PT861235E

PT861235E - Compostos de benzilaminopiperidina substituida

Info

Publication number: PT861235E
Application number: PT96914375T
Authority: PT
Inventors: Kunio Satake; Hiroaki Wakabayashi; Yuji Shishido
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2002-03-28
Also published as: JP3084069B2; NO980751D0; MX9801467A; PE20010700A1; CN1193961A; DE69631390D1; HU225480B1; DE69631390T2; NZ308207A; HUP9901159A3; JPH10510554A; TNSN96107A1; TR199800300T1; DZ2086A1; PT1114817E; IS1947B; HUP9901159A2; DE69616817D1; SI1114817T1; AR006305A1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE BENZILAMINOPIPERIDINA SUBSTITUÍDA"

Campo Técnico

Esta invenção diz respeito a compostos de benzilaminopiperidina substituídos de interesse no campo da química médica e quimioterapia. Mais particularmente, diz respeito a uma série de compostos de piperidina substituídos, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais têm um valor especial tendo em vista a sua capacidade em antagonizar a substância P. Estes compostos são úteis no tratamento de uma desordem gastrointestinal, uma desordem do sistema nervoso central (SNC), uma doença inflamatória, êmese, incontinência urinária, dor, enxaqueca, queimadura solar, doenças, angiogénese, uma doença, desordem e condição adversa causada por Helicobacter pylori, ou semelhante, especialmente desordens do SNC, num indivíduo mamífero, especialmente humanos.

TÉCNICA ANTECEDENTE A substância P é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente pertencendo à família taquicinina dos péptidos, sendo estes últimos assim chamados por causa da sua pronta acção estimuladora sobre o tecido do músculo liso. Mais especialmente, a substância P é um neuropeptídeo farmaceuticamente activo que é produzido nos mamíferos (tendo originalmente sido isolada a partir do intestino) e possui uma sequência de aminoácido característica que é ilustrada por D. F. Veber et al. na Patente dos E.U.A. N° 4 680 283. O largo envolvimento

da substância P c outras taquicininas na patofisiologia dc numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado na técnica. Por exemplo, foi recentemente mostrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou enxaqueca, bem como em desordens do sistema nervoso central tais como ansiedade e esquizofrenia, nas doenças respiratórias e inflamatórias tais como asma e artrite reumatóide, respectivamente, e em desordens e doenças do tracto GI, como colite ulcerativa e doença de Crohn, etc. Tem sido também reportado que os antagonistas de taquicinina são úteis para condições alérgicas, imuno-regulação, vasodilatação, broncospasmo, controlo reflexo ou neuronal da víscera e demência senil do tipo Alzheimer, êmese, queimadura solar e infecção por Helicobacter pylori.

As Publicações Internacionais N°s WO 93/01170, WO 93/00331 e WO 93/11110 revelam uma larga variedade de derivados de piperidina como antagonistas de taquicinina tais como antagonistas da substância P.

Breve Descrição da Invenção

A presente invenção proporciona compostos de piperidina substituída da seguinte fórmula química (I):

Ar

(D e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é halo-alcenilo C2-C8, halocicloalcenilo até Cg; halo-alcinilo C2-C8 ou halocicloalcinilo até C8; R1 é hidrogénio, halo ou alcoxi Ci-C6; ou R e R1, em conjunto com os dois átomos de carbono partilhados entre o anel de benzeno e o R e R1, completam um cicloalquilo C4-C6 condensado, em que um átomo de carbono é facultativamente trocado por oxigénio e em que um ou dois dos átomos de carbono são facultativamente substituídos por até quatro substituintes seleccionados de entre halo, alquilo CpCô e halo-alquilo Ci-C6; X é alcoxi CpC6, halo-alcoxi Q-Cô, fenoxi ou halo; e

Ar é fenilo facultativamente substituído por halo.

Os compostos de piperidina de fórmula (I) da presente invenção exibem boa actividade antagonista contra a Substância P, particularmente boa actividade contra desordens do SNC e são por conseguinte úteis no tratamento de uma desordem gastrointestinal, uma desordem do sistema nervoso central, uma doença inflamatória, êmese, incontinência urinária, dor, enxaqueca, queimadura solar, angiogénese e doenças, desordens e condições adversas causadas por Helicobacterpylori num indivíduo mamífero, especialmente humanos.

Em concordância, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de uma desordem gastrointestinal, uma desordem do sistema nervoso central, uma doença inflamatória, êmese, incontinência urinária, dor, enxaqueca, queimadura solar, angiogénese e doenças, desordens e condições adversas causadas por Helicobacter pylori, ou semelhante, especialmente desordens do SNC, num indivíduo mamífero, especialmente humanos, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) em conjunto com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. -4-

Descrição Detalhada da Invenção

Nesta descrição, o termo "halo-alquilo Ci-Cg" é aqui usado para significar um radical alquilo Q-Cg linear ou ramificado substituído com um ou mais halogéneos (isto é, Cl, F, I ou Br) incluindo, mas sem limitação, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo, trifluoroisopropilo, tetrafluoroisopropilo, penta-fluoroisopropilo, hexafluoroisopropilo ou heptafluoroisopropilo e semelhantes; o termo "halo-alcenilo C2-C8" é aqui usado para significar um radical alcenilo C2-C8 linear ou ramificado substituído com um ou mais halogéneos (isto é, Cl, F, I ou Br) incluindo, mas sem limitação, 3,3,3-trifluoropropenilo, 1.1- dimetil-4,4,4-trifluorobutenilo e semelhantes; o termo "halo-alcinilo C2-C8" é aqui usado para significar um radical alcinilo C2-C8 linear ou ramificado substituído com um ou mais halogéneos (isto é, Cl, F, I ou Br) incluindo, mas sem limitação, 3,3,3-trifluoropropinilo, 1.1- dimetil-4,4,4-trifluorobutinilo e semelhantes; e o termo "halo-alcoxi Ci-C8" é aqui usado para significar um radical alcoxi CrC8 linear ou ramificado substituído com um ou mais halogéneos (isto é, Cl, F, I ou Br) incluindo, mas sem limitação, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi e semelhantes.

Na fórmula química (I): R é preferivelmente alquilo CpCô, hidroxi-alquilo Q-Cô, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6, em que as porções alquilo, alcenilo e alcinilo são substituídas por dois a sete átomos de fliíor.

Numa encorporação preferida da presente invenção, R é alquilo Q-Cõ, hidroxi-alquilo CrC6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6, preferivelmente alquilo Q-Ce, sendo estes grupos substituídos por dois a três átomos de flúor. Exemplos de R sâo trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, trifluoro-isopropilo, trifluoro-fórc-butilo, trifluoro-l,l-dimetilmetil-3-butinilo e 2-clorotri-fluoroisopropilo.

Numa outra encorporação preferida da presente invenção, R é alquilo Ci-C6, hidroxi-alquilo Q-Cé, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6, preferivelmente alquilo Cj-Cé, sendo estes grupos substituídos por quatro a sete átomos de flúor. Exemplos de R são pentafluoroetilo, pentafluoropropilo, pentafluoroiso-propenilo, hexafluoroisopropilo, heptafluoroisopropilo, hexafluoro-2-hidroxiiso-propilo e hexafluoro-terc-butilo. R1 é preferivelmente hidrogénio ou metoxi, mais preferivelmente hidrogénio.

Numa outra encorporação preferida da presente invenção, ReR1, podem ser considerados em conjunto com os dois átomos de carbono partilhados entre o anel de benzeno eoReR1, para completarem cicloalquilo C4-Cô em que um átomo de carbono é facultativamente trocado por oxigénio. Um ou dois dos átomos de carbono do cicloalquilo C4-C6 pode ser facultativamente substituído por até quatro, mais preferivelmente um a dois, substituintes seleccionados de entre um átomo de flúor e trifluorometilo. Mais preferivelmente, ReR1, podem ser considerados em conjunto com os dois átomos de carbono partilhados entre o anel de benzeno eoReR1, completam trifluorometilciclopentilo, trifluorometil-ciclo-hexilo, difluorociclo-hexilo ou difluorodimetilciclo-hexilo. X é preferivelmente halo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi ou fenoxi, mais preferivelmente metoxi, difluorometoxi ou trifluorometoxi, sendo o mais preferível metoxi. X está preferivelmente na posição 2 do anel fenilo.

Ar é preferivelmente fenilo. -6-

Um outro grupo preferido desta invenção inclui os compostos de fórmula (Ia):

em que R1 é hidrogénio, halo ou metoxi; e R2 e R3 são independentemente seleccionados de entre halo, alquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6 e alcinilo C2-C6, ou R2 e R3 em conjunto completam alquilideno C2-C6, em que as porções alquilo, alcenilo, alcinilo e alquilideno são facultativamente substituídas por até sete átomos de halogéneo; ou R1 e R2 são considerados em conjunto para completarem um cicloalquilo C4-C6 condensado, em que um átomo de carbono é facultativamente trocado por oxigénio, sendo o cicloalquilo C4-C6 facultativamente substituído por até quatro substituintes seleccionados de entre halo, alquilo C1-C4 e halo-alquilo C1-C4.

