HU225480B1 - Substituted benzylaminopiperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof - Google Patents

Description

A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 225 480 Β1

A találmány új szubsztituált benzil-amino-piperidinszármazékokra vonatkozik, amelyek felhasználhatók a gyógyászatban kemoterápiásán. Közelebbről a találmány olyan szubsztituált piperidinszármazékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, amelyek különösen értékesek arra való tekintettel, hogy képesek az úgynevezett P anyagot antagonizálni. fgy ezek a vegyületek felhasználhatók a gyomor-bélrendszer rendellenességei, a központi idegrendszer (a továbbiakban angolszász rövidítéssel: CNS) rendellenességei, gyulladásos megbetegedések, hányás, vizelet-visszatartási problémák, fájdalom, migrén, napozás utáni bőrleégés, angiogenezis, a Helicobacter pylori által okozott rendellenességek és káros állapotok, de különösen emlősöknél, elsősorban az embernél CNS-rendellenességek kezelésére.

A P anyag a természetben előforduló undekapeptid, amely a peptidek tachykinincsaládjába tartozik. Az utóbbiak a simaizomzat szöveteire azonnali stimulálóhatásúak. Közelebbről a P anyag olyan, farmakológiailag aktív neuropeptid, amely emlősökben képződik (először a bélből került Izolálásra), és jellegzetes aminosavszekvenciáját a 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A P anyag és más tachykininek széles körű hatását számos megbetegedés patofiziológiájában a szakirodalomban részletesen leírták, fgy például a legutóbbi időkben ismertették, hogy a P anyag részt vesz a fájdalom vagy migrén transzmissziójában, továbbá olyan központi idegrendszeri rendellenességek kiváltásában, mint a szorongás és skizofrénia, valamint légzőszervi és gyulladásos megbetegedések, például asztma és reumás ízületi gyulladás, emésztési zavarok, az emésztőcsatorna megbetegedései, például fekélyes vastagbéigyulladás és az úgynevezett Crohn-megbetegedés kiváltásában. Ismeretes továbbá, hogy a tachykininantagonisták felhasználhatók allergiás állapotok, immunoreguláció, értágulás, hörgőgörcsök, a zsigerek reflex- vagy neuronális szabályozási nehézségei, Alzheimer-típusú öregkori elbutulás, hányás, napozás utáni bőrpanaszok, valamint a Helicobacter pylori okozta fertőzés kezelésére.

A WO 93/01170, WO 93/00331 és WO 93/11110 számú nemzetközi közrebocsátási iratok ismertetnek nagyszámú piperidinszármazékot, mint tachykininantagonistát, így például P anyag vonatkozásában antagonista hatású vegyületeket.

Felismertük, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű szubsztituált piperidinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik jó antagonista hatásúak a P anyag vonatkozásában, különösen jó hatásúak CNS-rendellenességek esetében, így felhasználhatók gasztrointesztinális rendellenességek, a központi idegrendszer rendellenességei, gyulladásos megbetegedések, hányás, vizelet-visszatartási nehézségek, fájdalom, migrén, napozás utáni bőrártalmak, angiogenezis és Helicobacter pylori által okozott károsodások és hasonló rendellenességek kezelésére emlősöknél, különösen az embernél.

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében

R jelentése halogén-(2-8 szénatomos alkenil)-, halogén-(2-8 szénatomos alkinil)-, legfeljebb szénatomot tartalmazó halogén-cikloalkenil- vagy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó halogén-cikloalkinil-csoport;

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; vagy R és R¹ a benzolgyűrű, illetve R és R¹ között megosztott két szénatommal együtt olyan kondenzált 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot, amelynek egyik szénatomja adott esetben helyettesítve lehet egy oxigénatommal, és egy vagy két szénatom adott esetben szubsztituálva lehet legfeljebb négy szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-6 szénatomos alkilcsoportok és halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoportok közül megválasztott helyettesítővel;

X jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy fenoxicsoport; és

Ar jelentése halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek gasztrointesztinális rendellenességek, a központi idegrendszer rendellenességei, gyulladásos megbetegedések, hányás, vizelet-visszatartási nehézségek, fájdalom, migrén, napozás utáni bőrártalmak, angiogenezis, valamint a Helicobacter pylori által okozott rendellenességek és hátrányos állapotok kezelésére, különösen CNS-rendellenességek kezelésére alkalmasak emlősöknél, elsősorban embereknél. A találmány szerinti gyógyászati készítmények terápiásán hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

A leírásban a „halogén-(1-8 szénatomos alkil)-csoport” kifejezés alatt olyan egyenes vagy elágazó 1-8 szénatomos alkilcsoportokat értünk, amelyek egy vagy több halogénatommal, azaz klór-, fluor-, jód- vagy brómatommal szubsztituáltak. Példaképpen megemlíthetjük a trifluor-metil-, difluor-etil-, trifluor-etil-, pentafluor-etil-, trifluor-izopropil-, tetrafluor-izopropil-, pentafluor-izopropil-, hexafluor-izopropil- vagy a heptafluor-izopropil-csoportot.

A „halogén-(2-8 szénatomos alkenilj-csoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkenilcsoportokat értünk, amelyek egy vagy több halogénatommal, azaz klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal helyettesítettek. Példaképpen megemlíthetjük a 3,3,3-trifluor-propenil- vagy 1,1-dimetil-4,4,4-trifluor-butenil-csoportot.

A „halogén-(2-8 szénatomos alkinilj-csoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkinilcsoportokat értünk, amelyek szubsztituálva vannak egy vagy több halogénatommal, azaz klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal. Példaképpen megemlíthetjük a 3,3,3-trifluor-propinil- vagy 1,1-dimetil-4,4,4-trifluor-butinil-csoportot.

HU 225 480 Β1

A „halogén-(1-8 szénatomos alkoxi)-csoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkoxicsoportokat értünk, amelyek egy vagy több halogénatommal, azaz klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal szubsztituáltak. Példaképpen megemlíthetjük a difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy 2,2,2-trifluor-etoxi-csoportot.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, mimellett ezek az alkenil- és alkinilrészek 2-7 halogénatommal helyettesítettek.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, mimellett ezek a csoportok kettő vagy három fluoratommal helyettesítettek. Példaképpen megemlíthetjük R jelentésére a trifluor-1,1-dimetil-metil-3-butinil-csoportot.

Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R jelentése 4-7 fluoratommal helyettesített 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport. Az ilyen esetekben R jelentése például pentafluor-izopropenil-csoport lehet.

R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metoxicsoport, különösen előnyösen hidrogénatom.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél R és R¹ együtt a benzolgyűrű, illetve R és R¹ között megosztott kettő szénatommal olyan kondenzált 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkotnak, amelynek egyik szénatomja adott esetben oxigénatommal lehet helyettesítve. E 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport egy vagy kettő szénatomján adott esetben legfeljebb négy, előnyösebben egy vagy kettő szubsztituens, éspedig fluroatomok és trifluor-metil-csoportok közül megválasztott szubsztituens lehet. Még előnyösebben R és R¹ a benzolgyűrű, illetve R és R¹ között megosztott két szénatommal együtt (trifluor-metil)-ciklopentil-, (trifluor-metil)-ciklohexil-, difluor-ciklohexil- vagy difluor-dimetil-ciklohexil-csoportot alkot.

X jelentése előnyösen halogénatom vagy metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy fenoxicsoport, még előnyösebben metoxi-, difluor-metoxi- vagy (trifluor-metoxi )-csoport, a leginkább előnyösen metoxicsoport. X előnyösen a fenilgyűrű 2-helyzetében kapcsolódik.

Ar jelentése előnyösen fenilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik.

Ebben a képletben

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metoxicsoport;

R² és R³ egymástól függetlenül 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportot jelent, vagy R² és R³ együtt 2-6 szénatomot tartalmazó alkilidéncsoportot alkot, mimellett az említett alkenil-, alkinil- és alkilidéncsoportok adott esetben legfeljebb 7 halogénatommal szubsztituáltak lehetnek; vagy

R¹ és R² együtt a benzolgyűrűvel 4-6 szénatomot tartalmazó kondenzált cikloalkilcsoportot alkotnak, amelynek egyik szénatomját adott esetben oxigénatom helyettesíti, illetve a 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport legfeljebb négy szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoportok közül megválasztott szubsztituenssel adott esetben helyettesített lehet.

Ezeknél a vegyületeknél az előnyös sztereokémia a

2-aril- és 3-benzil-amino-csoportok vonatkozásában a (2S,3S)-konfiguráció.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyös a következő vegyület:

(25.35) -3-[5-(1,1-dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil)-2metoxi-benzilj-amino-2-fenil-piperidin vagy sói.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyös továbbá a következő vegyület is:

(25.35) -3-{5-[2,2-difluor-1-(trifluor-metil)-etenil]-2metoxi-benzil}-amino-2-fenil-piperidin vagy sói.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a következő vegyületek is:

(25.35) -3-{[5-metoxi-1-(trifluor-metil)-indán-6-iljmetil}-amino-2-fenil-piperidin vagy sói;

(25.35) -3-{[6-metoxi-1-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-7-il]-metil}-amino-2-fenil-piperidin vagy sói; és (25.35) -3-[(2,2-difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-7-il)-metil]-amino-2-fenil-piperidin vagy sói.

