PT84964B - Processo para a preparacao de 1,5-di-aril-3-pirazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Âmbito Técnico

A presente invenção descreve o processo para a preparação de derivados de pirazol e particularmente para a preparação de 1,5-di-aril-3~pirazois substituídos que são farmacologicamente activos para aliviar as inflamações, asma, hipersensibilidade, isquemia do miócardio, estados dermatológicos tais como a psoríase, dermatite e estados infla tórios gastrointestinais, tais como o síndroma de inflamação dos intestinos, e para a preparação de composições farmacêuticas que os contêm.

Antecedentes da Invenção

Tem-se verificado que os fármacos anti-inflamató rios não esteroidais ( NSAID's) tais como a indometacina» naproxen, ibuprofen, tolectina, fenoprofen e semelhantes atenuam a biosintese de prostaglandinas por inibição da actividade do enzima ciclo-oxigenase. Os produtos finais de prostaglandina resultantes da actividade de ciclo-oxigenase são responsáveis por muitos dos sinais precoces de inflamação incluindo a hiperalgesia, acréscimos na permeabilidade vascular gue conduzem ao edema e pirexia. A actividade e potência dos NSAID‘s para reduzir estes sinais e sintomas está na sua maior parte correlacionada com a sua capacidade para inibir a biossintese de prostaglandina.·

A outra actividade principal do metabolismo do ácido araquidónico é a actividade de lipoxigenase. Tem-se verificado que os produtos do metabolismo do araquidonato ,os leucotrienos,os ácidos hidroxi-icosa-tetra-enoicos(HETES) e os ácidos hidro-peroxi-icosa-tetra-enoicos (HEPTES) estão associados com estados de doença que englobam a infla mação crónica e aguda, a artrite, alergias e outras doenças de hipersensibilidade, doenças dermatológicas tais como a psoriase, acne, dermatite atópica, sensibilidade ao contacto, eczema e equivalentes, doenças cardiovasculares secundárias associadas ao enfarte ou à isquémia do miocárdio, tromboembolismo ou vasculite ou aglutinação das plaquetas I e doenças hiperalgésicas, doenças ginecológiaas tais como a dismenorreia, inflamação ocular, mobilidade ou função do esperma, e outras.

leucotrieno (LTB^), outro produto da actividade de lipoxigenase, assim como os HETES e os HEPTES podem veicular a indução de outras substâncias fligísticas tais como os tromboxanos e a prostaciclina, apresenta quimiotactismo para as células inflamadas e é hiperalgésicos. Muitos destes veículos mediadores podem identificar-se na pele, pulmões, circulação coronária, olhos, tracto gastrointestinal e outros orgãos, e no fluido sinovial dos pacientes com artrite reumática. Nas situações de inflamação cróni. ca, tais como a artrite reumática, acredita-se que seja o influxo crónico de leucócitos, provavelmente veiculados pelo LTB^, a causa eventual da erosão da articulação.

Pensa-se que os inibidores de actividade de lipoxigenase podem proporcionar um efeito relativamente permanente sobre as doenças inflamatórias tais como a artrite reumática, visto que podem regular os mecanismos de deterio ração dos tecidos a articulações. De modo semelhante, os farmacos que podem inibir a sintese de prostaglandina através da actividade de ciclo-oxigenase, podem regular e reduzir as manisfestações precoces de inflamação. Os compostos farmacologicamente activos que podem inibir as duas actividades dos enzimas em concentrações semelhantes (inibidores duais) proporcionam um alivio mais completo para os pacientes que sofrem de artrite, hipersensibilidade, doenças dermatológicas, cardiovasculares, gastrointestinais, oculares e ginecológicas do que os farmacos actuais que inibem apenas uma actividade mas não a outra, como sucede com os HSAI D's normalmente utilizados que são predominantemente inibidores de actividade de ciclo-oxigenase (sintese da prostaglandina) .

Na literatura referem-se diversos 1,5-di-aril-3pirazois substituídos, Alguns destes pirazois estão descritos como possuidores de actividade farmacológica, por exemplo, Fulmer e outros, J. Het. Chem., 17:799-800 (1980) descreve a sintese de 1, 3, 5-tri-aril-pirazois, assim como Foote et al ., J. Het. Chem.,· 9:89-92 (1970), Beam e outiOs J, Het, Chem., 9.:183-185 (1972); Soliman e outros., J. Pharm» Sei., /70;606-610 (1981) e Barluenga e outros., J.C.S. Chem. Comm., 891 (1979).

Soliman e outros, J» Pharm. Sei.,· 7016C2-6O5 (1981), também descreve a sintese de 3-metilm,1,5-di-aril-pirazois em que o arilo da posição 1 é uma fenil-sulfonil-ureia ou uma tio-ureia. De entre as descrições anteriores apenas as duas descrições de Soliman e outros abordam a actividade farmacológica de pirazois preparados oudos compostos análogos daqueles pirazois, e esses materiais estão descritos como possuidores de actividade hipoglicémica.

Virmani e outros, Indian u. Chem. Sect. B, 17B:472.

-477 (1979) descreve a síntese de 3-omega-alquil-amino-alquil-pirazois entre outros compostos. Os 1,5-di-aril-3-pirazois substituídos descritos contêm um grupo fenilo na posição 1, um grupo 4- nitro-fenilo na posição 5, e um grupo (CH„) -NHCHL na posição 3, em que n é 3,4 ou 5 (3-5) Esta descriç^ão afirma que os compostos preparados foram ensaiados diversas actividades biológicas, com nove dos noventa e quatro dos compostos numerados sintetizados possuindo actividade anti-inflamatória suave, outros dois possuindo actividade diurética e outros dois possuindo actividade anti-cancerigena fraca. Os 1,5-di-aril-3-pirazois substituídos atrás referidos não estão entre os compostos descritos como possuidores de actividade farmacológica.

Vereschchagin e outros Zh. C-rg. Khim., Ί. :907-712 (1971) descreveu a síntese de 1,5-di-aril-3-pirazois substituídos. Os substituintes da posição 3 descritos foram o alcoxi e o alquileno em ç,ue o radical alcoxi era uetoxi ou fenoxi e o alquileno era metileno ou isopropileno*. enquanto os radicais 1,5-diarilo eram fenilo insubstituido.

Jahn e Wargner-Jauregg. Arzneim-ForsCH. (Drug Res .) 24;494-499 (1974) descreveram a síntese e algumas actividades farmacológicas de 1,5-di-aril-3-substituido-4,5-di-hidro-pirazois. 0 grupo arilo na posição 1 para cada composto descrito era o fenilo, ao passo que o substituinte

5-arilo referido foi o fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4 -hidroxi-fenilo, e 2-hidroxi-fenilo, Os pirazois atrás referidos foram substituídos na posição 3 fazendo a ligação à posição 3 de ácido propiónico ou de ácido propiohidroxâmico. Estes compostos estão descritos como possuidores de actividade anti-reumática.

Shawali e outros ., J.Het, Chem, 13:989-92 (1976); Shawali, J,Het. Chem., 14;375-81 (1977); e Matsumoto e outros., Buli, Chem, Soe, Japan, 47; 946-949 (1979) descreveram a sintese de 1,5-di-aril-3-pirazois substituídos, englo bando todos eles um substituinte diferente de hidrogénio na posição 4 do anel pirazol. A titulo de exemplo, os substituintes da posição 4 descritos englobam o ciano, amino, carbo-etoxi e fenil-carbonil. Estas descrições da literatura não fazem qualquer referência à actividade biológica dos compostos descritos.

Shrof e outros, J, Med. Chem. 24: 1521-1525 (1981) descreveu uma série de benz-imido-il-pirazois. Estes compos. tos foram descritos como possuidores de actividade da sulfonil ureia e de hipoglicémicos de biguania»

Biere e outros, Arch. Phar», 316:608-616 (1983) descreveram a sintese de derivados do ácido 1,4-di-aril-pirazol-3-acético, alguns dos quais também continham um substituinte arilo na posição 5. Os compostos sintetizados foram ensaiados nas ratazanas como farmacos anti-inflamatórios. Os compostos ensaiados que também continham substituintes na posição 5 foram descritos como sendo realativamente inactivos.

El-Sayed e Ohta, Buli. Chem, Soe, Japan, 46:18011803 (1973), descreveu outro grupo de ácidos 1,5-difenil-4pirazol substituído 3-acético. Aqueles compostos foram utilizados como intermediários na sintese de pirazolo-/4,3-c/piridinas» Outro grupo de 1,5-difenil-4-pirazois substituídos, alguns dos quais também englobam grupos metilo, fenilo e carboxi-metilo na posição 3, foi descrito por Al-Saleh e outros J.C.S. Perkin I, 642-645 (1981). As descrições de El-Sayed e Ohta e as de Al-Saleh e outros não fazem qualquer referência às propriedades farmacológicas dos derivados de pirazol descritos. Outro grupo de 1,5-di-aril-3,4-pirazois disubstituidos e 4,5-di-hidro-5-hidroxipirazois foi descrito por Fusco e Croce, Gazz. Chim. Ital., 101:703-722 (1971).

Sumário da Invenção

A presente invenção abrange os 1,5-di-aril-3-pirazois substituídos sua utilização e processo para a sua sintese.

Os compostos da presente invenção são farmacologicamente activos para aliviar a inflamação e inibem a actividade do enzima ciclo-oxigenase, a actividade do enzima lipoxigenase ou preferencialmente ambas as activid.aci.es.

Em particular, a invenção refere-se a um composto de pirazol substituído que possui uma estrutura de acordo com a formula

em que ^R2' ^R3 ^{e R}4 ^ε^⁰ iguais ou diferentes e são individualmente escolhidos entre o grupo constituído por hidrogénio alquilo inferior, amino, acetamido, fenilo, halo hidróxi (alquil inferior)- sulfonilo, (alquil inferior)-tio, nitro trifluoro-metilo, W-trifluoro-metilo, alcóxi inferior, amino, acetamido, carboxi, ácido alquil-hidroxâmiso, ou em que R^, r₂ ou R₃, considerados em conjunto com o grupo fenilo ao qual estão ligados, fornam um grupo naftilo ou naftilo substituído:

R é um hidrocarboneto saturado o·., insaturado, linear que possui 2-16 átomos de carbono;

Y é hidrogénio, bromo, cloro ou alquilo inferior possuindo

1-4 átomos de carbono;

e X escolhe-se entre o grupo constituído por carboxi, carbo-alcoxi inferior, hidróxi, acetoxi, alcanoiloxi, alcóxi inferior (alquil inferior)-carbonil, oximo ciano, amino, C(O)-R|- em que R^ se escolhe entre o grupo constituído por

carboxi, carbo-alcoxi inferior, hidroxi, acetoxi, alcanoilo xi, alcoxi inferior (alquilinferior)-carbonilo, oximo, cia no amino,

C(O)-R_c e -C(O)C(C)-R_c em que R_c se escolhe entre o grupo □ o □ constituído por hidrogénio, alquilo, alcoxi, inferior NR^R^ em que R_g e R^ sao iguais ou diferentes e se escolhem entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, ou R_ô e R₇ escolhem-se entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aciloxi inferior, benziloxi, (2-hidroxi)-alquilo inferior, (alquil inferior)-carboxi, fenilo, fenilo substituído, piridilo, tiazolilo, di-hidro-tiazolilo, w-alcanoato, 5-tetrazolilo,

-OCO(CH-) COR_ em que R_ é -OH, -0N , dialquil-amino 2'n 9 9 a como dietil-amino e morfolino, en é 2 ou 3; -ΟΟΟΗ^θ tal em que como

metilo, ciclo-alquilo tal como ciclo-hexilo ou em conjunto formam um anel heterociclico tal como N-metil-piperazino, -OCOR^o em que é -C^Cl, -CP^O-alquilo inferior ou t-bu tilo, CH-(akquil inferior)-CO£-Q, em que Q é alquilo inferior ou -H, acilo tal como acetilo, propionilo ou butirilo

-NRqOH em que R_g é -butilo, -COC^H^j-, -alquilo inferior, génio, -CO-alquilo hidrogénio, -CO-alquilo inferior, -CO-t-CO-fenilo, S02~alquilo inferior, -COCG2 e -COCONHOH; -NHR^₃ em que R₁₃ é hidroinferior, -CO-t-butilo, -COC^H^g, -C0

-fenilo, -S02“alquilo inferior, -COCK^-alquilo inferior, -COCONHOH, _CGCC₂H, COCON (alquil inferior)OH, e FO(O-alqui lo inferior) ;

&

-C(R₁₄) =NNH-2-tiazolino, -CH(OH)R₁₄ e é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo

-C(O)R^₄ em que R^₄ e t-butilo; -C (=110¾

NH₃ e -C(=NH)N(OH)-alquilo inferior e O-NRgR^ em que R_g e R_g são iguais ou diferentes e escolhem-se entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, fenilo e feni lo substituído;

com as condições seguintes;

(a) quando Y for bromo ou cloro X for -COOH, -CI-^, OH ou -CC(O)-Rg, então R_g é NR^R^ e R_g é OH e R^ é alquilo inferior;

(b) pelo menos um dos e Rg ser diferente de hi drogénio quando (i) R-X for (CH₂)gCOgH ou (CHg)₂C(O)NHOH e (ii) R^ e R^ serem 4-metoxi, 3-metoxi-4-hidroxi,2-hidroxi e hidrogénio; e (c) pelo menos um dos R^ e Rg, ou um dos R^ e ser diferente de hidrogénio quando R-X em conjunto possuir três átomos de carbono saturados ligados uns aos outros por ligações carbono-carbono; e os correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis.

Na forma de realização preferida; R₂ e R₄ são hidrogénio, e R^ e Rg escolhem-se entre o grupo constituído por halo, trifluoro-metilo,alquilo inferior e alcoxi inferior, especialmente metoxi.

R possui preferencialmente dois átomos de carbono. Também é preferível que X seja Hidroxi-alquilo inferior, carboxi, ácido hidroxâmico ou um ácido N-alquil-hidroxâmico; isto £ que X seja C(O)NRgR₇ quando Rg for hidroxi e R₇ for hidrogénio ou alquilo inferior ou um ácido N-alquil-hidroxâmico isto é que X seja ~C(O)NR.R_ quando R, for hidroxi ou -0C

O / O (O)CHgZ em que Z é dialquil-amino ou -CHgCOgH e R₇ for hidrogénio ou alquilo inferior.

A presente invenção também contempla uma composição farmacêutica constituída por uma quantidade anti-inflamatória de um composto de pirazol substituído atrás referido, disposto no veiculo farmaceuticamente aceitável. A dose pode administrar-se por via tópica, p. o., parenteral ou por aerosol. Na práctica preferencial, esse composto de pirazol substituído é susceptivel inibir ambas as actividades de ciclo-oxigenase e de lipojcigenase com a quantidade presente na composição, quando a composição se introduz num mamífero.

Além disso comtempla-se um processo para aliviar a inflamação no mamífero que apresente um estado inflamató rio. Esse processo consiste em administrar-se a esse mamífero uma composição farmacêutica que englobe como ingrediente activo uma quantidade eficaz de pirazol substituído atrás descrito, disperso no veiculo farmaceuticamente

aceitável para administração tópica oral, parenteral e por aerosol.

Também se comtempla um processo para sintetizar um 1,5-di-aril-3-(omega-alquil inferior substituído)pirazol. De acordo com este processo faz-se reagir uma arilhidrazina ou o seu sal de adição de ácido com uma 1-aril-(omega-substituido)-alquil-173-diona contendo pelo menos 4 átomos de carbono na cadeia aluilo. Utiliza-se um seja fundamentalmente inerte nas condições de reacção, como sucede com o substituinte-omega da alquil-1,3-diona. De preferência, recolhe-se seguidamente o 1,5-di-aril-3-(alquil inferior omega substituído)-pirazol embora se possa utilizar na forma resultante da sua síntese (forma bruta), para sínteses posteriores. Cs derivados de alquil-1,31diona particularmente preferenciais contêm 6 átomos de carbono na cadeia alquilo e contêm um grupo hidroxi como substituinte-omega.

A presente invenção proporciona diversos benefícios e vantagens.

Um beneficio particular da invenção consiste em proporcionar compostos farmacologicamente activos que são úteis para o tratamento de estados inflamatórios.

Uma vantagem particular da presente invenção reside no facto de o seu processo de sintese proporcionar rendimento relativamente elevados de compostos 1,5-di-aril -3-(alquil inferior omega sul·stituido)-pirazol.

Outro beneficio da presente invenção reside no facto de alguns dos seus compostos farmacologicamente activos inibirem a actividade do enzima ciclo-oxigenase, proporcionando deste modo meios adicionais para estudar esse processo biológico.

Outras vantagens da presente invenção é constitui da pelo facto de alguns dos seus compostos farmacológicamente activos inibirem a actividade do enzima lipoxigenase proporcionando desse modo meios adicionais para estudar esse processo biológico.

Outro beneficio e vantagens da presente invenção

serão evidentes para os especialistas na matéria a partir da descrição pormenorizada e dos exemplos que se seguem.

Descrição pormenorizada da Invenção

Englobam-se nesta descrição os compostos de 1,5di-aril-3-pirazol substituído, composições farmacêuticas que contêm um composto de pirazol substituido como ingrediente, activo, um processo para o tratamento de um mamífero que apresente um estado inflamatório e um processo para sintetizar um composto de pirazol substituído.

Na fórmula anterior, R₂, r₃ e R^ são substituintes nos aneis fenilos que substituem os átomos de hiddrogénio nas posições 1 e 5 do anel pirazol. É preferível que pelo menos um de e R₂, e um dos R₃ e R₄ seja substi tuido nas posições 4 dos seus respectivos aneis fenilo.

