JPH06122677A - 光学活性なカルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）を有する光学活性なカルボン酸ア
ミド誘導体またはその薬理上許容される塩、および当該
化合物を有効成分として含有する鎮痛剤。 ［Ｒ¹ ：Ｈ，ハロゲン原子；Ｒ² ：ハロゲン原子；Ｒ
³ ：ピロリジノ基，ピぺリジノ基；Ｙ：メチレン基，カ
ルボニル基；ｎ：１−２］ 【効果】一般式（Ｉ）の化合物は、κ−レセプターに対
し強い親和性を有し、副作用の少い鎮痛剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、極めて優れた鎮痛作用
を有し、かつ、毒性の低い光学活性なカルボン酸アミド
誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】中枢には鎮痛作用に関与するレセプター
として、μ、κおよびδの存在が明らかにされている。
この中で、κ−レセプターに親和性を有するアゴニスト
が強い鎮痛作用を示し、μ−レセプターアゴニストのモ
ルヒネ等に見られる依存性、耐性形成作用、呼吸抑制作
用、平滑筋運動抑制作用等の副作用を示さないと言われ
ている。従って、強い鎮痛作用を示し、副作用が少ない
κ−レセプターアゴニストの開発が望まれている。

【０００４】そして、本発明者等は、長年に亘り、一連
の複素環化合物を製造し、これらの薬理作用を検討して
きた結果、優れた鎮痛作用を有するカルボン酸アミド誘
導体又はその薬理上許容される塩を見出し、特許出願を
した［特開平第３−１６３０６８（平成３年７月１５
日）号公報］。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記特
許出願に包含される化合物の、特異な立体配位を有する
光学活性なカルボン酸アミド誘導体が、ラセミ体及び他
の異性体に比較し、κ−レセプターアゴニストとして、
特に強い鎮痛作用を示し、副作用も少なく、鎮痛剤とし
て実用的であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００６】

【発明の構成】

【０００７】

【発明を解決するための手段】本発明の光学活性なカル
ボン酸アミド誘導体は、一般式

【０００８】

【化２】

【０００９】を有する。

【００１０】上記式中、Ｒ¹ は、水素原子またはハロゲ
ン原子を示し、Ｒ² は、ハロゲン原子を示し、Ｒ³ は、
ピロリジノ基またはピペリジノ基を示し、Ｙは、メチレ
ン基またはカルボニル基を示し、ｎは、１乃至２を示
す。

【００１１】又、本発明の鎮痛剤又はκ−レセプターア
ゴニストは、上記化合物又はその薬理上許容される塩を
有効成分として含有する。

【００１２】Ｒ¹ およびＲ² のハロゲン原子は、例え
ば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適には、
弗素原子または塩素原子であり、特に好適には、塩素原
子である。

【００１３】前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要
に応じて、常法に従って、薬理上許容される塩に変換す
ることができる。

【００１４】そのような塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸との塩、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、
マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸
のような有機酸との塩であり得、好適には、塩酸、メタ
ンスルホン酸、フマール酸またはコハク酸との塩であ
る。

【００１５】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適には、 （１）Ｒ¹ が水素原子、弗素原子または塩素原子である
化合物、 （２）Ｒ¹ が弗素原子または塩素原子である化合物、 （３）Ｒ¹ が塩素原子である化合物、 （４）Ｒ² が、弗素原子または塩素原子である化合物、 （５）Ｒ² が塩素原子である化合物 （６）Ｒ³ がピロリジノ基である化合物 （７）Ｙがメチレン基である化合物、 （８）ｎが１である化合物 を挙げることができる。

【００１６】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
以下の方法に従って容易に製造される。

【００１７】〔Ａ法〕

【００１８】

【化３】

【００１９】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｙおよびｎ
は、前述したものと同意義を示す。

【００２０】Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。

【００２１】ＳＴＥＰ Ａ１は、一般式（Ｉ）を有する
化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、一般式（Ｉ
Ｉ）を有する化合物又はその反応性誘導体と一般式（Ｉ
ＩＩ）を有する化合物を反応させ、得られた異性体の混
合物を分離することによって達成される。