Nestes compostos, preferivelmente a estereoquímica de 2-arilo 2 3-benzilamino é (25,35).

Um composto preferido desta invenção é o seguinte: (25,35)-3-(5-( 1,1 -dimetil-4,4,4-trifluoro-2-butinil)-2-metoxibenzil]amino--2-fenilpiperidina ou seus sais.

Um outro composto preferido desta invenção é o seguinte: (2S,3S)-3-[5-(2,2-difluoro-l-(trifluorometil)etenil]-2-metoxibenzil]amino--2-fenilpiperidina ou seus sais.

Um outro grupo preferido de compostos desta invenção são os seguintes: (2iS',31S)-3-[5-metoxi-l-(trifluorometil)indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperi dina ou seus sais; (2»S,,35)-3-((6-metoxi-1 -(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-7-il)met il)amino-2-fenilpiperidina ou seus sais; e (2S, 35)-3-((2,2-difluoro-6-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidronafitalen-7-il)metil)-amino-2-fenilpiperidina ou seus sais. Síntese Geral

Os compostos de piperidina de fórmula (I) desta invenção podem ser preparados conforme descrito nos seguintes esquemas de reacção. A menos que indicado de outra maneira, nos esquemas de reacção que seguem, R, X e Ar são conforme definidos acima.

Esquema A-I

O Esquema A-I ilustra um método para a preparação de compostos da fórmula (1) por aminação redutora de um composto da fórmula (III) com um composto (II). A redução pode ser realizada por hidrogenação catalítica, ou com vários reagentes hidretos num solvente inerte na reacção. A hidrogenação catalítica pode ser realizada na presença de um catalisador de metal tal como paládio em ou níquel Raney. Os reagentes hidretos adequados incluem hidretoboratos tais como tetra-hidretoborato de sódio (NaBH4), tetra-hidreto-cianoborato de sódio (NaBH3CN) e triacetoxi-hidretoborato de sódio (NaB(OAc)3H), boranos, reagentes à base de alumínio e trialquilsilanos. Os solventes adequados incluem solventes polares tais como metanol, etanol, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano (THF), dioxano e acetato de etilo. Esta reacção é tipicamente realizada a uma temperatura desde -78 °C até à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente desde 0 °C até 25 °C durante 5 minutos a 48 horas, preferivelmente desde 0,5 a 12 horas.

Altemativamente, os compostos de piperidina da fórmula (I) desta invenção podem ser preparados conforme se mostra no Esquema A-II seguinte.

Esquema Α-Π

X

GD m ω (em que Z é um grupo separável tal como halo ou sulfonato incluindo tosilato ou mesilato)

Com referência ao Esquema A-II, os compostos da fórmula (I) vi -9- desta invenção podem ser preparados por uma reacção de um composto da fórmula (IV) com um composto de fórmula (II). O composto (IV) pode ser tratado com composto (II) na presença de uma base (e. g., K2CO3 ou Na2C03) num solvente polar (e. g., metanol, etanol, álcool isopropílico, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacção é tipicamente realizada a uma temperatura desde -78 °C até à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente desde 0 °C até 25 °C durante 5 minutos a 48 horas, preferivelmente desde 0,5 a 12 horas.

Os compostos (IV) podem ser preparados por redução de um aldeído da fórmula (III), seguido por conversão de um grupo hidroxi do composto resultante num grupo separável, Z. A redução do aldeído (III) pode ser conseguida usando uma variedade de agentes de redução num solvente inerte na reacção. Os sistemas agente de redução/solvente incluem tetra-hidretoborato de sódio (NaBHít) em metanol ou etanol; tetra-hidretoborato de lítio (L1BH4) em THF ou éter dietílico; tetra-hidretoaluminato de lítio (L1AIH4), trietoxi-hidreto-aluminato de lítio (LiAl(OEt)3H), tri-terc-butoxi-hidretoaluminato de lítio (LiAl(OBu*)3H) ou tri-hídreto de alumínio (A1H3) em THF ou éter dietílico; e di-hidreto de isobutilalumínio (í-BuA1H2) ou hidreto de diisopropil ou diisobutilalumínio (DIBAL-H) em diclorometano, THF ou n-hexano. Esta reacção é geralmente realizada a uma temperatura desde -20 °C até 25 °C durante 5 minutos a 12 horas. Em seguida, o grupo hidroxi do composto resultante é convertido a um grupo separável, Z (e. g., halo tal como cloro, bromo, iodo ou flúor, ou sulfonato incluindo tosilato ou mesilato). A conversão do grupo hidroxi no grupo separável Z pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos dos peritos na técnica. Por exemplo, quando Z é sulfonato tal como tosilato ou mesilato, o composto hidroxi reage com sulfonato na presença de piridina ou trietilamina em diclorometano. Quando Z é halo tal como cloro ou bromo, o composto hidroxi pode ser tratado com SOX2 (X é Cl ou Br) na presença de piridina.

Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados conforme ilustrado no Esquema B-I seguinte.

Esquema B-I

Os compostos da fórmula (III) podem ser preparados por formilação directa ou indirecta de um composto da fórmula (V). Quaisquer métodos de formilação conhecidos dos peritos na técnica podem ser usados para introduzir um grupo formilo num anel de benzeno. Por exemplo, a formilação directa pode ser realizada pelo contacto do composto (V) com um agente de formilação adequado na presença de um catalisador adequado. Os sistemas de agente de formilação/catalisador adequados incluem éter diclorometilmetílico/-cloreto de titânio (IV) (CH2CHOCH3/TÍCI4), ácido trifluoroacético (CF3CO2H)/-hexametilenotetramina (condições de Duff modificadas) e tricloreto de fosforilo (POCl3)/DMF (condições de Vilsmeier). A formilação indirecta pode ser conseguida pela halogenação do composto (V), deslocamento do átomo de halogéneo introduzido com um grupo ciano e em seguida sujeitando o composto substituído com ciano resultante a redução. A halogenação conforme aqui usada pode ser realizada de acordo com o procedimento relatado em G. A. Olah et al., - 11 - ;λ,· C t;

P J. C>rg. Chem., 58 (1993) 3194. O deslocamento do átomo de halogéneo com um grupo ciano pode ser realizado de acordo com os métodos relatados em D. M. Tschaem et al., Synth. Commun., 24 (1994) 887, Takagi et al., Buli Chem. Soc. Jpn., 64 (1991) 1118. A redução conforme aqui usada pode ser realizada na presença de hidreto de diisopropil-alumínio (DIBAL-H) em diclorometano ou níquel de Raney em ácido fórmico.

Os materiais de partida da fórmula (V) são compostos conhecidos que estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos da fórmula (V) em que X é alcoxi podem ser preparados por O-alquilação dos correspondentes compostos (Y) em que X é hidroxi, na presença de uma base (e. g., NaH ou KH) num solvente adequado (e. g., DMSO, DMF e THF). O composto (V) também pode ser preparado por outros métodos conforme descrito na literatura seguinte: (A) trifluorometilação, J. Am. Chem. Soc., 111 (1989) 393-395; (B) fôrc-alquilação, Angew. Chem. Int. Ed. Engi, 19, N° 11, (1980) 900-901; ou (C) metilação específica na posição e quimiosselectiva de haletos de terc-alquilo com metiltitânio (IV), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, N° 11, (1980) 901-902 e fluoração de cetona, Organic Reaction, 35 (1988).

Em aditamento, R no composto de fórmula (III) pode ser convertido para qualquer substituinte desejável R" (e. g., CF2CF3 ou CF2CH3) de acordo com técnicas conhecidas por um perito na técnica, por exemplo, conforme indicado no seguinte Esquema B-II.

Esquema B-II

No Esquema B-II, os materiais de partida da fórmula (VI) são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos em, por exemplo, Collect. Czech. Chem. Commun., 52 (1987) 980, ou Buli. Chem. Soc. Jpn., 51 (1978) 2435.

Por exemplo, um composto de fórmula (VI) em que A é CN e R é alquilcarbonilo (ver Collect. Czech. Chem. Commun., 52 (1987) 980, pode ser sujeito a tiocetalização seguido substituição para se obter um composto de fórmula (VII) (ver J. Org. Chem., 51 (1986) 3508). Um composto de fórmula (VI) em que A é acetal e R é halo (ver Buli Chem. Soc. Jpn., 51 (1978) 2435) pode ser sujeito a alquilação para se obter um composto de fórmula (VII) (ver Synth. Commun., 18 (1988) 965).

Em seguida o composto de fórmula (VII) pode ser sujeito a solvólise ou redução sob condições de reacção adequadas para se obter um composto de fórmula (VIII) em que R é convertido a R" (e. g., CF2CF3 ou CF2CH3) (ver J. Org. Chem., 24 (1959) 627, e "Protective group in organic synthesis", John Wiley & sons, inc., 1991, p 180 e 191).