Ao examinar-se a fórmula estrutural anterior consentânea com os compostos de pirazol úteis, verifica-se que os radicais R^, R^, e e o grupo X podem ser alquilo inferior , alcoxi inferior e semelhantes. Gs grupos e os radicais referidos como inferiores significa que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono. É igualmente verdadeiro para os grupos inferiores e radicais que são substi tuintes dos grupos inferiores e radicais enunciados.

Na medida em que os substituintes de X são idênticos aos de R^, R₂ , R₃ e · fa^{2 se} a sua descrição imedia tamente a seguir.

Os substituintes de X adicionais que não são comuns a X e a Rp R₂, R^ e R^ descrevem-se depois.

Os radicais alquilo inferior englobam, por exemplo, metilo, etilo, propilo isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-me -3-butilo, l-metilo-butilo,

2- metilo-butilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilo-pentilo,

3- metil-pentilo, 1-etil-butilo, a 2-etil-butilo, 2-hexilo, 3-hexilo, octilo e semelhantes.

Os radicais alcoxi inferior são eteres oxigenados formados a partir do grupo alquilo inferior anteriormente

descrito. Os exemplos de radicais englobam metoxi,etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi e semelhantes.

Os radicais (alcuil inferior)-tio de R., R., e

Z o R₄ são os éteres de sulfetos correspondentes aos éteres oxigenados atrás descritos.

Os radicais halo englobam preferencialmente cloro e bromo assim como o fluor e o iodo.

Os radicais (alquil inferior)-sulfonilo contêm um radical alquilo inferior atrás referido ligado a uma parte S0₂ a qual por sua vez está também ligada a um anel fenilo Por isso, os exemplos de radicais (alquil inferior)-sulfonilo englobam metil-sulfonilo-, etil-sulfonilo, 2-etil-butil-sulfonilo e semelhantes.

Um radical omega-trifluoro-metil -(alcoxi inferior) é um radical alcoxi inferior conforme anteriormente descrito que engloba adicionalmente um grupo trifluoro-metilo numa posição da cadeia alquilo mais afastada do local de ligação do anel fenilo. Um exemplo de tais radicais é 2,2,2-tri-fluoro-etoxi»

Os radicais naftilo e naftilo substituído podem substituir um grupo arilo quer nas posições 1 ou 2 para proporcionar substituintes 1-naftilo ou 2-naftilo, respectivamente. Os substituintes nos radicais naftilo podem ser qualquer dos aqui descritos como substituintes arilo úteis. Os exemplos de naftilos substituídos nas posições 1 e 2 englobam 6-ruetoxi-2-naftilo e semelhantes.

Os radicais carboxi-alquilo inferior são os radicais alquilo inferior atrás descritos que também englobam um grupo carboxi. Os exemplos dos radicais carfcoxi-alquilo inferior englobam carboxi-metilo, 2-carboxi-hexilo e semelhantes. Os radicais (alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior são os esteres alquilicos inferiores de radicais car boxi-alquilo inferior.

Os exemplos de radicais (alcoxi inferior)-carbonil -alquilo inferior englobam 3-isopropoxi-carbonil-propilo,

4-hexiloxi-carbonil-pentilo e semelhantes.

Um radical (alquil inferior)-carbonilo possui um grupo carbonilo, um total de até 6 átomos de carbono e com a porção de R a que está ligado, forma uma cetona na união R/X. Os exemplos de radicais alquil inferior-carbonilo englobam o acetilo, propionilo, 2-metil-propionilo, pentoilo e semelhantes, aos quais também se pode charmar metil-carbonilo, etil-carbonilo, isopropil-carbonilo e butil-carbonilo, respectivamente.

Os radicais em que X é C(O)-Rg, em que R^ é alcoxi inferior ~são esteres carboxilicos. Estes esteres têm uma designação preferencial que resulta de se considerar R-X uma entidade substituinte simples. Os exemplos de grupos alcoxi inferior R₅ são os anteriormente descritos,embora o metoxi e o etoxi sejam preferenciais. Quando R^ é NRgR·? θ ONRgRg, também é útil considerar R-X como entidade substituinte.

Os radicais (hidroxi inferior) alquilo de Πθ e são preferenciais 2-hidroxi-etilo e 2-hidroxi-propilo.

Em adição, os radicais (hidroxi inferior)- alquilo úteis englobam 4-hidroxi-butilo e semelhantes.

Os radicais de fenilo substituido que podem englobar NRgR^ são os mesmos dos grupos arilo substituido anteriormente descritos em que Rj., R₂> R^ e R_z englobam os substituintes·

Os radicais piridilo são derivados de piridina e podem ligar-se ao átomo de azoto de NR_gR₇ nas posições 2«, 3-, ou 4- relativas ao átomo de azoto na piridina.

Na fórmula estrutural anterior R é um radical hidro-carbilo insaturado ou saturado linear que contêm desde 2 até 16 átomos de carbono. Na práctica particularmente preferencial, o radical conjunto R-X possui três átomos de carbono saturados ligados uns aos outros por ligações carbono-carbono. Noutros aspectos preferenciais R é insaturado e possui 7-16 átomos de carbono.

R é um radical hidrocarboneto e por isso apenas possui os elementos carbono e hidrogénio. Em consequência qualquer elemento presente em R-^. que não seja hidrogénio ou carbono, é, por definição parte do radical X.

Os sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, de compostos de 1,5-di-aril-3-pirazol substituído sao uteis e podem formar-se por tratamento do pirazol com um ácido apropriado, cs exemplos de ácidos inor gânicos englobam os ácidos clorídrico, bromidrico sulfúrico fosfórico e semelhantes. Os exemplos de ácidos orgânicos englobam os ácidos metano-sulfónico, etano-sulfónico, benze no-sulfónico e p—tolueno-sulfónico e semelhantes. Inversamente a forma de sal de adição de ácido pode converter-se na forma de base livre por tratamento com o agente alcalino.

Os compostos de 1,5-di-aril-3-pirazol substituído podem englobar o ácido carboxílico e/ou ácido hidroxâmico conforme já se referiu. Os sais básicos dos ácidos carbóxilico e hidroxâmico também estão contemplados e formam-se por tratamento do ácido com um reagente alcalino, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, para proporcionar um sal de catião carboxilato ou hidroxamato. Os exemplos de catiõ— es não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis para formar sais com tais ácidos carboxílico e hidroxâmico, englobam o sódio, potássio, zinco alumínio, cálcio e magnésio. Estes sais também se formam facilmente em soluções aquosas dos ácidos carboxílico e hidroxâmico.

Na práctica preferencial, R₂ e são hidrogénio e R^ e R^ escolhem-se entre o grupo constituído por halo e alcóxi inferior, especialmente metoxi. Os substituintes preferidos R₁ e R₃ estão preferencialmente nas posições 4 dos seus respectivos aneis arilo (fenilo).

É preferível que R possua dois átomos de carbono e que X seja carbóxi, hidroxi-metilo, um (N-hidroxi-amido) ácido hidroxâmico ou um (N-hidroxi-N-alquil inferior-amida) ácido N-alquil inferior-hidroxâmico.

Especificamente, os compostos particularmente preferenciais de 1,5-di-aril-3-pirazol substituído referem-se a seguir, associados a um número sublinhado e entre parêntesis, para facilidade de identificação e de correlação com a sintese e com o estudo sobre . anti-inflamação desenvolvi13

do mais adiante.

Os composto preferenciais da presente invenção englobam:

1. 3-/5-(4-cloro-fenilo)-l-(4-metoxi-fenilo)-3-pirazol-N-

-hidroxi-N-metil-propanamida, (_3)

2. 5-(4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-1-(4-metoxi-fenil)-pirazol, (2)

3. 5-(4-trifluoro-metil-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-1-(4-metoxi-fenil)-pirazol, (56)

4. 1-(4-bromo’fenil)-5-(4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-propil )-pirazol, (35)

5. 8-/5-(4cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-5 (Z)-octenoato de sódio, (32)

6. 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazol/-propanoato de sódio, (13)

7. 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N-terc-butil-N-hidroxi-propanamida, (57)

8. N-carboxi-metil-3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil) -3-pirazolil/-propanamida, (66)

9► 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N-hidroxi-N-isopropil-propanamida (81)

10. 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N -ciclo-hexil-N-hidroxi-propanamida (82)

11. 3-/5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenilo)-3-pirazolil/-

N-etil-N-hidroxi-propanamida (83)

12. 3-/5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N -hidroxi-N-fenil-propanamida (84)

13. 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/propilamina (96)

14. 3-/5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/propanol (11)

15. 5-(4-cloro-fenil)-3-(3-oximino-propil)-l-(4-metoxi-fenil)pirazol (26)

16. 3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-(4-tolil)pi— razol (55)

Também se contempla uma composição farmacêutica constiuida por uma quantidade anti-inflamatória de um composto 1,5-di-aril-3-pirazol substituído anteriormente refe

rido, disperso no veiculo farmaceuticemente aceitável* A composição é constituída por uma dosagem unitária de um composto de pirazol substituido.

Os compostos de pirazol substituido da presente invenção são susceptiveis de inibir a actividade do enzima lipoxigenase e/ou a actividade do enzima ciclo-oxigenase (sintetase de prostaglandina). Na práctica preferencial o composto de pirazol substituido da composição farmacêutica é susceptível de inibir ambas actividades do enzima lipoxigenase e do enzima ciclo-oxigenase na quantidade em que o composto de pirazol substituido está presente na composição é introduzida como base unitária no mamífero adequado tal como uma ratazana de laboratório.

O termo dosagem unitária e o seu equivalente gramatical utilizam-se aqui para referir unidade fisicamen te discretas adequadas como unidades de dosagem para os pacientes humanos e outros animais de sangue quente, possu indo cada unidade uma quantidade farmacológica eficaz predeterminada, de um ingrediente activo calculada para proporcionar o efeito farmacológico desejado em associação com o necessário veiculo fisiologicamente tolerável por exemplo, um diluente ou um veiculo.

As especificações para as novas formas de dosagem unitária da presente invenção são determinadas e directamente dependentes de (a) caracteristicas únicas do ingrediente activo, e (b) limitações inerentes à especislidade de preparação de uma composição com tal ingrediente activo para utilização terapêutica nas pessoas e em outro animais Os exemplos de formas de dosagem unitária adequadas de acordo com a presente invenção são as pastilhas, cápsulas pílulas, sacos de pó, grânulos, bolachas e semelhantes, múltiplos isolados de quaiquer delas, assim como as suspen sÕes e soluções liquidas.

Afirma-se aqui o ingrediente activo se dispersa no veiculo. Assim a dispersão que se forma, pode ser urna mistura simples, uma dispersão sem depósito como no caso de algumas emulsões, ou como dispersão final, uma verdadei.

ra solução.

A quantidade de ingrediente activo que se administra iⁿ vivo depende da idade e peso do mamífero a tratar, do estado médico particular a tratar, da frequência da admi nistração e da via de administração. 0 intervalo de dosagem pode variar entre C-,C1 e 5C0 mg de peso do corpo, mais preferencialmente entre 0,1 e ( 50 mg de peso do corpo, e ainda mais preferencialmente entre 0,1 e 25 mg por quilograma de peso do corpo. A dose para o adulto humano, varia entre 10 e 2,000 mg por dia, administrada como dose simples ou 3 ou 4 doses divididas. As dodasgens em veterinária correspon dem às dosagens humanas sendo as quantidades administradas propocionais ao peso do animal quando comparadas com os humanos adultos .

Conforme se depreende dos dados adiante referidos as doses unitárias administradas oralmente, contendo entre um e 50 mg de 1,5-di-aril-3-pirazol substituido por quilograma de peso do corpo de uma ratazana de laboratório (por exemplo, aproximadamente 2C0 g cada) foram úteis para reduzir a inflamação. Estes resultados são contrários aos referido por Virmani e outros, Indian J. Chem», Sect, B, 17;472 -477 (1979) que descreveu compostos que sao estruturalmente semelhantes aos que aqui descritos que não eram activos como agentes inflamatórios.

Os veículos fisiologicamente toleráveis são bem conhecidos na especialidade. Os exemplos de veículos líquidos são as soluções aquosas que não contêm materiais aditivos ao composto de pirazol substituido ou contêm um tampão tal como sulfato de sódio para um valor de pH fisiológico uma solução salina e semelhantes.

As composições liquidas também podem conter fases liquidas em adição à água ou para exclusão desta. Cs exemplos de tais fases liquidas adicionais são a glicerina e os óleos vegetais como o óleo semelhante de semente de algodão.

Os exemplos de veículos sólidos (diluentes) englobam os materiais normalmente utilizados na preparação de pílulas ou de pastilhas, e englobam amido de cereal, lactose, fosfato de dicálcio, espessantes tais como goma alcantira e metil-celulose U;SP., Si finamente dividido polivinil-pirrolidona, estereato de magnésio e semelhantes. Os agentes anti-oxidantes tais como metil-paraben e propil-paraben podem estar presentes em ambas as composições sólidas e liquidas e bem assim os edulcorantes tais como o açúcar de cana e beterraba, sacarina de sódio, ciclomato de sódio e os edulcorante dipéptido de ester metilico vendido sob o nome comercial NUTRASWEET” (aspartamo) por G. D- Searle Co.

Também se contempla um processo para liviar a inflamação no mamifero que apresente um estado inflamatório 0 processo consiste em administrar a um mamifero uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que contenha uma dose unitária de um ingrediente activo que seja o composto de pirazol substituido atrás descrito disperso num veiculo farmaceuticamente aceitável* De preferência mantêm -se a composição farmacêutica no interior do mamifero até que o composto de pirazol substituido seja eliminado do corpo do mamifero por meios naturais tais como a excreção ou o metabolismo.

A composição farmacêutica pode administrar-se oralmente, topicamente ou por injecção, por meios bem conhecidos da especialidade. Na práctica preferencial, a com posição administa-se oralmente na forma de uma pastilha, cápsula ou dispersão aquosa.

Visto que se pode administrar uma composição farmacêutica 3 a 4 vezes por dia (por periodos de 24 horas) o processo para aliviar a inflamação pode consistir em administrar-se a composição farmacêutica ao mamifero a tra tar diversas vezes, durante um período de tempo de semanas meses e anos. Na práctica preferencial administra-se a com posição farmacêutica diversas vezes ao mamifero durante um periodo de 30 dias.

Constituiu outro aspecto da presente invenção um método para sintetizar um 1,5-di-aril-(omega-alquil infe-

or substituído)-pirazol* Para este efeito, mistura-se uma aril-hidrazina ou o seu sal de adição de ácido em solvente polar inerte, com ume 1-aril- (omega-Substituido)-alquil-1,3-diona contendo pelo menos 4 átomos de carbono, e até 9 átomos na cadeia alquilo, para formar uma mistura de reacção. De preferência faz-se reagir a aril-hidrazina e a 1,3-alquil-diona em quantidades fundamentalmente estequiométricas.

substituinte ómega da 1-aril-omega-substituido -alquil-J,37diona é fundamentalmente inerte às condições de reacção utilizadas para a reacção de ciclização; isto é, o substituinte não reage com qualquer dos reagentes ou solvente durante a reacção de ciclização.

Os exemplos de substituintes úteis são hidroxi e alcoxi inferior conforme atrás descrito. O hidroxi é particularmente preferencial como substituinte omega.

Faz-se reagir a aril-hidrazina e a aril-alquil-1,3-diona num meio solvente polar inerte. Os exemplos de tais solventes são ometanol, etanol, isopropanol, piri dina, trietil-amina destes solventes.

A mistura de reacção que se forma mantem-se em agitação durante um periodo de tempo predeterminado para que a 1-aril-hidrazina e a 1-aril-(omega-substituido)-alquil-X3rdiona reajam e formem o 1,5-di-aril-3-(omega-alquil inferior substituído)-pirazol. Tipicamente, o periodo de tempo predeterminado varia 1 e 20 horas aproximadamente, dependendo dos reagentes, solventes e temperatura de reacção.

A reacção de ciclização efectua-se normalmente à temperatura ambiente. Tipicamente a temperatura sobe úm pouco durante a ciclização,. mas controla-se facilmente Também se podem utilizar temperatura superiores à tempera tura ambiente.

pirazol substituído resultante pode utilizar-se na sua forma bruta directamente após ciclização, como sucede quando se efectua nova reacção com ele. Contudo, de preferência, o produto de reacção bruto que se forma

recolhe-se e purifica-se por cristalização ou por cromatografia de coluna antes de se utilizar numa reacção posterior ou para mitigar a inflamação.

Podem efectuar-se outras reacções no grupo ómega-pirazol substituído -3-alquilo inferior visto que aquele substituinte é fundamentalmente inerte às condiçoes de reacção para ciclização e formação do anel pirazol mas não necessita de ser inerte a todas as condições de reacção.

No esquema I que se segue apresenta-se um exemplo de uma sequência de reacção geral em que l-ÇR^, R^ fenil disubstituido)-6-hidroxi-hexan-l,3-diona e cloridrato de Η_χ, disubstituido)-hidrazina são os reagentes (A) e (B), respectivamente, que reagem para formar 1-(R^, R₂“ fenil disubstituido)-5-(R₃, R^-fenil disubstituido)-3(3-hidroxi-propil)-pirazol, I, em que R^, R₂, R^ θ R^ têm as significações anteriores. Os números entre parêntesis sob a fórmula I estrutural referem-se a compostos com essa estrutura que se exemplificam adiante.

A sequência de reacção apresentada a seguir no esquema 2 refere-se a reacções efectuadas com compostos específicos em que r é o grupo 1-/5-(-4-cloro-fenil)-1-(4metoxi-fenil)-3-pirazolil/-metileno (conforme indicado a seguir); R^ - r? têm as significações anteriores; letras minúsculas adjacentes às setas da reacção indicam as condições de reacção descritas a seguir; e os números sublinhados indicam os compostos específicos se cuja síntese se descreve pormenorizadamente a seguir.