A találmány szerinti (I) általános képletű piperidinszármazékok előállíthatók a következőkben ismertetett eljárásokkal, illetve a következőkben említésre kerülő reakcióvázlatokban bemutatott módon. Ha csak másképpen nem jelezzük, az említett reakcióvázlatokban R, X és Ar jelentése a korábban megadott.

Az első előállítási eljárást az A-l. reakcióvázlatban mutatjuk be.

E reakcióvázlat értelmében az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (lll) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá. A redukálást végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel vagy különböző, hidrid típusú reagenssel a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben. A katalitikus hidrogénezést végrehajthatjuk egy fémkatalizátor, például palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében. A célszerűen alkalmazható hidrid típusú redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk bór-hidrideket, így például a nátrium-bór-hidridet (NaBH₄), nátrium-ciano-bór-hidridet (NaBH₃CN) és a nátrium-triacetoxi-bór-hidridet [NaB(OAc)₃H], valamint boránokat, alumíniumbázisú reagenseket és trialkil-szilánokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk poláros oldószereket, így például a metanolt, etanolt, metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, dioxánt és az etil-acetátot. Ezt a reagáltatást jellegzetesen -78 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és 48 óra, előnyösen 0,5 és 12 óra közötti reakcióidővel hajthatjuk végre.

HU 225 480 Β1

Alternatív módon a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az A-ll. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Z jelentése kilépőatom vagy -csoport, például halogénatom vagy egy szulfonátcsoport, például tozilát- vagy mezilátcsoport.

Az A-ll. reakcióvázlat értelmében tehát az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást egy bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében egy poláros oldószerben, például metanolban, etanolban, ízopropanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajthatjuk végre. A reagáltatást jellegzetesen -78 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és 48 óra, előnyösen 0,5 és 12 óra közötti reakcióidővel hajthatjuk végre.

A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy megfelelő (III) általános képletű aldehidszármazékot redukálunk, majd az így kapott vegyület hidroxilcsoportját Z kilépőatommá vagy -csoporttá alakítjuk. A (III) általános képletű aldehidszármazékok redukálását különböző típusú redukálószerekkel a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben hajthatjuk végre. Célszerűen alkalmazható redukálószer/oldószer rendszer például a nátrium-tetrahidroborát (NaBH₄) metanolban vagy etanolban; lítium-tetrahidroborát (LiBH₄) tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben; lítium-tetrahidroalumínium (LiAIH₄), lítium-trietoxi-hidroalumínium [LiAI(OEt)₃H], lítium-terc-butoxi-hidroalumínium [LiAI(OBut)₃H] vagy alumínium-trihidrid (AIH₃) tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben; és az izobutil-alumínium-hidrid (i-BUAIH₂) vagy diizopropil-alumínium-hidrid (DIBAL-H) diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy n-hexánban. Ezt a reagáltatást általában -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és 12 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre. Az így kapott vegyület hidroxilcsoportját azután kilépőatommá, például halogénatommá, így például klór-, bróm-, jódvagy fluoratommá, vagy egy kilépőcsoporttá, például szulfonátcsoporttá, beleértve a tozilát- vagy mezilátcsoportot, alakítjuk. A hidroxilcsoportnak a Z kilépőatommá vagy -csoporttá való átalakítását a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például ha Z jelentése egy szulfonátcsoport, például tozilát- vagy mezilátcsoport, akkor a hidroxilvegyületet egy szulfonáttal reagáltatjuk piridin vagy trietil-amin jelenlétében diklór-metánban. Ha Z jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, akkor a hidroxilvegyületet egy SOX₂ általános képletű vegyülettel - ebben a képletben X jelentése klór- vagy brómatom - kezeljük piridinben.

A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók a B-l. reakcióvázlatban bemutatott módon. E reakcióvázlat értelmében tehát a (III) általános képletű vegyületek előállíthatók az (V) általános képletű vegyületek közvetlen vagy közvetett formilezésével. E célra a szakirodalomból ismert bármely formilezési módszert használhatjuk, pontosabban olyan módszereket, amelyek alkalmasak formilcsoportnak benzolgyűrűre való felvitelére. így például direkt formilezést hajthatunk végre úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy alkalmas formilezőszerrel kezelünk egy alkalmas katalizátor jelenlétében. Célszerűen alkalmazható formilezőszer/katalizátor rendszerek közé tartozik a diklór-metil-metil-éter/titán(IV)-klorid (CI₂CHOH₃/TiCI₄), trifluor-ecetsav (CF₃CO₂H)/hexametilén-tetramin (módosított Duff-módszer) és foszforil-triklorid (POCI₃)/dimetil-formamid (Vilsmeier-reagens). Indirekt formilezést hajthatunk végre úgy, hogy először egy (V) általános képletű vegyületet halogénezünk, ezután a bevitt halogénatomot cianocsoporttal helyettesítjük, és az így kapott cianoszármazékot redukáljuk. A halogénezést e célra végrehajthatjuk például az Oláh, G. A. és munkatársai által a J. Org. Chem., 58, 3194 (1993) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A halogénatom cianocsoporttal való helyettesítését végrehajthatjuk például a Tschaem, D. M. és munkatársai által a Synth. Commun., 24, 887 (1994) szakirodalmi helyen vagy a Tagaki, K. és munkatársai által a Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 1118 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az e célból végzett redukálást végrehajthatjuk például diizopropil-alumínium-hidriddel (DIBAL-H) diklór-metánban vagy Raney-nikkellel hangyasavban.

A kiindulási (V) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy ismert módszerekkel előállíthatók. így például az X helyén alkoxicsoportot hordozó (V) általános képletű vegyületek előállíthatók megfelelő, X helyén hidroxilcsoportot hordozó (V) általános képletű vegyületek O-alkilezése útján egy bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók más, a következő szakirodalmi publikációkban ismertetett módszerekkel is:

(A) trifluor-metilezés: J. Alkalmas. Chem. Soc., 111, 393-395 (1989);

(B) terc-alkilezés: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 19 (11), 900-901 (1980); vagy (C) terc-alkil-halogenidek kemoszelektív és pozícióspecifikus metilezése titán(IV)-metillel: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 19 (11), 901-902 (1980); és keton fluorozása: Organic Reaction, 35 (1988).

A (III) általános képletű vegyületekben R utólag átalakítható bármely kívánatos R” szubsztituenssé (például CF₂CH₃ vagy CH₂CH₃) a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például a következő B-ll. reakcióvázlatban bemutatott módon.

A B-ll. reakcióvázlatban A jelentése például acetálvagy cianocsoport. A B-ll. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat kiindulási anyagaiként használt (VI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, amelyek ismert módszerekkel, például a Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) vagy a Bull. Chem. Soc., Jpn., 51, 2435 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel állíthatók elő.

HU 225 480 Β1 így például az A helyén cianocsoportot és R helyén alkil-karbonil-csoportot hordozó (VI) általános képletű vegyület [lásd Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987)] tioketalizálásnak, majd ezt követően az így kapott (VII) általános képletű vegyület szubsztituálásnak vethető alá [lásd J. Org. Chem., 51, 3508 (1986)]. Az A helyén acetálcsoportot és R helyén halogénatomot hordozó (VI) általános képletű vegyületek [lásd Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978)] alkilezhetők a megfelelő (VII) általános képletű vegyületek előállítása céljából [lásd Synthetic Comm., 18, 965 (1988)].

Az így kapott (VII) általános képletű vegyületek azután szolvolízisnek vagy alkalmas reakciókörülmények között redukálásnak vethetők alá olyan (Vili) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknél R átalakult R’ szubsztituenssé (például CF₂CF₃ vagy CF₂CH₃ helyettesítővé) [lásd J. Org. Chem., 24, 627 (1959); és „Protective group in organic synthesis” című könyv 180. és 191. oldalai; a könyv a John Wiley and Sons Inc. kiadó gondozásában 1991-ben jelent meg].

Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az A-lll. reakcióvázlatban bemutatott módon.