Altemativamente, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados conforme mostrado no seguinte Esquema A-III.

Esquema Α-ΠΙ

Protecçõo

Hidrogenólise COjtBu (X)

Aqtuilação Redutiva

I " CO^Bu _ (ΧΠ)

Desprotecçõo

(D O Esquema A-III ilustra a preparação de compostos da fórmula (I). Com referência ao Esquema A-III, a A-protecção de um composto da fórmula (IX) (Ar é fenilo ou semelhante) pode ser realizada por tratamento com (í-BuOCO)20(Boc20) na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio (NaHC03) ou trietilamina (Et3N) para obter um composto da fórmula (X). O composto (X) é sujeito a hidrogenólise para se obter um composto da fórmula (XI) (em que Ar é fenilo). Uma via alternativa para A-protecção de um composto da fórmula (IX) pode ser por tratamento com cloreto de carbobenzoxi (Cbz-Cl) na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio (NaHC03) ou trietilamina (Et3N), em que Ar é fenilo. A hidrogenólise pode ser levada a cabo por tratamento com H2 ou formato de amónio (HC02NH4) na presença de um catalisador de metal tal como paládio em carvão vegetal (e. g., 20% de paládio em carvão vegetal) num solvente adequado. Em seguida, o composto (XI) é sujeito à animação redutora conforme descrito uo Esquema A-I. O composto (XII) pode ser convertido num composto da fórmula (I) por tratamento com catalisador ácido tal como cloreto de hidrogénio (HC1) em metanol, HC1 conc. em acetato de etilo ou CF3C02H em dicloroetano.

Os compostos de fórmula (I) e os intermediários mostrados nos esquemas de reacção anteriores podem ser isolados e purificados por procedimentos convencionais, tais como recristalização ou separação cromatográfica.

Visto que os compostos de piperidina desta invenção possuem pelo menos dois centros assimétricos, eles são capazes de ocorrer em várias formas ou configurações estereoisoméricas. Por isso, os compostos podem existir em formas opticamente activas (+) e (-) separadas, assim como nas suas misturas. A presente invenção inclui todas estas formas no seu âmbito e alcance. Os isómeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos, tais como resolução óptica, reacção opticamente selectiva ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou seu intermediário.

Na medida em que os compostos de piperidina desta invenção são compostos básicos, eles são todos capazes de formar uma larga variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Ainda que tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente o composto base de piperidina da mistura reaccional na forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida converter simplesmente para o composto base livre por tratamento com um reagente alcalino e, depois disso, converter a base livre para um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos base de piperidina desta invenção são prontamente preparados por tratamento do composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Depois de evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é prontamente obtido. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base de piperidina anteriormente mencionados desta invenção são os que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contêm aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1 '-metileno-bis-(2-hidroxi-3 -naftoato)).

Os compostos de piperidina da invenção que também têm grupos acídicos são capazes de formar sais de base com vários catiões farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e, particularmente, os sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais.

Os compostos de piperidina da invenção que também têm grupos acídicos são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologica-mente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metal alcalino ou sais de metal alcalino-terroso e, particularmente, os sais de sódio e de potássio. Tais sais são todos preparados por técnicas convencionais.

As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são as que formam sais de base não tóxicos com os derivados de piperidina acídicos aqui descritos. Estes sais de base não tóxicos particulares incluem os derivados de catiões - 16-

farmaceuticamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magncsio, ctc. Tais sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos compostos de piperidina acídicos acima mencionados com uma solução aquosa que contém o catião farmaceuticamente aceitável desejado, e em seguida evaporando a solução resultante até à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Altemativamente, eles também podem ser preparados misturando soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e o alcóxido de metal alcalino desejado, e em seguida evaporando a solução resultante até à secura da mesma maneira que anteriormente. Em ambos os casos, são preferivelmente empregadas quantidades estequiométricas de reagentes de maneira a assegurar que a reacção seja completa assim como a máxima produção de rendimentos do produto final desejado.

Os compostos de piperidina activos da presente invenção exibem actividade de ligação ao receptor da substância P significativa e, por conseguinte, têm valor no tratamento de uma grande variedade de condições clínicas que são caracterizadas pela presença de um excesso da actividade da referida substância P. Tais condições incluem desordens gastrointestinais, desordens do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, êmese, incontinência urinária, dor, enxaqueca ou angiogénese num indivíduo mamífero, especialmente humanos. Para o tratamento de êmese, estes compostos podem preferivelmente ser usados em combinação com um antagonista do receptor 5HT3.

Os compostos de piperidina activos da fórmula (I) desta invenção podem ser administrados por qualquer das vias oral, parentérica ou tópica a mamíferos. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados a humanos em dosagens que se situam numa gama desde cerca de 0,3 mg até 750 mg por dia, ainda que ocorram necessariamente variações que dependem do peso e condição do indivíduo que está a ser tratado e da via particular de administração escolhida. Contudo, um nível de dosagem que se situa na gama desde cerca de 0,06 mg até cerca de 2 mg por kg de peso corporal por dia é o mais desejavelmente empregue. Não obstante, poderão ainda ocorrer variações dependendo da espécie de animal a ser tratado e da sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do intervalo e período de tempo em que uma tal administração é realizada. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama anteriormente mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos podem ser empregues doses ainda maiores sem causar quaisquer efeitos secundários prejudiciais, com a condição de que tais doses mais elevadas sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com agentes de suporte ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das três vias anteriormente indicadas, e tal administração pode ser levada a cabo numa única dose ou em doses múltiplas. Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos da invenção podem ser administrados numa larga variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, eles podem ser combinados com vários agentes de suporte inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, pós, «sprays», cremes, unguentos, supositórios, geleias, géis, pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e semelhantes. Tais agentes de suporte incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc.. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção estão presentes em tais formas de dosagem em níveis de concentração que se situam numa gama desde cerca de 5,0 % até cerca de 70 % numa base ponderai. -18-

Para administração oral, os comprimidos que contêm vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina podem ser empregues em companhia com vários desintegrantes tais como amido e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, conjuntamente com ligantes de granulação semelhantes a polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco são muitas vezes úteis para o propósito de fazer comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos neste contexto incluem também lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, material corante ou tintas e, se assim desejado, emulsionantes e/ou agentes de suspensão bem como conjuntamente com diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e as suas várias combinações.

Para administração parentérica, podem ser empregues soluções de um composto da presente invenção quer em óleo de sésamo ou de amendoim quer em propilenoglicol aquoso. As soluções aquosas deverão ser adequadamente tamponizadas (preferivelmente pH>8), se necessário, e o diluente líquido deve tomar-se primeiro isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para o propósito de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para propósitos de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é prontamente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos peritos na técnica. Adicionalmente, é também possível administrar os compostos da presente invenção tipicamente aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele e isto pode, preferivelmente, ser feito por meio de cremes, geleias, géis, pastas, pomadas e semelhantes, de acordo com a prática farmacêutica padrão. A actividade dos compostos da presente invenção, como antagonistas da substância P, é determinada pela sua capacidade de inibir a ligação da substância P aos seus locais receptores em células CHO que revelam receptor NK1 ou células IM-9 empregando reagentes radioactivos. A actividade antagonista da substância P dos compostos de piperidina aqui descritos é avaliada usando o procedimento de ensaio padrão descrito por M. A. Cascieri et al., conforme relatado em The Journal of Immunology, 133 (1984) 3260. Este método envolve essencialmente a determinação da concentração do composto individual requerida para reduzir de 50% a quantidade de ligandos de substância P radiomarcados aos seus locais receptores nos referidos tecidos de vaca isolados ou células IM-9, produzindo-se por conseguinte valores IC50 característicos para cada composto testado. Mais especificamente, a inibição da ligação de [3H]SP a células IM-9 humanas por compostos é determinada em tampão de ensaio (Tris 50 mM-HCl (pH 7,4), MnCl2 1 mM, albumina de soro bovino a 0,02%, bacitracina (40 pg/mL), leupeptina (4 pg/mL), quimostatina (2 pg/mL) e fosforamido (30 pg/mL)). A reacção é iniciada pela adição de células ao tampão de ensaio contendo [3H]SP 0,56 nM e várias concentrações de compostos (volume total; 0,5 mL) e deixada a incubar durante 120 min a 4 °C. A incubação é terminada por filtração sobre filtros GF/B (pré-embebidos em polietilenimina a 0,1% durante 2 horas). A ligação não específica é definida como a radioactividade restante na presença de SP 1 pM. Os filtros são colocados em tubos e sujeitos a contagem usando contador de cintilação líquida. O efeito adverso sobre a afinidade de ligação ao canal de Ca2+ é determinado por estudo de ligação de verapamil numa preparação de membrana do coração de ratazana. Mais especificamente, a ligação de verapamil é realizada como anteriormente descrito por Reynolds et al. (J. Pharmacul. Exp. Ther., 237 (1986) 731). Brevemente, as incubações são iniciadas pela adição de tecido a tubos contendo [3H]desmetoxiverapamil 0,25 nM e várias concentrações de compostos (volume total: 1 mL). A ligação não específica é definida como a ligação de radioligando remanescente na presença de metoxiverapamil 3-10 μΜ. A actividade dos compostos desta invenção contra desordens do SNC é determinada num teste de sacudidela induzida por [Sar9, Met(02)u]substância P em gerbilos. Mais especificamente, os gerbilos são ligeiramente anestesiados com éter e a superfície da cabeça é exposta. [Sar9, Met(02)11 ] substância P ou veículo (5 pL) são administrados directamente nos ventrículos laterais via uma agulha de tamanho 25 inserida 3,5 mm abaixo da sutura lambdoidal. A seguir à injecção, os gerbilos são colocados em copos de boca larga de 2 litros individualmente e são monitorizados nas sacudidelas de pata posterior repetitivas. Alguns compostos preparados nos Exemplos que se seguem foram testados de acordo com estes métodos de testagem. Como resultado, verificou-se que os compostos da presente invenção têm boa actividade antagonista contra a substância P, particularmente boa actividade contra as desordens do SNC com propriedades metabólicas favoráveis. A meia-vida dos compostos desta invenção é determinada numa preparação de microssoma de fígado humano. Mais especificamente, o composto (1 μΜ) foi incubado com microssoma de fígado humano combinado (2,0 mg/mL), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 mM), glucose-6-fosfato (3,3 mM), MgCl2 (3,3 mM) e glucose-6-fosfato-desidrogenase (8 unidades/mL) num volume total de 1,2 mL de tampão fosfato de potássio 100 mM, pH 7,4. Em vários momentos (0, 5,10,30 e 60 min), uma amostra de 100 pL foi adicionada a uma solução de acetonitrilo (1,0 mL), a qual incluía um padrão interno. A proteína precipitada foi turbilhonada para baixo numa centrífuga (3000 x g, -21 - /

