ES2236630T3 - Agente antipruritico. - Google Patents

Agente antipruritico.

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ES2236630T3
ES2236630T3 ES03001739T ES03001739T ES2236630T3 ES 2236630 T3 ES2236630 T3 ES 2236630T3 ES 03001739 T ES03001739 T ES 03001739T ES 03001739 T ES03001739 T ES 03001739T ES 2236630 T3 ES2236630 T3 ES 2236630T3
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Jun Utsumi
Takashi Endoh
Toshiaki Tanaka
Kuniaki Kawamura
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Abstract

Derivado de una sal de amonio cuaternario de morfinano representado por la fórmula general (II): **(Fórmula)** en la que --¿ es un doble enlace, o un enlace simple; R1 es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o C --C- C-; y R5 es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales: **(Fórmulas)** en las que el grupo orgánico puedetener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; R6 es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y alilo; X- representa un anión para formar una sal farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende isómeros (+), (-) y y ( (ñ).

Description

Agente antiprurítico.
Sector técnico
La presente invención se refiere a un agonista del receptor \kappa de un opiáceo que es un derivado de una sal de amonio cuaternario de morfinano representado por la fórmula general (II):
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en la que
\quimic
es un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
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en las que el grupo orgánico puede tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende isómeros (+), (-) y (\pm), y un antiprurítico que lo comprende, que son útiles para el tratamiento del prurito provocado por diversas enfermedades.
Antecedentes de la técnica
El prurito es una indicación que es particular de la piel, y se observa en una variedad de dermatosis con inflamación. El prurito puede estar provocado por algunas enfermedades internas (tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, fallos renales, hemodiálisis, gota, enfermedades de la tiroides, enfermedades de la sangre, y deficiencia de hierro), el embarazo, y la infección por insectos. En algunos casos, los fármacos y las causas psicogénicas también pueden provocar el prurito.
Dado que el prurito es subjetivo, es difícil evaluarlo de forma cuantitativa y objetiva. El mecanismo que induce el prurito aún no se ha clarificado totalmente.
Actualmente, entre los estimulantes que se conocen que inducen el prurito se incluyen la histamina, la sustancia P, la bradiquinina, las proteinasas, las prostaglandinas, y los péptidos de opiáceos. Se considera que el prurito se provoca mediante la reacción de estos estimulantes pruríticos a las terminaciones nerviosas que reaccionan a multiestímulos existentes en el área fronteriza entre la epidermis y la dermis (receptores pruríticos), y mediante la transferencia del impulso resultante al tracto espinotalámico, tálamo, y córtex cerebral en ese orden ("The approach to the therapy for pruritus cutaneous", por Yoshiki Miyachi, p. 22, 1996, Sentan Igakusya).
El prurito es un síntoma en el que los pacientes experimentan una incomodidad significativa, y en los casos graves puede causar una perturbación significativa de la vida normal. En la terapia para el purito, es necesario, principalmente, el tratamiento de una dermatitis o de una enfermedad subyacente que induce el prurito, y particularmente, en los casos de dermatosis, es necesaria la terapia simultánea para el propio prurito, debido a que la excoriación por un paciente provoca la agravación de los síntomas.
La excoriación es el factor más exacerbante de la dermatitis, debido a que la excoriación daña la piel dando lugar a fallos en la función de barrera, y puede aparecer fácilmente una erosión por estímulos físicos o químicos y una infección bacterial. Además, dado que la epidermis se vuelve delgada y frágil y los nervios se sensibilizan, el prurito puede aparecer fácilmente. Como resultado, empieza un ciclo vicioso de excoriación repetitiva.
Por ejemplo, a pesar de que el período de excoriación resultante del prurito durante el sueño es sólo del 0,1% en los casossanos, el periodo medio de excoriación en pacientes con dermatitis atópica severa alcanza el 24%. Si se supone que el periodo medio de sueño es de 8 horas, el periodo de excoriación alcanzará, aproximadamente, las 2 horas. Es obvio que la excoriación durante el sueño empeora la dermatitis atópica y representa un factor en la aparición de un exantema atópico ("NIKKEI MEDICAL", 10 Julio, 1996, p. 13).
