikai egyesült államokbeli, vagy 018 305 Al számú európai szabadalmi leírások), kísérleti adatokkal azonban ezt még soha nem támasztották alá. Az egyetlen rendelkezésre álló mérési adat az antibakteriális hatásról a következő irodalmi helyen található: Chemistry and Biology of /3-Lactam Antibiotics Vol. 2. Nontraditional /3-Lactam Antibiotics, szerkesztők: R. B. Morin és M. Gorman, 383. oldal, amely szerint a 2-etil-l-oxapenem-3-karbonsav kálium-sója túl instabil volt ahhoz, hogy az antibakteriális hatását vagy az ampicillinnel mutatott szinergetikus hatását intakt baktériumokkal szemben ki lehessen mutatni.

A korábbi szabadalmi bejelentésekben ismertetett, és hatásosnak említett vegyület a 2-etil-l-oxapen-2-em-3-karbonsav tehát lényegében vizes közegben nem volt elegendően stabil ahhoz, hogy az antibakteriális hatás megvizsgálható legyen, azaz gyakorlatilag mint antibiotikum hatástalan. Ezen vegyületnek csupán izolált bakteriális enzimekkel ( /3-laktamázok) szemben meglévő gátló hatásuk volt bizonyítható.

-11A korábban már ismertetésre került oxapenem-3-karbonsavak, amelyeket Clavem-karbonsavaknak is nevezünk, instabilitása a metil-észter előállításánál is megmutatkozik (J.C.S. Chem. Commun. 1977, 720.). Ezen vegyűlet is instabil.

Az antibakteriális szempontból gyakorlatilag hatástalan, vagy gyenge hatású oxapenem-3-karbonsavak csekély jelentőségét azon is lemérhetjük, hogy egy, a nem klasszikus /^-laktám-antibiotikumokkal foglalkozó könyvben /Chemistry and Biology of y^-Lactam Antibiotics, Vol _2 · > szerkesztők: R. 0. Morin és M. Gorman, Academic Press, New York 19927 csupán 5 oldalt szentelnek az egyébként 402 oldalas könyvben,ezeknek a vegyületeknek (381-385. oldal).

Még csekélyebb érdeklődés mutatkozott az oxapenem-3-karbonsavak iránt a fenti publikációt követő években (1982-1986), amelyet a Chemical Abstracts részletes tanulmányozásával lehet igazolni. A 4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav szisztematikus elnevezésnek megfelelő vegyülettel kapcsolatos kutatások állandó csökkenést mutattak: 1977: 3, 1978: 9, 1979: 2, 1980: 6, 1981: 9, 1982: 2, 1983: 5, 1984: 2, 1985: 0, 1986: 0 publikáció. A többi nem-klasszikus /9-laktám-antibiotikummal szemben mutatott csekély érdeklődés azt mutatja, hogy a szakirodalom az oxapenem-3-karbonsavak alkalmazhatóságával és hatásosságával szemben előítéletet táplál.

• · · · · β

>« :

• '

-12Α p-laktám-antibiotikumok stabilitása ezen hatóanyagoknak egy központi problémája. így például a

II. világháborúban katonák százezrei haltak meg sebfertőzés következtében, mivel a penicillinek instabilitása miatt elegendő hatóanyagot nem tudtak előállítani. Csupán később, a stabil, kristályos penicillin (penicillin V és penicillin G) penészgombából való előállíthatóságának felfedezése után sikerült a hatóanyagot ezer-tonna-mennyiségben előállítani.

A nem-klasszikus ^-laktám-antibiotikumok esetében is a stabilitás igen fontos szerepet játszik, például a tienamicin, a jelenleg in vitro leghatásosabbnak ismert természetes antibiotikum,hidrolízisre igen érzékeny, és ezért gyógyszerként nem alkalmazható. Később ennek egy megfelelő stabil származékát (formimino-tienamicin = MK-0787) sikerült előállítani /Recent Advances in the Chemistry of ^-Lactam Antibiotics, szerkesztő: G. I. Gregory, The Royal Society, London, 249. o. (1981)7.

Az ismert oxapenem-3-karbonsavak tehát igen instabil vegyületek, ezért szükséges volt ezen anyagokból stabil, erősen javított antibakteriális hatással rendelkező származékokat előállítani, amelyek vizes közegben megfelelően hosszú ideig stabilak, és így patogén baktériumok elpusztítására alkalmazhatók.

Azt találtuk, hogy a (I) és (II) általános képletnek megfelelő oxapenem-3-karbonsav-származékok sokkal stabilabbak, mint a korábban ismert vegyületek.

·· • * ·· • · ♦ · ···♦ ·· ··«· ₄ • · · · * ··· · ··»♦ 999 ultraviola (UV) spektroszkópiával, vizes foszfát-puffer oldatban, pH = 7,4-nél és 37 °C hőmérsékleten, azaz fiziológiás körülmények között elvégzett mérések azt mutatják, hogy a (III) általános képletű vegyületek sta1 2 3 4 bilitása jelentős mértékben függ az R , R , R , R és r5 szubsztituensektől.

(III) általános képletű vegyületek Hidrolízis-felezési idő pH = 7,4, 37 °C (a stabilitás mértéke) (a) R^a, R^b, R^c, R^d, R^e = CH₃ 30 óra (b) R^a, R^b, R^c, R^d = CH₃; R^e = H 2 óra (c) R^a, R^b, R^c = CH₃; R^d, R^e = H 70 perc (d) R^a, R^b = CH₃; R^c, R°, R^e = H 50 perc (e) R^a, R^b, R^c, R^d, R^e = H néhány perc

A (II&) általános képletű vegyűlet (I) általános képletű vegyűlet, ahol r\ R^, r\ R⁴, R^ = CH₃.

Ezen mérésekkel sikerült először bizonyítani, c d 8 hogy a szénatomon keresztül kapcsolódó R , R , R szubsztituensek jelentős mértékben növelik az oxapenem-3-karbonsavak stabilitását. Már egyetlen R^c, R^d vagy R^e = hidrogén csoport is a stabilitás drasztikus csökkenéséhez vezet!

A korábbi szabadalmi leírásban (például

305. számú európai szabadalmi leírás . előnyösként

• · · · · · ·· ι ·· ♦ · megjelölt (lile) vegyületek.^ is néhány percen belül hidrolizálnak, és a vérárammal (pH = 7,4, 37 °C) hatásos menynyiség a kívánt helyre nem szállítható. A (lile) általános képletnek megfelelővegyületek in vitro is azonnal hidrolizálnak, és ily módon antibakteriális szempontból gyakorlatilag r.em használhatók. Az agar-di(fúziós vizsgálat során Staphylococcus aureus DSM 1104 alkalmazása esetén 250 ^ug mennyiségű (lile) általános képletnek megfelelő vegvület felvitelénél csupán néhány mm-es gátlási udvar volt megállapítható.

Azt találtuk továbbá, hogy az(I) ás (II) általános képletű vegyületek Staphylococcus aureus baktériummal szemben igen nagy hatással rendelkeznek. Ezen vegyületek néhány képviselője ugyancsak hatásos LJram-pozitív és Gram-negatív baktériumok és rezisztens baktériumokkal szemben. így vannak olyan (I) általános képletű vegyületek (R¹, r2 - H; r\ r\ - CH-j), amelyek az antibakteriális hatással nem rendelkező (lile) vegyületektől , csupán a három metilcsoportban különböznek, és amelyek esetében a gátlási udvar-átmérő értéke 200 yug hatóaryag esetében az agar-difűziós vizsgálat során a következő volt:

Staph. aureus DSM 1104 mm

Staph. aureus 012488/77 mm (penicillin- és defalosporin-rezisztens)

Escherichia coli DSM 1103 mm • · ·»

-15Alkalmas szubsztituensek felhasználásával bizonyos baktériumokkal szemben mutatott hatást jelentősen még tovább növelhetjük. így például az olyan (I) általá1 2 nos képletű vegyületek, amelyek képletében R = H, R = = Ch^OH, R·⁵, r4 , R^ = CHj, 10 yug anyag esetében a gátlási udvar-átmérője a következő:

Staph. aureus DSM 110430 mm

Staph. aureus 012494/7732 mm

Escherichia coli DSM 110330 mm

Escherichia coli VJ 3110 R6K (TEM 1)29 mm ( □ -laktamáz képző)

A fenti adatok alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerint 'alkalmazott vegyületek, az eddig antibakteriális szempontból hatástalan vegyületekkel, és ilymódon értéktelen vegyületekkel szemben igen jelentős antibakteriális hatást mutatnak. A penicillin V (130 yug) erős gátló hatást mutat Staph. aureus 1104 (42 mm) és minimális hatást E. coli DSM 1103 (13 mm) esetében. A másik két baktérium esetében gátló hatás nem mutatható ki. Hasonló antibakteriális hatásosság van leírva természetes antibiotikumok (tienamicin) esetében (Journ. Amer. Chem. Soc. 100, 8004 (1978)), amelynél a gátlási udvar-átmérő 25 yug hatóanyag felvitele esetén az említett baktériumok esetében 28 - 41 mm.

A fentiek alapján tehát találmányunk célja

-16·· • · « · « ·

.... J ♦ ·· · · • · · · · ··· · *· ·· ·« ·· ·«· olyan új antibiotikumok biztosítása, amelyek az állatés humán-gyógyászatban egyaránt előnyösen alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással nyert antibiotikuG (G mok számos yram-pozitív , ^jram-negatív , penicillin- és cefalosporin-rezisztens baktériumokkal szemben hatásosak. Ezen jelentős hatás, és így a vegyületek felhasználhatósága a (I) illetve (II) általános képletű vegyületek exociklusos, allil-szénatomon keresztül kapcsoló34 5 dó három szubsztituensnek, azaz az R , R és R szubsztituenseknek köszönhető. A technika állása alapján a találmány szerinti eljárással nyert oxapenem-3-karbonsav-származékok jelentős antibakteriális hatása nem volt várható. A találmány szerint alkalmazott (I) illetve (II) általános képletű vegyületek nem-toxikus sói, észterei, valamint amid-származékai ugyancsak jelentős antibiotikus hatással rendelkeznek.

A találmány szerint alkalmazott (I) illetve (II) általános képletű vegyületeket az A illetve B reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

A fenti reakcióvázlatokon a képletekben R^,

R², r\ R^ és R^ jelentése a fenti, R^ jelentése könnyen eltávolítható védőcsoport, valamint R^ jelentése lehet még gyógyászatilag elfogadható észtercsoport is. R⁶ védőcsoporként megemlítjük például a következőket: acilcsoport, így például rövidszénláncu alkanoil-, aralkil-karbonil-, acetil-, bróm-terc-butaxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, formil- vagy trifluor-acetil-csoport, továbbá «

·♦ t

«· « · «· ♦ · ·« ·· ···· · • · * · * ··* · · • ·«» Μ»’ **··

-17trialkil-szilil-csoport, így például trimetil-szililvagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport; továbbá szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aralkil-, alkenilvagy más hasonló csoportok, így például benzil-, o-nitro-benzil-, p-nitrobenzil-, trimetoxi-benzil-, 2-oxo-propil-, 2-oxo-fenil-etil-, allil-, 2-ciano-etil-, 2-trimetil-szilil-oxi-etil-, 2,2,2-triklór-eti1-, pivaloil-oxi-metil-, vagy bróm-terc-butil-csoport.

jelentése lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy hetero-aralkil-csoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet például rövidszénláncú alkil-, acil-oxi-csoport, klór-, brómatom, nitrocsoport, rövidszénláncu alkil-oxi-, vagy cianocsoport, és a heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoportban a heteroatom lehet nitrogén-, oxigén- és kénatom. R? jelentése konkrétan lehet például a következő? metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, fenil-, tolil-, benzil-, trifenil-metil-, terc-butil-, 2-merkapto-benztiazolil-csoport.