5 min). O sobrenadante foi analisado por LC-MS. A unidade de LC-MS era constituída pelo sistema de HPLC Hewlett Packard HP1090 e Sciex API-III. As amostras (10 pL) foram injectadas por meio de auto-amostrador na coluna Hewlett Packard ODS-Hypersil (2,1 x 20 mm). Uma fase móvel foi constituída por 80% de acetonitrilo em acetato de amónio 10 mM. A medição de API-III foi analisada com detecção por monitorização de reacção múltipla (MRM).

Preparações

Preparação de di-hidrocloreto de (25,3Ó)-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoro-l-(trifluo-rometil)etil)-2-metoxibenzil)aminopiperidina (Composto 1) (i) 4-(2,2,2-Trifluoro-l-(trifluorometil)etil)anisoIe (Composto 2)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em J. Am. Chem. Soc., (1972) 820. (ii) 5-(2,2,2-Trifluoro-l-(trifluorometil)etil)-2-metoxibenzaldeído (Composto 3) A uma solução agitada e arrefecida em gelo de Composto 2 (650 mg; 2,5 mmol) em CH2CI2 (15 mL) foi adicionado TiCl4 puro (950 mg; 5,0 mmol) seguido por C^CHOMe (600 mg; 5,0 mmol). Após a adição estar completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, vertida em H2O (60 mL) e extraída com CH2CI2. Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e concentradas em vácuo para darem um óleo amarelo, o qual foi purificado por uma cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar o Composto 3 (650 mg; 90%). ‘H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1H), 7,86-7,08 (m, 3H), 4,05 (hep, J = 8Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). (III) (25,35)-3-(2-Metoxibenzil)aniiiio-2-feuiIpiperidiua (Composto 4)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em WO 93/01170. (iv) (25,35)-1-terc-Butoxicarbonil-3-(2-metoxibenzil)aminopiperidi-na (Composto 5) A uma mistura agitada e arrefecida em gelo de Composto 4 (10 g; 27 mmol), NaOHaq. 3M (36 mL; llOmmol) e fórc-BuOH (15 mL) foi adicionado (terc-Bu0C0)20 (7,4 g; 34 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos de EtOAc foram lavados com H20 e NaCl aq. sat., secos (Na2S04) e concentrados em vácuo para dar o Composto 5 (11 g; quant.) na forma de um óleo amarelo pálido. Este foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. ‘H-NMR (CDC13) 7,58 (br.d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (br.s, 1H), 3.96 (dm, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H). (v) (25,35)-3-Amino-l-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidina (Composto 6)

Uma mistura de Composto 5 (llg), Pd(OH)220%/C (3,1 g) e MeOH (90 mL) foi agitada sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante a noite. Após uma quantidade adicional de Pd(OH)2 20%/C (0,55 g) ser adicionada, a agitação foi continuada sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante três dias. O catalisador foi separado por filtração por uma ajuda de Celite e profundamente lavado com MeOH. O filtrado de MeOH e as lavagens foram concentradas em vácuo para darem o Composto 3 cru (8,6 g; quant.).

Este foi dissolvido em EtOH (20 mL) e em seguida uma solução quente de ácido fumárico (1,6 g; 13,5 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionada numa porção a esta solução à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com EtOH arrefecido em gelo e secos em vácuo a 50 °C para darem semifumarato de (25,35)-3-amino-1 -íerc-butoxi-carbonil-2-fenilpiperidina (6,1 g; 68%) na forma de agulhas brancas curtas.

Depois de uma suspensão de semifumarato (1,2 g; 3,7 mmol) em H20 ter sido arrefecida em gelo, foi adicionado NaOH aq. 20% até a mistura se tomar básica. A mistura foi em seguida extraída com EtOAc. Os extractos de EtOAc combinados foram lavados com NaCl aq. sat., secos (Na2S04) e concentrada em vácuo para darem o Composto 6 (0,95 g; 93%). 'H-NMR (CDC13) 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 5H), 5,19 (br.d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1.32 (br.s, 2H). (vi) (25,35)-l-te/'c-Butoxicarbonil-2-feniI-3-(5-(2,2,2-trifluoro-l-(tri- fluorometil)etil)-2-metoxibenzil)aminopiperidina (Composto 7) A uma solução agitada e arrefecida em gelo de Composto 6 (100 mg; 0,3 mmol) e Composto 9 (100 mg; 0,3 mmol) em CH2C12 seco (10 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (210 mg; 1 mmol) numa porção. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, a mistura foi vertida em NaHC03 aq. e extraída com CH2C12. Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados em vácuo para darem o Composto 7 na forma de um óleo amarelo (170 mg). Este foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. -24- /¾ h*.rh η ( 'iI-NMR (CDCI3) 7,61-6,82 (m, 811), 5,45 (br, III), 4,08-3,65 (τη, 311), 3,74 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 6H), 1,90-1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). (i) 3-Iodo-4-(trifluorometoxi)benzaIdeído (Composto 8)

Acido trifluorometanossulfónico (18,6 mL; 0,21 mmol) foi adicionado a A-iodossuccinimida (10,4 g; 46,3 mmol) gota a gota com arrefecimento em gelo sob uma atmosfera de N2. À mistura azul escura resultante foi adicionado 4-(trifluorometoxi)benzaldeído (4,0 g; 21,0 mmol) gota a gota com arrefecimento em gelo. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura reaccional foi vertida em gelo-água (50 mL). A mistura foi extraída com CH2C12. A solução combinada foi lavada com Na2S203 aq., Na2C03 aq. e água salgada, seca (MgS04), tratada com carvão vegetal activado e concentrada em vácuo para dar o Composto 8 cru (6,56 g; 99%) na forma de um óleo laranja pálido. Este solidificou espontaneamente em repouso num frigorífico (uma agulha comprida). Esta foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. 'H-NMR (CDC13) 9,95 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,9 1 (dd, J = 8,5,1,9 Hz, 1H), 7,41(dq, J=8,5,1,2 Hz, 1H). (ii) 3-Ciano-4-(trifluorometoxi)benzaldeído (Composto 9)

A uma suspensão agitada de Composto 8 (6,85 g; 21,7 mmol) e cianeto de zinco (4,07 g; 34,7 mmol) em DMF seca (35 mL) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,00 g; 2,60 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C durante 9 h. A mistura reaccional foi diluída com tolueno (100 mL) - NH3 aq. 2 M (100 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi diluída com tolueno (100 mL), filtrada através de um tampão de Celite e o bolo do filtro foi lavado com tolueno. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com tolueno. A -25-

solução combinada foi lavada com NII3 aq. 2 M (50 mL) c água salgada, scca (MgSO^ e concentrada em vácuo para dar o produto cru na forma de um óleo acastanhado escuro. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo (10:1 até 5:1) para dar o Composto 9 (2,87 g; 62%) na forma de um óleo amarelo pálido. !H-NMR(CDCI3) 10,04 (s, 1H), 8,26 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J =