De este modo, la terapia para el propio purito puede ser un tratamiento radical, particularmente en los casos de dermatosis con prurito significativo.
Entre los ejemplos de dermatosis sometida generalmente a terapia para dicho prurito se incluyen la dermatitis atópica, la dermatitis nerviosa, la dermatitis de contacto, la dermatitis seborreica, la dermatitis de autosensibilización, la dermatitis caterpilar, la asteatosis, el prurito cutáneo senil, la picadura de insectos, la dermatosis fotosensible, la urticaria, el prurigo, el herpes, el impétigo, el eczema, la tiña, el liquen, la psoriasis, la sarna, y el acné vulgar; y entre los ejemplos de enfermedades viscerales complicadas con prurito y que son problemas particulares, se incluyen los tumores malignos, la diabetes mellitus, las enfermedades hepáticas, el fallo renal, la hemodiálisis, y el embarazo.
Entre los ejemplos de fármacos utilizados generalmente para la terapia de dichos pruritos se incluyen fármacos orales, por ejemplo, antihistaminas, y fármacos antialérgicos; y preparaciones dermatológicas, por ejemplo, antihistaminas, preparaciones dermatológicas de esteroides adrenocorticales, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, cámfora, mentol, fenol, ácido salicílico, tar, crotamiton, capsaicina, y humectantes (urea, Hirudoid, y vaselina). Sin embargo, los fármacos orales tienen algunos problemas, por ejemplo, un tiempo largo de espera antes de que se presenten los efectos, y acciones adversas, tales como efectos supresores en el sistema nervioso central (somnolencia y malestar) y daño en el sistema gastrointestinal. Las preparaciones dermatológicas también pueden tener algunos problemas, por ejemplo, un efecto antiprurítico insuficiente, mientras que los esteroides tópicos provocan, particularmente, algunos problemas por acciones adversas, tales como una menor función adrenocortical causada por la administración prolongada y el fenómeno de rebote.
Con respecto a la relación entre los opiáceos y el prurito, ha quedado claro que los opiáceos tienen una función no sólo como analgésicos, sino también como mediadores químicos del prurito. Primeramente se informó que los péptidos de opiáceos endógenos, tales como la \beta-endorfina y la encefalina, inducían el prurito (B. FjellerActa, Dermato-Venereol., 61 (supl. 97), 1-34, 1981). Se ha observado que los compuestos de morfina u opiáceos provocaban el prurito como una acción adversa cuando se administraron de forma epidural o intratecal (J.H. Jaffe y W.R. Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). Por otro lado, también se ha observado que el prurito que se provocaba por la morfina administrada de forma intratecal, se suprimió mediante naloxona, un antagonista de la morfina (J. Bernstein y otros, J. Invest. Dermatol., 78, 82-83, 1982), y el prurito agudo provocado por el incremento de la concentración de los péptidos de opiáceos endógenos en los casos de colestasia con hepatopatía, se suprimió mediante nalmefeno (J.R. Thornton y M.S. Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504, 1988). En general, los agonistas de opiáceos provocan el prurito, mientras que los antagonistas de opiáceos son antipruríticos. Recientemente, ha quedado claro que la concentración en suero de \beta-endorfina en niños con dermatitis atópica es significativamente superior a la de niños sanos. Se informó que los antagonistas de opiáceos fueron eficaces en el prurito provocado por dermatitis atópica (S. Georgala y otros, J. Dermatol. Sci., 8, 125-128, 1994).
De este modo, en general se ha reconocido que los agonistas de opiáceos provocan el prurito y los antagonistas de opiáceos tienen una posibilidad como antipruríticos. Sin embargo, los antagonistas de opiáceos no tienen una utilidad práctica como antipruríticos en la presente etapa.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un agonista del receptor \kappa de un opiáceo y un antiprurítico que lo comprende, que resuelve los problemas anteriores y que tiene una actividad antiprurítica significativamente rápida y potente.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un agonista del receptor \kappa de un opiáceo que es un derivado de una sal de amonio cuaternario de morfinano representada por la fórmula general (II):
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en la que
\quimic
es un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
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en las que el grupo orgánico puede tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende isómeros (+), (-) y (\pm), y un antiprurítico que lo comprende como componente eficaz.