【００２２】化合物（ＩＩ）又はその反応性誘導体と化
合物（ＩＩＩ）の反応は、例えば、酸ハライド法、混合
酸無水物法、活性エステル法又は縮合法によって行われ
る。

【００２３】酸ハライド法は、一般式（ＩＩ）を有する
化合物を、ハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド、
五塩化リン等）と反応させ、酸ハライドを製造した後、
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と不活性溶剤中、塩基
の存在下または非存在下、反応させることにより達成さ
れる。使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デサ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類、重
曹、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物であり得、好適には、有機アミンであ
る。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、
特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジ
クロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジ
クロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、エ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル
類、アセトンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのよう
なアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ
ド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類または
エ−テル類である。反応温度は、原料化合物（ＩＩ）、
（ＩＩＩ）及び溶媒の種類等により異なるが、ハロゲン
化剤と化合物（ＩＩ）との反応及び酸ハライドと化合物
（ＩＩＩ）との反応共、通常−２０℃乃至１５０℃であ
り、好適には、ハロゲン化剤と化合物（ＩＩ）との反応
は室温付近であり、酸ハライドと化合物（ＩＩＩ）との
反応は０℃乃至１００℃である。反応時間は、反応温度
等により異なるが、通常３０分間乃至２４時間（好適に
は、１乃至１０時間）である。

【００２４】混合酸無水物法は、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチルのような炭酸（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル）ハライドと化合物（ＩＩ）を反応させ、混合酸無水
物を製造した後、化合物（ＩＩＩ）と反応させることに
より達成される。混合酸無水物を製造する反応は、炭酸
（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ハライドと化合物（ＩＩ）を反
応させることにより行われ、好適には、不活性溶剤中、
塩基の存在下に行われる。使用される塩基及び不活性溶
剤は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様であ
る。反応温度は、原料化合物（ＩＩ）及び溶媒の種類等
により異なるが、通常−２０℃乃至５０℃（好適には、
０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、反応温度等によ
り異なるが、通常３０分間乃至２４時間（好適には、１
乃至１０時間）である。

【００２５】混合酸無水物と化合物（ＩＩＩ）との反応
は、好適には、不活性溶剤中で、塩基の存在下または非
存在下で行われ、使用される塩基及び不活性溶剤は、上
記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応
温度は、原料化合物（ＩＩＩ）及び溶媒の種類等により
異なるが、通常−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃
乃至室温）であり、反応時間は、反応温度等により異な
るが、通常３０分間乃至２４時間（好適には、１乃至１
０時間）である。また、本方法は、化合物（ＩＩ）、化
合物（ＩＩＩ）及び炭酸（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ハライ
ドを共存させ、混合酸無水物を単離しなくても、好適に
行われる。

【００２６】活性エステル法は、縮合剤（例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−
ル等）の存在下、化合物（ＩＩ）を活性エステル化剤
（例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾ−ルのようなＮ−ヒドロキシ化合物
等）と反応させるか、化合物（ＩＩ）を活性エステル化
剤（例えば、ジエチルシアノリン酸のようなジ（Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル）シアノリン酸またはジフェニルホスホリ
ルアジド、ジナフチルホスホリルアジドのようなジアリ
ールホスホリルアジド等）と反応させ、活性エステルを
製造した後、化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより
達成される。活性エステルを製造する反応は、好適に
は、不活性溶剤中で行われ、使用される不活性溶剤は、
上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反
応温度は、原料化合物（II）、（ＩＩＩ）及び溶媒の種
類等により異なるが、活性エステル化反応では、通常−
２０℃乃至５０℃（好適には、−１０℃乃至３０℃）で
あり、活性エステル化合物と化合物（ＩＩＩ）との反応
では、−２０℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至３０
℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
両反応とも３０分間乃至２４時間（好適には、１乃至１
０時間）である。また、本方法は、化合物（ＩＩ）、化
合物（ＩＩＩ）及び活性エステル化剤を共存させ、活性
エステルを単離しなくても、好適に行われる。