Az A és B reakcióvázlatokat a következőkben közelebbről ismertetjük. Valamely (1) vagy (7) képletű, alkalmasan szubsztituált azetidinon-vegyületet egy (2) képletű savhalogeniddel és 1 - 2 ekvivalens bázissal, így például butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal vagy lítium-bisz-(trimetil-szilil-amid)-dal reagál .··. :♦·*: .«<·.

·* ***. ϊ · ·· ··.. · ♦··* · · ·· ···

-18tatunk -70 - 0 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 órán át, amikoris (3) illetve (8) képletű vegyületeket nyerünk. Az alkalmazott oldószer fajtája nem kritikus, csupán az szükséges, hogy az a reakciópartnereket oldja, és a reakciókörülmények között inért vagy lényegében inért legyen. Az (1—>3) illetve (7 —p 8) képletű vegyületek reakciójánál előnyösen tetrahidrofuránt, dioxánt, glimet, dimeti1-formamidot vagy ezen oldószerek hexánnal alkotott elegyet alkalmazzuk.

A (3 —> 4) illetve (8 —? 9) reakciókat bármilyen ismert halogénezési eljárás szerint elvégezhetjük. Halogénezőszerként például klórt, brómot, jódot, szulfuril-kloridot alkalmazunk. A (3) illetve (8) képletű vegyületek halogénezését előnyösen inért oldószerben, így például szén-tetrakloridban, toluolban vagy metilén-kloridban végezzük 1-2 ekvivalens klórral. A reakciót általában -70 és 0 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 - 2 órán át végezzük.

A (4 —5>5), illetve (9 --Ξ> 1 □) reakcióknál a (4) illetve (9) általános képletű vegyületeket körülbelül 1-2 ekvivalens mennyiségű bázissal, így például nátrium-metoxiddal, kálium-terc-butoxiddal, nátrium-fenoláttal, nátrium-tiofenoláttal vagy diazabicikloundecénnel végezzük alkalmas inért oldószerben, így például toluolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. A reakcióidő általában 30 perc és 2 óra közötti idő, a reakció hőmérséklet -70 °C és szobahőmérséklet *· • · ··

között változhat.

A (3 —í>5) illetve (8 —9 10) reakciók szerinti közvetlen cikli^álásnál a (3) illetve (8) képletű vegyületet 1-3 ekvivalens higany(1I)-sóval, így például higany-klór idal reagáltatjuk alkalmas inért oldószerben, így például glimben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. A reakciónál egy vagy több különböző higany(II)-só keverékét is alkalmazhatjuk, így például higany(II)-oxid és higany(II)-klorid 1:1 arányú keverékét is alkalmazhatjuk. A reakció hőmérséklet általában 60 - 100 °C közötti érték, és a reakcióidő 2-20 óra között van.

Az (5 —^6) illetve (10 -Ξ> 11) reakciókat, amelyek a védőcsoportnk eltávolítására szolgálnak, ismert eljárások szerint végezzük, így például katalitikus hidrogénezést, hidrolízist, redukciót, nukleofil szubsztitúciót vagy szolvolízist végzünk. A hidrogénezésnél katalizátorként például pla+inafémeket vagy azok oxidjait, Raney-nikkelt, szénhordozós palládiumot alkalmazunk. A reakciónál oldószerként metanolt, etanolt, ecetsav-etilészter/víz vagy etanol/víz elegyet alkalmazunk, a hidrogénezőszer 1-50 atm nyomású hidrogén. A hidrogénezési reakció ideje általában 5 perc és 2 óra közötti érték, hőmérséklete 0 - 25 °C között van. A hidrogénezést adott esetben enyhe bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Az (5) illetve (10) képletű vegyületek védőcsoportjainak hidrolízissel való eltávolítását alkalmas oldószerben, így például

tetrahidrofurában vagy tetrahidrofurán/víz jelenlétében végezzük 1 ekvivalens bázissal, így például hígított, vizes nátrium-hidroxiddal. A reakcióidő általában 5-60 perc, a reakció hőmérséklete -30 - 0 °C közötti érték. A védőcsoportok reduktív eltávolítását alkalmas oldószerben, így például ecetsav/'víz elegyben 1-3 ekvivalens redukálószer jelenlétében, így például cinkpor jelenlétében végezzük. A reakcióidő általában 30 perc és 2 óra közötti érték, a reakció hőmérséklet -30 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A nukleofil szubsztitúcióval végzett védőcsoport eltávolítást, inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban végezzük nukleofil szerrel, így például tetrabuti1-ammónium-fluoriddal való reakcióval. A reakcióidő 30 perc és 2 óra, a reakció hőmérséklet -30 °C és szobahőmérséklet közötti érték. A szolvolízissel végzett védőcsoport eltávolításnál alkalmas oldószert, így például tetrahidrofuránt alkalmazunk, és a reakciót 1-2 ekvivalens Lewis-savval, így például alumínium-trikloriddal végezzük, majd a terméket szolvolizáló oldószerrel, így például vízzel reagáltatjuk.

A reakcióidő 30 perc és 2 óra, a reakcióhőmérséklet 0 °C és szobahőmérséklet közötti érték.

A (2) képletű, háromszorosan szubsztituált acetil-klorid vegyületek részben kereskedelmi forgalomban kaphatók, ígv például a pivaloil-klorid vagy a 3-klór-pivaloil-klorid, vagy irodalomból ismertek, mint például a 2-metil-2-fenil-propanoil-klorid /Helv. Chim. Acta 54, 870 (1971); J. Org. Chem. 22, 3268 (1974)7 vagy •t ····· · · * · · · ♦ · • ·*· ·» ·· • ··«·*· · ······· · ··

-21a 3-acetoxi-pivaloil-klorid /Bull. Chem. Soc. Francé 31, 125 (1904); J. Org. Chem. 24, 1228 (1959)7, vagy pedig analóg eljárásokkal, ismert vegyületekből állíthatók elő, mint például a 2-metil-2-tienil-propanoil-klorid, a feni1-származékokra ismert körülmények között.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a (3) illetve (8) illetve (4) illetve (9) általános képletű vegyü. 3 4 5 letek az có -szénatom R , R és R csoportokkal való triszubsztitúciója miatt kizárólag keton formában fordul elő, amelyet a 11,6 ppm-nél mutatkozó NMR-enol-rezonancia hiánya miatt /Tetrahedron 28.» (16) , 1389-1504 (1982), 2490. ο_λ7 és a körülbelül 1720 cm^-^ sávnál megjelenő keto^n-karbonil-sáv és az 1755 cm értéknél megjelenő telített karbonsav-észter sáv (IR spektrum, metilén-klorid) igazol. A keton-szerkezetet igazolja a hiányzó reakcióképesség is: így ezek a vegyületek metilén-kloridban szűrőpapírra felvive és vizes. vas(III )-klorid-oldattal bepermetezve, viola szinű elszíneződést nem mutatnak. A (3) illetve (8) és (4) illetve (9) általános képletű keton-vegyületek diazometán-oldattal éterben reagáltatva enol-éterré nem alakíthatók. Mindezek a megállapítások ellentétben állnak a korábban ismert köztitermékekkel, amelyek a három szubszutituenst nem tartalmazzák. Ezen ismert vegyületek kizárólag vagy túlnyomórészt enol-formában fordulnak elő /00 18 305 Al számú európai szabadalmi leírás, 3. oldal; Tetrahedron 38, ( 16), 2490 ( 1982);

• · · • ·

-22J.C.S. Chem. Comm. 1977, 720, J.C.S. Chem. Comm. 1977, 905).

Ezek azt mutatják, hogy a (3) illetve (Θ) és (4) illetve (9) vegyületek eddig még sem előállítva, sem tovább reagáltatva nem voltak. Mivel a (I) illetve (II) általános képletű végtermékek ezen a ketonos köztiterméken keresztül állíthatók elő, a (I) és (II) általános képletű vegyületek újdonsága ezúton is igazolható. Bár a korábbi szabadalmi bejelentésekben (például 00 IB 305 Al számú európai szabadalmi leírás) említenek a 2-es helyzetben elágazó alifás csoporttal szubsztituált oxapenem-3-karbonsavakat, ezen vegyületeket azonban enolokból állítják elő, így a (I) és (II) általános képletű találmány szerinti vegyületek újdonságát nem érintik.

4R-konfigurációjú királis, (1) illetve (7) általános képletű azetidin-2-on-vegyületek alkalmazásával a fentiekben leírt (1 —7*6) illetve (7 —9» 11) reakciók szerint királis, (I) illetve (II) általános képletű, 4R-konfigurációjú l-oxapen-2-em-3-karbonsavakat állíthatunk elő.

A (I) és (II) általános képletű vegyületek egyik előállítási formája, amikor az r\ r\ R^ csoportokat alakítjuk át a (3) illetve (8) általános képletű ketonoknál. így például ha = alkil-Cl csoport, azt nukleofil vegyületekkel, így például tetraazil-ammónium-aziddal = alkil-csoporttá alakíthatjuk. Ennél

-23a reakciónál általában oldószerként DMF-t alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet 0-80 °C, és a reakcióidő 2-48 óra közötti érték.

A (I) és (II) általános képletű vegyületek egyik előnyös találmány szerinti előállítási eljárásánál az (5 —? 6) illetve (10 —^>11) reakcióknál a védőcsoportokat hasítjuk le. így például az R , R védett

4 5 hidroxil-csoportokat, de az R , R , R védett hidroxi-alkil- vagy védett amino-alkil-csoportokat is eltávolíthatjuk az R^ védőcsoportokkal egyidőben.

A C reakcióvázlaon az (1) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárását mutatjuk be. Az (1) képletű vegyületet ismert eljárások szerint (12) általános képletű 4-acil-oxi-azetidin-2-onból vagy (13) általános képletű szulfonil-azetidin-2-onból állítjuk elő. A C reakcióvázlaton bemutatott képletekben R^,

7 4 9

R , R és R jelentése a fenti, és R jelentése alkilvagy arilcsoport. így például metil- vagy fenilcsoport, a és R jelentése alkil- vagy arilcsoport, így például metil- vagy fenilcsoport, vagy hidroxi-alkil- vagy hidroxi -aralkil-csoport , így például 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-izopropil-, 2-hidroxi-l-fenil-etil- vagy 2-hidroxi-terc-butil-csoport.