Modo óptimo de realizar la invención
Se conoce que existen receptores de opiáceos \mu, \delta, y \kappa, y se han descubierto péptidos de opiáceos endógenos que estimulan cada uno de forma selectiva los correspondientes receptores. En otras palabras, la \beta-endorfina y la encefalina se identifican como agonistas de los receptores \mu y \delta, respectivamente, y se ha identificado la dinorfina como un péptido de opiáceo endógeno que actúa como agonista específico del receptor \kappa. El efecto de la acción de los agonistas del receptor \kappa, incluyendo la dinorfina, sobre el prurito, no está claro, aunque la presente invención lo clarifica por primera vez.
A pesar de que los agonistas del receptor \kappa de la presente invención no pueden tener cualquier especificidad estructural química con respecto a la acción agonística sobre los receptores \kappa del opiáceo, los agonistas tienen, preferiblemente, una mayor especificidad por los receptores \kappa que por los receptores \mu, y los receptores \delta. Más particularmente, los derivados de morfinano o sus sales farmacológicamente aceptables con un ácido añadido que tienen una actividad agonística del receptor \kappa del opiáceo, estás representados por la fórmula general (II):
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en la que
\quimic
es un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
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en las que el grupo orgánico puede tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende isómeros (+), (-) y (\pm).
Entre los ejemplos de dermatosis complicadas con prurito como materia de tratamiento se incluyen la dermatitis atópica, la dermatitis nerviosa, la dermatitis de contacto, la dermatitis seborreica, la dermatitis de autosensibilización, la dermatitis caterpilar, la asteatosis, el prurito cutáneo senil, la picadura de insectos, la dermatosis fotosensible, la urticaria, el prurigo, el herpes, el impétigo, el eczema, la tiña, el liquen, la psoriasis, la sarna, y el acné vulgar. Entre los ejemplos habituales de enfermedades viscerales complicadas con prurito como materia de tratamiento se incluyen los tumores malignos, la diabetes mellitus, las enfermedades hepáticas, el fallo renal, la hemodiálisis, y el embarazo. Además, se puede aplicar cuando el prurito es una complicación de enfermedades oftálmicas o enfermedades otorrinolaringológicas.
Los compuestos representados por la fórmula general (II) son derivados nuevos de morfinano a partir de sales de amonio cuaternario, y agonistas de los receptores \kappa de opiáceos. En esta fórmula, R^{1} es, preferiblemente, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo quetiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o un alilo; y particularmente, se prefiere metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentenilmetilo, ciclohexinilmetilo, bencilo, fenetilo, trans-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, o alilo. Se prefiere más metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo o
alilo.
R^{2} es, preferiblemente, hidrógeno, hidroxilo, nitro, acetoxi, metoxi, metilo, etilo o propilo; y particularmente, se prefiere hidrógeno, hidroxilo, acetoxi o metoxi.
\newpage
R^{3} es, preferiblemente, hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; y particularmente, se prefiere hidroxilo, acetoxi o metoxi.
R^{4} es, preferiblemente, hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; y particularmente, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o, de éstos, se prefiere metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo.
"A" es, preferiblemente, un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y, de éstos, son más preferidos -CH=CH-, o -C\equivC-.
R^{5} es, preferiblemente, un grupo orgánico que tiene cualquiera de los siguientes esqueletos básicos:
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(en los que el grupo orgánico puede sustituir su componente por, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi); y particularmente, se prefiere fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3-furanilo, 2-furanilo, 3-tienilo, 2-tienilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, pero aunque se prefieran no se limitan a los mismos.
R^{6} es, preferiblemente, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o alilo, particularmente, se prefiere metilo.
La sal farmacológicamente aceptable, complementaria del ión X^{-}, puede incluir, preferiblemente, iones yoduro, iones bromuro, iones cloruro, metanosulfonato y similares, pero obviamente no debe limitarse a los mismos.
Algunos ejemplos concretos de los compuestos, tal como se representan por la fórmula (II), se muestran en la Tabla 1. Los compuestos representados por la fórmula general (II) comprenden isómeros (+), (-) y (\pm).
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TABLA 1
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Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (II) se pueden obtener, de forma específica, mediante el siguiente método.