Az A-lll. reakcióvázlat első lépésében a (IX) általános képletű vegyületek - a képletben Ar jelentése például fenilcsoport - aminocsoportjának megvédését végrehajthatjuk (tBuOCO)₂O-vegyülettel (a továbbiakban rövidítve: BOC₂O) egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát (NaHCO₃) vagy trietil-amin (Et₃N) jelenlétében végzett kezelés útján, amikor egy (X) általános képletű vegyületet kapunk. Az utóbbit azután hidrogenolízisnek vetjük alá, amikor egy megfelelő (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar jelentése fenilcsoport - kapunk. Alternatív módon a (IX) általános képletű vegyületek aminocsoportjának megvédését végrehajthatjuk karbobenzoxi-kloriddal (Cbz-CI) egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében végzett kezelés útján. A hidrogenolízist végrehajthatjuk hidrogéngázzal vagy ammónium-formiáttal (HCO₂NH₄) egy fémkatalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor (így például 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor) jelenlétében egy alkalmas oldószerben végzett kezelés útján. Egy így kapott (XI) általános képletű vegyületet ezután az A-l. reakcióvázlatnál ismertetett reduktív aminálásnak vetünk alá. Végül egy így kapott (XII) általános képletű vegyületet a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk savval, például hidrogén-kloriddal metanolban, tömény sósavoldattal etil-acetátban vagy trifluor-ecetsavval diklór-etánban végzett kezelés útján.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a korábbiakban referált reakcióvázlatokban bemutatott köztitermékek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel különíthetők el és tisztíthatók, így például átkristályosítással vagy kromatografálással.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek legalább kettő aszimmetriacentrumot tartalmaznak, különböző sztereoizomer formákban vagy konfigurációkban lehetnek. így a találmány szerinti vegyületek lehetnek szeparált (+)- és (-)-konfigurációjú optikailag aktív formákban, illetve ezek elegyeinek formáiban. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes ilyen formát. Az egyes izomerek ismert módszerekkel, például optikai rezolválássál, optikailag szelektív reagáltatással vagy a végtermék vagy valamely köztiterméke kromatográfiás szeparálásával állíthatók elő.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti piperidinszármazékok bázikus vegyületek, képesek a legkülönbözőbb sókat képezni különböző szervetlen és szerves savakkal. Bár az ilyen savaknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük a gyógyászatban való felhasználás céljából, a gyakorlatban gyakran célszerű lehet először a reakcióelegyből a szabad piperidinbázist gyógyászatilag nem elfogadható só formájában elkülöníteni, és azután ezt a sót a megfelelő szabad bázissá átalakítani egy bázikus reagenssel végzett kezelés útján, végül a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani. A találmány szerinti bázikus plperidinszármazékok savaddíciós sói egyszerűen előállíthatók úgy, hogy a bázikus vegyületet megfelelő mennyiségben vett ásványi vagy szerves savval kezeljük vizes oldószerben vagy egy alkalmas szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos elpárologtatásakor az előállítani kívánt szilárd só kapható. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához felhasználhatunk nem toxikus savaddíciós sókat, azaz gyógyászatilag elfogadható anionokat, például hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, nitrát,- szulfát-, biszulfát-, foszfát-, savas foszfát-, acetát-, laktál-, citrát-, savas citrát-, tartarát-, bitartarát-, szukcinát-, maleát-, fumarát-, glikonát-, szacharát-, benzoát-, metánszulfonát-, etánszulfonát-, benzolszulfonát-, p-toluolszulfonát- vagy pamoát- [azaz 1,1’-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)-sókat képezni alkalmas savakat.

A savas csoportokat is tartalmazó találmány szerinti plperidinszármazékok bázikus sókat képezhetnek különböző gyógyászatilag elfogadható kationokkal. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük az alkálifémvagy alkáliföldfémsókat, különösen a nátrium- és káliumsókat. Ezek a sók is ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható bázikus sók előállítására alkalmas reagensek olyan bázisok, amelyek képesek a találmány szerinti savas piperidinszármazékokkal nem toxikus bázikus sókat képezni. Ilyen nem toxikus bázikus sók leszármaztathatók gyógyászatilag elfogadható kationokból, például nátriumból, káliumból, kalciumból vagy magnéziumból. Ezek a sók egyszerűen előállíthatók úgy, hogy egy megfelelő savas piperidinszármazékot az előállítani kívánt gyógyászatilag elfogadható sónak megfelelő kationt tartalmazó vizes oldattal kezelünk, majd szárazra párlást végzünk, előnyösen csökkentett nyomáson. Alternatív módon ezek a sók úgy is előállíthatók, hogy a savas vegyületek rövid szénláncú alkánkarbonsavakkal készült oldatát összekeverjük az előállítani kívánt sónak megfelelő alkálifém-alkoholáttal, majd az így kapott reakcióelegyet az előzőekben ismertetett módon

HU 225 480 Β1 szárazra pároljuk. Mindkét esetben a reagenseket sztöchiometrikus mennyiségekben használjuk előnyösen abból a célból, hogy a reakció teljes legyen, illetve az előállítani kívánt végterméket maximális hozammal kapjuk.

A találmány szerinti piperidinszármazékok szignifikáns mértékben megkötik a P anyag receptorait, így felhasználhatók a legkülönbözőbb olyan klinikai állapotok kezelésére, amelyekre jellemző az említett P anyag aktivitásának túlzott mértéke. Az ilyen állapotok közé tartoznak a gyomor-bélrendszer rendellenességei, központi idegrendszeri rendellenességek, gyulladásos megbetegedések, hányás, vizelet-visszatartási nehézségek, fájdalom, migrén vagy angiogenezis emlősöknél, különösen embereknél. A hányás kezelésére ezeket a vegyületeket előnyösen egy 5HT₃-receptor-antagonistával kombinációban hasznosítjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű aktív piperidinszármazékok beadhatók emlősöknek orálisan, parenterálisan vagy topikálisan. Általában ezeket a vegyületeket a leginkább célszerűen embereknek napi mintegy 0,3 mg és mintegy 750 mg közötti dózisokban adjuk be, bár értelemszerűen ez a dózis változhat olyan tényezőktől függően, mint például a kezelendő beteg testtömege és állapota vagy a konkrét esetben választott beadási mód. Általában azonban a leginkább célszerűen naponta testtömegkilogrammonként mintegy 0,06 mg és mintegy 2 mg közötti dózisokat alkalmazunk. Mindazonáltal eltérhetünk ezektől a dózisoktól a kezelt állat fajától és a hatóanyagra adott egyéni reakciótól, továbbá a konkrét esetben alkalmazott gyógyszerkészítmény fajtájától, illetve a kezelés időtartamától és gyakoriságától függően. Egyes esetekben a fentiekben megadott tartománynál alacsonyabb dózisok bizonyulhatnak előnyösnek, más esetekben nagyobb dózisok, feltéve, hogy az esetleges káros mellékhatások elkerülhetők úgy, hogy ezek a nagyobb dózisok először számos kisebb dózisra el lesznek osztva többszöri beadás céljából.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt alkotott gyógyászati készítmények formájában az előzőekben említett beadási módokkal, és ez történhet egyszeres vagy többszörös dózisokban. A találmány szerinti új terápiás ágensek, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok kombinálása útján kapott gyógyászati készítmények beadhatók a legkülönbözőbb formákban, így például tabletták, kapszulák, porok, ostyás készítmények, gyógycukrok, szirupok, kemény cukorkafélék, permetek, krémek, kenőcsök, kúpok, zselék, gélek, paszták, borogatószerek, balzsamok, vizes szuszpenziók, elixírek vagy injektálható oldatok formájában. Az e célra alkalmazható hordozóanyagok közé tartoznak szilárd hígító- vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem mérgező szerves oldószerek. Az orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények továbbá alkalmas módon édesítve és/vagy ízesítve vannak. Általában az ilyen gyógyszerkészítményekben a terápiásán hatásos találmány szerinti vegyületek mennyisége mintegy 5,0 tömeg% és mintegy 70 tömeg% közötti. Orális beadás céljából a tabletták tartalmazhatnak különböző segédanyagokat, így például mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot vagy glicint különböző szétesést elősegítő anyagokkal, így például keményítővel, előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tápiókakeményítővel, alginsawal és bizonyos komplex szilikátokkal; kötőanyagokkal, például poli(vinil-pirrolidon)-nal, szacharózzal, zselatinnal vagy akáciagyantával együtt. Járulékosan hasznosíthatunk tablettázási célokra gyakran csúsztatókat, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. A hasonló típusú szilárd készítmények tartalmazhatnak töltőanyagokat is lágy- vagy keményzselatin-kapszulákban. E célra előnyös töltőanyag például a laktóz vagy a tejcukor, valamint nagy molekulatömegű polietilénglikolok. Ha orális beadás céljából vizes szuszpenziók és/vagy elixírek kívánatosak, akkor a hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színezékekkel vagy színezőanyagokkal és kívánt esetben emulgeáló- vagy szuszpendálószerekkel, valamint hígítószerekkel, például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy ezek kombinációival keverhetjük össze.

Parenterális beadás céljából hasznosíthatjuk a találmány szerinti vegyületek oldatait például szezámolajban, földimogyoró-olajban, vizes propilénglikolban. Az ilyen vizes oldatok célszerűen pufferolva vannak előnyösen 8-nál nagyobb pH-értékre, illetve a folyékony hígítószert előzetesen izotóniásra beállítjuk. Ezek a vizes oldatok különösen célszerűen alkalmazhatók intravénás alkalmazásra. Az olajos oldatok alkalmasak intramuszkuláris, szubkután és intraartikuláris beadásra.

Az összes ilyen oldat steril körülmények között való előállítását elvégezhetjük a szakemberek számára a gyógyszergyártási technikákból jól ismert módszerekkel. Alkalmazhatók továbbá a találmány szerinti vegyületek topikálisan is a bőr gyulladásos állapotainak kezelésére, ilyenkor előnyösen például krémeket, zseléket, géleket, pasztákat vagy kenőcsöket használunk jól ismert módon.