ESQUEMA 1

a cloro-crornato de piridino; b, reagente de Jones; c, hexa -metil-di-silazida de litio/BrPh₃P(CH^₄ CO₂H; d, cloreto de oxalilo;

e, RgNHOH; f, R^NH

O tratamento de aril-dicetona A apropriada em que R^ e têm as significações anteriores com aril- hidrazina B em que R^ e R₂ têm as significações anteriores, proporciona os 1,5-di-aril-pirazois I que isolam por recristalização ou por cromatografia em silica a partir doscorrespondentes 1,3-di-aril-pirazois formados como produtos secundários da reacção.

Os pirazois de formula I oxidam quer no ácido (por exemplo, 12 ) com, por exemplo, reagente de Jones ou no aldeido (por exemplo 11) com, por exemplo, cloro-cromato de piridino, conforme se ilustra com o composto 2_; isto é, 5-(4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)pirazol. 0 ácido olefinico 32 obteve-se por tratamento do aldeido 11 com (4-carboxil-butil)trifenil-fosforano.

Os cloretos de ácido apropriados sintetizaram-se por tratamento de ácidos de fórmula geral 12 ou 32 com cloreto de oxalilo em tetra hidrofurano (THF). Depois adicionaram-se cloretos ácido como soluções THF a uma solução de cloridrato de alquil-hidroxil-amina apropriada (/Κθ NHOH(HCl)/ em THF/água/trietil-amina (TI-IF/r^C/ET^N) para proporcionar os ácidos alquil-hidroxâmico t· is como os compostos 3. , 58, e 41. Os produtos o-acilados correspondentes (por exemplo 53 e 57 que também podem formar-se na

reacção separaram-se quer por recristalização quer por cromatografia.

De modo semelhante o tratamento dos cloreto ácidos anteriores com aminas da fórmula geral proporcionou amidas tais como 28,65 e 38 , em que Rg e R₇ têm as significações anteriores.

A oxidação do composto 65 com o reagente de Jones anterior proporcionou o ácido 66.

Os restantes compostos da presente invenção foram sintetizados por processos normalizados a partir do álcool pirazol 2, aldeido 11 ou ácido 12 conforme se indica no Esquema 3, a seguir. Gs compostos de pirazol subs tituido com cadeias laterais insaturadas na posição 3 prepararam-se por reacção do aldeido 11 com o reagente Wittig apropriado, conforme se descreve especificamente a seguir e se apresenta no esquema 2 anterior. R^- R₇, as letras minúsculas e os números sublinhados têm as significações descritos para os Equemas 1 e 2 anteriores.

II

R no esquema 3 é o grupo 1-/5-(4-cloro-fenil)/-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil-etileno, conforme se indica.

^a2 RCH_?OCOCH_?COCH ll ^RCMe β

RC(0H)He_o

Γ. “ CHO 9 R -CH=CHR

--------------_{7 R}‘’=(CH₂)_i;LCH₃,Ph, 4-CO^Me-Fh

a₁, o anidrido acético/piridina; a₂, 2,2, dioxen-4-ona; b, NaH, iodeto de metilo; c,

6-trimetil-l,3CH2N2;

d, NH₂OH ; e, brometo de metil-magnésio; f, cloro-cromato de piridino; g, Lauril-trifenil brometo de fosfónio /BrPh^p(CH₂)H^CH3/z cloreto de benzil-trifenil-fosfónio /PhCH2⁺PPh3C17 cloreto de (4-metoxi-carbonil-fenil)-trifenil-fosfónio/4-CO₂Me-PhCh2P*£h₃Cl~/.

Melhores processos de se realizar a invenção

Os pontos de fusão (p.f.) determinaram-se num aparelho de THomas-Hoover e não estão corrigidos. Os espectros de infravermelhos (IV) registaram-se com um espectofotómetro IR-8 de Beckmam e exprimem-se em centímetros Os espectros de ressonância magnética nuclear (Ih.N) para os átomos de hidrogénio mediram-se no solvente indicado com tetra-metil-silano (TMC) como padrão interno, num espectrâmetro Varian T-60A ou IEi-i VÍP-1CO. Os valcrres exprimem-se em partes por milhão relativamente ao TMS. os átomos de hidrogénio sublinhados, entre parêntesis, foram mar cados nas posiçães de ressonância imediatamente antes do parêntesis. Os espectro de massa Ξ1 e Cl obtiveram-se no espectrómetro de massa quadricular Finnigan 1015 D ligado a um cromatógrafo de gás Finnigan 95CO ou num espectrómetro de massa de resolução elevada Finnigan ι...·.Τ 8230 de Focal iz ação Dupla.

Exemplo 1: 5-(4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (2).

Adicionou-se cloridrato de 4-metoxi-fenil-hidrazina /35,0 gramas (g); 0,20 mol/ a CH OH /50 mililitros (ml)/ contendo piridina (20 ml)* À massa espessa resultante adicionou-se uma quantidade deCH^CH (25 ml). Adicionou-se 1-(4-cloro-fenil)-6-hidroxi-hexan-l,3-diona (48,2 g; 0,20 mol) pura, seguindo-se mais CH^OH (25 ml). Agitou-se a massa à temperatura ambiente durante 1,5 horas, e decorrido esse tempo concentrou-se a mistura e extraiu-se com CHCl^ (3G0 ml),secou-se (NaSG^), filtrou-se e concentrou-se. Descolorou-se o óleo (Norit) em éter dietílico quente (Et₂O) (300 ml); Arrefeceu-se a solução de Et₂O, e a cristalização a partir de Et₂O (300 ml) proporcionou 2, (49,4 g). A partir do filtrado obteve-se mais 2 (9,23 g) rendimento total de 91%, p.f. 87,5-882c.

RMN (CDC1₃) 1.7-2.3 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2.55 (brs, ΙΗ,ΟΗ),

2.80 (t,2H, J=7Hz, CH₂), 3.75 (t, 2H, J=6Hz, CH₂0), 3.77 (s, 3H, 0CH₃), 6.28 (s, 1H, C^-H), 6.93 (ABq, 4H, J=12, 9, 4-ONe-C₆H₄), 6.9-7.3 (m,4H 4-Cl-C₆H₄), 6.9 - 7.3 ();

IV (KBr) 3320, 2920, 1459; MS, m/e 342 (m+), 312, 298 (100 %),·

Análise calculado para:

^C19^H19^CI1'^J2°2^{: C/ 66}·⁵⁶'^Η' 5.59;N,8.

Encontrado C,66.54;H,5.76;N,8.02

Utilizou-se o procedimento geral seguinte para a preparação de 1,5-di-aril-3-(3-hidroxi-propil)-pirazois das Tabelas 1 e 2 que se seguem.

Dissolveu-se a aril-hidrazina apropriada ou o cloridrato de hidrazina B /10 milimoles (mil)/ numa solução de metanol (25 ml) contendo piridina (1 ml), iiisturou-se uma porção simples de 1-aril-l,3-diona A (10 mH) apropriadamente substituída. Num curto intervalo de tempo a mistura aqueceu ligeiramente, escureceu e tornou-se homogénea. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante um período de tempo entre 2 e 20 horas, a mistura de reacção sofreu a seguinte evolução: concentrou-se a mistura in va24

cuo e extraiu-se com éter dietilico (250 ml); lavou-se a solução de éter com HCL aquoso (200 ml) descolorou-se, secou-se (Na₂SO₄), filtrou-se através de uma almofada de celite e concentrou-se in vacuo. 0 material bruto purificou-se por cromatografia de coluna (gel de silica 60, malha 70-230, aproximadamente 250 g, e eluição com éter) para proporcionar 1,5-di-aril-pirazois desejados (I) ou recristalizou-se directamente sem cromatografia. Em alguns casos também se isolou o isómero 1,3-di-aril em quantidades secundárias variáveis, e eluiu-se da coluna antes de I.

Composto número	Ri	Ponto de Fusão	Análise+
C,	H,	N
1	4-H	105.5-106. 5®	X	X	X
2	4-OMe	87-882	X	X	X
4	4-C1	85-872	X	X	X
5	3-CF3	óleo	X	X	X
35	4-Br	Óleo	X	X
36	4-S0 CH	95-972	X	X	X
37	4-CH3	92-942	X		A
42	3,4-diOme	113-1142	X	X	Z*.
46	3-01-Ie	óleo	t.>í\.	X	X”
47	4-SNe	82-842		V	X
48	4-NO2	espuma	X	X	X
51	4-OCr-H-, η	óleo	X	X	X

Espectro de massa m/e (m+ )

312 (γϊ+)

342 (m+)

346 (Μ+)

380 (Ii+)

390 (H+)

390 (M₊)

326 (M+)

372 (k+)

342 (m+(

358 (M+)

357 (M+)

398 (11+)

Continuação

Espectro

Composto		Ponto de	Análise+	de massa
número	-	Fusão	C,		N	m/e (14+)
52	/6-MeO-
	naft-2-ilo/	Espuma	X	X	X	392 (Í4+)
60	2-CF3	óleo	.Zi.	X	X	-
61	4-OCH2CF3	87-S92		X	X	410 (h+)
						Espectro
Composto		Ponto de	An	alise+	de massa
número	R1	Fusão	c,	H,	N	m/e (M+)
8	3,4-diCl	óleo	X	X	X	380 (k+)
22	2-OCH3	78-822	Zk	X	X	312 (ι·.+ )
62	4-F	81-822	X	X	X	330 (M+)
69	4-NH2	210-2132	X	X	VMI II 11	327 (K+)
70	4-C0N(0H)ke	98-100				385 (X+)
71	4-iPr	óleo	X	X	X	354 (K+)

4^M di-hidrato '‘dicloridrato, mono-hidrato l/4hidrato + hemi-hidrato riesCH^ § e x excepto para os compostos 42 e 8, em que R₂ =0Me e Cl respectivamente.

+ Análise dentro dos limites do erro experimental para C, H e N.

Nome do	§		Ponto de	Espectro de massa
Composto	R1	Rn	Fusão	m/e (M+)
9	H	H	Óleo	278 (M+)
10	4-OMe	H	óleo	308 (K+)
18	2-OMe	H	61eo	308 (M+)
21	4-C1	H	óleo	312 (M+)
30	4-CMe	4-F	86—87.52	326 (M+)
5C	3,4-diOMe	H	óleo	338 (M+)
54	4-OMe	4-Ph	espuma ’'	384 (M+)
55	4-OMe	4-Me	94.5-962	322 (M+)
56	4-OMe	4-CFo	73-752	376 (M+)
68	4-OMe	3,4-diCl	56-582	376 (E+)

¹ *, &, Ver as notas da Tabela 1

Ph=phenyl FENILO § R₂ e = hidrogénio excepto para os compostos 50 e 68 em que R₂= OMe e R^=C1, respectivamente.

Os compostos em que R^, R₂ R^ e são todos dife rentes de hidrogénio podem sintetizar-se pelo procedimento anterior. Por exemplo, quando a aril-hidrazina B é 3,4-dimetoxi-fenil-hidrazina e a 1-aril-l,3-diona A é ácido 3,4-dicloro-4,6-dioxo-hexanoico, obtem-se 5-(3,4-dicloro-fenil )-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(3-hidroxi-propil-pirazol).

TABELA 2'

Espectro de

Número do	Ponto de Fusão	Análise	Massa
Composto	R-i *	R«	c,	H,	N	m/e (M+)
72	X «£< 4-CEt	C02H	123-1252	X	X	X	370
73	4-OH	COgH	239-2412	X	X	X	342
74	3,4-dioMe	cc2h	153-1542	X	X	X	386
75	4-OEt	COgEt	óleo	X	X	X	398
76	4-CEt	-C0N(GH)Me	í espuma	X	X	X*	‘ 341
77	3,4—diOH	CO2H	179-1802	X	\·-	4 X	358
78	3,4-diOME	-CON(0H)Mel62-1632	X	X	X	415
103	2-0Me	-CO.H	135-1372	X	X	X	356
104	2-0Me	-CON(OH)Mel45-1472	X	X	X	385

TABELA 2¹ *

N N

Numero dc	> Ponto de	Espectro de
Composto	R3,R4 Fusão	massa (m/e)	c,	H,	. N
105’	4-Me 145-1472	336(M+)	X	X	X
106'	3-Me 109-1102	336(M+)	X	X	X
107'	3,4-di-Me 141-1422	3 50 (14+)	X	X	X
108’	2,4,6-tri-Mel41-l< 22	364 (K-í )	J.	X	X
109'	2-Me 111-1122	336(E+)	s. á*	•e /·	X
110’	4-Et 137-1382	35C(M+)	X	«( ,— 2^,	X

Exemplo 2; ácido 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propiónico (12) _________________

A uma solução de álcool £ /(0,92 g; 2,68 milimol (mM)/ em acetona (25 ml) adicionou-se uma solução de

Orj (Reagente de Jones) (3,02 ml; 6.04 mM), gota, durante um periodo de tempo de 10 minutos. Depois de se agitar durante 1 hora, decantou-se a solução de reacção dos precipitados de crómio para os lados de reacção secundários.

Concentrou-se a solução de reacção in vacuo e extraiu-se com acetato de etilo (EtOAc) (100 ml), lavou-se com H^O destilada até que os produtos de lavagem ficaram claros secou-se (Mgso^), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de Et 0: hexano proporcionou 12.

(0,88 g); 92% na forma de um sólido cristalino branco sujo p.f. =126-12820.

RMN: (CDC1₃) 2.7 -3.2 (m, 4H, -CH₂CH₂-), 3.80 (s, 3H,-GCH₃ ), 6.30 (s, 1H, C^-H), 6.7 -7.5 (m, 8H aromático), 7.5 8.5 (1H-C00H); IV (KBr) 1700; MS, m/E 356 (M+), 312, 311 (100%).

Análise calculada para ^C19^H17^CIN2^C3:

C,63.95;

H,4.8C;N,7.

Encontrado : C,63.82;H,4.92; N,7.72.

Exemplo 3: Hidrato de 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazoil/-propanoato de sódio (13)

Ao ácido 12 (1,0169 g; 2,85 mM) adicionou-se uma solução de 1,00 N NaOH (2,85 ml; 2,85 mM) e H₂0 destilada (15 ml). Agitou-se a mistura de reacção até ficar homogénea e depois liofilizou-se para proporcionar 13 (l,08g ;98% ) na forma de um sólido branco, com um p.f. superior a 3002C

RMN (CD₃OD) 2.3 -3.2 (m, 4H, -CH₂-), 3.80 (s, 3H, -OCH^, 6.47 (s, 1H, C^-H), 6.7 -7.4 (m, 8H, aromático); IR (KBr) 3250, 1640.

Análise calculado para ^c _lgH₁₆CIN₂NaC₃. H₂G: C,57.51;H,4.57 N,7.06

Encontrada: C,57.19;H,4.33; N,6*98.

Exemplo 4: Ácido 3-/5-(4-cloro-fenil)-l-fenil-3-pirazolil/·

-propiónico (17)

Seguindo o procedimento utilizado para o composto 12 substituindo o composto 2 pelo composto 1 preparou-se 17 (0,86 g; 68%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f. = 138-139-C.

Ri-xN (CDC1₅) 2.6 -3.2 (m, 4H, -CH₂-CH₂-) 6.30 (s, 1H, C₄»H) ; 6.4 -7.5 (Η, 10H, aromático e -COOH). IV (KBr) 3460, 1740

MS, m/e 326 (^+), 282, 281 (100%)

Análise calculada para

C,66.16;H,4.63;N,8.57

Encontrado: C,66.48;H,4.72; N,8.59.

Exemplo 5: 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazo lil/-N-hidroxi-N-metil-propanamida (3)

A uma solução do ácido 12 (0,99 g; 2,77 mi-í) em tetra-hidrofurano (THF) (20 ml) a 02C, adicionou-se uma gota de dimetil formamida (Di-íF) e cloreto de oxalilo (0,29 ml); 33mM)* Decorridas 0,5 horas removeu-se o banho de arrefeci mento e manteve-se a agitação durante 0,5 horas. Concentrou -se a mistura de reacção in vacuo para remover qualquer excesso de cloreto de oxalilo e cloreto de(sódio) ácido de 12 removeu-se com thf (10 ml)..

A uma solução de cloridrato de metil-hidroxi-amina (0,35 g; 4,16 mM) e de trietil-amina (EtgN) (1,55 ml; 11,10 mM) em THF e de H₂G (10 ml; 5 ml) a 02C, adicionou-se gota a gota a solução do cloreto ácido durante um periodo de 5 minutos. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora, diluiu-se 100 ml de

EtOAc, lavou-se com centrou-se in vacuo.

H₂0, secou-se (M S0₄) filtrou-se e conA cromatigrafia (gel de silica BAKSR”

g) do residuo com Et₂O proporcionou o composto 3 (0,70 g ;65%) p.f. = 113-1152C. A recristalização posterior a part ir de acetato de etilo proporcionou um sólido cristalino branco, p.f. 125-1262C.

RMN: (CDC1₃) 2.7-3.5 (m,4H,-CH₂CH₂-), 3,18 (largo s,3H,-N-CH₃), 3.83 (s, 3H-0CH₃), 6.30(s,1H,C^-H), 6.7-7.4(m,8H,aro mático), 10,67 (largo s, 1H,-N-OH); IV (KBr) 3160,164O;MS, m/e e 385 (M+) 339 (100%).