Generalmente, tal como se muestra en el Esquema I, la obtención de los compuestos se puede conseguir mediante las etapas de tratamiento de una amina terciaria en la posición 17 del material de partida representado por la fórmula general (VIII) (en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A representan lo mismo, tal como se definió en la fórmula general (II)) con un agente alquilante, tal como un alquilo halogenado y un éster metanosulfonato, para convertirla en una sal de amonio cuaternario.
Esquema I
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El material de partida que incluye la amina terciaria en la posición 17 representado por la fórmula general (VIII) puede producirse mediante el método dado a conocer en la Patente japonesa No. 2525552.
Existen muchos agentes alquilantes que se pueden utilizar para convertir el material de partida, tal como se representa por la fórmula general (VIII), en una sal de amonio cuaternario. El yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, yoduro de butilo, yoduro de alilo, metanosulfonato de metilo y sulfato de dimetilo son adecuados ya que reaccionan comparativamente de forma rápida para producir sales de amonio cuaternario. Sin embargo, también se pueden utilizar otros agentes alquilantes, tales como bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de propilo, bromuro de butilo, bromuro de alilo, cloruro de metilo, cloruro de etilo, cloruro de propilo, cloruro de butilo y cloruro de alilo. Como disolvente, se pueden utilizar, solos o en combinación, para funcionar como disolvente de la reacción, el cloruro de etileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, butanol terciario o acetona. La temperatura de reacción se establece, preferiblemente, desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, o más preferiblemente, desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente; el periodo se establece, preferiblemente, de 1 a 14 días, o más preferiblemente, de 1 a 10 días; y la reacción tendría lugar en un tubo sellado o bajo presión normal. El agente alquilante mencionado anteriormente se puede añadir en un equivalente con respecto a un equivalente de amina terciaria, o se puede añadir en más cantidad, por ejemplo, 0,1-5,0 equivalentes en exceso o en mayor exceso respecto a la amina. Además, se pueden añadir como base, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de sodio. Se puede utilizar un equivalente con respecto a un equivalente de amina terciaria, ó 0,1-5,0 equivalentes en exceso adicionales o en mayor exceso de la base.
Estos agonistas del receptor \kappa se pueden refinar de forma suficientemente pura para ser utilizados como preparación medicinal, y, después de pasar las pruebas de seguridad necesarias, como el estado neto o como una composición a combinar con un ácido, vehículo, excipiente o similar, públicamente conocido o farmacológicamente aceptado, se pueden administrar de forma oral o parenteral.
La preparación oral puede tener lugar como pastillas y cápsulas, pero, cuando se utiliza para el tratamiento de enfermedades cutáneas, puede tener lugar, preferiblemente, como preparaciones tópicas. La preparación de las preparaciones tópicas puede comprender las etapas de combinación de una grasa (preferiblemente, aceite de planta, aceite de animal, cera, ácido graso, alcohol graso, aceite mineral, aceite de trementina, vaselina, etc.), un disolvente (preferiblemente, agua, etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol isopropílico, éter, etc.), un agente conservante (preferiblemente, éster del ácido paraoxibenzoico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sórbico, benzalconio, bencetonio, propilenglicol, clorobutanol, alcohol bencílico, etanol, etc.), un estabilizador (preferiblemente, tocoferol, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno, sulfitos, ácido edético disódico, etc.), un tensoactivo aniónico (preferiblemente, jabón potásico, jabón médico, undecilenato de zinc, estearato de calcio, estearato de magnesio, monoestearato de aluminio, linolato de calcio, laurilsulfato de sodio, etc.), un tensoactivo no iónico (preferiblemente, monoesterearato de glicerilo, ésteres parciales de ácido graso de sorbitano, éster de ácido graso de azúcar, polioxil-40 de ácido esteárico, ácidos macrogólicos, lauromacrogol, polioxietilen160 polioxipropilen30glicol, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, ésteres parciales de ácido graso de polioxietileno sorbitano, etc.), un tensoactivo catiónico (preferiblemente, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetil piridinio, etc.), polvos (preferiblemente, óxido de zinc, polvo de zinc en almidón, caolina, hiponitrito de bismuto, óxido de titanio, dióxido de titanio, azufre, ácido silícico anhidro, talco, etc.), un agente conservante (preferiblemente, éster del ácido paraoxibenzoico, ácido sórbico, p-cloro-m-xilenol, Irgasan, hexaclorofeno, etc.), un emulsionante (preferiblemente, polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, bentonita, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etc.), y un humectante (preferiblemente, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, 1,3-butilenglicol, sorbitol, polipirrolidona, sal sódica de ácido carboxílico, lactato sódico, hialuronato sódico, derivados de quitina, urea, aminoácidos, aminoácidos de azúcares, etc.) para formar una base, y para prepararla, no sólo como una pomada, crema, emoliente, loción, parche, etc., sino como una preparación líquida para uso tópico. Además, la preparación se puede realizar como una solución para el uso tópico oftálmico.