A találmány szerinti vegyületek mint P anyagot antagonizáló vegyületek hatását meghatározhatjuk azon képességük alapján, hogy inhibitálják a P anyag kötődését receptorhelyeihez CHO-sejtekben, mely sejtek radioaktív ligandumok alkalmazásával NK1-receptor vagy IM-9 sejtek kimutatására alkalmasak. A találmány szerinti piperidinszármazékoknak a P anyaggal szemben kifejtett antagonista aktivitását Cascieri, M. A. és munkatársai által a The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett, standardizált kísérleti módszerrel határozhatjuk meg. E módszer lényegében abban áll, hogy meghatározzuk az egyes kísérleti vegyületek azon koncentrációját, amelyre a radioizotóppal jelzett P anyag ligandumok mennyiségének 50%-os csökkentésére szükség van receptorhelyeiken izolált tehénszövetekben vagy IM-9 sejtekben, miután kiszámítható minden egyes vizsgált vegyületre a jellegzetes IC₅₀-érték. Közelebb6

HU 225 480 Β1 ről, a vizsgált vegyületek által a [³H]SP humán IM-9 sejtekhez való kötődésére kifejtett inhibitálóhatást határozzuk meg olyan kísérleti pufferben, amely Tris-HCI vonatkozásában 50 mM (pH-érték=7,4), MnCI₂ vonatkozásában 1 mM, 0,02 t% borjúszérum-albumint, továbbá 40 pg/ml koncentrációban bacitracint, 4 pg/ml koncentrációban leupeptint, 2 pg/ml koncentrációban chymostatint és 30 pg/ml koncentrációban foszforamidont tartalmaz. A reakciót úgy váltjuk ki, hogy a sejteket hozzáadjuk olyan kísérleti pufferhez, amely 0,56 nM koncentrációban [³H]SP-t és különböző koncentrációkban kísérleti vegyületeket tartalmaz, illetve össztérfogata 0,5 ml, majd 120 percen át 4 °C hőmérsékleten inkubálást végzünk. Az inkubálást úgy szakítjuk meg, hogy előzetesen 0,1 t%-os polietilén-imin-oldatban két órán át áztatott GF/B szűrőkkel szűrést végzünk. A nemspecifikus kötést úgy definiáljuk, mint az 1 μΜ SP jelenlétében visszamaradó radioaktivitást. A szűrőket csövekben helyezzük el, majd folyadékszcintillációs számlálóberendezésben számlálást végzünk.

A Ca²⁺-csatorna-megkötési affinitásra kifejtett káros hatást meghatározzuk patkányszívmembrán-készítményekben a verapamil kötésének tanulmányozása útján. Közelebbről a verapamil kötését Reynolds és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Ther., 237, 731 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajtjuk végre. Röviden úgy járunk el, hogy inkubálást kezdünk azt követően, hogy 0,25 nM [³H]-demetoxi-verapamilt és különböző koncentrációkban kísérleti vegyületeket összesen 1 ml térfogatban tartalmazó kémcsövekbe szövetet adagoltunk. A nemspecifikus kötést úgy határozzuk meg, mint 3-10 μΜ metoxi-verapamil jelenlétében visszamaradó radioligandumkötést.

A találmány szerinti vegyületeknek CNS-rendellenességekkel szemben kifejtett aktivitását versenyegereken [Sár⁹, Met(O2)¹¹JP anyag által kiváltott punkciós vizsgálatban határozzuk meg. Közelebbről úgy járunk el, hogy versenyegereket dietil-éterrel enyhén elaltatunk, majd feltárjuk a koponya területét. Ezután lambda alatt 3,5 mm-rel „25 gauge” jelzésű tű alkalmazásával közvetlenül az oldalsó agykamrába [Sár⁹, Met(O2)¹¹]P anyagot vagy hordozóanyagot (5 pl) adagolunk. Az injektálást követően a versenyegereket külön-külön kétliteres edényben elhelyezzük, majd megfigyeljük abból a szempontból, hogy ismételten hátsó mancsaikat ütögetik-e. A következőkben ismertetésre kerülő példákban leírt egyes vegyületeket vizsgáljuk ezekkel a kísérleti módszerekkel. Eredményként megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek jó antagonista aktivitásuk van a P anyaggal szemben, különösen jó aktivitást fejtenek ki CNS-rendellenességekkel szemben előnyös metabolikus tulajdonságok kíséretében.

A találmány szerinti vegyületek felezési idejét emberi májmikroszóma-készítményen határozzuk meg. Közelebbről úgy járunk el, hogy a kísérleti vegyületet 1 μΜ mennyiségben olyan elegybe injektáljuk, amely 2,0 mg/ml emberi májmikroszómát, 1,3 mM mennyiségben NADP-t, 0,93 mM mennyiségben NADH-t, 3,3 mM mennyiségben glükóz-6-foszfátot, 3,3 mM mennyiségben MgCI₂-ot és 8 egység/ml mennyiségben glükóz-6-foszfát-dehidrogenázt tartalmaz összesen 1,2 ml 100 mM kálium-foszfát-pufferben, amelynek pH-értéke 7,4. Különböző időpontokban, éspedig a kísérlet megkezdése után 0, 5, 10, 30 és 60 perccel 100 pl térfogatú mintát adunk olyan 1,0 ml térfogatú acetonitriles oldathoz, amely a belső standardot tartalmazza. A kicsapódott fehérjét 3000*g értéken 5 percen át centrifugáljuk, majd a felülúszót LC-MS alkalmazásával elemzésnek vetjük alá. E célra a Hewlett-Packard amerikai egyesült államokbeli cég HP1090 HPLCrendszerét és Sciex API—III berendezést hasznosítunk. 10-10 pl-es mintákat injektálunk automata adagolóberendezéssel 2,1 mm-20 mm méretű Hewlett-Packard ODS-Hypersil oszlopra. A mobilfázis 80 t% acetonitrilt tartalmaz 10 mM ammónium-acetát-oldatban. Az API—III mérését úgynevezett multiple reacting monitoring (MRM) detektálással analizáljuk.

A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. referenciapélda (2S,3S)-2-Fenil-3-{5-[2,2,2-trifluor-1-(trifluor-metil)etil]-2-metoxi-benzil}-amino-piperidin-dihidroklorid (1. vegyület) (i) 4-[2,2,2-Trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]-anizol (2. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a J. Am. Chem. Soc., 820 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítható elő.

(ii) 5-[2,2,2-Trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]-2-metoxibenzaldehid (3. vegyület)

Keverés és jeges hűtés közben 650 mg (2,5 mmol)

2. vegyület 15 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 950 mg (5,0 mmol) titán-tetrakloridot, majd 600 mg (5,0 mmol) CI₂CHOMe-t. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 60 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyet többször diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 650 mg (90%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva.

¹H-NMR (CDCI₃): 10,47 (s, 1H), 7,86-7,08 (m, 3H),

4,05 (hep, J=8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).

(iii) (2S, 3S)-3-(2-Metoxi-benzil)-amino-2-fenil-piperidin (4. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a WO 93/01170 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel állítható elő.

(iv) 1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-benzil)-amino-piperidin (5. vegyület)

Keverés és jeges hűtés közben 10 g (27 mmol) 4. vegyület, 36 ml (110 mmol) 3 M vizes nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml terc-butanol keverékéhez hozzáadunk 7,4 g (34 mmol) (terc-BuOCO)₂-O-ot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, és ezután többször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telí7

HU 225 480 Β1 tett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 11 g (100%) mennyiségben halványsárga színű olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

¹H-NMR (CDCI₃): 7,58 (széles d, J=7,3 Hz, 2H),

7,36-7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J=7,5, 7,5, 1,1 Hz,

1H), 6,81 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (széles s,

1H), 3,96 30 (dm, J=13,4 Hz, 1H), 3,87 (d,

J=13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,70 (s,

3H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J=12,5, 3,4 Hz,

1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s,

9H).

Ezt a vegyületet a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk.

(v) (2S,3S)-3-Amino-1-(terc-butoxi-karbonil)-2fenil-piperidin (6. vegyület) g 5. vegyület, 3,1 g 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-dihidroxid-katalizátor és 90 ml metanol keverékét hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd további 0,55 g 20 tömeg%-os szénhordozós palládium-dihidroxid-katalizátort adagolunk, és a keverést hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 3 napon át folytatjuk. Ezután a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával kiszűrjük, majd metanollal alaposan átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk, amikor 8,6 g (100%) mennyiségben nyers 3. vegyületet kapunk.

Ezt azután feloldjuk 20 ml etanolban, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten egyetlen adagban hozzáadjuk 1,6 g (13,5 mmol) fumársav 20 ml etanollal készült meleg oldatát. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd jéggel lehűtött etanollal mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ekkor 6,1 g (68%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének megfelelő szemifumarátot kapjuk fehér színű rövid tűkristályok alakjában.

Ebből a szemifumarátból 1,2 g (3,7 mmol) vízzel készült szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, majd addig adunk hozzá 20 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, míg az elegy lúgossá nem válik. Ezután etil-acetáttal többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 0,95 g (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva.

¹H-NMR (CDCI3): 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,23 (m,

5H), 5,19 (széles d, J=6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm,

J=13,0 Hz, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,94-1,83 (m,

1H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (széles s,

2H).

(vi) (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-2-fenil-3{5-[2,2,2-trifluor-1-(trifluor-metil)-etil]-2-metoxibenzil)-amino-piperidin (7. vegyület)

Keverés és jeges hűtés közben 100 mg (0,3 mmol) 6. vegyület és 100 mg (0,3 mmol) 3. vegyület 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 210 mg (1 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd többször diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 170 mg mennyiségben sárga színű olajként a lépés és egyben a referenciapélda címadó vegyületét kapjuk.

¹H-NMR (CDCI3): 7,61-6,82 (m, 8H), 5,45 (széles, 1H), 4,08-3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 6H), 1,90-1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül felhasználjuk.