Análise calculado para

Encontrado C,62.60; H,5

C_2OH_2OCIN₃O₃;C,62.25;H,5.22;N,10.89 . 18; H,10.82

Número do		Ponto de	Espectro de
Composto	R1,R2	R3,R4 Fusão	massa (m/e)			. N
111	4-0Me	4-he 119-1212	365(1-1+)	X	X	X'
112	4-Cl	4-OMe 158-1602.	385(M+)	X	X	X
113	4-0Me	4-CMe 104-1052	381 (i<i+)	X	X	X
114	4-Oi-i e	4-H espuma	351(M+)	X	X	X'
115	4-0Me	3-Me 137-1382	365(1-1+)	X	X	X
116	4-0Me	3,4-di-Me 130-1312	379(M+)	X	X	X
117	4-OMe	2,4,6-tri-Mel33-1342	393(M+)	Zk	X	X
118	4-0Me	2-Me 117-1182	365(1-1+)	X	X	X
119	4-0Me	4-Et 72-742	3 7&(M+)	X	X	X

'1/2 hidrato

TABELA 2¹¹-AP

Número do Composto	R3,R4	Ponto de Fusão	Espectro de Massa (m/e) Cf	H
120	4-Me	139-1412	234(14+)	X	X
121	3-Me	92-942	234(M+)	X	X
122	3,4-di-Me	98-1002	248(M+)	X	X
123	2-Me	134-1402	234(M+)	X	X
124	4-Et	114-1152	248(M+)	X	X
125	4-C1	137-1392	254(14+)	X	X
126	4-F		238 (M+)	X	X
127	3,4-di-Cl	87-902	288(1-1+)	X	X
128	H	102-1052	220(14+)	X	X

Utilizou-se o procedimento geral seguinte para a preparação dos ácidos 1,5-di-aril-3-pirazol-propiónicos da Tabela 2 ' ¹.

Tratou-se uma mistura de ácido 6-aril-4,6-di-ceto-hexanoico apropriado (0,1 mol) da Tabela 2 ‘‘-AP, em metanol (750 ml) contendo Et₃N (0,2 mol), com cloridrato de 4-metoxi-fenil-hidrazina (17,4g; 0,1 mol) à temperatura ambiente durante 1 hora. Se decorrido esse témpo a reacção estiver incompleta. Fazia-se o refluxo até ficar completa. A solução escura resultante evaporou-se in vacuo e extraiu-se com Et^O (700 ml); A solução de éter lavou-se com HC1 1N aquoso (350 ml), com uma solução salina, secou-se (Nn^SO^), descolorou-se, evaporou-se in vacuo e recristalizou-se a par tir de Et₂0.

Os compostos da Tabela 2’¹ sintetizaram-se direc tamente a partir do ácido 4,6-di-ceto-hexanoico apropriado conforme se descreve a seguir.

Sintese dos ácidos 6-aril-4,6-di-ceto-hexanoico

Os compostos da Tabela 2*’-AP sintetizaram-se pelo processo geral seguinte.

A um vaso de reacção contendo THF anidra (250ml) e di-isopropil-amina (14 ml; 0,1 mol) agitadas sob atmosfera de azoto a 02c, adicionou-se com uma seringa, n-BuLi (1,6 M; 62,5 ml;0,l(ml) mol). Depois arrefeceu-se o recipiente

para -782C.

Em alternativa, pode utilizar-se hexa-metil-di-silazida de litio (0,1 mol) em vez de di-isopropil-amida de litio.

Adicionou-se a aceto-fenona substituída apropriadamente (0,1 mol) em THF anidra (50 ml) e deixou-se a solução resultante em agitação durante 30 minutos a -782C e com uma seringa adicionou-se anidrido suecínico (4,0 g;0,04 mol) em THF (100 ml). Deixou-se a solução em agitação duran te 1 hora a -782C, aqueceu-se até à temperatura ambiente durante 1 hora e verteu-se em HC1 5% (250 ml).

Extraiu-se a mistura com Et₂O (2 x 300 ml) e o extracto de éter combinado extraiu-se com NaOH a 10% (100 ml ).Separou-se a camada de NaOH e acidificou-se com HC1 4N. Extraiu-se novamente com Et₂O (2 x 3G0 ml). As camadas de éter combinadas secaram-se (Na₂SO₄), filtrou-se e concentrou -se in vacuo. Os resíduos resultantes recristalizaram a partir do solvente apropriado para proporcionar os compostos da Tabela 2’’ - AP.

Exemplo 6: 3-/5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazo1il/-N-hidroxi-N-meti1-propanamida mono-hidrato de sódio (3a)

Ao ácido hidroxâmico 3. (0,6052 g; 1,57 mH) adicionou-se uma solução de NaOH 1,00 N(l,57 ml; l,57mM) e H₂0 destilada (3 ml).

A mistura de reacção agitou-se durante 10 minutos e decorrido este tempo estava homogénea. A liofilização proporcionou i o composto 3a puro (0,64 g; 97%) na forma de um sólido hidroscópio branco, p.f. = 100-1102C (decomposição ).

RMNí(CD₃0D) 2.3-3.4 (m,

H₃), 6.47 (s, 1H,C₄-H),

3420, 1600; RS, m/e 384

4H, -CH₂GH₂-) 2.92 (largo s, 3H,-NC6.7-7.6 (m,8H,aromático); IV (KBr) (H-Na)·

Análise calculado para ^C2o^Hi9CIN₃ ^NaO3

H20;C,56.4O;H,4.97;

N,9.87

Encontrado; C,56.24; H,4.53; N,9.7O

Exemplo 7: 0-/2-/5-(4~cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-etil-carbonil/-N-metil-hidroxi-amina .

Repetiu-se o processo de sintese do composto _3 numa escala 20 vezes superior.

A cromatografia da mistura de reacção bruta (iierck Silica Gel 60; malha 230-400, 15Cg) com CH^OHíCHCI^ (3:97) como eluente, separou o composto 3 de uma mistura com o componente de menor polaridade (2,5 g; R^=0,18).

A cromatografia (I-lerck Silica Gel 60; malha 230400; 75 g) desta mistura com Êt₂0 como eluente e a cristalização a partir de Et₂0; hexano proporcionou o composto 53 (0,81 g; 3,7%) na forma de um sólido cristalino branco p.f. - 80-812C (brusca).

RMN: (CDC1₃) 2.38 (d,3H,J = 7.5 Hz-NHCH₃), 2.6 -3.3 (m,4H,CH₂CH₂_), 3.83(s,3H-OCH₃),6.33 (s,1H,C₄-H), 6.7-7.4(m,4H, aromático), 7.55(q,J =7.5Hz, 1H, -NHCH₃); IV (KBr) 3200,1740 ; MS (2j eV Ei), _m/_e 356, 339 (100%), 311,297.

Análise calculado para C_2CH_2OCIN₃O :C,62,25;H,5.22;N,10.89 Encontrado C,62.31;H,5.21;N,10.88.

Exemplo 8: N-carboxi-metil-3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propanamida (66).

Seguindo o procedimento do Exemplo 5,mas substituindo o cloridrato de metil-hidroxil-amina por glicina obteve-se o composto 66 (1,98 g; 67,4%), na forma de um sólido cristalino branco, ponto de fusão = 185,5 - 187,5sc.

RMN (DMSO-dg) 2.4-2.7 (m,2H, -CH₂CH₂CON-), 2.7-3,0(m,2H,-CH₂ CH₂CON-), 3.78 (s,3?:,-OCH₃), 3.78 (d,J = 5.5 Hz, 2H, -NHCH₂COOH); 6.53 (s, 1H, C^-H), 6.7 - 7.6 (m, 8H, aromático),8.29 (largo t, J = 5.5 Hz, 1H, CONH-CH COOH); IV (KBr) 3360, 1725 1665; MS, m/e 413 (M+), 311 (100%).

Análise calculado para ^C2iH_2oCl_N3_O7_:C/g₀,_s4.₄,37._N/i₀,15 Encontrado :C,60.64; H,4.87;N,10.01.

Exemplo 9: 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-fenil-3-pirazolil/-N-hidro xi-N-metil-propanamida (67)

- 34Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5 o composto 12 pelo composto 17 obteve-se o composto 67 (1,24 g; 78,0% na forma de um sólido cristalino branco, p.f. =

155-156,520.

RMN (CDC1 ) § 2.5-3.5 (m,4H,-CH₂CH₂-), 3.20 (s,3H, -N(CH₃) OH), 6.33 (s, 1H, C₄H), 7.0-7.7 (m,9H,aromatico). 10.37 (largo s, 1H,-N(CH₃) OH); IV (KEr): 3120, 1650; kS, m/e 355 (M+), 309 (100%).

Análise calculado para C._oCIK_n0 :

18 32

C,64.13;

H,5.10; N,ll.

Encontrado: C,64.17; H,,5.45;N,11.51.

Exemplo 10;

3-/5-(4-fuoro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N—hidroxi-N-metil-propanamida (45) Seguindo 0 procedimento descrito no Exemplo 5

mas substituindo o composto 12 pelo composto 30 obteve-se o composto 45 (l,21,g,83%) na forma de um sólido cristalino branco sujo, p.f. 151-1542C.

RinN (CDC1₃) 2.7-3.5 (m,4H, -CH₂CH₂-) 3.20 (largo s, 3H,-NCH₃ ), 3.83 (s,3H, -0CH₃), 6.3O(s, 1H,C₄-H), 6.7-7.4 (m,8H, aromático), 10.4-10.9 (largo s,lH, -NOH); IV (KBr):3140,1650 ;MS (20 eV EI) m/e 369 (1-1+),340, 323 (L00%)

Análise calculado para C^H^FN^: C, 65.03;H, 5.46;N, 11.38 Encontrado: C,64.87;H,5.59;N,11.05.

Exemplo 11: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, sintetizaram-se os compostos seguintes.

Número do			Ponto de	Análise	Espectro	de
Composto	R3	RA	Fusão	cr		N	massa m/e	(M+)
81	Cl	iPr	80-832	X	X	X*	413
82	Cl	o	74-762	X	X	X	453
83	Cl	Et	113-1142	X	X	X	399
84	Cl		113.5-114.52	X	X	X	447
		-tCr.				2	t
79	cf3	He	espuma	X	X	xz	419

' ^Χ/'^{2 C}6^H14 2' 1/2 Η₂0

Exemplo 12: 3-/5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N-hidroxi-propanamida (29).

A uma solução do ácido 12 (0,97 g; 2.72 mH) em THF (20 ml) a 0²C, adicionou-se uma gota de DMF (catalizador) e cloreto de oxalilo (0,28 ml;3,26 mH). Decorridas 0,5 horas, removeu-se o banho de arrefecimento e manteve-se a agitação durante mais 0,5 horas. A mistura de reacção concentrou-se in vacuo para remover qualquer excesso de cloreto de(ácido bruto) de oxalilo e o remanescente cloreto de ácido, bruto, do ácido 12, extraiu-se com THF (10 ml).

À solução de cloridrato de hidroxil-amina (0,28 g;4,0» mM) e de Et₃N (1,52 ml; 10,9 mH) em THF; H₂0 (10 ml: 5 ml) a 0²C, adicionou-se gota a gota a solução bruta do cloreto de ácido, durante um periodo de 5 minutos. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora, diluiu-se até 100 ml com EtOAc, lavou-se H₂o, secou-se (MgSO₄), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de Et₂0 proporcionou o composto 29 (0,88 g: 87%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f. = 154-1562C.

RMN (CDC1₃) 2.4-3.4 (m,4H, -CH₂CH₂-), 3,80 (s,3H, -0CH₃), 6.30(s,1H,C₄-h), 6.3-7.5 (m, 9H, aromático e -1ΊΗ-). IV(KBr) 3260,1665; Hs m/e 371 (ii+), 353, 339, 311, 298 (100%). Análise calculado para C19H18CIK3O3: C,61.37; H,4.88; N,ll. 30

Encontrado 0,61.36; H,5.O5; N, 10.97.

Exemplo 13: 0-/2-/5-(4-cloro~fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3pirazolil/-etil-carbonil/-N-terc-butil-hidroxil -amina (57); e 3-/5-(4-cloro-f enil)-1-(4-metoxi -fenil)-3-pirazolil/-N-terc-butil-N-hidroxi-pro panamida (58)

Para uma solução do ácido 12 (0,99 g; 2,77 mi-í) em TIíF (30 ml) a 02C, adicionou-se uma gota de DMF e de cio reto de oxalilo (0,29 ml); 3,33 mM). Após agitação durante 0;5 horas removeu-se o banho de arrefecimento e manteve-se a agitação durante 0,5 horas. A mistura de reacção concentrou-se in vacuo até se obter um volume de 10 ml, e adicionou-se gota a gota a uma solução de N-(terc-butil)hidroxiíamina (HC1) (0,52 g;4,16mM) e Et^lí (1,56 ml; 11,1 mM) em

THF:H₂C (1 2 ml; 6ml) a 02C. A mistura de reacção agitou-se durante lhora, diluiu-se até 100 ml com ETOAc, lavou-se com H₂0, secou-se cuo.

filtrou-se e concentrou-se in va

Combinou-se este residuo com o que resultou de uma experiência semelhante numa escala a 2,72 mM.

A cromatografia (Merck Silica gel 60; malha 200400; 72 g) com Et₂G: hexano (4:1) como eluente proporcionou o composto 57 cristalizou-se a partir de Et_oG; hexano frio (1,19 g 51%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f. = 73-74,520 e o composto 58 recx'istalizou-se a. partir de Et₂ 0 (0,63 g; 27%) na forma de um sólido cristalino branco,

p.f. = 137-1382C.

Composto 57, IAM (CDC1 ) 1.10 (s,9H, -C(CHg)₃),2.7-3.4(m,4H -CH₂CH₂-), 3.8C (s,3H, -OCH₃), 6.32 (s, 1H, C4-H), 6.7-7.5 (m,SHaromático); IV (KEr) 348C 1730; MS(20 eV EI), m/e 339 (100%), 311, 297.

Análise calculada para ΰ^Ι-^ΟΙΝβΟβ_:c, 64.55; H, 6.12; N,9.82 Encontrado: C,64.41; H,6.19; N,9.71.

COMpostO 58 , RMN (CDC13) 1.25 (s, 9H-C (CH3) 3), 2.7 -3.4 (m,

4H, -CH2CH2-), 3.83 (s,3H,-0CH3), 6.33 (s, 1H,C4-H),6.7-7.5 (m,8H, aromático), 10.08 (s, 1H,-N-CH). IV (KBr) 3460,3130 1620, 1590; MS (20eV EI), m/e 427 (M+), 339 (100%), 311,

Exemplo 14: 3-/5-(4-clro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propanol (11)

A uma suspensão de cloro-cromato de piridino (10,02 g ; 46,5 mH) em Ch₂Cl₂ (500 ml) adicionou-se o álcool 2 (5,09; 15,5 mM).

Depois de se agitar durante a noite, concentrou -se a mistura de reacção in vacuo, até se obter um volume próximo de 200 ml, e diluiu-se até um litro com Et₂O, Filtrou-se esta solução através de celite e o produto da fil tração lavou-se com Et₂0 (2 X 200 ml). 0 filtrado e o produto da lavagem combinaram-se e concentraram-se in vacuo.

A cromatografia (120 g, gel de silica Eaker) do residuo com Et₂O: hexano (2:1) como eluente, e a cristalização a partir de Et₂o proporcionaram o composto 11 puro (0,88 g; 17%) na forma de um sólido cristalino branco

p.f. = 101-1G22C.

RMN (CDC1₃) 2.8 -3.2 (m, 4H, -CH₂CH₂CHO), 3.85 (s, 3H,-OC_ H₃), 6.32 (s, 1H, C_Á-H), 6.7-7.4 (m, 8H_r aromático), 9.93 (t,J= 1Hz, 1H, -CHO); IV (KEr) 1751; RS, m/e 340 (h+), 312 (100%).

Análise calculado para C_lgH₁₇CIN₂O₂:

C, 66.96; H,5.03;N,8.

Encontrado; C,66.72; H,5.12; N, 8.13

Exemplo 15: 8-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pira

ΖΟ111/-5 (Z)-octenoato de sódio (32/

A uma solução de hexa-metil-di-silazano (5,25ml ;24,9 mM) em THF (125 ml) a +52C adicionou-se 1,46 M de n-butil-litio (n-EuLi) (16,3 ml; 23,8 mH). Removeu-se o ba nho de arrefecimento após 15 minutos e adicionou-se brometo de (4-carboxi-butil)-trifenil-fosfónio(5,17 g; 11,7 mM) Manteve-se a agitação durante 45 minutos e adicionou-se o aldeido 11 (3,61 g; 10,6 mM). Depois de se agitar durante

hora, diluiu-se a solução de reacção até se obter um volume de 600 ml com EtOAc e estraiu-se com H_oO (2 x 200 ml).

£—a Combinaram-se os extractos. acidificou-se com HC1 3N e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 ml). Os extractos de EtAOc combinaram-se, secaram-se (Na S0₄), filtraram-se e concentrou-se iⁿ vacuo. A cromatografia do residuo remanescente (gel de silica Baker, 160 g) com St₂O como eluente proporcionou o ácido (3,39 g; 75% ) na forma de um óleo amarelo claro

Ao ácido puro (0,57 g; 1,34 mM) adicionou-se unia solução de NaOH Ι,ΟΟΝ (1,34 ml; 1,34 mH) e uma pequena quan tidade de água. Depois de se agitar durante a noite, liofilizou-se a solução de reacção para proporcionar o composto 32 (0,60 g; 95%) na forma de um sólido branco.

Ácido RMN (CDC1₃) 1.4-3.1 (m,10H, -CH₂CH₂CH=(CH₂)₃CCOH), 3. 80 (s, 3H,-0GH_q), 5.2-5.7 (m, 8H, aromático); MS (20eV EI) m/e 426(x-.+2) 424 (E+), 365, 351, 337, 298 (100%).

Composto 32 RMN (CD₃0D) 1.4-3.1 (m,1CH,-CH₂CH₂CH=(CH₂)₃“),

3.80 (s,3H -0CH₃), 5.2 -5.7 (m, 2H, -CH=CH-), 6.45 (s, 1H, C₄-H), 6.7-7.5 (m,8H, aromático; IV (KBr) 3440, 1565; MS, m/e 423(M-Na).

Análise calculado para; ^c24^H24^CIN2^KaO3(1.25 H20) C, 61.40

H,5.69; N,5.97

Encontrado : C,61,60; H,5.46; N,5.51.

