PT1352895E - Derivados de adamantano para o tratamento de doenças inflamatórias, imunitárias e cardiovasculares - Google Patents

Derivados de adamantano para o tratamento de doenças inflamatórias, imunitárias e cardiovasculares Download PDF

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Lilian Alcaraz
Mark Furber
Michael Mortimore
Timothy Luker
Paul Willis
Austen Pimm
Moya Caffrey
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ADAMANTANO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS, IMUNITÁRIAS E CARDIOVASCULARES" A presente invenção refere-se a derivados de adamantano, um processo para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os um processo para preparar as composições farmacêuticas e a sua utilização em terapia. 0 receptor P2X7 (anteriormente conhecido como receptor P2Z), que é um canal iónico accionado por ligandos, está presente em vários tipos de células, essencialmente aqueles conhecidos como estando envolvidos no processo inflamatório/imunitário, especificamente, macrófagos, mastócitos e linfócitos (T e B). A activação do receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, em particular, adenosina trifosfato, conduz à libertação de interleucina-ΐβ (IL-Ιβ) e à formação de células gigantes (macrófagos/células microgliais), desgranulação (mastócitos) e perda da L-selectina (linfócitos) . Os receptores P2X7 estão também localizados nas células apresentadoras de antigénio (APC), queratinócitos, células acinares salivares (células parótidas), hepatócitos, eritrócitos, células eritroleucémicas, monócitos, fibroblastos, células da medula óssea, neurónios e células mesangiais renais. Os documentos WO99/29660 e W099/29661 referem-se a derivados de adamantano que demonstram actividade antagonista para o receptor P2X7.
Será desejável preparar compostos eficazes como 1 antagonistas do receptor P2X7 para utilização no tratamento de doenças inflamatórias, imunitárias ou cardiovasculares, nas etiologias das quais o receptor P2X7 pode desempenhar uma função.
De acordo com a presente invenção, é assim proporcionado um composto de fórmula geral
em que D representa CH2 ou CH2CH2, de um modo preferido, CH2; E representa NHC(O); R e R2 representam, cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo), amino (NH2), nitro (NO2) , alquiloCi-C6 ou trifluorometilo, mas R1 e R2 não podem, simultaneamente, representar hidrogénio R3 representa um grupo de fórmula
R4 representa um grupo alquiloCi-Cê/ X representa um grupo NR13; 2 R5 representa hidrogénio; e R13 representa hidrogénio; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
No contexto do presente pedido, excepto quando indicado em contrário, um substituinte alquilo ou porção alquilo num grupo substituinte pode ser linear ou ramificado. Na presente invenção, um grupo ou porção alquilo pode conter até 6 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Um grupo alceniloC2-C6 pode ser linear ou ramificado. Num grupo di-alquilCi-C6-amino, as porções alquilo podem ser iguais ou diferentes.
De um modo preferido, R1 e R2 representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo amino, nitro, alquiloCi-C4 ou trifluorometilo (mas R1 e R2 não podem simultaneamente, representar, um átomo de hidrogénio).
De um modo mais preferido, R1 e R2 representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo amino, nitro, alquiloCi-C3 ou trifluorometilo (mas R1 e R2 podem não representar, simultaneamente, um átomo de hidrogénio).