A (12 —=> 15) illetve (13 -^>15) reakcióknál a (12) illetve (13) általános képletű vegyületet (14) általános képletű merkaptán 1 - 1,5 ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk alkalmas oldószer, így például tét• 4

-24rahidrofurán, tetrahidrofurán/víz vagy izopropanol/víz jelenlétében, majd a kapott terméket bázissal, így például diazabiciklo-undecénnel vagy nátrium-hidroxiddal (15) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ennél a reakciónál a reakcióhőmérséklet -30 °C és szobahőmérséklet közötti, és a reakcióidő 30 perc és 4 óra közötti érték.

A (15 —7) 1) reakciónál a (15) általános képletű vegyületet egy (16) általános képletű alkalmas bróm-ecetsav-észterrel reagáltatjuk inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy ezen oldószerek hexánnal alkotott elegyében, erős bázis, így például butil-lítium, kálium-terc-butoxid, lítum-diizopropil-amid vagy lítium-bisz-(trimetil-szilil-amid) jelenlétében, amikoris (1) képletű vegyületet nyerünk. A reakcióhőmérséklet általában -70 és 0 °C, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti érték.

A (12) általános képletű vegyületet klór-szulfonil-izocianátból és vinil-észterből kiindulva - állítjuk elő /.Ann. Chem. 1974, 5397, de előállíthatjuk penicillinből kiindulva is /Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, szerkesztő: G. I. Gregory, The Royal Society of Chemistry, London, 330-348. o. (1981)7. A (13) általános képletű vegyületet a (12) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő /Ánn. Chem. 1974, 539 vagy Journ. Amer. Chem. Soc., 102, 2039 (1980) illetve Recent Adv. in the Chem. of ^-Lactam Antibiotics,

• « · 9 · ·· « ·· • «·· ·» • 9999 9 szerkesztő: G. I. Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, 368-378. old. (1981)7, vagy pedig penicillinből kiindulva /Tetrahedron Lett. 22, 4141-4144 ( 1981 )7.

(12) illetve (13) általános képletnek megfelelő, 4R-konfigurációjú királis azetidinon-vegyületekből kiindulva hasonló konfigurációjú királis (1) képletű vegyületet nyerünk.

A (7) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagok előállítását a 0 reakcióvázlaton szemlél1 2 tétjük. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R , R , R^ és R^ jelentése a fenti, R^ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy arilcsoport, így például metil- vagy fenilcsoport, és jelentése könnyen felvihető véd^csoport, így például alkil-, aril-, aralkil-, acil- vagy trialkil-szilil-csoport, előnyösen benzil-, acetil-, benzoil-, trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A védőcsoport minősége nem kritikus, mivel azokat nem kell lehasítani, de egy későbbi reakciólépésnél, a (8 —59) halogénezésnél, vagy a (8 —6>10) higany(II)-sóval végzett ciklizálásnál a lehasításra kerülő molekularésszel együtt eltávolításra kerülnek.

A (17 —5 19) reakciónál a (17) általános képletű vegyületet inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofurán/hexán elegyben 1 - 1,2 ekvivalens mennyiségű erős bázissal, így például lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd ezt követően (18) általános képletű ketonnal (19) általános képle• · · · * • · · · · ♦ • ♦·· · * ·· « *·«··· · ······· · · ·

-26tű vegyületté alakítjuk. A reakcióhőmérséklet általában

-70 és 0 °C, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti érték .

A (19 —t>10) reakciónál a (19) általános képletű vegyületet inért oldószerben, így például tetrahidrof uránban , 1 - 1,5 ekvivalens mennyiségű savkloriddal, így például tionil-kloriddal, p-toluolszulfonsavkloriddal, metánszulfonsavkloriddal vagy acetilkloriddal reagáltatjuk, majd ezt követően 1-5 ekvivalens mennyiségű bázissal, így például piridinnel, trietil-aminnal vagy N,N-dimetii-amino-piridinnel reagáltatjuk, és a képződött észtert inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban erős bázissal, így például kálium- terc-butoxidda1 vagy diazabiciklo-undecénnel (20) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakcióhőmérséklet értéke mindkét reakciólépésnél, azaz az észterezésnél és az eliminálásnál egyaránt -30 és +50 °C közötti érték. A reakcióhőmérséklet az észterezésnél a bázis erősségétől függően 2-48 óra, az eliminálásnál általában 30 perc és 2 óra közötti érték. A (19) általános képletű vegyületről a víz lehasítást egyszerű melegítéssel, inért oldószerben, így például toluolban végezzük, a víz lehasítását elősegítő katalizátor, így például p-toluolszulfonsav vagy p-toluolszulfoklorid jelenlétében. A reakcióhőmérséklet a toluol visszafolyatási hőmérsékletén általában 2- 10 óra.

• · · · · ·«

-27Α (20 —ί>21) gyűrű nyitási lépésnél a (20) általános képletű vegyületet savas oldószerben, így például ecetsav/víz elegyben melegítjük. A reakcióidő a visszafolyatási hőmérsékleten (körülbelül 110 °C) általában 30 perc és 2 óra közötti érték.

A (21 —22) reakció során az R^·¹ csoport bevitelét úgy végezzük, hogy a (21) általános képletű vegyületet 1 - 1,3 ekvivalens mennyiségű alkalmas, könnyen bevihető alkilező- vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, így például benzil-kloriddal, benzil-bromiddal, acetil-kloriddal, benzoil-kloriddal, trimetil-klór-szilánnal vagy terc-butil-dimetil-klór-szilánnal bá?is, így például kálium-terc-butoxid, trietil-amin, N,N-dimetil-amino-piridin, piridin vagy imidazol jelenlétében, inért oldószeres közegben, így például tetrahidrofuránban, vagy dimetil-formamidban. A reakcióhőmérséklet általában -30 °C és szobahőmérséklet közötti érték.

A (20 —R> 23) oxidációs reakciót úgy végezzük, hogy a (20) általános képletű vegyületet egy önmagában ismert oxidálószerrel - amely szulfoxidálásra alkalmas, így például kálium-permanganát, hidrogén-peroxid, m-klór-benzoesav - reagáltatjuk általában inért oldószerben, amikoris (23) általános képletű vegyületet nyerünk. Oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot vagy acetont alkalmazunk, és az oxidálószer, így például az m-klór-perbenzoesav mennyisége 2 - 2,5 ekvivalens. A reakcióhőmérséklet -30 °C és szobahőmérséklet, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti érték.

···· ·

-28Α (23 —^24) gyűrűnyitási reakciónál a (23) általános képletű vegyületet savas oldószerben, így például ecetsav/víz elegyben melegítjük. A reakcióidő 110 °C körüli reakcióhőmérséklet esetében 30 perc és 2 óra közötti érték.

A (24) általános képletű vegyületet ezután (14) általános képletű vegyülettel reagáltatva bázis, így például nátrium-hidroxid vagy diazabicikloundecén jelenlétében (22) általános képletű vegyül été alakítjuk. A reakciókörülmények azonosak a (12 —? 15) reakciólépésnél alkalmazott körülményekkel.

A (22) általános képletű vegyületet (16) általános képletű bróm-ecetsav-észterrel reagáltatva, erős bázis, így például butil-lítium, lítium-diizopropil-amid vagy lítium-bisz-(trimetil-szilil-amid) jelenlétében (7) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciókörülmények azonosak a (15 —5* 1) reakciónál megadott körülményekkel .

A (17) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő /Recent Adv. in the Chem. of £-Lactam Antibiotics, szerk: G. I. Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, 368-378. (1981) vagy Tét. Lett.

, 4141-4144 (1981)7. 7R-konfigurációjú királis kiindulási anyag esetében a (17 —7) reakciónál azonos konfigurációjú (7) általános képletű vegyületet nyerünk.

A találmány szerint alkalmazott

2 vegyületekben R és R jelentése előnyösen hidrogénatom, alkilcsoport, védett vagy nem védett hidroxi-al *· • · ·· · ·· • 9 9 ·«· • · •··· ···

-29kil- vagy védett vagy nem védett dihidroxi-alkil-csoport, amelyekben az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak. Az r\ R⁴ és R^ szubsztituensek előnyös jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, alkenil-cikloalkil-, cikloalkenil-alkil-, aril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-csoport, ahol az alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoportok 1-6 szénatomosak, a cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoportok 3-6 szénatomosak, és az aril3 4 5 csoportok 6-10 szénatomosak. R , R és R jelentése lehet továbbá heteroaril-, heteroaralkil-, heteroaralkenil-, heteroaralkinil-, alkil-heteroari1-, heterociklusos-, heterociklusos-alkil-, heterociklusos-alkenil-, heterociklusos-alkinil-, alkil-heterociklusos-csoport, ahol az alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoportok 1-6 szénatomosak, és a heteroaromás vagy heterociklusos csoportok lehetnek mono- vagy diciklusosak, és 3 - 6 gyűrűatomot tartalmaznak, amely egy vagy több valamely következő atom: oxigén-, kén- és nitrogénatom, továbbá az említett csoportok szubsztituensei például a következők lehetnek: védett vagy nem védett hidroxi-, hidroxi-alkil-oxi-, amino-alkil-oxi-, amidino-alkil-oxi-, alkil-oxi-, acil-oxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, heterociklusos-oxi-, karbamoil-, karbamoil-oxi-, tiokarbamoil-, tiokarbamoil-oxi-, alkil-karbamoil-oxi-, alkil-tiokarbamoi1-oxi-, merkapto-, alkil-tio-, hidroxi-alkil-tio-, amino-alkil-tio-, amidino-alkil-tio-, acil-tio-, aril ·· ···· · ·· • · · · · · • ··· · 9 ·· • ······ · ·♦♦· ··· « ·«

-30—tio—, alkil-heteroaril-tio-, hidroxi-alki1-heteroari1-tio-, heterociklusos-tio-, karbamoil-tio-, alkil-karbamoil-tio-, tio-karbamoil-tio-, alkil-tio-karbamoil-tio-, védett vagy nem védett amino- vagy monoalkil-amino-, dialkil-amino-, oxo-, védett vagy nem védett oximino- vagy alkil-imino-, tetraalkil-ammónium-, cikloalkil-amino-, aril-amino-, heteroaril-amino-, heterociklusos-amino-, acil-amino-, amidino-, alkil-amidino-, guanidino-, alkil-guanidino-, karbamoil-amino-, alkil-karbamoil-amiπο-, tio-karbamoil-amino-, alkil-tio-karbamoil-amino-, nitro-, klór-, bróm-, fluor-, jód-, azido-, ciano-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, szülfonamido-, szulfamoil-oxi-, alkil-szulfonil-oxi- vagy védett vagy nem védett szulfo-, szulfoxi- vagy karboxi-csoport, és a szubsztituensek száma egy vagy több lehet, és az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak, az árucsoportok 6-10 szénatomosak, és a heteroaromás vagy heterociklusos-csoportok lehetnek mono- vagy biciklusosak, és 3 - 10 gyűrűatomosak, és a heteroatomok száma lehet egy vagy több oxigén-, kén- és nitrogénatom.

