JP3211027B2 - カプサイシン含有外用剤 - Google Patents
カプサイシン含有外用剤Info
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- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
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- A61K31/765—Polymers containing oxygen
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カプサイシンを有
効成分とする外用剤に関する。
効成分とする外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】トウ
ガラシの辛味成分であるカプサイシンを含む外用剤の初
期投与は一過性の赤斑を伴う強い灼熱痛および刺激痛
（初期刺激痛）を発現させるが、継続しての投与は一次
知覚ニューロンの選択的退化を誘発し、疼痛刺激に対す
る感受性を低下させる作用がある。この作用を利用して
カプサイシンを含む外用剤は、例えば帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経痛、そう痒症、乾癬、群発性頭痛、乳
房切断術後痛症候群、鼻症、口膜炎、皮膚アレルギー、
排尿反射亢進、血尿症候群の腰痛、頸部痛、断端痛、反
射***感神経性萎縮症、皮膚ガンによる痛み、関節炎等
の治療において鎮痛や鎮痒を目的として使用される。Ｍ
ａｒｔｉｎ Ｈａｕｔｋａｐｐｅ ｅｔ ａｌ：Ｒｅｖ
ｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ
ｏｆ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｆｏｒ Ｐａｉｎｆｕｌ
ＣｕｔａｎｅｏｕｓＤｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｎｅ
ｕｒａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐ
ａｉｎ １４：９７−１０６．１９９８参照。
ガラシの辛味成分であるカプサイシンを含む外用剤の初
期投与は一過性の赤斑を伴う強い灼熱痛および刺激痛
（初期刺激痛）を発現させるが、継続しての投与は一次
知覚ニューロンの選択的退化を誘発し、疼痛刺激に対す
る感受性を低下させる作用がある。この作用を利用して
カプサイシンを含む外用剤は、例えば帯状疱疹後神経
痛、糖尿病性神経痛、そう痒症、乾癬、群発性頭痛、乳
房切断術後痛症候群、鼻症、口膜炎、皮膚アレルギー、
排尿反射亢進、血尿症候群の腰痛、頸部痛、断端痛、反
射***感神経性萎縮症、皮膚ガンによる痛み、関節炎等
の治療において鎮痛や鎮痒を目的として使用される。Ｍ
ａｒｔｉｎ Ｈａｕｔｋａｐｐｅ ｅｔ ａｌ：Ｒｅｖ
ｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ
ｏｆ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｆｏｒ Ｐａｉｎｆｕｌ
ＣｕｔａｎｅｏｕｓＤｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｎｅ
ｕｒａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐ
ａｉｎ １４：９７−１０６．１９９８参照。
【０００３】ところが患者によっては初期刺激痛におけ
る強い刺激痛に耐えることができず、継続投与による鎮
痛効果が得られる前に治療を中止しなければならない場
合が多く見られる。例えばカプサイシン０．０２５％含
有製剤（ゾストリックス、Ｇｅｎ Ｄｅｒｍ社、米国）
の場合、帯状疱疹後神経痛患者３９例中２６例（６６．
７％）に、また１４例中８例（５７．１％）に灼熱痛又
は刺激痛等が発現し、０．０７５％含有製剤（Ｚｏｓｔ
ｒｉｘ−ＨＰ、同上）の場合、帯状疱疹後神経痛患者１
６例中５例（３１．３％）に、また７４例中４５例（６
０．８％）に灼熱痛又は刺激痛等が発現したことが報告
されている。Ｐｅｉｋｅｒｔ Ａ ｅｔａｌ：Ｔｏｐｉ
ｃａｌ ０．０２５％ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｉｎ ｃ
ｈｒｏｎｉｃ ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ ｎｅｕｒ
ａｌｇｉａ：ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ
ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒ
ｍ ｃｏｕｒｓｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ ２３８：４５２
−４５６，１９９１：渡辺昭彦ら：カプサイシン軟膏