2. referenciapélda (2S,3S)-3-[5-(1,1-Difluor-etil)-2-(trifluor-metoxi)-benzil]-amino-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (17. vegyület) (I) 3-Jód-4-(trífluor-metoxi)-benzaldehid (8. vegyület)

Jeges hűtés közben nitrogéngáz-atmoszférában

10,4 g (46,3 mmol) N-jód-szukcinimidhez cseppenként hozzáadunk 18,6 ml (0,21 mmol) trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott, mélykék színű keverékhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 4,0 g (21,0 mmol) 4-(trifluor-metoxi)-benzaldehidet. Szobahőmérsékleten 4 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 50 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vizes nátrium-tiokarbonát-oldattal, vizes nátrium-klorid-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és vákuumban bepároljuk. Ekkor 6,56 g (99%) mennyiségben halvány narancsszínű olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers formában. Ez azután önmagától megszilárdul hűtőszekrényben állás közben, hosszú tűkristályokat adva, amelyeket további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépésben.

¹H-NMR (CDCI3): 9,95 (s, 1H), 8,39 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dq, J=8,5, 1,2 Hz, 1H).

(ii) 3-Ciano-4-(trífluor-metoxi)-benzaldehid (9. vegyület)

6,85 g (21,7 mmol) 8. vegyület és 4,07 g (34,7 mmol) cink-cianid 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 3,00 g (2,60 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-vegyületet, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten tartjuk 9 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml toluol és 100 ml 2 m vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 100 ml toluollal hígítjuk, majd Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen átszűrjük. A szűrőlepényt toluollal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat 50 ml 2 M vizes ammónium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor sötét cserszínű olajként az előállítani kívánt nyersterméket kapjuk.

HU 225 480 Β1

Ezt a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyét használva. így 2,87 g (62%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga színű olajként. ¹H-NMR (CDCI₃): 10,04 (s, 1H), 8,26 (d, J=1,4 Hz,

1H), 8,19 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (dq, J=8,4,

1,8 Hz, 1H).

(iii) 5-(1-Hidroxi-etil)-2-(trifluor-metoxi)-benzonitril (10. vegyület)

Keverés és jeges hűtés közben nitrogéngáz-atmoszférában 2,59 g (12,0 mmol) 9. vegyület 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 4,42 ml (13,2 mmol), dietil-éterrel készült 3 M metil-magnézium-bromid-oldatot, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten egy órán át és ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk jeges hűtés közben, majd dietil-éterrel többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 2,78 g (100%) mennyiségben a lépés nyers címadó vegyületét kapjuk sárga színű olajként. Ezt azután a következő lépésben felhasználjuk további tisztítás nélkül. ¹H-NMR (CDCI3): 7,75 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd,

J=8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dq, J=8,7, 1,7 Hz, 1H),

5,03-4,90 (m, 1H), 2,02 (széles s, 1H), 1,51 (d,

J=6,6 Hz, 3H).

(iv) 3-Ciano-4-(trifluor-metoxi)-acetofenon (11. vegyület)

Keverés közben 2,78 g (12,0 mmol) 10. vegyület 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 13,9 g aktivált mangán(IV)-oxidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen átszűrjük, majd a katalizátort diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Ekkor 2,31 g (84%) mennyiségben sárga színű szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kapjuk. Ezt azután további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

¹H-NMR (CDCI3): 8,66 és 8,31 (mindegyik d,

J=2,2 Hz, együttesen 1H), 8,24 és 8,17 (mindegyik dd, J=8,8, 2,2 Hz, együttesen 1H), 7,54-7,47 és 7,46-7,39 (mindegyik m, együttesen 1H). 2,66 és 2,65 (mindegyik s, együttesen 3H).

(v) 2-Metil-2-[3-ciano-4-(trifluor-metoxi)-1,3-ditiolán (12. vegyület)

Keverés közben szobahőmérsékleten 2,31 g (10,1 mmol) 11. vegyület 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,42 g (15,1 mmol) 1,2-etén-ditiolt és 1,14 g (8,1 mmol) bróm-trifluorid-dietil-éter komplexet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 40 ml 5 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor bíborszínű olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers formában. Ezt a nyersterméket azután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 50:1 és 20:1 térfogatarányú elegyeit használva. így 2,61 g (85%) mennyiségben bíborszínű olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk. ¹H-NMR (CDCI3): 8,15 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd,

J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1H),

3,58-3,44 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).

(vi) 5-(1,1-Difluor-etil)-2-(trifluor-metoxi)-benzonitril (13. vegyület)

Keverés közben -78 °C hőmérsékleten (ezt a hőmérsékletet aceton és szárazjég keverékével biztosítva) 1,07 g (3,73 mmol) 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin 8 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,95 ml (4,11 mmol) piridin-hidrogén-fluoridot, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 570 mg (1,87 mmol) 12. vegyület 4 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet 78 °C hőmérsékleten 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd szobahőmérsékleten 15 percen át szűrést végzünk. A vizes elegyet Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen átszűrjük, majd a szűrőlepényt dietil-éterrel mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 t%-os vizes sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 670 mg mennyiségben nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket azután preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 408 mg (87%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga színű olajként.

¹ H-NMR (CDCI₃): 7,88-7,85 (m, 1H), 7,83-7,76 (m,

1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 1,94 (t, J=18,3 Hz, 3H). IR-spektrum (film): 2245, 1619, 1504, 1417, 1391,

1272, 1265, 1212, 1185, 1120, 924, 844.

(vii) 5-(1,1-Difluor-etil)-2-(trifluor-metoxi)-benzaldehid (14. vegyület)

1,31 g (5,22 mmol) 13. vegyület 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 6,20 ml (6,26 mmol), toluollal készült 1,01 M diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 6 ml vizet, majd 20 ml 6 M vizes sósavoldatot adunk, ezt követően pedig szobahőmérsékleten másfél órán át keverést végzünk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban be9

HU 225 480 Β1 pároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 50:1 és 30:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 1,17 g (88%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga színű olajként.

¹H-NMR (CDCI₃): 10,39 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 1,95 (t, J=18,3Hz, 3H).

IR-spektrum (film): 1702, 1618, 1499, 1390, 1269, 1212,1180, 1115, 923.

(viii) (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-[5-(1,1-difluor-etil)-2-(trifluor-metoxi)-benzil]-amino-2-fenil-piperidin (15. vegyület)

Keverés közben szobahőmérsékleten 500 mg (1,81 mmol) 6. vegyület és 552 mg (2,17 mmol) 14. vegyület 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,15 g (5,43 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet, majd ugyanezen a hőmérsékleten 109 mg (1,81 mmol) ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük, majd pH-értékét 10 és 11 közé beállítjuk jeges hűtés közben 10 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist ezután elválasztjuk, míg a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 1,46 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva halványsárga olajként nyers formában. Ezt azután további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználjuk.

(ix) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Difluor-etil)-2-(trifluor-metoxi)benzil]-amino-2-fenil-piperidin (16. vegyület)

Keverés és jeges hűtés közben 660 mg (1,25 mmol) 15. vegyület 6 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 2 ml koncentrált sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 10 és 11 közé beállítjuk jeges hűtés közben 10 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva halványsárga színű olajként nyers formában. Ezt a nyert terméket azután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 360 mg (70%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga színű olajként.

¹H-NMR (CDCI3): 7,40-7,30 (m, 7H), 7,17-7,10 (m, 1H), 3,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 1H), 1,82 (t, J=18,1 Hz, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H).

IR-spektrum (film): 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309, 1259, 1250, 1221, 1173, 1118, 920, 874, 834, 753, 702.

(x) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Difluor-etil)-2-(trifluor-metoxi)benzil]-amino-2-fenil-piperidin-dihidrokloríd (17. vegyület)

360 mg (0,87 mmol) 16. vegyületet körülbelül 20 ml metanolos sósavoldattal kezelünk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyerstermékként kapott fehér színű szilárd anyagot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 370 mg (87%) mennyiségben 172-174 °C olvadáspontú, fehér szilárd anyagként a lépés és egyben a referenciapélda cimadó vegyületét kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3435, 1607, 1573, 1512, 1458,

1303, 1264, 1208, 1173, 1124, 924, 906, 826, 747,

698.

3. referenciapélda (2S, 3S)-3-[2-Metoxi-5-(2,2,2,-trifluor-etil)-benzil]-amino-2-fenil-pÍperidin-dihidroklorid (23. vegyület) (i) 1-(4-Metoxi-fenil)-2,2,2,-trifluor-etil-bromid (18. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a J. Am. Chem. Soc., 111, 1455 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítható elő.

(ii) 1-(4-Metoxi-fenil)-2,2,2,-trifluor-etán (19. vegyület)

Atmoszferikus nyomáson 1,08 g (4,00 mmol) 18.

vegyület 20 ml etanollal készült oldatát 800 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen kiszűrjük, és a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd félig telített vizes nátrium-klorid-oldattal és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 760 mg (100%) mennyiségben a lépés nyers címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajként. ¹H-NMR (CDCI3): 7,24-7,17 (m, 2H), 6,93-6,84 (m,

2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (q, J=10,9 Hz, 2H).