Különösen előnyös csoportját képezik a találmány szerint alkalmazott vegyületek, amelyek

2 képletében R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, védett vagy nem védett hidroxi-alkilvagy védett vagy nem védett dihidroxi-alkil-csoport, amelyekben az alkilcsoport 1-6 szénatomos, R^ és R^ jelentése metilcsoport, és R^ jelentése (a) - (t) képletű cső• · · · · • ·

-31port, továbbá valamely következő képletű csoport:

• « · · • · · · · · « · ···· · · ··· · ··

II

CH -S-C-NH

II

CH₂-S-C-NHCH₃

CH₂-S-CH

CH₂-S-CH₂-CH₂-NH

NH

H

CH -NH

II

CH -NH-C-NH ch -nh-cho fari ch₂-nh-c_x n

II

CH₂-O-C-CH₃

CH -O-CHO ch₂-ci

II

CH₂-O-C-NH-CH₃

0	S	S
II	II	II
CH -O-C-NH	ch2-o-c-nh2	CH2-S-C-Nn2

S	S
II	II
CH_-O-C-NH-CH_	CH -C-NH-CH.	CH -CH-NH-
2 3	2 3	2 2 2

NH // CH_-CH_-NH-C

2 ' ^CH2

-NH-C

NH //

ch₂-ch₂-ch₂-nh₂

NH

CH -CH -CH -NH-C

2 2 \ ^CH2~^CH2~^COOH

CH₂~COOH • · • · ·· · ·· • · · · · · ·· • ··· · · · · » • «······ · ···· ··· · ·· »··

-32cooh ch₂-ch₂-ch₂-cooh ch₂-oh

II

CH₂-CH₂-CH₂-OH CH₂-CH₂~O-C-NH₂ c=n o 0 π II

CH₂-CH₂-O-C-NHCH₃ CH₂-CH₂-CH₂-O-C-NH₂

II ^CH2~^CH2^CH2^{_O C NK}~^CH3 CH₂-CH₂-CH₂-NH-CHO.

védőcsoportok előnyös jelentése például a következő: benzil-, p-nitro-benzil-, metil-, terc-butil-, difenil-metil-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, triklőr-etil-csoport; továbbá valamely következő gyógyászatilag elfogadható észtercsoport: pivaloil-oxi-metil-, allil-metallil-, 2-oxo-etil-, 2-oxo-propil-, (2-metil-tio)-etil- vagy 3-butén-l-il-csoport.

2

Az R és R hidroxi-alkil- vagy dihidroxi-alki1-csoportok előnyös védőcsoportjai például a következők: benzil-, p-nitrobenzi1-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitrobenzil-oxi-karbonil-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, benzilidén- vagy oxo-metilén-csoport.

4 5

Az R , R és R csoportok szubsztituenseinek védőcsoportjai előnyösen azonosak az előzőekben megadott védőcsoportokkal.

A találmány oltalmi körébe tartozik a (I) és (II) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sóinak az alkalmazása . _ . Ezen sók ·· * · · • · · · «··· ··· • · e · · ·

-33• ··· • ·V •· · • · · ··· számos szervetlen és szerves bázissal képzett sót foglalnak magukban, így például a következőket: fémsók, így például alkálifém- vagy földalkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, továbbá primer, szekunder- vagy tercier aminokkal nyert sók, így például a következő aminokkal nyert sók: monoalkil-amin, dialkil-amin, trialkil-amin, rövidszénláncú-alkanol-amin, di(rövidszéniáncú alkanol-amin), rövidszénláncú alkilén-diamin, Ν,Ν-diaril-alkil-rovidszénláncú alkilén-diamin, aralkil-amin, amino-szubsztituált-rövidszénláncú alkanol, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-amino-szubsztituált rövidszénláncú alkanol, amino-, poliamino- és guanidino-szubsztituált rövidszénláncú alkánsavak, valamint nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos aminok. Példaképpen a következő vegyületekből levezethető sókat soroljuk fel: nátrium-hidroxid-, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-hidroxid, kalcium-karbonát, trimetil-amin, trietil-amin, piperidin, morfolin,- kinin, lizin, protamin, arginin, prokain, etanol-amin, morfin, benzil-amin, étilén-diamin, N,N'-dibenzil-etilén-diamin, dietanol-amin, piperazin, dimetil-amino-etanol, 2-amino-2-metil-l-propanol, teofillin vagy N-metil-glukamin.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a (I) és (II) általános képletű vegyületek savaddíciós

4 sóinak alkalmazása is. Ezen sókat az R , R és R^ csoportokban lévő aminocsoportokkal képezzük. A «· ···· • ·

-34• ··· · fr ·· • ···«·· · ·**··«· · ·· · sók lehetnek szerves vagy szervetlen savakkal, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, citromsavval vagy borkősavval képzett sók.

A sók lehetnek monosók, így például mononátrium-só, amelyet a (I) vagy (II) általános képletű vegyületek és 1 ekvivalens nátrium-hidroxid reagáltatásával nyerünk, de lehetnek kevert di-sók is. Ilyen sókat például úgy állíthatunk elő, hogy 1 ekvivalens, kétértékű kationt tartalmazó bázist, például kalcium-hidroxidot 1 ekvivalens (I) és (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással nyert sók gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus származékok, amelyeket szintén hatóanyagként alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményekben. Alkalmazhatjuk továbbá őket más egyéb gyógyászati hatóanyagokkal is elkeverve, amikor széles hatásspektrumú gyógyszerkészítményeket nyerünk.

A találmány szerint alkalmazott stabil oxapen-2-em-karbonsavak értékes antimikróbás hatású anyagok, amelyek igen hatásosan alkalmazhatók különböző grampozitív és gram-negatív patogén mikroorganizmusokkal szemben. A szabad savak, és különösen azok sói, így például amin- vagy fémsói, különösen az alkálifém- és földalkálifém sók igen hasznos baktericidek, és alkalmazhatók érzékeny patogén mikroorganizmusok eltávolítására a fogászati és gyógyászati készülékeknél, mikroorganizmusok elválasztására, valamint a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati célokra. Ez utóbbi esetekben szer<*·

-35• ♦ · • »«· · « • · * · · ··«··· · vetlen és szerves bázisokkal nyert gyógyászatilag elfogadható sókat alkalmazunk, mint az a penicillinek és cefalosporinok adagolásánál ismert. Alkalmazhatjuk például az alkálifém- vagy földalkálifém-sókat, a primer, szekunder és tercier aminsókat. Ezen sókat általában gyógyászatilag elfogadható folyékony vagy szilárd hordozóanyagokkal alkalmas dózisegység formára hozzuk. Ilyen dózisegységek például a pirulák, tabletták, kapszulák, kúpok, szirupok.^ elixírek, amelyeket önmagában ismert módon állítunk elő.

A találmány szerinti alkalmazott (I) és (II) általános képletű vegyületek értékes antibiotikumok, és előnyösen alkalmazhatók a különböző öram-pozitív és ^ram-negatív baktériumok ellen, és mind a humán, mind az állatgyógyászat területén felhasználhatók. így például alkalmazhatók a következő gram-pozitív vagy gram-negatív baktériumok által előidézett fertőzések kezelésére: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas és Bacterium proteus.

A találmány szerinti antibakteriális szereket továbbá állati tápok, valamint élelmiszerek és különböző tápanyagok konzerválásához adalékként felhasználhatók, mint fertőtlenítő anyagok. Vizes oldatokban a koncentráció általában 0,1 - 100 rész antibiotikum/mi11ió rész oldat, amely oldatot káros baktériumok elpusztítására vagy a szaporodásuk meggátlására alkalmazhatjuk orvosi

-364« ···* « 9« • · ♦ · · · • ·· * · · · · • ······ 4 ·····»· « és fogorvosi készülékeknél, de felhasználhatók ipari területeken is, így például vizes alapú bevonóanyagoknál, vagy papíripari malmoknál lágy vizekhez való adagoláskor, a káros baktériumok növekedésének meggátlására.

A találmány szerinti eljárással nyert készítményekben a hatóanyag lehet egy vagy több találmány szerinti eljárással nyert (I) vagy (II) általános képletű vegyület. A készítmények lehetnek tabletták, porok vagy folyékony oldatok, vagy szuszpenziók vagy elixírek, és adagolásuk történhet orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan.

A készítményeket előnyösen a gyomor-bél traktuson keresztül felszívódó készítmények formájában adagoljuk. A tabletta és kapszula készítmények orális adagolás esetében dózisegység formában kerülnek előállításra, és a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat, így például kötőanyagokat, például szirupok, akácmézga, zselatin, szorbit, tragant vagy polivinil-pirrolidon; töltőanyagokat, így például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicerin; kenőanyagokat, például magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol, szilicium-dioxid; dezintegrációs anyagokat, például burgonya-keményítő; vagy nedvesítő anyagokat, így például nátrium-lauril-szulfátot tartalmaznak. A talbettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális, folyékony készítményeket vizes vagy olajos szuszpenziók, • · ··♦· « «· • · · · · • ··· · · 99 • *·«··· ·

-37oldatok, emulziók, szirupok, elixírek formájában nyerjük, vagy előállíthatjuk száraz készítmények formájában is, amelyeket vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal közvetlen a felhasználás előtt teszünk felhasználásra alkalmassá. Az ilyen folyékony készítmények az ismert adalékanyagokat tartalmazzák, így például szuszpendálószereket, például szorbit-szirupot, metil-cellulózt, glükózt/cukor-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát, gélt, vagy hidrogénezett élvezhető olajokat, így például mandula-olajat, frakcionált kókusz-olajat, olajos észtert, propilénglikolt vagy etil-alkoholt, továbbá konzerválószereket, így például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot, vagy szorbinsavat tartalmaznak. A kúpkészítményeket ismert kúp-alapanyagok, így például kakaóvaj vagy más gliceridek alkalmazásával állítjuk elő.

Az injekció-készítményeket előállíthatjuk dózisegység formában ampullákban vagy tartályokban, amelyek több dózisnak megfelelő anyagot tartalmaznak konzerválószerekkel együtt. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, amelyek lehetnek olajos vagy vizes készítmények, és például a következő adalékanyagokat tartalmazhatják: szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálóanyagok. Az aktív hatóanyagot klórkészítmény formájában is előállíthatjuk, amelyet alkalmas hordozóanyaggal, így például steril, lázkeltő anyagot nem tartalmazó vízzel közvetlen a felhasználás előtt hozunk felhasználásra kész állapotba.

• ··· · · ·· · • · *··· « · · ···· ··« · ·· ···

-3Ρ-Ζ υ

A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk az orr nyálkahártyáján vagy a torokban vagy a légúti szövetekben felszívódni képes készítmények formájában is. Ilyen készítmények például a különböző porvagy folyékony alakú spray-k, vagy inhalálószerek, valamint elszopogatható bonbonok vagy ecsetelő készítmények. A szem vagy a fül kezelésére alkalmas készítmények lehetnek kapszulák, amelyek folyékony vagy félszilárd anyagokat tartalmaznak, lehetnek továbbá cseppkészítmények. Helyi alkalmazáshoz hidrofób vagy hidrofil alapanyagokat tartalmazó krémeket, kenőcsöket, lemosókat, ecsetelőés/vagy porkészítményeket állítunk elő.

A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények a hordozóanyag mellett még tartalmazhatnak különböző stabilizátorokat, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, kenő-, szuszpendáló-, valamint viszkozitást befolyásoló szereket, továbbá ízanyagokat is. A készítmények tartalmazhatnak egyéb ismert aktív hatóanyagokat is, ilymódon szélesebb antibiotikus hatásspektrum biztosítható.