1,4 Hz, M), 7,59 (dq,J = 8,4,1,8 Hz, 1H). 5-(l-Hidroxietil)-2-(trifluorometoxi)benzonitriIo (Composto 10) A uma solução agitada do Composto 9 (2,59 g; 12,0 mmol) em THF seco (25 mL) foi adicionado MeMgBr (4,42 mL; 13,2 mmol; 3,0 M em solução de éter dietílico) com arrefecimento em gelo sob N2. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 1 h e em seguida durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com NH4C1 sat. (20 mL) com arrefecimento em gelo. A mistura foi extraída com éter. A solução combinada foi lavada com água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o Composto 10 cm (2,78 g; quant.) na forma de um óleo amarelo. Este foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. 'H-NMR (CDCI3) 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dq, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,03-4,90 (m, 1H), 2,02 (br,s, 1H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 3H). (iv) 3-Ciano-4-(trifluorometoxi)acetofenona (Composto 11) A uma solução agitada do Composto 10 (2,78 g; 12,0 mmol) em CH2CI2 seco (100 mL) foi adicionado óxido de manganês (IV) (activado; 13,9 g) em porções á temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 2,5 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de uma almofada dc Cclitc c o catalisador foi lavado com CII2CI2. O filtrado c as lavagens foram concentrados em vácuo para darem o produto cru, Composto 11 (2,31 g; 84%), na forma de um sólido amarelo. Este foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. 'H-NMR (CDCI3) 8,66 e 8,31 (cada um d, J = 2,2 Hz, total 1H), 8,24 e 8,17 (cada um dd, J - 8,8, 2,2 Hz, total 1H), 7,54-7,47 e 7,46-7,39 (cada um m, total 1H), 2,66 e 2,65 (cada um s, total 3H). (v) 2-Metil-2-(3-ciano-4-(trifluorometoxi)fenil)-l,3-ditiolano (Composto 12) A uma solução agitada do Composto 11 (2,31 g; 10,1 mmol) em CH2CI2 seco (30 mL) foi adicionado 1,2-etanoditiol (1,42 g; 15,1 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (1,14 g; 8,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi diluída com NaOH aq. 5% (40 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A solução combinada foi lavada com água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar 0 produto cru na forma de um óleo púrpura. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo (50:1 a 20:1) para dar o Composto 12 (2,61 g; 85%) na forma de um óleo púrpura. ‘H-NMR (CDCI3) 8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H). (vi) 5-(l,l-Difluoroetil)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo (Composto 13) A uma suspensão agitada de l,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (DBH) (1,07 g; 3,73 mmol) em CH2C12 seco (8 mL) foi adicionado HF-piridina (0,95 mL; 4,11 mmol) a -78 °C (acetona-neve carbónica). A este sólido foi adicionada uma solução de Composto 12 (570 mg; 1,87 mmol) em CH2CI2 seco (4 mL) à mesma temperatura. A mistura reaccional foi agitada a -78 °C durante 10 min e em seguida durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em NaHCC>3 aq. (40 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o bolo do filtro foi lavado com éter. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter. A solução combinada foi lavada com HC1 aq. 10% e água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cm (670 mg). O produto cm foi purificado por TLC prep. com hexano-acetato de etilo (5:1) para dar o Composto 13 (408 mg; 87%) na forma de um óleo amarelo. JH-NMR (CDC13) 7,88-7,85 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 1,94 (t, J= 18,3 Hz, 3H). IR (filme) 2245, 1619, 1504, 1417, 1391, 1272, 1265, 1212, 1185, 1120, 924, 844. (vii) 5-(l,l-Difluoroetil)-2-(trifluorometoxi)benzaldeído (Composto 14) A uma solução agitada de Composto 13 (1,31 g; 5,22 mmol) em CH2C12 (20 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) (6,20 mL; 6,26 mmol; 1,01 M em solução de tolueno) com arrefecimento em gelo. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 3 h. A mistura foi adicionada H20 (6 mL), seguido por HC1 aq. 6 M (20 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2C12. A solução combinada foi lavada com NaHC03 aq. sat. e água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo (50:1-30:1) para dar o Composto 14 (1,17 g; 88%) na forma de um óleo amarelo. 'H-NMR(CDC13) 10,39 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 1,95 (t, /= 18,3 Hz, 3H). IR (filme) 1702,1618,1499,1390,1269,1212,1180, 1115,923. (viii) (2S,3iS)-l-fórc-Butoxicarbonil-3-(5-(l,l-difluoroetil)-2-(tri-fluorometoxi)benzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 15) A uma solução agitada de Composto 6 (500 mg; 1,81 mmol) e Composto 14 (552 mg; 2,17 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado triacetoxi-hidretoborato de sódio (1,15 g; 5,43 mmol) em porções à temperatura ambiente. Em seguida, a esta solução foi adicionado ácido acético (109 mg; 1,81 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 66 h. A mistura reaccional foi basificada até pH 10-11 com NaOH aq. 10% com arrefecimento em gelo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A solução combinada foi lavada com água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cru (1,46 g) na forma de um óleo amarelo pálido. Este foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. (ix) (2S, 35)-3-(5-(1, l-Difluoroetil)-2-(trifluorometoxi)benzil)amino--2-fenilpiperidina (Composto 16) A uma solução agitada de Composto 15 (660 mg; 1,25 mmol) em acetato de etilo (6 mL) foi adicionado HC1 aq. c. (2 mL) com arrefecimento em gelo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 50 min. A mistura foi basificada até pH 10-11 com NaOH aq. 10% com arrefecimento em gelo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução combinada foi lavada com água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cru na forma de um óleo amarelo pálido. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com diclorometano-metanol (20:1) para dar υ Composto 16 (360 mg; 70%) na forma de um óleo amarelo. 'H-NMR (CDC13) 7,40-7,30 (m, 7H), 7,17-7,10 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 1H), 1,82 (t, J = 18,1 Hz, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H). IR (filme) 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309, 1259, 1250, 1221, 1173, 1118, 920, 874, 834, 753, 702. (x) Di-hidrocloreto de (2S,35)-3-(5-(1,l-difluoroetil)-2-(trifluoro- metoxi)benzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 17) O Composto 16 (360 mg; 0,87 mmol) foi tratado com metanol-cloreto de hidrogénio (cerca de 20 mL) e o solvente foi evaporado em vácuo para dar o produto cru na forma de um sólido branco. O produto cru foi recristalizado de etanol-éter dietílico para dar o Composto 17 (370 mg; 87%) na forma de um sólido branco, p.f.: 172-174 °C. IR (KBr) 3435, 1607, 1573, 1512, 1458, 1303, 1264, 1208, 1173, 1124, 924, 906, 826, 747, 698.

Preparação de di-hidrocloreto de (25,3*S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro--l-(trifluoroetil)benzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 23) (i) Brometo de l-(4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetilo (Composto 18)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos emJ. Am. Chem. Soc., 111 (1989) 1455. (ii) l-(4-Metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetano (Composto 19)

Uma solução de Composto 18 (1,08 g; 4,00 mmol) em etanol (20 mL) foi hidrogenada sobre Pd 10%-C (800 mg) à pressão atmosférica durante -30- M i^í-b

16 h. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de Cclitc c o bolo de filtro foi lavado com CH2C12. A solução combinada foi lavada com água meia-salgada e água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o Composto 19 cru (760 mg; quant.) na forma de um óleo amarelo pálido. ^-NMR (CDC13) 7,24-7,17 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (q,y= 10,9 Hz, 2H). (iii) 2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)benzaldeído (Composto 20) A uma solução agitada de Composto 19 (760 mg; 4,00 mmol) em CH2C12 (15 mL) foi adicionado TiCLj (1,67 g; 8,80 mmol) via uma seringa com arrefecimento em gelo. Após 15 min, a esta solução foi adicionada uma solução de éter diclorometil-metílico (920 mg; 8,00 mmol) em CH2C12 seco (5 mL) à mesma temperatura. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 15 min e em seguida durante 1,5 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (20 mL) com arrefecimento em gelo a agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2C12. A solução combinada foi lavada com NaHC03 aq. sat. e água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cru na forma de um óleo amarelo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo (40:1-20:1) para dar o Composto 20 (500 mg; 57%) na forma de um sólido incolor (agulha). ‘H-NMR (CDCI3) 10,46 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2Fiz, Hz), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J =8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, J = 10,6 Hz, 2H). (iv) (25,3*S)-l-/erc-Butoxicarbonil-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)- benzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 21)

Este composto foi preparado a partir do Composto 6 e Composto 20 da mesma maneira que o Composto 26. Foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. -31-

η

*Λ (ν) (25,35)-3-(2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)benzíl)amino-2-fenil- piperidina (Composto 22)

Este composto foi preparado a partir do Composto 21 da mesma maneira que o Composto 16. 'H-NMR (CDC13) 7,35-7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,20 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H). IR (filme) 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128,1103, 1074, 1031, 854,822,810, 773, 746, 700, 672. (vi) Di-hidrocloreto de (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)- benzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 23)

Este composto foi preparado a partir do Composto 22 da mesma maneira que o Composto 17. p.f.: 209-210 °C. IR (KBr) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 807, 748, 693.

