PT897726E - Agente antipruriginoso - Google Patents
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Description
ΡΕ0897726 ι DESCRIÇÃO "AGENTE ANTIPRURIGINOSO"
Campo Técnico A presente invenção relaciona-se com um novo agonista de receptor κ opiáceo e um agente antipruriginoso que o compreende que são úteis para o tratamento de prurido causado por várias doenças.
Antecedentes da Técnica
Prurido é uma manifestação que é caracteristica da pele, e é observado em várias dermatoses com inflamação. Prurido pode ser provocado por algumas doenças internas (tumores malignos, diabetes mellitus, doenças hepáticas, falha renal, hemodiálise, gota, doenças da tiróide, doenças do sangue, e deficiência de ferro), gravidez, e infecção por vermes. Em alguns casos fármacos e causas psicogénicas podem também provocar prurido.
Uma vez que o prurido é subjectivo, é difícil fazer a sua avaliação quantitativa e objectiva. 0 mecanismo que induz o prurido ainda não foi completamente classificado.
Assim, entre os estimulantes que se sabe que 2 ΡΕ0897726 induzem prurido estão incluídos histamina, substância P, bradiquinina, proteinases, prostaglandinas, e peptídeos opiáceos. É considerado que o prurido é provocado por reacção destes estimulantes de prurido com terminações nervosas que reagem a estímulos múltiplos existentes na zona entre a epiderme e a derme (receptores de prurido), e por transferência do impulso resultante para o tracto espinotalâmico, tálamo, e córtex cerebral por esta ordem ("The approach to the therapy for pruritus cutaneous", por Yoshiki Mlyachi, p.22, 1996, Sentan Igakusya).
Prurido é um sintoma em que os doentes sentem um desconforto significativo, e que em muitos casos pode causar perturbações significativas na vida normal. Na terapia do prurido, primeiro é necessário o tratamento da dermatite ou de uma doença que induz prurido, em particular em casos de dermatoses, a terapia simultânea para o próprio prurido é necessária, porque as escoriações provocadas pelo doente agravam os sintomas. A escoriação é o factor mais exasperante da dermatite, porque as escoriações provocam lesões na pele que resultam em defeitos na função de barreira, e a erosão por estímulo físico ou químico e infecções bacterianas podem facilmente ocorrer. Também, uma vez que a epiderme se torna fina e frágil e as terminações nervosas ficam sensíveis, o prurido pode facilmente ocorrer. Como resultado, começa um ciclo vicioso de escoriações repetidas. 3 ΡΕ0897726
Por exemplo, embora o período de cicatrização da escoriação resultante do prurido durante o sono seja só de 0,1% em casos saudáveis, o período médio de cicatrização da escoriação para doentes com dermatite atópica sobe para 24%. Se um período médio de sono é assumido como sendo de 8 horas, o período de cicatrização de escoriação irá atingir cerca de 2 horas. É evidente que as escoriações durante o sono aumentam a dermatite atópica e torna-se um factor na ocorrência de exantema atópico ("NIKKEI MEDlCAL", 10 de Julho, 1996, p.13) .
Exemplos de dermatoses geralmente sujeitas a tratamento para estes pruridos incluem dermatite atópica, dermatite nervosa, dermatite de contacto, dermatite seborreica, dermatite de contacto alérgica, dermatite da lagarta dos pinheiros, asteatose, prurido cutâneo senil, picada de insecto, dermatose fotossensível, urticária, prurido, herpes, impétigo, eczema, tinha, líquen, psoríase, sarna e acne vulgar; e exemplos de doenças viscerais complicadas com prurido e exemplos particulares incluem tumores malignos, diabetes mellitus, doenças hepáticas, falha renal, hemodiálise e gravidez.
Exemplos de fármacos geralmente utilizados para terapias para estes pruridos incluem fármacos orais, e.g. anti-histamínicos, e fármacos anti-alérgicos; e preparações dermatológicas, e.g. anti-histamínicos, preparações dermatológicas de esteróides adrenocorticóides, fármacos anti- 4 ΡΕ0897726 inflamatórios não esteroidais, cânfora, mentol, fenol, ácido salicilico, alcatrão, crotamiton, capsaicina, e hidratantes (ureia, Hirudiud, e vaselina). No entanto, fármacos orais têm alguns problemas, e.g., é necessário um intervalo de tempo longo antes de apresentarem efeitos, e situações adversas tais como efeitos supressores do sistema nervoso central (sonolência e mal-estar) e mau funcionamento do sistema gastrointestinal. As preparações dermatológicas também apresentam alguns problemas, e.g. efeito antipruriginoso insuficiente, enquanto esteróides tópicos causam em particular alguns problemas com efeitos adversos tal como diminuição da função adrenocortical causada pela administração prolongada e fenómenos de refluxo.