El contenido del agonista del receptor \kappa en una composición medicinal no está limitado a cualquier intervalo específico, pero la composición, a utilizar de forma oral, se debería preparar de manera que una ingestión incluyera habitualmente 0,1 \mug - 1000 mg, y, para su utilización tópica, se debería preparar de manera que una aplicación proporcionara una dosis de, habitualmente, 0,001 ng/m^{2} - 10 mg/m^{2}.
Ejemplos
La presente invención será descrita, a continuación, en términos concretos mediante los Ejemplos.
Ejemplo 1 Yoduro de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-17-metil-6\beta-(N-metil-trans-3-(3-furil) acrilamido) morfinano 1
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Se colocaron juntos en un recipiente para sellar, 2,0699 g (4,3 mmol) de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metil-trans-3-(3-furil) acrilamido) morfinano, 60 ml de acetato de etilo, 6 ml de metanol, y 1,3 ml de yoduro de metilo, y, mientras estaba sellado, se agitó a 100ºC durante cuatro días. A la solución de reacción se añadieron 60 ml de metanol; el sólido precipitado se disolvió y se concentró; y al residuo resultante se añadieron 400 ml de agua destilada. Esta solución acuosa se lavó con cloroformo (100 ml x 7); la fase acuosa se concentró; el residuo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo-metanol; y el cristal resultante se disolvió en 500 ml de agua destilada. Esta solución acuosa se lavó con cloroformo (100 ml x 3); la fase acuosa se concentró; el residuo resultante se recristalizó tres veces a partir de metanol; y se obtuvieron 102 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 202,40-207,9ºC (descomposición)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta 0,38 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,70 (1H, m), 0,78 (1H, m), 1,23 (1,4H, m), 1,32 (0,6H, m), 1,40-1,62 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,97-2,22 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,84-2,95 (1H, m), 2,87 (1,8H, s), 3,02-3,20 (1H, m), 3,10 (1,2H, s), 3,22-3,35 (1H, m), 3,44-3,70 (1,6H, m), 3,58 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,18 (0,4 H, m), 4,80 (0,6H, d, J = 7,8 Hz), 4,88 (0,4H, d, J = 8,3 Hz), 5,86 (0,4H, br s), 5,93 (0,6H, br s), 6,36 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 6,63 (0,6H, s), 6,71 (1H, s), 6,77 (0,4H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (0,6H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (0,4H, d, J = 15,1 Hz), 6,99 (0,4H, s), 7,23 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 7,36 (0,4H, d, J = 15,1 Hz), 7,66 (0,6H, s), 7,72 (0,4H, s), 7,92 (0,6H, s), 8,03 (0,4H, s), 9,33 (0,4H, s), 9,72 (0,6H, s).