Az állatgyógyászati készítményeket előállíthatjuk például intramammális formában, akár hosszú hatású, akár gyorsan felszabaduló készítmények formájában.

A dózis mennyisége nagymértékben függ a kezelendő beteg súlyától, az adagolás gyakoriságától, stb. Általános fertőzés esetében általában parenterális adagolást, intesztinális fertőzés esetében pedig orális alkalmazást

-39·· ·υ«· * «« • · · ♦ · · • ··· · · »· • * ···· · · ···· ··· « «· ·· ··· alkalmazunk. A dózis általában orális adagolás esetében naponta körülbelül 15 - 200 mg hatóanyag/testtömeg kg, amelyet egy vagy több részletben lehet adagolni. Felnőtt humán beteg esetében az előnyös dózis naponta 40 - 120 mg aktív hatóanyag/testtömeg kg.

A találmány szerinti eljárással nyert készítményeket különböző egységdózis formákban, így például szilárd vagy folyékony, orális adagolásra alkalmas dózis-formákban adagoljuk. Ezek a készítmények egységdőzisonként 0,1 -99¾ aktív hatóanyagot tartalmaznak, előnyösen a hatóanyagtartalom 10 - 60 %. A készítmények általában 15 - 1500 mg, előnyösen 250 - 1000 mg hatóanyag-tartalműak. Parenterális adagolásnál az egységdózisok általában a vegyületek steril vizes oldat formájában tartalmazzák, vagy pedig a hatóanyag oldható por, amelyet felhasználás előtt oldunk fel.

• · · · · ·

-40Béta-laktamáz aktivitás meghatározása

Eljárás: A Mezlocillin lebomlását agar lyukteszt segítségével Streptococcus pyogenes W baktériummal vizsgáltuk, amelynek érzékenységi határa 1 mcg/ml alatt van.

A baktériumok telepképződési képességét a baktériumok OXOID-Iso-Sensitest-Agar-ra való kitelepítésével vizsgáltuk. Mindkét módszer a szakterületen ismert eljárás.

Mezlocillin ^-laktamáz által okozott lebomlása és ennek oxapenem által létrehozott gátlása

Mezlocillin mcg/ml-ben

Reakcióidő (min)

	0	30	60	240
a képződött ^>-laktamáz oxapenem nélkül Pseudomonas aeruginosa W-ből	100	35	0
1 meg oxapenemmel	100	100	100
1 meg clavalánsavval	100	40	0
10 meg clavalánsavval	100	27	0
Bétalaktamáz E. coli. 4787 TEM 1-ből oxapenem nélkül	100	65	43	0
10 meg oxapenemmel	100	100	100

A kombinációk szinergetikus hatása.

Staphyloccocus aureus 25 455/1 telepképződési képességének • ·

-41csökkenése Mezlocillin hatására folyékony tápközegben.

Telepek száma 6 órás hatásidő után (lóg N)

Kontroll	3,5xl08
0,1	meg	oxapenem	l,4xl08
2,0	meg	mezlocillin	1,ΟχΙΟ6
0,1	meg	clavulansav	1,ΟχΙΟ8
2,0	meg	mezlocillin+	5,5xl04
o,i	meg	clvulansav
2,0	meg	mezlocillin+	4,0xl02
oa	meg	oxapenem

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal közelebbről illusztráljuk.

Hatóanyag előállítási példák

1. példa

2-terc-Butil-l-oxapenem-2-em-3-karbonsav, p-nitrobenzil-észtere és nátrium-sójának előállítása (KI képletű vegyület) lépés: terc-Butil-tioazetidin-2-on (Kla képletű vegyület)

9,689 g (75 mmól) 4-acetoxi-azetidin-2-ont • · · · ·» ·· · • ······ · · ······ · ·· 4 « ·

-42és 7,76 g (86 mmól) terc-buti1-merkaptánt feloldunk 75 ml vízmentes THF-ben, és -3 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 13,13 g diazabiciklo-undecént (DBU) körülbelül 35 perc alatt, úgy, hogy a reakcióhőmérséklet ne emelkedjen -1,5 °C fölé. A reakciókeveréket egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten, majd ezután még 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 500 ml metilén-kloridot, 100 ml telített vizes konyhasó-oldattal, majd 100 ml 2 n sósavval, majd ismét 100 ml konyhasó-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó szilárd anyagot 300 g szilikagélen kromatografáljuk (toluol/ecetsav-etil-észter 2:1), majd a kromatografálás után nyert anyagot metilén-klorid/hexánból átkristályosítjuk, amikoris 6,5 g cím szerinti terméket nyerünk.

Op.: 119 - 121 °C.

IR-spektrum (metilén-klorid). 3410, 2955, 2905, 2865, 1770, 1460, 1410, 1370, 1340, 1160, 970, 925 cm^-1.

A terc-butil-tio-azetidin-2-on előállítása

4-benzoil-oxi-azetidin-2-on-ból

9,3 ml (82,5 mmól) terc-buti1-merkaptánt feloldunk 37,5 ml acetonitrilben és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 41,25 ml (82,5 mmól) 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. 25 perc elteltével 14,32 g '75 mmól) 4-benzoil-oxi ·· ····· ·· • » · · * * · · * ·· ·· • ······ ······· · ··

-azetidin-2-ont adagolunk hozzá 56 ml acetonitrilben oldva (melegedés!), úgy, hogy a reakcióhőmérséklet a 0 °C értéket ne haladja meg. Az adagolásnál képződő csapadék 0 °C hőmérsékleten való keverés közben teljesen feloldódik. A reakciókeveréket ezután 0 °C hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél, toluol/ecetsav-eti1-észter 1:1) kimutatjuk, hogy kiindulási anyag már nincs jelen.

A sárga színű reakciókeverékhez ezután 500 ml metilén-kloridot adagolunk, a vizes fázist elválasztjuk, ismételten 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumckat egyesítjük, majd egymást követően 100 - 100 ml 1 n sósavoldattal, kétszer nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer hígított konyhasó-oldattal mossuk.

A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban az oldószert eltávolítjuk, amikoris 11,8 g (99 %) sárga kristályos anyagot nyerünk, amelyet 160 ml dibutil-éterből 90 °C —5> 0 °C hőmérsékleten átkristályosítunk, amikoris 10,3 g (86 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.

0p.: 119 - 120 °C.

B lépés (4-terc-Butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észter (Klb képletű vegyület)

1,91 g (12 mmól) terc-buti1-tio-azetidin-2-ont 6 ml vízmentes DMF-ben oldunk, keverés közben -70 °C • ♦

-44hőmérsékleten hozzáadunk 14,4 ml 1 n tetrahidrofurános lítium-bisz-(trimetil-szilil-amid) oldatot, majd 4,93 g (18 mmól) bróm-ecetsav-p-nitrobenzil-észtert 6 ml DMFben oldva, és a kapott keveréket -30 °C hőmérsékleten 31 percen át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 100 ml toluolt adagolunk, 3 x 50 - 50 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó 4,3 g szilárd terméket kromatografáljuk (120 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 4:1), majd a kapott 2,6 g tiszta terméket 100 ml vízmentes izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon 2,09 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 82,5 - 84 °C.

IR-spektrum (metilén-klorid): 2955 , 1770 , 1755, 1610, 1530, 1390, 1375, 1365, 1345, 1180, 1110, 945, 915, 855, 845 cm^-1.

C lépés 2-(4-terc-Butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észter (Klc általános képletű vegyület)

1,059 mg (3 mmól) (4-terc-butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 7 ml vízmentes THF-ben, -70 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 6 ml frissen előállított 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz-(trimetil-szilil-amid) oldatot, majd ezt követően -70 °C hőmérsékleten még 1 ml tetrahidrofuránban oldott 382 mg pivaloil-kloridot adagolunk hoz • «

-45zá, és a reakciókeveréket 30 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 200 ml toluolt és kevés vizes ecetsavat adagolunk, a szerves fázist 100 ml 2 n vizes sósavval, majd 2 x 100 - 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó sötétvörös olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (40 g, toluol/ecetsav-etil-észter 9:1), amikoris 795 mg nem-kristályos szilárd anyagot nyerünk.

IR-spektrum (metilén-klorid): 2970, 1770, 1760, 1715,

1610, 1530, 1370, 1350, 1315, 1180, 995,

845 cm'^.

D^-lépés 2-(4-Klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észter (Kld^ képletű vegyület)

439 mg (1,0 mmól) 2-(4-terc-butiltio-2-oxo-l-zaetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 20 ml vízmentes metilén-kloridban, és -50 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 1,6 ml szén-tetrakloridban oldott 166 mg klórt. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük -50 °C hőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk, amikoris 348 mg kristályos szilárd anyagot nyerünk, amely a két cím szerinti diasztereomer vegyület 6:4 arányú ke-

··

veréke.

Op.: 96 - 100,5 °C (bomlik) ^-NMR (CD₃CN): F = 1,04 (s, «-5,4 H, t-butil I), 1,21 (s, ^3,6 H, t-butil II), 3,05 - 3,86 (m, 1H, 3'-H), 5,29 (s, 2H, -O-CH₂-Ar), 5,52 (s, r-0,6 Η, 2-H, I), 5,71 (s, n0,4, 2-H, II), 5,84 (dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz z-0,6 H, 4'-H,

I) , 5,98 (dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz, r~0,4 H,

4’—H, II), 7,51 (d, J = 9 Hz, 0,8 H, Ar-H,

II) , 7,55 (d, J = 9 Hz, r- 1,2 H, Ar-H, I),

8,19 (d, J = 9 Hz, 2 H, Ar-H, I és II).

D₂-lépés 3-terc-Butil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én~2-karbonsav-p-nirobenzil-észter (Kld₂ képletű vegyület)

Az előző lépés szerint nyert 348 mg (0,91 mmól) 6:4 arányú diasztereomer-keveréket 10 ml vízmentes THFben oldjuk, 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 0,91 ml frissen készített 1 mólos terc-butanolos kálium-terc-butilátot, és a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 150 ml benzolt, 3 x 50 - 50 ml 0,5 mólos foszfát-puffer-oldattal (pH = 7) mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó halványsárga szilárd anyagot kromatografáljuk (9 g szilikagél, benzol/ecetsav-etil-észter 97:3), amikoris 237 mg terméket nyerünk, amelyet metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva 200 mg kristályos ···« ·· • · · · « · • ··· · « ·· • ······ · ······♦ · ««

-47anyagot nyerünk.

Op.: 142 - 144 °C.

^-NMR (CD-jCN): <C= 1,29 (s, 9H, terc-butil), 3,40 (dd, = 17 Hz, 3 = 1 Hz, 1 Η, 6-H transz-állású),

3,79 (dd, 3 = 17 Hz, 3 = 2,5 Hz, 1 Η, 6-H cisz-állású), 5,16 (d, 3 = 14 Hz, 1H, -0-CH₂-Ar),

5,42 (d, 3 = 14 Hz, 1 Η, -0-0Η₂~Αγ), 5,85 (dd, 3 = 2,5 Hz, 3 = 1 Hz, 1 Η, 5-H), 7,61 (d, 3 = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H), 8,17 (d, 3 = 8,5 Hz, 2 H, Ar-H) .

IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 1804, 1715, 1610,

1585, 1525, 1350, 1315, 1200, 1165, 1145, 1120, 1080, 1040, 1025, 1015, 885, 855, 840 cm^-1.

UV-spektrum (dioxán): 9 = 277 nm ( C- = 15340).

ma x

E lépés: 3-terc-Butil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, Na-só (Kle képletű vegyület) mg, 10 %-os szénhordozós palládiumot elkeverünk 2 ml ecetsav-etilészterrel és 1 ml vízben oldott

4,7 mg (56 yumól) nátrium-hidrogén-karbonáttal, és hidrogén-atmoszférában hozzáinjektálunk 1 ml ecetsav-etil-észterben oldott 17,3 mg (50 yumól) 3-terc-butil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07-hept-2-én-2-karbonsav-p-nitrobenzil-észtert, és a kapott reakciókeveréket hidrogénezzük. 20 perc leforgása alatt 5,4 ml hidrogén használódik el, amely valamivel több, mint az elméletileg szüksé ♦······ ·« 1« ♦♦· · «··· • ··· · · ·· · • ······ · « ···· ··· · ·· ··· ges mennyiség (4,6 ml). A többfázisú keveréket hűtés közben szűrjük, a hűtött szűrletet (0 °C) kétszer 3-3 ml ecetsav-eti1-észterrel mossuk, a vizes oldatot rögtön nagyvákuumban liofilizáljuk, amikoris 8,8 mg fehér szilárd anyagot nyerünk.

UV (H_o0): A = 269 nm (C= 5800) 360 MHz ^H-NMR-spektrum (0^0): = 1,23 (s, 9H, terc-butil),

3,43 (dd, 0 = 18 Hz, 3 = 1 Hz, 1 Η, 6-H transz-

-állású), 3,72 (dd, 3 = 18 Hz, J 7 2,5 Hz,

Η, 6-H cisz-állású), 5,82 (s, 1H, 5-H).

2. Példa

2-terc-Buti1-6-meti1-1-oxapen-2-em-3-karbonsav, p-nitrobenzil-észtere és nátriumsojának előállítása (K2 képletű vegyület)

Az 1. példában leírt eljárás szerint 4-acetoxi-3-azetidin-2-onból kiindulva az A^, B és C lépéseken keresztül 2-(4-terc-butil-tio-3-metil-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észtert állítunk elő (K2a képletű vegyület), nemkristályos szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 1765, 1760, 1720,

1610, 1525, 1460, 1380, 1365, 1350, 1315, 1205,

1180, 1120, 1050, 855, 840 cm¹.

max

UV-spektrum (etanolban) Λ = 264 nm ( L = 10160).

• · · · · ·· • · · · · · • ··· · · ·· • · ···· · · ·♦····· » *·

-49D^-lépés: 2-(4-Klór-3-metil-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észter (K2d^ képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva az előző pontban leírt vegyületből kiindulva nemkristályos anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet (D^-lépés), amely a két diasztereomer keveréke.

NMR-spektrum (CD-jCN) = 1,19, 1,21 és 1,32 (3 szignál,

12H), 3,59 - 3,98 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) , 5,50 (s, 0,25 H), 5,70 (s, r-0,75 Η) , 5,94 (d, = 5 Hz, r- 0,25 H), 6,09 (d, 3 = 5 Hz, λΌ,75 H), 7,43 - 7,64 (m, 2H), 8,17 (d, = 9 Hz, 2 H).

02~lépés: 2-terc-Butil-6-metil-l-oxapen-2-em-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter (3-terc-butil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-en-2-karbonsav-p-nitrobenzil-észter) (K2d£ képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a lépésnél nyert termékből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet nemkristályos szilárd anyag formájában, amely a cisz-transz-izomerek keveréke.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2965, 1800, 1715, 1585, 1525, 1345,

1310, 1165, 1140, 1085, 1025, 1015, 935, 850 cm 1.

UV-spektrum (dioxán) Λ = 277 nm ( £ = 15200).

max ·· ·· ···· · » · · · · · « ··« · · ·· • ······ · •·*· ··· * +9

-50E lépés: 3-terc-Butil-6-metil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07-hept-2-én-2-karbonsav, Na-só (K2e képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként az előző D₂ lépés szerint nyert anyagot alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag (liofilizátum) formájában. UV-spektrum (H^O): ^_max ⁼ 260 nm ( (Γ = 5800). ^XH-NMR spektrum (D₂0): 1,24 és 1,27 (2s, 9 H), 1,38 (d, = 7,5 Hz), 3,67 (q, 3 = 7,5 Hz, /“0,5 H, transz), 3,96 (dq, 3 = 7,5 Hz, 3=3 Hz,

0,5 H, cisz), 5,55 (s, /-0,5 H, transz),

5,80 (d, 3 = 3 Hz, Λ-0,5 Hz, cisz).

3. Példa

2-terc-Butil-6,6-dímeti 1-1-oxapen-2-em-3-karbonsav, p-Nitrobenzil-észtere és nátriumsója előállítása (K3 képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 4-acetoxi-3,3-dimetil-azetidin-2-onból kiindulva az Ap B és C lépéseken keresztül 2-(4-terc-butiltio-3,3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxapentánsav-p-nitrobenzil-észter (K3a képletű vegyület) állítunk elő kristályos szilárd anyag formájában.

0p.: 87,5 - 90,5 °C, meti1én-klorid/hexánból való átkristályosítás után a két diasztereomer keveréke.

-51IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 2865, 1765, 1755, ·♦*· · «· • · · 9 · • · ·· · · ·· • · ···· · ·

1715,	1610 ,	1 525,	1460, 1390,	1 370 ,	1350, 1315,
1185,	1135,	1105,	995, 850 cm	-1
UV-spektrum (etanol):	^max	= 264,5 nm	( £ =	10930).

D lépés: 3-terc-Butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav-p-nitrobenzilészter (K3d képletű vegyület)

930 mg (2,0 mmól) 2-(4-terc-Butiltio-3,3-dimetil-2-oxo-1-azétidini 1)-4,4-dimeti1-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 460 ml vízmentes dimetoxi-etánban, majd hozzáadunk 1046 mg (5 mmól) sárga higany(II)oxidot és 1358 mg (5 mmól) higany(II)-kloridot, és erőteljes keverés közben visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a sárgás színű oldatot celiten szűrjük, és körülbelül 0,1 térfogatra betöményítjük. Ezután hozzáadunk 500 ml benzolt, 2 napon át 0 °C hőmérsékleten hagyjuk állni,' a képződő színtelen csapadékot leszűrjük és a kapott tiszta oldatot 250 ml telített konyhasó-oldattal, 250 ml 0,5 mólos foszfát-puffer-oldattal (pH = 7) és 250 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatot 50 ml térfogatra betöményítjük, 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük az ismételten kiváló csapadék eltávolítására, és az oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyag sárgás színű, könnyen zavarosodó olaj, amelyet kromatografálunk (25 g Florisil, • · *··· · ·· • · · · · · · • ··· · * 99 • 9 9999 9 9 ···· ··· » «

-52benzol-ecetsav-etil-észter 7:1), amikoris 560 mg tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek olvadáspontja metitlén-klorid/hexán elegyből való átkristályosítás után 119 - 120,5 °C.

IR-spektrum (metilén-klorid): 2935, 2870, 1797, 1715,

1610, 1585, 1525, 1460, 1350, 1315, 1155, 1140,

1085, 1010, 850 cm'¹.

UV-spektrum (dioxán): = 278 nm ( E. = 14980).

max

Tömegspektrum (20 eV, 80 °C): 374 M⁺.

A kapott anyag szerkezetét röntgenanalízissel igazoltuk.

E lépés 3-terc-Butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, Na-só (K3e képletű vegyület)

Az 1. példában leírt eljárás szerint, de 3-terc-butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav-p-nitrobenzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag (liofilizátum) formájában.

UV-spektrum (Ε^Ο): λ_π13χ = 261 nm.

NMR-spektrum (D₂0): 1,23 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 5,50 (s, 1H).

···· · ·· • · · · · • ·♦· · · ·· • ···«« · ···· ··· · ··

-534. Példa

2-(2-Klőr-l,l-dimetil-etil)-6,6-dimetil-l-oxapen-2-em-2-karbonsav, p-nitrobenzil-észtere és nátrium-sójának előállítása (K4 képletű vegyület)

A 3. példában leírt eljárás szerint, de 4-acetoxi-3,3-dimetil-azetidin-2-onból kiindulva, a C lépésben klór-pivaloil-kloridot alkalmazva, az A^ B, C, D lépéseken keresztül nyerjük a (K4a) képletnek megfelelő vegyületet, nemkristályos szilárd any^g formájában.

IR-spektrum (metilén-klorid): 2930, 2875, 1803, 1710,

1590, 1525, 1460, 1370, 1350, 1315, 1255, 1160, 1115, 1090, 1010, 990, 920, 850 cm’¹.

E lépés 3-(2-Klor-l,l-dimetil-etil)-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, Na-só (K4e képletű vegyület)

A 3. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyűletet nemkristályos színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 60 %-os kitermeléssel. NMR-spektrum (D^O): <T - 1,27, 1,30, 1,33 és 1,39 (4s,

12H), 3,74 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,05 (d,

J = 10 Hz, 1 H), 5,52 (s, IH).

UV-spektrum (H₇0): Λ = 265 nm ( £ = 5800).

X ΙΠ α X *< ··»· · ·· • · 4 » » · • ··* · · *· • ····*♦ « ···*··· · *·

-545. Példa

6,6-0ímeti 1-3-(l-metitl-l-fenil-etil)-7-oxo-4-0xa-1-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-sója és p-nitrobenzil-észtere előállítása (K5 képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észterből és 2-metil-2-fenil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, és D₂ lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, nemkristályos világossárga szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2930, 2875, 1800, 1720, 1600, 1525,

1350, 1320, 1145, 1085, 1075 cm^-1.

E lépés 6,6-0imeil-3-(l-metil-l-fenil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-só (K5e képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 50 %-os kitermeléssel.

UV-spektrum (H_o0): A max = 263 nm ( £ = 5600).

<· ·♦·· ♦ * ··· · ·· ·· ♦

• ·

-556. Példa

6,6-Dimetil-3-(1,l-difenil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-sója és p-nitrobenzil-észterének előállítása (K6 képletű vegyűlet)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butiltio-3,3-dimetil-2-oxoazetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észterből és 2,2-difenil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, 0^ és D₂ lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, színtelen szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2930, 2875, 1805, 1725, 1600,

1525, 1350, 1315, 1150, 1085, 1075 cm^-1.

E lépés 6,6-Dimetil-3-(l,l-difenil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-só (K6e képletű vegyűlet)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 63 %-os kitermeléssel.

UV-spektrum (H₂0): ^_max = 265 nm (^ε = 6000).

·· ·· ·· · • · · « · • *·· · · • · ···· · · ··»· ··· · ··

7. Példa

6,6-Dimetil-3-/I-metil-l-(2-tienil)-etil7~7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-sója és p-nitrobenzil-észterének előállítása (K7 képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észterből és 2-metil-2-tienil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, és D₂ lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, halványsárga szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2930, 1795, 1715, 1590, 1520, 1350, 1310, 1140, 1080 cm^-1.