No que diz respeito à relação entre os opiáceos e o prurido, ficou claro que os opiáceos têm uma função não só analgésica mas também como mediadores químicos do prurido. Foi primeiro descrito que peptídeos opiáceos tal como β-endorfina e encefalina induzem o prurido (B.Fjeller Acta, Dermato-Venereol., 61 (supl.97), 1-34, 1981). Foi demonstrado que a morfina ou compostos opiáceos induzem prurido como um efeito adverso quando administrados de modo epidural ou modo intratecal (J.H. Jaffe e W.R. Martin, Goodman e Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, Nova York, 1985). Por outro lado, foi mostrado que o prurido induzido por morfina administrada de modo intratecal foi suprimido por naloxone, como antagonista de morfina (J. Bernstein et al., J. Invest. Dermatol. 78/ 82-83, 1982), e o prurido grave induzido por aumento da 5 ΡΕ0897726 concentração de peptídeos opiáceos endógenos no caso de colestase com hepatopatia foi suprimido por nalmefeno (J. R. Thomton e M.S. Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504,1988). De um modo geral, os agonistas opiáceos induzem o prurido, enquanto os antagonistas opiáceos são antipru-riginosos. Recentemente, ficou evidente que a concentração de β-endorfina no soro em crianças com dermatite atópica é significativamente mais elevada do que em crianças saudáveis. E foi descrito que antagonistas opiáceos foram eficazes em prurido induzido por dermatite atópica (S. Georgala et al., J. Dermatol. Sei., 8_, 125-128, 1994).
Assim, foi reconhecido de um modo geral que agonistas opiáceos induzem prurido e antagonistas opiáceos são possivelmente antipruriginosos. No entanto, antagonistas opiáceos não têm uma utilização prática como antipruriginosos na presente fase.
Um objectivo desta invenção é fornecer um agonista receptor κ opiáceo e um antipruriginoso que o compreende que soluciona o problema anterior e que tem uma actividade antipuriginosa com uma resposta significativamente rápida e potente. O pedido de patente Europeia EP 05 778 47 rela-ciona-se com derivados de morfina tendo actividades analgésica e diurética. O pedido de patente Europeia EP 03 987 20, rela- 6 ΡΕ0897726 ciona-se com derivados de piperazina, que são úteis no tratamento da dor, uma vez que são agonistas de receptores κ opiáceos. A publicação de Cowan et ai., FASEB Journal Vol. 9, No. 3, 1995, PA 98 a, relaciona-se com o potencial antipruriginoso de agonistas de receptores κ opiáceos.
Divulgações da invenção A presente invenção relaciona-se com a utilização de derivados de morfina como componentes eficazes para tratar pruridos.
Breve Descrição dos Esquemas
Fig. 1 apresenta os resultados da décima primeira forma de realização.
Melhor Modo de Levar a Cabo a Invenção É sabido que existem receptores opiáceos μ, δ, e κ, e peptídeos opiáceos endógenos e descobriu-se que cada um estimula de modo selectivo o receptor respectivo. Por outras palavras, β-endorfina e encefalina como agonistas dos receptores μ e δ respectivamente, e a dinorfina foi identificada como um peptídeo opiáceo endógeno actuando sobre um receptor κ específico. 0 efeito da acção dos agonistas dos receptores κ incluindo dinorfina no prurido ainda 7 ΡΕ0897726 não foi clarificada, esta invenção, no entanto, torna-a clara pela primeira vez.