（ゾストリックス）の帯状疱疹痛および帯状疱疹後神経
痛患者に対する治療効果、ペインクリニック１５：７０
９−７１３，１９９４：Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ＪＥ ｅ
ｔ ａｌ：Ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｏｓｔｈｅ
ｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａ，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ
Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２１：２６５−２７０，１９８
９；Ｗａｔｓｏｎ ＣＰＮ ｅｔ ａｌ：Ａ ｒａｎｄ
ｏｍｉｚｅｄ ｖｅｈｉｃｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃ
ｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏ
ｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ ｎｅｕｒａｌｇｉａ，Ｃｌｉｎ
Ｔｈｅｒ １５：５１０−５２６，１９９３参照。
る強い刺激痛に耐えることができず、継続投与による鎮
痛効果が得られる前に治療を中止しなければならない場
合が多く見られる。例えばカプサイシン０．０２５％含
有製剤（ゾストリックス、Ｇｅｎ Ｄｅｒｍ社、米国）
の場合、帯状疱疹後神経痛患者３９例中２６例（６６．
７％）に、また１４例中８例（５７．１％）に灼熱痛又
は刺激痛等が発現し、０．０７５％含有製剤（Ｚｏｓｔ
ｒｉｘ−ＨＰ、同上）の場合、帯状疱疹後神経痛患者１
６例中５例（３１．３％）に、また７４例中４５例（６
０．８％）に灼熱痛又は刺激痛等が発現したことが報告
されている。Ｐｅｉｋｅｒｔ Ａ ｅｔａｌ：Ｔｏｐｉ
ｃａｌ ０．０２５％ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｉｎ ｃ
ｈｒｏｎｉｃ ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ ｎｅｕｒ
ａｌｇｉａ：ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ
ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒ
ｍ ｃｏｕｒｓｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ ２３８：４５２
−４５６，１９９１：渡辺昭彦ら：カプサイシン軟膏
（ゾストリックス）の帯状疱疹痛および帯状疱疹後神経
痛患者に対する治療効果、ペインクリニック１５：７０
９−７１３，１９９４：Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ＪＥ ｅ
ｔ ａｌ：Ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｏｓｔｈｅ
ｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａ，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ
Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２１：２６５−２７０，１９８
９；Ｗａｔｓｏｎ ＣＰＮ ｅｔ ａｌ：Ａ ｒａｎｄ
ｏｍｉｚｅｄ ｖｅｈｉｃｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃ
ｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏ
ｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ ｎｅｕｒａｌｇｉａ，Ｃｌｉｎ
Ｔｈｅｒ １５：５１０−５２６，１９９３参照。
【０００４】このため、初期投与における灼熱痛および
刺激痛（初期刺激痛）を実質的に緩和し、長期投与が可
能なカプサイシン含有外用剤の開発が望まれる。
刺激痛（初期刺激痛）を実質的に緩和し、長期投与が可
能なカプサイシン含有外用剤の開発が望まれる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、初期投与
におけるカプサイシン製剤の刺激痛は、カプサイシンに
対し大過剰のある種の界面活性剤を加えることによって
実質的に緩和されることを発見した。この目的のために
有効な界面活性剤は、非イオン性、両性および陽イオン
性界面活性剤である。その結果皮膚適用のための薬物担
体中に、皮膚疾患および神経異常に伴う疼痛およびかゆ
みの処置に有効量のカプサイシンと、カプサイシンによ
る初期刺激痛を実質的に緩和するのに有効量の非イオン
性、両性または陽イオン性界面活性剤を含有する組成物
からなることを特徴とする外用剤を提供する。
におけるカプサイシン製剤の刺激痛は、カプサイシンに
対し大過剰のある種の界面活性剤を加えることによって
実質的に緩和されることを発見した。この目的のために
有効な界面活性剤は、非イオン性、両性および陽イオン
性界面活性剤である。その結果皮膚適用のための薬物担
体中に、皮膚疾患および神経異常に伴う疼痛およびかゆ
みの処置に有効量のカプサイシンと、カプサイシンによ
る初期刺激痛を実質的に緩和するのに有効量の非イオン
性、両性または陽イオン性界面活性剤を含有する組成物
からなることを特徴とする外用剤を提供する。
【０００６】ここでいう「実質的に緩和」とは、５０％
以上、好ましくは７０％以上、最も好ましくは９０％以
上の患者が初期投与に耐えることができ、継続投与へ移
行することができる程度を意味する。このため組成物中
の界面活性剤の濃度は５％以上、好ましくは９％以上で
あることが必要である。
以上、好ましくは７０％以上、最も好ましくは９０％以
上の患者が初期投与に耐えることができ、継続投与へ移
行することができる程度を意味する。このため組成物中
の界面活性剤の濃度は５％以上、好ましくは９％以上で
あることが必要である。
【０００７】カプサイシンは、痛みや痒みなどの感覚情
報を感受し伝達する細径知覚神経に作用する。カプサイ
シンの投与直後は細径知覚神経を刺激し、痛みを生ずる
が、その後は知覚神経機能を抑制し、鎮痛や鎮痒効果を
発揮する。このようにカプサイシンの薬理作用は知覚神
経機能の抑制であり、本発明を裏付ける試験として、こ
のカプサイシンの薬理作用すなわち知覚神経刺激および
知覚神経機能抑制に対する界面活性剤の影響を検討し
た。
報を感受し伝達する細径知覚神経に作用する。カプサイ
シンの投与直後は細径知覚神経を刺激し、痛みを生ずる
が、その後は知覚神経機能を抑制し、鎮痛や鎮痒効果を
発揮する。このようにカプサイシンの薬理作用は知覚神
経機能の抑制であり、本発明を裏付ける試験として、こ
のカプサイシンの薬理作用すなわち知覚神経刺激および
知覚神経機能抑制に対する界面活性剤の影響を検討し
た。
【０００８】試験その１ カプサイシンの知覚神経刺激作用に及ぼす界面活性剤の
影響を調べるため以下の試験を行った。エタノール２
６．４ｍｌにカプサイシン０．１ｇおよびポリオキシエ
チレン（６０）硬化ヒマシ油を０、３、９および１８ｇ
を加え溶解した後、水を加えて１００ｍｌとした液を使
用した。
影響を調べるため以下の試験を行った。エタノール２
６．４ｍｌにカプサイシン０．１ｇおよびポリオキシエ
チレン（６０）硬化ヒマシ油を０、３、９および１８ｇ
を加え溶解した後、水を加えて１００ｍｌとした液を使
用した。
【０００９】ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
を０〜１８％含む０．１％カプサイシン溶液をそれぞれ
ラット右後肢に塗布した。１時間後、塗布した足を４２
℃の温湯に浸し、温湯から足を逃避させるまでの時間
（秒）を指標とし、知覚神経刺激作用に及ぼすポリオキ
シエチレン（６０）硬化ヒマシ油の影響について検討し
た。ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を含まな
い０．１％カプサイシン溶液により、熱に対する知覚神
経刺激作用が認められた。ポリオキシエチレン（６０）
硬化ヒマシ油を３％含む溶液によっても若干の逃避時間
の短縮が認められたが、ポリオキシエチレン（６０）硬
化ヒマシ油を９％以上含む溶液では逃避時間の短縮は認
められなかった（図１）。
を０〜１８％含む０．１％カプサイシン溶液をそれぞれ
ラット右後肢に塗布した。１時間後、塗布した足を４２
℃の温湯に浸し、温湯から足を逃避させるまでの時間
（秒）を指標とし、知覚神経刺激作用に及ぼすポリオキ
シエチレン（６０）硬化ヒマシ油の影響について検討し
た。ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を含まな
い０．１％カプサイシン溶液により、熱に対する知覚神
経刺激作用が認められた。ポリオキシエチレン（６０）
硬化ヒマシ油を３％含む溶液によっても若干の逃避時間
の短縮が認められたが、ポリオキシエチレン（６０）硬
化ヒマシ油を９％以上含む溶液では逃避時間の短縮は認
められなかった（図１）。
【００１０】以上の結果より、ポリオキシエチレン（６
０）硬化ヒマシ油を９％以上含有する溶液では、０．１
％カプサイシンにより起こる熱に対する知覚神経刺激作
用が抑制されることを確認した。
０）硬化ヒマシ油を９％以上含有する溶液では、０．１
％カプサイシンにより起こる熱に対する知覚神経刺激作
用が抑制されることを確認した。
【００１１】試験その２ カプサイシンの知覚神経機能抑制作用として、局所処置
による刺激作用ならびにその後の化学的な刺激に対する
脱感作作用が、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ
油により影響されるか否かをラットｅｙｅ−ｗｉｐｉｎ
ｇ行動（Ｊａｎｃｓｏ Ｎ ｅｔ ａｌ：Ｄｉｒｅｃｔ
ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｅｖ
ｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｂｙ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃａｐ
ｓａｉｃｉｎ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃ Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ ３１：１３８−１５１，１９６７）を指標と
して検討した。０．１％カプサイシン溶液をラット角膜
へ滴下すると、滴下直後より約１分間前足で角膜をｗｉ
ｐｉｎｇする行動を示し、この行動は０、３、９および
１８％のポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油によ
り影響を受けなかった。０，３，９および１８％のポリ
オキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を含む０．１％カ
プサイシン溶液の２時間前処置は化学的な刺激剤として
用いた０．１％カプサイシンによるｅｙｅ−ｗｉｐｉｎ
ｇ行動を有意に減少させた（図２Ｂ）。０，３，９およ
び１８％のポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を
含む溶媒の２時間前処置は０．１％カプサイシンによる
ｗｉｐｉｎｇ行動を抑制しなかった（図２Ａ）。
による刺激作用ならびにその後の化学的な刺激に対する
脱感作作用が、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ
油により影響されるか否かをラットｅｙｅ−ｗｉｐｉｎ
ｇ行動（Ｊａｎｃｓｏ Ｎ ｅｔ ａｌ：Ｄｉｒｅｃｔ
ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｅｖ
ｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｂｙ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃａｐ
ｓａｉｃｉｎ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃ Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ ３１：１３８−１５１，１９６７）を指標と
して検討した。０．１％カプサイシン溶液をラット角膜
へ滴下すると、滴下直後より約１分間前足で角膜をｗｉ
ｐｉｎｇする行動を示し、この行動は０、３、９および
１８％のポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油によ
り影響を受けなかった。０，３，９および１８％のポリ
オキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を含む０．１％カ
プサイシン溶液の２時間前処置は化学的な刺激剤として
用いた０．１％カプサイシンによるｅｙｅ−ｗｉｐｉｎ
ｇ行動を有意に減少させた（図２Ｂ）。０，３，９およ
び１８％のポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を
含む溶媒の２時間前処置は０．１％カプサイシンによる
ｗｉｐｉｎｇ行動を抑制しなかった（図２Ａ）。
【００１２】以上の結果より、ポリオキシエチレン（６
０）硬化ヒマシ油は、０．１％カプサイシンにより起こ
る知覚神経機能抑制作用に影響を及ぼさないことを確認
した。
０）硬化ヒマシ油は、０．１％カプサイシンにより起こ
る知覚神経機能抑制作用に影響を及ぼさないことを確認
した。
【００１３】試験その３ 表１に示した１０種の液を調製し、カプサイシンによる
知覚神経刺激作用に及ぼす各種界面活性剤の影響につい
て検討した。サンプルは、エタノール２６．４ｍｌ、カ
プサイシン０．１ｇ、各種界面活性剤量９又は１８ｇを
加え溶解後、水を加えて１００ｍｌとした。なお対照と
してエタノール２６．４ｍｌにカプサイシン０．１ｇを
加え溶解後、水を加えて１００ｍｌとした。
知覚神経刺激作用に及ぼす各種界面活性剤の影響につい
て検討した。サンプルは、エタノール２６．４ｍｌ、カ
プサイシン０．１ｇ、各種界面活性剤量９又は１８ｇを
加え溶解後、水を加えて１００ｍｌとした。なお対照と
してエタノール２６．４ｍｌにカプサイシン０．１ｇを
加え溶解後、水を加えて１００ｍｌとした。
【００１４】
【表１】
【００１５】各種界面活性剤を９％又は１８％含む０．
１％カプサイシン溶液をラット後肢に塗布した。１時間
後、塗布した足を４２℃の温湯に浸し、温湯から足を逃
避させるまでの時間（秒）を熱に対する痛覚過敏現象の
指標とし、知覚神経刺激作用に及ぼす各種界面活性剤の
影響を検討した。
１％カプサイシン溶液をラット後肢に塗布した。１時間
後、塗布した足を４２℃の温湯に浸し、温湯から足を逃
避させるまでの時間（秒）を熱に対する痛覚過敏現象の
指標とし、知覚神経刺激作用に及ぼす各種界面活性剤の
影響を検討した。
【００１６】対照液では逃避時間の短縮が認められた
が、各種界面活性剤を９％含む溶液（サンプル１〜１
０）では逃避時間の短縮はほとんど認められなかった。
（図３）。
が、各種界面活性剤を９％含む溶液（サンプル１〜１
０）では逃避時間の短縮はほとんど認められなかった。
（図３）。
【００１７】対照液により、熱に対する知覚神経刺激作
用が認められた。各種界面活性剤を１８％含む溶液では
ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル硫酸ナトリ
ウムを含む溶液（サンプル８）を除いた全ての溶液で逃
避時間の短縮は認められなかった。（図４）。
用が認められた。各種界面活性剤を１８％含む溶液では
ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル硫酸ナトリ
ウムを含む溶液（サンプル８）を除いた全ての溶液で逃
避時間の短縮は認められなかった。（図４）。
【００１８】以上の結果より、界面活性剤を９％以上含
有する溶液では０．１％カプサイシンによりおこる熱に
対する知覚神経刺激作用が抑制されることを確認した。
有する溶液では０．１％カプサイシンによりおこる熱に
対する知覚神経刺激作用が抑制されることを確認した。
【００１９】試験その４ カプサイシンの知覚神経機能抑制としてカプサイシンの
局所処置による刺激作用ならびにその後の化学的な刺激
に対する脱感作作用が、１８％濃度の各種界面活性剤に
より影響されるか否かをラットｅｙｅ−ｗｉｐｉｎｇ行
動を指標として検討した。ラット角膜へ０．１％カプサ
イシン溶液を滴下すると滴下直後より約１分間ｅｙｅ−
ｗｉｐｉｎｇ行動を示した。この行動は各種界面活性剤
により影響されなかった。１８％濃度の各種界面活性剤
を含む０．１％カプサイシン溶液の１時間前処置は、化
学的な刺激剤として用いた０．１％カプサイシンによる
ｅｙｅ−ｗｉｐｉｎｇ行動を有意に抑制した。この抑制
作用は界面活性剤の種類により変化しなかった（図５
Ｂ）。２６．４％のエタノールを含む溶媒によりわずか
なｅｙｅ−ｗｉｐｉｎｇ行動が生じ、この行動は１８％
濃度の界面活性剤により影響されなかった。１８％濃度
の界面活性剤を含む溶媒の１時間前処置は０．１％カプ
サイシンによるｗｉｐｉｎｇ行動を抑制しなかった（図
５Ａ）。
局所処置による刺激作用ならびにその後の化学的な刺激
に対する脱感作作用が、１８％濃度の各種界面活性剤に
より影響されるか否かをラットｅｙｅ−ｗｉｐｉｎｇ行
動を指標として検討した。ラット角膜へ０．１％カプサ
イシン溶液を滴下すると滴下直後より約１分間ｅｙｅ−
ｗｉｐｉｎｇ行動を示した。この行動は各種界面活性剤
により影響されなかった。１８％濃度の各種界面活性剤
を含む０．１％カプサイシン溶液の１時間前処置は、化
学的な刺激剤として用いた０．１％カプサイシンによる
ｅｙｅ−ｗｉｐｉｎｇ行動を有意に抑制した。この抑制
作用は界面活性剤の種類により変化しなかった（図５
Ｂ）。２６．４％のエタノールを含む溶媒によりわずか
なｅｙｅ−ｗｉｐｉｎｇ行動が生じ、この行動は１８％
濃度の界面活性剤により影響されなかった。１８％濃度
の界面活性剤を含む溶媒の１時間前処置は０．１％カプ
サイシンによるｗｉｐｉｎｇ行動を抑制しなかった（図
５Ａ）。
【００２０】以上の結果より、界面活性剤を１８％含有
する溶液では０．１％カプサイシンによる知覚神経機能
抑制作用に影響を及ぼさないことを確認した。
する溶液では０．１％カプサイシンによる知覚神経機能
抑制作用に影響を及ぼさないことを確認した。
【００２１】試験その５ 通常クリーム製剤として使用される流動パラフィン、カ
ルボキシビニルポリマー、トリエタノールアミン、保存
剤として、パラオキシ安息香酸エステル類に界面活性剤
としてポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を１８
％使用してクリームを製造し、帯状疱疹後神経痛の患者
１５例を対象に実施した臨床試験において、カプサイシ
ンクリーム（０．０５％又は０．１％カプサイシン含
有）は、１日３回４週間連続塗布でそれぞれ６６．７
％、５５．６％の疼痛軽減が認められた。しかも、従来
のカプサイシンクリームで問題となっている灼熱痛や刺
激痛等の有害事象による投与中止は１例も認められず、
優れた有効性および安全性を示唆するものであった（表
２）。Ｐｅｉｋｅｒｔ Ａ ｅｔ ａｌ：Ｔｏｐｉｃａ
ｌ ０．０２５％ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｉｎ ｃｈｒ
ｏｎｉｃ ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ ｎｅｕｒａｌ
ｇｉａ：ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏ
ｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ
ｃｏｕｒｓｅ，ＪＮｅｕｒｏｌ ２３８：４５２−４５
６，１９９１：渡辺昭彦ら：カプサイシン軟膏（ゾスト
リックス）の帯状疱疹痛および帯状疱疹後神経痛患者に
対する治療効果、ペインクリニック１５：７０９−７１
３，１９９４：Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ＪＥ ｅｔ ａ
ｌ：Ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｏｓｔｈｅｒｐｅ
ｔｉｃ ｎｅｕｒａｌｇｉａ，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄ
ｅｒｍａｔｏｌ ２１：２６５−２７０，１９８９；Ｗ
ａｔｓｏｎ ＣＰＮ ｅｔ ａｌ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉ
ｚｅｄ ｖｅｈｉｃｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒ
ｉａｌ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃｉｎ
ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔｈ
ｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａ，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅ
ｒ １５：５１０−５２６，１９９３参照。
ルボキシビニルポリマー、トリエタノールアミン、保存
剤として、パラオキシ安息香酸エステル類に界面活性剤
としてポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を１８
％使用してクリームを製造し、帯状疱疹後神経痛の患者
１５例を対象に実施した臨床試験において、カプサイシ
ンクリーム（０．０５％又は０．１％カプサイシン含
有）は、１日３回４週間連続塗布でそれぞれ６６．７
％、５５．６％の疼痛軽減が認められた。しかも、従来
のカプサイシンクリームで問題となっている灼熱痛や刺
激痛等の有害事象による投与中止は１例も認められず、
優れた有効性および安全性を示唆するものであった（表
２）。Ｐｅｉｋｅｒｔ Ａ ｅｔ ａｌ：Ｔｏｐｉｃａ
ｌ ０．０２５％ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｉｎ ｃｈｒ
ｏｎｉｃ ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ ｎｅｕｒａｌ
ｇｉａ：ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏ
ｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ
ｃｏｕｒｓｅ，ＪＮｅｕｒｏｌ ２３８：４５２−４５
６，１９９１：渡辺昭彦ら：カプサイシン軟膏（ゾスト
リックス）の帯状疱疹痛および帯状疱疹後神経痛患者に
対する治療効果、ペインクリニック１５：７０９−７１
３，１９９４：Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ＪＥ ｅｔ ａ
ｌ：Ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｏｓｔｈｅｒｐｅ
ｔｉｃ ｎｅｕｒａｌｇｉａ，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄ
ｅｒｍａｔｏｌ ２１：２６５−２７０，１９８９；Ｗ
ａｔｓｏｎ ＣＰＮ ｅｔ ａｌ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉ
ｚｅｄ ｖｅｈｉｃｌｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒ
ｉａｌ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃｉｎ
ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔｈ
ｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａ，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅ
ｒ １５：５１０−５２６，１９９３参照。
【００２２】
【表２】
【００２３】これまで強い初期刺激痛のため、この種の
製剤中のカプサイシン濃度は０．０７５％が限度であっ
た。ところが上の試験から明らかなように、本発明によ
り初期刺激痛なしにこの濃度を０．１％でも使用するこ
とが可能となった。
製剤中のカプサイシン濃度は０．０７５％が限度であっ
た。ところが上の試験から明らかなように、本発明によ
り初期刺激痛なしにこの濃度を０．１％でも使用するこ
とが可能となった。
【００２４】本発明のカプサイシン外用剤は、液剤、軟
膏、クリーム、ゲル、パップ剤などの局所投与にて適し
た任意の剤型を取ることができる。これらの製剤のつく
り方は当業者には周知である。これら製剤は一般に油性
成分として流動パラフィンおよびワセリン等の鉱油、ス
テアリルアルコールおよびセタノール等の高級アルコー
ル並びに動植物油脂、ゲル化剤として、カルボキシビニ
ルポリマーおよび脂肪酸アミン類などを含むであろう。
さらに必要に応じ保存剤、香料、着色料などの慣用の添
加成分を含むであろう。カプサイシンは冷水には殆ど溶
けないが油やアルコールには良く溶ける。そのため製剤
はカプサイシンが良く溶ける成分を含んでいることが好
ましい。
膏、クリーム、ゲル、パップ剤などの局所投与にて適し
た任意の剤型を取ることができる。これらの製剤のつく
り方は当業者には周知である。これら製剤は一般に油性
成分として流動パラフィンおよびワセリン等の鉱油、ス
テアリルアルコールおよびセタノール等の高級アルコー
ル並びに動植物油脂、ゲル化剤として、カルボキシビニ
ルポリマーおよび脂肪酸アミン類などを含むであろう。
さらに必要に応じ保存剤、香料、着色料などの慣用の添
加成分を含むであろう。カプサイシンは冷水には殆ど溶
けないが油やアルコールには良く溶ける。そのため製剤
はカプサイシンが良く溶ける成分を含んでいることが好
ましい。
【００２５】各種非イオン性、両性、陽イオン性界面活
性剤を使用することができる。その非限定な例を以下に
示す。
性剤を使用することができる。その非限定な例を以下に
示す。
【００２６】非イオン性界面活性剤：ポリオキシエチレ
ンヒマシ油例えばポリオキシエチレン（１０）ヒマシ
油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油例えばポリオシキ
エチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコー
ル脂肪酸エステル例えばモノステアリン酸ポリエチレン
グリコール（４５）、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル例えばポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテ
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル
エーテル例えばポロキサマー２３５、ポリオキシエチレ
ンアルキルフェニルエーテル例えばポリオキシエチレン
（７．５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ンソルビット脂肪酸エステル例えばテトラオレイン酸ポ
リオキシエチレン（６０）ソルビットなど。
ンヒマシ油例えばポリオキシエチレン（１０）ヒマシ
油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油例えばポリオシキ
エチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコー
ル脂肪酸エステル例えばモノステアリン酸ポリエチレン
グリコール（４５）、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル例えばポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテ
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル
エーテル例えばポロキサマー２３５、ポリオキシエチレ
ンアルキルフェニルエーテル例えばポリオキシエチレン
（７．５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ンソルビット脂肪酸エステル例えばテトラオレイン酸ポ
リオキシエチレン（６０）ソルビットなど。
【００２７】両性界面活性剤 酢酸ベタイン例えばラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイ
ンなど。
ンなど。
【００２８】陽イオン性界面活性剤 アルキルアンモニウム塩例えば塩化セチルトリメチルア
ンモニウムなど。
ンモニウムなど。
【００２９】以下に代表的な処方例を示す。 処方例１ ０．１％クリーム 流動パラフィン １７ｇ 白色ワセリン ５ｇ セタノール ４ｇ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ トリエタノールアミン ０．０７５ｇ カーボポール９４１ ０．０５ｇ カプサイシン ０．１ｇ エデト酸ナトリウム ０．１ｇ 保存剤 適量 精製水 適量 ──────────────────────────────── 合計 １００ｇ 処方例２ ０．１％軟膏 流動パラフィン ２０ｇ 白色ワセリン ５２ｇ セタノール ９．９ｇ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ カプサイシン ０．１ｇ ──────────────────────────────── 合計 １００ｇ 処方例３ ０．１％ゲル ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ カーボポール９４１ ０．５ｇ エタノール ２２ｇ トリエタノールアミン １．５ｇ カプサイシン ０．１ｇ 精製水 ５７．９ｇ ──────────────────────────────── 合計 １００ｇ
【図１】０．１％カプサイシンによる知覚神経刺激作用
に及ぼすポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油の影
響を示すグラフである。
に及ぼすポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油の影
響を示すグラフである。
【図２】ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油によ
るカプサイシンの知覚神経機能抑制作用への影響を示す
グラフである。
るカプサイシンの知覚神経機能抑制作用への影響を示す
グラフである。
【図３】０．１％カプサイシンによる知覚神経刺激作用
に及ぼす各種界面活性剤（９％）の影響を示すグラフで
ある。
に及ぼす各種界面活性剤（９％）の影響を示すグラフで
ある。
【図４】０．１％カプサイシンによる知覚神経刺激作用
に及ぼす各種界面活性剤（１８％）の影響を示すグラフ
である。
に及ぼす各種界面活性剤（１８％）の影響を示すグラフ
である。
【図５】各種界面活性剤のカプサイシンの知覚神経機能
抑制作用への影響を示すグラフである。
抑制作用への影響を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｘ 47/32 47/32 Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 25/02 １０１ 25/02 １０１ 29/02 29/02 (72)発明者 瀬戸 政彦 京都府京田辺市花住坂２丁目15番地16 (56)参考文献 特開 平７−215848（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−13710（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/165 A61K 35/78 A61K 47/32 A61K 9/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】皮膚適用のための薬物担体と均一に混合さ
れた、０．０２５〜０．２重量％のカプサイシンおよび
５重量％以上の非イオン性、両性または陽イオン性界面
活性剤を含有することを特徴とするカプサイシンの継続
投与による知覚神経機能抑制作用を利用する皮膚疾患お
よび神経異常に伴う疼痛およびかゆみを処置するための
外用剤。 - 【請求項２】界面活性剤を９重量％以上含有する請求項
１の外用剤。 - 【請求項３】液剤、クリーム、軟膏剤、ゲルまたはパッ
プ剤の剤型である請求項１の外用剤。 - 【請求項４】適応症として帯状疱疹後神経痛、糖尿病性
神経痛、そう痒症、乾癬、群発性頭痛、***切断術後痛
症候群、鼻症、口膜炎、皮膚アレルギー、排尿反射亢
進、血尿症候群の腰痛、頸部痛、断端痛、反射***感神
経性萎縮症、皮膚ガンによる痛み、関節炎を含む請求項
１ないし３のいずれかの外用剤。
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|---|---|---|---|
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| EP99122563A EP1000618A1 (en) | 1998-11-13 | 1999-11-12 | Topical capsaicin preparation |
| US09/438,978 US6593370B2 (en) | 1998-11-13 | 1999-11-12 | Topical capsaicin preparation |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JP2000143507A JP2000143507A (ja) | 2000-05-23 |
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ID=18343496
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|---|---|---|---|
| JP34112598A Expired - Fee Related JP3211027B2 (ja) | 1998-11-13 | 1998-11-13 | カプサイシン含有外用剤 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP3211027B2 (ja) |
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