Exemplo 1

Preparação de di-hidrocloreto de (2.S,3iS)-3-[S-(l,l-<Uinetil-4,4,4-trifliioro--2-butinil)-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina (Composto 28) (i) 4-(l,l-Dimetil-2-propinil)anisole (Composto 24)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos cm Tetrahedron Lett., (1977) 4163. -32- r (ii) 4-(l,l-Dimetil-4,4,4-trifluoro-2-butinil)anísole (Composto 25) A uma solução agitada de Composto 24 (0,22 g; 1,26 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado n-BuLi (1,69 M em hexano; 0,82 mL; 1,39 mmol) a -78 °C sob N2, em seguida aquecida até 0 °C e agitada durante 1 h. Trifluoro-metanossulfonato de 5-(trifluorometil)dibenzotiofénio (1,01 g; 2,52 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 h a 0 °C. A mistura foi extinta pela adição de NaHC03 aq. e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSC>4, filtradas e concentradas. O resultado foi purificado por cromatografia sobre Si02 para dar o Composto 25 (38 mg; 13%) na forma de um óleo incolor. ‘H-NMR (CDCI3) 7,37 (d, 211,7= 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H). (iii) 5-(1,1 -Dimetil-4,4,4-trifluoro-2-butinil)-2-metoxibenzaldeído (Composto 26)

Este composto foi preparado a partir do Composto 25 da mesma maneira que o Composto 3.

Φ 'H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 111), 7,87 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,9,2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H). (iv) (2S',35)-l-terc-Butoxicarbonil-3-[5-(l,l-dimetH-4,4,4-trifluoro--2-butinil)-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina (Composto 27)

Este composto foi preparado a partir do Composto 26 c do Composto 6 da mesma maneira que o Composto 7. 'H-NMR (CDCI3) 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,53 - 5,42 (m, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 -2,93 (m, 2H), 1,92 - 1,35 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). (V)

Di-hidrocloreto de (2£,35)-3-[5-(1,1^ΐιηείΐ1-4,4,4-ίπί1ιιοι·<)--2-butinil)-2-metoxÍbenzil]amino-2-feniIpiperidina (Composto 28) A uma solução de Composto 27 (34 mg; 0,064 mmol) em EtOAc (8 mL) foi adicionada uma quantidade em excesso de HCl-MeOH. A mistura foi agitada durante 18 h e em seguida evaporada em vácuo, o sólido residual foi recristalizado de MeOH-Et20 para dar o Composto 28 (24 mg; 75%) na forma de um sólido branco. p.f.: 225-227 °C. IR (KBr) 3440, 2980, 2935, 2350, 2275, 1558, 1504, 1455, 1416, 1293, 1130 cm-1. ‘H-NMR (base livre: CDC13) 7,38 - 7,25 (m, 6H), 7, 10 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J= 13,9 Hz), 3,53 -3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,96 - 2,83 (m, 2H), 2,30 - 1,60 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).

Anál..· calc. para C25H29F3N2O2HCI: C-59,65%, H-6,21%, N-5,56%; encontrado: C-59,38%, H-6,27%, N-5,55%.

Exemplo 2

Preparação de di-hidrocloreto de (2iS,3£)-3-[5-(metoxi-l-(trifluorometiI)-indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperidina (Composto 29) (i) l-Hidroxi-5-metoxi-l-(trifluorometil)indano (Composto 30) A uma solução agitada de 5-metoxi-l-indanona (1,00 g; 6,17 mmol) e trifluorometiltrimetilsilano (1,32 g; 9,26 mmol) em THF seco (15 mL) foi adicionada solução em THF 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamónio (0,05 mL) com arrefecimento em gelo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h. À mistura foi adicionado HC1 1 N (20 mL) e foi agitada à temperatura ambiente 25 h. A mistura reaccional foi diluída com CH2Cl2-água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A solução combinada foi lavada com água e água salgada, seca (MgSO^ e concentrada em vácuo para dar o produto cru na forma de um óleo amarelo escuro. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo (5:1-3:1) para dar o Composto 30 (1,05 g; 73%) na forma de um óleo amarelo. 'H-NMR(CDC13) 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 2H), 2,74-2,57 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 1H). (ii) 6-Metoxi-3-(trifluorometil)indano (Composto 31)

Ao Composto 30 (850 mg; 3,66 mmol) agitado foi adicionado PBr3 (9,90 g; 36,6 mmol) com arrefecimento em gelo. A mistura reaccional foi agitada a 80 °C durante 6 h. A mistura foi diluída com água com arrefecimento em gelo e extraída com CH2C12. A solução combinada foi lavada com NaHC03 sat. e água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cru na forma de um óleo amarelo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica hexano-acetato de etilo (50:1-40:1) para dar o Composto 31 (727 mg; 93%) na forma de um óleo amarelo. *H-NMR (CDC13) 7,46-7,38 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H). (iii) 5-Metoxi-l-(trifluorometil)indano (Composto 32)

Uma solução do Composto 31 (180 mg; 0,84 mmol) em etanol (5 mL) foi hidrogenada sobre Pd 10%/C (90 mg) à pressão atmosférica durante 4,5 h. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de Celite e 0 bolo de filtro foi lavado com CH2C12. A solução combinada foi lavada com água meia-salgada e água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o Composto 32 (147 mg; 81%) na forma de um óleo amarelo pálido. -35-

r ‘H-NMR (CDCI3) 7,36-7,20 (m, 1H), 6,88-6,69 (m, 2H), 3,90-3,62 (m, 4H), 3,20-2,80 (m, 2H), 2,48-2,19 (m, 2H) (iv) 6-Formil-5-metoxi-l-(trifluorometiI)indano (Composto 33)

Este composto foi preparado a partir do Composto 32 da mesma maneira que o Composto 20. 1 H-NMR (CDCI3) 10,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,24-2,87 (m, 2H), 2,50-2,20 (m, 2H) (v) (2iS,3S)-l-terc-Butoxicarbonil-3-[(5-metoxi-l-(trifluorometil)-indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperidina (Composto 34)

Este composto foi preparado a partir dos Compostos 12 e 65 da mesma maneira que o Composto 26. Foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. (vi) (2iS',3iS)-3-[(5-Metoxi-l-(trifluorometil)indan-6-il)metilamino]-2--fenilpiperidina (Composto 35)

Este composto foi preparado a partir do Composto 34 da mesma maneira que o Composto 16. 'H-NMR (CDCI3) 7,37-7,17 (m, 5H), 6,99 (br,s, 1H), 6,58 e 6,56 (cada um s, total 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,39-3,24 (m, 1H), 3,10-2,72 (m, 4H), 2,56 (br,s, 2H), 2,43-1,85 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 2H). (vii) Di-hidrocloreto de (25,35)-3-[(5-metoxi-l-(trifluorometil)indan--6-il)metilamino]-2-fenilpiperidina (Composto 29)

Este composto foi preparado a partir do Composto 35 da mesma maneira que o Composto 17. -36- <ί

η p.f.: 213-214 °C. IR (KBr) 3435, 1623, 1579, 1560, 1498, 1464, 1452 1434, 1421, 1368, 1297,1271,1170,1138,1103,1034, 749, 694.

Preparações

Preparação de di-hidrocloreto de (2iS,3.S)-3-[5-(l,l-dimetil-2,2,2-trifluoroetiI)--2-metoxibenzilamino]-2-fenilpiperidina (Composto 36) (i) 4-(l-Cloro-l-metil-2,2,2-trifluoroetil)anisole (Composto 37)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito em JP 62234034. (íi) 4-(l,l-Dimetil-2,2,2-trifluoroetil)anisole (Composto 38) A uma solução agitada de T1CI4 (57 mg; 0,30 mmol) em CH2CI2 seco (5 mL) foi adicionada uma solução (l,05mol/L) de ZnMe2 (0,87 mL; 0,91 mmol) em tolueno via uma seringa a -78 °C. Depois de 15min, foi adicionada uma solução do Composto 37 (217 mg; 0,91 mmol) em CH2C12 seco (2 mL) à mesma temperatura. A mistura reaccional foi agitada à -78 °C durante lhe aquecida até à temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura foi diluída com água e agitada durante lOmin. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2C12. A solução combinada foi lavada com água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cru (200 mg) (Compostos 69-70=1:2,4) na forma de um óleo amarelo pálido. Este foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. (iii) 5-(l,l-Dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibenzaldeído (Composto 39)

Este composto foi preparado a partir de uma mistura de Compostos 37 e 38 da mesma maneira que o Composto 20.