(iii) 2-Metoxi-5-(2,2,2,-trifluor-etil)-benzaldehid (20. vegyület)

Jeges hűtés közben 760 mg (4,00 mmol) 19. vegyület 15 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés mellett fecskendő alkalmazásával 1,67 g (8,80 mmol) titán-tetrakloridot adunk, majd 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk 920 mg (8,00 mmol) diklór-metil-metil-éter 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékleten 15 percen át, majd szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, ezt követően pedig keverés és jeges hűtés közben 20 ml vízzel hígítjuk. Ezután szobahőmérsékleten 15 percen át keverést végzünk, majd a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor nyerstermékként kapott sárga színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 40:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva.

HU 225 480 Β1 így 500 mg (57%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen tűkristályok alakjában. ¹H-NMR (CDCI₃): 10,46 (s, 1H), 7,76 (d, J=2,2 Hz,

1H), 7,49 (dd, J=8,8 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Hz,

1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, >10,6 Hz, 2H).

(iv) 1 -(terc-Butoxi-karbonil)-3-[2-metoxi-5-(2,2,2trifluor-etil)-benzil]-amino-2-fenil-piperidin (21. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 6. vegyületből és 20. vegyületből állítható elő a 15. vegyülettel azonos módon. Ezt a terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

(v) (2S, 3S)-3-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluor-etil)benzil]-amino-2-fenil-piperidin (22. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 21. vegyületből állítható elő a 16. vegyülettel azonos módon.

¹H-NMR (CDCI₃): 7,35-7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, >8,4,

1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, >1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, >8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, >2,2 Hz, 1H), 3,68 (d, >14,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, >14,3 Hz,

1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,20 (q, >11,0 Hz 2H),

2,88-2,73 (m, 2H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H).

IR-spektrum (film): 3450, 1614, 1500, 1465, 1445,

1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103,

1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672.

(vi) (2S, 3S)-3-[2-Metoxi-5-(2,2,2-trifluor-etil)benzil]-amino-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (23. vegyület)

A lépés és egyben a példa címadó, 209-210 °C olvadáspontú vegyülete a 22. vegyületből állítható elő a 17. vegyülettel azonos módon.

IR-spektrum (KBr): 3450, 1552, 1506, 1451, 1441,

1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086,

1030, 978, 807, 748, 693.

1. példa (2S, 3S)-3-[5-( 1,1 -Dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil)2-metoxi-benzil]-amino-2-fenil-piperidin-dihidrokloríd (28. vegyület) (i) 4-(1,1-Dimetil-2-propinil)-anizol (24. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a Tetrahedron Lett., 4163 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő.

(ii) 4-(1,1-Dimetil-4,4-trifluor-2-butinil)-anizol (25. vegyület)

Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben -78 °C hőmérsékleten 0,22 g (1,26 mmol) 24. vegyület 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,82 ml (1,39 mmol), hexánnal készült 1,69 M n-butil-lítium-oldatot, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre felmelegítjük és egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,01 g (2,52 mmol) S-(trifluor-metil)-dibenzo-tiofénium-trifluor-metánszulfonátot adunk, majd 0 °C hőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával kvencseljük, majd diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 38 mg (13%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.

¹H-NMR (CDCI3): 7,37 (d, 2H, >8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, >8,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H).

(iii) 5-(1,1-Dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil)-2-metoxibenzaldehid (26. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 25. vegyületből állítható elő a 3. vegyülettel azonos módon.

¹H-NMR (CDCI3): 10,47 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, >2,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=8,8, 2,9Hz), 7,01 (d, 1H, >8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).

(iv) (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-[5-(1,1-dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil)-2-metoxi-benzil]-amino-2-fenil-piperidin (27. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 26. vegyületből és 6. vegyületből állítható elő a 7. vegyülettel azonos módon.

¹H-NMR (CDCI3): 7,62-7,53 (m, 2H), 7,36-7,20 (m,

5H), 6,78 (d, 1H, >9,2 Hz), 5,53-5,42 (m, 1H),

4,01-3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H),

3,13-2,93 (m, 2H), 1,92-1,35 (m, 4H), 1,60 (s, 3H),

1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

(v) (2S,3S)-3-[5-(1,1 -Dimetil-4,4,4-trifluor-2butinil)-2-metoxi-benzil]-amino-2fenil-piperidin-dihidroklorid (28. vegyület) mg (0,064 mmol) 27. vegyület 8 ml etil-acetáttal készült oldatához fölöslegben vett metanolos sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket 18 órán át keverjük, és ezután vákuumban bepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 24 mg (75%) mennyiségben 225-227 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyag formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3440, 2980, 2935, 2350, 2275,

1558, 1504, 1455, 1416, 1293, 1130 cm¹.

¹H-NMR (szabad bázis; CDCI₃): 7,38-7,25 (m, 6H),

7,10 (d, 1H, >2,6 Hz), 6,67 (d, 1H, >8,4 Hz),

4,04-4,01 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, >13,9 Hz),

3,53-3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, 2H),

2,30-1,60 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).

Elemzési eredmények a C25H29F3N2O 2 HCI képlet alapján:

számított: C%=59,65, H%=6,21, N%=5,56; talált: C%=59,38, H%=6,27, N%=5,55.

2. példa (2S,3S)-3-{[5-Metoxi-1-(trifluor-metil)-indán-6-il]-metil-amino}-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (29. vegyület) (i) 1-Hidroxi-5-metoxi-1-(trifluor-metil)-indán (30. vegyület)

Keverés és jeges hűtés közben 1,00 g (6,17 mmol) 5-metoxi-1-indanon és 1,32 g (9,26 mmol) trifluor-metil-trimetil-szilán 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,05 ml 1,0 M, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk, majd szobahőmérsékleten

HU 225 480 Β1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet diklór-metán és víz elegyével hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor nyerstermékként kapott sötétsárga olajat oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 és 3:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva, (gy 1,05 g (73%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga színű olajként. ¹H-NMR (CDCI₃): 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88-6,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,17-2,86 (m, 2H), 2,74-2,57 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 1H).

(ii) 6-Metoxi-3-(trifluor-metil)-indén (31. vegyület)

Jeges hűtés és keverés közben 850 mg (3,66 mmol) 30. vegyülethez hozzáadunk 9,90 g (36,6 mmol) foszfor-tribromidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges hűtés közben vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor sárga olajként kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 50:1 és 40:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 727 mg (93%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga színű olajként. ¹H-NMR (CDCI3): 7,46-7,38 (m, 1H), 7,10-7,05 (m,

1H), 6,90 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m,

1H), 3,84 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H).

(iii) 5-Metoxi-1-(trifluor-metil)-indán (32. vegyület)

Atmoszferikus nyomáson 180 mg (0,84 mmol) 31.

vegyület 5 ml etanollal készült oldatát 90 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4 és fél órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával kiszűrjük, és a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd először félig telített, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 147 mg (81%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajként. ¹H-NMR (CDCI3): 7,36-7,20 (m, 1H), 6,88-6,69 (m,

2H), 3,90-3,62 (m, 4H), 3,20-2,80 (m, 2H),

2,48-2,19 (m, 2H).

(iv) 6-Formil-5-metoxi-1-(trifluor-metil)-indán (33. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 32. vegyületből állítható elő a 20. vegyülettel azonos módon.

¹H-NMR (CDCI3): 10,41 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,90 (s,

1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,24-2,87 (m,

2H), 2,50-2,20 (m, 2H).

(v) (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-{[5-metoxi-1-(trifluor-metil)-indán-6-il]-metil-amino}-2-fenil-piperidin (34. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 6. vegyületből és a 33. vegyületből állítható elő a 15. vegyülettel azonos módon. Ezt a vegyületet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül hasznosítjuk.

(vi) (2S,3S)-3-{[5-Metoxi-1-(trifluor-metil)-indán-6il]-metil-amino}-2-fenil-piperidin (35. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 34. vegyületből állítható elő a 16. vegyülettel azonos módon.

¹H-NMR (CDCI3): 7,37-7,17 (m, 5H), 6,99 (széles s,

1H), 6,58 és 6,56 (mindegyik s, együttesen 1H),

3,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,44 (s,

3H), 3,39 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,39-3,24 (m, 1H),

3,10-2,72 (m, 4H), 2,56 (széles s, 2H), 2,43-1,85 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 2H).

(vii) (2S,3S)-3-{[5-Metoxi-1-(trifluor-metil)-indán6-il]-metil-amino}-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (29. vegyület)

A lépés és egyben a példa címadó, 213-214 °C olvadáspontú vegyülete a 35. vegyületből állítható elő a 17. vegyülettel azonos módon.

IR-spektrum (KBr): 3435, 1623, 1579, 1560, 1498,

1464, 1452 1434, 1421, 1368, 1297, 1271, 1170,

1138, 1103, 1034, 749, 694.

4. referenciapélda (2S,3S)-3-[5-(1,1 -Dimetil-2,2,2-(trifluor-etil)-2-metoxibenzil-amino]-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (36. vegyület) (i) 4-(1-Klór-1-metil-2,2,2-trifluor-etil)-anizol (37. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 62-234,034 számú japán szabadalmi publikációban ismertetett módszerrel állítható elő.

(ii) 4-(1,1 -Dimetil-2,2,2-trifluor-etil)-anizol (38. vegyület)

-78 °C hőmérsékleten keverés közben 57 mg (0,30 mmol) titán-tetraklorid 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,05 M/liter koncentrációjú toluolos cink-dimetil-oldatból 0,87 ml-t (0,91 mmol) fecskendő segítségével, majd 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk 217 mg (0,91 mmol) 37. vegyület 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -78 ’C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Két óra elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd 10 percen át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 200 mg mennyiségben olyan nyersterméket kapunk halványsárga olaj formájában, amely a 37. és 38. vegyületek 1:2,4 tömegarányú keveréke. Ezt a keveréket használjuk további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben.