【００２７】縮合法は、縮合剤（例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−ル、１−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩、トリフェニルホスフィンー２，２’
−ピリジンジスルフィド等）の存在下、化合物（ＩＩ）
と化合物（ＩＩＩ）を直接反応させることにより行われ
る。本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同
様に行われる。

【００２８】反応終了後、各反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸エチルのよう
な水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ−等でさ
らに精製することができる。

【００２９】上記反応で得られた異性体の混合物の分離
は、常法の光学分割法に従って行われる。例えば、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（移動相：酢酸エチル
／トリエチルアミン＝５０−１００／１）に付すことに
より分離される。

【００３０】また、化合物（ＩＩ）を光学分割して得ら
れる一般式（ＩＩａ）を有する光学異性体を、化合物
（ＩＩＩ）と反応させることによっても、目的化合物
（Ｉ）を得ることができる。

【００３１】

【化４】

【００３２】化合物（ＩＩ）の光学分割は、常法に従っ
て行われる。例えば、分離剤として、ブルシンを用い、
エチルエ−テル、イソプロピルエーテルのようなエ−テ
ル系溶剤（好適には、イソプロピルエーテル）とアセト
ンのようなケトン系溶剤（好適には、アセトン）の混合
溶剤から再結晶することにより行われる。化合物（ＩＩ
ａ）と化合物（ＩＩＩ）の反応は、上述の化合物（Ｉ
Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）の反応と同様の方法で行われる
が、好適には、混合酸無水物法、活性エステル法または
縮合法である。Ａ法の原料化合物（ＩＩ）は、公知か、
公知の方法にしたがって容易に製造される（例えば、特
開平２−１４９５６０号公報等）。

【００３３】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下に示すように優れた鎮痛作用を有し、依存
性、耐性形成作用、呼吸抑制作用、平滑筋運動抑制作用
のような副作用を示さず、鎮痛剤として極めて有用であ
る。

【００３４】

【試験例１】マウスにおけるパラ−フェニルキノン苦悶試験（皮下） ジーグモンド(Siegmund)らの方法［プロシーデング・ソ
サイエティ・エクスペリメンタル・バイオロジー・メデ
イスン，第９５巻，７２９頁(1957 年）：Proc. Soc. E
xptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)] に準じて行なっ
た。即ち、実験前日より約１６時間絶食させた体重約２
０ｇの雄性のddy マウス（日本エスエルシ）を、一群５
〜１０匹用いた。被検化合物を生理的食塩液に溶解し、
皮下注射した後、１５分に０．０３％のパラ−フェニル
キノンを０．１ｍｌ／マウス宛て腹腔内注射し、その５
分後から１０分間マウスが行なう苦悶反応（ライジング
反応）の数を計測した。生理的食塩液のみを注射した対
照群の平均苦悶反応数の１／２以下に減少したマウスを
鎮痛作用有効動物と規定し、各薬用量につき有効動物数
／使用動物数を求め、プロピット法によりＥＤ₅₀（５０
％有効薬用量）を算出した。