De um modo muito preferido, R1 e R2 representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou cloro (mas R1 e R2 podem não representar simultaneamente um átomo de hidrogénio). R4 representa um grupo alquiloCi-C6, por exemplo, um grupo alquiloCi-C6 linear, tal como CH2, (CH2)2, (CH2)3 ou (CH2)4. 3
Os compostos preferidos da invenção incluem: 5- (2-Aminoetil) -2-cloro-N- (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-ilmetil)benzamida, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) , como definido acima, que compreende: (a) quando X representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou grupo NR13, fazer reagir um composto de fórmula geral
em que L1 representa um grupo de saída (e. g., um átomo de halogéneo ou grupo trifluorometanossulfonato) e D, E, R1, R2 e R4 são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula geral
H
(IV) em que X' representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo NR13 e R5 é como definido na fórmula (I) , 4 opcionalmente, na presença de um sal de prata adequado (e. g., trifluorometanossulfonato de prata); ou (b) quando X representa um grupo NR13, fazer reagir um composto de fórmula geral
em que R20 representa uma ligação ou grupo alquiloCi-C5 e D, E, R1 e R2 são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula f-k
(VI): em que R5 e R13 são como definido na fórmula (I), na presença de um agente de redução (e. g., triacetoxiboro-hidreto de sódio); e, opcionalmente, depois (a) ou (b) , conversão do composto de fórmula (I) obtido num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Os processos da invenção podem ser efectuados, de um modo conveniente, num solvente, e. g., um solvente orgânico, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura, e. g., na gama de 0 a 200 °C, de um modo preferido, na gama de 0 a 150 °C. 5
Os compostos de fórmula (V) , nos quais R20 representa uma ligação, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral
em que Hal representa um átomo de halogéneo, tal como bromo, e D, E, R1 e R2 são como definido na fórmula (I), com uma base, tal como t-butil-litio e, depois, com um agente de formilação, tal como dimetilformamida.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser convenientemente preparados por reacção de um composto de fórmula geral
D
(vm) em que R25 representa NH2 ou 002Η e D é como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula geral
6 (ix) em que R30 representa CO2H ou NH2, e R1, R2 e Hal são como definido na fórmula (VII) acima.
Podem ser preparados compostos de fórmula (V) nos quais R20 representa um grupo alquiloCi-Cs, por exemplo, ao fazer reagir um composto de formula (V) correspondente, no qual R representa uma ligação com óxido de (metoximetil)difenilfosfina na presença de uma base, ou com um composto de fórmula geral r£?^(ch!)„'^Y°r II OR·
0 PO no qual néO, 1, 2ou3eReR' representam, independentemente, grupos alquiloCi-C6, seguido por hidrogenação.
Alternativamente, podem ser preparados compostos de fórmula (V) , nos quais R20 representa um grupo alquiloC2-C5, por reacção de um composto de fórmula (VII) com um alcenol (e. g., 2-propen-l-ol (álcool alilico), but-3-enol, pent-4-enol ou hex-5-enol) na presença de um catalisador de paládio, seguido, opcionalmente, por uma reacção de hidrogenação e uma reacção de oxidação utilizando, por exemplo, reagente periodinano de Dess-Martin (estes dois últimos passos não são necessários quando o alcenol é álcool alilico).
Como uma outra alternativa, podem ser preparados compostos de fórmula (V) nos quais R20 representa um grupo alquiloC2-C5 por reacção de um composto de fórmula (VII) com um éster de alcenoato (e. g., acrilato de metilo ou acrilato de etilo) na presença de um catalisador de paládio, tal como acetato de 7 paládio, seguido por redução do grupo éster num grupo hidroxilo e, depois, oxidação no aldeído com um agente oxidante (e. g., reagente periodinano de Dess-Martin).
Os compostos de fórmula (I) , em que E representa um grupo NHC (0) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral
(Xi) em que R1, R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e X representa NR13, por reacção com adamantilmetilamina ou adamantiletilamina, na presença de um agente de junção, tal como 1,1'-carbonildiimidazole.
Os compostos de fórmula (XI) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral
(xm) em que L2 representa um grupo de saída (tais como um átomo de halogéneo ou grupo trifluorometanossulfonato) e R1, R2 e R4 são como definido na fórmula (I), como um composto de fórmula (IV) como definido acima, opcionalmente, na presença de um sal de prata, tal como trifluorometanossulfonato de prata.
Os compostos de formula (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X) , (XIII) e (XIV) , bem como os compostos HO-R7Z, HS-R7Z e H2N-R7Z estão disponíveis comercialmente, são bem conhecidos na literatura ou podem ser facilmente preparados utilizando técnicas conhecidas.
Será evidente para o especialista na técnica que, nos processos da presente invenção, certos grupos funcionais, tais como grupos hidroxilo, carboxilo, aldeído, carbonilo ou amino, nos reagentes de partida ou compostos intermediários, podem necessitar de ser protegidos com grupos de protecção. Assim, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver, numa certa fase, a remoção de um ou mais grupos de protecção. A protecção e desprotecção de grupos funcionais é descrita em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) .
Os compostos de formula (I) podem ser convertidos num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido, um sal de adição de ácido, tal como cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato, ou um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio.
Certos compostos de formula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção engloba todos os isómeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e suas misturas, incluindo racematos. Os tautómeros e suas misturas também constituem um aspecto da presente invenção. 9
Os compostos da presente invenção são vantajosos pelo facto de apresentarem actividade farmacológica e utilidade como moduladores da actividade do receptor P2X7. São, deste modo, indicados como fármacos para utilização no tratamento ou prevenção de artrite reumatóide, osteoartrite, psoriase, dermatite alérgica, asma, hipersensibilidade das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), bronquite, choque séptico, glomerulonefrite, doença do intestino irritável, doença de Crohn, colite ulcerosa, aterosclerose, crescimento de metástase de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, meningite, osteoporose, lesão por queimadura, doença cardíaca isquémica, apoplexia, doença vascular periférica e varizes.
Consequentemente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido, para utilização em terapia.
Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido, na preparação de um medicamento para utilização em terapia.
No contexto do presente pedido, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" excepto quando existem indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser construídos em concordância.
Espera-se que a profilaxia seja particularmente relevante para o tratamento de pessoas que sofreram de um episódio anterior, ou foram, de outro modo, considerados em risco da 10 doença ou patologia em questão. As pessoas em risco de desenvolverem uma doença ou patologia em particular incluem, geralmente, aqueles com um historial familiar da doença ou patologia ou aqueles que foram identificados por rastreio ou teste genético, como sendo particularmente susceptiveis para desenvolverem a doença ou patologia.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método de efectuar imunossupressão (e. g., no tratamento de artrite reumatóide, doença do intestino irritável, aterosclerose, psoriase, doença pulmonar, e. g. COPD ou bronquite ou doenças do sistema nervoso central, e. g., doença de Alzheimer ou apoplexia) que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido, a um doente.
Para as utilizações terapêuticas acima mencionadas, a dosagem administrada irá, certamente, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença ou patologia indicada. Para efectuar imunossupressão, a dosagem diária do composto de fórmula (I) estará, tipicamente, na gama de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados por si só, mas, geralmente, serão administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá compreender, de um modo preferido, de 0,05 a 99% em peso 11 (percentagem em peso), de um modo mais preferido, de 0,10 a 70% em peso do ingrediente activo e de 1 a 99, 95% em peso, de um modo mais preferido, de 30 a 99,90% em peso de um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens em peso baseadas na composição total.
Assim, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção também proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas topicamente (e. g. - nos pulmões e/ou vias aéreas ou na pele) na forma de soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoroalcano e formulações de pó seco; ou sistemicamente, e. g., por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos ou por administração parentérica na forma de soluções ou suspensões, ou por administração subcutânea ou administração rectal na forma de supositórios ou transdermicamente. A presente invenção será agora explicada por referência aos seguintes exemplos ilustrativos. 12
Exemplo 1 5-(2-Aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.I3'7]dec-1-ilmetil)benzamida
NH2 a) 5- (Bromometil) -2-cloro-N- (2-triciclo[3.3.1.l3,7]dec-l--ilmetil)-benzamida A uma solução de ácido 2-cloro-5-(bromometil)-benzóico (1,0 g) em diclorometano (25 mL) a 0 °C, foi adicionado dimetilformamida (0,05 mL) seguida por cloreto de oxalilo (0,52 mL) . A reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo seco sob vácuo elevado. O resíduo foi
dissolvido em diclorometano (20 mL) e adicionado a uma solução de sal cloridrato de 2-adamantanometilamina (0,95 g) em diclorometano (20 mL) e diisopropiletilamina (2 mL) a 0 °C. A reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Os orgânicos foram lavados com água (20 mL) , depois, com solução aquosa de cloreto de amónio saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para um sólido. O material em bruto foi recristalizado 13 a partir de diclorometano/hexano para proporcionar o composto do subtítulo como um sólido branco (1,3 g). b) 2-Cloro-5- (cianometil) -N- (triciclo [3.3.1.13'7] dec-1-ilmetil)benzamida
Foi adicionado cianeto de potássio (525 mg) e 18-coroa-6 (150 mg) a uma solução de 5-(bromometil)-2-cloro-N- (2-triciclo [3.3.1. I3'7] dec-l-ilmetil)-benzamida (Exemplo Ia, 1,8 g) em etanol (50 mL) e a mistura aquecida sobre refluxo durante 24 h. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura e o resíduo particionado entre acetato de etilo e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. Os orgânicos foram separados, lavados com solução salina saturada, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. A purificação por cromatografia em sílica (eluída com um gradiente de iso-hexano/acetato de etilo/ 4:1 para 6:4) proporcionou o produto do subtítulo como um sólido cor de rosa (1,0 g). EM (APCI +ve) 343/345 (M+H)+ RMN de 3H (DMSO-d6) δ 8,38 (1H, t) ; 7,52 (1H, d); 7,43-7,38 (2H, m) ; 4,08 (2H, s) ; 2,94 (2H, d); 1,92 (3H, s) ; 1,63 (6H, q) ; 1,52 (6H, s) . c) Éster 1,1-dimetiletílico do ácido [2-[4-cloro-3-([(triciclo[3.3.1.I3'7]dec-l-ilmetil)amino]carbonil]fenil]-etil]carbâmico
Foi adicionado, em porções, boro-hidreto de sódio (1,6 g) a 14 uma solução arrefecida de 2-cloro-5-(cianometil)-N-(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)benzamida (Exemplo Ib, 2,1 g), éster 1,1-dimetiletílico do ácido (1,1-dimetiletoxi)carbonil-carbónico (2,67 g) e cloreto de cobalto (II) (1,6 g) em metanol (100 mL) . Após 1,5 h, o solvente foi evaporado e o resíduo transformado numa massa espessa entre acetato de etilo e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e os sais de cobalto insolúveis filtrados. A fase orgânica foi separada e lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto do subtítulo como uma espuma (2,2 g). EM (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ RMN de ΧΗ (CDC13 ) δ 7,54 (1H( - d); 7, 34 (1H, d); 7,19 (1H, dd) ; 6,28 (1H, s, br) ; 4,54 (1H, s, br); 3,39 (2H, q) ; 3,18 (2H, d) ; 2,80 (2H. t); 2,04 (3H, s) ; 1,70 (6H, g); 1,64 (6H. . s) ; 1,42 (9H, s) . d) Sal cloridrato de 5- (2-aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo [3.3.1.13,7] dec-l-ilmetil) benzamida
Foi adicionado ácido clorídrico (4 M em 1,4-dioxano, 3,0 mL) a uma solução de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [2-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.13'7]dec-l-ilmetil)amino] carbonil]fenil]etil]carbâmico (2,2 g, Exemplo Ic) em metanol/dicloro-metano (1:1) (50 mL) . Após 24 h, o solvente foi evaporado para deixar o composto do titulo como uma espuma (1,85g) . EM (APCI +ve) 347/349 (M+H)+ 15 RMN de 1R (DMSO-de) δ 8,31 (1H, t) ; 8,15 (3H, s, br) ; 7,43 (1H, d); 7,31 (2H, m); 3,05-2, 98 (2H, m) ; 2, 95-2, 85 (4H, m) ; 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Análise Farmacológica
Certos compostos, tais como adenosina trifosfato de benzoilbenzoilo (bbATP) são conhecidos como sendo agonistas do receptor P2X7, efectuando a formação de poros na membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37 (3) , p. 126).
Consequentemente, quando o receptor é activado utilizando bbATP na presença de brometo de etideo (uma sonda de ADN fluorescente), é observado um aumento na fluorescência do brometo de etideo ligado ao ADN intracelular. O aumento na fluorescência pode ser utilizado como uma medição da activação do receptor P2X7 e, por isso, para quantificar o efeito de um composto no receptor P2X7.
Deste modo, cada um dos compostos do titulo dos Exemplos foi testado para a actividade antagonista no receptor P2X7. Assim, o teste foi efectuado em placas de microtitulaçâo de 96 poços de fundo plano, sendo colocado nos poços 250 pL de solução de teste compreendendo 200 pL de uma suspensão de células THP-1 (2,5 x 106 células/mL) contendo brometo de etideo 10“4 M, 25 pL de uma solução de tampão rica em potássio contendo bbATP 10"5 M bbATP e 25 pL da solução de tampão rica em potássio contendo composto de teste 3 x ΙΟ"5 Μ. A placa foi coberta com uma folha de plástico e incubada a 37 °C durante uma hora. A placa foi depois medida num leitor de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitação a 520 nm, emissão a 595 nm, largura das fendas: 16 Εχ 15 nm, Em 20 nm. Para os objectivos de comparação, foram utilizados em separado, bbATP (um agonista do receptor P2X7) e 5-fosfato de piridoxal (um antagonista do receptor P2X7) no teste como controlos. Para as leituras obtidas, foi calculado um valor de pIC50 para cada um dos compostos de teste, sendo este valor o logaritmo negativo da concentração de composto de teste necessária para reduzir a actividade do agonista bbATP em 50%. Cada um dos compostos de teste dos Exemplos demonstrou actividade antagonista, com um valor de pIC50 >5,0.
Lisboa, 4 de Maio de 2007 17

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral
    em que D representa CH2 ou CH2CH2; E representa NHC(O); R1 e R2 representam, cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, amino, nitro, alquiloCi-C6 ou trifluorometilo, mas R1 e R2 não podem simultaneamente representar hidrogénio R3 representa um grupo de fórmula R dl); R4 representa um grupo alquiloCi-C6; X representa um grupo NR13; R5 representa hidrogénio; e R13 representa hidrogénio; 1 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que D representa CH2.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que R1 e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo amino, nitro, alquiloCi-C3 ou trifluorometilo.
  4. 4. Composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, que é 5-(2-Aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.I3'7]dec--1-ilmetil)benzamida.
  5. 5. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) , como definido na reivindicação 1, que compreende: a) fazer reagir um composto de fórmula geral
    em que L1 representa um grupo de saida e D, E, R1, R2 e R4 são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula geral 2 Ην
    (VD em que R5 e R13 são como definido na fórmula (I), opcionalmente, na presença de um sal de prata adequado; ou (b) fazer reagir um composto de fórmula geral
    em que R20 representa uma ligação ou grupo alquiloCi-Cs e D, E, R1 e R2 são como definido na fórmula (I) , com um composto de fórmula geral (VI), como definido em (a) acima, na presença de um agente de redução; e, opcionalmente, depois (a) ou (b), converter o composto de fórmula (I) obtido num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 3
  7. 7. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, como reivindicado na reivindicação 5, que compreende misturar um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização em terapia.
  9. 9. Composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização no tratamento da artrite reumatóide.
  10. 10. Composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica.
  11. 11. Composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para utilização no tratamento da osteoartrite.
  12. 12. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na preparação de um medicamento para utilização em terapia. 4
  13. 13. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da artrite reumatóide.
  14. 14. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica.
  15. 15. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de osteoartrite. Lisboa, 4 de Maio de 2007 5
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