Exemplo 16: 8/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N-hidroxi-N-metil-5(Z)-octanamida (41)

Seguiu-se o procedimento descrito no exemplo 5, mas substituindo o composto 12 pelo ácido obteve-se o composto 41 (0,94 g; 62%) na forma de um óleo incolor claro. RMN (CDC1₃) 1.5 -3.5 (m, 14H-CH2)2-CH=CH-(CH2)3C0N(CH3)OH

3.80 (s, 3H-OCH3), 5.3 - 5.7 (m, -CH=CH-, 2H), 6.30 (S,1H, C4-H), 6.7 - 7.4 (m, 8H, aromático) IV (puro); 3160, 1630; MS (20 eV EI), m/e 455 (1-1+2), 453 (1-1+) , 40/, 379, 365, 298 (100%).

Análise calcluado para C25H28CIN3O3: C, 66.14; H,6.22; K, 9.

6

Encontrado: C,65.78; H,6.55; 11,8.93.

Exemplo 17: 3-/5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N,N-dietil-propanamida (28)

A solução do ácido 12 (1,01 g; 2,83 mi·.) em THF (25 ml) a 02 c, adicionou-se uma gota de DMF e cloreto de oxalilo (0,30 ml; 3,40 mM).Decorridas 0,5 horas removeu-se o banho de arrefecimento e manteve-se a agitação durante mais 0,5 horas. A mistura de reacção concentrou-se in vacuo para remover o excesso de cloreto de oxalilo, eo cloreto ácido remanescente diluiu-se com THF (25 ml) e arrefeceu-se para 02c. A esta solução adicionou-se gota a gota dietil-amina (1,17 ml; 11,32 mi.) durante um periodo de 5 minutos Depois de se agitar durante 1 hora diluiu-se a mistura de reacção até se obterem 100 ml com Et₂O, lavou-se com H₂0, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de Et₂O proporcionou o composto 28 (0,98 g; 84%) na forma de um sólido cristalino amarelo, p. f. = 111-1122C.

RMN (CDC1₃) 1.13, 1.17 (2t,J -7Hz, 6H -N(CH₂CH₃)₂), 2,5 -

3.8 (m, 8H, -CH2CH2- e -N(CH2CH3)2), 3.80 (s, 3H, -0CH3), 6.30 (s, 1H, C4-H), 6.7 -7.4 (m,8H, aromático); IV (KBr) 1630; MS (20eV EI), m/e 411 (K+), 311 (100%).

Análise calculado para ^C23^H26^CIN3^C'2: C,67,06; H,6.36; N,10. 20

Encontrado C,67.14; H,6.34; N, 9,95. Exemplo 18: Compostos da Tabela 3.

Seguindo o procedimento do Exemplo 17 substiuin do a dietil-amina por NH^OH, 4-amino-fenol, cloridrato de Ο,Ν-dimetil-hidroxil-amina, 2-amino-fenol, 2-amino-tio-fenol, 2-amino-piridina e etanol-amina obtiveram-se compostos da tabela 3.

Número do Ponto de Espectro de

composto	NR6R7 Fusão	massa	m/e	C,H,N
31	-NH2	145-1462	355	(1.+ )	XXX
34	-NH^-OH	223-2262	447	(K+)	XXX
44	-N(CH3)OCH3	136-1372	399	(h+)	XXX
40	-nh-íO	176-1772	432	(h+)	XXX
63		198-2002	448	(11+)	XXX
64	-NH-^> SH	157.5-1592	468	(1· +)	XXX
65	-NHCH2CH2OH	115-1182	399	(ll+)	X X X

' 1/4 hidrato

Em adição, seguindo o Exemplo 17, sintetizaram-se os compostos seguintes;

Número do Ponto de Espectro de

Composto	NR6R7	Fusão	massa m/e	C, Η, N
85	H 1 K		227-2282	440 (i'í+)	V Zx	X	X
86	XN—I	\ OMe	187.5-1892	461 (M+)	X	X	X
87	-N \_=Z H ICH2CO2Et	104-105.52	441 (M+)	X	K	X

-N

- 41 88 Η

CH CONHOH 160-1622 -N 2	428	(M+)	XXX'
89	H CH C0N(0H)Me 180-1822 -N 2 ,N—N	442	(i'_+)	XXX
90	-N\ XN—1	235-2372	42 3	(1-+)	XXX'
100	-HN-CH(CO2Et)CH2SH	487	(m+)	XXX' '
101	-HN-CH(CO2Et)CH2SCH3 93-962	501	(M+)	XXX

' 1/4 Hidrato •' 1/2 hidrato

Exemplo 19: Compostos da tabela 4

Seguindo o procedimento do Exemplo 17 mas subs permitindo que o cloreto tituindo o composto 12 por ácido e ácido resultante reaja com NH^CH e amidas da dietil-amina, respectivamente, obtiveram-se

CtS

Tabela 4.

Tabela 4

NR6R7

Número do Composto	-NR6R7	Ponto de Fusão	Espectro de mas-
sa	C,H
38	-NH2	125-1272	423 (A+)	XXX
39	-NEt2'	óleo	479 (M+)	XXX

’ Et = etil

Exemplo 20: 3-(3-acetoxi-propil)-5-(4-cloro-f'enil)-1-fenil

Misturaram-se o composto 1 (1,00 g; 3,20 ml-i); anidrido acético (1,0 ml; llmM), piridina (1,0 ml; 12 mh) e Ch₂Cl₂(3O ml) e a mistura assim formada agitou-se durante a noite à temperatura ambiente, verteu-se em H₂0 (150 ml) e extraiu-se com CH₂C1₂(25 ml).

Secaram-se (Na₂S0^), os extractos, filtraram -se e concentraram-se para se obter um óleo (1,1 g). A cromatografia (gel de silica 60; malha 70 -230; 150g) e a eluição com Et₂o proporcionaram 1,10 g (94%) do composto 7 na forma de um óleo incolor.

RriN (CDC1₃) 2.05 (s, 3H, CH₃C0), 1.8 -2.4 (m, 2H, -CH₂CH₂CH₂), 2.8 (dist t, J ~ 8Hz , CH₂-), 4.2 (t,2H, J =6,CH₂O) 6.32 (s, 1H,C^-h), 7.1 -7.5 (m,9H, aromático);

IV (puro) 2960, 1740, 1600; MS, m/e 354 (M+), 311,281,

268 (100%)

Análise calculado para ^c ₂o^H19^CIN2°2:

4O;N,7.89

C,67.69;C,67.69;H,5.

Encontrado 0,67.78; H,5.36; N,8.0,7.

Exemplo 21; éter 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propil-metilico (24)_____

A uma suspensão de NaH (0,135 g de uma suspensão a 60% em óleo 3,37 mH) em THF (10 ml) a +5^0 adicionou-se uma solução do composto 2 £1,05 g; 3,06 mM) em THF (20 ml). Depois de se agitar durante 30 m adicionou-se iodeto de metilo (Mel) (0,21 ml); 3,37 mM) e deixou-se a mistura de reacção em agitação durante a noite.

Depois de se temperar com CH₃0H, concentrou-se a mistura de reacção in vacuo, extraiu-se o residuo com ETOAc, lavou-se com H20, secou-se (Na₂S0₄), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (40 g; gel de silica BAKLR) com Et20 como eluente proporcionou o composto 24 (0,98 g; 90%) na forma de um óleoa amarelo claro. RMN (CDC13) 1.8 -2.4 (m,2H,-CH2CH2CH2OCH3), 2.6 -3.0 (m, 2H,-CH2CH2CH2OCH3), 3.35 (s,3H, -CH2OCH3), 3.48 (t,J =7Hz,

- 43 2Η, -CH₂CH₂OCH₃), 3.78 (s, 3H, aromático -OCH₃) 6.28 (s,

1H, C^-H) 6.7 -7.4 (m,8H aromático) ; IV (puro) 1250, 830 ;MS, m/e 357 (M+) (M*l, 100%), 323 298.

Análise calculado para C_{2o H}21^CIN2^C2^{: c}'⁶7.31; H,5.99;N,7

Encontrado: C,67.15; H,6.G7; N, 7.77.

EXEMPLO 22: 5-(4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-butil)-1-(4-metoxi-fenil)-pirazol (20)________

A uma solução de brometo de metil-magnésio (MeMgBr) (2,20 ml; 7,04 mM) em Et₂O (15 ml) a C2C adicionou-se uma solução do aldeído 11 (1,60 g; 4,69 mM) em Et₂O (70 ml), gota a gota, durante umperiodo de 3C minutos. Depois de se agitar durante 1 hora, temperou-se com uma solução de NH^ci saturada. A mistura de reacção repartiu-se entre EtOAc e H₂0. A solução de EtOAc secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (65 g ; gel de silica 40 gm Baker) de residuo com Et₂O como eluente proporcionou o composto 20 (1,33 g); 70%) na forma de um óleo amarelo claro.

RMN (CDC1 ) 1.25 (d, J=6Hz, 3H) -CH(0H)-CH₃) 1.6 -2.2 (m, 2H, -CH₂-CH(0H)-), 2.2- 2.8 (m,lH, OH), 2.83 (t,j =7Hz,2H, CH₂), 3.78 (s, 3H, -GCH₃), 3.7 -4.2 (m, 1H, -CH₂-CH(0H)-CH3); 6.27 (s,lH, C4-H), 6.7 -7.4 (m, 8H, aromático);IV puro 3380; MS m/e 356 (M+), 341, 312, 311, 298 (100%). Análise calculado para C₂oH₂₁CIN₂O₂;C,67.31;H, 593;N,7.85 Encontrado: C,67.38; H,6.35; N,7.61.

Exemplo 23: 5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-(3-oxo-butil)pirazol (23)

A uma suspensão de cloro-cromato de piridinio (3,65 g; 16,93 mH) em 0¾ Cl₂ (20 ml) adicionou-se o álcool 20 (3,02 g: 8,46 mM) em CH₂C1₂ (15 ml). Depois de se agitar durante 4 horas, decantou-se a solução de reacção para separar os precipitados de cromio que se lavaram com EtOAC (2 x 150 ml). A solução de reacção e os produtos de lavagem combinaram-se, filtraram-se através de florosil, e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (120 g; gel de silica

gm Baker com Et₂0: hexano (1;1 até 100% Et₉0) como eluente, seguida por cristalização a partir de Et₂O: hexano proporcionou o composto 23, (2,09 g; 70%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f. = 85- 86£C.

RMN (CDCI3) 2.20 (s, 3H, -CO-CH3), 2.7-3.2 (m, 4H,-CH₂CH₂-), 3.78 (s, 3H, -0CH₃), 6.25 (s, 1H,C₄-H), 6.7-7.4 (m, 8H, aromático); IV (KBr) 1751; MS m/e 355 (h+1), 321, 311. Análise calculado para: C2C)H^gCIN₂O₂: C,67.7O; H, 5.40; N, 7.90

Encontrado 0,67.41; H,5.24; N,7.9O.

Exemplo 24; 5-(4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-1-(4-metoxi-fenil)-pirazol (27)

A uma solução de MeMgBr (1,32M; 4,23 mM) em 1 HF (15 ml) a 02 c, adicionou-se gota a gota uma solução da cetona 23, (1,00 g; 2.8g mH) em THF (25 ml) durante um periodo de 20 minutos. Depois de se agitar durante 1 hora ,temperou-se a mistura de reacção com uma solução de NH^ Cl saturada. Diluiu-se até 100 ml de volume com Et₂0, la vou-se com H₂0, secou-se (NaS04), filtrou-se e concentrou-se vacuo. A cromatografia do resíduo (gel de silica Baker, 45 g) com Et₂O como eluente, proporcionou o composto 27 (0,68 g; corrigido a 80% para o material de part ida recuperado na forma de ura óleo incolor.

RMN (CDC1₃) 1.30 (s,6H, -C(CH₃)₂OH), 1.7-2.2 (m,2H;CII₂COH), 2.2 -2.7 (largo s, 1H, -OH) 2.7-3,1 (m,2H,CH₂), 3.78 (s,3H, -0CH₃), 6.25 (s, 1H, C^-H), 6.6 —7.4 (m,8H,aromático) ;IV puro 3390, 1250; MS (20 eV EI), m/e 370 (K+), 355, 312 (100%), 311, 298.

Análise calculado para ^c ₂i^H23^GIN2°2: C,68.01;H,6.25;N,7. 55

Encontrado:C,67.80;H,6.30;N,7.24.

Exemplo 25: 5-(4-cloro-fenil)-3-(3-oximino-propil)-1-(4-metoxi-fenil)-pirazol (26)

A uma solução do aldeido 11 (1,00 g; 2,93 mM) em ETOH (30 ml) adicionou-se cloridrato de hidroxi-amina (0,31 g; 4, 40 mM) e piridina (0;47 g: 5,87 mH). Depois de se agitar durante a noite à temperatura ambiente concentrou-se a mistura de reacção in vacuo.

Extraiu-se o residuo remanescente com CH₂C1₂z lavou-se com Η,,ο, secou-se (Ka₂SO^), filtrou-se e concentro u-se in vacuo .

A cristalização a partir de Et₂O: hexano proporcionou o composto 26 (0,67 g; 64%) na forma de um sólido cristalino branco p,f. = 134-1352C.

Ri.N (CDC1₃) 2.5-3.3 (m, 5H, _CH₂CH₂

-GCH₃), 6.3C (s, 1H,C₄-H), 6.5-7.4 e =N-OH), 3.78 (s, 3H, (m, 9H, aromático e -CH₂

-CH=N-OH); IV (KEr) 3210; MS (20 EV EI), m/e 355 (M+), 338

Exemplo 26: 5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-/3(Z)hexadecenil/-pirazol (33)

A uma solução de hexa-metil-di-silazano (0,70 ml; 3,34 mM) em THF (30 ml) a *5^SC adicionou-se 1,55 M n-BuLi (1,97 ml; 3,05 mM) .

Removeu-se o banho de arrefecimento e decorridos 15 minutos adicionou-se brometo de tri-decil-tri-fenil-fosfónio (1,68 g; 3,20 mM).

Depois de se agitar durante 0,5 horas, adicionou-se o aldeido 11 (0,99 g; 2,90 mM), agotou-se a mistura de reacção durante mais 30 minutos e concentrou-se àa-vacuo.

Extraiu-se o residuo com Et₂0: hexano (1:1), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto 33 bruto (1,42 g). A cromatografia (gel de silica Baker'*, 55 g) com Et20: hexano (1:2) como eluente proporcionou o composto 33 (0,95 g; 65%) na forma de um óleo incolor claro.

RMN (CDC1₃ 0.7-3.1 (m,29H, -CH2CH2CH=(CH2)11)CH3), 3.80 (s, 3H, -0CH₃) 5.3-5.7 (m, 2H, -CH=CH-), 6.30 (s, 1H, C4-H),

6.6-7.5 (m,8H,aromático); IV (puro) 2940,2860; MS(20 eV EI) 508 (1.+2), (M+), 449, 351, 338, 296 (100%).

Análise calculado para:

^C3 2^H43^CIN2^G:C/75'^7S/’^H/8*^{55?N/ 5}*⁵² Encontrado:C,75.54;H,9.03;N,5.44.

Exemplo 27: 5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-/4-fenil -3-/4-fenil-3(E)-butenil/-pirazol (14); e 5- (4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-/4-fenil -3(Ε,Z)-butenil/-pirazol (15).

A uma suspensão de cloro-cromato de piridino (6,29 g; 29,2 mM) em CHgGl^ (40 ml) adicionou-se o álcool 2, (5,00 g; 14,6 mH) em CHgC^ (30 ml). Depois de se agitar durante 4 horas decantou-se a solução de reacção para separar o residuo de crómio das paredes laterais do vaso de reacção. Este residuo lavou-se com EtOAc (2 x 200 ml), e os produtos de lavagem combinar ara-se com a solução de reacção, filtrou-se através de florisil, e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de Et£O proporcionou o aldeido 11 (4,20 g); 84%) contamido com o dimero do ester 16.

A uma solução de hexa-metil-di-silazano (1,07 ml); 5,06 mM) em TH? seco (50 ml) a + ÍO^C adicionou-se n-BuLi (2,98 ml; 4,02 mM).

Renovou-se o banho de arrefecimento e decorridos 15 minutos adicionou-se cloreto de benzil-tri-fenil) -fosfónio (1,88 g; 4,84 mil).

Decorridos 45 minutos adicionou-se o aldeido 11 (1,50 g; 4,40 mM) em THF (10 ml), agitou-se a mistura de reacção durante mais 30 minutos e concentrou-se in vacuo. Extraiu-se o residuo com Et20 (150 ml), filtrou-se e concentrou-se in vacuo,

A cromatografia deste residuo (gel de silica Baker, 85 g) com Et20;hexano (1:1 até 10o% EtgO) proporcionou a olefina E 14, as olefinas E/Z e o dimero de ester 16. 0 composto 14 cristalizou a partir de Et20:hexano. Combinaram-se todos os produtos com os de uma experiência equivalente utilizando o mesmo procedimento numa escala de 2,93 mM do aldeido 11. Isto proporcionou a olefina 14, (1, 33 g: 44%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f.

* = 93-952 c, as olefinas E/Z misturadas, 7:3 Z;E (1,12 g;

37%) na forma de um óleo incolor claro; e o dímero do ester 16 (0,40 g; 8,0%).

Composto 14 RMN (CDClg)' 2.4 -3.2 (m,4H-CH₂CH₂-), 3.80 (s, 3H,OCH₃), 6.2 -6.7 (m, 2I-I, CH=CH), 6.30 (s, 1H, C₄-H), 6.77.6 (m, 13H, aromático):IV (KBr) 1245; kS m/e 414 (M+),3L0, 297 (100%).

Análise calculado para C^H^Cn^O;C, 75.26;H, 5.59;N.6.75 Encontrado: C,75.45;H,5.77;N,6.77.

Composto 15, RMN (CDCip 2.5-3.2 (m,4H, -CH₂CH₂-),

3.80 (s,

3H, OCH₃), 5.5 -6.7 (m,2H, -CH=CH-), 6.30 (s, 1H, C4-H),

6.7-7.6 (m,13H, aromático) IV (puro) 125O;1'4S m/e 414 (M+),

311,297 (100%).

Análise calculado para C₂gH₂₃CIN₂0:

Encontrado: C,74.86;H,5.96;N,6.61.

C,75.26;H,5.59;N,6.75

Exemplo 28: 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pira zolil/-propilonato de 3-/5-(4-cloro-fenil)-1(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-pgopilo (16)

A uma solução do ácido carboxílico 12 (0,40 g;

1,12 mH) em THF (10 ml) a 02C, adicionou-se uma gota de

DMF e cloreto de oxalilo (0,12 ml; 1,35 mH). Depois de se agitar durante 15 minutos removeu-se o banho de arrefeci» mento e manteve-se a agitação durante mais uma hora. Con centrou-se a mistura de reacção in vacuo, para remover o excesso de cloreto de oxalilo), extraiu-se com THF (10 ml) e arrefeceu-se para 02C. A esta solução adicionou-se alcool 2 (0,38 ml; 1,12 mH) e Et₃N (0,47 mH). Decorridos 15 minutos removeu-se o banho, de arrefecimento e manteve-se a agi tação durante mais de 1 hora. A mistura e reacção diluiuse até 50 ml com Et₂0, lavou-se com H₂0, secou-se com (i4g S0₄), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia (gel de silica Baker, 45 g) com Et₂O: hexano (9:1) como eluente proporcionou o composto 16 (59%) na forma de um semi-sólido branco.

RMN (CDC13) 1.8-2.4 (m, 2H, -CH2CH2CH2), 2,5 -3.3 (m,6H,CH2-CH2CH2OCOCH2CH2-), 3.80 (s, 6H, 2-OCH3), 4,25 (t, J=6. 5Hz, 2H, —CH2CH2OCC-), 6.27 + 6.33 (2s,2H, 2x C4-H), 6.7- 48

7.5 (m, 16H, aromático ); IV (KBr) 1730;

), 325.

Análise calculado para ^C33^H3₄ ^C^2^N4°4^:

MS (DCI), 681 (M+l

66.96; H,5.03;N,8.

C,

Encontrado; C,66.6O; H,4.9O; N,7.83,

Exemplo 29: 3-/4-carbo-metoxi-fenil)-3(E)-butenil/-5-(4-clo ro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (25)

A uma solução de hexa-metil-di-silazano (1,08 ml;

5,13 mM) em THF (50 ml) a +52C adicionou-se n-BuLi (3,C2ml de 1,55 M; 4,68 mH). Decorridos 15 minutos adicionou-se cloreto de (4-carbo-metoxi-fenil)trifenil-fosfónio (2,19 g; 4,91 mM) e removeu-se o banho de arrefecimento. Decorridos 30 minutos o aldeído 11 (1,52 g; 4,46 mM) em THF (10 ml) e agitou-se a mistura de reacção durante mais 0,5 horas. A concentração in vacuo da mistura de reacção e a cromatografia (gel de silica Baker 80 g) com Et₂0;hexano (1:1 até 100% Et₂O) como eluente proporcionou o composto 25. Recris talização a partir de Et₂0 proporcionou um composto puro (1,10 g; 48%) na forma de um sólido cristalino branco p.f. = 126-1282C.

RMN (CDC1₃) 2.5-3.1 (m, 4H, -CH₂CH₂-), 3.80 (s, 3H, -0CH₃), 3.90 (s, 3H, -COOCHg), 5.8-6.7 (m,2h, -CH=CH-), 6.30 (s, 1 H, C₄-H), 6.7-8.2 (m, 12H, aromático); IV (KBr) 1725; MS, m/e 472 (M+), 441, 297 (100%).

Análise calculado para ^C28^H2 5^CIN2°3^{! Cf 71} ·¹⁰'*^Η' ⁵· ³³ί^κ, 5.92 Encontrado:C,71.3O;H,5.22;N,5.97.

Exemplo 30: 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pira zolil/-propionato de metilo (19)

A uma solução do ácido 12 (0,98 g; 2,75 mH) em Et20 (10 ?iL) e C^CI^ (15 ml) a 02C, adicionou-se uma solu ção de CN2N2 em Et20 (preparada a partir de N-nitroso-Nmetil-ureia, 40% de KOH/EtgO) até se observar uma cor amarela persistente na mistura de reacção.

A mistura de reacção secou-se (MgSO₄), filtrou-s -se e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de EtOAc:hexano proporcionou o composto 19 (0,85 g; 83%) na

f

forma de um sólido cristalino branco, p.f. = 117-1182C.

Ri-IN (CDC1₃) 2.5 -3.0 (m, 4H, -CH₂CH₂-) , 3.70 (s, 3H, -CC0CH₃ )

3.80 (s,3H.-OCH₃), 6.28 (s,lH, C^-H), 6.7 -7.4 (m,8H,aromático). IV (KEr) 1730; MS, m/e 370 (X·:), 339, 311 (100%):

Análise calculada para ^G2O^H19^CIN2°3

C,64.77;H,5.16;N,7.56

Encontrado:C,64.47;H,5.15;N,7.65.

Exemplo31

3-(3-aceto-acetoxi-propil)-5-(4-cloro-fenil)-l

(59)

Dissolveu-se 5-(4-cloro-fenil)-3-53-hidroxi-propil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol (1,71 g; 0,0005 mol) e 2,2,

6-trimetil-l,3-dioxen-4-ona (0,71g; 0,005 mol) em 100 ml de xileno. Agitou-se a solução sob refluxo durante 16 horas Decorridos esse tempo, arrefeceu-se a solução para a tempe ratura ambiente e concentrou-se in vacuo para proporcionar óleo amarelo. Fez-se a crox.iatografia intermitente do óleo em gel de silica para proporcionar o composto 59 (1,7 g;80% na forma de um óleo amarelo ténue.

RHN (CDC1₃) 1.8 -2.4 (m,2H, CH₂CH₂CH₂), 2,1 (s, 3H, COCH₃),

2.8 (t, 2H, J= 7Hz, CH₂), 3.48 (s, 2H, COCH₂CO), 3.85 (s, 3H, 0CH₃), 4.25 (t, 2H, J= 7Hz, CI^GCC), 6.25 (s, 1H, C₄~H

6.9 (d, J = 8Hz, 2 aromático H), 7.0 -7.4 ( m,6H, aromático

H); IV (puro) 1750, 1725; i-.S, m/e 426 (ri+) 341.

Análise calculado para ^C23^H23^C'^I'^2^Cj4 ^: Encontrado: C,64.97;H,5.67;N,6.13.

C,64.71;H,5.43;N,6.56

Exemplo 32: 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propil-amina (96).

A uma suspensão de LiAlH₄ (0,13 g; 3,5 mH) em THF (15 ml) adicionou-se uma solução da amida 31 (1,00 g; 2,81 mM) em THF (15 ml), gota a gota, mantendo-se a temperatura de reacção inferior à do refluxo. Aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo, e fez-se o refluxo durante 17 horas tendo então sido temperada com 0,13 ml de H₂0, o,13 ml de NaOH a 20% e com mais 0,39 ml de H2O.

Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se in vacuo. 0 residuo remanescente removeu-se com EtOAc (50 ml) e extriu-se com uma solução de HC1 1,0 N (2 X 25 ml).

Combinaram-se os extractos aquosos e lavaram-se com EtOAc (25 ml), neutralizou-se cora uma solução de NaOH 2N e extraiu-se com ETOAc (2 x 50 ml).

Os extractos orgânicos secaram-se (Ns^SO^), filtraram-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o com posto em epigrafe (0,86 g; 90%) na forma de um óleo amarelo claro.

RMN (CDC1₃) 1.6-2.3 (m,

2.6-CH₂CH₂CH₂NH₂), 3.78 (z, 3H; -0CH₃), 6.27 (s,lH, -7.5 (m, 8H, aromático);IV (puro) 3380 1520; MS

3.1 (m, 4H,

C₄-H), 6,6 (DCI), m/e

344 (MH+ +2), 342 (1Ή+, 100%).

Exemplo 33; 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propano-nitrilo (95)

A uma suspensão do composto 31 (7,75 g; 21,8 mM) em benzeno seco (400 ml) adicionou-se SCC1₂ (4,78 ml; 65 mM ). Aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo durante 3 dias e depois arrefeceu-se para C2C. Decompôs-se qualquer excesso do SOC1₂ com gelo e água. Adicionaram-se 80 ml de H₂0 à mistura de reacção a qual se neutralizou depois com NaOH, a 80%, lavou-se com HgO (2 x 50 ml), secou-se (Ea₂SO₄ ), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de ET^O /hexano proporcionou o composto em epigrafe (6,43 g; 87%) na forma de um sólido cristalino amarelo claro, p.f. = 1C7-1O9²C

RmN (CDC1₃) 2.4=3.2 (m,4H, -CH₂CH₂~), 3.82 (s, 3H, 0CH₃), 6.41 (s, 1H,C4~H), 6.7-7,5 (m, 8H aroraático) IV (KBr) 2250 1510; MS (EI) m/e 339 (M+2), 1C1), 337 (M+ 100%) Análise calculado para C_lgH₁₆CIN₃O; C,67.55;H,4.77;u,12.44 Encontrado;C,67.23;H,4.88;N,12.21

Exemplo 34; 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N-metil-N-succinil-oxi-propanamida (129)

A uma solução de ácido hidroxâmico _3 (5,0 g;12,96 mM) em piridina seca (13 ml) adicionou-se anidrido succinico (1,3 g; 12,99 mb) em piridina (5 EL) e agitou-se a solu ção resultante durante 72 horas. Removeu-se a piridina in vacuo e triturou-se o residuo cora hexano e recristalizou-se a partir de Et₂O para proporcionar o composto 34 puro (6,21 g; 98%) na forma de um sólido branco, p.f. 146-1472

C MS, m/e 485 (h+).

Análise calculado para Ο_2ΛΗ_24:ΟΙΝ₃Οθ: C, 59.32;H, 4.98;N,8. 65 Encontrado:C,59.68;H;4.97;N,8.75.

Utilizando um procedimento semelhante sintetizaram-se os compostos da Tabela 5.

Tabela 5

Nxlmero do tonto de Espectro de

Composto R3,R4____R¹__Eu são__massa m/e C, Η, N

130	4-Me CH2CH2CO2H 131-1322	465(1··+) XXX
131	3,4-di-EeCH2CH2CG2H 124-1252	479 (M+) XXX
132	4—Cl Ch2CH2CH2CO2H vidro	3S5 (M+114)X X X
133	4-C1 CH CH C02Na 2402(dec) 507 (x;+)	v *\r v A

¹ Preparado como sesqui-hidrato por tratamento do composto preparado no exemplo 34 com NaOH 1N.

Exemplo 35: 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N',N·-dimetil-glicinil-oxi-N-metil-propanamida (134)

Adicionou-se o composto 3 (6,0 G: 15,55 mM) a suspensão de Ν,Ν-dimetil-glicina (1,71 g; 15,61 mH) e de N,’

Ν¹-di-ciclo-hexil-carbo-di-imida (3,21 g; 15,55 mH) em piridina seca (22 ml) sob atmosfera de azoto e agitou-se durante 44 horas. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o residuo com CH₂C1₂, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Λ recristalização a partir de CH₂~ Cl₂Et₂O proporcionou o composto 35 puro (6,8 g; 93%) na forma de um sólido branco, p,f. = 1O3-1C4²C; MS, m/e 470 (M+).

Análise calculado para 61.2C;H,5.78;N,11.90

Encontrado: C, 61.26;H,5.94;N,11.79.

O sal oxalato do composto 35 sintetizou-se como tri-hidrato na forma de um sólido branco.

Encontrado;C,50.68;H,5.73;N,8.64.

De modo semelhante sintetizaram-se os compostos da Tabela

6.

Tabela 6

Número do

Espectro de. Ponto de composto R3,R4 R' massa (m/e) fusão CHN

135	4-C1	c-C,-H_NHCOn-t-Bu 5 9 2	596(1-1+)	155-1562	XXX
136	4-C1	CH2CH2CO morfolina	554(2.+ )	108-1092	XXX
137	4-Cl	CH2CH2CONEt2	540(1+)	43-442	xxx·
138	4 -He	CH2NMe2	450(M+)	77-782

• 1/4 de hidrato

Exemplo 3*

5: 3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-N-cloro-acetil-N-metil-propanamida (139)

A uma solução do composto 3. (7,0 g;18,14 mM) em

THF anidro (125 ml) adicionou-se metil-morfolino (1,99 ml; 18,lmM) e arrefeceu-se para -1C2C a solução resultante, sob uma atmosfera de azoto.

Adicionou-se cloreto de cloro-acetilo (1,44 ml; 18,1 mM) e agitou-se durante 10 minutos, filtrou-se o filtrou-se e concentrou-se o filtrado in vacuo. Recristalizou

-se o residuo a partir de Et₂0 para proporcionar o composto puro (5,7g; 68%) na forma de um sólido branco p.f.=1101112C.MS, m/e 461 (M+).

Análise calculado para C

22^H21 ^C12^N3°4^!

C,57.15;H,4.58;N,9.09

Encontrado:C,57.42;H,4.55;N,8,99.

Utilizando um procedimento semelhante ao do exemplo 36, sin tetizaram-se os compostos da Tabela 7

Tabela 7

140	CHO o	130-1322	427	(M+)	XXX
141	c(ch3)3	144-1452	469	(1-+)	XXX
142	CH20Me	98-1002	4 57	(i +)	X X X

¹ 1/4 de hidrato seguindo o procedimento do Exemplo 5, ./as utilizando a hi droxil-amina apropriada obtiveram-se os compostos da Tabela

Número do		Ponto de	Espectro de
composto	Et1	fusão	massa (m/e)	C,H,N
143	CH9CH9Pyr	vidro	695	(-+)	XXX
144	Cil.eC02Et	125-1272	471	(M+)	XXX
145	CHl<eC02H	148-1502	443	(M+)	XXX
146	C8H17	óleo	483	(M+)	X X X

' 1/2 hidrato

Exemplo 37; Acido 3-/4-bromo-5-(4-cloro-fenil)-3-pirazolil/ -propiónico (147).

Dissolveu-se o ácido 12 (3,57 g; 10 mE) e N-bro mo-succinamida (1,78 g; 10 mE) numa mistura de 001^(150 ml) e de CHCl^ (20 ml) e deixou-se em agitação durante 16 horas Evaporaram-se os solventes in vacuo e dissolveu-se o resíduo em CH Cl^, lavou-se com H₂0, secou-se com (Na₂S0^_), fil trou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo que crista lizou a partir de Et₂O para proporcionar o composto 37 puro (2,18; 50%) na forma de um sólido branco, p.f =147,5-1482C.

MS, m/E 435 (nH+).

Análise calculado para C^gH^gBrCIN

C,52.37;H,3.7O;N,6.Encontrado: C,52.58; H,3.69;N,6.27»

A substituição do N-bromo-succinimida por N-cloro-succinimida proporcionou o correspondente derivado 4-cloro na forma de um sólido branco, pf. = 123,5-124,42C, MS, m/e 391 (M+). Composto Número 182).

391 (MH+)

Análise calculado para C19H16C12N2C3.1/4H2O:C, 57.66,-H, 4.2C

Ν,7.08

Encontrado:C, 57.78;Η,4.12;Ν, 6.96.

Utilizando os ácidos sintetizados no exemplo 37 e seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, obtiveram-se os compostos da Tabela 9.

Tabela 9

Número do			Ponto de	Espectro de
Composto	X	R3,R4	R	Fusão	massa (m/e)
148	Br	4-C1	Me	espuma	463(h+)
149	Cl	4-C1	hiG	espuma	419 (11+)
150	Br	4-C1	H	150-1512	449(11+)
1 hidrato

C,H,N

XXX

X X xf

X X X

Substituindo o ácido 12 pelo composto 2_ no exemplo 37, obteve-se 4-bromo-5-(4-cloro-fenil)-3-(3-hidroxi-pro pil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol, na forma de um sólido branco sujo, 87%, p.£.= 118,5-1202. MS m/e 42C (M+) (composto número 183).

Análise calculado para ^cig^H2s^ErCIN2°2^:

C,54 * 11; H, 4.30;N. 6.64

Encontrado:C,54.20;H,4.35; N.6.59

Seguindo um procedimento semelhante mas utilizan do N-cloro-succinimida obteve-se 4-cloro-5-(4-cloro-fenil)3-(3-hidroxi-propil)-1-(4-metoxi-fenil)-pirazol na forma de um sólido cor de bronze;

p.f. =113-11520.Ms, m/e 376 (11+). Composto nímero 184).

Exemplo 38: N-/3-/5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3pirazolil/-propil-hidroxi-amina (151)

A uma solução da oxima 26 (2,70 g; 7,59 mH) em MeOH (50 ml), contendo laranja de metilo (2 mg) como indicador, adicionou-se uma solução de NaBH^CN (0,52 g; 8,4 mM) em MeOH (20 ml), e simultaneamente uma solução de HC1 2N, numa proporção tal que se manteve o pH entre 3 e 4. Agitou-se a reacção durante 3 horas à. temperatura ambiente, acidi ficou-se para pH 1 e concentrou-se in vacuo. Diluiu-se o resíduo H₂0 (100 ml), ajustou-se para 8,5 com NaOH 5N, e extraiu-se com EtOAc. Combinaram-se os extractos, secou-se (Na₂SO₄), filtrou-se e concentrou-se in vacuo, Fez-se a cromatografia do residuo em Merck silica gel 60 (90 g; malha 230-400) com EtOAc:MeOH (9:1) como eluente. A cristal ização a partir de Et₂O proporcionou o composto 38 puro (l,64g; 60%) na forma de um sólido branco p.f. = 91-932C, MS m/e 357 (M+).