E lépés 6,6-Dimetil-3-/I-metil-l-(2-tienil)-etil7-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-só (K7e képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen, nem kristályos szilárd anyag formájában liofilizálás után 70 %-os kitermeléssel. UV-spektrum (H₉0): A = 270 nm ( 8 = 6500).

Z IPd X ·· ···· · «V • · ♦ · « · ··< · « ·· • * ···« 6 · ···· ·«· «, ·4

-578. Példa

3-(2-Amino-1, 2-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3 .2.07hept-2-én-2-karbonsav előállítása (K8 képletű vegyület)

C lépés: 2-(4-terc-Butilio-2-oxo-l-azetidinil)-5-klór-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észter előállítása (K8c képletű vegyület)

1,06 g (3 mmól) 2-(4-terc-butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észtert elkeverünk 410 /ul (3,17 mmól) klór-pivaloil-kloriddal 38 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil-amid) oldatot, és a kapott keveréket még 30 percen át -70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 250 ml toluolt, 10 ml 2 n vizes sósavval és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, azt ismételten 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldatot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nemkristályos anyagot kromatografáljuk (46 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 19:1), amikoris 980 mg cím szerinti vegyületet nyerünk nemkristályos anyag formájában.

·· ···· · • · · · « · ·· ♦ ··* · · ·· · • · ···· · · · ··*♦ ··· · ·· ···

-58IR (CH₂C1₂) ; 2930, 1770 , 1760 , 1725, 1615, 1530, 1465,

1370, 1250, 1215, 1190, 1110, 1040, 1000,

847 cml.

R³ csoport átalakítása

5-Azido-2-(4-terc-butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-

-4,4-dímeti1-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzilészter (K8d képletű vegyület)

236 mg (0,5 mmól) 2-(4-terc-butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-5-klór-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észtert elkeverünk 200 mg (1,04 mmól) Triton B-aziddal 0,3 ml dimetil-formamidban, és a keverést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk, ezután hozzáadunk toluolt, és kétszer vízzel mossuk a keveréket. A vizes fázist kevés toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk,szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, amikoris 290 mg színtelen anyagot nyerünk.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2930, 2860, 2110, 1775, 1755, 1720,

1610, 1530, 1350, 1180, 1120, 850 cm^-1.

Dj lépés: 5-Azido-2-(4-klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxoperrtánsav-p-nitrobenzil-észter (KOd^ képletű vegyület)

110 mg 5-azido-2-(4-terc-butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 9 ml metilén-kloriddal, -60 °C hőmérsékleten

· ···

tót (1,14 g/10 ml), és a kapott keveréket 2 órán át

-60 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, amikoris 119 mg sárga színű olajos anyagot nyerünk. IR-spektrum (CH₂C1₂): 2930, 2860, 2105, 1780, 1755, 1720,

1610, 1530, 1350, 1190 cm¹.

D₂-lépés 3-(2-Azido-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav-p-nit robenzil-észter (K8d₂ képletű vegyület)

107 mg (0,23 mmól) 5-azido-2-(4-klór-2-oxo-1-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban,

-30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 313 ,ul 0,75 mólos terc

-butanolos kálium-terc-butilát oldatot, és a kapott keveréket 30 percen át -30 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez ezután 20 ml ecetsav-eti1-észtert adunk, és 10 ml vízzel, majd 10 ml konyhasó-oldattal mossuk.

A vizes fázisokat 10 ml ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Ily módon 105 mg sárga színű anyagot nyerünk, amelyet metilén-klorid/diizopropil-éter elegyből átkristályosítunk.

Kitermelés: 61 mg

Op. : 81 - 82 °C.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2950, 2860, 2110, 1810, 1720, 1590,

1530, 1370, 1320, 1085, 1020 cm • * · ♦

-60E lépés: 3-(2-Amino-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-lazabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav (K8e képletű vegyület) mg, 10 %-os szénhordozós palládiumból, ml ecetsav-etil-észterből és 0,7 ml vízből álló, előhidrogénezett keverékhez 0 °C hőmérsékleten injekciós tűn keresztül 21 mg (0,054 mmól), 1 ml ecetsav-etil-észterben oldott 3-(2-azido-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav-p-nitrobenzil-észtert adagolunk. 20 perc reakcióidő után a hidrogénfelvétel 5,7 ml (az elméleti mennyiség 4,9 ml). A reakciókeveréket ezután 0 °C hőmérsékleten szűrjük, a vizes fázist kétszer 2 - 2 ml előhűtött ecetsav-etil-észterrel mossuk. A vizes fázis 3,96 mg cím szerinti vegyületet tartalmaz.

UV-spektrum (1^0): _max = 271 nm ( ^, = 5000)

9. Példa

3-/Ϊ,l-Dimetil-2-((1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio)-éti17-7-0xo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-karbonsav, nátrium-sója és p-nitrobenzil-észterének előállítása (K9 képletű vegyület) csoport átalakítása

2-(4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimeti1-5-/(1-meti1-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio7-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észter • · · · · • β

-61Ε lépés: 3-/I,l-0imetil-2-((l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio)-etil7-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, Na-só (K9e képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva az E lépésen keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag (liofilizálás után) formájában.

UV-spektrum (H₂0): erős végabszorpció, jelek 270 nm-nél ( C = 4000).

10. Példa

3-/I-Metil-l-(2-tienil)-etil7-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-sója és p-nitrobenzil-észterének előállítása (K10 képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észterből és 2-metil-2-tienil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, és D₂ lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyűleteket, színtelen, nemkristályos anyag formájában.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2930, 1800, 1720, 1605, 1530, 1350,

1080 cm~l.

-62E lépés: 3-/I-Metil-l-(2-tienil)-etil7-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-só (KlOe képletű vegyűlet)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag formájában. UV-spektrum (h^O): A_max = 270 nm ( £ = 6500).

11. Példa

2-(2-Acetoxi-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-sója és p-nitrobenzil-észterének előállítása (Kll képletű vegyűlet)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 2-(4terc-butil-tio-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észterből és ^-acetoxi-pivalinsav-kloridból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületeket a C, és D₂ lépéseken keresztül, enyhén sárgás, nemkristályos szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2950, 2850, 1810, 1740, 1720, 1590,

1550, 1340, 1080 cm^-1.

♦ · ·

-63E lépés: 2-(2-Acetoxi-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-só (Klle képletű vegyület)

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva, az E lépésen keresztül nyerjük a cím szerinti vegyüleet 70 %-os kitermeléssel, nemkristályos fehér szilárd anyag (liofilizátum) formájában.

UV-spektrum (H₉0): = 270 nm ( = 6300).

z ina x

NMR-spektrum (0_?0) : cS = 1,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,40 (dd, 3 = 1 Hz, 0 = 17 Hz, 2H) ,

3,72 (dd, 3 = 3 Hz, 3 = 17 Hz, 2 Η), 4,23 (AB, = 17 Hz, 2 H), 5,80 (dd, 3 = 1 Hz, 3 = 3

Hz, 1 H).

12. Példa

3-terc-Butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-sója és p-nitrobenzil-észterének előállítása (K12 képletű vegyület)

A₂ lépés: 4-Metiltio-3-/l-(p-nitrobenzil-oxi-karboniloxi)-etil7~azetidin-2-on (K12a₂ képletű vegyület)

4,48 g (11,1 mmól) 4-(1-hidroxi-etil-szulfonil)* : .··. .:

······ « · * · · » ♦ ·

-64-3-/l-(p-nitrobenzil-oxi-karboniloxi)-etil7-azetidin-2-ont feloldunk 11 ml acetonitril és 11 ml víz elegyében, 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 1,17 g (16,7 mmól) metil-merkaptán-nátrium-sót, és 20 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, hozzáadunk 25 ml vizet, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 25 - 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikoris 3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk enyhén sárgás színű, nemkristályos anyag formájában.

NMR-spektrum (CDCl-j): cf = 1,45 (d, J = 7 Hz, 3 H) , 2,12 (s, 3H), 3,3 (dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz), 4,70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 5,12 (m, 1H), 5,20 (s, 2 H), 6,45 (széles s, 1H), 7,50 (d, 0 = 8,5 Hz, 2 H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

B lépés: 2-/4-Metil-tio-3-(l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidinil7-ecetsav-p-nitrobenzil-észter (K12b képletű vegyület)

680 mg (2 mmól) 4-metiltio-3-/l-(p-nitrobenziloxi-karboniloxi)-etil7-azetidin-2-ont elkeverünk 602 mg (2,2 mmól) bróm-ecetsav-p-nitrobenzil-észterrel 2 ml vízmentes tetrahidrofurán és 2 ml vízmentes DMF elegyében, majd -70 °C hőmérsékleten keverés közben hoz• · ♦ • » · · « . · · • ······ · · ······* · ·· -» · ·

-65záadunk 2,2 ml 1 mólos, lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)oldatot 5 perc leforgása alatt. A reakciókeveréket ezután 30 pecen át -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 30 ml ecetsav-etil-észterrel és 70 ml toluollal hígítjuk, kétszer hígított nátrium-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (65 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-éter 4:1), amikoris 520 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2920, 2850, 1765, 1750, 1605, 1520, 1355, 1345 cm^-1.

C lépés: 4,4-Dimtil-2-/4-Metil-tio-3-(l-(p-nitro-benziloxi-karboniloxi)-etil)-2-oxo-azetidinil7-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észter (K12c képletű vegyület)

275 mg (0,515 mmól) 2-/4-metiltio-3-(l-(p-nitro-benziloxi-karbonil-oxi)-etil)-2-oxo-azetidinil7-ecetsav-p-nitrobenzil-észtert elkeverünk 67 yul (0,55 mmól) pivalinsav-kloriddal 6,7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -70 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,1 ml 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldatot perc leforgása alatt, majd a reakciókeveréket még 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml toluolt adunk hozzá, és 30 ml 2 n sósavval, majd 2 x 40 - 40 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az * 4

-66 λ oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (10 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 9:1), amikoris 268 mg fehér nemkristályos anyagot nyerünk.

IR-spektrum CH₂C1₂: 2930, 1850, 1775, 1760, 1720, 1610, 1535, 1350 cm¹.

lépés: 2-/4-Klőr-3-(l-(p-nirobenzil-oxi-karboniloxi)-etil)-2-oxo-azetidinil7-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észter (K12d^ képletű vegyület)

244 mg (0,395 mmól) 4,4-dimetil-2-/4-metiltio-3-(l-(p-nitro-benziloxi-karboniloxi)-etil)-2-oxoazetidinil7-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 16 ml metilén-kloridban, és hozzáadunk 660 yul klórtartalmú szén-tetraklorid oldatot (850 mg/10 ml) -60 °C hőmérsékleten. Az enyhén sárga színű oldatot 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikoris 236 mg színtelen nemkristályos szilárd anyagot nyerünk.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 2930, 2850, 1795, 1765, 1725, 1620, 1530, 1355 cm¹.