【００３５】

【試験例２】受容体親和性試験 （１）脳粗膜標品の調製 パステルナーク(Pasuternak)らの方法［モレキュラー・
ファーマコロジー，第１１巻，３４０頁(1975)：Mol. P
harmacol., 11, 340(1975)] に従って実施した。即ち、
体重４００−７００ｇのハートレー系雄性モルモット
（日本エスエルシー）の小脳を除去した全脳を、３０倍
容の氷冷した５０mMトリスバッファー（pH7.4)中でポリ
トロンを用いてホモゲナイズした後、49,000×ｇで１５
分間遠心分離し、沈澱したペレットを同一バッファーで
再懸濁させた。その懸濁液を３７℃で３０分間インキュ
ベートした後、再び同一条件で遠心分離し、その沈澱を
３０倍容のバッファーに懸濁させて、−８０℃で保存し
た。使用時には融解した後、ダウンス型ホモジナイザー
で均一化し、最終蛋白濃度が０．５mg/ml となるように
希釈した。 （２）κ（カッパー）受容体への結合 マグナン(Magnan)らの方法［アチーブ・ファーマコロジ
ー，第３１９巻，１９７頁(1982 年）：Arch. Pharmaco
l., 319, 197(1982)] に準じて行なった。即ち、トリチ
ュームで標識した０．６nMのエチルケトサイクラゾシン
をリガンドとして、その脳膜標品への結合は、μ及びδ
受容体を１００nMのDAGO(D-Ala² ,MePhe⁴ ，Gly-oL⁵ −
エンケファリン）及び１０nMのDADLE([D-Ala² ，D-Le
u⁵］−エンケファリン）を加えて飽和させた条件で実施
した。脳膜標品と標識及び非標識リガンド、被検化合物
を１mlのトリスバッファー中で、２５℃で４５分間イン
キュベートした後、５mlの氷冷バッファーを加えてワッ
トマンGF/B濾紙を用い減圧下に濾過し、２回洗浄した。
濾紙に結合した標識リガンドを乳化シンチレータ(ACS-I
I)を加えて一夜放置した後、液体シンチレーションカウ
ンターで測定した。受容体に対する被検化合物の親和性
は標識したリガンドの５０％結合阻害率を示す濃度（IC
₅₀，nM) で表示した。 （３）μ（ミュー）受容体への結合 前記したマグナン（Magnan) らの方法に準じて行なっ
た。即ち、トリチュームでラベルした１nMのDAGOをリガ
ンドに用いて、κ受容体への結合実験と同様な操作を行
なった。また被検化合物の親和性も同一表示法で示し
た。試験例１〜２の結果を表１に示す。

【００３６】

【表１】 ─────────────────────────────────── 鎮痛作用 オピオイド (ED₅₀,μg/kg s.c.) 受容体結合 化合物 フェニルキノン (IC₅₀,nM) 苦悶試験 κ μ ─────────────────────────────────── 実施例１の化合物（３Ｒ，１Ｓ） 1.3 0.44 300 相当する（３Ｓ，１Ｒ） 10900 21000 12000 相当する（３Ｒ，１Ｒ） 23900 3500 32000 相当する（３Ｓ，１Ｓ） 7800 920 15000 実施例２の化合物 0.6 0.46 330 実施例３の化合物 13.0 1.70 1800 ---------------------------------------------------------------------- 化合物Ａ^*) 490 9.92 636 Morphine HCI 480 552 5.1 ─────────────────────────────────── 化合物Ａ：トランス−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロ
ルフェニル）アセトアミド

【００３７】

【試験例３】マウスにおけるパラ−フェニルキノン苦悶試験（経口） ジーグモンド(Siegmund)らの方法［プロシーデング・ソ
サイエティ・エクスペリメンタル・バイオロジー・メデ
イスン，第９５巻，７２９頁(1957 年）：Proc. Soc. E
xptl. Biol. Med., 95, 729(1957)]に準じて行なった。
即ち、実験前日より約１６時間絶食させた体重約２０ｇ
の雄性のddy マウス（日本エスエルシ）を一群５〜１０
匹用いた。被検化合物を、０．５％トラガントに溶解
し、経口投与した後、１５分に０．０３％のパラ−フェ
ニルキノンを０．１ｍｌ／マウス宛て腹腔内注射し、そ
の５分後から１０分間マウスが行なう苦悶反応（ライジ
ング反応）の数を計測した。生理的食塩液のみを注射し
た対照群の平均苦悶反応数の１／２以下に減少したマウ
スを鎮痛作用有効動物と規定し、各薬用量につき有効動
物数／使用動物数を求め、プロピット法によりＥＤ
₅₀（５０％有効薬用量）を算出した。