Embora os agonistas do receptor κ possam não ter uma estrutura química específica no que diz respeito à acção agonistica nos receptores opiáceos, os agonistas têm preferencialmente especificidade mais elevada para os receptores κ do que para os receptores μ e δ. Mais particularmente, derivados de morfina ou os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis com adição de um ácido tendo activi-dade como agonista de receptor κ opiáceo são exemplificados. Entre estes compostos estão os agonistas de receptores κ opiáceos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com um ácido adicionado representado pela fórmula geral (I):
em que é uma ligação dupla, ou uma ligação simples; R1 é um alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilal-quilo tendo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcenilalquilo tendo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo tendo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo tendo de 7 a 13 átomos de carbono, alcenilo tendo de 4 a 7 átomos de carbono, alilo, furan-2-ilalquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou tiofeno-2-ilalquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono; R2 é ΡΕ0897726 hidrogénio, hidroxi, nitro, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou -NR9R10; R9 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono; R10 é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou -C(=0)-Ru; R11 é hidrogénio, fenilo, ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono; R3 é hidrogénio, hidroxi, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono; A é -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X-, ou —XS02— (em que quando A é -X-, X é NR4; e ainda em que X, Y, e Z são independentemente NR4, S, ou 0; e R4 é hidrogénio, um alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou um arilo tendo de 6 a 12 átomos de carbono; e na fórmula R4 pode ser o mesmo ou diferente); B é uma ligação de valência, um alcileno linear ou ramificado tendo de 1 a 14 átomos de carbono (em que o alcileno pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, trifluoro-metilo, e fenoxi, e um a três grupos metileno que podem ser substituídos com grupos carbonilo), um hidrocarboneto aciclico insaturado linear ou ramificado tendo de 2 a 14 átomos de carbono com 1 a 3 ligações duplas e/ou ligações triplas (em que o hidrocarboneto aciclico insaturado pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, trifluoro- 9 ΡΕ0897726 metilo, ou fenoxi, e um a três grupos metileno que podem ser substituídos com grupos carbonilo); e R5 é hidrogénio ou um grupo orgânico tendo qualquer uma das estruturas fundamentais que se seguem:
em que o grupo orgânico pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, e alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou R6 e R7 são em conjunto -0-, -CH2-, -S-; R8 é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou alcanoilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono; e a fórmula geral (I) compreende os isómeros (+), (-) e (+)
Exemplos de dermatoses geralmente sujeitas a tratamento para estes pruridos incluem dermatite atópica, 10 ΡΕ0897726 dermatite nervosa, dermatite de contacto, dermatite seborreica, dermatite de contacto alérgica, dermatite da lagarta dos pinheiros, asteatose, prurido cutâneo senil, picada de insecto, dermatose fotossensivel, urticária, prurido, herpes, impétigo, eczema, tinha, liquen, psoriase, sarna e acne vulgar; e exemplos de doenças viscerais complicadas com prurido e exemplos particulares incluem tumores malignos, diabetes mellitus, doenças hepáticas, falha renal, hemodiálise e gravidez. Para além disso, pode ser aplicado a prurido que é uma complicação de doenças oftálmicas ou doenças otorrinolaringológicas.
Nos compostos que fazem parte dos agonistas dos receptores κ desta invenção representados pela fórmula (I), R1 é preferencialmente um alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo tendo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcenilalquilo tendo de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo tendo de 7 a 13 átomos de carbono, alcenilo tendo de 4 a 7 átomos de carbono, arilo, furan-2-il-alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou tiofeno-2-il-alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono; e em particular metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, benzilo, fenetilo, é preferido. R2 é preferencialmente independentemente hidrogénio, hidroxi, acetoxi, metoxi. R3 é preferencialmente independentemente um hidrogénio, hidroxi, acetoxi ou metoxi. 11 ΡΕ0897726
"A" é preferencialmente -XC(=Y)- (em que X significa NR4, S ou 0, Y significa 0 e R4 significa hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono), -XC(=Y)Z-, -X-, ou -XS02- (em que X significa NR4 Y significa 0 ou S, Z significa NR4 ou 0, e R4 significa hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono) é mais preferido. Mais preferido é -XC(=Y)- ou -XC(=Y)Z- (em que X significa NR4, Y significa 0, Z significa 0, e R4 significa alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono) . Destes, -XC(=Y)- (em que X significa NR4, Y significa 0, e R4 significa alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono) é mais preferido. R4 é preferencialmente hidrogénio, ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono. "B" é preferencialmente uma cadeia alceno linear tendo de 1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH-, -C=C-, -CH20- ou —CH2S-. (Claro que estes exemplos preferidos incluem aqueles que têm os seus componentes substituídos por vários substituintes como descrito acima, ou substituídos com estes substituintes). R5 é preferencialmente hidrogénio ou um grupo orgânico tendo qualquer uma das estruturas fundamentais que se seguem
Q
f i| <3hN,P.S 12 ΡΕ0897726 (em que o grupo orgânico pode ter os seus componentes substituídos por pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotio-cianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, e metileno-dioxi); e, dos compostos citados acima no que diz respeito ao R5, hidrogénio, fenilo, tienilo, ou furanilo (estes grupos orgânicos têm os seus componentes substituídos por pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo tendo de um a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluoro-metilo, trifluorometoxi, e metilenodioxi) é mais preferido.