D₂ lépés: 3-terc-Butil-6-/I-(p-nitrobenzil-oxi-karbonil-oxi)-etil7-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-karbonsav-p-nitrobenzil-észter (K12d₂ képletű vegyület)

214 mg 2-/4-Klór-3-(1-(p-nitrobenzi1-oxi-karbo • · • · ·

-67niloxi)-etil)-2-oxo-azetidinil7-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 7 ml vízmentes tetrahidrof uránban , és keverés közben -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 476 ^ul 0,75 mólos terc-butanolos kálium-terc-butilát oldatot, és a kapott reakciókeveréket még 30 percen át -30 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml ecetsav-etil-észterrel hígítjuk, majd 40 ml hígított, majd ezt követően 40 ml telített nátrium-klórid oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 198 mg terméket nyerünk, amelyet kromatografálunk (6 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter), amikoris 183 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen nemkristályos szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (CH₂C1₂): 3030, 2950, 1805, 1755, 1720, 1610, 1580, 1530, 1350, 1320, 1090 cm^-1.

E lépés Két védőcsoport egyidejű eltávolítása:

3-terc-Butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-só (K12e képletű vegyület mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátorból 4,6 mg nátrium-hidrogén-karbonátból 1 ml ecetsav-eti1-észterből és 0,7 ml vízből álló előhidrogénezett keverékhez injekciós tű segítségével 28 mg (0,05 mmól) 1 ml ecetsav-etil-észterben oldott 3-terc-butil-6-/l-(p-nitrobenzil-karboniloxi)-etil7-7-oxo-4-oxa-l-aza

-68biciklo/3.2. 07hept-2-én-2-karbonsav-p-nitrobenzil-észtert adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 40 percen át hidrogénezzük, amikoris a hidrogénfelvétel 8 ml (az elméleti kb. 8,8 ml). A keveréket ezután 0 °C hőmérsékleten szűrjük, a vizes fázist még kétszer 2 - 2 ml előhűtött ecetsav-etil-észterrel mossuk, nagyvákumban liofilizáljuk, amikoris 11 mg fehér, nem kristályos szilárd anyagot nyerünk.

UV-spektrum F^O: ^_max = 278 nm ( £. = 5500).

13. Példa

3-terc-butil-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav és nátrium-sója (K13 képletű vegyület)

A 12. példában leírtak szerint eljárva, 4-(2-hidroxi-etil-szulfonil)-3-(p-nitrobenzil-oxi-karboniloxi-metil)-azetidin-2-onból kiindulva, az A₂, B, C, Op D₂ és E lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet (nátrium-só) nemkristályos fehér szilárd anyag formájában.

UV-spektrum (H„0): A _v = 275 nm ( £ = 5500).

z ina x

A fentiek szerint eljárva nyerjük a cím szerinti vegyület káliumsóját is.

* · * · · • · · · ··«« • ··· · · ·· .

• ······ · · ···· ··♦ · ·· ♦ ··

14. Példa

2-terc-butil-6-etilidén-l-oxapen-2-em-3-karbonsav, nátrium-sója és p-nitrobenzil-észterének előállítása (K14 képletű vegyület)

A 12. példában leírtak szerint eljárva, 4-terc-butil-tio-3-etilidén-azetidin-2-onból kiindulva, a B, C? D és θ£ lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet (p-nitrobenzil-észter), (3-terc-butil-6-etilidén-4-oxa-7-oxo-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav-p-nitrobenzil-észter).

IR-spektrum (CH₂C1₂): 1800, 1720, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165 cm^-1.

E lépés 3-terc-Butil-6-etilidén-4-oxa-7-oxo-l-azabiciklo/3.2.07hept-2-én-2-karbonsav, nátrium-só (K14e képletű vegyület)

A 12. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva, a szénhordozós palládiumkatalizátor helyett ólom-karbonát hordozós palládiumkatalizátort alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet 4 óra reakcióidő után, fehér liofilizátum formájában. UV-spektrum (H₉0): = 272 ( <£_= 5100).

z íTia x ··

-7015. példa

Gyógyszerkészítmények előállítása

Egységdózist állítunk elő, amelyben 60 mg 3-terc-butil-hept-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.0/hept2-én-2-karbonsav-káliumsót elkeverünk 120 mg ampicillinnel, hozzáadagolunk 20 mg laktózt és 5 mg magnézium-sztearátot, majd a kapott 205 mg mennyiségű keveréket 3-as méretű zselatin kapszulába tesszük. Hasonlóképpen állíthatunk elő több hatóanyagból és kevesebb laktózból álló keveréket, amelyet szintén 3-as méretű zselatin kapszulába töltünk. 205 mg mennyiségnél nagyobb keverékek esetében nagyobb méretű kapszulát is alkalmazhatunk, továbbá sajtolt tablettákat és pirulákat szintén előállíthatunk. A következő példákban néhány összetételt mutatunk be.

Tabletta készítmény

Összetétel:

mg

3-terc-butil-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.0/hept-2-én-2-karbonsav ’oc

Ampicillin

120

Kukoricakeményitő (gyógyszerkönyvi minőség)

Magnézium-sztearát

232

Dikalcium-foszfát

192

Laktóz (gyógyszerkönyvi minőség)

190

• · • ff ff ff ff • ff • ff ff ff ·· · · • ff*···· ff •··* ·♦ff ff ·ff

-71« ff • ff ·

A hatóanyagot elkeverjük a dikalcium-foszfáttal, a laktózzal és a kukoricakeményitő körülbelül felével. A kapott keveréket ezután 6 mg kukorica keményítővel granuláljuk és durva szitán átszitáljuk, nagyvákuumbann szárítjuk, majd ismételten szitáljuk kb. 1 mm lyukbőségü szitán. A kukoricakeményitő maradékát és a magnézium-sztearátot ezután a kapott keverékhez adagoljuk, és 800 mg, 1,27 cm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.

Parenterális oldat

Ampulla készítmény

Összetétel:

3-terc-butil-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.O/heptén-2-karbonsav káliumsó

100 mg

Ampicillin

500 mg

Steril viz (külön ampullából egy másik injekciós tü segítségével adagolva közvetlenül a felhasználás előtt) ml

Optalmikus oldat

Összetétel:

3-terc-butil-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.0/heptén-2-karbonsav káliumsó mg

Ampicillin

100 mg

Hidroxi-propil-metil-cellulóz mg

Steril viz (külön ampullából egy másik injekciós tü segítségével adagolva köz·· r··· ♦ ·· • · · · · · • ♦ · · ♦ · · · • ·*···· · ······· · ··

-721 ml vétlenül a felhasználás előtt)

Optikai oldat

Összetétel:

3-terc-butil-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.0/heptén-2-karbonsav káliumsó Ampicillin

Benzalkonium-klorid

Steril víz (külön ampullából egy másik injekciós tü segítségével adagolva közvetlenül a felhasználás előtt)

Helyileg alkalmazható krém és kenőcs

Összetétel:

3-terc-butil-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo/3.2.0/heptén-2-karbonsav káliumsó Ampicillin

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás gyógyászati készítmények előállításá- ra azza^ jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyűlet vagy sója vagy észtere vagy amidszármazéka - a képletben

   1 2

   R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy a szénatomon keresztül kapcsolódó, gyógyászatilag elfogadható csoport, és

   R⁵, R⁴ és R^ jelentése egymástól függetlenül gyógyászatilag elfogadható csoport, amely az exociklusos, alil-szénatomhoz szénatomon keresztül kapcsolódik és egy ismert antibiotikum kombinációját gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében r1, R^, r\ R⁴ és jelentése egymástól függetlenül valamely következő csoport: hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható, C-C-kötésen keresztül kapcsolódó csoport, igy például a következő: szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloalkenil-, cikloalkil-alkil-, alkenil-cikloalkil-, cikloalkenil-alkil-, aril-, arai-74• · * ί « · • ·· ♦ · ♦ ·* • ·»··«· · kil-, aralkenil-, aralkinil-, karboxi- vagy ciano-csoport, amely csoportokban az alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoportok 1-6 szénatomosak, a cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoportok 3-6 szénatomosak és az arilcsoport 6-10 szénatomos, lehet továbbá még heteroaril-, heteroaralkil-, heteroaralkenil- heteroaralkinil-, alkil-heteroaril-, heterociklil-, heterociklil-alkil-, heterociklil-alkenil-, heterociklilalkinil-, alkil-heterociklil-csoport, amely csoportokban az említett alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoportok 1-6 szénatomosak és a heteroaromás és heterociklusos csoportok mono- vagy diciklusosak, és 3-10 gyürüatomot tartalmaznak, igy például egy vagy több valamely következő csoportot: oxigén, kén és nitrogén, és a fentiekben említett csoportok szubsztituensei például a klövetkezők lehetnek: védett vagy nem védett hidroxi-, hidroxi-alkil-oxi-, amino-alkil-oxi-, amidino-alkil-oxi-, alkil-oxi-, acil-oxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, heterociklusos-oxi-, karbamoil-, karbamoil-oxi-, tio-karbamoil-, tio-karbamoil-oxi-, alkil-karbamoil-oxi-, alkil-tio-karbamoil-oxi-, merkapto-, alkil-tio-, hidroxi-alkil-tio-, amino-alkil-tio-, amidino-alkil-tio-, acil-tio-, aril-tio-, alkil-heteroaril-tio-, hidroxi-alkil-heteroaril-tio-, heterociklil-tio-, karbamoil-tio-, alkil-karbamoil• 4 .-. :··· t » ··· · ♦ ·♦ · • ·*··*· a · ··«« ·*« · ·· ·«·

   -75-tio-, tio-karbamoil-tio-, alkil-tio-karbamoil-tio-, védett vagy nem védett amino- vagy monoalkil-amino-, dialkil-amino-csoport, oxo-, védett vagy nem védett oximino- vagy alkil-imino-csoport, tetraalkil-ammónium-, cikloalkil-amino-, aril-amino-, heteroaril-amino-, heterociklusos-amino-, acil-amino-, amidino-, alkil-amidino-, guanidino-, alkil-guanidino-, karbamoil-amino-, alkil-karbamoil-amino-, tiokarbamoil-amino-, alkil-tio-karbamoil-amino-, nitro-, klór-, bróm-, fluor-, jód-, azido-, ciano-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil, szulfonamido-, szulfamoil-oxi-, alkil-szulfonil-oxi- vagy védett vagy nem védett szulfo-, szulfoxi- vagy karboxi-csoport, amely csoportok egymástól függetlenül egy- vagy többszörösen szubsztituáltak lehetnek, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos, az arilcsoport 6-10 szénatomos és heteroaromás vagy heterociklusos-csoportok monovagy diciklusosak és 3-10 gyürüatomot tartalmaznak és valamely egy vagy több következő csoportot: oxigén-, kén- és nitrogén-csoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy (I) vagy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületket alkalmazunk amelyek képletében r\ R⁴ és R^ jelentése a fenti és R^ és R² jelentése egymástól függetlennnül hidrogénatom, alkil-, védett vagy nem-védett hidroxi-alkil- vagy védett vagy ·· ···· · ·· • « · · · · • ·«« · · ·· • 4» ·«·· · ·

   -76nem-védett dihidroxi-alkil-csoport.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy (I) vagy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében r! és r2 jelentése a fenti és R^ és R^ jelentése mwetilcsoport és R^ jelentése valamely (a-t) képletű csoport, vagy valamely következő képletű csoport: