JP3084069B2 - 置換されたベンジルアミノピペリジン化合物 - Google Patents

置換されたベンジルアミノピペリジン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬化学および化学療法の分野の業者等に
とって興味のある置換されたベンジルアミノピペリジン
化合物に関する。更に詳しくは、サブスタンスＰを拮抗
するそれらの能力ゆえに特別な価値がある、それらの薬
学的に許容することのできる塩を含む一連の置換された
ピペリジン化合物に関する。これらの化合物は、対象哺
乳類、特にヒトにおける、胃腸疾患、中枢神経系（CN
S）疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、
日焼け、脈管形成、ヘリコバクター・ピロリ（Helicoba
cter pylori）により引き起こされる疾患、障害、およ
び有害な症状等、特にCNS疾患を治療するのに有益であ
る。
背景技術 サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニン属に属する
天然に存在するウンデカペプチドであり、平滑筋組織に
対し迅速な刺激作用を示すことからタキキニンと命名さ
れた。更に詳しくは、サブスタンスＰは、哺乳類におい
て産生される（初め腸から単離された）薬学的に活性な
神経ペプチドであり、米国特許4680283にD.F.Veber等に
より具体的に説明されている特徴的アミノ酸配列を有す
る。多数の疾患の病理生理学におけるサブスタンスＰお
よび他のタキキニン類の広範な関与が、当業界で十分に
示されてきた。例えば、サブスタンスＰは、最初、疼痛
または片頭痛の伝達、不安および精神***病のような中
枢神経系疾患、それぞれ喘息および慢性関節リウマチの
ような呼吸性および炎症性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎
およびクローン病等のような胃腸障害および胃腸管の疾
患に関与していることが示されてきた。タキキニンアン
タゴニストは、アレルギー症状、免役制御、血管拡張、
気管支痙攣、内臓の反射的または神経的調節およびアル
ツハイマー型老年性痴呆、嘔吐、日焼けならびにヘリコ
バクター・ピロリ感染の治療に有用であることも報告さ
れている。
国際特許WO 93/01170、WO 93/00331およびWO 93/1
1110は、サブスタンスＰアンタゴニストのようなタキキ
ニンアンタゴニストとしての種々のピペリジン誘導体を
開示している。
発明の簡単な説明 本発明は、以下の化学式（Ｉ）： （ここで、 Ｒは、ハロC1−C8アルキル、ハロC2−C8アルケニル、
ハロC2−C8アルキニルまたはヒドロキシもしくはC1−C8
アルコキシにより置換されたハロC1−C8アルキルであ
り;R1は、水素、ハロまたはC1−C6アルコキシである
か；または ＲおよびR1は、ベンゼン環とＲおよびR1間で共有する
２個の炭素原子と共に、１個の炭素原子が酸素により任
意に置換され、および１個または２個の炭素原子が、ハ
ロ、C1−C6アルキルおよびハロC1−C6アルキルから選ば
れる５つまでの置換基により任意に置換された縮合C4−
C6シクロアルキルを完成し； Ｘは、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、フ
ェノキシまたはハロであり；そして Arは、ハロにより任意に置換されたフェニルである） で表される置換されたピペリジン化合物ならびに薬学的
に許容することのできるその塩を提供する。
本発明の一般式（Ｉ）のピペリジン化合物は、サブス
タンスＰに対する良好なアンタゴニスト活性、特に、CN
S疾患に対する良好な活性を示し、従って、対象哺乳
類、特にヒトにおける胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症
性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、日焼け、脈管形
成、ヘリコバクター・ピロリにより引き起こされる疾患
または障害および有害な症状の治療に有用である。
よって、本発明は、薬学的に許容することのできる担
体と共に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物を含
んで成る、対象哺乳類、特にヒトにおける、胃腸疾患、
中枢神経系疾患、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片
頭痛、日焼け、脈管形成、ヘリコバクター・ピロリによ
り引き起こされる疾患、障害および有害な症状等、特に
CNS疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明 本明細書において、 “ハロC1−C8アルキル”は、これらに限定される訳で
はないが、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、ト
リフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオ
ロイソプロピル、テトラフルオロイソプロピル、ペンタ
フルオロイソプロピル、ヘキサフルオロイソプロピルま
たはヘプタフルオロイソプロピル等を含む一つ以上のハ
ロゲン（即ち、Cl、Ｆ、ＩまたはBr）で置換された、直
鎖、分枝鎖または環状C1−C8アルキル基を意味するため
にここで用いられており； “ハロC2−C8アルケニル”は、これらに限定される訳
ではないが、3,3,3−トリフルオロプロペニル、1,1−ジ
メチル−4,4,4−トリフルオロブテニル等を含む一つ以
上のハロゲン（即ち、Cl、Ｆ、ＩまたはBr）で置換され
た、直鎖、分枝鎖または環状C2−C8アルケニル基を意味
するためにここで用いており； “ハロC2−C8アルキニル”は、これらに限定される訳
ではないが、3,3,3−トリフルオロプロピニル、1,1−ジ
メチル−4,4,4−トリフルオロブチニル等を含む一つ以
上のハロゲン（即ち、Cl、Ｆ、ＩまたはBr）で置換され
た、直鎖、分枝鎖または環状C2−C8アルキニル基を意味
するためにここで用いており；そして “ハロC1−C8アルコキシ”は、これらに限定される訳
ではないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、2,2,2−トリフルオロエトキシ等を含む一つ以上の
ハロゲン（即ち、Cl、Ｆ、ＩまたはBr）で置換された、
直鎖、分枝鎖または環状C1−C8アルコキシ基を意味する
ためにここで用いている。
化学式（Ｉ）において、 Ｒは、好ましくは、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−
C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニル
であり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル部分は、２個から７個のハロゲン原子により置換され
る。
本発明の好ましい態様において、Ｒは、C1−C6アルキ
ル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまた
はC2−C6アルキニル、好ましくはC1−C6アルキルであ
り、これらの基は、２個から３個のフッ素原子により置
換される。Ｒの例としては、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソ
プロピル、トリフルオロ−tert−ブチル、トリフルオロ
−1,1−ジメチルメチル−３−ブチニル、および２−ク
ロロトリフルオロイソプロピルがある。
本発明の他の好ましい態様において、Ｒは、C1−C6ア
ルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル
またはC2−C6アルキニルであり、これらの基は、４個か
ら７個のフッ素原子により置換される。Ｒの例として
は、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロプロピル、
ペンタフルオロイソプロペニル、ヘキサフルオロイソプ
ロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、ヘキサフルオロ
−２−ヒドロキシイソプロピルおよびヘキサフルオロ−
tert−ブチルがある。
R1は、好ましくは水素またはメトキシ、更に好ましく
は水素である。
本発明の他の好ましい態様において、ＲおよびR1は、
ベンゼン環とＲおよびR1間で共有する２個の炭素原子と
共に、１個の炭素原子が酸素により任意に置換された縮
合C4−C6シクロアルキルを完成することができる。C4−
C6シクロアルキルの１個または２個の炭素原子は、フッ
素原子およびトリフルオロメチルから選ばれる４つまで
の、更に好ましくは１つ又は２つの置換基により任意に
置換することができる。更に好ましくは、ＲおよびR
1は、ベンゼン環とＲおよびR1間で共有する２個の炭素
原子と共に、トリフルオロメチルシクロペンチル、トリ
フルオロメチルシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキ
シルまたはジフルオロジメチルシクロヘキシルを完成す
ることができる。
Ｘは、好ましくは、ハロ、メトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシまたはフェノキシ、更に好
ましくはメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフル
オロメトキシ、最も好ましくはメトキシである。Ｘは、
好ましくは、フェニル環の２位に存在する。
Arは、好ましくはフェニルである。
本発明の化合物の他の好ましい群としては、一般式
（I a）の化合物が挙げられる： （ここで、R1は、水素、ハロまたはメトキシであり；そ
してR2およびR3は、独立に、ハロ、C1−C6アルキル、C2
−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルから選ばれるか
又は、R2およびR3は、共にC2−C6アルキリデンを完成
し、ここで、これらのアルキル、アルケニル、アルキニ
ルおよびアルキリデン部分は、７個までのハロゲン原子
により任意に置換され； または、R1およびR2は、共に、１個の炭素原子が酸素
により任意に置換され、C4−C6シクロアルキルが、ハ
ロ、C1−C4アルキルおよびハロC1−C4アルキルから選ば
れる４つまでの置換基により任意に置換された縮合C4−
C6シクロアルキルを完成する）。
これらの化合物において、２−アリールおよび３−ベ
ンジルアミノの好ましい立体化学は、（2S,3S）であ
る。
本発明の好ましい個々の化合物群は、以下のものであ
る： （2S,3S）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
又はその塩； （2S,3S）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又
はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
又はその塩； （2S,3S）−３−（２−フェノキシ−５−（トリフル
オロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン又はその塩； （2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−
２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−
２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン又はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−トリ
フルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン又はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリ
フルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−4,4,4−ト
リフルオロ−２−ブチニル）−２−メトキシベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−2,2,2−ト
リフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−
２−フェニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（2,4−ジメトキシ−５−（2,2,2−
トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン又はその塩；および （2S,3S）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリ
フルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミ
ノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩。
本発明の他の好ましい個々の化合物群は、以下のもの
である： （2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（2,2,2−トリ
フルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−
メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩； （2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（1,2,2,2−テ
トラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−
２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（1,1,2,2,2−
ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（2,2,2−トリ
フルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エ
チル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又は
その塩； （2S,3S）−３−［５−［2,2−ジフルオロ−１−（ト
リフルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；およ
び （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−トリ
フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチ
ル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン又はその塩。
本発明の他の好ましい個々の化合物群は、以下のもの
である： （2S,3S）−３−［５−メトキシ−１−（トリフルオ
ロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］−２−
フェニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフル
オロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−７
−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン又は
その塩；および （2S,3S）−３−（（2,2,−ジフルオロ−６−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メ
チル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩。
一般的合成 本発明の一般式（Ｉ）のピペリジン化合物は、以下の
反応模式図に記載した通りに調製することができる。
特に断らない限り、以下の反応模式図において、Ｒ、
ＸおよびArは、上記の通りに定義される。
模式図Ａ−Ｉは、一般式（III）の化合物と化合物（I
I）との還元的アミノ化により一般式（Ｉ）の化合物を
調製する方法を具体的に説明している。この還元は、接
触水素化により、または反応に不活性な溶媒中の数種の
水素化試薬を用いて行うことができる。接触水素化は、
パラジウムまたはラネーニッケルのような金属触媒の存
在下で行うことができる。適切な水素化試薬としては、
ナトリウムボロハイドライド（NaBH4）、ナトリウムシ
アノボロハイドライド（NaBH3CN）およびナトリウムト
リアセトキシボロハイドライド（NaB（OAc）3H）のよう
なボロハイドライド類、ボラン類、アルミニウム系試薬
ならびにトリアルキルシラン類が挙げられる。適切な溶
媒としては、メタノール、エタノール、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンおよび酢酸エ
チルのような極性溶媒が挙げられる。この反応は、代表
的には、温度−78℃から溶媒の還流温度で、好ましくは
０℃から25℃で、５分間から48時間、好ましくは0.5か
ら12時間行う。
あるいは、本発明の一般式（Ｉ）のピペリジン化合物
は、以下の模式図Ａ−IIに示す通りに調製することもで
きる。
（ここで、Ｚは、ハロまたは、トシレートもしくはメシ
レートを含むスルホネートのような脱離基である。） 模式図Ａ−IIに言及すると、本発明の一般式（Ｉ）の
化合物は、一般式（IV）の化合物と化合物（II）との反
応により調製することができる。化合物（IV）は、極性
溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、THF、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMSO））中で、
塩基（例えば、K2CO3またはNaCO3）の存在下、化合物
（II）で処理することができる。この反応は、代表的に
は、温度−78℃から溶媒の還流温度で、好ましくは０℃
から25℃で、５分間から48時間、好ましくは0.5から12
時間行う。
化合物（IV）は、一般式（III）のアルデヒドを還元
し、続いて、その結果できた化合物のヒドロキシ基を脱
離基Ｚに変換することにより調製することができる。ア
ルデヒド（III）の還元は、反応に不活性な溶媒中で種
々の還元剤を用いて実施することができる。適切な還元
剤／溶媒システムとしては、メタノールまたはエタノー
ル中のテトラヒドロ硼酸ナトリウム（NaBH4）;THFまた
はジエチルエーテル中のテトラヒドロ硼酸リチウム;THF
またはジエチルエーテル中のテトラヒドロアルミニウム
リチウム（LiAlH4）、トリエトキシヒドロアルミニウム
リチウム（LiAl（OEt）3H）、tert−ブトキシヒドロア
ルミニウムリチウム（LiAl（OBut）3H）またはアルミニ
ウムトリハイドライド（AlH3）；および、ジクロロメタ
ン、THFまたはｎ−ヘキサン中のイソ−ブチルアルミニ
ウムハイドライド（ｉ−BuAlH2）またはジイソプロピル
アルミニウムハイドライド（DIBAL−Ｈ）が挙げられ
る。この反応は、通常、−20℃から25℃の温度で５分間
から12時間行う。次いで、その結果できた化合物のヒド
ロキシ基を、脱離基Ｚ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨー
ドもしくはフルオロのようなハロ、またはトシレートも
しくはメシレートを含むスルホネート）に変換する。ヒ
ドロキシ基の脱離基Ｚへの変換は、当業者等に公知の方
法により実施することができる。例えば、Ｚが、トシレ
ートまたはメシレートのようなスルホネートである場
合、ジクロロメタン中のピリジンまたはトリエチルアミ
ンの存在下、ヒドロキシ化合物とスルホネートとを反応
させる。Ｚが、クロロまたはブロモのようなハロである
場合、ピリジンの存在下で、ヒドロキシ化合物をSOX
2（Ｘは、ClまたはBrである）で処理することができ
る。
一般式（III）の化合物は、以下の模式図Ｂ−Ｉで具
体的に説明する通りに調製することができる。
一般式（III）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物の
直接的または間接的ホルミル化により調製することがで
きる。当業者等に公知のいずれかのホルミル化法を用い
て、ベンゼン環にホルミル基を導入することができる。
例えば、直接的ホルミル化は、好適な触媒の存在下、化
合物（Ｖ）と適切なホルミル化剤とを接触させることに
より達成することができる。適切なホルミル化剤／触媒
システムとしては、ジクロロメチルメチルエーテル／塩
化チタン（IV）（Cl2CHOCH3/TiCl4）、トリフルオロ酢
酸（CF3CO2H）／ヘキサメチレンテトラミン（Duffの条
件を変形）および三塩化ホスホリル（POCl3）/DMF（Vil
smeierの条件）が挙げられる。間接的ホルミル化は、化
合物（Ｖ）をハロゲン化し、導入したハロゲン原子をシ
アノ基で置換し、次いで、その結果できたシアノ置換化
合物を還元することにより達成することができる。本明
細書で用いるハロゲン化は、G.A.Olah等,I.Org Chem,5
8,3194（1993）に報告された手法により行うことができ
る。ハロゲン原子のシアノ基での置換は、D.M.Tschaem
等,Synth Commun.24,887（1994）、K.Takagi等,64 Bull
Chem.Soc.Jpn.64,1118（1991）に報告された方法によ
り実施することができる。本明細書で用いた還元は、ジ
クロロメタン中のジイソプロピルアルミニウムハイドラ
イド（DIBAL−Ｈ）または、蟻酸中のラネーニッケルの
存在下で実施することができる。
一般式（Ｖ）の出発材料は、商業的に入手可能である
公知の化合物であるか、または公知の方法により調製す
ることができる。例えば、Ｘがアルコキシである一般式
（Ｖ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、DMSO、DMFお
よびTHF）中の塩基（例えば、NaHまたはKH）の存在下
で、Ｘがヒドロキシである相当する化合物（Ｖ）のＯ−
アルキル化により調製することができる。
化合物（Ｖ）は、以下の文献に記載されているような
他の方法により調製することもできる： （Ａ）トリフルオロメチル化、J.Am.Chem Soc.,111,393
−395（1989）； （Ｂ）tert−アルキル化、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19,
No.11 900−901（1980）；または （Ｃ）ハロゲン化tert−アルキルとメチルチタン（IV）
との化学選択的および位置特異的メチル化、Angew.Che
m.Int.Ed.Engl.19,No.11 901−902（1980）ならびにケ
トンのフッ素化、Organic Reaction（1988）,35。
更に、一般式（III）の化合物内のＲは、例えば、以
下の模式図Ｂ−IIに示すような当業者に公知の技法によ
り所望の置換基Ｒ″（例えば、CF2CF3またはCF2CH3）に
変換することができる。
模式図Ｂ−IIにおいて、一般式（VI）の出発物質は、
例えば、Coollect.Czech.Chem.Commun.,52,980（1987）
またはBull.Chem.Soc.Jpn.,51,2435（1978）に記載の手
法により調製することのできる公知の化合物である。
例えば、ＡがCNであり、Ｒがアルキルカルボニルであ
る一般式（VI）の化合物（Collect.Czech.Chem.Commu
n.,52,980（1987）参照）は、チオケタール化、続いて
置換に供して一般式（VII）の化合物（J.Org.Chem.,51,
3508（1986）参照）を得ることができる。Ａがアセター
ルであり、Ｒがハロである一般式（VI）の化合物（Bul
l.Chem.Soc.Jpn.,51,2435（1978）参照）は、アルキル
化に供して一般式（VII）の化合物（Synthetic Comm.,1
8,965（1988）参照）を得ることができる。
次いで、一般式（VII）の化合物は、適切な反応条件
下でソルボリシスまたは還元に供して、ＲがＲ″（例え
ば、CF2CF3またはCF2CH3）に変換される一般式（VIII）
の化合物（J.Org.Chem,24,627（1959）ならびにProtect
ive group in organic synthesis,John Wiley ＆ sons,
inc.,180および191（1991）参照）を得ることができ
る。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の模式図Ａ
−IIIに示す通りに調製することもできる。
模式図Ａ−IIIは、一般式（Ｉ）の化合物の調製を具
体的に説明している。模式図Ａ−IIIに言及すると、一
般式（IX）の化合物（Arは、フェニル等である）のＮ−
保護は、重炭酸ナトリウム（NaHCO3）またはトリエチル
アミン（Et3N）のような塩基の存在下、（ｔ−BuOCO）2
O（Boc2O）で処理することにより実施して一般式（Ｘ）
の化合物を得ることができる。化合物（Ｘ）を水素化分
解に供して一般式（XI）の化合物（ここで、Arは、フェ
ニルである）を得る。Arがフェニルである一般式（IX）
の化合物のＮ−保護の別の経路は、重炭酸ナトリウム
（NaHCO3）またはトリエチルアミン（Et3N）のような塩
基の存在下、塩化カルボベンゾキシ（Cbz−Cl）で処理
することにより実施することができる。水素化分解は、
適切な溶媒中で木炭担持パラジウム（例えば、木炭担持
20％パラジウム）のような金属触媒の存在下でH2または
蟻酸アンモニウム（HCO2NH4）で処理することにより実
施することができる。次いで、模式図Ａ−Ｉに記載の通
りの還元アミノ化に化合物（XI）を供する。化合物（XI
I）は、メタノール中の塩酸（HCl）、酢酸エチル中の濃
HClまたは、ジクロロエタン中のCF3CO2Hのような酸触媒
で処理することにより一般式（Ｉ）の化合物に変換する
ことができる。
一般式（Ｉ）の化合物および上記の反応模式図に示す
中間体は、再結晶化またはクロマトグラフィー分離のよ
うな従来の手法により単離および精製することができ
る。
本発明のピペリジン化合物は、少なくとも２個の不整
中心を有することから、それらは、種々の立体異性形態
または立体配置で存在することができる。従って、これ
らの化合物は、（＋）−および（−）−の光学的に活性
な形態で別々に、又はそれらの混合物として存在するこ
とができる。本発明は、その範囲内にこのような形態の
すべてを含む。最終生成物またはその中間体の調製にお
いて、光学分割、光学的選択反応、またはクロマトグラ
フィー分離のような公知の方法により、個々の異性体を
得ることができる。
本発明のピペリジン化合物が塩基性化合物である限
り、それらは、全て、種々の無機および有機酸と種々の
異なる塩を形成することができる。このような塩は、動
物に投与するのに薬学的に許容することのできるもので
なければならないが、実際には、初めに、ピペリジン塩
基化合物を反応混合物から薬学的に許容することのでき
ない塩として単離し、次いで、アルカリ試薬で処理する
ことにより単純に遊離の塩基化合物に変換し、続いて、
遊離の塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に
変換することがしばしば望ましい。本発明のピペリジン
塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒またはメタノールも
しくはエタノールのような適切な有機溶媒中の実質的に
等量の選択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理す
ることにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させ
ることにより、所望の固形塩が、容易に得られる。本発
明の前述のピペリジン塩基化合物の薬学的に許容するこ
とのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非毒性
の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは
酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性
クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩およびパモ酸塩（即ち、1.1′メチレン−ビス−（２
−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬学的に
許容することのできるアニオンを含有する塩を形成する
酸である。
酸性基も有する本発明のピペリジン化合物は、種々の
薬学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を形成
することができる。このような塩の例としては、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよ
びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て、従来
の技法により調製される。
本発明の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製
する試薬として用いる化学塩基は、本明細書で述べた酸
性ピペリジン誘導体と非毒性の塩基塩を形成するもので
ある。これらの特定の非毒性の塩基塩としては、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のよ
うな薬学的に許容することのできるカチオンから誘導さ
れるものが挙げられる。これらの塩は、前述の酸性ピペ
リジン化合物を、所望の薬学的に許容することのできる
カチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、その結果
できた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固すること
により容易に調製することができる。あるいは、それら
は、酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ
金属アルコキシドとを混合し、次いで、その結果できた
溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することにより調製す
ることもできる。いずれの場合においても、反応の完全
性および所望の最終生成物の最大収率を保証するため
に、好ましくは化学量論量の試薬を用いる。
本発明の活性ピペリジン化合物は、顕著なサブスタン
Ｐ受容体結合活性を示し、従って、この過剰のサブスタ
ンスＰ活性の存在により特徴づけられる種々の臨床症状
の治療に価値がある。このような症状としては、対象哺
乳類、特にヒトにおける、胃腸疾患、中枢神経系疾患、
炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛または脈管形
成が挙げられる。嘔吐の治療には、これらの化合物は、
好ましくは、5HT3受容体アンタゴニストと組み合わせて
用いることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の活性ピペリジン化合物は、経
口、非経口または局所経路のいずれかを経て哺乳類に投
与することができる。治療される患者の体重および症状
ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変
動が生じるが、通常、これらの化合物は、１日当たり約
0.3mgから750mgまでの範囲の投与量で最も好ましくヒト
に投与される。しかしながら、１日当たり体重kg当たり
約0.06mgから約2mgの範囲にある投与量水準が、最も望
ましく用いられる。しかしながら、治療される動物の種
及びこの薬剤に対するその個々の応答、更に、選択した
医薬処方物の型及びこのような投与を行う期間および間
隔に依存して変動が生じても良い。ある場合には、前述
の範囲の下限より低い投与量水準が、この上なく適切で
あっても良く、一方、別の場合には、有害な副作用を起
こすことなく、より多量の投与量を用いることができる
が、但し、このようなより高い投与量水準は、１日を通
じた投与の初めに少量づつ数回に分割する。
本発明の化合物は、前に示した上記の経路のいずれか
により、単独でまたは薬学的に許容することのできる担
体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、
このような投与は、１回量でまたは複数回量で行うこと
ができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種
々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、
カプセル剤、トローチ（lozenges）、トローチ（troche
s）、ハードキャンデー剤、散剤、スプレー剤、クリー
ム剤、軟膏剤（salves）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パ
スタ剤、ローション剤、軟膏剤（ointments）、水性懸
濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ等の形態
で、種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体
と組み合わせることができる。このような担体として
は、固形希釈剤または賦形剤、滅菌水性媒体および種々
の非毒性有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成
物は、適切に甘味付けおよび／または着香することがで
きる。通常、本発明の治療上効果的な化合物は、このよ
うな剤形中に約5.0重量％から約70重量％の範囲の濃度
水準で存在する。
経口投与には、デンプン、好ましくはトウモロコシ、
バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸およ
び特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびに
ポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビア
ゴムのような顆粒化結合剤と共に、微結晶セルロース、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウ
ムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有す
る錠剤を用いることができる。更には、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのよ
うな滑沢剤は、しばしば、錠剤化目的には非常に有用で
ある。また、同様の型の固形組成物は、ゼラチンカプセ
ル剤の賦形剤として用いることもでき；また、これに関
連する好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖お
よび高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を
所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤また
は染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤お
よび／または懸濁化剤と有効成分とを組み合わせること
ができる。
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油のいずれか、
または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の
液剤を用いることができる。水性液剤は、必要に応じて
適切に緩衝化（好ましくはpH＞８）すべきであり、液体
希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液
剤は、静脈注射目的に適している。油性液剤は、関節
内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件
下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標
準製薬技術により容易に達成される。更に、皮膚の炎症
症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与す
ることも可能であり、これは、標準製薬慣習により、ク
リーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によ
って行うことが好ましい。
本発明の化合物のサブスタンスＰアンタゴニストとし
ての活性は、放射性リガンドを用いてIM−９細胞または
NK1受容体を現わすCHO−細胞中のその受容体部位でのサ
ブスタンスＰの結合を阻害する能力により測定する。本
明細書で述べたピペリジン化合物のサブスタンスＰアン
タゴニスト活性は、The Journal of Immunology,133,32
60（1984）で報告されたM.A.Cascieri等により述べられ
た標準測定法を用いることにより評価する。この方法
は、実質的に、この分離したウシ組織またはIM−９細胞
中のそれらの受容体部位において放射線標識したサブス
タンスＰリガンドの量を50％減少させるのに必要な個々
の化合物の濃度を測定し、それによって、調査した各化
合物の特徴的IC50値を得ることを含んでいる。更に詳し
くは、本化合物によるヒトIM−９細胞への［3H］SP結合
の阻害は、測定用緩衝液（50mMのトリス−HCl（pH7.
4）、1mMのMnCl2、0.02％ウシ血清アルブミン、バシト
ラシン（40μg/ml）、ロイペプチン（４μg/ml）、キモ
スタチン（２μg/ml）およびホスホラミドン（30μg/m
l））中で測定する。0.56nMの［3H］SPおよび種々の濃
度の化合物を含有する測定用緩衝液（合計容量;0.5ml）
に細胞を加えることにより反応を開始し、４℃で120分
間インキュベートする。GF/Bフィルター（0.1％ポリエ
チレンイミンに予め２時間浸漬した）上で濾過すること
によりインキュベーションを終了する。非特異的結合
は、１μＭのSPの存在下で残存する放射能として定義さ
れる。濾過物をチューブに移し、液体インチレーション
カウンターを用いて計数する。
Ca2+チャンネル結合親和性に対する不利な影響は、ラ
ットの心臓膜調製物におけるベラパミル結合調査により
測定する。更に詳しくは、ベラパミル結合は、Reynold
等，（J.Pharmacol.Exp.Ther.237,731,1986）により以
前述べられた通りに実施する。簡単に述べると、0.25nM
の［3H］デスメトキシベラパミルおよび種々の濃度の化
合物（合計容量;1ml）が入ったチューブに組織を加える
ことによりインキュベーションを開始する。非特異的結
合は、３−10μＭのメトキシベラパミルの存在下で残存
する放射性リガンド結合として定義される。
CNS疾患に対する本発明の化合物の活性は、アレチネ
ズミにおける［Sar9,Met（O2）11］サブスタンスＰが誘
導するタッピング試験で測定する。更に詳しくは、アレ
チネズミにエーテルで軽く麻酔をかけ、頭蓋骨の表面を
露出する。［Sar9,Met（O2）11］サブスタンスＰまたは
賦形剤（５μｌ）を、ラムダ（lambda）の下3.5mmに挿
入した25基準針を経て側脳室に直接投与する。注射後、
アレチネズミを個別に2Lのビーカーに移し、反復性の後
足タッピングを監視する。これらの試験方法により、以
下の実施例で調製したいくつかの化合物を試験した。結
果として、本発明の化合物は、有利な代謝特性を有し、
サブスタンスＰに対する良好なアンタゴニスト活性、特
に、CNS疾患に対する良好な活性を有することが分かっ
た。更に詳しくは、例えば、トリフルオロメチル−およ
びヘキサフルオロイソプロピル−ベンジルアミノピペリ
ジン化合物（それぞれ、実施例３および５）と相当する
非ハロ置換化合物とを比較することにより、ハロ置換し
た化合物が、予想外に、CNS疾患に対する改良された活
性を示すことが分かった。
本発明の化合物の半減期を、ヒトの肝臓のミクロソー
ム調製物において測定する。更に詳しくは、本化合物
（１μＭ）を、合計容量1.2mlの100mMの燐酸カリウム緩
衝液pH7.4中のプールしたヒト肝臓ミクロソーム（2.0mg
/ml）、NADP（1.3mM）、NADH（0.93mM）、グルコース−
６−燐酸（3.3mM）、MgCl2（3.3mM）、およびグルコー
ス−６−燐酸デヒドロゲナーゼ（８単位/ml）と共にイ
ンキュベートした。種々の時点（０、５、10、30および
60分）で、100μｌの試料を、内部標準を含むアセトニ
トリル溶液（1.0ml）に加えた。沈殿した蛋白質を遠心
機で遠心分離した（3,000 ｘ ｇ、５分）。上澄を、L
C−MSにより分析した。LC−MSユニットは、Hewlett Pa
ckard HP1090 HPLCシステムおよびSciex API−IIIか
ら成る。試料（10μｌ）を、オートサンプラーによりHe
wlett Packard ODS−Hypersilカラム（2.1x20mm）に
注入した。移動相は、10mMの酢酸アンモニウム中の80％
アセトニトリルから成った。API−IIIの測定は、多重反
応監視（MRM）検出で分析した。
実施例１ （2S,3S）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二
塩酸塩（化合物２）の調製 （ｉ）（2S,3S）−２−フェニルピペリジン−３−アミ
ン二塩酸塩（化合物１） この化合物を、EP−558156に開示された手法により調
製した。
（ii）（2S,3S）−３−（２−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩（化合物２） 乾燥CH2Cl2（6ml）中の化合物１（150mg、0.60ミリモ
ル）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアルデヒド（116mg、0.60ミリモル）の攪拌懸濁
液に、窒素下、室温でNaBH（OAc）３（179mg、0.84ミリ
モル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で6.5時間
攪拌した。これを、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、CH
2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗製（2S,3S）
−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンを無色油状物
質として得た。これを、クロマトグラフィーで精製して
純粋な（2S,3S）−３−（２−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジンを無色油状物質（75mg）として得た。これを、酢酸
エチルで希釈し、HCl−MeOHを加え、濃縮した。この白
色固形物を、MeOH−エーテルから再結晶化して化合物２
を白色結晶（67mg、26.3％）として得た。
融点195−203℃ 1H−NMR（CDCl3,遊離塩基）7.42−7.22（m,7H）,6.99
（t,J＝8.8Hz,1H）,3.90（d,J＝2.2Hz,1H）,3.61（d,J
＝15.0Hz,1H）,3.46（d,J＝15.0Hz,1H）,3.28−3.22
（m,1H）,2.86−2.76（m,2H）,2.08−2.03（m,1H）,1.9
5−1.78（m,1H）,1.69−1.57（m,1H）,1.48−1.44（m,1
H） 実施例２ （2S,3S）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩
酸塩（化合物３）の調製 乾燥CH2Cl2（6ml）中の化合物１（150mg、0.60ミリモ
ル）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒド（126mg、0.60ミリモル）の攪拌懸濁液
に、窒素下、室温でNaBH（OAc）３（179mg、0.84ミリモ
ル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌
した。これを、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、CH2Cl2
で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗製（2S,3S）−３
−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジンを無色油状物質と
して得た。これを、クロマトグラフィーで精製して純粋
な（2S,3S）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンを
無色油状物質（135mg）として得た。これを、酢酸エチ
ルで希釈し、HCl−MeOHを加え、濃縮した。この白色固
形物を、MeOHから再結晶化して化合物３を白色結晶（64
mg、24.1％）として得た。
融点200−210℃ 1H−NMR（CDCl3,遊離塩基）7.40−7.22（m,8H）,3.91
（d,J＝2.2Hz,1H）,3.66（d,J＝15.0Hz,1H）,3.50（d,J
＝15.0Hz,1H）,3.29−3.23（m,1H）,2.86−2.76（m,2
H）,2.10−2.05（m,1H）,1.97−1.80（m,1H）,1.70−1.
58（m,1H）,1.51−1.45（m,1H） 実施例３ （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二
塩酸塩（化合物５）の調製 （ｉ）２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアルデヒド（化合物４） NaOMe（904mg、4.68ミリモル）の攪拌および氷***液
に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒド（500mg、2.60ミリモル）を少しづつ加え
た。用いた滴下漏斗をTHFで洗浄した。その結果できた
懸濁液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸（0.
3ml、5.0ミリモル）で中和し、溶媒を除去した。固形残
分に水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH
2Cl2抽出物を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濃縮して粗製化合物４を白色固形物として得た。
これを、調製用TLCで精製して純粋な化合物４を白色結
晶（363mg、68.4％）として得た。
1H−NMR（CDCl3）10.47（s,1H）,8.11（d,J＝2.2Hz,1
H）,7.80（dd,J＝8.8,2.2Hz,1H）,7.10（d,J＝8.8Hz,1
H）,4.01（s,3H） （ii）（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩（化合物５） 乾燥CH2Cl2（6ml）中の化合物１（150mg、0.60ミリモ
ル）および化合物４（123mg、0.60ミリモル）の攪拌懸
濁液に、窒素下、室温でNaBH（OAc）３（179mg、0.84ミ
リモル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で3.5時
間攪拌した。これを、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、
CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗製（2S,3
S）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンを無色
油状物質として得た。これを、クロマトグラフィーで精
製して純粋な（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジンを無色油状物質（95mg）として得た。これ
を、酢酸エチルで希釈し、HCl−MeOHを加え、濃縮し
た。この白色固形物を、MeOH−エーテルから再結晶化し
て化合物５を白色結晶（85mg、32.4％）として得た。
融点228−233℃ 1H−NMR（CDCl3,遊離塩基）7.40（d,J＝8.8Hz,1H）,
7.34−7.23（m,6H）,6.71（d,J＝8.8Hz,1H）,3.92（d,J
＝2.2Hz,1H）,3.66（d,J＝14.3Hz,1H）,3.52（s,3H）,
3.42（d,J＝14.3Hz,1H）,3.33−3.29（m,1H）,2.87−2.
77（m,2H）,2.12−1.90（m,2H）,1.66−1.56（m,1H）,
1.48−1.43（m,1H） 実施例４ （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二
塩酸塩（化合物７）の調製 （ｉ）２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒド（化合物６） DMF（5ml）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒド（500mg、2.40ミリモル）の攪拌
溶液に、フェノール（226mg、2.40ミリモル）、K2CO
3（663mg、4.79ミリモル）を加えた。反応懸濁液を、室
温で１時間、次いで80℃で1.5時間攪拌した。反応混合
物を酢酸（0.5ml）で中和し、溶媒を除去した。固形残
分に水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH
2Cl2抽出物を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濃縮して粗製化合物６を黄色油状物質として得
た。これを、クロマトグラフィーで精製して純粋な化合
物６を黄色油状物質（466mg、72.9％）として得た。
1H−NMR（CDCl3）10.58（s,1H）,8.21（d,J＝2.6Hz,1
H）,7.70（dd,J＝8.8,2.6Hz,1H）,7.50−7.42（m,2H）,
7.31−7.25（m,1H）,7.16−7.10（m,2H）,6.93（d,J＝
8.8Hz,1H） （ii）（2S,3S）−３−（２−フェノキシ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン二塩酸塩（化合物７） 乾燥CH2Cl2（6ml）中の化合物１（150mg、0.60ミリモ
ル）および化合物６（160mg、0.60ミリモル）の攪拌懸
濁液に、窒素下、室温でNaBH（OAc）３（179mg、0.84ミ
リモル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で３時間
攪拌した。これを、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、CH
2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗製（2S,3S）
−３−（２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンを黄色油状
物質として得た。これを、クロマトグラフィーで精製し
て純粋な（2S,3S）−３−（２−フェノキシ−５−（ト
リフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジンを黄色油状物質（135mg）として得た。これ
を、酢酸エチルで希釈し、HCl−MeOHを加え、濃縮し
た。この白色固形物を、MeOH−エーテルから再結晶化し
て化合物７を白色結晶（108mg、36.0％）として得た。
融点190−197℃ 1H−NMR（CDCl3,遊離塩基）7.39−7.18（m,8H）,7.15
−7.09（m,2H）,6.79−6.71（m,3H）,3.90（d,J＝2.2H
z,1H）,3.66（d,J＝14.7Hz,1H）,3.51（d,J＝14.7Hz,1
H）,3.28−3.23（m,1H）,2.90（d,J＝2.6Hz,1H）,2.66
（dt,J＝12.1,2.9Hz,1H）,2.11−2.60（m,1H）,1.96−
1.81（m,1H）,1.69−1.56（m,1H）,1.46−1.41（m,1H） 実施例５ （2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（2,2,2−トリフ
ルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メ
トキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩（化合物1
5）の調製 （ｉ）４−（2,2,2−トリフルオロ−１−（トリフルオ
ロメチル）エチル）アニソール（化合物８） この化合物を、J.Am.Chem.Soc.,820（1972）に記載の
手法により調製した。
（ii）５−（2,2,2−トリフルオロ−１−（トリフルオ
ロメチル）エチル）−２−メトキシベンズアルデヒド
（化合物９） 乾燥CH2Cl2（15ml）中の化合物８（650mg、2.5ミリモ
ル）の攪拌および氷***液に、ニートのTiCl4（950mg、
5.0ミリモル）続いてCl2CHOMe（600mg、5.0ミリモル）
を加えた。添加が終了した後、この混合物を室温で５時
間攪拌し、H2O（60ml）に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空で濃縮し
て黄色油状物質を得、これを、シリカゲル上でカラムク
ロマトグラフィーにより精製して化合物９（650mg、90
％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）10.47（s,1H）,7.86−7.08（m,3
H）,4.05（hep,J＝8Hz,1H）,3.98（s,3H） （iii）（2S,3S）−３−（２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン（化合物10） この化合物を、WO−93−01170に記載の手法により調
製した。
（iv）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−（２−メトキシベンジル）アミノピペリジン（化合物
11） 化合物10（10g、27ミリモル）、3MのNaOH水溶液（36m
l、110ミリモル）およびtert−BuOH（15ml）の攪拌およ
び氷冷混合物に、（tert−BuOCO）2O（7.4g、34ミリモ
ル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合物をAcOEtで抽
出した。合わせたAcOEt抽出物をH2Oおよび飽和NaCl水溶
液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空で濃縮して化合物
11（11g、定量的）を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.58（br.d,J＝7.3Hz,2H）,7.36−
7.16（m,5H）,6.89（ddd,J＝7.5,7.5,1.1Hz,1H）,6.81
（dd,J＝8.4,0.8Hz,1H）,5.47（br.s,1H）,3.96（dm,J
＝13.4Hz,1H）,3.87（d,J＝13.6Hz,1H）,3.79（d,J＝1
3.6Hz,1H）,3.70（s,3H）,3.10−2.99（m,1H）,2.94（d
d,J＝12.5,3.4Hz,1H）,1.87−1.74（m,2H）,1.74−1.40
（m,3H）,1.41（s,9H） これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
（ｖ）（2S,3S）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−フェニルピペリジン（化合物12） 化合物11（11g）、20％Pd（OH）2/C（3.1g）およびMe
OH（90ml）の混合物を、H2の雰囲気下で室温で一晩攪拌
した。更なる量の20％Pd（OH）2/C（0.55g）を加えた
後、H2の雰囲気下で室温で３日間攪拌を継続した。セラ
イトにより触媒を濾去し、MeOHで徹底的に洗浄した。合
わせたMeOH濾液および洗浄液を真空で濃縮して粗製化合
物９（8.6g、定量的）を得た。
これをEtOH（20ml）に溶解し、次いで、この溶液に、
EtOH（20ml）中のフマル酸（1.6g、13.5ミリモル）の温
溶液を室温で一度に加えた。沈殿した結晶を濾過により
集め、氷冷したEtOHで洗浄し、50℃の真空で乾燥して
（2S,3S）−３−アミノ−１−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−２−フェニルピペリジンセミフマレート（6.1
g、68％）を白色短針状物質として得た。
H2O中のセミフマレート（1.2g、3.7ミリモル）の懸濁
液を氷冷した後、混合物が塩基性になるまで20％NaOH水
溶液を加えた。次いで、混合物をAcOEtで抽出した。合
わせたAcOEt抽出物を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥
し（Na2SO4）、真空で濃縮して化合物12（0.95g、93
％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）7.47−7.39（m,2H）,7.37−7.23
（m,5H）,5.19（br.d,J＝6.2Hz,1H）,4.00（dm,J＝13.0
Hz,1H）,3.25−3.05（m,2H）,1.94−1.83（m,1H）,1.83
−1.56（m,4H）,1.36（s,9H）,1.32（br.s,2H） （vi）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−２
−フェニル−３−（５−（2,2,2−トリフルオロ−１−
（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジ
ル）アミノピペリジン（化合物13） 乾燥CH2Cl2（10ml）中の化合物12（100mg、0.3ミリモ
ル）および化合物９（100mg、0.3ミリモル）の攪拌およ
び氷***液に、NaBH（OAc）３（210mg、１ミリモル）を
一度に加えた。この混合物を室温で20時間攪拌した後、
混合物をNaHCO3水溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。
合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空で濃縮して化
合物13を黄色油状物質（170mg）として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.61−6.82（m,8H）,5.45（br,1
H）,4.08−3.65（m,3H）,3.74（s,3H）,3.10−2.96（m,
6H）,1.90−1.20（m,4H）,1.39（s,9H） これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
（vii）（2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（2,2,2
−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）
−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン（化合物1
4） AcOEt（6ml）中の化合物13（170mg）の溶液に、濃HCl
（1ml）を加えた。混合物を室温で45分間攪拌した。混
合物を、NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。
合わせた抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空で濃縮して化
合物14（160mg）を黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.36−6.68（m,8H）,3.95−3.26
（m,5H）,3.55（s,3H）,2.89−1.40（m,6H） MS446（Ｍ＋） これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
（viii）（2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（2,2,2
−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）
−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩
（化合物15） CH2Cl2（10ml）中の化合物14（160mg）の溶液に、過
剰量の10％HCl−MeOH（6ml）を加えた。溶媒を真空で蒸
発させた後、残存固形物をIPAから再結晶化して化合物1
5（130mg、83％;3工程）を無色結晶として得た。
融点290−294℃ 実施例６ （2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（1,2,2,2−テト
ラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２
−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸塩（化合
物18）の調製 （ｉ）４−（1,2,2,2−テトラフルオロ−１−（トリフ
ルオロメチル）エチル）アニソール（化合物16） この化合物を、Nippon Kagaku Kaishi,2351（1973）
に記載の手法により調製した。
（ii）５−（1,2,2,2−テトラフルオロ−１−（トリフ
ルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンズアルデヒ
ド（化合物17） この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物16から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.49（s,1H）,8.13−7.12（m,3
H）,4.02（s,3H） （iii）（2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（1,2,2,
2−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸
塩（化合物18） この化合物を、化合物２と同じ方法で化合物１および
化合物17から調製した。
融点265−270℃ 1H−NMR（CDCl3,遊離塩基）7.44−6.72（m,8H）,3.96
−2.75（m,6H）,3.53（s,3H）,2.89−1.40（m,4H） MS（遊離塩基）464（Ｍ＋） 実施例７ （2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−２
−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フ
ェニルピペリジン二塩酸塩（化合物28）の調製 （ｉ）３−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベン
ズアルデヒド（化合物19） トリフルオロメタンスルホン酸（18.6ml、0.21ミルモ
ル）を、N2雰囲気下で氷冷しながらＮ−ヨードスクシン
イミド（10.4g、46.3ミリモル）を滴下した。その結果
できた深青色の混合物に、４−（トリフルオロメトキ
シ）ベンズアルデヒド（4.0g、21.0ミリモル）を氷冷し
ながら滴下した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物
を氷水（50ml）に注ぎ入れた。混合物をCH2Cl2で抽出し
た。合わせた溶液をNa2S2O3水溶液、Na2CO3水溶液およ
び食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、活性炭で処理
し、真空で濃縮して粗製化合物19（6.56g,99％）を淡い
オレンジ色の油状物質として得た。これを、冷蔵庫内で
静置することにより自然に固形化した（長い針状物
質）。これを、更に精製することなく次の工程に用い
た。
1H−NMR（CDCl3）9.95（s,1H）,8.39（d,J＝1.9Hz,1
H）,7.91（dd,J＝8.5,1.9Hz,1H）,7.41（dq,J＝8.5,1.2
Hz,1H） （ii）３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベン
ズアルデヒド（化合物20） 乾燥DMF（35ml）中の化合物19（6.85g、21.7ミリモ
ル）およびシアン化亜鉛（4.07g、34.7ミリモル）の攪
拌懸濁液に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（3.00g、2.60ミリモル）を少し
づつ加えた。この反応混合物を100℃で９時間加熱し
た。反応混合物をトルエン（100ml）−2MのNH3水溶液
（100ml）で希釈した。有機層を分離した。水層をトル
エン（100ml）で希釈し、セライトのパッドを介して濾
過し、濾過ケーキをトルエンで洗浄した。有機層を分離
し、水層をトルエンで抽出した。合わせた溶液を、2Mの
NH3水溶液（50ml）および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、真空で濃縮して粗生成物を暗黄褐色油状物質とし
て得た。
粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（10:1−5:1）を
用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製して化合物20（2.87g、62％）を淡黄色の油状物質
として得た。
1H−NMR（CDCl3）10.04（s,1H）,8.26（d,J＝1.4Hz,1
H）,8.19（dd,J＝8.4,1.4Hz,1H）,7.59（dq,J＝8.4,1.8
Hz,1H） （iii）５−（１−ヒドロキシエチル）−２−（トリフ
ルオロメトキシ）ベンゾニトリル（化合物21） 乾燥THF（25ml）中の化合物20（2.59g、12.0ミリモ
ル）の攪拌溶液に、N2下で氷冷しながらMeMgBr（4.42m
l、13.2ミリモル、ジエチルエーテル溶液中の3.0M）を
加えた。反応混合物を、０℃で１時間、次いで室温で２
時間攪拌した。混合物を氷冷しながら飽和NH4Cl（20m
l）で希釈した。混合物をエーテルで抽出した。合わせ
た溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃
縮して粗製化合物21（2.78g、定量的）を黄色油状物質
として得た。これを、更に精製することなく次の工程に
用いた。
1H−NMR（CDCl3）7.75（d,J＝2.2Hz,1H）,7.66（dd,J
＝8.7,2.2Hz,1H）,7.39（dq,J＝8.7,1.7Hz,1H）,5.03−
4.90（m,1H）,2.02（br.s,1H）,1.51（d,J＝6.6Hz,3H） （iv）３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）アセ
トフェノン（化合物22） 乾燥CH2Cl2（100ml）中の化合物21（2.78g、12.0ミリ
モル）の攪拌溶液に、室温で酸化マンガン（IV）（活性
化;13.9g）を少しづつ加えた。この混合物を2.5時間還
流した。室温に冷ました後、混合物をセライトのパッド
を介して濾過し、触媒をCH2Cl2で洗浄した。濾液および
洗浄液を真空で濃縮して粗製化合物22（2.31g、84％）
を黄色固形物として得た。
これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
1H−NMR（CDCl3）8.66および8.31（各d,J＝2.2Hz,合
計1H）,8.24および8.17（各dd,J＝8.8,2.2Hz,合計1H）,
7.54−7.47および7.46−7.39（各m,合計1H）,2.66およ
び2.65（各s,合計3H） （ｖ）２−メチル−２−（３−シアノ−４−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）−1,3−ジチオラン（化合物2
3） 乾燥CH2Cl2（30ml）中の化合物22（2.31g、10.1ミリ
モル）の攪拌溶液に、1,2−エタンジチオール（1.42g、
15.1ミリモル）および三フッ化硼素エーテル錯化合物
（1.14g、8.1ミリモル）を室温で加えた。反抗混合物を
室温で15時間攪拌した。混合物を５％NaOH水溶液（40m
l）で希釈し、有機相を分離した。水層をCH2Cl2で抽出
した。合わせた溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、真空で濃縮して粗生成物を紫色の油状物質として
得た。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（50:1−20:1）
を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製して化合物23（2.61g、85％）を紫色の油状物質
として得た。
1H−NMR（CDCl3）8.15（d,J＝2.6Hz,1H）,8.03（dd,J
＝8.8,2.6Hz,1H）,7.32（dd,J＝8.8,1.5Hz,1H）,3.58−
3.44（m,2H）,3.43−3.28（m,2H）,2.13（s,3H）． （vi）５−（1,1−ジフルオロエチル）−２−（トリフ
ルオロメトキシ）ベンゾニトリル（化合物24） 乾燥CH2Cl2（8ml）中の1,3−ジブロモ−5,5−ジメチ
ルヒダントイン（DBH）（1.07g、3.73ミリモル）の攪拌
懸濁液に、HF−ピリジン（0.95ml、4.11ミリモル）を−
78℃（アセトン−ドライアイス）で加えた。これに、乾
燥CH2Cl2（4ml）中の化合物23（570mg、1.87ミリモル）
の溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を、−78℃で10
分間、次いで室温で30分間攪拌した。混合物を飽和NaHC
O3水溶液（40ml）に注ぎ入れ、室温で15分間攪拌した。
混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケー
キをエーテルで洗浄した。有機層を分離し、水層をエー
テルで抽出した。合わせた溶液を、10％HCl水溶液およ
び食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮して
粗生成物（670mg）を得た。粗生成物を、ヘキサン−酢
酸エチル（5:1）を用いる調製用TCLにより精製して化合
物24（408mg、87％）を黄色の油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.88−7.85（m,1H）,7.83−7.76
（m,1H）,7.51−7.43（m,1H）,1.94（t,J＝18.3Hz,3H） IR（フィルム）2245,1619,1504,1417,1391,1272,126
5,1212,1185,1120,924,844. （vii）５−（1,1−ジフルオロエチル）−２−（トリフ
ルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物25） 乾燥CH2Cl（20ml）中の化合物24（1.31g、5.22ミリモ
ル）の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAL）（6.20ml、6.26ミリモル、トルエン溶液中で
1.01M）の溶液を氷冷しながら加えた。反応混合物を、
０℃で３時間攪拌した。この混合物に、H2O（6ml）、続
いて6MのHCl水溶液（20ml）を加え、室温で1.5時間攪拌
した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わ
せた溶液を、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗
生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（50:1−30:1）を用い
るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
して化合物25（1.17g、88％）を黄色の油状物質として
得た。
1H−NMR（CDCl3）10.39（s,1H）,8.15−8.08（m,1
H）,7.86−7.78（m,1H）,7.48−7.40（m,1H）,1.95（t,
J＝18.3Hz,3H）． IR（フィルム）1702,1618,1499,1390,1269,1212,118
0,1115,923. （viii）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−
３−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−２−（トリフ
ルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン（化合物26） 乾燥CH2Cl2（10ml）中の化合物12（500mg、1.81ミリ
モル）および化合物25（552mg、2.17ミリモル）の攪拌
溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
（1.15g、5.43ミリモル）を室温で少しづつ加えた。次
いで、これに、酢酸（109mg、1.81ミリモル）を同じ温
度で加えた。反応混合物を、室温で66時間攪拌した。反
応混合物を、氷冷しながら10％NaOH水溶液でpH10−11に
塩基性にした。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し
た。合わせた溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、真空で濃縮して粗生成物（1.46g）を淡黄色油状
物質として得た。これを、更に精製することなく次の工
程に用いた。
（ix）（2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチ
ル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン（化合物27） 酢酸エチル（6ml）中の化合物26（660mg、1.25ミリモ
ル）の攪拌溶液に、濃HCl水溶液（2ml）を氷冷しながら
加えた。反応混合物を、室温で50分間攪拌した。混合物
を、氷冷しながら10％NaOH水溶液でpH10−11に塩基性に
した。有機層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。合わ
せた溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で
濃縮して粗生成物を淡黄色油状物質として得た。粗生成
物を、ジクロロメタン−メタノール（20:1）を用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して
化合物27（360mg、70％）を黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.40−7.30（m,7H）,7.17−7.10
（m,1H）,3.91（d,J＝2.2Hz,1H）,3.61（d,J＝15.0Hz,1
H）,3.47（d,J＝15.0Hz,1H）,3.30−3.20（m,1H）,2.89
−2.73（m,2H）,2.13−2.00（m,1H）,1.97−1.71（m,1
H）,1.82（t,J＝18.1Hz,3H）,1.70−1.55（m,1H）,1.53
−1.40（m,1H）． IR（フィルム）3340,1605,1497,1454,1419,1387,135
4,1309,1259,1250,1221,1173,1118,920,874,834,753,70
2. （ｘ）（2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチ
ル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物28） 化合物27（360mg、0.87ミリモル）を、メタノール−
塩化水素（約20ml）で処理し、溶媒を真空で蒸発させて
粗生成物を白色固形物として得た。粗生成物をエタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶化して化合物28（370m
g、87％）を白色固形物として得た。
融点:172−174℃ IR（KBr）3435,1607,1573,1512,1458,1303,1264,120
8,1173,1124,924,906,826,747,698. 実施例８ （2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−２
−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
一マンデル酸塩（化合物37）の調製 （ｉ）２−ブロモ−５−（１−ヒドロキシエチル）アニ
ソール（化合物29） この化合物を、化合物21と同じ方法で３−ブロモ−４
−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
1H−NMR（CDCl3）7.57（d,J＝2.2Hz,1H）,7.28（dd,J
＝8.4,2.2Hz,1H）,6.88（d,J＝8.4Hz,1H）,4.84（q,J＝
6.2Hz,1H）,3.89（s,3H）,1.78（br.s,1H）,1.47（d,J
＝6.2Hz,3H） （ii）３−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン（化合
物30） この化合物を、化合物22と同じ方法で化合物29から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）8.17（d,J＝2.2Hz,1H）,7.92（dd,J
＝8.4,2.2Hz,1H）,6.94（d,J＝8.4Hz,1H）,3.97（s,3
H）,2.56（s,3H）． （iii）３−シアノ−４−メトキシアセトフェノン（化
合物31） この化合物を、化合物20と同じ方法で化合物30から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）8.21−8.14（m,2H）,7.09−7.01
（m,1H）,4.02（s,3H）,2.58（s,3H） （iv）２−メチル−２−（３−シアノ−４−メトキシフ
ェニル）−1,3−ジチオラン（化合物32） この化合物を、化合物23と同じ方法で化合物31から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.98（d,J＝2.6Hz,1H）,7.93（dd,J
＝8.8,2.6Hz,1H）,6.91（d,J＝8.8Hz,1H）,3.93（s,3
H）,3.53−3.32（m,4H）,2.11（s,3H）． （ｖ）５−（1,1−ジフルオロエチル）−２−メトキシ
ベンゾニトリル（化合物33） 乾燥CH2Cl2（60ml）中のＮ−ヨードスクシンイミド
（12.5g、55.7ミリモル）の攪拌懸濁液に、HF−ピリジ
ン（6.81ml、30.6ミリモル）を−78℃（アセトン−ドラ
イアイス）で、続いて乾燥CH2Cl2（10ml）中の化合物32
（3.50g、13.9ミリモル）の溶液を同じ温度で加えた。
反応混合物を、−78℃で10分間、次いで−10℃（メタノ
ール−氷）で30分間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶
液（100ml）に注ぎ入れ、室温で２時間攪拌した。混合
物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを
CH2Cl2で洗浄した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽
出した。合わせた溶液を、飽和Na2S2O3水溶液、10％HCl
水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空
で濃縮して粗生成物を黄色油状物質として得た。
粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（5:1）を用いる
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
て化合物33（2.67g、97％）を白色固形物として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.73−7.65（m,2H）,7.02（d,J＝8.
4Hz,1H）,3.97（s,3H）,1.91（t,J＝18.0Hz,3H） （vi）５−（1,1−ジフルオロエチル）−２−メトキシ
ベンズアルデヒド（化合物34） この化合物を、化合物25と同じ方法で化合物33から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.47（s,1H）,7.97（d,J＝2.6Hz,1
H）,7.72（dd,J＝8.8,2.6Hz,1H）,7.05（d,J＝8.8Hz,1
H）,3.97（s,3H）,1.93（t,J＝18.0Hz,3H） （vii）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物35） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
34から調製した。これを、更に精製することなく次の工
程に用いた。
（viii）（2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン（化合物36） この化合物を、化合物27と同じ方法で化合物35から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.35−7.18（m,6H）,7.15（d,J＝2.
2Hz,1H）,6.68（d,J＝8.4Hz,1H）,3.89（d,J＝2.2Hz,1
H）,3.66（d,J＝13.9Hz,1H）,3.49（s,3H）,3.41（d,J
＝13.9Hz,1H）,3.32−3.20（m,1H）,2.86−2.72（m,2
H）,2.18−2.05（m,1H）,2.02−1.81（m,1H）,1.86（t,
J＝18.0Hz,3H）,1.72（br.s,2H）,1.75−1.52（m,1H）,
1.47−1.35（m,1H）． IR（フィルム）3335,1614,1502,1451,1385,1308,128
0,1252,1174,1123,1030,923,901,870,816,751,701. （ix）（2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン一マンデル酢酸（化合物37） エタノール（3ml）中の化合物36（179mg、0.50ミリモ
ル）の溶液に、（Ｒ）−（−）−マンデル酸（75.4mg、
0.50ミリモル）を室温で加えた。溶媒を真空で蒸発させ
た後、残分をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶
化して化合物37（168mg、66％）を白色固形物として得
た。
融点:177−179℃ IR（フィルム）3400,1615,1576,1506,1473,1454,139
9,1384,1362,1345,1318,1249,1172,1137,1115,1054,102
8,900,756,742,698. 実施例９ （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（1,1,2,2,2−ペ
ンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン二塩酸塩（化合物43）の調製 （ｉ）２−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）−1,
3−ジオキサン（化合物38） トルエン（50ml）中の５−ブロモ−ｏ−アニスアルデ
ヒド（10.0g、46.5ミリモル）、プロパン−1,3−ジオー
ル（3.90g、51.2ミリモル）およびBF3−Et2O（0.15ml）
の混合物を、Dean−Stark装置内で３時間還流した。反
応混合物を冷却し、エーテルで希釈した。有機層を、飽
和NaHCO3水溶液、水および食塩水で連続して洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、真空で濃縮して粗生成物を得た。残分
を蒸留して化合物38（10.7g、84％）を無色油状物質と
して得た。
沸点:124−125℃/0.23−0.25mmHg 1H−NMR（CDCl3）7.74（d,J＝2.6Hz,1H）,7.39（dd,J
＝8.8,2.6Hz,1H）,6.74（d,J＝8.8Hz,1H）,5.81（s,1
H）,4.31−4.17（m,2H）,4.06−3.91（m,2H）,3.82（s,
3H）,2.35−2.10（m,1H）,1.50−1.35（m,1H）． （ii）２−（２−メトキシ−５−（1,1,2,2,2−ペンタ
フルオロエチレン）フェニル）−1,3−ジオキサン（化
合物39） Dean−Starkトラップおよび還流冷却器を具備した50m
lの丸底フラスコに、化合物38（1.0g、3.66ミリモ
ル）、五フルオロプロピオン酸ナトリウム1.29g、6.95
ミリモル）および沃化銅（Ｉ）（1.46g、7.69ミリモ
ル）、DMF（15ml）−トルエン（6ml）を入れた。このス
ラリーを120−140℃（浴温）に加熱し、トルエン（6m
l）を蒸留により除去した。反応混合物を140℃（内部
温）で15時間加熱した。混合物を、水（40ml）−トルエ
ン（15ml）−酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライ
トのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで
洗浄した。濾液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Mg
SO4）、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、
ヘキサン−酢酸エチル（10:1−5:1）を用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物
39（1.07g）を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.87（d,J＝2.2Hz,1H）,7.53（dd,J
＝8.8,2.2Hz,1H）,6.96（d,J＝8.8Hz,1H）,5.85（s,1
H）,4.26（dd,J＝11.0,4.4Hz,2H）,4.00（td,J＝12.3,
2.2Hz,2H）,3.89（s,3H）,2.36−2.15（m,1H）,1.50−
1.38（m,1H） （iii）２−メトキシ−５−（1,1,2,2,2−ペンタフルオ
ロエチル）ベンズアルデヒド（化合物40） アセトン（30ml）中の化合物39（1.0g）の攪拌溶液
に、濃HCl（4ml）を室温で加えた。反応混合物を室温で
５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残分をエーテ
ルで抽出した。合わせた溶液を飽和NaHCO3水溶液および
食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮して粗
生成物（790mg）を黄色固形物として得た。粗生成物
を、ヘキサン−イソプロピルエーテル（10:1−3:1）を
用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製して化合物40（275mg）を淡黄色固形物として得
た。
1H−NMR（CDCl3）1048（s,1H）,8.08（d,J＝2.2Hz,1
H）,7.77（dd,J＝8.8,2.2Hz,1H）,7.13（d,J＝8.8Hz,1
H）,4.02（s,3H） （iv）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−（２−メトキシ−５−（1,1,2,2,2−ペンタフルオロ
エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
（化合物41） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
化合物40から調製した。これを、更に精製することなく
次の工程に用いた。
（ｖ）（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（1,1,2,
2,2−ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン（化合物42） この化合物を、化合物27と同じ方法で化合物41から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.38（dd,J＝8.4,2.2Hz,1H）,7.34
−7.18（m,6H）,6.74（d,J＝8.4Hz,1H）,3.90（d,J＝2.
2Hz,1H）,3.69（d,J＝14.3Hz,1H）,3.53（s,3H）,3.40
（d,J＝14.3Hz,1H）,3.34−3.24（m,1H）,2.88−2.74
（m,2H）,2.15−1.83（m,4H）,1.69−1.53（m,1H）,1.5
0−1.38（m,1H） IR（フィルム）3330,1614,1501,1460,1334,1304,127
5,1258,1203,1145,1119,1096,1029,1004,870,815,746,7
00. （vi）（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（1,1,2,
2,2−ペンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物43） この化合物を、化合物28と同じ方法で化合物42から調
製した。
融点:201−202℃ IR（KBr）3455,1617,1554,1506,1453,1443,1416,133
7,1282,1258,1221,1202,1180,1148,1131,1091,1010,74
4,693. 実施例10 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−トリフ
ルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩（化合物49）の調製 （ｉ）１−（４−メトキシフェニル）−2,2,2−トリフ
ルオロエチルブロミド（化合物44） この化合物を、J.Am.Chem.,Soc.,111,1455（1989）に
記載の手法により調製した。
（ii）１−（４−メトキシフェニル）−2,2,2−トリフ
ルオロエタン（化合物45） エタノール（20ml）中の化合物44（1.08g、4.00ミリ
モル）の溶液を、常圧で16時間10％Pd−Ｃ（800mg）上
で水素化した。触媒を、セライトのパッドを介して濾過
し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。合わせた溶液を半
−食塩水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真
空で濃縮して粗製化合物45（760mg、定量的）を淡黄色
油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.24−7.17（m,2H）,6.93−6.84
（m,2H）,3.81（s,3H）,3.30（q,J＝10.9Hz,2H） （iii）２−メトキシ−５−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）ベンズアルデヒド（化合物46） 乾燥CH2Cl2（15ml）中の化合物45（760mg、4.00ミリ
モル）の攪拌溶液に、氷冷しながらスポイトを介してTi
Cl4（1.67g、8.80ミリモル）を加えた。15分後、これ
に、乾燥CH2Cl2（5ml）中のジクロロメチルメチルエー
テル（920mg、8.00ミリモル）で溶液を同じ温度で加え
た。反応混合物を、０℃で15分間、次いで室温で1.5時
間攪拌した。混合物を、氷冷しながら水（20ml）で希釈
し、室温で15分間攪拌した。有機層を分離し、水層をCH
2Cl2で抽出した。合わせた溶液を、飽和NaHCO3水溶液お
よび食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮し
て粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物を、ヘ
キサン−酢酸エチル（40:1−20:1）を用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物46
（500mg、57％）を無色固形物（針状）として得た。
1H−NMR（CDCl3）10.46（s,1H）,7.76（d,J＝2.2Hz,1
H）,7.49（dd,J＝8.8,2.2Hz,1H）,7.00（d,J＝8.8Hz,1
H）,3.95（s,3H）,3.34（q,J＝10.6Hz,2H）． （iv）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−（２−メトキシ−５−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物47） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
化合物46から調製した。これを、更に精製することなく
次の工程に用いた。
（ｖ）（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−
トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン（化合物48） この化合物を、化合物27と同じ方法で化合物47から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.35−7.20（m,5H）,7.06（dd,J＝
8.4,1.8Hz,1H）,6.84（d,J＝1.8Hz,1H）,6.65（d,J＝8.
4Hz,1H）,3.90（d,J＝2.2Hz,1H）,3.68（d,J＝14.3Hz,1
H）,3.49（s,3H）,3.42（d,J＝14.3Hz,1H）,3.35−3.24
（m,1H）,3.20（q,J＝11.0Hz,2H）,2.88−2.73（m,2
H）,2.20−1.85（m,4H）,1.68−1.52（m,1H）,1.50−1.
37（m,1H）． IR（フィルム）3450,1614,1500,1465,1445,1430,135
9,1328,1263,1249,1237,1128,1103,1074,1031,854,822,
810,773,746,700,672. （vi）（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−
トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン二塩酸塩（化合物49） この化合物を、化合物28と同じ方法で化合物48から調
製した。
融点:209−210℃ IR（KBr）3450,1552,1506,1451,1441,1415,1369,133
3,1260,1241,1170,1132,1086,1030,978,807,748,693. 実施例11 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフ
ルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン二塩酸塩（化合物55）の調製 （ｉ）１−（４−メトキシフェニル）−１−（トリフル
オロメチル）エチルブロミド（化合物50） この化合物を、手法（J.Am.Chem.,Soc.,104,211（198
2））により調製した。
（ii）１−（４−メトキシフェニル）−１−（トリフル
オロメチル）エタン（化合物51） この化合物を、化合物45と同じ方法で化合物50から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.28−7.19（m,2H）,6.93−6.84
（m,2H）,3.81（s,3H）,3.48−3.27（m,1H）,1.48（d,J
＝7.0Hz,3H）． （iii）２−メトキシ−５−（１−（トリフルオロメチ
ル）エチル）ベンズアルデヒド（化合物52） この化合物を、化合物46と同じ方法で化合物51から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.46（s,1H）,7.79（d,J＝2.6Hz,1
H）,7.52（dd,J＝8.8,2.6Hz,1H）,7.00（d,J＝8.8Hz,1
H）,3.94（s,3H）,3.53−3.32（m,1H）,1.50（d,J＝7.3
Hz,3H）． （iv）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−（２−メトキシ−５−（１−トリフルオロメチル）エ
チル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化
合物53） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
52から調製した。これを、更に精製することなく次の工
程に用いた。
（ｖ）（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（１−
（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン（化合物54） この化合物を、化合物27と同じ方法で化合物53から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.35−7.19（m,5H）,7.13−7.05
（m,1H）,6.91−6.86（m,1H）,6.68−6.61（m,1H）,3.9
1（d,J＝2.2Hz,1H）,3.75−3.15（m,7H）,2.88−2.73
（m,2H）,2.30−1.85（m,4H）,1.70−1.51（m,1H）,1.5
0−1.35（m,1H）,1.42（d,J＝7.3Hz,3H）． IR（フィルム）3330,1612,1500,1462,1385,1349,133
1,1295,1250,1171,1157,1122,1082,1049,1031,995,805,
747,701. （vi）（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（１−
（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物55） この化合物を、化合物28と同じ方法で化合物54から調
製した。
融点:217−218℃ IR（KBr）3450,1554,1505,1465,1453,1442,1417,133
4,1253,1169,1159,1144,1120,1083,1050,1030,748,693. 実施例12 （2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−4,4,4−トリ
フルオロ−２−ブチニル）−２−メトキシベンジル］ア
ミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物60）の
調製 （ｉ）４−（1,1−ジメチル−２−プロピニル）アニソ
ール（化合物56） この化合物を、Tetrahedron Lett.,4163（1977）に記
載の手法により調製した。
（ii）４−（1,1−ジメチル−4,4,4−トリフルオロ−２
−ブチニル）アニソール（化合物57） THF（8ml）中の化合物56（0.22g、1.26ミリモル）の
攪拌溶液に、N2下、−78℃でｎ−BuLi（ヘキサン中の1.
69M、0.82ml、1.39ミリモル）を加え、次いで０℃に温
め、１時間攪拌した。Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベ
ンゾチオフェニウムトリフルオロメタン−スルホネート
（1.01g、2.52ミリモル）を加え、０℃で３時間攪拌し
た。混合物を、NaHCO3水溶液の添加により反応停止さ
せ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。これを、SiO2クロマトグラフ
ィーにより精製して化合物57（38mg、13％）を無色油状
物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.37（d,2H,J＝8.8Hz）,6.88（d,2
H,J＝8.8Hz）,3.80（s,3H）,1.62（s,6H）． （iii）５−（1,1−ジメチル−4,4,4−トリフルオロ−
２−ブチニル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合
物58） この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物57から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.47（s,1H）,7.87（d,1H,J＝2.9H
z）,7.71（dd,1H,J＝8.8,2.9Hz）,7.01（d,1H,J＝8.8H
z）,3.94（s,3H）,1.64（s,6H）． （iv）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−［５−（1,1−ジメチル−4,4,4−トリフルオロ−２−
ブチニル）−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン（化合物59） この化合物を、化合物13と同じ方法で化合物58および
12から調製した。
1H−NMR（CDCl3）7.62−7.53（m,2H）,7.36−7.20
（m,5H）,6.78（d,1H,J＝9.2Hz）,5.53−5.42（m,1H）,
4.01−3.88（m,1H）,3.83（s,2H）,3.70（s,3H）,3.13
−2.93（m,2H）,1.92−1.35（m,4H）,1.60（s,3H）,1.5
9（s,3H）,1.40（s,9H）． （ｖ）（2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−4,4,4
−トリフルオロ−２−ブチニル）−２−メトキシベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
60） AcOEt（8ml）中の化合物59（34mg、0.064ミリモル）
の溶液に、過剰量のHCl−MeOHを加えた。混合物を18時
間攪拌し、次いで、真空で蒸発させ、残存固形物をMeOH
−Et2Oから再結晶化して化合物60（24mg、75％）を白色
固形物として得た。
融点225−227℃ IR（KBr）3440,2980,2935,2350,2275,1558,1504,145
5,1416,1293,1130cm-1. 1H−NMR（遊離塩基;CDCl3）7.38−7.25（m,6H）,7.10
（d,1H,J＝2.6Hz）,6.67（d,1H,J＝8.4Hz）,4.04−4.01
（m,1H）,3.78（d,1H,J＝13.9Hz）,3.53−3.38（m,2
H）,3.45（s,3H）,2.96−2.83（m,2H）,2.30−1.60（m,
4H）,1.58（s,6H）． C25H29F3N2O・2HClから算定した理論値:C;59.65％,H;
6.21％,N;5.56％．測定値:C;59.38％,H;6.27％,N;5.55
％． 実施例13 （2S,3S）−３−［（５−メトキシ−１−（トリフルオ
ロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］−２−
フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物61）の調製 （ｉ）１−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−（トリフル
オロメチル）インダン（化合物62） 乾燥THF（15ml）中の５−メトキシ−１−インダノン
（1.00g、6.17ミリモル）およびトリフルオロメチルト
リメチルシラン（1.32g、9.26ミリモル）の攪拌溶液
に、氷冷しながらフッ化テトラブチルアンモニウムの1.
0M THF溶液（0.05ml）を加えた。反応混合物を室温で2
1時間攪拌した。混合物に1NのHCl（20ml）を加え、室温
で25時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2−水で希釈し
た。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせ
た溶液を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、
真空で濃縮して粗生成物を暗黄色油状物質として得た。
粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（5:1−3:1）を用い
るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
して化合物62（1.05g、73％）を黄色油状物質として得
た。
1H−NMR（CDCl3）7.39（d,J＝8.4Hz,1H）,6.88−6.75
（m,2H）,3.81（s,3H）,3.17−2.86（m,2H）,2.74−2.5
7（m,1H）,2.43−2.34（m,1H）,2.32−2.15（m,1H）． （ii）６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）イン
デン（化合物63） 攪拌化合物62（850mg、3.66ミリモル）に、PBr3（9.9
0g,36.6ミリモル）を氷冷しながら加えた。反応混合物
を80℃で６時間攪拌した。混合物を氷冷しながら水で希
釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた溶液を、飽和NaHCO3
および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮
して粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物を、
ヘキサン−酢酸エチル（50:1−40:1）を用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物
63（727mg、93％）を黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.46−7.38（m,1H）,7.10−7.05
（m,1H）,6.90（dd,J＝8,4,2.6Hz,1H）,6.87−6.81（m,
1H）,3.84（s,3H）,3.50−3.47（m,2H）． （iii）５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）イ
ンダン（化合物64） エタノール（5ml）中の化合物63（180mg、0.84ミリモ
ル）の溶液を、常圧で4.5時間10％Pd−Ｃ（90mg）上で
水素化した。触媒を、セライトのパッドを介して濾過
し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。合わせた溶液を半
−食塩水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真
空で濃縮して粗製化合物64（147mg、81％）を淡黄色油
状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.36−7.20（m,1H）,6.88−6.69
（m,2H）,3.90−3.62（m,4H）,3.20−2.80（m,2H）,2.4
8−2.19（m,2H）． （iv）６−ホルミル−５−メトキシ−１−（トリフルオ
ロメチル）インダン（化合物65） この化合物を、化合物46と同じ方法で化合物64から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.41（s,1H）,7.85（s,1H）,6.90
（s,1H）,3.93（s,3H）,3.90−3.70（m,1H）,3.24−2.8
7（m,2H）,2.50−2.20（m,2H）． （ｖ）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−［（５−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）イン
ダン−６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリ
ジン（化合物66） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
65から調製した。これを、更に精製することなく次の工
程に用いた。
（vi）（2S,3S）−３−［（５−メトキシ−１−（トリ
フルオロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］
−２−フェニルピペリジン（化合物67） この化合物を、化合物27と同じ方法で化合物66から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.37−7.17（m,5H）,6.99（br.s,1
H）,6.58および6.56（各s,合計1H）,3.91（d,J＝2.2Hz,
1H）,3.82−3.60（m,2H）,3.44（s,3H）,3.39（d,J＝1
3.9Hz,1H）,3.39−3.24（m,1H）,3.10−2.72（m,4H）,
2.56（br.s,2H）,2.43−1.85（m,4H）,1.71−1.35（m,2
H）． （vii）（2S,3S）−３−［（５−メトキシ−１−（トリ
フルオロメチル）インダン−６−イル）メチルアミノ］
−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物61） この化合物を、化合物28と同じ方法で化合物67から調
製した。
融点:213−214℃ IR（KBr）3435,1623,1579,1560,1498,1464,1452,143
4,1421,1368,1297,1271,1170,1138,1103,1034,749,694. 実施例14 （2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−2,2,2−トリ
フルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２
−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物68）の調製 （ｉ）４−（１−クロロ−１−メチル−2,2,2−トリフ
ルオロエチル）アニソール（化合物69） この化合物を、JP62234034に記載の手法により調製し
た。
（ii）４−（1,1−ジメチル−2,2,2−トリフルオロエチ
ル）アニソール（化合物70） 乾燥CH2Cl2（5ml）中のTiCl4（57mg,0.30ミリモル）
の攪拌溶液に、−78℃でスポイトを介してトルエン中の
ZnMe2（0.87ml、0.91ミリモ）溶液（1.05モル/L）を加
えた。15分後、これに、乾燥CH2Cl2（2ml）中の化合物6
9（217mg、0.91ミリモル）の溶液を同じ温度で加えた。
反応混合物を、−78℃で１時間攪拌し、室温に温めた。
２時間後、混合物を、水で希釈し、10分間攪拌した。有
機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた溶液
を、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮し
て粗生成物（200mg）（化合物69:70＝1:2.4）を淡黄色
油状物質として得た。これを、更に精製することなく次
の工程に用いた。
（iii）５−（1,1−ジメチル−2,2,2−トリフルオロエ
チル）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物71） この化合物を、化合物46と同じ方法で化合物69および
70の混合物から調製した。
粗製化合物を、ヘキサン−酢酸エチル（6:1）を用い
る調製用TLCにより精製して化合物71（75mg）を淡黄色
油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）10.47（s,1H）,7.95（d,J＝2.6Hz,1
H）,7.74−7.64（m,1H）,6.99（d,J＝8.8Hz,1H）,3.94
（s,3H）,1.57（s,6H）． （iv）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−［５−（1,1−ジメチル−2,2,2−トリフルオロエチ
ル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニルピ
ペリジン（化合物72） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
71から調製した。
これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
（ｖ）（2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−2,2,2
−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミ
ノ］−２−フェニルピペリジン（化合物73） この化合物を、化合物27と同じ方法で化合物72から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.35−7.16（m,6H）,7.15−7.08
（m,1H）,6.65（d,J＝8.8Hz,1H）,3.91（d,J＝2.2Hz,1
H）,3.69（d,J＝13.9Hz,1H）,3.48（s,3H）,3.41（d,J
＝13.9Hz,1H）,3.36−3.22（m,1H）,2.90−2.71（m,2
H）,2.44（br.s,2H）,2.20−1.85（m,2H）,1.70−1.35
（m,2H）,1.49（s,6H）． （vi）（2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−2,2,2
−トリフルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミ
ノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物68） この化合物を、化合物28と同じ方法で化合物73から調
製した。
融点:220−221℃ IR（KBr）3425,1564,1511,1469,1453,1442,1420,140
0,1290,1255,1187,1174,1131,1101,1027,749,691. 実施例15 （2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（2,2,2−トリフ
ルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エチ
ル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン二塩酸
塩（化合物78）の調製 （ｉ）４−（2,2−ジフルオロ−１−（トリフルオロメ
チル）エテニル）アニソール（化合物74） この化合物を、J.Am.Chem.Soc.,820（1972）に記載の
手法により調製した。
（ii）４−（2,2,2−トリフルオロ−１−メチル−１−
（トリフルオロメチル）エチル）アニソール（化合物7
5） DMF（4ml）中の化合物74（570mg、2.4ミリモル）、Me
I（430mg、3.0ミリモル）、およびCsF（760mg、5.0ミリ
モル）の混合物を80℃で３日間攪拌した。混合物をH2O
で希釈した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し
た。合わせた溶液を、乾燥し（Na2SO4）、真空で濃縮し
て粗生成物を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製して化合物75（70mg、10％）を
黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.53−6.90（m,4H）,4.85（s,3H）,
3.50−3.42（m,3H） （iii）５−（2,2,2−トリフルオロ−１−メチル−１−
（トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンズ
アルデヒド（化合物76） この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物75から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.49（s,1H）,8.09−7.08（m,3
H）,4.02（s,3H）,3.51−3.45（m,3H） （iv）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−２
−フェニル−３−（５−（2,2,2−トリフルオロ−１−
メチル−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メ
トキシベンジル）アミノピペリジン（化合物77） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
化合物76から調製した。
これを、更に精製することなく次の工程に用いた。1 H−NMR（CDCl3）7.62−6.86（m,8H）,4.06−2.95（m,9
H）,3.78（s,3H）,1.91−1.30（m,4H）,1.35（s,9H） （ｖ）（2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（2,2,2−
トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチ
ル）エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジ
ン二塩酸塩（化合物78） この化合物を、化合物60と同じ方法で化合物77から調
製した。
融点267−270℃ 実施例16 （2S,3S）−３−［５−［2,2−ジフルオロ−１−（トリ
フルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物81）
の調製 （ｉ）５−［2,2−ジフルオロ−１−（トリフルオロメ
チル）エテニル］−２−メトキシベンズアルデヒド（化
合物79） この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物74から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.47（s,1H）,7.81（d,1H,J＝2.2H
z）,7.51（dd,1H,J＝8.4,2.2Hz）,7.06（d,1H,J＝8.4H
z）,3.98（s,3H）． （ii）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−［５−［2,2−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチ
ル）エテニル］−２−メトキシベンジル］アミノ−２−
フェニルピペリジン（化合物80） この化合物を、化合物13と同じ方法で化合物79および
化合物12から調製した。
1H−NMR（CDCl3）7.63−7.55（m,2H）,7.37−7.15
（m,5H）,6.83（d,1H,J＝8.4Hz）,5.53−5.42（m,1H）,
4.02−3.92（m,1H）,3.83（s,2H）,3.74（s,3H）,3.12
−2.94（m,2H）,1.94−1.40（m,4H）,1.40（s,9H）． （iii）（2S,3S）−３−［５−［2,2−ジフルオロ−１
−（トリフルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化
合物81） この化合物を、化合物60と同じ方法で化合物80から調
製した。
融点235−237℃ 1H−NMR（遊離塩基;CDCl3）7.35−7.18（m,5H）,7.15
−7.07（m,1H）,6.89−6.86（m,1H）,6.70（d,1H,J＝8.
4Hz）,3.91（d,1H,J＝2.6Hz）,3.69（d,1H,J＝14.7H
z）,3.53（s,3H）,3.42（d,1H,J＝14.7Hz）,3.36−3.24
（m,1H）,2.88−2.75（m,2H）,2.18−1.40（m,4H）． 実施例17 （2S,3S）−３−（2,4−ジメトキシ−５−（2,2,2−ト
リフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン二塩酸塩（化合物87）の調製 （ｉ）１−（2,4−ジメトキシフェニル）−2,2,2−トリ
フルオロエタノール（化合物82） この化合物を、化合物62と同じ方法で2,4−ジメトキ
シベンズアルデヒドから調製した。
1H−NMR（CDCl3）7.32−6.48（m,3H）,5.21（五重線,
J＝7Hz,1H）,3.85（s,3H）,3.82（s,3H）,3.42（d,J＝8
Hz,1H）． （ii）１−（2,4−ジメトキシフェニル）−2,2,2−トリ
フルオロエチルブロミド（化合物83） この化合物を、化合物44と同じ方法で化合物82から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.58−6.42（m,3H）,5.81（q,J＝11
Hz,1H）,3.88（s,3H）,3.86（s,3H）． （iii）１−（2,4−ジメトキシフェニル）−2,2,2−ト
リフルオロエタン（化合物84） この化合物を、化合物45と同じ方法で化合物83から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.20−6.45（m,3H）,3.82（s,3H）,
3.81（s,3H）,3.37（q,J＝11Hz,2H）． （iv）2,4−ジメトキシ−５−（2,2,2−トリフルオロエ
チル）ベンズアルデヒド（化合物85） この化合物を、化合物46と同じ方法で化合物84から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.20（s,1H）,7.77（s,1H）,6.46
（s,1H）,3.95（s,3H）,3.94（s,3H）,3.38（q,J＝11H
z,2H）． （ｖ）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−（2,4−ジメトキシ−５−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン（化合
物86） この化合物を、化合物13と同じ方法で化合物12および
化合物85から調製した。
これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
1H−NMR（CDCl3）7.62−7.20（m,5H）,7.04（s,1H）,
6.42（s,1H）,4.00−2.92（m,8H）,3.83（s,3H）,3.71
（s,3H）,1.90−1.30（m,4H）,1.39（s,9H）． （vi）（2S,3S）−３−（2,4−ジメトキシ−５−（2,2,
2−トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン二塩酸塩（化合物87） この化合物を、化合物60と同じ方法で化合物86から調
製した。
1H−NMR（遊離塩基;CDCl3）7.40−7.00（m,5H）,6.80
（s,1H）,6.27（s,1H）,3.90−2.72（m,8H）,3.80（s,3
H）,3.49（s,3H）,2.15−1.20（m,4H）． 実施例18 （2S,3S）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオ
ロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−７−
イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸
塩（化合物94）の調製 （ｉ）１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（トリフル
オロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（化
合物88） この化合物を、化合物62と同じ方法で６−メトキシ−
１−テトラロンから調製した。
1H−NMR（CDCl3）7.61（d,J＝8.8Hz,1H）,6.80（dd,J
＝8.8,2.6Hz,1H）,6.66（d,J＝2.6Hz,1H）,3.80（s,3
H）,2.90−2.66（m,2H）,2.30（s,1H）,2.40−1.75（m,
4H）． （ii）６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−3,
4−ジヒドロナフタレン（化合物89） この化合物を、化合物63と同じ方法で化合物88から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.39−7.28（m,1H）,6.80−6.70
（m,2H）,6.61−6.52（m,1H）,3.81（s,3H）,2.84−2.7
2（m,2H）,2.46−2.30（m,2H）． （iii）６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（化合物90） この化合物を、化合物64と同じ方法で化合物89から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.26（d,J＝8.4Hz,1H）,6.74（dd,J
＝8.4,2.9Hz,1H）,6.66（d,J＝2.9Hz,1H）,3.79（s,3
H）,3.57−3.36（m,1H）,2.90−2.62（m,2H）,2.20−1.
60（m,4H）． （iv）７−ホルミル−６−メトキシ−１−（トリフルオ
ロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（化合
物91） この化合物を、化合物46と同じ方法で化合物90から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.39（s,1H）,7.81（s,1H）,6.74
（s,1H）,3.91（s,3H）,3.60−3.40（m,1H）,2.98−2.7
0（m,2H）,2.27−1.65（m,4H）． （ｖ）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−（（６−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）
アミノ−２−フェニルピペリジン（化合物92） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
91から調製した。これを、更に精製することなく次の工
程に用いた。
（vi）（2S,3S）−３−（（６−メトキシ−１−（トリ
フルオロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン
（化合物93） この化合物を、化合物27と同じ方法で化合物92から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.38−7.17（m,5H）,6.94（s,1H）,
6.42および6.39（各s,合計1H）,3.90（d,J＝1.5Hz,1
H）,3.73−3.58（m,1H）,3.50−3.23（m,6H）,2.90−2.
60（m,4H）,2.39（br.s,2H）,2.20−1.52（m,7H）,1.50
−1.34（m,1H）． （vii）（2S,3S）−３−（（６−メトキシ−１−（トリ
フルオロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン
二塩酸塩（化合物94） この化合物を、化合物28と同じ方法で化合物93から調
製した。
融点:227−230℃ IR（KBr）3435,1624,1587,1561,1507,1466,1452,143
3,1420,1336,1260,1247,1171,1138,1116,1106,1044,97
9,834,748,693. 実施例19 （2S,3S）−３−（（2,2−ジフルオロ−６−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
98）の調製 （ｉ）６−メトキシ−2,2−ジフルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン（化合物95） 乾燥CHCl3（5ml）中の６−メトキシ−２−テトラロン
（352mg、2.00ミリモル）の攪拌溶液に、室温で三フッ
化ジエチルアミノ硫黄（366mg、2.27ミリモル）を加え
た。反応混合物を還流温度で７時間攪拌した。混合物を
飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた溶液
を乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮して粗生成物を褐色油
状物質として得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル
（25:1）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して化合物95（181mg、46％）を黄色油
状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）7.00（d,J＝8.1Hz,1H）,6.75（dd,J
＝8.4,2.9Hz,1H）,6.68（d,J＝2.6Hz,1H）,3.78（s,3
H）,3.18（t,J＝15.0Hz,2H）,2.98（t,J＝7.0Hz,2H）,
2.27−2.11（m,2H）． （ii）７−ホルミル−６−メトキシ−2,2−ジフルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（化合物96） 乾燥CH2Cl2（10ml）中の化合物95（90mg、0.45ミリモ
ル）の攪拌溶液に、−78℃でスポイトを介してTiCl4（1
04mg、0.55ミリモル）を加えた。15分後、これに、ジク
ロロメチルメチルエーテル（636mg、0.55ミリモル）を
同じ温度で加えた。反応混合物を、−78℃で２時間攪拌
した。混合物を、氷冷しながら水（10ml）で希釈し、室
温で15分間攪拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で
抽出した。合わせた溶液を、乾燥し（MgSO4）、真空で
濃縮して粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物
を、ヘキサン−酢酸エチル（10:1）を用いシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物96
（44mg、43％）を黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3）10.39（s,1H）,7.56（s,1H）,6.75
（s,1H）,3.91（s,3H）,3.21（t,J＝14.7Hz,2H）,3.05
（t,J＝7.0Hz,2H）,2.30−2.15（m,2H）． （iii）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−（（2,2−ジフルオロ−６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−７−イル）メチル）アミノ−２−
フェニルピペリジン（化合物97） この化合物を、化合物13と同じ方法で化合物96および
化合物12から調製した。
1H−NMR（CDCl3）7.58（d,J＝7.3Hz,2H）,7.34−7.25
（m,3H）,6.90（s,1H）,6.56（s,1H）,5.49（s,1H）,3.
97−3.71（m,3H）,3.68（s,3H）,3.14（t,J＝15.0Hz,2
H）,3.08−2.93（m,4H）,2.24−2.09（m,2H）,1.81−1.
53（m,4H）,1.42（s,9H）． （iv）（2S,3S）−３−（（2,2−ジフルオロ−６−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−７−イル）
メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化
合物98） この化合物を、化合物60と同じ方法で化合物97から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）7.35−7.29（m,5H）,6.64（s,1H）,
6.43（s,1H）,3.94（s,1H）,3.71−3.27（m,3H）,3.44
（s,3H）,3.07（t,J＝15.4Hz,2H）,2.93（t,J＝6.9Hz,2
H）,2.88−2.77（m,2H）,2.25−1.90（m,4H）,1.75−1.
43（m,2H）． 実施例20 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−トリフ
ルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）
エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン二
塩酸塩（化合物101）の調製 （ｉ）４−（2,2,2−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−
１−（トリフルオロメチル）エチル）アニソール（化合
物99） この化合物を、Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Khim.,（197
9）,659に記載の手法により調製した。
（ii）２−メトキシ−５−（2,2,2−トリフルオロ−１
−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）ベ
ンズアルデヒド（化合物100） この化合物を、化合物９と同じ方法で化合物99から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.47（s,1H）,8.29−7.03（m,3
H）,4.05（s,1H）,3.99（s,3H） （iii）（2S,3S）−２−メトキシ−３−（５−（2,2,2
−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロ
メチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン二塩酸塩（化合物101） この化合物を、化合物２と同じ方法で化合物100およ
び化合物１から調製した。
1H−NMR（遊離塩基;CDCl3）7.66−6.65（m,8H）,4.02
−2.75（m,6H）,3.57（s,3H）,3.47（s,1H）,2.20−1.2
5（m,4H） 融点299−302℃ 実施例21 （2S,3S）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフ
ルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミ
ノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物105）
の調製 （ｉ）５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチ
ル）エチル］−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物
102） この化合物を、化合物46と同じ方法で化合物69から調
製した。
1H−NMR（CDCl3）10.47（s,1H）,8.06（d,J＝2.9Hz,1
H）,7.97−7.87（m,1H）,7.05（d,J＝8.8Hz,1H）,3.98
（s,3H）,2.15（s,3H） （ii）（2S,3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−［５−［（１−クロロ−１−（トリフルオロメチル）
エチル］−２−メトキシベンジルアミノ］−２−フェニ
ルピペリジン（化合物103） この化合物を、化合物26と同じ方法で化合物12および
化合物102から調製した。これを、更に精製することな
く次の工程に用いた。
（iii）（2S,3S）−３−［５−［（１−クロロ−１−
（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジ
ルアミノ］−２−フェニルピペリジン（化合物104） この化合物を、化合物27と同じ方法で化合物103から
調製した。
1H−NMR（CDCl3）7.50−7.15（m,7H）,6.72−6.62
（m,1H）,3.89（d,J＝2.2Hz,1H）,3.75−3.60（m,1H）,
3.51（s,3H）,3.40（d,J＝14.3Hz,1H）,3.35−3.21（m,
1H）,2.90−2.71（m,2H）,2.20−1.80（m,7H）,1.70−
1.35（m,2H）． （iv）（2S,3S）−３−［５−［（１−クロロ−１−
（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジ
ルアミノ］−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（化合物
105） この化合物を、化合物28と同じ方法で化合物104から
調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で表される化合物および薬学
    的に許容することのできるその塩： （ここで、 Ｒは、ハロC1−C8アルキル、ハロC2−C8アルケニル、ハ
    ロC2−C8アルキニルまたはヒドロキシもしくはC1−C8ア
    ルコキシにより置換されたハロC1−C8アルキルであり;R
    1は、水素、ハロまたはC1−C6アルコキシであるか；ま
    たは ＲおよびR1は、ベンゼン環とＲおよびR1間で共有する２
    個の炭素原子と共に、１個の炭素原子が酸素により任意
    に置換され、および１個または２個の炭素原子が、ハ
    ロ、C1−C6アルキルおよびハロC1−C6アルキルから選ば
    れる５つまでの置換基により任意に置換された縮合C4−
    C6シクロアルキルを完成し； Ｘは、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、フェ
    ノキシまたはハロであり；そして Arは、ハロにより任意に置換されたフェニルである）。
  2. 【請求項２】Ｘが、ハロ、メトキシ、ジフルオロメトキ
    シ、トリフルオロメトキシまたはフェノキシであって、
    フェニル環の２位であり;Arがフェニルである、請求項
    １に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが、メトキシ、ジフルオロメトキシまた
    はトリフルオロメトキシである、請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Ｒは、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6
    アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルであ
    り、これらの基は２個から７個のハロゲン原子により置
    換され;R1は、水素またはメトキシである、請求項２ま
    たは３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ＲおよびR1は、ベンゼン環とＲおよびR1間
    で共有する２個の炭素原子と共に、１個の炭素原子が酸
    素により任意に置換され、および１個または２個の炭素
    原子が、フッ素原子およびトリフルオロメチルから選ば
    れる４つまでの置換基により任意に置換される縮合C4−
    C6シクロアルキルを完成する、請求項２または３に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】一般式（I a）により表される請求項１に
    記載の化合物： （ここで、R1は、水素、ハロまたはメトキシであり；そ
    してR2およびR3は、独立に、ハロ、C1−C6アルキル、C2
    −C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルから選ばれるか
    又は、R2およびR3は、共にC2−C6アルキリデンを完成
    し、ここで、これらのアルキル、アルケニル、アルキニ
    ルおよびアルキリデン部分は、７個までのハロゲン原子
    により任意に置換され； または、R1およびR2は、共に、１個の炭素原子が酸素に
    より任意に置換され、C4−C6シクロアルキルが、ハロ、
    C1−C4アルキルおよびハロC1−C4アルキルから選ばれる
    ４つまでの置換基により任意に置換された縮合C4−C6シ
    クロアルキルを完成する）。
  7. 【請求項７】Ｒが、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6
    アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルで
    あり、これらの基が、２個から３個のフッ素原子により
    置換された、請求項４に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒが、２個から３個のフッ素原子により置
    換されたC1−C6アルキルである、請求項７に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】Ｒが、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6
    アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルで
    あり、これらの基が、４個から７個のフッ素原子により
    置換された、請求項４に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒが、トリフルオロメチル、ジフルオロ
    エチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピ
    ル、トリフルオロ−tert−ブチル、トリフルオロ−1,1
    −ジメチルメチル−３−ブチニルまたは２−クロロトリ
    フルオロイソプロピルである、請求項７に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ｒが、ペンタフルオロエチル、ペンタフ
    ルオロプロピル、ペンタフルオロイソプロペニル、ヘキ
    サフルオロイソプロピル、ヘプタフルオロイソプロピ
    ル、ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピルまた
    はヘキサフルオロ−tert−ブチルである、請求項９に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】ＲおよびR1は、ベンゼン環とＲおよびR1
    間で共有する２個の炭素原子と共に、トリフルオロシク
    ロペンチル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、ジフ
    ルオロシクロヘキシルまたはジフルオロジメチルシクロ
    ヘキシルを完成する、請求項５に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】（2S,3S）−３−（２−フルオロ−５−
    （トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニ
    ルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメ
    チル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又は
    その塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロ
    メチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又
    はその塩； （2S,3S）−３−（２−フェノキシ−５−（トリフルオ
    ロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
    又はその塩； （2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−２
    −（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フ
    ェニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−２
    −メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
    又はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−トリフ
    ルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
    ジン又はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフ
    ルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニ
    ルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−4,4,4−トリ
    フルオロ−２−ブチニル）−２−メトキシベンジル］ア
    ミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−2,2,2−トリ
    フルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２
    −フェニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（2,4−ジメトキシ−５−（2,2,2−ト
    リフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピ
    ペリジン又はその塩；および （2S,3S）−３−［５−［（１−クロロ−１−（トリフ
    ルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジルアミ
    ノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩から選ばれ
    る、請求項７に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】（2S,3S）−２−フェニル−３−（５−
    （2,2,2−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）
    エチル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又
    はその塩； （2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（1,2,2,2−テト
    ラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２
    −メトキシベンジル）アミノピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（1,1,2,2,2−ペ
    ンタフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニル
    ピペリジン又はその塩； （2S,3S）−２−フェニル−３−（５−（2,2,2−トリフ
    ルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エチ
    ル）−２−メトキシベンジル）アミノピペリジン又はそ
    の塩； （2S,3S）−３−［５−［2,2−ジフルオロ−１−（トリ
    フルオロメチル）エテニル］−２−メトキシベンジル］
    アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩；および （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−トリフ
    ルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）
    エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン又
    はその塩から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】（2S,3S）−３−［５−メトキシ−１−
    （トリフルオロメチル）インダン−６−イル）メチルア
    ミノ］−２−フェニルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオ
    ロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−７−
    イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はそ
    の塩；および （2S,3S）−３−（（2,2,−ジフルオロ−６−メトキシ
    −1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−７−イル）メチ
    ル）アミノ−２−フェニルピペリジン又はその塩から選
    ばれる、請求項12に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−
    （トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ−２−フェニ
    ルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（2,2,2−トリフ
    ルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
    ジン又はその塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフ
    ルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニ
    ルピペリジン又はその塩； （2S,3S）−３−（５−（1,1−ジフルオロエチル）−２
    −（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フ
    ェニルピペリジン又はその塩；および （2S,3S）−３−［５−（1,1−ジメチル−2,2,2−トリ
    フルオロエチル）−２−メトキシベンジルアミノ］−２
    −フェニルピペリジン又はその塩から選ばれる、請求項
    10に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】請求項12に記載の化合物（2S,3S）−２
    −フェニル−３−（５−（2,2,2−トリフルオロ−１−
    （トリフルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジ
    ル）アミノピペリジン又はその塩。
  18. 【請求項１８】請求項15に記載の化合物（2S,3S）−３
    −［５−メトキシ−１−トリフルオロメチルインダン−
    ６−イル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン又
    はその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
US6777428B1 (en) 1999-02-10 2004-08-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonist
EP1175417B1 (en) * 1999-05-06 2004-01-07 Pfizer Products Inc. Substituted benzolactam compounds
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
WO2000071538A2 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
WO2004094380A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Eli Lilly And Company (piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-ht1f agonists
CA2566920A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of (+)-(2s, 3s)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine
US7541357B2 (en) 2004-07-15 2009-06-02 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
GEP20125566B (en) 2005-07-15 2012-07-10 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituded tetrahydro-benzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
US7951822B2 (en) 2008-03-31 2011-05-31 Kowa Company, Ltd. 1,3-dihydroisobenzofuran derivatives
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
PE20120373A1 (es) 2009-05-12 2012-05-17 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
WO2010132487A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
CN102458123A (zh) 2009-05-12 2012-05-16 阿尔巴尼分子研究公司 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
DK2606134T3 (da) 2010-08-17 2019-07-22 Sirna Therapeutics Inc RNA-Interferens-formidlet inhibering af hepatitis-B-virus (HBV)-genekspression ved hjælp af kort interfererende nukleinsyre (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
CZ293955B6 (cs) * 1991-03-26 2004-08-18 Pfizeráinc Postup přípravy substituovaných piperidinů
DE69213451T2 (de) * 1991-06-20 1997-01-09 Pfizer Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
DE69623580T2 (de) * 1995-12-21 2003-01-09 Pfizer 3-((5-Substituierte Benzyl)Amino)-2-Phenylpiperidine als Substance-P-Antagonisten
US5990125A (en) 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
PT1114817E (pt) 2004-05-31
DE69616817T2 (de) 2002-04-04
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YU49122B (sh) 2004-03-12
EP0861235B1 (en) 2001-11-07
CZ52198A3 (cs) 1999-01-13
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CA2227814A1 (en) 1997-03-06
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US6506775B1 (en) 2003-01-14
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DZ2086A1 (fr) 2002-07-22
DE69616817D1 (de) 2001-12-13
CN1193961A (zh) 1998-09-23
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UA48981C2 (uk) 2002-09-16
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