Mais especificamente, o que é preferido pode incluir hidrogénio, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-di-hidroxi-fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, perfluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2, 4,5-triclorofenilo, 2, 4,6-triclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 13 ΡΕ0897726 4-aminofenilo, 2-triflurometilfenilo, 3-triflurometil-fenilo, 4-triflurometilfenilo, 2-triflurometoxifenilo, 3-triflurometoxifenilo, 4-triflurometoxifenilo, 3,4-metile-nodioxifenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tie-nilo, mas não deve ser limitado aos anteriores. R6 e R7 são preferencialmente em conjunto -O-, CH2- ou -S-, em particular em conjunto -0- é preferido. R8 é preferencialmente hidrogénio.
Este agonista de receptor κ representado pela fórmula geral (I) pode ser preparado pelo método revelado na Patente Japonesa No. 2525552.
Na produção dos referidos agonistas de receptores κ, o sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável a ser adicionado aos compostos representados pela fórmula (I) pode preferencialmente incluir sais orgânicos tal como sais de ácido clorídrico, sulfatos, nitratos, sais de ácido bromídrico, sais iodídrico, fosfatos, etc.; carbonatos orgânicos tal como acetatos, lactatos, succinatos, oxala-tos, glutaratos, malatos, tartaratos, fumaratos, mandelatos, benzoatos, ftalatos, etc.; e sulfonatos orgânicos tal como sulfonatos de metano, sulfonatos de etano, sulfonatos de benzeno, sulfonatos de p-tolueno, sulfonatos de cânfora, etc. Destes, os sais de ácido clorídrico, sais de ácido bromídrico, fosfatos, tartaratos, sulfonatos de metano, e outros semelhantes são preferidos, mas claro que o que é preferido não está limitado aos anteriores. 14 ΡΕ0897726
Estes agonistas de receptores κ podem ser purificados até pureza suficiente para serem utilizados como preparações médicas, e, após passarem os necessários testes de segurança, no seu estado puro ou como uma composição a ser combinada com um ácido, veiculo, excipiente ou outro semelhante, publicamente conhecido ou farmacologicamente aceitável, para ser administrada de modo oral ou paren-térico. A preparação oral pode ocorrer na forma de comprimidos e cápsulas, mas quando é para ser utilizada no tratamento de doenças de pele pode ocorrer como preparações tópicas. A preparação de preparações tópicas pode compreender os passos de combinação com uma gordura (preferencialmente, óleo vegetal, óleo animal, cera, ácido gordo, álcool gordo, óleo mineral, essência de terebintina, vaselina, etc.), um solvente (preferencialmente, água, etanol, glicerina, propilenoglicol, álcool isopropilico, éter, etc.), um agente conservante (preferencialmente éster do ácido paraoxibenzóico, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido sórbico, benzalcónio, benzetónio, propilenoglicol, clorobutanol, álcool benzilico, etanol, etc.), um estabi-lizante (preferencialmente, tocoferol, butil-hidroxianisol, dibutil-hidroxitolueno, sulfitos, ácido edético dissódico, etc.), um tensioactivo aniónico (preferencialmente, sabão potássico, sabão medicinal, undecilenato de zinco, estea-rato de cálcio, estearato de magnésio, monoestearato de alumínio, linolato de cálcio, laurilsulfato de sódio,etc.), 15 ΡΕ0897726 um tensioactivo não iónico (preferencialmente, monoeste-arato de glicerilo, ésteres parciais de ácido gordo de sorbitano, ésteres de ácido gordo de açúcar, ácido esteárico polioxilo 40, ácidos macrogólicos, lauromacrogol, polioxietilenol60polioxipropileno30glicol, óleo de rícino espessado com polioxietileno, ésteres parciais de ácido gordos de polioxietileno-sorbitano, etc.), um tensioactivo catiónico (preferencialmente, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, cloreto de cetilpiridínio, etc.), pós (preferencialmente, óxido de zinco, zinco em pó em amido, caulino, hiponitrito de bismuto, óxido de titânio, dióxido de titânio, enxofre, ácido silicico anidro, talco, etc.), um agente conservante (preferencialmente, éster do ácido paraoxibenzóico, ácido sórbico, p-cloro-m-xilenol, Irgasan, hexaclorofeno, etc.) um emulsificante (preferencialmente, goma arábica em pó, tragacanto em pó, bentonite, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, etc.) e um hidratante (preferencialmente, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, sorbitol, ácido polipirrolidona-carboxílico sódico, lactato de sódio, hialuronato de sódio, derivados de quitina, ureia, aminoácidos, aminoácido de açúcar etc.) para formar uma base, e para a preparar não só como um unguento, creme, emoliente, loção, adesivo, etc., mas também como uma preparação liquida para utilização tópica. Para além disto, a preparação pode ser feita como uma solução para utilização oftálmica tópica. O conteúdo de agonista de receptor κ numa 16 ΡΕ0897726 composição medicinal não está limitado a nenhum intervalo especifico, mas a composição, para ser utilizada de modo oral, deve ser preparada de modo a que uma ingestão contenha habitualmente 0, lpg-1000mg, e, para ser utilizada de modo tópico, deve ser preparada de modo a que uma aplicação possa fornecer habitualmente uma dose de 0,001 ng/m2-10mg/m2.
Esta invenção será descrita abaixo em termos concretos através de Exemplos. EXEMPLO 1
Um composto opiáceo actuando selectivamente num receptor k, hidrocloridrato de (-)-17-(ciclopropilmetilo)-3,14-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6P-[N-metilo-trans-3- (3-furilo) -acrilamido]morf inano 1,
OH
foi dissolvido em soro fisológico, para dar uma solução aquosa com uma concentração de 40 mg/mL. Esta solução aquosa foi aplicada topicamente sobre três lesões de urticária com erupção, no membro inferior de um macho adulto numa dose de 0,2 mg/cm2. 17 ΡΕ0897726
Como resultado, o prurido que tinha sido avaliado como moderado (classificada como "++") antes do tratamento foi completamente erradicada cinco minutos após o tratamento (classificada como Após cerca de cinco horas continuava a não haver prurido. EXEMPLO 2
Uma solução aquosa do Composto 1 foi aplicada topicamente sobre as lesões na superfície da pele do braço e perna de um paciente do sexo feminino com dermatite atópica que causou prurido severo (classificada como "+++"). A solução de fármaco foi aplicada sobre cinco pequenas zonas bem definidas com um volume de cerca de 50 mL por 10 cm2, que era equivalente a uma dose tópica de 0,2 mg/cm2. Como comparação, foi aplicado um creme de indometacina (tendo uma concentração de fármaco de 7,5 mg/g) foi aplicado do mesmo modo numa dose de 75mg/cm2.
Como se mostra na Tabela 1, a solução aquosa do Composto 1 eliminou completamente o prurido de todas as lesões na qual foi aplicada cinco minutos após a aplicação. Foi portanto confirmado que o composto 1 tem uma actividade antipruriginosa significativa. Por outro lado, o estado sem prurido continuou pelo menos durante três horas. Portanto, concluiu-se que o Composto 1 é mais potente do que a indometacina no que diz respeito à actividade antipruriginosa nestas condições. 18 ΡΕ0897726
Tabela 1 Actividades antipruriginosas de um agonista de receptor κ (Composto 1) e indometacina contra o prurido devido a dermatite atópica_
Medicamento utilizado Intensidade do intensidade máxima, prurido ("+++", e sem prurido Antes da aplicação 5 minutos após a aplicação 10 minutos após a aplicação 3 horas após a aplicação Solução aquosa do Composto 1 +++ - - - Creme de indometacina +++ +++ + + EXEMPLO 3
Foi testado se os agonistas dos receptores κ reduzem a frequência de coçar induzida pela administração subcutânea de antagonista de receptor κ, nor-BNI, no rostral traseiro de ratos DDY. Para ser relevante a relação existente, foi confirmado que quando um tampão ajustado a pH 4-6 foi administrado de modo subcutâneo no rostral traseiro em vez do nor-BNI, a administração não induziu nenhum acto de coçar na pele tratada do rato.
Um composto opiáceo activo de modo selectivo para um receptor κ, que é, trans-2-(3,4-diclorofenilo)-N-metilo-N-[2-(1-pirrolidinilo) ciclohexilo]acetamida (referido como U-50488H) foi dissolvido em soro fisioógico. Esta solução 19 ΡΕ0897726 aquosa foi administrado de modo intraperitoneal a ratos em doses de 1, 3 ou 10 mg/kg, e, 30 minutos após a administração, uma solução 0,1% de nor-BNI foi administrada de modo subcutâneo na pele do rostral traseiro num volume de 0,1 mL/10 g (peso corpóreo) para induzir o prurido. A seguir à administração de nor-BNI, a frequência do acto de coçar foi contado ao longo de 60 minutos.
Noutra sessão, clorofenilamina, um agente anti-histaminico foi dissolvido em soro fisioógico, e esta solução foi administrada de modo intraperitoneal a ratos em doses de 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg. Trinta minutos após a administração, foi administrado nor-BNI e a frequência do acto de coçar foi contado como mencionado anteriormente. Numa terceira sessão, para fornecer um controlo, foi criado um grupo tratado como solução salina, seguido pela administração de nor-BNI, a frequência do acto de coçar foi contado ao longo de 60 minutos. As sessões de experiências anteriores foram levadas a cabo em grupos compreendendo cada um 10 animais.
Como se mostra na Fig. 1, no grupo tratado com solução salina, observou-se um aumento significativo da frequência do acto de coçar como resultado da administração de nor-BNI, enquanto que no grupo tratado com U-50488H, a frequência do acto de coçar induzido pelo tratamento com nor-BNI diminuiu significativamente. Este resultado sugere que a substância teste tem uma actividade antipruriginosa significativa. Por outro lado, no grupo tratado com clorofenilamina, a frequência do acto de coçar diminuiu, 20 ΡΕ0897726 mas o grau desta diminuição foi inferior à do U-50488H. Estes resultados indicam que, no que diz respeito à actividade antipruriginosa, o U-50488H é mais potente do que a clorofenilamina. EXEMPLO 4
Ratos DDY machos foram adquiridos à Japan SLC quando tinham 4 semanas de idade, e foram utilizados nas experiências quando tinham 5 semanas de idade após aclimatação. No dia anterior à experiência, o pêlo do rostral traseiro do rato foi cortado com uma máquina de tosquiar. Cada um dos fármacos teste foi dissolvido em 10% de DMSO. Cada um dos fármacos teste ou solvente foi administrado de modo subcutâneo no rostral traseiro do rato, e 30 minutos depois o Composto 48/80 dissolvido em solução salina foi administrado de modo intradérmico na pele tosquiada numa dose de cerca de 50 mL (100 mg/local) . Imediatamente a seguir, o rato foi colocado numa gaiola para observação (10 x 7 x 16 cm), e o comportamento subsequente do rato foi gravado com uma câmara de vídeo sem operador. A cassete de vídeo foi visionada, e a frequência do acto de coçar com as patas traseiras nos locais tratados com o Composto 48/80 foi contado. Cada grupo experimental compreendeu de 8 a 10 animais. A percentagem de inibição do acto de coçar pelo composto teste foi calculada pela média da inibição da frequência do acto de coçar (%) para cada rato, que é obtida com base na equação que se segue. O grau de inibição 21 ΡΕ0897726 foi considerado como estando correlacionado com o potencial antipruriginoso do composto teste.
Inibição da frequência do acto de coçar (%) = [1-(A-C/B-C) ]xl00 A = Contagem da média da frequência do acto de coçar no grupo que recebeu o fármaco teste B = Contagem da média da frequência do acto de coçar no grupo que recebeu o solvente em vez do fármaco teste C = Contagem da média da frequência do acto de coçar no grupo que recebeu o solvente em vez do agente pruriginoso
Os compostos teste utilizados incluem cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-[N-metil-trans-3-(3-furil) acrilamido]morf inano 1} tartarato de 17-ciclopropilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-(N-metil-3-metoxicinamamida) morf inano 2_; metanossulfonato de 17-ciclopropilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-[N- (1,4-dioxo-4-metoxi-trans-2-butenil)-N-metil]morf inano 3; cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-(N-metil-3,4-diclorofenilacetamido)morfinano _4; cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-(N-metilcinamamida)morfinano _5; tartarato de 17-ciclo-propilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6a-(N-metil-N'-benzilureido) morf inano 6_; cloridrato de 17-ciclopropil-metil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-(N-metilbenziloxicar-bamida)morfinano 7; cloridrato de 17-ciclopropilmetil- 22 ΡΕ0897726 3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-(N-benziloxicarbamida)mor-finano 8_; cloridrato de 17-ciclopropilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6a-(N-metilfenil-metanossulfonamida)mor-finano 9_; bromidrato de 17-(ciclopropilmetil)-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6a-[N-metil-trans-3- (4-bromo-2-tiofu-ril) acrilamida) morf inano l£; cloridrato de 17-ciclopro-pilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-[N-metilo-3- (fe- nil)-propiolamida]morfinano 11; cloridrato de 17-ciclo- propilmetil-3,14b-di-hidroxi-4,5a-epoxi-6b-[N-metil-3-(3-metilfenil)-propiolamida]-morf inano 12; cloridrato de 17- ciclopropilmetil-3,14b-di-»i^oxi-4,5a-epoXi-6b-[N-*til-3- (4-trifluorometil-fenil)-Pr°Plolamlda]morfÍnan0 - !-:Ck
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Os resultados estão resumidos na Tabela 2. Os compostos utilizados para o texto apresentam uma actividade antipruriginosa nas doses utilizadas.
Tabela 2 Actividades antipruriginosas dos vários agonistas de receptores κ opiáceos
Preparação teste Dose (mg/kg) Inibição (%) Composto 1 0, 005 58 Composto 2 0, 01 72 Composto 3 1,8 52 Composto 4 0, 46 14 Composto 5 0,0018 45 Composto 6 0, 07 39 24 ΡΕ0897726 (continuação)
Preparação teste Dose (mg/kg) Inibição (%) Composto 7 0, 07 47 Composto 8 0, 31 4 6 Composto 9 1, 88 56 Composto 10 0,0046 14 Composto 11 0,0066 90 Composto 12 0, 03 92 Composto 13 0, 03 40
Aplicabilidade Industrial
Um antipruriginoso desta invenção compreende um agonista de receptor κ opiáceo como componente eficaz, e é útil para dermatoses com prurido tal como dermatite ató-pica, dermatite nervosa, dermatite de contacto, dermatite seborreica, dermatite de contacto alérgica, dermatite da lagarta dos pinheiros, asteatose, prurido cutâneo senil, picada de insecto, dermatose fotossensivel, urticária, prurido, herpes, impétigo, eczema, tinha, liquen, psoriase, sarna e acne vulgar; e exemplos de doenças viscerais complicadas com prurido e exemplos particulares incluem tumores malignos, diabetes mellitus, doenças hepáticas, falha renal, hemodiálise e gravidez.