IR (KBr)
\nu 3460, 1649, 1595, 1454, 1410, 1321, 1158, 1139, 596 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 491 (M+H)^{+}
Análisis elemental C_{29}H_{35}N_{2}O_{5}I_{2}.0,5H_{2}O
valores calculados: C, 55,51; H, 5,78; N, 4,46; I, 20,22
valores medidos: C, 55,50; H, 5,86; N, 4,45; I, 20,23
Ejemplo 2 Yoduro de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-17-metil-6\beta-(N-metil-3-metoxicinamamido) morfinano 2
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Se colocaron juntos en un recipiente para sellar, 2,0014 g (3,9 mmol) de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metil-3-metoxicinamamido) morfinano, 40 ml de tetrahidrofurano, y 1,3 ml de yoduro de metilo, y, mientras estaba sellado, se agitó a 100ºC durante ocho días. A la solución de reacción se añadieron 60 ml de metanol; el sólido precipitado se disolvió y se concentró; y el residuo resultante se disolvió mediante una mezcla de 120 ml de cloroformo y metanol; y se extrajo mediante agua destilada 200 ml x 3. La fase acuosa se concentró; y el residuo resultante se recristalizó cuatro veces a partir de metanol-agua destilada, para obtener 295 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 176,0-183,0ºC (descomposición)
RMN (600 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,37 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,70 (1H, m), 0,77 (1H, m), 1,23 (1,4H, m), 1,35 (0,6H, m), 1,43-1,63 (2H, m), 1,74 (1H, m), 2,02-2,22 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,83-2,96 (1H, m), 2,90 (1,8H, s), 3,04-3,19 (1H, m), 3,15 (1,2H, s), 3,23-3,35 (1H, m), 3,50 (0,6H, s), 3,53 (0,4H, s), 3,59 (3H, s), 3,68 (0,6 H, m), 3,78 (1,8H, s), 3,80 (1,2H, s), 3,85 (2H, m), 4,21 (0,4H, m), 4,82 (0,6H, d, J = 7,9 Hz), 4,89 (0,4H, d, J = 8,2 Hz), 5,87 (0,4H, br s), 5,94 (0,6H, br s), 6,63 (0,6H, d, J = 15,0 Hz), 6,72 (0,8H, s), 6,76 (0,6H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (0,6H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (0,6H, dd, J = 8,2 y 2,1 Hz), 6,96 (0,4H, dd, J = 8,2 y 2,1 Hz), 7,00 (0,6H, m), 7,09 (0,6H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (0,4H, d, J = 15,3 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,33 (0,4H, t, J = 7,9 Hz), 7,42 (0,4H, d, J = 15,3 Hz), 9,35 (0,4H, s), 9,63 (0,6H, s).
IR (KBr)
\nu 3410, 1642, 1595, 1491, 1460, 1410, 1321, 1274, 857, 793 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 531 (M+H)^{+}
Análisis elemental C_{32}H_{39}N_{2}O_{5}I_{1}.0,3H_{2}O
valores calculados: C, 57,89; H, 6,01; N, 4,22; I, 19,11
valores medidos: C, 57,80; H, 5,86; N, 4,22; I, 19,14
Ejemplo 3 Ensayo de la actividad opiácea mediante el ensayo en íleon de cobaya
Se utilizaron cobayas Hartley machos. Se sacrificó la cobaya mediante un golpe, y se extrajo el íleon; se lavó el lumen del íleon con un fluido nutritivo; y se sacó sólo una pieza de músculo longitudinal. Esta tira de músculo longitudinal se suspendió en un tubo Magnus lleno de solución de Krebes-Henseleit (NaCl 135 mM; KCl 4,8 mM; CaCl_{2} 3,4 mM; KH_{2}PO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 8,3 mM; MgSO_{4} 2,5 mM; y glucosa 11 mM), se mantuvo a 37ºC, y se gaseó con una mezcla de un 5% de dióxido de carbono y un 95% de oxígeno. Se aplicó una estimulación eléctrica a una velocidad de 0,1 Hz con pulsos de 0,5 ms a través de electrodos de platino en forma de anillos colocados en los niveles superior e inferior del tubo Magnus. Las contracciones del tejido se registraron a través de un transductor isométrico sobre un polígrafo.
El fármaco de prueba se añadió de forma acumulativa hasta inhibir sobre el 50% de la contracción de la muestra provocada por la estimulación eléctrica, en presencia o ausencia de naloxona como antagonista de \mu, o de nor-BNI como antagonista de \kappa, y se calcularon las IC50 para las respectivas condiciones experimentales. A partir de la diferencia en la eficacia del fármaco en presencia o ausencia del antagonista, se calcularon los valores Ke en base a las siguientes ecuaciones.
Ke \ = \ [Concentración \ de \ antagonista \ añadido]/(Proporción \ de \ IC_{50} \ - \ 1)
Proporción de IC_{50} = IC_{50} en presencia de antagonista/IC_{50} en ausencia de antagonista.