(iii) 5-(1,1-Dimetil-2,2,2-trifluor-etil)-2-metoxibenzaldehid (39. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 37. és 38. vegyületek keverékéből állítható elő a 20. vegyülettel azonos módon. A kapott nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyét használva. így 75 mg mennyiségben halványsárga olajként a 39. vegyületet kapjuk.

HU 225 480 Β1 ¹H-NMR (CDCI₃): 10,47 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,6 Hz,

1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1H),

3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).

(iv) (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trífluor-etil)-2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin (40. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 6. vegyületből és a 39. vegyületből állítható elő a 15. vegyülettel azonos módon. További tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

(v) (2S,3S)-3-[5-(1, 1-Dimetil-2,2,2-trifluor-etil)-2metoxi-benzil-amino]-2-fenil-piperidin (41. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 40. vegyületből állítható elő a 16. vegyülettel azonos módon.

¹H-NMR (CDCI3): 7,35-7,16 (m, 6H), 7,15-7,08 (m,

1H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J=2,2 Hz, 1H),

3,69 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d,

J=13,9 Hz, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 2,90-2,71 (m,

2H), 2,44 (széles s, 2H), 2,20-1,85 (m, 2H),

1,70-1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

(vi) (2S,3S)-3-[5-(1,1-Dimetil-2,2,2-trifluor-etil)-2metoxi-benzil-amino]-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (38. vegyület)

A lépés és egyben a példa címadó, 220-221 °C olvadáspontú vegyülete a 17. vegyülettel azonos módon állítható elő.

IR-spektrum (KBr): 3425, 1564, 1511, 1469, 1453,

1442, 1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131,

1101, 1027,749,691.

3. példa (2S, 3S)-3-{5-[2,2-Difluor-1 -(trifluor-metil)-etenil]-2-metoxi-benzil}-amino-2-fenilpiperidin-dihidroklorid (45. vegyület) (i) 5-[2,2-Difluor-1-(trifluor-metil)-etenil]-2-metoxibenzaldehid (43. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 42. vegyületből állítható elő a 3. vegyülettel azonos módon.

¹H-NMR (CDCI3): 10,47 (s, 1H), 7,81 (d, 1H,

J=2,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,4, 2,2 Hz), 7,06 (d, 1H,

J=8,4 Hz), 3,98 (s, 3H).

(ii) (2S,3S)-1 -(terc-Butoxi-karbonil)-3-{5-[2,2-difluor-1-(trifluor-metil)-etenil]-2-metoxi-benzil}-amino-2-fenil-piperidin (44. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 43. vegyületből és a 6. vegyületből állítható elő a 7. vegyülettel azonos módon. ¹H-NMR (CDCI3): 7,63-7,55 (m, 2H), 7,37-7,15 (m,

5H), 6,83 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,53-5,42 (m, 1H),

4,02-3,92 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H),

3,12-2,94 (m,2H), 1,94-1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).

(iii) (2S,3S)-3-{5-[2,2-Difluor-1-(trifluor-metil)-etenil]-2-metoxi-benzil}-amino-2fenil-piperidin-dihidroklorid (45. vegyület)

A lépés és egyben a példa címadó, 235-237 °C olvadáspontú vegyülete a 44. vegyületből a 28. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (szabad bázis; CDCI₃): 7,35-7,18 (m, 5H),

7,15-7,07 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,70 (d, 1H,

J=8,4 Hz), 3,91 (d, 1H, J=2,6 Hz), 3,69 (d, 1H

J=14,7 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J=14,7 Hz),

3,36-3,24 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 2H), 2,18-1,40 (m,4H).

5. referenciapélda (25.35) -3-[2,4-Dimetoxi-5-(2,2,2-trifluor-etil)-benzil]amino-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (51. vegyület) (i) 1-(1,2-Dimetoxi-fenil)-2,2,2-trifluor-etanol (46. vegyület)

A lépés címadó vegyülete 2,4-dimetoxibenzaldehidből a 30. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (CDCI3): 7,32-6,48 (m, 3H), 5,21 (kvintett,

J=7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (d,

J=8 Hz, 1H).

(ii) 1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2,2,2-trifluor-etil-bromid (47. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 46. vegyületből a 18. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (CDCI3): 7,58-6,42 (m, 3H), 5,81 (q, J=11 Hz,

1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).

(iii) 1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2,2,2-trifluor-etán (48. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 47. vegyületből a 19. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (CDCI₃): 7,20-6,45 (m, 3H), 3,82 (s, 3H),

3,81 (s, 3H), 3,37 (q, J=11 Hz, 2H).

(iv) 1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-5-(2,2,2-trífluor-etil)benzaldehid (49. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 48. vegyületből a 20. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (CDCI₃): 10,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,46 (s,

1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (q, J=11 Hz, 2H).

(v) (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-[2,4-dimetoxi-5-(2,2,2-trifluor-etil)-benzil]-amino-2-fenil-piperidin (50. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 6. vegyületből és a 49. vegyületből állítható elő a 7. vegyülettel azonos módon. Ezt a vegyületet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül hasznosítjuk.

¹H-NMR (CDCI₃): 7,62-7,20 (m, 5H), 7,04 (s, 1H),

6,42 (s, 1H), 4,00-2,92 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90-1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).

(vi) (2S, 3S)-3-[2,4-Dimetoxi-5-(2,2,2-trifluor-etil)-benzil]-amino-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (51. vegyület)

A lépés címadó vegyülete az 50. vegyületből a 28. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (szabad bázis; CDCI₃): 7,40-7,00 (m, 5H),

6,80 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,90-2,72 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,15-1,20 (m, 4H).

4. példa (25.35) -3-{[6-Metoxi-1-(trifluor-metil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin-7-il]-metil}-amino-2-fenil-piperidindihidroklorid (58. vegyület) (i) 1 -Hidroxi-6-metoxi-1 -(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (52. vegyület)

A lépés címadó vegyülete 6-metoxi-1-tetralonból a 30. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (CDCI₃): 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd,

J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,80 (s,

HU 225 480 Β1

3H), 2,90-2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40-1,75 (m,

4H).

(ii) 6-Metoxi-1-(trifluor-metil)-3,4-dihidronaftalin (53. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 52. vegyületből állítható elő a 31. vegyülettel azonos módon.

¹H-NMR (CDCI₃): 7,39-7,28 (m, 1H), 6,80-6,70 (m,

2H), 6,61-6,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84-2,72 (m,

2H), 2,46-2,30 (m, 2H).

(iii) 6-Metoxi-1 -(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (54. vegyület)

A lépés címadó vegyülete az 53. vegyületből a 32. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (CDCI3): 7,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd,

J=8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,79 (s,

3H), 3,57-3,36 (m, 1H), 2,90-2,62 (m, 2H),

2.20- 1,60 (m, 4H).

(iv) 7-Formil-6-metoxi-1 -(trifluor-metil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin (55. vegyület)

A lépés címadó vegyülete az 54. vegyületből a 20. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (CDCI3): 10,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,74 (s,

1H), 3,91 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,98-2,70 (m,

2H), 2,27-1,65 (m, 4H).

(v) (2S,3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-{[6-metoxi-1 -(trifluor-metil)- 1,2,3,4-tetrahidronafialin-7-il]-metil}-amino-2-fenil-piperidin (56. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 6. vegyületből és az 55. vegyületből a 15. vegyülettel azonos módon állítható elő. Ezt a vegyületet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül hasznosítjuk.

(vi) (2S, 3S)-3-{[6-Metoxi-1 -(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-7-il]-metH}-amino-2-fenil-piperidin (57. vegyület)

A lépés címadó vegyülete az 56. vegyületből a 16. vegyülettel azonos módon állítható elő.

¹H-NMR (CDCI3): 7,38-7,17 (m, 5H), 6,94 (s, 1H),

6,42 és 6,39 (mindegyik s, együttesen 1H), 3,90 (d,

J=1,5 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,50-3,23 (m,

6H), 2,90-2,60 (m, 4H), 2,39 (széles s, 2H),

2.20- 1,52 (m, 7H), 1,50-1,34 (m, 1H).

(vii) (2S, 3S)-3-{[6-Metoxi-1-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-7-il]-metil}-amino-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (58. vegyület)

A lépés és egyben a példa címadó, 227-230 °C olvadáspontú vegyülete az 57. vegyületből a 17. vegyülettel azonos módon állítható elő.

IR-spektrum (KBr): 3435, 1624, 1587, 1561, 1507,

1466, 1452, 1433, 1420, 1336, 1260, 1247, 1171,

1138,1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693.

5. példa (2S,3S)-3-[(2,2-Difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-7-il)-metil]-amino-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (62. vegyület) (i) 6-Metoxi-2,2-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (59. vegyület)

Szobahőmérsékleten keverés közben 352 mg (2,00 mmol) 6-metoxi-2-tetralon 5 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 366 mg (2,27 mmol) dietil-amino-kén-trifluoridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor nyerstermékként kapott barna színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 25:1 térfogatarányú elegyét használva. így 181 mg (46%) mennyiségben sárga színű olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

¹H-NMR (CDCI3): 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd,

J=8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,78 (s,

3H), 3,18 (t, J=15,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J=7,0 Hz, 2H),

2,27-2,11 (m,2H).

(ii) 7-Formil-6-metoxi-2,2-difluor-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (60. vegyület)

-78 °C hőmérsékleten keverés közben 90 mg (0,45 mmol) 59. vegyület 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához fecskendő segítségével hozzáadunk 104 mg (0,55 mmol) titán-tetrakloridot, majd 15 perc elteltével 636 mg (0,55 mmol) diklór-metil-metil-étert. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jeges hűtés közben 10 ml vízzel hígítjuk, és ezután 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor nyerstermékként kapott sárga színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 44 mg (43%) mennyiségben sárga színű olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

¹H-NMR (CDCI₃): 10,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,75 (s,

1H), 3,91 (s, 3H), 3,21 (t, J=14,7 Hz, 2H), 3,05 (t,

J=7,0 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H).

(iii) (2S, 3S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-3-[(2,2-difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin- 7-il)-metil]amino-2-fenil-piperidin (61. vegyület)

A lépés címadó vegyülete a 60. vegyületből és a 6. vegyületből a 7. vegyülettel azonos módon állítható elő. ¹H-NMR (CDCI3): 7,58 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,49 (s, 1H),

3,97-3,71 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, J=15,0 Hz,

H), 3,08-2,93 (m, 4H), 2,24-2,09 (m, 2H),

1,81-1,53 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).

(iv) (2S, 3S)-3-[(2,2-Difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-7-il)-metil]-amino-2-fenil-piperidin-dihidroklorid (62. vegyület)

A lépés és egyben a példa címadó vegyülete a 61. vegyületből a 28. vegyülettel azonos módon állítható elő. ¹H-NMR (CDCI₃): 7,35-7,29 (m, 5H), 6,64 (s, 1H),

6,43 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,71-3,27 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J=15,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J=6,9 Hz,

2H), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,25-1,90 (m, 4H),

1,75-1,43 (m, 2H).

Az 1-5. példák szerint előállított vegyületek kémiai szerkezetét az 1. táblázatban a (I) általános képletre hivatkozással adjuk meg.

HU 225 480 Β1

1. táblázat

A példa száma	Ar	R	R1	R-R1	X
1.	*-*6^5	1,1 -dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil	H	-	och3
2.	^6^5	-	-CH(CF3)(CH2)2		OCHj
3.	θεΗβ	2,2-difluor-1-(trifluor-metil)-etenil	H	-	och3
4.	C6H5	-	-CH(CF3)(CH2)3		och3
5.	θβΗβ	-	-CH2CF2(CH2)2		och3

* X a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódik “ a 2-aril- és 3-benzil-amino-csoportok sztereokémiája (2S,3S)-konfigurációjú

A 2. és 3. táblázatban felsorolt vegyületeket megfe- 15 bán ismertetett módszerek alkalmazásával állíthatjuk lelő kiindulási anyagokból a korábbi referenciapéldák- elő.

2. táblázat

Ar	R	R1	X
	3,3,3-trifluor-1-propenil	H	och3
C6H5	2-(trifluor-metil)-3,3,3-trifluor-1-propenil	H	och3
ΟβΗ5	1 -metil-3,3,3-trifluor-1 -propenil	H	och3
c6h5	1-metil-2-(trifluor-metil)-3,3,3-trifluor-1-propenil	H	och3
C6H5	1 -(trifl uo r-metil )-ci klopropi I	H	och3
θ6^5	1 -(trifluor-meti I )-ci klobuti I	H	och3
c6h5	1 -(trif I uor-meti I )-ciklopenti I	H	och3
	1-(trifluor-metil)-ciklohexil	H	och3
	2-(trifluor-metil)-ciklopropil	H	och3
c6h5	2-(trifluor-metil)-ciklobutil	H	och3
θ6Η5	2-(trifluor-metil)-ciklopentil	H	och3
	2-(trifluor-metil)-ciklohexil	H	och3
C6H5	2,2-bisz(trifluor-etil)-ciklobutil	H	och3
θ6^5	1-(trifluor-etil)-etenil	H	och3

* X a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódik a 2-aril- és 3-benzil-amino-csoportok sztereokémiája (2S,3S)-konfigurációjú

3. táblázat

Ar	R-R1	X
CgH5	CH2C(CF3)2CH2	och3
θ6^5	CH2CH(CF3)CH2	och3
θ6^5	CH2C(CF3)(CH3)CH2	och3
CgH5	CH2C(CF3)2(CH2)2	och3
C6H5	CH2CH(CF3)(CH2)2	och3
θβ^δ	CH(CF3)2CH2O	och3
^6^5	C(CF 3)2(CH2)2	och3
CsHs	C(CF 3)(CH3)(CH2)2	och3
	C(CF 3)2(CH2)3	och3
c6h5	C(CF3)(CH3)(CH2)3	och3
θδ^δ	ch2cf2ch2	och3
c6h5	CH2CF2(CH2)2	och3

HU 225 480 Β1

3. táblázat (folytatás)

Ar	R-R1	X
	C(CH3)2CF2CH2	och3
c6h5	C(CH3)2CF2(CH2)2	och3

* X a benzolgyűrű 2-helyzetében kapcsolódik ** a 2-aril- és 3-benzil-amino-csoportok sztereokémiája (2S,3S)-konfigurációjú

Claims (14)

1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati- 15 lag elfogadható sóik - a képletben

R jelentése halogén-(2-8 szénatomos alkenil)-, halogén-(2-8 szénatomos alkinil)-, legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó halogén-cikloalkenil- vagy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó halogén-cikloal- 20 kinil-csoport;

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport; vagy

R és R¹ a benzolgyűrű, valamint R és R¹ között megosztott két szénatommal együtt olyan kondenzált 25 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot, amelynek egyik szénatomja adott esetben helyettesítve lehet egy oxigénatommal, és egy vagy két szénatom adott esetben szubsztituálva lehet legfeljebb négy szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 30 1-6 szénatomos alkilcsoportok és halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoportok közül megválasztott helyettesítővel;

X jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy fenoxi- 35 csoport; és

Ar jelentése halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése halogénatom vagy metoxi-, difluor-metoxi-, tri- 40 fluor-metoxi- vagy fenoxicsoport és a fenilgyűrű 2-helyzetében kapcsolódik, míg Ar jelentése fenilcsoport.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése metoxi-, difluor-metoxi- vagy trifluor-metoxi-csoport. 45

4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, mimellett ezek a csoportok 2-7 halogénatommal helyettesítettek, és R¹ jelentése hidrogénatom vagy metoxicso- 50 port.

5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R és R¹ együtt a benzolgyűrű, illetve R és R¹ között megosztott kettő szénatommal olyan kondenzált 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkotnak, amelynek egyik 55 szénatomja adott esetben oxigénatommal lehet helyettesítve, és egy vagy kettő szénatom adott esetben legfeljebb négy szubsztituenst, éspedig fluoratomok és trifluor-metil-csoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz. 60

6. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, mimellett ezek a csoportok 2 vagy 3 fluoratommal helyettesítettek.

7. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, mimellett ezek a csoportok 4-7 fluoratommal helyettesítettek.

8. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése trifluor-1,1 -dimetil-2-butinil-csoport.

9. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése pentafluor-izopropenil-, hexafluor-izopropil-csoport.

10. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R és R¹ a benzolgyürű, illetve R és R¹ között megosztott két szénatommal együtt trifluor-ciklopentil-, (trifluor-metil)-cíklohexil-, difluor-ciklohexil- vagy difluor-dimetil-ciklohexil-csoportot alkot.

11. A 6. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:

(25.35) -3-[5-(1,1-dimetil-4,4,4-trifluor-2-butinil)-2metoxi-benzil]-amino-2-fenil-piperidin vagy sói;

(25.35) -3-{5-[2,2-difluor-1-(trifluor-metil)-etenil]-2metoxi-benzil}-amino-2-fenil-piperidin vagy sói;

(25.35) -3-{[5-metoxi-1-(trifluor-metil)-indán-6-il]metil}-amino-2-fenil-piperidin vagy sói;

(25.35) -3-{[6-metoxi-1-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-7-il]-metil}-amino-2-fenil-piperidin vagy sói;

(25.35) -3-[(2,2-difluor-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahldronaftalén-7-il)-metil]-amino-2-fenil-piperidin vagy sói; és (25.35) -3-{[5-metoxi-1-(trifluor-metil)-indán-6-il]metil}-amino-2-fenil-piperidin vagy sói.

12. Gyógyászati készítmény, főleg emlősöknél gasztrointesztinális rendellenességek, a központi idegrendszer rendellenességei, gyulladásos megbetegedések, hányás, vizelet-visszatartási nehézségek, fájdalom, migrén, napozás utáni bőrártalmak, angiogenezis és Helicobacter pylori által okozott károsodások kezelésére vagy megelőzésére, amely hatóanyagként az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyszerhatóanyagként való alkalmazásra.

HU 225 480 Β1

14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása emlősöknél gasztrointesztinális rendellenességek, a központi idegrendszer rendellenességei, gyulladásos megbetegedések, hányás, vize- 5 let-visszatartási nehézségek, fájdalom, migrén, napozás utáni bőrártalmak, angiogenezis és Helicobacter pylori által okozott károsodások kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.