Lisboa, 27 de Junho de 2007
Claims (6)
- ΡΕ0897726 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de derivados de morfina de fórmula (I) ou o seu sal farmacologicamente aceitável com um ácido adicionado:em que --- é uma ligação dupla, ou uma ligação simples; R1 é um alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cicloal-quilalquilo tendo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalcenil-alquilo tendo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo tendo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo tendo de 7 a 13 átomos de carbono, alcenilo tendo de 4 a 7 átomos de carbono, alilo, furan-2-ilalquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou tiofeno-2-ilalquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono; R2 é hidrogénio, hidroxi, nitro, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou -NR9R10; R9 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono; R10 é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou -C(=0)-Rn; R11 é hidrogénio, fenilo, ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono; R3 é hidrogénio, hidroxi, alca noiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono; A é -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X-, ou -XS02- (em que quando A é -X-, x é NR4; e ainda em que 2 ΡΕ0897726 X, Y, e Z são independentemente NR4, S, ou 0; e R4 é hidrogénio, um alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 5 átomos de carbono, ou um arilo tendo de 6 a 12 átomos de carbono; e na fórmula R4 pode ser o mesmo ou diferente); B é uma ligação de valência, um alcileno linear ou ramificado tendo de 1 a 14 átomos de carbono (em que o alcileno pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, trifluoro-metilo, e fenoxi, e um a três grupos metileno que podem ser substituídos com grupos carbonilo), um hidrocarboneto ací-clico insaturado linear ou ramificado tendo de 2 a 14 átomos de carbono com 1 a 3 ligações duplas e/ou ligações triplas (em que o hidrocarboneto aciclico insaturado pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, trifluoro-metilo, ou fenoxi, e um a três grupos metileno que podem ser substituídos com grupos carbonilo), ou hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 1 a 14 átomos de carbono com um a cinco ligações tioéter, éter e/ou amino (em que o heteroátomo não se liga directamente a A, e um a três grupos metileno podem ser substituídos com grupos carbonilo; R5 é hidrogénio ou um grupo orgânico tendo qualquer uma das estruturas fundamentais que se seguem: ΡΕ0897726 3.0.Ô;N.0,Sί?ι,. fí % 0 T T;ÇH ,Ν,-S ,0 i »0 * 5 ffl * Λ 3S5 em que o grupo orgânico pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotio-ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi e metilenodioxi, R6 é hidrogénio e R7 pode ser em conjunto -0-, -CH2-, -S-; R8 é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono ou alcanoilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono e a fórmula geral (I) compreende os isómeros ( + ), (-) e (jO ; no fabrico de um medicamento para tratar o prurido. 4 ΡΕ0897726 ou metoxi; A é -XC(=Y)- (em que X é NR1, S ou 0; Y é 0; e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono), -XC(=Y)Z-, -X-, ou -XS02- (em que X é NR1; Y é 0 ou S; Zé NR1 ou 0; R1 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono); B é um alcileno linear tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 e R3 são em conjunto -0-; e R8 é hidrogénio.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o derivado de morfina é representado pela fórmula geral (I), em que A é -XC(=Y)- ou -XC(=Y)Z- (em que X é NR1; Y é 0; Zé 0; e R1 é hidrogénio ou alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono).em que o grupo orgânico pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono; hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, e metile-nodioxi. 1 Utilização de acordo com a reivindicação 2, 2 geral (I), em que R4 é hidrogénio, ou um grupo orgânico 3 tendo qualquer uma das seguintes estruturas fundamentais: 4 em que o derivado de morfina é representado pela fórmula 5 ΡΕ0897726
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o derivado de morfina é representado pela fórmula geral (I), em que A é -XC(=Y)- ou -XC(=Y)Z- (em que X é NR4; Y é 0; Zé 0; e R4 é alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono).
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o derivado de morfina é representado pela fórmula geral (I), em que R1 é metilo, etilo, propilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, benzilo, ou fenetilo; R2 e R3 são independentemente hidrogénio, hidroxi, acetoxi, ou metoxi; A é -XC(=Y)- (em que X é NR4; Y é 0; e R4 é alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono); B é -CH=CH-, -C=H-, -CH20-, ou -CH2S-; R6 e R1 são em conjunto -0-; e R2 é hidrogénio.em que 0 grupo orgânico pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotiociano, trifluorometilo, trifluorometoxi e metile-nodioxi. 1 Utilização de acordo com a reivindicação 6, 2 em que 0 derivado de morfina é representado pela fórmula geral (I), em que R5 é hidrogénio ou um grupo orgânico tendo qualquer uma das estruturas fundamentais: 6 ΡΕ0897726 8. utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o derivado de morfina é representada pela fórmula geral (I), em que B é -CH=CH- ou -C=C-.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o derivado de morfina é representado pela fórmula geral (I), em que R5 é hidrogénio ou um grupo orgânico tendo uma das seguintes estruturas fundamentais:A I: em que o grupo orgânico pode ter pelo menos um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi tendo de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, nitro, ciano, isotiociano, trifluorometilo, trifluorometoxi e metile-nodioxi.
- 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o prurido é uma complicação de doença dermatológica ou visceral. Lisboa, 27 de Junho de 2007
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