Los compuestos 1 y 2 se utilizaron como fármacos de prueba. Cuando se calcula la proporción de Ke(\mu) frente a Ke(\kappa) a partir de los datos mostrados en la Tabla 2, el valor de Ke(\mu)/Ke(\kappa) indica que los compuestos de la presente invención son agonistas que actúan de forma selectiva sobre el receptor \kappa.
TABLA 2 Actividad opiácea de Compuestos evaluados mediante el ensayo en íleon de cobaya
IC50(nM) Ke (nM)
Naloxona (100 nM) nor-BNI (5 nM)
\underline{1} 1,94 16,67 0,03
\underline{2} 6,71 98,2 0,54
Ejemplo 4 Ensayo de la actividad opiácea mediante el ensayo en los conductos deferentes de ratón
Se utilizaron ratones ddY machos para el experimento. La muestra de conducto deferente extraída del animal se suspendió en un tubo Magnus lleno de solución de Krebes-Henseleit (NaCl 120,7 nM; KCl 5,9 mM; CaCl_{2} 2,5 mM; NaH_{2}PO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 15,5 mM; y glucosa 11,5 mM), se mantuvo a 37ºC, y se gaseó con una mezcla de un 5% de dióxido de carbono y un 95% de oxígeno. Se aplicó una estimulación eléctrica a una velocidad de 0,1 Hz con pulsos de 1,0 ms a través de electrodos de platino en forma de anillos colocados en los niveles superior e inferior del tubo Magnus. Las contracciones del tejido se registraron a través de un transductor isométrico sobre un polígrafo.
El fármaco de prueba se añadió de forma acumulativa hasta inhibir sobre el 50% de la contracción de la muestra provocada por laestimulación eléctrica, en presencia o ausencia de naloxona como antagonista de \mu, o de nor-BNI como antagonista de \kappa, y se calcularon las IC50 para las respectivas condiciones experimentales. A partir de la diferencia en la eficacia del fármaco en presencia o ausencia del antagonista, se calcularon los valores Ke en base a las siguientes ecuaciones.
Ke \ = \ [Concentración \ de \ antagonista \ añadido]/(Proporción \ de \ IC_{50} \ - \ 1)
Proporción de IC_{50} = IC_{50} en presencia de antagonnista/IC_{50} en ausencia d antagonista.
Los compuestos 1 y 2 se utilizaron como fármacos de prueba. Cuando se calculan los valores de la proporción de Ke(\mu) frente a Ke(\kappa), y la proporción de Ke(\delta) frente a Ke(\kappa) utilizando los datos mostrados en la Tabla 3, el valor de Ke(\mu)/Ke(\kappa) y el valor de Ke(\delta)/Ke(\kappa) indican que los compuestos de la presente invención son agonistas que actúan de forma selectiva sobre un receptor \kappa.
TABLA 3 Actividad opiácea de Compuestos evaluados mediante el ensayo en conductos deferentes de rata
IC50(nM) Ke (nM)
Naloxona (3 nM) NTI (10 nM) nor-BNI (10 nM)
\underline{1} 4,42 14,18 11,23 0,17
\underline{2} 5,9 100 25 0,45
Ejemplo 5
Se adquirieron ratones ddY machos con 4 semanas de vida de Japan SLC, y se utilizaron en los experimentos cuando cumplieron las 5 semanas de vida tras una aclimatación. El día anterior al experimento, el ratón tenía pelo sobre la piel de la zona posterior del rostro recortado con una maquinilla. Cada fármaco de prueba se disolvió en DMSO al 10%. El fármaco de prueba o bien, el disolvente, se administraron de forma subcutánea en la zona posterior del rostro del ratón, y 30 minutos después, el Compuesto 48/80, disuelto en una solución salina, se administró de forma intradermal en la piel recortada en una dosis de, aproximadamente, 50 \mul (100 \mug/punto). Inmediatamente después, se colocó el ratón en una jaula para su observación (10 x 7 x 16 cm), y se registró el posterior comportamiento del ratón con una cámara de vídeo en condiciones fijas. La cinta de vídeo se reprodujo, y se contó el número de arañazos producidos por las patas traseras en los puntos tratados con el compuesto 40/80 o en sus proximidades. Cada grupo experimental comprendió de 8 a 10 animales.