-37- Ο produto cru foi purificado por TLC prep. com hexano-aeetato de etilo (6:1) para dar o Composto 39 (75 mg) na forma de um óleo amarelo pálido. 'H-NMR (CDC13) 10,47 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). (iv) (2S,3£)-l-íerc-Butoxicarbonil-3-[5-(l,l-Dimetil-2,2,2-trifluoro- etil)-2-metoxibenzilamino]-2-fenilpiperidina (Composto 40)

Este composto foi preparado a partir dos Compostos 6 e 39 da mesma maneira que o Composto 15. Foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. (v) (2ó',35)-3-[5-(l,l-Dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibenzilami-no]-2-fenilpiperidina (Composto 41)

Este composto foi preparado a partir do Composto 40 da mesma maneira que o Composto 16. ‘H-NMR (CDC13) 7,35-7,16 (m, 6H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,48 (s,3H), 3,41 (d, φ J = 13,9 Hz, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,44 (br, s, 2H), 2,20-1,85 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H). (vi) Di-hidrocloreto de (2S,3iS)-3-[5-(l,l-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)--2-metoxibenziIamino]-2-fenilpiperidina (Composto 36)

Este composto foi preparado a partir do Composto 41 da mesma maneira que o Composto 17. p.f.: 220-221 °C. IR (KBr) 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420 1400, 1290, 1255 1187, 1174, 1131, 1101, 1027,749, 691. (i) 4-(2,2-Dlfluoro-l-(trlfluoromeUl)eteuil)auisoIe (Composto 42)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos em J. Am. Chem. Soc., (1972) 820.

Exemplo 3

Preparação de di-hidrocloreto de (25,35)-3-[5-[2,2-difluoro-l-(trifluorometil)-etenil]-2-metoxibenzil]amino-2-fenilpiperidina (Composto 45) (i) 5-[2,2-Difluoro-l-(trifluorometil)etenil]-2-metoxibenzaldeído (Composto 43)

Este composto foi preparado a partir do Composto 42 da mesma maneira que o Composto 3. ‘H-NMR (CDCIj) 10,47 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 3,98 (s, 3H). 10,47 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,4,2,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 3,98 (s, 3H). (ii) (25,35)-1-tórc-Butoxicarbonil-3-[5-[2,2-difluoro-l-(trifluorome-til)etenil]-2-metoxibenzÍlamino]-2-fenilpiperidina (Composto 44)

Este composto foi preparado a partir do Composto 43 e do Composto 6 da mesma maneira que o Composto 7. ‘H-NMR (CDC13) 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,37 - 7,15 (m, 5H), 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,53 - 5,42 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 1,94 - 1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). (iii) Di-hidrocloreto de (25,35)-3-[5-[2,2-difluoro-l-(trifluorometil)-etenil]-2-metoxibenzilamino]-2-fenilpiperidina (Composto 45)

Este composto foi preparado a partir do Composto 44 da mesma maneira que o Composto 28. p.f.; 235-237 °C. !H-NMR (base livre: CDC13) 7,35 - 7,18 (m, 5H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,91 (d, 1H, /= 2,6 Hz), 3,69 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J= 14,7 Hz), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 2,88 - 2,75 (m, 2H), 2,18 -1,40 (m, 4H).

Preparações

Preparação de di-hidrocloreto de (25,35)-3-((2,4-dimetoxi--5-(2,2,2-trifluoroetil)benzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 51) (i) l-(2,4-Dimetoxifenil)-2,2,2-trifluoroetanol (Composto 46)

Este composto foi preparado a partir de 2,4-dimetoxibenzaldeído da mesma maneira que o Composto 30. !H-NMR (CDC13) 7,32-6,48 (m, 3H), 5,21 (quin, J = 7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H). (ii) Brometo de l-(2,4-dimetoxifeniI)-2,2,2-trifluoroetilo (Composto 47)

Este composto foi preparado a partir do Composto 46 da mesma maneira que o Composto 18. ^-NMR (CDC13) 7,58-6,42 (m, 3H), 5,81 (q, J = 11 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). (iii) l-(2,4-Dimetoxifenil)-2,2,2-trifluoroetano (Composto 48)

Este composto foi preparado a partir do Composto 47 da mesma maneira que o Composto 19. 'H-NMR (CDC13) 7,20-6,45 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (q, J = 11 Hz, 2H). (iv) 2,4-DÍmeloxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)beiizaldeído (Composto 49)

Este composto foi preparado a partir do Composto 48 da mesma maneira que o Composto 20. 'H-NMR (CDC13) 10,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (q, J = 11 Hz, 2H). (v) (25,35)-l-te/r-Butoxicarbonil-3-(2,4-dimetoxi-5-(2,2,2-trifluoro-etil)benzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 50)

Este composto foi preparado a partir do Composto 6 e do Composto 49 da mesma maneira que o Composto 7. Foi empregue no passo seguinte sem outra purificação. ’Η-NMR (CDCI3) 7,62-7,20 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,00-2,92 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90-1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). (vi) Di-hidrocloreto de (25,35)-3-(2,4-dimetoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)-benzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 51)

Este composto foi preparado a partir do Composto 50 da mesma maneira que o Composto 28. 'H-NMR (CDCI3) 7,40-7,00 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,90-2,72 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,15-1,20 (m, 4H).

Exemplo 4

Preparação de di-hidrocloreto de (25,35)-3-((6-Metoxi-l-(trifluorometil)--l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-7-il)metil)ammo-2-fenilpiperidina (Composto 58) (i) l-Hidroxi-6-metoxi-l-(trifluorometil)-l,2,3,4-tetra-hi- dronaftaleno (Composto 43)

Este composto foi preparado a partir de 6-metoxi-l-tetralona da (Γ*"* | f » -41 - mesma maneira que υ Composto 30. 'H-NMR (CDC13) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2>6 Hz> 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,90-2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40-1,75 (m, 4H). (ii) 6-Metoxi-l-(trifluorometil)-3,4-di-hidronaftaleno (Composto 53)

Este composto foi preparado a partir do Composto 52 da mesma maneira que o Composto 31. 'H-NMR (CDCI3) 7,39-7,28 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,61-6,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,46-2,30 (m, 2H). (iii) 6-Metoxi-l-(trifluorometil)-l,2.3,4-tetra-hidronaftaleno (Composto 54)

Este composto foi preparado a partir do Composto 53 da mesma maneira que o Composto 32. ‘H-NMR (CDCI3) 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57-3,36 (m, 1H), 2,90-2,62 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 4H). (iv) 7-Formil-6-metoxi-l-(trifluorometil)-l,2.3,4-tetra-hidronaftale- no (Composto 55)

Este composto foi preparado a partir do Composto 54 da mesma maneira que o Composto 20. ‘H-NMR (CDCI3) 10,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,27-1,65 (m, 4H). -42- /^í ÍÇA.I/& (ν) (25,35)-l-ferc-Butoxicart>onil-3-((6-metoxl-l-(trlfluorometil)- -l,2.3,4-tetra-hidronaftalen-7-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 56)

Este composto foi preparado a partir do Composto 12 e 91 da mesma maneira que o Composto 26. Foi empregue no passo seguinte sem outra purificação.

(25,35)-3-((6-Metoxi-l-(trifluorometil)-l,2.3,4-tetra-hidronafta-len-7-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 57)

Este composto foi preparado a partir do Composto 56 da mesma maneira que o Composto 16. 'H-NMR (CDC13) 7,38-7,17 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,42 e 6,39 (cada um s, total 1H), 3,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,50-3,23 (m, 6H), 2,90-2,60 (m, 4H), 2,39 (br,s, 2H), 2,20-1,52 (m, 7H), 1,50-1,34 (m, 1H).

Di-hidrocloreto de (25,35)-3-((6-metoxi-l-(trilluorometil)-l,2,-3,4-tetra-hidronaftaIen-7-il)metiI)amino-2-fenilpiperídina (Composto 57)

Este composto foi preparado a partir do Composto 57 da mesma maneira que o Composto 28. p.f.: 227-230 °C. IR (KBr) 3435, 1624, 1587, 1561, 1507, 1466, 1452, 1433, 1420, 1336, 1260,1247,1171, 1138,1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693.