【００３８】試験例３の結果を表２に示す。

【００３９】

【表２】 ────────────────────────────────── 鎮痛作用（経口） （ＥＤ₅₀、ｍｇ／ｋｇ） 試験化合物 フェニルキノン苦悶試験 ────────────────────────────────── 実施例１の化合物 ０．０１１ 実施例１の化合物に相当するラセミ体 ０．１８ 実施例２の化合物 ０．０３１ 実施例２の化合物に相当するラセミ体 ０．７９ 実施例３の化合物 ０．２９ 実施例３の化合物に相当するラセミ体 １．２２ ────────────────────────────────── 化合物（Ｉ）を鎮痛剤として用いる場合、それ自体ある
いは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤
等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤等の
医薬組成物として経口的または非経口的（静脈内、筋肉
内、経腸等）に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与方法により異なるが、経口投与では通常
１回量０．００１乃至１００ｍｇ、とりわけ約０．０１
乃至１０ｍｇが、静脈内又は筋肉内投与では１回量約
０．００１乃至１０ｍｇ、とりわけ約０．００２乃至５
ｍｇが好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日１
乃至数回投与するのが望ましい。以下に実施例及び参考
例を示して本発明をさらに詳細に説明するが本発明の範
囲はこれに限定されるものではない。

【００４０】

【実施例１】（３Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）メチル−４−
［（１Ｓ）−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニ
ル］チオモルホリン・塩酸塩 （Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホリ
ン１．９６ｇ及びトリエチルアミン１．６７mlを含む塩
化メチレン３０ml溶液に、窒素気流下、−１０℃にて、
１−（５，６−ジクロロインダン）カルボン酸クロリド
２．７４ｇを溶解した塩化メチレン３０ml溶液を滴下し
た。同温度で、２０分間攪拌し、更に室温にて、１時間
３０分攪拌した。反応物を飽和重曹水に投入し、塩化メ
チレンにて抽出し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶剤を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エ
チル／トリエチルアミン＝５０／１）に付し、先に溶出
する画分から目的化合物のフリー体１．５２ｇを得た。
これを過剰の塩化水素を含むジオキサン溶液に加え、室
温で３０分間攪拌し、溶剤を留去して目的化合物１．５
５ｇを得た。 融点：２４５−２４８℃ 〔α〕_D ²⁵ ＋２．０°（ｃ＝１．０，メタノール） 元素分析値：C₂₀H₂₅Cl₃N₂OS として 理論値：C, 52.36%; H, 5.78%; Cl, 24.40%; N, 6.43%;
S, 7.36% 分析値：C, 52.40%; H, 5.79%; Cl, 24.33%; N, 6.39%;
S, 7.18% また、カラムクロマトグラフィーにおいて後に流出する
画分から目的化合物のフリー体の光学異性体（Ｒ，Ｒ）
１．０９ｇを得た。これを上記と同様に塩化水素と処理
して、目的化合物の光学異性体１．１２ｇを得た。 融点：２３０−２３２℃ 〔α〕_D ²⁵ −１２５．４°（ｃ＝１．０，メタノール） 元素分析値：C₂₀H₂₅Cl₃N₂OS として 理論値：C, 52.36%; H, 5.78%; Cl, 24.40%; N, 6.43%;
S, 7.36% 分析値：C, 52.39%; H, 5.73%; Cl, 24.18%; N, 6.42%;
S, 7.54%

【００４１】

【実施例２】（３Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）メチル−４−
［（１Ｓ）−３−オキソ−５，６−ジクロロ−１−イン
ダンカルボニル］チオモルホリン・塩酸塩 （３Ｒ）−３−（１−ピロリジニル）メチルチオモルホ
リン１．０ｇ、トリエチルアミン２．０ml及び３−オキ
ソ−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボン酸クロリ
ド３．０ｇを用いて、実施例１と同様の反応を行い、カ
ラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／トリエ
チルアミン＝１００／１）にて分離し、先に溶出する画
分から目的化合物のフリー体０．８２ｇを得た。これを
実施例１の後段と同様に塩化水素と処理し、目的化合物
０．８５ｇを得た。 融点：２５７−２６１℃ 〔α〕_D ²⁵ ＋２６．８°（ｃ＝２．０，メタノール） 元素分析値：C₁₉H₂₃Cl₃N₂O₂Sとして 理論値：C, 50.73%; H, 5.15%; Cl, 23.64%; N, 6.23%;
S, 7.13% 分析値：C, 50.48%; H, 5.20%; Cl, 23.49%; N, 6.16%;
S, 7.09% また、カラムクロマトグラフィーにおいて後に溶出する
画分から目的化合物のフリー体の光学異性体（Ｒ，Ｒ）
０．９９ｇを得た。これを実施例１の後段と同様に塩化
水素と処理し、目的化合物の光学異性体１．００ｇを得
た。 融点：２４７−２４９℃ 〔α〕_Ｄ ^２５ −１０７．２°（ｃ＝２．０，メタノー
ル） 元素分析値：C₁₉H₂₃Cl₃N₂O₂Sとして 理論値：C, 50.73%; H, 5.15%; Cl, 23.64%; N, 6.23%;
S, 7.13% 分析値：C, 50.69%; H, 5.33%; Cl, 23.54%; N, 6.17%;
S, 7.24%

【００４２】

【実施例３】（３Ｒ）−３−（１−ピペリジニルメチル）−４−[ (1
S)−６，７−ジクロロ−４（3H) −オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−１−ナフトイル］チオモルホリン・塩酸塩 （Ｒ）−３−（１−ピペリジニルメチル）チオモルホリ
ン２．０ｇ、トリエチルアミン１．７ml及び１−（４−
オキソ−６，７−ジクロロテトラロン）カルボン酸クロ
リド３．１ｇを用いて、実施例１と同様の反応を行な
い、カラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／
トリエチルアミン＝１００／１）にて分離し、先に溶出
する画分から目的化合物のフリー体１．６ｇを得た。こ
れを実施例１の後段と同様に塩化水素と処理して、目的
化合物１．６５ｇを得た。 融点：２５５−２５８℃ 〔α〕_D ²⁵ −８７．３°（ｃ＝１．０，メタノール） 元素分析値：C₂₂H₂₇Cl₃N₂O₂Sとして 理論値：C, 52_.78%; H, 5.70%; Cl, 22.26%; N, 5.86%;
S, 6.71% 分析値：C, 52.58%; H, 5.76%; Cl, 22.15%; N, 5.76%;
S, 6.94% また、カラムクロマトグラフィーにおいて後に流出する
画分から目的化合物のフリー体の光学異性体（Ｒ，Ｒ）
１．１ｇを得た。これを実施例１の後段と同様に塩化水
素と処理して、目的化合物の光学異性体１．０５ｇを得
た。 融点：２４５−２４８℃ 〔α〕_D ²⁵ −２１．８°（ｃ＝１．０，メタノール） 元素分析値：C₂₂H₂₇Cl₃N₂O₂Sとして 理論値：C, 52_.78%; H, 5.70%; Cl, 22.26%; N, 5.86%;
S, 6.71% 分析値：Ｃ， ５２．４９％； Ｈ， ５．８８％；
Ｃｌ， ２２．１１％； Ｎ， ５．６５％； Ｓ，
６．６７％

【００４３】

【実施例４】（３Ｒ）−３−（１−ピロリジニルメチル）−４−
［（１Ｓ）−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニ
ル］−チオモルホリン 窒素気流下、−２５℃乃至−２０℃にて、（Ｓ）−５，
６−ジクロロインダンカルボン酸１４．７ｇを含むテト
ラヒドロフラン２００ｍｌの溶液中に、トリエチルアミ
ン９．０mlを滴下し、次いで同温度にて（Ｒ）−３−
（１−ピロリジニルメチル）チオモルホリン１０．９ｇ
を含むテトラヒドロフラン５０mlを滴下した。１０分間
攪拌した後、シアノリン酸ジエチル１０．５ｇを含むテ
トラヒドロフラン５０ml溶液を滴下し、同温度で３０分
間攪拌し、次いで０−５℃で１時間攪拌した。テトラヒ
ドロフランを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した後、有機溶剤を留去した。残渣
を酢酸エチルとヘキサンの混合溶剤より再結晶し、目的
化合物１３．１ｇを得た。 融点：１２３−１２４℃ 元素分析値：C₁₉H₂₄Cl₂N₂OS として 理論値：C, 57.14%; H, 6.06%; N, 7.01%; Cl, 17.75%;
S, 8.03% 分析値：C, 57.28%; H, 6.09%; N, 7.04%; Cl, 17.78%;
S, 8.30% 上記実施例１乃至４に準じて、以下の表３に記した好適
な化合物を、同様に製造することができる。