El porcentaje de inhibición de los arañazos por el compuesto de prueba se calculó promediando la inhibición del comportamiento de arañazos (%) de cada ratón, que se obtiene en base a la siguiente ecuación. El grado de inhibición se consideró como correlativo con el potencial antiprurítico del compuesto de prueba.
Inhibición del comportamiento de arañazos (%) = [1-(A - C/B - C)] x 100
A = Recuento de arañazos promedio del grupo que recibió el fármaco de prueba.
B = Recuento de arañazos promedio del grupo que recibió disolvente en lugar del fármaco de prueba.
C = Recuento de arañazos promedio del grupo que recibió disolvente en lugar del agente prurítico.
Los compuestos de prueba utilizados incluían yoduro de 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-17-metil-6\beta-(N-metil-3-metoxicinamamido) morfinano 2.
Los resultados se resumen en la Tabla 4. Los compuestos utilizados para la prueba mostraron una actividad antiprurítica en la dosis utilizada.
TABLA 4 Actividad antiprurítica de varios agonistas de receptores \kappa de opiáceos
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Aplicabilidad industrial
Un antiprurítico de la presente invención comprende un agonista del receptor \kappa de un opiáceo que es un derivado de una sal de amonio cuaternario de morfinano representado por la fórmula general (II):
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26
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quimic
es un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
27
en las que el grupo orgánico puede tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende isómeros (+), (-) y (\pm), como componente eficaz, y es útil para las dermatosis con prurito, tales como la dermatitis atópica, la dermatitis nerviosa, la dermatitis de contacto, la dermatitis seborreica, la dermatitis de autosensibilización, la dermatitis caterpilar, la asteatosis, el prurito cutáneo senil, la picadura de insectos, la dermatosis fotosensible, la urticaria, el prurigo, el herpes, el impétigo, el eczema, la tiña, el liquen, la psoriasis, la sarna, y el acné vulgar; y enfermedades viscerales complicadas con prurito, tales como tumores malignos, la diabetes mellitus, las enfermedades hepáticas, el fallo renal, la hemodiálisis, y el embarazo.

Claims (10)

1. Derivado de una sal de amonio cuaternario de morfinano representado por la fórmula general (II):
28
en la que
\quimic
es un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
29
en las que el grupo orgánico puede tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende isómeros (+), (-) y (\pm).
2. Derivado, según la reivindicación 1, en el que el derivado de la sal de amonio cuaternario de morfinano está representado por la fórmula general (II), en la que R^{1} es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo, bencilo, o fenetilo; R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, acetoxi o metoxi; R^{4} es hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; A es -CH=CH- o -C\equivC-; y R^{6} es metilo.
3. Derivado, según la reivindicación 2, en el que el derivado de la sal de amonio cuaternario de morfinano está representado por la fórmula general (II), en la que R^{4} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo.
4. Derivado, según la reivindicación 2, en el que el derivado de la sal de amonio cuaternario de morfinano está representado por la fórmula general (II), en la que R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
30
en las que el grupo orgánico puede tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, y metilendioxi.
5. Derivado, según la reivindicación 4, en el que el derivado de la sal de amonio cuaternario de morfinano está representado por la fórmula general (II), en la que R^{4} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo.
6. Derivado, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como antiprurítico.
7. Derivado, según la reivindicación 6, en el que el prurito es una complicación de la dermatosis o de una enfermedad visceral.
8. Fármaco que comprende un derivado de una sal de amonio cuaternario de morfinano, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Método para producir un compuesto representado por la fórmula general (II) caracterizado porque una amina terciaria representada por la fórmula general (VIII) se cuaterniza con un agente alquilante:
31
\vskip1.000000\baselineskip
32
en cuyas fórmulas generales anteriores (VIII) y (II),
\quimic
es un doble enlace o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
\vskip1.000000\baselineskip
33
en las que el grupo orgánico puede tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, y metilendioxi.
10. Método, según la reivindicación 9, en el que el agente alquilante es yoduro de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, bromuro de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cloruro de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, metanosulfonato de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, sulfato de dialquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, yoduro de alilo, bromuro de alilo, o cloruro de alilo.
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