Análise: calculado para ^ci9^H2O^GIN3°2¹

Encontrado: C,63.63;H,5.74;N,11.63.

63.77;H,5.63; N,11.74

Exemplo 39:N-/3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4— metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propil/-N-hidroxi-acetamida (152)

A uma solução da hidroxil-amina 38 (1,25 g;

3,49 mH) e de Et₃N (0,97 ml;6,9 mM) em THF (35 ml) adicionou-se cloreto de acetilo (0,25 ml; 3,5 mM) e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora, diluiu-se com EtOAc (165 ml), lavou-se com H₂o, secou-se com (Na^O^), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionarum residuo que se recristalizou a partir de ETOAc: st₂o para proporcio nar o composto 39 puro (1,06 g; 76%) na forma de um sólido cristalino branco p,f. =121-123²C.MS m/e 399 (M+)·

Análise:

calculado para C

21^H22^GIK3°3^:G/63’^C7í

H, 5.55;N,10.

Encontrado;C, 62.83; H,5.95; N,10.43

Seguindo um procedimento semelhante ao do exemplo 39 e utilizando o cloreto de acilo apropriado obtiveram se os compostos da Tabela 10

Tabela 10

MeO
		^N—N	R
		/ _ XX/X/	t . /N γ 0H
Cl^
Númerodo		Ponto de	Espectro de
composto	R	Fusão	massa m/e	C,H,N

153	CO-t-Bu	138-1402	441(E+)	X	X	X
154	coc7 hi5	90-912	483(M+)	X	X	X
155	COph	espuma	461(+.+ )	* ,» Zi.	X	X
155	SO2CH3	173-1752	435(1··+)	T, /S.	V Zi	X

Exemplo 40:N-/3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propil/-hidroxi-oxamato de etilo. (157)

Seguindo um procedimento semelhante ao do exemplo 39 mas utilizando cloreto de etil-oxalilo em vez de cloreto de acetilo obteve-se o composto 40 na forma de uma espuma branca; MS, m/e 457 (M+).

Análise: calculado para C₂₃H₂₄CIN₃O₃: 0,60.33; H,5.28;N,9.18 Encontrado: C,60.55;H,5.67;N,9.18

Exemplo 41: N-/3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propil/-H,N¹-di~hidroxi-oxamida (158).

A uma solução de hidroxi-amina. HC1 (0,25 g;3,5 mM) e de ester 7C (0,81 g; 1,8 mH) em EtOH (17 ml) adicionou -se uma solução de NaOEt 1N (7,1 mL;7,l mM).Depois de se agitar durante 2,5 horas, acidificou-se a mistura de reacção e concentrou-se in vacuo.

Diluiu-se o resíduo com CHClg, lavou-se (h₂0)

secou-se (Na₂SO₄), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de um sólido cristalino branco, p.f. = 145-146,52c. MS, m/e 444 (M+).

Análise: calculado oara C_o,H_onCIN_z0_c*0.25

21 45

82;N,12.47

Η₂Ο:α,56.13;H,4.

Encontrado:C_z 56.16;H,4.76;N,12.32.

Exemplo 42: 2-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-etil-amina

A uma solução do ácido 12 (1,0 g; 2,8 mH) em benzeno (25ml) adicionou-se Et^N (0,39 ml; 2,8 mm) e azida de difenil-fosforilo (0,60 ml; 2,8 mH). Depois de se agitar durante a noite à temperatura ambiente aqueceu-se a mistura de reacção para 7C²C durante 1,5 horas, arrefeceu-se e concentrou-se in vacuo. Adicionou-se dioxano (2 ml) seguido por uma solução de HC1 concentrado (0,3 ml) em dioxano (2 ml) e aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se e diluiu-se até 50 ml com ETOAc. A solução orgânica lavou-se com uma solução de NaOH 0,25 N e extraiu-se com HC1 1N. Combinaram-se os extractos, alcalinizou-se com Na OH 5N, e extraiu-se com EtOAc, secou-se, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de Et₂O proporcionou o composto 42 puro (0,62 g; 68%) na forma de um sólido cristalino amarelo claro, p.f. =95-972C. MS, m/e 327 (k+).

Análise: calculado para Ο^θΗ^θΟΙΝ^ΟζΟ,65.95;H,5.53;N,12.82 Encontrado;C,66.14;H,5.57;N,13.10.

Exemplo 43; 2-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pira zolil/-etil-amina-N-oxo-acetatode etilo (160)

A uma solução da arnina 42 (3,24 g; 9,8 mH) e de EtgN (1,56 ml;10,9 mM) em THF (100 ml) adicionou-se cloreto de etil-oxalilo (1,1 ml;9,8 mM). Depois de se afitar durante a noite diluiu-se a mistura de reacção até 400 ml com EtOAc, lavou-se com Γ^Ο, secou-se (Na2SO_z), filtrou -se e concentrou-se in vacuo. Eez-se a cromatografia do residuo em (Merck Silica Gel 60 (110 g; malha 230-400) o com EtOAc;hexano (3;1) como eluente. A cristalização a a partir de EtOAc; hexano proporcionou o composto 43 puro (3,6 g; 85%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f.

= 93-942C. MS m/e 427 (M+)

Análise: calculado para C^H^CINgO^zC, 61.75;H, 5.18;N, 9.82

Encontrado:C,61.56;H,5.29;N,9.78*

Exemplo 44: 3-/5(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propil-amina-N-oxo-acetato de etilo (161)

Seguindo o procedimento do exemplo 43, mas substituindo a amina 42 pela amina 96 do exemplo 32 obteve-se o composto 44 na forma de um óleo amarelo; MS, m/e 441 (M+)

Análise calculado para C^H^CINgO^C, 62.51;H, 5.49;N, 9.51 Encontrado: C,62.41;H,5.66;N,9.35.

Os compostos da tabela 11 sintetizaram-se a partir dos compostos 43 ou 44 por processos normalizados.

Tabela 11

MeO X
		N—N
		X-	s(CH2)nNHR
X	1
Número do			Ponto de	m/e
Composto	n R	fusão	Espectro de

massa C,H,N

162	3	COCON(Me)OH	111-1132	442(R+)	a	A	X
163	2	C0C0N(Ee)0H	110-1112	428(M+)	v	X	X
164	3	C0C0NH0H	183-1852	428(M+)	A	X	X
165	2	COCONHOH	188-1892	414(h+)	X	A	X
166	3	COCO2H	157-1592	413 (M+)	A		X

Exemplo 45 : N-acetil-3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil )-3-pirazolil/-propil-amina (167)

A uma solução da amina 96 (0,96 G; 2,8 mM) e de

Et^N (0,59 ml;4,2 mM) em THR (25 ml) adicionou-se cloreto de acetilo (C,2 ml;2,8 mM). Depois de se agitar durante 1 hora a mistura de reacção até 200 ml com EtOAc, lavou-se com H₂0, secou-se, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cristalização a partir de EtOAc: Et₂O proporcionou o compos to 45 puro (0,78 g; 72%) na forma de um sólido cristalino branco

Análise

Seguindo o procedimento do exemplo 45, mas subs tituindo o cloreto de acetilo por cloreto de trimetil-aceti lo, cloreto de metano-sulfonilo e cloro-fosfato de dietilo respectivamente, obtiveram-se os compostos da Tabela 12.

Tabela 12

Número do	Ponto de fuslo	Espectro de massa m/e	C;H;N
composto	R
168	CO-t-Bu	104-1052	425(1-2+)	XXX
169	S02Me	108-1102	419(M+)	XXX
170	PO(OEt)2	óleo	477(1-2+)	X X X*
’ 1/4 de	hidrato

Exemplo 46: N-acetil-3-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil) -3-pirazolil/-N-hidroxi-propanamida (171)

Sob uma atmosfera de azoto arrefeceu-se para -10^s C uma massa do composto 29 do Exemplo 12 (5,0 g; 13,45 mh) em CH₂C1₂ (200 ml) e em Et^N (13,48 mM) e tratou-se com cloreto de acetilo (0,91 ml; 12,8 mM). Deixou-se a mistura em

rou-se o filtrado in vacuo para proporcionar um produto bruto que se purificou por cromatografia de coluna intermitente (EtOAc) e recristalizou-se a partir de Et₂O para proporcionar o composto 46 na formula de um sólido branco, p.f = 110-1112C, MS m/e 413 (M+).

Análise: calculado para C₂₁H_2OCIN₃O₄:C,60.94;H,4.87;N,10.15 Encontrado:C,61.19;H,5.15;N.9.77.

Exemplo 47: N-acetilN-acetoxi-/5-(4-cloro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/-propanamida (172)

Seguindo o procedimento do exemplo 46, mas subs tituindo ou utilizando 2 equivalente do cloreto de acetilo obteve-se o composto 47 na forma de um sólido branco, p.f. = 111-1122C.MS, m/e 455(M+).

Encontrado: C,60.52;H,5.12;N,9.06.

Exemplo 48:5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-(3-oxo-bu til)-pirazol-tiazol-2-il-hidrazona (173)

Aqueceu-se para 3 52C uma solução do composto 23 (2,15 g; 6,06 mM) em EtOH (6,2 ml) e em ácido acético glacial (0,2 ml), e adicionou-se 2-tiazolil-hidrazina (0,698g; $>,06ml-l). Manteve-se a agitação durante 80 minutos e arrefeceu-se a solução castanha resultante até à temperatura ambiente durante 1 hora e depois deixou-se ém repouso a -152c filtrou-se e recristalizou-se a partir de EtOH para proporcionar o composto 48 na forma de um sólido cor de bronze (1,22 g; 45%), p.f. =128-1292C, MS, m/e 451 (M+).

Análise: calculado para ^c ₂3^H22^CIN5^Sí C,61,12;H,4.91,’N, 15.50 Encontrado;C,60.89;H,4.81;N,15.12·

Seguindo o procedimento do exemplo 48, mas substituindo o composto 23 pela cetona apropriada da tabela 15 pelo aldeido 11,obtiveram-se os compostos da Tabela 13.

Número do		Ponto de	Espectro de
Composto	R	Fusão	massa m/e	C,H,N
174	H	169-17O2C	437 (M+)	X X X
175	CH9CHq	149-1522C	465 (M+)	X X X'
176	fenilo	104-1052C	513 (Μ+)	XXX*

¹ 1/4 de hidrato ¹ '1/2 de hidrato,

Seguindo o procedimento do exemplo 22 mas substutuindo o brometo de metilo-magnésio por brometo de etilmagnésio, brometo de fenil-magnésio e cloreto de t-butil-ma gnésio obtiveram-se os compostos da Tabela 14.

Tabela 14

Número do Ponto de Espectro de

composto	R	fusão	massa m/e	C,H,N
177	Et	84-852	370 (xí+)	X X X
178	Ph	107-1082	418 (M+)	XXX’
179	t-Bu	127-1292	398 (M+)	v* V * Λ. JX

’1/4 de hidrato

Seguindo o procedimento do exemplo 23 mas substituindo o composto 20 pelo álcool apropriado da Tabela 14 obtiveram-se os compostos da Tabela 15.

Número do Composto	R	ponto de fusão	Espectro de massa m/e	C, Η, N
180	Et	89-902	368 (M+)	*V «tr -tz Zx
181	Ph	138-1392	416 (M+)	XXX

Exemplo 49; 2-/5-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazol/-etil-carboxamida oxima (184)

A uma suspensão do nitrilo 95 (1,0 g; 2,96 mM) em MeOH (6 ml ) adicionou-se NaHCO^ (0,50 g; 5,9 mM) e uma solução de hidroxil-amina HC1 (0,40 g;5,9) em j^O (5 ml). Aqueceu-se a reacção ao refluxo durante 16 horas, concentrou -se vacuo e repartiu-se o resíduo entre ^0 e CHCl^. Secou-se (Na₂SO₄), a camada de CHCl^, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter uma espuma branca. A cristalização a partir de EtGAc proporcionou o composto 49 puro (0,65 g;59%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f.=132-134 20. MS m/e 370 (M+).

Analise; calculado para C₁₉ ^H1₉CIN4O₂.O.25 H20; C, 60.80; H, 5.24 N,14.93

Encontrado;C,60.73;H,5.18; N,14.74.

Exemplo 50:Mono-hidrato de N-hidroxi-N-metil-2-/5-(clorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-pirazolil/etil-carboximidamida (185)

Seguindo o procedimento do exemplo 48, mas sub stituindo a hidroxi-amina.HCl por N-metil-hidroxi-amina. HC1 obteve-se o composto 50 na forma de ura sólido branco, p, f. =106-11020. RS m/e 384 (r.+ ).

Análise: calculado para ⁵⁹· ⁶2;H, 5,75;17,13 .19

EncontradoxC,59.62;H,5,65;N,13,61,

Número do composto

186

Ponto de fusão

NR6R7 nhc₈h₁₉

95-962

Espectro de massa m/e C;H;N

467 (i.+ ) X X X

Exemplo 51:3-/1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-4-metil-3-pirazol/-N-hidroxi-N-metil-propanamida (187) ácido 5-metil-6-(4-metil-fenil)-4,6-dioxo-hexanoico.

Seguindo o procedimento utilizado para a sintes se dos ácidos 4,6-dioxo-hexanoicos da Tabela 2''-AP, mas substituindo a aceto-fenona substituindo adequadamente por 4¹-metil-propio-fenona obteve-se o composto em epígrafe ácido 5-metil-6-(4-metil-fenil)-4,6-dioxo-hexanoico, Ácido 3-/1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-4-metil-3-pirazolil/-propiónico.

Seguindo o procedimento utilizado para a síntese dos ácidos pirazol-propiónicos da Tabelaa 2', mas substituindo o ácido 6-aril-4,6-di-ceto-hexanoico apropriado pelo ácido 5-metil-6-(4-metil-fenil)-4,6-dioxo-hexanoico obteve-se o ácido 3-/4-metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-4metil-3-pirazolil/propiónico,

3-/1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-metil-fenil)-4-ffietil-3-pirazolil /-N-hidroxi-N-metil-propanamida.

Seguindo o procedimento do exemplo 5, mas substituindo o ácido 12 pelo composto de ácido propiónico anteriormente obtido preparou-se 3-/1-(4-metoxi-fenil)-5-(4-me- 65 -

til-fenil)-4-metil-3-pirazolil)-N-hidroxi-N-metil-propanamida, que é o composto em epígrafe.

ALIVIO DA INFLAMAÇÃO IN VIVO

Induziu-se poliartrite em ratazanas de laboratório da estirpe lewis (peso = 200 gramas aproximadamente) por injecção de suspensão de Micobacterium butyricum em óleo mineral, no tecido subplantar dos menbros posteriores do mamífero. Ao 102 aia após a injecção ord.enaram-se as ratazanas em grupos e registou-se o volume dos menbros e o peso dos corpos. Os volumes dos membros inferiores não injectados em oposição aos membros injectados determinam-se por plestimografia de mercúrio. Iniciou-se a dosagem oral (p.o) e manteve-se durante 5 dias consecutivos. Decorridos 14 dias após a injecção inicial, aproximadamente 4 horas antes de se admisnistrar a dose final registaram-se e quantificaram-se os volumes dos membros e o peso dos corpos. A actividade antiinflamatória dos compostos de pirazol substituído expressa-se em percentagem de inibição de aumento de volume dos membros. Cs resultados deste estudo para diversos compostos da estrutura a seguir indicada apresentara-se adiante na Tabela»

(CH₂)₉X

Tabela 16

Alivio da inflamação in vivo nas ratazanas

N2.	RixrI-		X -	%INH.p.o
		(Mpk)
1	H	4-C1	-CH2OH	62% at	50
2 3	4-0me 4-OMe	4-C1 4—Cl	-CH OH -CON(CH3;OH	/EDKri = 3. /^50=4 ·	6/ 1/
4	4-C1	4-C1	-CH2OH	68% at	50
7	H	4-C1	-CH2OAc	54% cit	50
8	3,4-diCl	4-C1	-CH2OH	41% at	50
10	4-OMe	H	-CH2OH	30% at	50
11	4-OMe	4-C1	-CHO	f — 2 ·	6/
12	4-OMe	4-CL	-co2H	/Bd5c=s.	2/
13	4-OMe	4-C1	-CO Na	/ED =i.	8/
16	4-OMe	4-C1	-C02(CH2)3pirazol 82% at	25
17	H	4-C1	-CO2H	50% at	25
19	4-CMe	4-C1	-CCy-.e	69% at	40
20	4-OMe	4-C1	-CH(OH)Me	19% at	40
21	4-C1	4-H	-CH2OH	52% at	50
22	2-OMe	4-Cl	-CH2OH	33% at	50
23	4-OMe	4-C1	-COCH3	53% at	40
24	4-OMe	4-C1	-CHoOMe	64% at	25
25	4-OMe	4-Cl	-CH=CH-{/ y-cc	2Me 18% at	25
26	4—OM e	4-Cl	-CH=NOH	79% at	25
28	4-CMe	4-C1	-CONEt2	44% at	25
29	4-OMe	4-C1	-CONHOH	91% at	25
30	4-OMe	4-F	-CH2OH	42% at	25
31	4-OMe	4-C1	-CONH2	75% at	25
32	4-OME	4-C1	-CH=CH-(CHo)q/TÃ2 3 -CONH-Ç E-CH	CO2Na 69% at	25
34	4-CMe	4-C1	21% at	25 25
35	4-Br	4-C1	~CH20H	65% at
36	4-SO2Me	4-C1	-CH2CH	40% at	50
37	4-CH3	4-C1	-CH20H	41% at	25
38	4-OMe	4-Cl	-CH=CH-(CH2)3-	C0NH2 40% at	40
39	4-OMe	4-C1	-C0N(CH3)0Na	65% at	10

44	4-0He	4-C1	-CON(CH3)OMe	69%	at	25
45	4-0Me	4-C1	-con(ch3)oh	51%	at	25
62	4-F	4-Cl	-CH2OH	31%	at	50
47	4-SMe	4-C1	-ch2oh	48%	at	25
48	4-N02	4-C1	-CH2CH	40%	at	40
51	4-0C5H11	4-C1	-CH2OH	6.4	at	30
53	4-0Me	4-Cl	-CO2NHMe	94%	at	40
54	4-0Me	4-Ph	-CH2OH	36%	at	25
55	4-0Me	4-lie	-CH2OH	/ED5c=3.	9/
56	4-0Me	4-CF- 3	CH2 CH	/SD5o=3·	0/
57	4-0Me	4-Cl	CO2NH(tBu)	87%	at	2 5
58	4-0Me	4-C1	C0N(tBu)0H	47%	at	25
59	4-0Me	4-C1	ch2gcoch2clch	48%	at	20
60	2_CF3	4-C1	CH2OH	8% at	25
65	4-0Me	4-C1	CONHCH2CH2OH	21%	at	15
66	4-Cfíe	4-C1	CONHCH2CO H	62%	at	25
67	4-H	4-C1	CON(CH3)OH	30%	at	40
69	4-NH2	4-C1	CH2OH	17%	at	15
72	4-0Et	4-C1	CO2H	71%	at	15
74	3,4-diOMe	4-C1	CO2H	17%	at	40
75	4-CEt	4-C1	CO2Et	73%	at	40
76	4-0Et	4-C1	CON(CH3)OH	43%	at	15
79	4-0Me	4-CF3	CON(CH3)OH	/ED	50~~	1.2/
81	4-0Me	4-C1	C0N(0H)iPr	50%	at	15
82	4-0Me	4-C1	CON(OH)-ciclo-hexil	54%	at	15
33	4-0Me	4-C1	CON(OH)Et	42%	at	15
84	4-0Ke	4-C1	CON(OH)Ph	27%	at	40
85	4-0Me	4-C1	CGNH-di-hidro-tiazolilo40%	at	40
87	4-0Me	4-C1	CCíIHCH2CCoEt	22%	at	15
88	4-CKe	4-C1	conhch2conhoh	36%	at	15
89	4-0Me	4-Cl	COHNCH2CON(CH3)OH	57%	at	15
90	4-0Me	4-C1	CONHtetrazole	3 2/o	at	15
91	4-0Me	4-C1	C0N(0Bz)C0CHQ	24%	at	30
93	4-0Ke	4-C1	CH2CCH2CO2H	17%	at	15
96	4— OHe	4-C1	CH2NH2	56%	at	30
100	4-OMe	4-C1	COHHCH(CO 2 Et)CH2 SH	5 8%	at	15

101	4-0146	4-C1	CONHCH(CO2Et)CH2SMe	57%	at	15
102	4-0Me	4-C1	CO2NEt2	87%	at	30
103	2 — Οΐ'ιΘ	4-C1	co2h	55%	at	10
105	4-OMe	4-Me	co2h	87%	at	10
106	4-OMe	3-Me	co2h	11%	at	10
107	4-OMe	3,4-di-Me	co2h	30%	at	lo
109	4-OMe	2-Me	co2h	Ί 0/ X/o	at	10
110	4-OMe	4-Et	co2 h	51%	at	10
104	2-OME	4-Cl	con(ch3)oh	39%	at	10
111	4-OMe	4-Me	CON(CH3)OH	75%	at	15
112	4-C1	4-OMe	CON(CH3)OH	/¾	=16	• 3/
113	4-OMe	4-OMe	CON(CH3)OH	34%	at	10
114	4-OMe	4—H	CON(CH3)OH	5%	at	15
115	4-OMe	3 -Me	CON(CH3)CH	3 5%	at	10
118	4-OMe	2-Me	CON(CH3)OH	5%	at	10
119	4- Ολθ	4-Et	CON(CH3)OH	24%	at	10
133	4—Om e	4-C1	CON(CH3)OCOCH2CH CO2H	/ed5c	=4.	7/
130	4-OMe	4-Me	CON(CH3)OCOCH2CH2CO2H	/Easc	=11	• 5/
132	4-OMe	4-Cl	CON(CH3)OCOCH2CH2CH2CO2H	30%	at	10
133	4-OMe	4-C1	CON(CH3)OCOCH2CH2CO2Na	75%	at	10
134	4-OMe	4-C1	CON(CH3)OCOCH2NMe2	/ED5C	=12	.5/
135	4-OMe	4-C1	CON(CH3)OCO-c-5H9NHCO2-
			t-Bu	1%	at	10
136	4-OMe	4-C1	CON(CH^)OCOCH2CH?CO-Morfo-
			lina	3S%	at	10
137	4-OMe	4-C1	con(ch3)ococh2ch2conet2	54%	at	10
138	4-OMe	4-Me	CON(CH3)OCOCH2NMe2	17%	at	10
139	4-OMe	4-C1	CON (CH3) OCOCH’2C1	/ed5c	= 6.	0/
140	4-OMe	4-Cl	CON(CH3)OCOCH3	77%	at	15
141	4-OMe	4-Cl	CON(CH3)CCOC(CH3)3	17%	at	10
142	4-OMe	4-CL	CON(CH3)OCOCH OMe	67%	at	10
143	4-OMe	4-C1	CON(CH)Pyr	62%	at	15
144	4-OMe	4-C1	CON(GH)CHMeCO2Et	55%	at	10
145	4-OMe	4-CL	CON(OH)CHMeCO2H	61%	at	lo
146	4-OMe	4-Cl	CON(OH)CeH17	29%	at	10
151	4-Oke	4-C1	CH2NH0H	42%	at	25
152	4—OMe	4-C1	CH2N(OH)C0CH3	40%	at	10

153	4-CMe	4-01	CH2N(CH)C0-t-Eu	49%	at	10
154	4 — Gi.e	4-Cl	CH2N(OH)COC7H15	11%	at	10
155	4-CMe	4-Cl	CH2M(0H)C0Ph	45%	at	10
156	4-CMe	4-Cl	CH2N(CH)SO2CH3	34%	at	10
157	4-Lile	4-C1	CH2N(0H)C0C0?Et	51%	at	10
158	4-0Ee	4-C1	CH„N(0H)C0C0NHGH z	/íjD5C	= 33	• á/
160	4-0ϋθ	4-C1	NHC0C0oEt	nc-/ h /0	at	15
163	4-0Me	4-C1	NHCOCON (lie) OH	fif./ ZO/o	at	15
164	4-GMe	4-C1	CHgNHCOCONHOH	Ί -L .J /0	<3.t	15
165	4-OI-le	4-C1	NHCOCONHGH	41%	at	15
171	4-OMe	4-C1	CON(0H)C0CH3	62%	at	10
172	4-0Ke	4-C1	C0N(CAc)C0CH3	83%	at	15
173	4-Ohe	4-C1	C (Ile) =NNH-2-tiazolina	39%	at	15
174	4— Cie	4-C1	CH=NNH-2-tiazolina	37%	at	15
175	4-0Me	4-C1	C(Et)=NNH-2-tiazolina	16%	at	10
176	4-Che	4-C1	C (Ph) 2-tiazolina	6%	at	15
177	4-OEe	4-Cl	CH(0H)Et	16%	at	15
178	4-OMe	4-Cl	CH(OH)Ph	8%	at	15
179	4-0Ee	4-C1	CH(0H)-t-Bu	36%	at	10
180	4-0Me	4-C1	COEt	32%	at	15
181	4-OMe	4-C1	COPh	30%	at	15
185	4-Gi-ie	4-Cl	C (=NH)N (CH)i-le	5%	at	15
186	4-0Me	4-C‘l	conhc8h17	37%	at	10

’ % INH.p.o.= percentagem de inibição de intumescência da pata devido ás dosagens orais na quantidade indicada do composto pirazol substituído, em que mpk” significa miligramas por quilograma de peso do corpo da ratazana e ED50 significa a dose eficaz para se obter uma inibição a 50% de inflamação.

^As abreviações para os substituintes são as que se utilizarem nas Tabelas e Esquemas· de reacção precedentes. Em adição, tBu significa terc-butilo e Ph significa fenilo_o ²R2 = hidrogénio salvo quando especificado doutra forma 3R4 = hidrogénio salvo quando especificado doutro modo Em adição os resultados para os compostos da estrutura que que se indica a seguir apresentam-se adiante na Tabela 17.

υ.

N2.	R3 , R4	V	.Ú.	%11'jTI. ρ. (mpk)	o.
147	4-Cl	Er	CC2H		79%	at	15
182	4-C1	Cl	co2 h		71%	at	15
148	4-C1	Br	CõN(CH3	)GH	15%	at	40
149	4-C1	Cl	Cõi; (CH3	)0H	68%	at	15
150	4-Cl	Br	CONHGH		70%	at	15

A presente invenção descreveu-se no âmbito dos seus aspectos preferenciais. É evidente para o especialista na matéria que se podem fazer modificações e/ou variações do assunto descrito sem nos afastarmos do âmbito e objectivos da presente invenção.

Claims (3)

1. Processo para a preparação de mega-alquil inferior substituído)-pirazol

   1,5-di-aril-3-(o~ de fórmula.

   R4 em que R^, R^, R^ ^e são iguais ou diferentes e são individualmente escolhidos no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, halo hidroxi, alquil, inferior-sulfonilo,alquil inferior-tio, nitro, trifluo ro-raetilo, omega-trifluoro-metil-alcoxi inferior, amino, acetamido, carboxi, ácido do alquil-hidroxâmico, ou em que

   RI R2 ou R3R4 considerados em conjunto com o grupo fenilo ao qual estão ligados, formam um grupo naftilo ou naftilo substituído;

   R é um hidrocarboneto insaturado ou saturado de cadeia linear que contem de 2 a 16 átomos de carbono;

   Y é hidrogénio, bromo, cloro ou alquil inferior;

   e X é seleccionado de entre o grupo que consiste em carboxi hidroxi, acetoxi, alcanoíloxi, alcoxi inferior, alquil inferior, alquil inferior-carbonilo, oximino, ciano, amino, C(0)-R5 e -C(G)C(O)-R5 em que R5 é seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alcoxi, inferior NRgR^ em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo que consite em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi,aciloxi, benziloxi, 2-hidroxi-alquilo inferior, alquil inferior- carboxi, fenilo, fenilo, fenilo substituido, piridilo tiazolilo, di-hidro-tia zolilo, 5-tetrazolilo, -OCO (0¾)_n-CGRg em que R9 é -OH, -Na, di-alquilamino tal como dietilamino e morfolino, e n é 2 ou 3;0C0Rj_q era que R1C é -CH2N ^ern Rjg ^{e s}^° alquilo, tal como metilo, ciclo-alquilo tal como ciclo-hexi’ lo, ou juntos formam um anel heterociclico tal como N-metil• -piperazino, -GC0R1G era R1C é -CH2C1, -CH^O-alquilo inferior ou t-butilo,-CH-alquil inferior -CC^-Q, em que Q é alquilo inferior ou -H, acilo tal como acetilo, prcpionilo ou butirilo; NRgOH em que R_g -t -butilo, -COC^H-^g, CO^-alquilo inferior, drogénio, -CO-alquilo é hidrogénio, CO-alquilo inferior -CO -CO-fenilo, SOg-alquilo inferior, -CO e -COCONHOH; -NHR^₃ em que R₁₃ é hiinferior, -CO-t-butilo, -COCH^g,

   -COfenilo, -S02“&lquilo inferior, -C0C0₂-alquilo inferior, -CO CONHOH, -COCO^H, COCON(alquil inferior)CH, e PO(O-alquil in ferior)₂; -C(R^₄)=NNH-2-tiazolino, -CH(OH)R^₄ e -C(O)R₁₄ em que é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo e t-butilo;

   -C(=NH)N(OH)-alquilo inferior,UU-alcanoato e O-NRgRg em que

   Rg e Rg são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, fenilo substituidos; com a condição de:

   a) quando Y for bromo ou cloro, X ser -COOH, -CH₂OH ou -

   -C(O)-R5 em que Rg é NRgR^ e R é OH e é alquilo inferior;

   b) pelo menos um de R^ e R₂ ser diferente de hidrogénio quando ~(i) R-X for (CH₂)₂ ^CO2^{H ou} (^CH2^2^C(°)NHOH, e (ii) R₃ e R^ serem 4-metoxi,3-metoxi-4-hidroxi, 2-hidrogénio e

   c) pelo menos um de R_x e R₂, ou de R₃ e R₄ ser diferente de hidrogénio quando R-X em conjunto contém três átomos de carbono saturados ligados simultaneamente por ligações carbono-carbono; e sais farmaceuticamente aceitáveis caracterizado por se fazer reagir uma aril-hidrazina com uma 1-aril-(omega-alquil-substituida)-1,3-diona que contem pelo menos 4 carbonos na cadeia alquilo, sendo a reacção referida, efectuada num solvente que é substan cialmente inerte às condições de reacçao referidas, em que os referidos grupos são arilo são iguais ou diferentes e são fenilo mono- ou di-substituidos em que os referidos substituintes do fenilo são escolhidos no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, halo, hidroxi,alquil inferior-sulfonilo alquilo inferior-tio, nitro, trifluorometilo, omega-tri73 fluorometil-alcoxi inferior, naftilo e naftilo substituido.

   - 2â -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rp e R^ serem hidrogénio, e R1 e serem escolhidos no grupo que consiste em halo, trifluoro-metilo alquilo inferior e alcoxi inferior*

   - -

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R ser um hidrocarboneto de cadeia linear, saturada e conter três átomos de carbono ligados simultaneamente por ligação carbono-carbono.

   - ₄g -

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X ser escolhido no grupo que consiste em hidróxi, carbóxi, um carboxilato de um catião farmaceuticamente aceitável, c(O)-NR_g e R^ são escolhidos no grupo que consiste em hidrogénio, hidroxilo, metilo, t-butilo,
2. 2-hidroxi-etilo e carboxi-metilo.

   Processo de acordo com a reivindicação 2, carac terizado por R ser um hidrocarbonato instaurado e conter 2 a 16 átomos de carbono.

   - 62 Processo de acordo com a reivindicação 5, carac terizado por X ser carboxilo ou um sal correspondente.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto que tem uma estrutura que corresponde à fórmula:

   em que e são escolhidos no grupo que consiste em halo, trifluoro-metilo, metilo e metoxi.

   - 83 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto que tem uma estrutura que corresponde à formula;

   em que RI e R3 são escolhidos no grupo que consiste em halo, trifluoro-metilo, metilo, fenilo e metoxi; e

   X é escolhido no grupo que consiste em carboxi, C(O)-R5 em que é escolhido no grupo que consiste N(CH₃)GH, N(Φ—

   C₄H₉)OH,NHGH; ONH(CH₃) e ONHÍt-CjHg)

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 3-/5-(4-clorofenil)-l-(4-metoxifenil)-3-pirazolil/-N-hidroxi-h-metilpropanamida.

   -10â -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o 5-(4-clorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-1—(4-metoxifenil)pirazol,

   -lia -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o 5-(4-trifluorometilfenil)-3-(3-hidroxipropil)-1-(4-metoxifenil)pirazol.

   -12S -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o l-(4-bromofenil)-5-(4-clorofenil)-
3. 3-(3-hidroxipropil)pirazol.

   -13â-

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o 8/-/5-(4-clorofenil)-l-(4-metoxifenil)-3-pirazolil/-5-(2>)-octenoato de sódio.

   -143 -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o 3-/5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxi76 fenil)-3-pirazolil/pronoato de sódio.

   - 15ã -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 3-/5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil) -3 -pirazolil/-N-tera-butil-N-hidroxipropanamida.

   - 163 -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a N-carboximetil-3-/5-(4-clorofenil)· -1-(4-metoxifenil)-3-pirazol/-propanamido.

   _ _17â _

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto escolhido do grupo que consiste em N-carboxi-metil-3-/5-(4-clorofenil)-l-(4-metoxifenil)-3-pirazolil/propanamida, 3-/5-(4-clorofenil)-1(4-metoxifenil)-3-pirazolil/-N-hidroxi-N-isopropilpropanamida, 3-/5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-3-pirazolil/N-ciclo-hexil-N-hidroxi-propanamida, e 3-/5-(4-clorofenil) -1-(4-metoxifenil)-3-pirazolil/-N-etil-Nhidroxipropanamida

   - 183 -

   Processo de acordo com a reivindicação l_zcaracterizado por se obter um composto escolhido no grupo que consiste em 3-/5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-3-pirazolil/-N-hidroxi-N-fenil-propanamida, 3-/5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-3-pirazoli/propilamina, 3-/5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxif enil/'-3-pirazolil/propanol, 5-(4-clorofenil)-3-(3-oximinino-propil)-1-(4-metoxifenil)-pirazol e 3-(3~hidroxipropil)-1—(4-metoxifenil)-5—(4-tolil)pirazol·

   - 193 77

   Processo dc acordo com a reivindicação 1, caraterizado por se obter a 3-/l-(4-metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-pirazolil)-N-hidroxi-N-metil-propanamida.

   - 202 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 3-/l-(4-metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-pirazolil/-N-metil-N-succiniloxipropanamida.

   - 21ã -

   Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se obter a 3-/5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-3-pirazolil/-N’-N’-dimetilgliciniloxi-N-metilpropanamida.

   -222 -

   Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se obter a N-/3-/5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxi-f enil ) -3-pirazolil/propil/-N'N'-di-hidroxi-oxaraida.

   -232 -

   Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se obter a N-acetil-N-acetoxi/5-(4-clorofenil -1-(4-metoxienil)-3-pirazolil/propanamida.

   -242 -

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pirazol substituído quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

   A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados nos Estados Unidos da Améri ca em 29 de Maio de 1986, em 29 de Abril de 1987, sob os números de série 867,996 e 042,661, respectivamente.