【００４４】

【化５】

【００４５】

【表３】 ──────────────────────────────────── 化合物番号 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｙ ｎ ──────────────────────────────────── 1 Cl Cl Pyr CH₂ 1 2 Cl Cl Pyr CH₂ 2 3 Cl Cl Pyr CO 1 4 Cl Cl Pyr CO 2 5 Cl Cl Pip CH₂ 1 6 Cl Cl Pip CH₂ 2 7 Cl Cl Pip CO 1 8 Cl Cl Pip CO 2 9 Cl F Pyr CH₂ 1 10 Cl F Pyr CH₂ 2 11 Cl F Pyr CO 1 12 Cl F Pyr CO 2 13 Cl F Pip CH₂ 1 14 Cl F Pip CH₂ 2 15 Cl F Pip CO 1 16 Cl F Pip CO 2 17 Cl H Pyr CH₂ 1 18 Cl H Pyr CH₂ 2 19 Cl H Pyr CO 1 20 Cl H Pyr CO 2 21 Cl H Pip CH₂ 1 22 Cl H Pip CH₂ 2 23 Cl H Pip CO 1 24 Cl H Pip CO 2 25 Cl Br Pyr CH₂ 1 26 Cl Br Pyr CH₂ 2 27 Cl Br Pip CH₂ 1 28 Cl Br Pip CH₂ 2 29 Cl I Pyr CH₂ 1 30 Cl I Pyr CH₂ 2 31 Cl I Pip CH₂ 1 32 Cl I Pip CH₂ 2 33 F Cl Pyr CH₂ 1 34 F Cl Pyr CH₂ 2 35 F Cl Pyr CO 1 36 F Cl Pyr CO 2 37 F Cl Pip CH₂ 1 38 F Cl Pip CH₂ 2 39 F Cl Pip CO 1 40 F Cl Pip CO 2 41 H Cl Pyr CH₂ 1 42 H Cl Pyr CH₂ 2 43 H Cl Pyr CO 1 44 H Cl Pyr CO 2 45 H Cl Pip CH₂ 1 46 H Cl Pip CH₂ 2 47 H Cl Pip CO 1 48 H Cl Pip CO 2 49 Br Cl Pyr CH₂ 1 50 Br Cl Pyr CH₂ 2 51 Br Cl Pip CH₂ 1 52 Br Cl Pip CH₂ 2 53 I Cl Pyr CH₂ 1 54 I Cl Pyr CH₂ 2 55 I Cl Pip CH₂ 1 56 I Cl Pip CH₂ 2 ──────────────────────────────────── 上記式中、略号は以下の意味を示す。

【００４６】Pyr ：ピロリジノ基 Pip ：ピペリジノ基

【００４７】

【参考例１】（１Ｓ）−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボン酸 ５，６−ジクロロ−１−インダンカルボン酸１３８．４
ｇ（０．５９９モル）及びブルシン・２水和物２５７．
９ｇ（０．５９９モル）をアセトン５００mlに加熱溶解
し、その中にイソプロピルエーテル５００mlを加えて、
一夜放置した。析出した結晶を減圧下で濾過し、（１
Ｓ）−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボン酸・ブ
ルシン塩を１９８．０ｇ得た。 融点：７８−８０℃ 〔α〕_D ²⁵ −２７．４°（ｃ＝１．０，メタノール） 元素分析値：C₃₃H₃₄Cl₂N₂O₆ ・ 3H₂Oとして 理論値：C, 58.32%; H, 5.93%; N, 4.12%; Cl, 10.43% 分析値：C, 58.03%; H, 5.76%; N, 4.18%; Cl, 10.36% 得られた（１Ｓ）−５，６−ジクロロインダンカルボン
酸・ブルシン塩を２５０mlの水にあけ、６Ｎー塩酸６０
mlを加えpHを１に調節し、激しく攪拌し、遊離した黄色
油状物を酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶剤を留去
し、目的化合物６８．７ｇを得た。 融点：１３５−１３６℃ 〔α〕_D ²⁵ −５３．５°（ｃ＝１．０，メタノール） 元素分析値：C₁₀H₈Cl₂O₂として 理論値：Ｃ， ５１．９８％； Ｈ， ３．４９％；
Ｃｌ， ３０．６８％ 分析値：Ｃ， ５１．９８％； Ｈ， ３．５９％；
Ｃｌ， ３０．６４％

【００４８】

【参考例２】（Ｒ）−３−（１−ピロリジニルメチル）チオモルホリ
ン チオモルホリン−（Ｒ）−３−カルボン酸０．２０ｇの
含水ジオキサン（１：１）８００ml溶液に、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート３２．６ｇ及びトリエチルアミン９
４．２mlを加え、室温下で３時間攪拌した。溶剤を濃縮
し、残渣に４００mlの酢酸エチルを加え、７０mlの飽和
クエン酸水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した後、溶剤を留去した。残渣を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶剤から再結晶し、（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）チオモルホリン−（Ｒ）−３−カルボン酸２７．
２ｇを得た。 融点：１３６−１３７℃ このカルボン酸１２．３７ｇ、トリエチルアミン７．６
４ml及びピロリジン５．０１mlを含むテトラヒドロフラ
ン１５０mlの溶液中に、室温でジエチルリン酸シアニド
１０．１４mlを加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、
溶剤を留去した。得られた粗結晶を、酢酸エチル−ヘキ
サンの混合溶剤から再結晶し、（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）チオモルホリン−（Ｒ）−３−カルボキシ−
（１−ピロリジニル）アミド１３．７３ｇを得た。 融点：１２１−１２３℃ このアミド誘導体１２．０２ｇを４規定の塩酸−ジオキ
サン溶液２５ml溶かし、室温で０．５時間攪拌し、溶剤
を留去して、チオモルホリン−（Ｒ）−３−カルボキシ
−（１−ピロリジニル）アミド６．４２ｇを得た。 融点：７９−８０℃ このアミド化合物６．００ｇをテトラヒドロフラン１５
０mlに溶かし、水素化リチウムアルミニウム３．４１ｇ
を加え、室温で１．０時間攪拌した。反応終了後、硫酸
ナトリウム・１０水和物３０．０ｇをゆっくり加えて反
応を停止した後、反応液を濾過した。ろ液を濃縮して、
目的化合物５．１２ｇを得た。 沸点：１２４−１２６℃／１２ｍｍＨｇ 〔α〕_Ｄ ^２５ −４２．９°（ｃ＝２．０，メタノー
ル） 元素分析値：C₉H₁₈N₂Sとして 理論値：C, 58.02%; H, 9.74%; N, 15.04%; S, 17.21% 分析値：Ｃ， ５７．９４％； Ｈ， ９．６８％；
Ｎ， １４．７８％； Ｓ， １７．１４％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤林 玄二 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、 Ｒ¹ は、水素原子またはハロゲン原子を示し、 Ｒ² は、ハロゲン原子を示し、 Ｒ³ は、ピロリジノ基またはピペリジノ基を示し、 Ｙは、メチレン基またはカルボニル基を示し、 ｎは、１乃至２を示す。）を有する光学活性なカルボン
   酸アミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
2. 【請求項２】請求項１に記載した化合物を有効成分とし
   て含有することを特徴とする鎮痛剤。
3. 【請求項３】請求項１に記載した化合物を有効成分とし
   て含有することを特徴とするκ−レセプターアゴニス
   ト。
4. 【請求項４】請求項１に記載した化合物を有効成分と
   し、他の異性体を含有しない鎮痛剤。
5. 【請求項５】請求項１に記載した化合物を有効成分と
   し、他の異性体を含有しないκ−レセプターアゴニス
   ト。