Exemplo 5

Preparação de di-hidrocloreto de (25,35)-3-((2,2-difluoro-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-7-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 62) (i) 6-Meluxi-2,2-difluoro-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Composto 59) A uma solução agitada de 6-metoxi-2-tetralona (352 mg; 2,00 mmol) em CHCI3 seco (5 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (366 mg; 2,27 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de refluxo durante 7 h. A mistura foi diluída com NaHCOs sat. e extraída com CH2CI2. A solução combinada foi seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cru na forma de um óleo castanho. O produto cm foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo (25:1) para dar o Composto 59 (181 mg; 46%) na forma de um óleo amarelo. *H-NMR (CDCI3) 7,00 (d, J= 8,1 Hz, 1H, 6,75 (dd, J= 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H). (ii) 7-Formil-6-metoxi-2,2-difluoro-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (Composto 60) A uma solução agitada de Composto 59 (90 mg; 0,45 mmol) em CH2CI2 seco (10 mL) foi adicionado T1CI4 (104 mg; 0,55 mmol) via uma seringa a -78 °C. Depois de 15 min, foi adicionado éter diclorometil-metílico (636 mg; 0,55 mmol) à mesma temperatura. A mistura reaccional foi agitada a -78 °C durante 2 h. A mistura foi diluída com água (10 mL) com arrefecimento em gelo e foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2C12. A solução combinada foi seca (MgS04) e concentrada em vácuo para dar o produto cru na forma de um óleo amarelo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com hexano-acetato de etilo (10:1) para dar o Composto 60 (44 mg; 43%) na forma de um óleo amarelo. -44- 'H-NMR (CDCI3) 10,39 (s, 1Η), 7,50 (s, 1H), 6,75 (s, III), 3,91 (s, 3H), 3,21 (t, J= 14,7 Hz, 2H), 3,05 (t, 7= 7,0 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H). (iii) (25,3S)-l-fórc-Butoxicarbonil-3-((2,2-difluoro-6-metoxi-l, 2,3,4--tetra-hidronaftalen-7-il)metil)amino-2-fenilpiperidiDa (Composto 61)

Este composto foi preparado a partir do Composto 60 e Composto 6 da mesma maneira que o Composto 7. 1 H-NMR (CDCI3) 7,58 (d, 7 = 7,3 Hz, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,49 (s,lH), 3,97 - 3,71 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, 7 = 15,0 Hz, 2H), 3,08-2,93 (m, 4H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). (iv) Di-hidrocloreto de (25,35)-3-((2,2-difluoro-6-metoxi-l,2,3,4-te-tra-hidronaftalen-7-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 62)

Este composto foi preparado a partir do Composto 61 da mesma maneira que o Composto 28. 1 H-NMR (CDCI3) 7,35-7,29 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,94 (s,lH), 3,71-3,27 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, 7= 15,4 Hz, 2H), 2,93 (t, 7= 6,9 Hz, 2H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,25-1,90 (m, 4H), 1,75-1,43 (m, 2H).

As estruturas químicas dos compostos preparados nos Exemplo 1 a 51 são sumariados no Quadro I.

Quadro 1

XRl 4 4 -45- Ex.N° 1 Ar 0¾ R l,l-dimetil-4,4,4- -trifluoro-2-butinilo R1 H R-R1 n/a X och3 2 c6h5 n/a n/a CH(CF3)(CH2)2 och3 3 c6h5 2,2-difluoro- H n/a och3 -1 -(trifluorometil)etenilo 4 c6h5 n/a n/a CH(CF3)(CH2)3 och3 5 C6Hs n/a n/a CH2CF2(CH2)2 och3 X está na posição 2 do anel de benzeno A estequiometria de 2-arilo e 3-benzilamino é (2S,3S).

Os compostos listados nos Quadros 2 e 3 são preparados usando materiais de partida apropriados por procedimentos dos métodos descritos nas Preparações 18 a 23, 29 a 41 e 46 a 62.

Quadro 2

XRl

(D

Ar R R1 X c6h, 3,3,3-trifluoro-1 -propendo H och3 C6H5 2-trifluorometil-3,3,3-trifluoro-1 -propendo H och3 1 -metil-3,3,3-trifluoro-1 -propendo H och3 c6h5 l-metil-2-trifluorometil-3,3,3-trifluoro--1-propendo H och3 * *

-46- c6h5 1 -trifluorometilciclopropilo H och3 c6h5 1 -trifluorometilciclobutilo H och3 c6h5 1 -trifluorometilciclopentilo H och3 c6h5 1 -trifluorometilciclo-hexilo H och3 c6h5 2-(trifluorometil)ciclopropilo H och3 c6h5 2-(trifluorometil)ciclobutilo H och3 c6h5 2-(trifluorometil)ciclopentilo H och3 c6h5 2-(trifluorometil)ciclo-hexilo H och3 c6h5 2,2-(bis(trifluorometil)ciclobutilo H och3 c6u, 1 -(trifluoroetil)etenilo H och3 * X está na posição 2 do anel de benzeno ** A estequiometria de 2-arilo e 3-benzilamino é (25,35). Quadro 3 XR'

(D

Ar R-R1 X c6H5 CH2C(CF3)2CH2 och3 c6h5 CH2CH(CF3)CH2 och3 cgh5 CH2C(CF3)(CH3)CH2 och3 c6h5 CH2C(CF3)2(CH2)2 och3 c6h5 CH2CH(CF3)(CH2)2 och3 c6h5 CH(CF3)CH20 och3 c6h5 C(CF3)2(CH2)2 och3 -47- c6H5 C(CF3)(CH3)(CH2)2 och3 c6h5 C(CF3)2(CH2)3 och3 c6h5 C(CF3)(CH3)(CH2)3 och3 c6h5 ch2cf2ch2 och3 c6h5 CH2CF2(CH2)2 och3 c6h5 C(CH3)2CF2CH2) och3 c6h5 C(CH3)2CF2(CH2)2 och3 X está na posição 2 do anel de benzeno A estequiometria de 2-arilo e 3-benzilamino é (25,35).

Lisboa, 20 de Dezembro de 2001

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ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I):

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é halo-alcenilo C2-Cg, halocicloalcenilo até Cg; halo-alcinilo C2-Cg ou halocicloalcinilo até C8; R1 é hidrogénio, halo ou alcoxi CrC6; ou R e R1, em conjunto com os dois átomos de carbono partilhados entre o anel de benzeno e o R e R1, completam um cicloalquilo C4-C6 condensado, em que um átomo de carbono é facultativamente trocado por oxigénio e em que um ou dois dos átomos de carbono são facultativamente substituídos por até quatro substituintes seleccionados de entre halo, alquilo Q-Cô e halo-alquilo Cj-C6; X é alcoxi CpCô, halo-alcoxi Q-Cg, fenoxi ou halo; e Ar é fenilo facultativamente substituído por halo.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é halo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi ou fenoxi, e está na posição 2 do anel fenilo; e Ar é fenilo.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é metoxi, difluorometoxi ou trifluorometoxi.
4. Um composto de acordo com as reivindicações 2 ou 3, em que R é alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6, sendo estes grupos substituídos por dois a sete átomos de halogéneo; e R1 é hidrogénio ou metoxi.
5. Um composto de acordo com as reivindicações 2 ou 3, em que R e R1, em conjunto com os dois átomos de carbono partilhados entre o anel de benzeno eoReR1, completam um cicloalquilo C4-C6 condensado, em que um átomo de carbono é facultativamente trocado por oxigénio e em que um ou dois dos átomos de carbono são facultativamente substituídos por até quatro substituintes seleccionados de entre um átomo de flúor e trifluorometilo.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que R é alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6, sendo estes grupos substituídos por dois a três átomos de flúor.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que R é alcenilo C2-Cg ou alcinilo C2-C6, sendo estes grupos substituídos por quatro a sete átomos de flúor.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que R é trifluoro-1,1 -dimetil-2-butinilo.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que R é pentafluoroisopropenilo.
10. Um composto de acordo com as reivindicações 2 ou 3, em que R e R1, em conjunto com os dois átomos de carbono partilhados entre o anel de benzeno eoReR1, completam trifluorociclopentilo, trifluorometilciclo-hexi-lo, difluorociclo-hexilo ou difluorodimetilciclo-hexilo.
11. Um composto de acordo com a reivindicação 6 seleccionado de entre: (25.35) -3-[5-(l,l-dimetil-4,4,4-trifluoro-2-butinil)-2-metoxibenzil]amino--2-fenilpiperidina ou seus sais; (215.35) -3-[5-(2,2-difluoro-l-(trifluorometil)etenil]-2-metoxibenzil]amino--fenilpiperidina ou seus sais; (25,3iS)-3-[5-metoxi-l-(trifluorometil)indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperi dina ou seus sais; (2<S,3S)-3-((6-metoxi-l-(trifluorometil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-7-il)met il)amino-2-fenilpiperidina ou seus sais; (2S, 35)-3-((2,2-difluoro-6-metoxi-l, 2,3,·4-tetra-hidronaftalen-7-il)metil)-amino-2-fenilpiperidina ou seus sais; e (21S,,35)-3-[5-metoxi-l-trifluorometilindan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperi-dina ou seus sais.
12. Uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma desordem gastrointestinal, uma desordem do sistema nervoso central, uma desordem inflamatória, êmese, incontinência urinária, dor, enxaqueca, queimadura solar, doenças, desordens e condições adversas causadas por Helicobacter pylori ou angiogénese num indivíduo mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em conjunto com um agente de suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável.
13. Um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para uso como medicamento. -4-
14. O uso de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma desordem gastrointestinal, uma desordem do sistema nervoso central, uma desordem inflamatória, êmese, incontinência urinária, dor, enxaqueca, queimadura solar, doenças, desordens e condições adversas causadas por Helicobacter pylori ou angiogénese num indivíduo mamífero. Lisboa, 20 de Dezembro de 2001 W-cv ^ 1 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA