FI94340B - Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 1,5-diaryyli-3-(w-substituoitu-alempi-alkyyli)-pyratsolien valmistamiseksi - Google Patents

Description

g a 7 /1 n 7 n o n u

Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 1,5-diaryyli-3-(w-substituoitu-alempi-alkyyli)-pyratsolien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee 1,5-diaryyli-3-(w-substi- tuoitu-alempi-alkyyli)-pyratsolien valmistusta, jotka vaikuttavat farmakologisesti lievittäen tulehdusta, astmaa, yliherkkyyttä, sydänlihaksen iskemiaa, dermatologi-siä tiloja, kuten psoriasista, dermatiittia ja gastroin-10 testinaalisia tulehdustiloja, kuten tulehduksellisia suolen oireyhtymiä.

Ei-steroidisten anti-inflammatoristen lääkkeiden (NSAID), kuten indometasiinin, naprokseenin, ibuprofee-nin, tolektiinin, fenoprofeenin ja niiden kaltaisten yh-15 disteiden on yleisesti osoitettu vähentävän prostaglan- diinien biosynteesiä estämällä syklo-oksigenaasientsyymin aktiivisuutta. Syklo-oksigenaasikierron prostaglandiini-lopputuotteet aiheuttavat monia tulehduksen ensioireita, joita ovat kivunarkuus (hyperalgesia), ödeemaan johtava 20 verisuonten lisääntynyt permeabiliteetti ja kuumetila (pyreksia). NSAID-lääkkeiden vaikutus ja voimakkuus näiden oireiden vähentämisessä korreloi suurimmaksi osaksi niiden kykyyn estää prostaglandiinibiosynteesiä.

Toinen arakinodihappometabolian päätie on lipoksi-•25 genaasikierto. Arakidonaattimetabolian lipoksigenaasl- tuotteiden, leukotrieenien, hydroksieikosatetraenoidihap-pojen (HETES) ja hydroperoksieikosatetraenoidihappojen (HEPTES) on osoitettu olevan osallisina tautitiloissa, joihin kuuluvat akuutti ja krooninen tulehdus, niveltu-30 lehdus, allergia ja muut yliherkkyyssairaudet, ihosairaudet, kuten psoriasis, akne, atooppinen dermatiitti, kon-taktiherkkyys, ekseema ja muut kardiovaskulaariset sairaudet, jotka ovat vähäisempiä kuin sydänlihaksen iskemia tai infarkti, tromboembolia tai suonitulehdus (vaskuliit-35 ti) tai verihiutaleiden aggregaatio ja sairaudet, joissa 2 94340 on kivunarkuutta (hyperalgesia), gynekologiset sairaudet, kuten kuukautishäiriöt (dysmenorrea), silmätulehdukset, siittiöiden liikkuvuuteen tai toimintaan vaikuttavat häiriöt ja muut.

5 Leukotrieeni B4 (LTB4), lipoksigenaasitien toinen tuote, joka voi kuten HETES ja HPETES:kin toimia muiden tulehduksellisten aineiden, kuten tromboksaanien ja pros-tasykliinin, induktion välittäjänä, on kemotaktinen tulehdussoluille ja lisää kivuntuntoa. Monia näistä välitit) täjistä on löydetty iholta, keuhkoista, sepelvaltimove-renkierrosta, silmistä, maha-suoli-kanavasta ja muista elimistä ja reumaattista niveltulehdusta sairastavien potilaiden nivelnesteestä. Kroonisissa tulehdustiloissa, kuten reumaattisessa niveltulehduksessa, kroonisen leuko-15 syyttien sisäänvirtauksen, jota LTB4 luultavasti välittää, uskotaan mahdollisesti aiheuttavan nivelen kulumisen.

Uskotaan, että lipoksigenaasitien inhibiittorit voisivat vaikuttaa suhteellisen pysyvästi tulehdussai-20 rauksiin, kuten reumaattiseen niveltulehdukseen, koska ne voisivat muuttaa kudos- ja nivelvauriomekanismia. Samalla tavalla lääkkeet, jotka voisivat estää prostaglandiinisynteesiä syklo-oksigenaasikierron kautta, voisivat muuttaa ja vähentää tulehduksen ensioireita. Farmakologisesti *25 vaikuttavilla yhdisteillä, jotka voivat estää molempia • · entsyymiteitä samanlaisina pitoisuuksina (kaksoisinhi-biittorit), saadaan täydellisempi apu potilaille, jotka kärsivät niveltulehduksesta, yliherkkyydestä, dermatolo-gisista, kardiovaskulaarisista, gastrointestinaalisista, 30 silmä- ja gynekologisista sairauksista kuin nykyisillä lääkkeillä, jotka estävät toista, mutta eivät toista tie-tä, kuten on asianlaita tavallisesti käytettävien NSAID-lääkkeiden kohdalla, jotka ovat pääasiallisesti syklo-ok-sigenaasitien (prostaglandiinisynteesin) estäjiä.

35 Kirjallisuudessa on kuvattu muutamia 1,5-diaryy- li-3-substituoituja pyratsoleja. Joillakin näistä pyrat- ♦ · • « Q / Z/lp -· *τ O *t U 3 soleista on kerrottu olevan farmakologista vaikutusta.

Esimerkiksi Fulmer et ai., J. Het. Chem., 17: 799 -800 (1980) kuvaavat 1,3,5-triaryylipyratsolien synteesin, kuten myös Foote et ai., J. Het. Chem., 7:89 - 92 (1970), 5 Beam et ai., J. Het. Chem., 9:183 - 185 (1972), Soliman et ai., J. Pharm. Sei., 70:606 - 610 (1981) ja Barluenga et ai., J.C.S. Chem. Comm., 891 (1979). Soliman et ai., J. Pharm. Sei., 70:602 - 605 (1981) kuvaavat myös 3-metyy-li-1,5-diaryylipyratsolien, joissa 1-asemassa oleva aryy-10 li on fenyylisulfonyyliurea tai tiourea, synteesin. Edellä mainituista selostuksista ainoastaan kahdessa Soliman et al:n raportissa käsitellään valmistettujen pyratsolien tai näiden pyratsolien analogien farmakologista vaikutusta ja näillä aineilla on kuvattu olevan hypoglykeemista 15 vaikutusta.

Virmani et ai., Indian J. Chem., Sect. B, 17B:472 -477 (1979) selostavat muiden yhdisteiden ohella 3-omega-alkyyliaminoalkyylipyratsolien synteesin. Kuvatuissa 1,5-diaryyli-3-substituoiduissa pyratsoleissa on fenyyliryhmä 20 1-asemassa, 4-nitrofenyyli 5-asemassa ja (C^)^NHCH^-ryhmä 3-asemassa, jolloin n on 3, 4 tai 5 (3 - 5). Tässä selostuksessa ilmoitetaan, että valmistetut yhdisteet seulottiin muutamien biologisten vaikutusten suhteen, jolloin yhdeksällä 94:stä syntetisoidusta yhdisteestä oli 25 lievää anti-inflammatorista vaikutusta, kahdella muulla « ** diureettista vaikutusta ja kahdella muulla heikkoa syöpää ehkäisevää vaikutusta. Edellä mainitut 1,5-diaryyli-3-substituoidut pyratsolit eivät olleet niiden yhdisteiden joukossa, joilla kerrottiin olevan farmakologista vaiku-30 tusta.

Vereshchagin et ai., Zh. Org. Khim., 7:907 - 912 (1971) selostivat 1,5-diaryyli-3-substituoitujen pyratsolien synteesin. Asemassa 3 olevien substituenttien ilmoitettiin olevan alkoksialkyleenejä, joissa alkoksiradikaa-35 li oli metoksi tai fenoksi ja alkyleeni oli metyleeni tai « « 4 G A ~Z A Π y t ο n u isopropyleeni, kun taas 1,5-diaryyliradikaalit olivat substituoimattomia fenyylejä.

Jahn ja Wagner-Jauregg, Arzneim-Forsch. (Drug Res.), 24:494 - 499 (1974) selostivat 1,5-diaryyli-3-substituoi-5 tu-4,5-dihydropyratsolien synteesin ja joitakin niiden farmakologisia vaikutuksia. Asemassa 1 oleva aryyliryhmä oli jokaisessa kuvatussa yhdisteessä fenyyli, kun taas 5-aryylisubstituentin ilmoitettiin olevan fenyyli, 4-me-toksifenyyli, 3-metoksi-4-hydroksifenyyli ja 2-hydroksi-10 fenyyli. Aikaisemmin mainitut pyratsolit substituoitiin 3-asemasta liittämällä substituentti propionihapon tai propionihydroksaamihapon 3-asemaan. Näillä yhdisteillä sanottiin olevan antireumaattista vaikutusta.

Shawali et ai., J. Het. Chem., 13:989 - 92 (1976); 15 Shawali, J. Het. Chem., 14:375 - 81 (1977); ja Matsumoto et ai.. Bull. Chem. Soc. Japan, 47:946 - 949 (1979) kuvasivat 1,5-diaryyli-3-substituoitujen pyratsolien synteesin, joissa kaikissa yhdisteissä oli myös muu substituentti kuin vety pyratsolirenkaan 4-asemassa. Tyypilli-20 siä 4-aseman substituentteja ilmoitettiin olevan syano, amino, karboetoksi ja fenyylikarbonyyli. Näissä julkaisuissa ei ollut mainintaa kuvattujen yhdisteiden biologisesta vaikutuksesta.

Shrof et ai., J. Med. Chem., 24:1521 - 1525 (1981) 25 kuvasivat joukon bentsimidoyylipyratsoleja. Näiden yh-disteiden ilmoitettiin vaikuttavan, kuten verensokeria alentavien aineiden, sulfonyyliurean ja biguanidiinin.

Biere et ai., Arch Phar., 316:608 - 616 (1983) kuvasivat 1,4-diaryylipyratsoli-3-etikkahappojohdannaisten 30 synteesin, joissakin johdannaisista oli myös aryylisubsti-tuentti asemassa 5. Syntetisoitujen yhdisteiden käyttö-. · kelpoisuus anti-inflammatorisina aineina tutkittiin ro tilla. Testattujen yhdisteiden, joissa myös oli substituentte ja 5-asemissa, ilmoitettiin olevan suhteellisen 35 inaktiivisia.

ψ I; 5 94 340

El-Sayed ja Ohta, Bull. Chem. Soc. Japan, 46:1801 - 1803 (1973) kuvasivat toisen ryhmän 1,5-dife-nyyli-4-substituoitu-pyratsoli-3-etikkahappoja. Näitä yhdisteitä käytettiin pyratsolo[4,3-c]pyridiinien synteesin 5 välituotteina. Toisen ryhmän 1,5-difenyyli-4-substituoi-tuja pyratsoleja, joissa muutamissa oli metyyli-, fenyy-li- ja karboksimetyyliryhmät asemassa 3, kuvasivat Al-Saleh et ai., J.C.S. Perkin I, 642 - 645 (1981). El-Sayedin ja Ohtan sekä Al-Saleh et ai:n julkaisuissa ei 10 mainita kuvattujen pyratsolijohdannaisten farmakologisia ominaisuuksia. Toisen ryhmän 1,5-diaryyli-3,4-disubsti-tuoituja pyratsoleja ja 4,5-dihydro-5-hydroksipyratsoleja kuvasivat Fusco ja Croce, Gazz. Chim. Ital., 101:703 -272 (1971).

15 Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös EP-A

86 450, EP-A 14 847, DE-A 2 633 992 ja DE-A 1 946 370.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, farmakologisesti vaikuttavien 1,5-diaryyli-3-(omega-substituoitu-alempi-alkyyli)-pyratsolien ja niiden farma- 20 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, .?5 R / Λ (I) R4 30 jossa

Rj, R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja jotka kukin on valittu itsenäisesti ryhmästä, johon kuuluvat 6 o [\ 7 λ η

' ‘τ JtU

vety, Ci.g-alkyyli, C^-alkoksi, fenyyli, halogeeni, hydr-oksi, Ci.g-alkyylisulfonyyli, C^g-alkyylitio, nitro, tri-fluor ime tyyli, omega-trifluorimetyyli-C^.g-alkoksi, amino, asetamido, karboksi ja alkyylihydroksaamihappo tai jossa 5 Rj ja R2 tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä fenyylirenkaan kanssa, johon ne ovat liittyneet, naftyyliryhmän; R on suoraketjuinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, jossa on 2 - 16 hiiliatomia; Y on vety, bromi, kloori tai C1.4-alkyyli; ja 10 X on valittu ryhmästä, johon kuuluvat karboksi, hydroksi, asetoksi, Ci.g-alkanoyylioksi, C^g-alkoksi, C^g-alkyylikarbonyyli, oksimino, syano, amino, -C(0)-R5, -C(0)C(0)-R5, -NRgOH, -NHR13, -C(R14 )=NNH-2-tiatSOlino, -CH(0H)R14, -C(0)R14, -C(=N0H)NH2 ja -C( *NH)N(0H)-C1_B-al-15 kyyli; jolloin R5 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, Ci-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, NR6R7 ja -0-NR15R16; R6 ja R7 ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, C^g-alkyyli, C1-C8-al-20 koksi, hydroksi, asyylioksi, bentsyylioksi, 2-hydroksi- (Ci-CgJ-alkyyli, C^-Cg-alkyylikarboksi, fenyyli, pyridyy-li, tiatsolyyli, dihydrotiatsolyyli, 5-tetratsolyyli, w-alkanoaatti, -OCO(CH2)nCOR9 ja -OCOR10; R8 on vety, -CO-iC^-Cg^lkyyli, -CO-t-butyyli, •25 -COC7H15, -CO-fenyyli, -S02-( Cj-CgJalkyyli, -C0C02-(C1-Ce)- alkyyli tai -COCONHOH; R9 on -OH, -ONa tai dialkyyliamino, ja n on 2 tai 3; R10 on -CH2NR11R12, -CH2C1, -CH20-C1-C8-alkyyli, t-bu-30 tyyli tai -CH-(C1-Ce)alkyyli-C02Q, jossa Q on Cj-Cg-alkyyli tai H; • i • · g hitin J “r Ο *i- U 7

Rn ja Ria ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät alkyyliä tai sykloheksyyliä tai yhdessä muodostavat N-metyylipiperatsinon; R13 on vety, -CO-iCq-CaJalkyyli, -CO-t-butyyli, 5 -COC7H15, -CO-fenyyli, -SOj-iCq-CJalkyyli, -COCOj-iCq-Ce)- alkyyli, -COCONHOH, -C0C02H, -COCONfCq-Ce-alkyyli )OH tai POiO-iCq-C^alkyyli),; R14 on vety, (q.e-alkyyli, fenyyli tai t-butyyli;

Ri5 ja Ri6 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät 10 vetyä, cq-Ce-alkyyliä tai fenyyliä; edellyttäen, että (a) kun Y on bromi tai kloori, silloin X on -C00H, -CH2OH tai -C(0)R5, jossa R5 on NR6R7 ja R6 on OH ja R7 on Cj-Cg-alkyyli; 15 (b) ainakin yksi symboleista R3 ja R2 on muu kuin vety, kun (i) R-X on (CH2)2C02H tai (CH2)2C(0)NH0H ja (ii) R3 ja R4 merkitsevät 4-metoksia, 3-metoksi-4-hydroksia, 2-hydroksia tai vetyä, ja (c) ainakin yksi symboleista R3 ja R2 tai R3 ja R4 20 on muu kuin vety, kun R-X yhteensä sisältää kolme tyydytettyä hiiliatomia, jotka ovat liittyneet yhteen hiili-hiili-sidosten välityksellä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat farmakologisesti tulehdusta vähentäen ja estäen syklo-oksigenaa-.25 sientsyymikiertoa, lipoksigenaasientsyymikiertoa tai edullisesti molempia kiertoja.

Käytännössä R2 ja R4 ovat edullisesti vetyjä Ja Rx ja Rj valitaan edullisesti ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli ja alempi alkok-30 si, erityisesti metoksi. R sisältää edullisesti kaksi 8 Q/17/n s n o 4 u hiiliatomia. On myös edullista, että X on hydroksi-alempi alkyyli, karboksi, hydroksaamihappo tai N-alkyylihydrok-saamihappo; ts. X on C(0)NR6R7, jossa R6 on hydroksi ja R, on vety tai alempi alkyyli tai N-alkyylihydroksaamihappo.

5 Yhdisteistä (I) voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät anti-inflammatorisen määrän edellä kuvattua, substituoitua pyratsoliyhdistettä dispergoituna farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen. Annos voidaan antaa paikallisesti, oraalises-10 ti, parenteraalisesti tai aerosolina. Käytännössä on edullista, että substituoitu pyratsoliyhdiste kykenee estämään sekä syklo-oksigenaasi- että lipoksigenaasikierto-ja koostumuksessa olevina määrinä.

Yhdisteitä (I) valmistetaan keksinnön mukaisesti 15 siten, että aryylihydratsiinin, jolla on kaava

V

V^Y«hnh2 20 R2-RJJ («) jossa R7 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan .25 reagoida kaavan (III) mukaisen l-aryyli-(omega-substi- tuoitu)-alkyyli-l,3-dionin kanssa, joka sisältää ainakin 4 hiiliatomia alkyyliketjussa,

30 .A. / R-X

r3—(f T T (iii) 7^ R4 I: O A 7 Λ Π 7 t J‘τ U 9 jossa R3, R4, R, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste ei-tok-siseksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.

5 Käytetään polaarista liuotinta, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, kuten alkyyli-1,3-dionin omega-sub-stituentti on. Tuloksena oleva 1,5-diaryyli-3-(omega-alempi-alkyyli-substituoitu)pyratsoli otetaan edullisesti talteen, vaikka sitä voidaan käyttää synteesistä saadussa 10 muodossa (raakatuote), esimerkiksi jatkosynteeseihin.

Erityisen edulliset alkyyli-1,3-dionijohdannaiset sisältävät kuusi hiiltä alkyyliketjussa ja omega-substituent-tina hydroksiryhmän.

Tällä keksinnöllä on lukuisia etuja ja höytyjä.

15 Keksinnön erityisenä höytynä on, että sillä saa daan farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tulehdustiloja.

Tämän keksinnön erityisenä etuna on, sen synteesi-menetelmällä saadaan suhteellisen suuret saannot 1,5-di-20 aryyli-3-(omega-substituoitu-alempi-alkyyli)pyratsoliyh- disteitä.

Toisena tämän keksinnön etuna on, että jotkut sen farmakologisesti vaikuttavista yhdisteistä estävät syklo-oksigenaasientsyymikiertoa tarjoten sillä tavalla lisä-.25 keinoja tämän biologisen prosessin tutkimiseen.

Vielä yksi tämän keksinnön eduista on, että jotkut sen farmakologisesti vaikuttavista yhdisteistä estävät lipoksigenaasientsyymikiertoa tarjoten siten lisäkeinoja tämän biologisen prosessin tutkimiseen.

30 Alan asiantuntijoille tämän keksinnön edut ja hyö dyt selviävät kuitenkin seuraavasta yksityiskohtaisesta kuvauksesta ja esimerkeistä.

« 10 g a 7 λ n s t o n u

Edellä olevassa kaavassa R3, R2, R3 ja R, ovat fe-nyylirenkaiden substituentteja, jotka korvaavat pyratso-lirenkaan vetyatomit asemissa 1 ja 5. On edullista, että ainakin toinen Ra:stä ja R2:sta ja toinen R3:sta ja R4:stä 5 on substituoitu kulloinkin kyseisen fenyylirenkaan 4-ase-maan.

Alempiin alkyyliradikaaleihin kuuluvat esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, 2-metyyli-3-butyyli, Ι-ΙΟ metyylibutyyli, 2-metyylibutyyli, neopentyyli, n-heksyy-li, 1-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 1-etyylibutyy-li, 2-etyylibutyyli, 2-heksyyli, 3-heksyyli, oktyyli ja niiden kaltaiset radikaalit.

Alempia alkoksiradikaaleja ovat happieetterit, 15 jotka on muodostettu aiemmin kuvatusta alemmasta alkyyli-ryhmästä. Tyypillisiä radikaaleja ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, n-butoksi ja näiden kaltaiset radikaalit.

Rx:n, R2:n, R3:n ja R4:n alempia alkyylitioradikaa-20 leja ovat sulfidieetterit ja ne ovat siten analogisia edellä kuvattujen happieettereiden kanssa.

Halogeeniradikaaleja ovat edullisesti kloori ja bromi, samoin kuin fluori ja jodikin.

Alemmissa alkyylisulfonyyliradikaaleissa on edel-.25 lä mainittu alempi alkyyliradikaali sitoutunut S02-osaan, * joka on puolestaan myös sitoutunut fenyylirenkaaseen.

Tyypillisiin alempiin alkyylisulfonyyliradikaaleihin kuuluvat siten metyylisulfonyyli, etyylisulfonyyli, 2-etyy-libutyylisulfonyyli ja niiden kaltaiset radikaalit.

30 Omega-trifluorimetyyli-alempi-alkoksiradikaali on edellä kuvatun kaltainen alempi alkoksiradikaali, jossa « • · li 11

Q A 7 Λ Π /· τ υ n U

on lisäksi trifluorimetyyliryhmä alkyyliketjussa asemassa, joka on kauimpana fenyylirenkaan sitoutumiskohdasta. Tyypillinen tällaisista radikaaleista on 2,2,2-trifluori-etoksi.

5 Naftyyliradikaalit voivat korvata tässä aryyliryh- män joko 1- tai 2-asemissa, jolloin saadaan vastaavasti 1- naftyyli- tai 2-naftyylisubstituentit.

Alemmat alkyylikarboksiradikaalit ovat edellä kuvattuja alempia alkyyliradikaaleja, joissa on lisäksi 10 karboksiryhmä. Tyypillisiä alempia alkyylikarboksiradi-kaaleja ovat karboksimetyyli, 2-karboksiheksyyli ja näiden kaltaiset radikaalit. Alempi alkyyli-alempi alkoksi-karbonyyliradikaalit ovat alempien alkyylikarboksiradi-kaalien alempia alkyyliestereitä. Tyypillisiä alempi al-15 kyyli-alempi alkoksikarbonyyliradikaaleja ovat 3-isopro-poksikarbonyylipropyyli, 4-heksyylioksikarbonyylipentyyli ja näiden kaltaiset radikaalit.

Alemmissa alkyylikarbonyyliradikaaleissa on karbo-nyyliryhmä, hiiliatomien kokonaismäärä kuuteen atomiin 20 asti ja se osa R:ää, johon radikaali on liittynyt, muodostaa ketonin R/X:n yhtymäkohdassa. Tyypillisiä alempia alkyylikarbonyyliradikaaleja ovat asetyyli, propionyyli, 2- metyylipropionyyli, pentoyyli ja niiden kaltaiset radikaalit, joita voidaan myös kutsua vastaavasti metyylikar- .25 bonyyliksi, etyylikarbonyyliksi, isopropyylikarbonyyliksi ja butyylikarbonyyliksi.

Radikaalit, joissa X on C(0)-Rs, jossa Rs on alempi alkoksi, ovat karboksyyliestereitä. Nämä esterit nimetään edullisesti ottamalla huomioon, että R-X on yksi 30 substituenttikokonaisuus. Tyypilliset R5:n tarkoittamat alemmat alkoksiryhmät ovat edellä kuvattuja, vaikka me-toksi ja etoksi ovat edullisia.

« 12 Q Λτ ah

y *1 O -t U

R6:n ja R7:n alemmat hydroksialkyyliradikaalit ovat edullisesti 2-hydroksietyyli ja 2-hydroksipropyyli. Käyttökelpoisia alempia hydroksialkyyliradikaaleja ovat lisäksi 4-hydroksibutyyli ja sen kaltaiset radikaalit.

5 Pyridyyliradikaalit ovat pyridiinin johdannaisia ja ne voivat olla sitoutuneena NR6R7:n typpiatomiin 2-, 3- tai 4-asemissa pyridiinin typpeen nähden.

Edellä esitetyn rakennekaavan R on suora, tyydyt-tynyt tai tyydyttymätön hydrokarbyyliradikaali, jossa on 10 2 - noin 16 hiiliatomia. Käytännössä on erityisen edul lista, että R-X-radikaalissa on yhteensä kolme tyydyttynyttä hiiliatomia, jotka ovat liittyneet yhteen hiilihii-li-sidoksiin. Toisessa edullisessa suoritusmuodossa R on tyydyttymätön ja sisältää 7-16 hiiliatomia.

15 R on hiilivetyradikaali ja sen vuoksi siinä ei ole muita alkuaineita kuin hiiltä ja vetyä. Näin ollen mikä tahansa muu R-X:ssä oleva alkuaine, joka ei ole vety tai hiili, on määritelmän mukaan osa X-radikaalia.

1,5-diaryyli-3-substituoitu-pyratsoliyhdisteiden 20 farmaseuttisesti hyväksyttävät, myrkyttömät happoadditio-suolat ovat tässä käyttökelpoisia ja niitä voidaan muodostaa käsittelemällä pyratsolia sopivalla hapolla. Tyypillisiä epäorgaanisia happoja ovat kloorivetyhappo, ve-tybromidi, rikkihappo ja fosforihappo ja näiden kaltaiset .25 hapot. Tyypillisiä orgaanisia happoja ovat metaanisulfo-nihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo ja p-tolueenisulfonihappo ja näiden kaltaiset hapot. Happoad-ditiosuolamuoto voidaan muuttaa käänteisesti emäskäsitte-lyllä vapaaksi emäsmuodoksi.

30 1,5-diaryyli-3-substituoituihin pyratsoliyhdistei- . siin voivat kuulua karboksyylihappo ja/tai hydroksaami- 94340 13 happo, kuten jo on pantu merkille. Näiden karboksyyli- ja hydroksaamihappojen emäksisiä suoloja on myös tutkittu ja karboksylaatin tai hydroksamaatin kationisuola on muodostettu käsittelemällä happoa sopivalla, myrkyttömällä, 5 farmaseuttisesti hyväksyttävällä, emäksisellä reagenssil-la. Tällaisiin karboksyyli- ja hydroksaamihappojen myrkyttömiin, farmaseuttisesti hyväksyttäviin kationisuoloi-hin kuuluvat tyypillisesti natrium-, kalium-, sinkki-, aluminium-, kalsium- ja magnesiumsuolat. Nämä suolat muo-10 dostuvat myös helposti hydroksyyli- ja hydroksaamihappojen vesiliuoksissa.

Käytännössä R2 ja R4 ovat edullisesti vetyjä ja Rx ja R3 valitaan ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni ja alempi alkoksi, erityisesti metoksi. Edulliset Rx- ja R3-15 substituentit ovat edullisesti vastaavien aryyli(fenyy-li)renkaiden 4-asemissa.

On edullista, että R:ssä on kaksi hiiliatomia ja että X on karboksi, hydroksimetyyli, hydroksaamihappo (N-hydroksiamidi) tai N-alempi alkyyli-hydroksaamihappo (N-20 hydroksi-N-alempi alkyyliamidi).

Tyypilliset, erityisen edulliset 1,5-diaryyli-3-substituoidut pyratsoliyhdisteet luetellaan tässä alapuolella, suluissa seuraa alleviivattu numero, joka helpottaa yhdisteen tunnistamista ja sen vastaavuutta jäljempä-.25 nä yksityiskohtaisesti kuvattavaan synteesiin ja anti-* inflammatorista vaikutusta käsittelevään tutkimukseen.

Tämän keksinnön edullisiin yhdisteisiin kuuluvat: 1. 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyyli]-N-hydroksi-N-metyylipropanamidi, (3) 30 2. 5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)-l- (4-metoksifenyyli)pyratsoli, (2) 9 4 λ n S *T vJ *1 u 14 3. 5-(4-trifluorimetyylifenyyli)-3-(3-hydroksipro-pyyli)-1-(4-metoksifenyyli)pyratsoli, (56) 4. 1-(4-bromifenyyli)-5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-hydroksipropyyll)pyratsoli, (35) 5 5. Natrium-8-[5-(4-kloorifenyyli)-l-(4-metoksife- nyyll)-3-pyratsolyyli]-5(Z)-oktenoaatti, (32) 6. Natrium-3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli )-3-pyratsolyyli]propanoaatti, (13) 7. 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-10 pyratsolyyli]-N-tert-butyyli-N-hydroksipropanamidi, (57) 8. N-karboksimetyyli-3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyyli]propanamidi, (66) 9. 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-2-pyratsolyyli]-N-hydroksi-N-isopropyylipropanamidi, (81) 15 10. 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)- 3-pyratsolyyli]-N-sykloheksyyli-N-hydroksipropanamidi, (82) 11. 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)- 3-pyratsolyyli]-N-etyyli-N-hydroksipropanamidi, (83) 20 12. 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)- 3-pyratsolyyli]-N-hydroksi-N-fenyylipropanamidi, (84) 13. 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)- 3-pyratsolyyli]propyyliamiini, (96) 14. 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)- .25 3-pyratsolyyli]propanaali, (11) 15. 5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-oksiminopropyyli)-l-(4-metoksifenyyli)pyratsoli, (26) 16. 3-(3-hydroksipropyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-5-(4-tolyyli)pyratsoli, (55) 30 Keksinnön mukaiset substituoidut pyratsoliyhdis- . teet pystyvät estämään lipoksigenaasientsyymikiertoa « I, 15 94340 ja/tai syklo-oksigenaasi (prostaglandiinisyntetaasi)-ent-syymikiertoa. Käytännössä on edullista, että farmaseuttisen koostumuksen substituoitu pyratsoliyhdiste pystyy estämään sekä lipoksigenaasi- että syklo-oksigenaasientsyy-5 mikiertoja sillä pitoisuudella, jona tätä substituoitua pyratsoliyhdistettä on farmaseuttisessa koostumuksessa, silloin kun tätä koostumusta annetaan yksikköannos sopivalle nisäkkäälle, kuten laboratoriorotalle.

Tässä yhteydessä käsiteltävä vaikuttava aine on 10 dispergoituna kantaja-aineeseen. Muodostettu dispersio voi olla siten yksinkertainen seos, laskeutumaton dispersio, kuten tiettyjen emulsioiden tapauksessa tai äärimmäinen dispersio, todellinen liuos.

In vivo annettavan vaikuttavan aineen määrä riip-15 puu käsiteltävän nisäkkään iästä ja painosta, siitä nimenomaisesta lääketieteellisestä tilasta, jota käsitellään, annostelutiheydestä ja antotavasta. Annosalue voi olla noin 0,01 - noin 500 mg ruumiin painokiloa kohti, edullisemmin noin 0,1 - noin 50 mg ruumiin painokiloa 20 kohti ja edullisimmin noin 0,1 - noin 25 mg ruumiin painokiloa kohti. Aikuisten ihmisten annos vaihtelee noin 10 - noin 2 000 mg päivässä kerta-annoksena annettuna tai jaettuna kolmeen tai neljään annokseen. Eläinlääkinnässä käytettävät annokset vastaavat humaaniannoksia siten, et-•25 tä annosteltavat määrät ovat suhteessa eläimen painoon, kuten aikuisilla ihmisillä.

Kuten tämän jälkeen tarkasteltavista tiedoista nähdään, oraalisesti annettavat yksittäiset annokset, joissa on noin 1 - noin 50 mg 1,5-diaryyli-3-substituoi-30 tua pyratsolia laboratoriorotan painokiloa kohti (jokai- • • · · 16 9 A -. /1 n

^ -r o n U

nen esimerkiksi noin 200 mg), vähentävät tehokkaasti tulehdusta. Nämä tulokset ovat päinvastaisia niihin tuloksiin, jotka Virmani et ai., Indian J. Chem. Sect. B, 17: 472 - 477 (1979) raportoivat, he kuvasivat yhdisteitä, 5 jotka ovat rakenteellisesti samanlaisia tässä kuvattavien yhdisteiden kanssa, mutta jotka eivät vaikuttaneet anti-inflammatorisina aineina.

Keksinnön mukaisessa synteesimenetelmässä 1-aryy-li-omega-substituoitu-alkyyli-1,3-dionin omega-substi-10 tuentti on likimain inertti syklisaatioreaktiossa käytettävissä reaktio-olosuhteissa; ts. itse substituentti ei reagoi minkään lähtöaineen tai liuottimen kanssa sykli-sointireaktion aikana. Käyttökelpoisia substituentteja ovat esimerkiksi hydroksi ja alempi alkoksi, kuten edellä 15 on esitetty. Hydroksi on erityisen edullinen omega-sub-stituenttina.

Aryylihydratsiini ja aryyli-alkyyli-1,3-dioni reagoivat inertissä, polaarisessa liuotinväliaineessa. Tyypillisiä tällaisia liuottimia ovat metanoli, etanoli, 20 isopropanoli, pyridiini, trietyyliamiini ja näiden liuottimien seokset.

Näin muodostettua reaktioseosta pidetään liikkeessä, esimerkiksi sekoittamalla, ennalta määrätyn ajan, jotta 1-aryylihydratsiini ja l-aryyli(omega-substituoi-25 tu)alkyyli-l,3-dioni reagoivat ja muodostavat halutun 1,5-diaryyli-3-(omega-substituoitu (alempi alkyyli)pyrat-solin. Tyypillinen ennalta määrätty aika on noin 1 - noin 20 tuntia lähtöaineista, liuottimesta ja reaktiolämpöti-lasta riippuen.

30 Syklisointireaktio toteutetaan normaalisti ympä- . röivässä huoneen lämpötilassa. Lämpötila kohoaa luonteen- $ 94340 17 omaisesta jonkin verran syklisoinnin aikana, mutta on helposti hallittavissa. Huoneen lämpötilan yläpuolella olevia lämpötiloja voidaan myös käyttää.

Tuloksena olevaa substituoitua pyratsolia voidaan 5 käyttää sellaisenaan raakana muotonaan suoraan syklisoinnin jälkeen, kuten esimerkiksi silloin, kun sitä käytetään jatkoreaktioihin. Muodostettu raaka reaktiotuote otetaan kuitenkin edullisesti talteen uudelleen ja puhdistetaan esimerkiksi kiteyttämällä tai pylväskromatogra-10 fiällä ennen käyttämistä jatkoreaktioissa tai tulehduksen vähentämiseen.

Jatkoreaktiot voidaan toteuttaa pyratsoli-3-alem-pi alkyyliryhmän omega-substituentilla, koska tämä sub-stituentti on lähes inertti reaktio-olosuhteissa, joissa 15 syklisoidaan ja muodostetaan pyratsolirengas, mutta se ei välttämättä ole inertti kaikissa reaktio-olosuhteissa.

Tyypillinen yleistetty reaktiosarja esitetään jäljempänä kaaviossa 1, jossa l-(R3,R4-disubstituoitu fenyy-li)-6-hydroksiheksaani-l,3-dioni ja R^Rj-disubstituoitu 20 fenyylihydratsiinihydrokloridi ovat vastaavat lähtöaineet (A) ja (B), jotka reagoivat muodostaen l-(R1#R2-disubsti-tuoitu fenyyli)-5-(R3,R4-disubstituoitu fenyyli)3-(3-hyd-roksipropyyli)pyratsolin, I, jossa R3, R2, R3 ja R4 ovat kuten aikaisemmin on määritelty. Rakennekaavan 1 alapuo-35 lella suluissa olevat numerot tarkoittavat tämän rakenteen mukaisia yhdisteitä, joita kuvataan esimerkein tämän jälkeen.

Sen jälkeen kaaviossa 2 esitetty reaktiosarja koskee reaktioita, jotka toteutetaan nimenomaisilla yhdis-30 teillä ja joissa R1 on l-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metok- i ψ » 18 Q 4 7 / n S τ ο η υ sifenyyli)-3-pyratsolyyli]metyleeniryhmä (kuten tämän jälkeen esitetään); Rx - R7 ovat kuten aikaisemmin on määritelty; pienet kirjaimet reaktionuolien vieressä tarkoittavat reaktio-olosuhteita, jotka selostetaan reaktio-5 sarjaa esittävän kaavion jälkeen; alleviivatut numerot tarkoittavat nimenomaisia yhdisteitä, joiden synteesit kuvataan yksityiskohtaisesti jäljempänä.

Kaavio I

10 ,,-τ'Α'*—- :¾1— ]·χχ_ *4

Kaavio 2 20 -- * * rch2ch2oh —a-> rch2c

XH

.25 b c \/ o

RCHoC^ RCH2CH=CH-(CH2)3C02H

\

OH

30 .

d d • Φ φ • ·

; · I

19 g A x A Π y τ vj n u o * // * rch2c-ci rch2ch=ch-<ch2)3-COCl /e f f 5 ^ II /r6

Or Ψ 0 R6 RCH2CH=CH-(CH2)3CN

s' * II /

Rch?cn rch,cn 7 OH XR7 1 e N/ Op

* II

10 RCH2CH=CH-(CH2)3-C-N

OH

a, pyridiniumkloorikromaatti; b, Jones’in reagenssi; c, litiumheksametyylisilatsidi/BrPh3P(CH2)4 C02H; d, oksalyy-likloridi, e, R6NHOH; f, R6R7NH.

15

MeO _ 20 cl>^

Sopivan aryylidiketonin A, jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, käsittelyllä aryylihydratsiinilla B, •25 jossa Rx ja R2 ovat kuten edellä on kuvattu, saadaan 1,5-diaryylipyratsoleja I, jotka eristetään uudelleenkoteyt-tämällä tai silikageelikromatografiällä vastaavista 1,3-diaryylipyratsoleista, joita muodostuu reaktion sivutuotteena .

30 Kaavan I mukaiset pyratsolit hapetetaan joko ha- poksi (esim. 12) esimerkiksi Jones’in reagenssilla tai aldehydiksi (esim. 11) esimerkiksi pyridiniumkloorikro-maatilla, kuten yhdisteen 2, ts. 5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)-1-(4-metoksifenyyli)pyratsolin koh- 35 dalla selostetaan. Olefiinihappo 32 saatiin käsittelemällä 94340 aldehydiä 11^ (4-karboksyylibutyyli)trifenyylifosforaanilla.

Sopivat happokloridit syntetisoitiin käsittelemällä yleisen kaavan mukaisia happoja 12_ tai 32 oksalyyliklo-ridilla tetrahydrofuraanissa (THF). Sitten happokloridit 5 lisättiin THF-liuoksina liuokseen, jossa oli sopivaa al-kyylihydroksyyliamiinihydrokloridia /"RgNHOH (HC1 )_7 THF/ve-si/trietyyliamiiniseoksessa (THF/I^O/Et^N), jotta saatiin alkyylihydroksaamihapot, kuten esimerkiksi yhdisteet 2» 58 ja 4^1. Vastaavt O-asyloituneet tuotteet (esim. 53^ ja 10 5_7) , joita reaktiossa voi myös muodostua, erotettiin joko uudelleen kiteyttämällä tai kromatografoimalla.

Samalla tavalla käsiteltäessä edellä mainittuja happoklorideja yleisen kaavan RgR^NH mukaisilla amiineilla, saatiin amideja, kuten _28, 65^ ja _38.» joissa Rg ja R^ 15 ovat kuten edellä on määritelty.

Yhdisteen (15 hapettamisella Jones'in reagenssilla, kuten edellä, saatiin happo 66♦ Tämän keksinnön jäljellä olevat yhdisteet syntetisoitiin standardimenetelmin pyratsolialkoholista 2, al-20 dehydistä 1J1 tai haposta 3^2, kuten jäljempänä olevassa kaaviossa 3 on esitetty. Substituoidut pyratsoliyhdis-teet, joissa on tyydyttymätön sivuketju asemassa 3, valmistettiin antamalla aldehydin 11_ reagoida sopivan Wittig-in reagenssin kanssa, kuten tämän jälkeen erityisesti se-25 lostetaan ja edellä olevassa kaaviossa 2 esitetään. R^ -R^, pienet kirjaimet ja alleviivatut numerot ovat kuten aikaisemmin kaavioiden 1 ja 2 kohdalla on kuvattu. R1 kaaviossa 3 on 1-/3-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyy-li)-3-pyratsolyyli7etyleeniryhmä, kuten on esitetty.

· 21 94340

Kaavio 3 Λμ^οη «1 icm2oac i <? ^ eCM2OCOCH2COCH3 l * 5 b ICM20«· H-COjH e «-C0* 10

R-CHO d «-CM·ÄOH

--^

O

. .11 15 R*CHO —RCH(OM)Ä* «„«CÄf l· ei(OH)«e2 20

R*CHO_9 ^ *-CH«CHR

**-(CH2)nCM3. Ph, 4-COjRe-Ph 25 a^, asetanhydri/pyridiini, a3, 2,2,6-trimetyyli-l,3-diok- . ' sen-4-oni; b, NaH, metyylijodidi; c, CHj^; d, NH^OH; e, metyylimagnesixombromidi; f, pyridiniumkloorikromaatti; g, lauryylitrifenyylifosfoniumbromidi Z'BrPh.jP (CH2) nCH3^ bentsyylitrifenyylifosfoniumkloridi /^hCH^PPl^Cl-^; (4-me-30 toksikarbonyylifenyyli)trifenyylifosfoniumkloridi /'4-C02MePhCH2P+Ph3Cl“7.

• · 5 22 g a i /1 n J “f vj -t u . ”Xk.

R - N — *

Cl

Sulamispisteet (sp.) määritettiin Thomas-Hoover’in laitteella ja ne ovat korjaamattomia. Infrapunaspektrit 10 (IR) rekisteröitiin Beckman Instruments IR-8 -spektrofo-tometrillä ja ilmaistaan aaltolukuina (cm j. Vetyatomien ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin ilmoitetussa liuottimessa tetrametyylisilaani (TMS) sisäisenä standardina käyttäen Värin T-60A- tai IBM WO-100-spektro-15 metriä. Arvot ilmaistaan miljoonasosina (ppm) alakentässä TMS:stä lukien. Suluissa olevat, alleviivatut vedyt viit-taavat välittömästi ennen sulkuja ilmoitettaviin resonans-sipaikkoihin. EI- ja CI-massaspektrit saatiin Finnigan 1015D kvadrupolisella massaspektrometrillä, joka oli kyt-20 ketty Finnigan 9500 kaasukromatografiin tai Finnigan MAT 8230 kaksoisfokusoivalla suuren erotuskyvyn massaspektrometrillä.

Esimerkki 1 5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)-1-(4-25 metoksifenyyli)pyratsoli [2) 4-metoksifenyylihydratsiinihydrokloridi (35,0 g, 0,20 mol) lisättiin CH^OHiiin (50 ml), jossa oli pyri-diiniä (20 ml). Uusi määrä CH^OHiia (25 ml) lisättiin paksuun, tuloksena olleeseen lietteeseen. 1-(4-kloorife-30 nyyli)-6-hydroheksaani-l,3-dioni (48,2 g, 0,20 mol) lisättiin sekoittamattomana, minkä jälkeen lisättiin lisää ·· CH^OH (25 ml). Lietettä sekoitettiin huoneen lämmössä 1,5 tuntia, minkä jälkeen seos konsentroitiin ja siirrettiin CHCl^siin (300 ml). CHCl^-liuosta pestiin 1 N:lla 35 HCl:lla (300 ml), kuivattiin (Na2S0^), suodatettiin ja konsentroitiin, öljystä poistettiin väri (Norit) kuumassa • · 23 94S40 dietyylieetterissä (Er20) (300 ml). Et20-liuos jäähdytet tiin ja kiteyttäminen Et20:stä (300 ml) antoi yhdistettä 2 (49,4 g). Lisää yhdistettä 2_ (9,28 g) saatiin suodokses-ta, kokonaissaanto 91 %, sp. 87,5 - 88°. NMR (CDCl^) 1,7 -5 2,3 (m, 2H, CH2CH2CH2), 2,55 (brs, 1H, OH), 2,80 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2), 3,75 (t, 2H, J = 6 Hz, CH20), 3,77 (s, 3H, OCH3), 6,28 (s, 1H, C4-H), 6,93 (AGq, 4H, J = 12, 9, 4-OMe-CgH4), 6,9 - 7,3 (m, 4H, 4-Cl-C6H4); IR (KBr) 3320, 2920, 1495; MS, m/e 342 (M+), 312, 298 (100 %); 10 Analyysi C^gH^gClN202:lie:

Laskettu: C 66,56 H 5,59 N 8,17

Saatu: C 66,54 H 5,76 N 8,02

Seuraavaa yleistä menetelmää käytettiin jäljempänä seuraavien taulukoiden 1 ja 2 mukaisten 1,5-diaryyli-3-15 (3-hydroksipropyyli)pyratsolien valmistamisessa.

Sopiva aryylihydratsiini tai hydratsiinihydroklori-di B (10 mmol) liuotettiin pyridiiniä (1 ml) sisältävään metanoliliuokseen (25 ml). Sopivasti substituoitu 1-aryy-li-l,3-dioni A (10 mmol) lisättiin kerralla. Lyhyessä 20 ajassa seos lämpeni hiukan, tummeni ja tuli homogeeniseksi. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa kahdesta tunnista 20 tuntiin, sitä käsiteltiin seuraavasti: seos konsentroitiin vakuumissa ja siirrettiin dietyylieetteriin (250 ml); eetteriliuosta 25 pestiin vesipitoisella 1 N:lla HCl:lla (250 ml), väri poistettiin, kuivattiin (Ma2SC>4) , suodatettiin seliitti-tyynyn läpi ja konsentroitiin vakuumissa. Raakamateriaali joko puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli 60, 70 - 230 meshiä, noin 250 g ja eluointi eetterillä), 30 jolloin saatiin haluttuja 1,5-diaryylipyratsoleja (Ij tai kiteytettiin uudelleen suoraan ilman kromatografointia.

• · :* Joissakin tapauksissa isomeeristä 1,3-diaryyli-isomeeriä eristettiin myös vaihtelevia, pieniä määriä ja eluoitiin kolonnista ennen _I:tä.

24 Q Λ 7 .4 Π

j -t n U

Taulukko 1 S,£l

5 * — N

θΗ R4 10

Massa-

Yhdisteen Sulamis- Analyysi spektri nro__R§_ piste C. H. N m/e_LM+l 15 l 4-H 105,5 - 106,5° x x x 312 (M+) 2 4-OMe# 87-88° x x x 342 (M+) 4 4-C1 85-87° x x x 346 (M+) 5 3-CF3 'öljyä xxx 380 (M+) 35 4-Br öljyä x x x 390 (M+) 20 36 4-S02CH3 95-97“ x x x 390 (M+) 37 4~ch3 92-94“ x x x 326 (M+) 42 3,4-diOMe 113 - 114° x x x 372 (M+) 46 3-OMe öljyä XXX* 342 (M+) 47 4-SMe 82-84° x x x 358 (M+) 25 48 4-N02 vaahtoa at X X** 357 <M+) 51 4-OC5H11 öljyä x x x 398 (M+) 52 [6-MeO-naft- 2-yyli/ vaahtoa x χ x 392 (M+)

60 2-CF3 öljyä XXX

30 61 4-OCH2CF3 87 - 89° x x x 410 (M+) 8 3,4-diCl öljyä XXX 380 (M+) 22 2-OCH3 78 - 82° x x x 312 (M+) 62 4-F 81-82° x x x 330 (M+) 35 69 4-NH2 210 " 213 x x x*** 327 (M+) 70 4-CON(OH)Me 98 - 100 385 (M+) 71 4-iPr öljyä x x x 354 (M+) l! ; Α Ί. Λ Π y τ yj n U 25 4* dihydraatti ***dihydrokloridi, monohydraatti **1/4-hydraatti +hemihydraatti 5 ^Me = CH3 ^R2 ja R4 = H paitsi yhdisteiden 42 ja 8 kohdalla, jolloin vastaavasti R2 = OMe ja Cl +C:n, H:n ja N:n analyysi koevirheen rajoissa Taulukko 2 Ä_.

Massa— 20 Yhdisteen Sulamis- spektri nro_ g§_ R3_ Piste _ m/e fM~> 9 H H öljyä 278 (M+) 10 4-OMe* H öljyä 308 (M+) 25 18 2-OMe H öljyä 308 (M+) 21 4-C1 H öljyä 312 (M+) 30 4-OMe 4-F 86-87,5° 326 (M+) 50 3,4-diOMe H öljyä 338 (M+) 54 4-OMe 4-Ph** vaahtoa** 3 84 (M+) , 55 4-OMe 4-Me 94.5-96° 322 (M+) 30 x 56 4-OMe 4"CF3 73-75° 376 (M ) 68 4-OMe 3,4-diCl 56-58° 376 <M+) » **, ^ks. taulukon 1 selitykset 35 * ^pH = fenyyli §R2 ja R4 = vety paitsi yhdisteiden jj£ ja 68^ kohdalla, . jolloin vastaavasti R2 = OMe ja R4 = Cl 26 C; r, 7 /, η y n Jill

Yhdisteet, joissa , R2, R^ ja R^ ovat kaikki muita kuin vetyjä, voidaan syntetisoida edellä selostetulla menetelmällä. Esimerkiksi, kun aryylihydratsiini B on 3,4-dimetoksifenyylihydratsiini ja 1-aryyli-1,3-dioni A 5 on 3,4-dikloori-4,6-dioksoheksaanihappo, saadaan 5-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(3-hydroksi-propyyli)pyratsoli.

Taulukko 21 10 Rlw '-Cl N- N· 15 C1

Massa- 20 Yhdisteen Sularais- Analyysi spektri nro___ R . R2 g· Piste. c. H. W m/e (E 1 72 4-OEt C02H 123-125° x x x 370 73 4-OH C02H 239-241° x x x 342 25 74 3,4-diOMe C02H 153-154° x x x 386 75 4-OEt C02Et öljyä x x x* 398 76 4-OEt -CON(OH)Me vaahtoa x x x** 341 77 3,4-diOH C02H 179-180° x x x4* 358 78 3,4-diOMe -CON(OH)Me 162-163° x x x 415 30 103 2-OMe “C02H 135-137° x x x 356 104 2-OMe -C0N(0H)Me 145-147° x x x 385 • · 9 27 94340

Taulukko 2"

Massa-

Yhdisteen Sulamis- spektri

10 nro R3.R4 .piste (m/e) C,H,N

105* 4-Me 145-147® 336(M+) XXX

106* 3-Me 109-110® 336(M+) XXX

107* 3,4-di-Me 141-142® 350(M+) XXX

15 108* 2,4,6-tri-Me 141-142® 364(M+) XXX

109* 2-Me 111-112® 336(M+) XXX

110* 4-Et 137-138® 350(M+) XXX

Esimerkki 2 20 3-/3-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py- ratsolyylijpropionihappo (12)

Liuokseen, jossa oli alkoholia 2 (0,92 g, 2,68 mmol) asetonissa (25 ml) lisättiin 2 N:sta H2Cr20^ (Jones'in reagenssi)liuosta (3,02 ml, 6,04 mmol) tipoittain 10 mi-25 nuutin aikana. Sen jälkeen kun reaktioliuosta oli sekoi- « ·’ tettu yksi tunti, se dekantoitiin kromi saos tumista, joita oli reaktioastian reunoilla. Reaktioliuos konsentroitiin vakuumissa ja siirrettiin etyyliasetaattiin (EtOAc) (100 ml), pestiin tislatulla IVOilla, kunnes pesuvesi oli 30 kirkasta, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kiteyttämällä Et20-heksaani-seoksesta saatiin yhdistettä 1^2 (0,88 g, 92 %) melkein valkoisena kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 126 - 128°C.

NMR: (CDC13) 2,7 - 3,2 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 35 (s, 3H, -0CH3), 6,30 (s, 1H, C4~H), 6,7 - 7,5 (m, 8H, ♦ · 94340 28 aromaattinen), 7,5 - 8,5 (1H, -COOH); IR (KBr) 1700; MS, m/e 356 (M+), 312, 311 (100 %).

Analyysi C^gH^Cl^O^ : He:

Laskettu: C 63,95 H 4,80 N 7,85 5 Saatu: C 63,82 H 4,92 N 7,72

Esimerkki 3

Natrium-S-Z'S- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyy-li)-3-pyratsolyyli_7propanoaattimonohydraatti (13)

Happoon 12^ (1,0169 g, 2,85 mmol) lisättiin 1,00 N:sta 10 NaOH-liuosta (2,85 ml, 2,85 mmol) ja tislattua H2<0:ta (15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin, kunnes se oli homogeenista ja se sitten lyofilisoitiin, jolloin saatiin yhdistettä 13 (1,08 g, 98 %) valkoisena, kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli suurempi kuin 300°C.

15 NMR (CD30D) 2,3 - 3,2 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH^), 6,47 (s, 1H, C^-H), 6,7 - 7,4 (m, 8H, aromaattinen); IR (KBr) 3250, 1640.

Analyysi C^gH^gClN2Na03.H20:lie:

Laskettu: C 57,51 H 4,57 N 7,06 20 Saatu: C 57,19 H 4,33 N 6,98

Esimerkki 4 3-Z5- (4-kloorifenyyli) -l-fenyyli-3-pyratsolyyli_7-propionihappo (17)

Yhdisteen 1_2 synteesimenetelmää noudattaen, mutta 25 korvaamalla yhdiste 2 yhdisteellä 1, saatiin yhdistettä ·.· _17 (0,86 g, 68 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä ainee na, sp. 138 - 139°C.

NMR (CDC15) 2,6 - 3,2 (m, 4H, -CH2-CH2-), 6,30 (s, 1H, C^-H); 6,4 - 7,5 (m, 10H, aromaattinen ja -COOH).

30 IR (KBr) 3460, 1740; MS, m/e 326 (M+), 282, 281 (100 %).

Analyysi cioH15^N2°2:lie: • Laskettu: C 66,16 H 4,63 N 8,57

Saatu: C 66,48 H 4,72 N 8,59 94340 29

Esimerkki 5 3-/5-(4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-py-ratsolyyli_7-N-hydroksi-N-metyylipropanamidi (3^) 0°C liuokseen, jossa oli happoa 1_2 (0,99 g, 2,77 5 mmol) tetrahydrofuraanissa (THF) (20 ml), lisättiin yksi tippa dimetyyliformamidia (DMF) ja oksalyylikloridia (0,29 ml, 33 mmol). 0,5 tunnin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin vielä 0,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa kaiken ylimääräisen 10 oksalyylikloridin poistamiseksi ja yhdisteen Y2 happoklo-ridi siirrettiin THD:iin (10 ml).

0°C liuokseen, jossa oli metyylihydroksyyliamiini-hydrokloridia (0,35 g, 4,16 mmol) ja THF-I^O-seoksessa (10 ml:5 ml) olevaa trietyyliamiinia (Et^N) (1,55 ml, 15 11,10 mmol), lisättiin tipoittain happokloridin THF- liuosta viiden minuutin aikana. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti, laimennettiin 100 ml:ksi EtOAc:lla, pestiin IVOilla, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännöksen 20 kromatografoinnilla (Baker'in silikageeli, 45 g) EtOAc eluenttina ja sitä seuraavalla kiteyttämisellä Et20:sta saatiin puhdasta yhdistettä 3^ (0,70 g, 65 %) , sp. 113 -115°C. Uudelleenkiteyttäminen vielä etyyliasetaatista antoi valkoista, kiteistä, kiinteää ainetta, sp. 125 -25 126°C.

NMR: (CDC13) 2,7 - 3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,18 (leveä s, 3H, -N-CH3), 3,83 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, 1H, C^-H), 6,7 - 7,4 (m, 8H, aromaattinen), 10,67 (leveä s, 1H, -N-OH); IR (KBr) 3160, 1640; MS, m/e 385 (M+), 339 30 (100 %).

Analyysi C2qH2qC1N303:lie:

Laskettu: C 62,25 H 5,22 N 10,89 Saatu: C 62,60 H 5,18 N 10,82

Taulukko 2'" Q Λ 7. λ n

30 7 τ u ‘t J

b N-N

R ^VX/v"ob,m!

Massa- 10 Yhdisteen Sularais- spektri

nro R1.R2 R3 .R4 piste , (m/e) C,H,N

111 4-OMe 4-Me 119-121° 365(M+) XXX1

112 4-Cl 4-OMe 158-160° 385(M+) XXX

15 113 4-OMe 4-OMe 104-105° 381(M+) XXX

114 4-OMe 4-H vaahtoa 351 (M+) XXX1

115 4-OMe 3-Me 137-138° 365(M+) XXX

116 4-OMe 3,4-di-Me 130-131° 379(M+) XXX

117 4-OMe 2,4,6-tri-Me 133-134° 393(M+) XXX

2Q 118 4-OMe 2-Me 117-118° 365(M+) XXX

119 4-OMe 4-Et 72-74° 379(M+) XXX

1/2 hydraatti 31 54340

Taulukko 2"-AP *4 10 Massa-

Yhdisteen Sularois- spektri

nro R3. R4 piste (m/e) C t H

120 4-Me 139-141° 234(M+) XX

121 3-Me 92-94° 234(M+) XX

15 122 3,4-di-Me 98-100° 248(M+) XX

123 2-Me 139-140° 234(M+) XX

124 4-Et 114-115° 248(M+) XX

125 4-Cl 137-139° 254(M+) XX

126 4-F 238 (M+) XX

20 127 3,4-di-Cl 87-90° 288(M+) XX

128 H 102-105° 220(M+) XX

Taulukossa 2" esitettyjen 1,5-diaryyli-3-pyratso-25 lipropionihappojen valmistamiseen käytettiin seuraavaa . yleistä menetelmää.

Seosta, jossa oli taulukosta 2"-AP valittua sopivaa 6-aryyli-4,6-diketoheksaanihappoa (0,1 mol) metano-lissa (750 ml), jossa oli Et^N (0,2 mol), käsiteltiin 30 4-metoksifenyylihydratsiinihydrokloridillä (17,4 g, 0,1 mol) huoneen lämmössä yksi tunti. Jos reaktio jäi vailli-naiseksi siinä vaiheessa, seosta keitettiin palautusjääh-dyttäjällä varustetussa kolvissa, kunnes reaktio oli valmis. Tuloksena ollut tummentunut liuos haihdutettiin va-35 kuumissa ja siirrettiin Et20:iin (700 ml); eetteriliuosta pestiin vesipitoisella 1 N:lla HCl:lla (350 ml), suola- • · 4 • · « .

32 94340 vedellä, kuivattiin (Na2SC>4) , väri poistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja kiteytettiin uudelleen Et20:sta.

Taulukon 2" yhdisteet syntetisoitiin suoraan sopivasta 4,6-diketoheksaanihaposta, kuten seuraavassa esite-5 tään.

6-aryyli-4,6-diketoheksaanihappojen synteesi

Taulukon 2"-AP yhdisteet syntetisoitiin seuraaval-la yleisellä menetelmällä. Reaktioastiaan, jossa oli vedetöntä THF (250 ml) ja di-isopropyyliamiini (14 ml, 0,1 10 mol) ja joita sekoitettiin 0°C:ssa typpiatmosfäärissä, lisättiin ruiskulla n-BuLi:a (1,6 M, 62,5 ml, 0,1 mol).

Astia jäähdytettiin sitten -78°C:seen. Emäksenä voidaan käyttää vaihtoehtoisesti litiumheksametyylisilatsidia (0,1 mol) litiumdi-isopropyyliamidin tilalla.

15 Vedettömässä THS:ssa (50 ml) oleva, sopivasti substituoitu asetofenoni (0,1 mol) lisättiin ja tuloksena ollutta liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa ja ruiskun avulla lisättiin THS:ssa (100 ml) olevaa meripih-kahappoanhydridiä (4,0 g, 0,04 mol). Liuosta sekoitettiin 20 yksi tunti -78°C:ssa, lämmitettiin huoneen lämpötilaan yhden tunnin aikana ja kaadettiin 5-%:iseen HCl:oon (250 ml).

Seos uutettiin Etoilla (2 x 300 ml) ja yhdistetyt eette-riuutokset uutettiin 10-%:isella NaOH:lla (100 ml). NaOH-kerros erotettiin ja tehtiin happamaksi 4 N HCl:lla ja uu-25 tettiin uudelleen Et20:lla (2 x 300 ml). Yhdistetyt eette- • . rikerrokset kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsen troitiin vakuumissa. Tuloksena olleet jäännökset kiteytettiin uudelleen sopivasta liuottimesta, jolloin saatiin taulukon 2"-AP yhdisteet.

30 Esimerkki 6 3-f5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py-• : ratsolyylU-N-hydroksi-N-metyylipropanamidin nat- riumsuolan monohydraatti (3a)

Hydroksaamihappoon 3^ (0,6052 g, 1,57 mmol) lisät-35 tiin 1,00 N NaOH-liuosta (1,57 ml, 1,57 mmol) ja tislattua H20:ta (3 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, • · . · · · 33 9 4 340 jona aikana se oli homogeenistä. Kylmäkuivauksesta saatiin puhdasta 3a:ta (0,64 g, 97 %) valkoisena, hygroskooppisena, kiinteänä aineena, sp. 100 - 110°C (hajoaa).

NMR: (CD3OD) 2,3 - 3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 2,92 5 (leveä s, 3H, -NCH3), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,47 (s, 1H, C^-H), 6,7 - 7,6 (m, 8H, aromaattinen); IR (KBr) 3420, 1600; MS, m/e 384 (M-Na).

Analyysi C20Hl9C1N3NaO3.H20:lie:

Laskettu: C 56,40 H 4,97 N 9,87 10 Saatu: C 56,24 H 4,53 N 9,70

Esimerkki 7 0-/2-/3-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyyli7etyylikarbonyyll7-N-metyylihydroksyy-liamiini (53) 15 yhdisteen 2 synteesimenetelmä toistettiin 20-ker- taisessa mittakaavassa.

Raaka reaktioseos kromatografoitiin (Merck'in si-likageeli 60; 230 - 400 meshiä, 150 g) CH3OH:CHCl3-seos (3:97) eluenttina, 2 erotettiin seoksesta, jossa oli vä-20 hemmän polaarista komponenttia (2,5 g, = 0,18).

Tämä seos kromatografoitiin (Merck'in silikageeli 60; 230 - 400 meshiä, 75 g) Et20 eluenttina ja kiteytettiin Et20;heksaani-seoksesta, jolloin saatiin yhdistettä 53 (0,81 g, 3,7 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä ai-25 neena, sp. 80 - 81°C (terävä).

NMR: (CDC13) 2,83 (d, 3H, J = 7,5 Hz, -NHCH3), 2,6 - 3,3 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,83 (s, 3H, -OCH3), 6,33 (s, 1H, C4-H), 6,7 - 7,4 (m, 4H, aromaattinen), 7,55 (q, J = 7,5 Hz, 1H, -NHCH3); IR (KBr) 3200, 1740; MS (20 eV 30 EI), m/e 356, 339 (100 %), 311, 297.

Analyysi C20H2QClN3O3:lie: • Laskettu: C 62,26 H 5,22 N 10,89

Saatu: C 62,31 H 5,21 N 10,88 « · • · 34 34340

Esimerkki 8 N-karboksimetyyli-3-/"5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-me-toksifenyyli)-3-pyratsolyyli7propanamidi (66) Esimerkin 5 menetelmää noudattaen, mutta korvaamal-5 la metyylihydroksyyliamiinihydrokloridi glysiinillä, saatiin yhdistettä (1,98 g, 67,4 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 185,5 - 187,5°C.

NMR: (DMSO-dg) 2,4 - 2,7 (m, 2H, -CH2CH2CON-), 2,7 - 3,0 (m, 2H, -CH2CH2CON-), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 3,78 10 (d, J = 5,5 Hz, 2H, -NHCH2COOH), 6,53 (s, 1H, C^-H), 6,7 - 7,6 (m, 8H, aromaattinen), 8,29 (leveä t, J = 5,5 Hz, 1H, CONH-CH2COOH); IR (KBr) 3360, 1725, 1665; MS, m/e 413 (M+), 311 (100 %).

C12H20C1N3°7:lle: 15 Laskettu: C 60,94 H 4,87 N 10,15

Saatu: C 60,64 H 4,87 N 10,01

Esimerkki 9 3-/5- (4-kloorifenyyli) -l-fenyyli-3-pyratsolyyli_7-N-hydroksi-N-metyylipropanamidi (67) 20 Esimerkissä 5 kuvattua menetelmää noudattaen, mut ta korvaamalla yhdiste lj2 yhdisteellä Γ7 saatiin yhdistettä 6_7 (1,24 g, 78,0 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 155 - 156,5°C.

NMR (CDC13) S 2,5 - 3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,20 25 (s, 3H, -N(CH3)OH), 6,33 (s, 1H, C4H), 7,0 - 7,7 (m, 9H, aromaattinen), 10,37 (leveä s, 1H, -N(CH3)OH); IR (KBr): 3120, 1650; MS, m/e 355 (M+), 309 (100 %).

Analyysi C^gH^gClN302:lie:

Laskettu: C 64,13 H 5,10 N 11,81 30 Saatu: C 64,17 H 5,45 N 11,51

Esimerkki 10 3-/5-(4—fluorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py-ratsolyy117-N-hydroksi-N-metyylipropanamidi (45) Esimerkissä 5 kuvattua menetelmää noudattaen, mut-35 ta korvaamalla yhdiste 1_2 yhdisteellä _30 saatiin yhdis- • « 35 λ 7 a n j *t u tettä (1,21 g, 83 %) melkein valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 151 - 154°C.

NMR (CDC13) 2,7 - 3,5 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,20 (leveä s, 3H, -NCH3), 3,83 (s, 3H, -OCH3>, 6,30 (s, 1H, C4~H), 5 6,7 - 7,4 (m, 8H, aromaattinen), 10,4 - 10,9 (leveä s, 1H, -NOH); IR (KBr): 3140, 1650; MS (20 eV EI), m/e 369 (M+) 340, 323 (100 %).

Analyysi C20H20FN3°3:lle:

Laskettu: C 65,03 H 5,46 N 11,38 10 Saatu: C 64,87 H 5,59 N 11,05

Esimerkki 11

Esimerkissä 5 kuvattua menetelmää noudattaen syntetisoitiin seuraavat yhdisteet.

20

Massa-

Yhdisteen Sulamis- Analyysi spektri nro_ g3 E' Piste C. H, N mZS_03+l 25 * ; * 81 Cl iPr 80-83° x x x 413 82 Cl O 74-76° xxx 453 83 Cl Et 113-114° xxx 399 84 Cl 113,5-114,5 xxx 447 2* 79 CF_ Me vaahtoa xxx 419 30 3 ♦ * 1/2 C6H14 2* 1/2 H-0 35 2 36 Q A 7 /1 n

s vj *t U

Esimerkki 12 3-/5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py-ratsolyyliJ-N-hydroksipropanamidi (29) 0°C liuokseen, jossa oli THFtssa (20 ml) happoa Γ2 5 (0,97 g, 2,72 mmol), lisättiin yksi tippa DMF (katalysaat tori) ja oksalyylikloridia (0,28 ml, 3,26 mmol). 0,5 tunnin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 0,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuu-missa kaiken ylimääräisen oksalyylikloridin poistamiseksi 10 ja jäljelle jäänyt raaka, hapon 12. happokloridi siirrettiin THF:iin (10 ml).

0°C liuokseen, jossa oli THF:H20-seoksessa (10 ml: 5 ml) hydroksyyliamiinihydrokloridia (0,28 g, 4,08 mmol) ja Et^N (1,52 ml, 10,9 mmol), lisättiin raa'an happoklo-15 ridin liuos tipoittain viiden minuutin aikana. Jäähdytys-haude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti, laimennettiin EtOAc:lla tilavuudeltaan 100 mlrksi, pestiin H20:lla, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kiteyttämällä Et20:stä saatiin 20 yhdistettä 29^ (0,88 g, 87 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 154 - 156°C.

NMR (CDC13) 2,4 - 3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH-j) , 6,30 (s, 1H, C^-H), 6,3 - 7,5 (m, 9H, aromaattinen ja -NH-). IR (KBr): 3260, 1665; MS, m/e 371 (M+), 25 353, 339, 311, 298 (100 %).

, Analyysi C^gH^gClN^O^:lie:

Laskettu: C 61,37 H 4,88 N 11,30 Saatu: C 61,36 H 5,05 N 10,97

Esimerkki 13 30 0-/2-/1)- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3- pyratsolyyli7etyylikarbonyyli7-N-tert-butyylihydr-oksyyliamiini (^7) ja 3-/5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-S-pyratsolyyliJ-N-tert-butyyli-N-hydroksipropanamidi (58) 35 0°C liuokseen, jossa oli THF:ssa (30 ml) happoa 12 (0,99 g, 2,77 mmol), lisättiin yksi tippa DMF ja C; /, a ή Π /utu 37 oksalyylikloridia (0,29 g, 3,33 mmol). 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 0,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin va-kuumissa tilavuudeltaan 10 ml:ksi ja lisättiin tipoittain 5 0°C liuokseen, jossa THFtt^O-seoksessa (12 ml:6 ml) oli N-(tert-butyyli)hydroksyyliamiinia (HC1) (0,52 g, 4,16 mmol) ja Et^N (1,56 ml, 11,1 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti, laimennettiin EtOAcilla 100 ml:ksi, pestiin IVOilla, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja kon-10 sentroitiin vakuumissa. Jäännös yhdistettiin samanlaisesta, 2,72 mmolin mittakaavassa suoritetusta reaktiosta saatuun jäännökseen.

Kromatografoimalla (Merck1in silikageeli 60; 230 -400 meshiä, 72 g) Et20:heksaani-seos (4:1) eluenttina 15 saatiin yhdistettä 51_, joka kiteytettiin kylmästä Et20:hek-saani-seoksesta (1,19 g, 51 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 73 - 74,5°C ja yhdistettä _52 uu-delleenkiteyttämällä EtOAc:Et20-seoksesta (0,63 g, 27 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 137 - 138°C. 20 Yhdiste 57, NMR (CDC13) 1,10 (s, 9H, -C(CH3)3), 2.7 - 3,4 (m, 4H, -CI^CI^-) , 3,80 (s, 3H, -OCH3) , 6,32 (s, 1H, C^-H), 6,7 - 7,5 (m, 8H, aromaattinen); IR (KBr) 3480, 1730; MS (20 eV EI), m/e 339 (100 %), 311, 297.

Analyysi C23H26C^N3°3:^le: 25 Laskettu: C 64,55 H 6,12 N 9,82 , Saatu: C 64,41 H 6,19 N 9,71

Yhdiste 58, NMR (CDC13) 1,25 (s, 9H, -C(CH3)3), 2.7 - 3,4 (m, 4H, -CI^CI^-) , 3,83 (s, 3H, -OCihj) , 6,33 (s, 1H, C4~H), 6,7 - 7,5 (m, 8H, aromaattinen), 10,08 30 (s, 1H, -Ν-ΟΗ). IR (KBr) 3460, 3130, 1620, 1590; MS (20 eV EI), m/e 427 (M+), 339 (100 %), 311, 297.

• Analyysi C23H2qC1N303:lie:

Laskettu: C 64,55 H 6,12 N 9,82

Saatu: C 64,62 H 6,38 N 9,72 c 4 7 a η

38 ^ -i O n U

Esimerkki 14 3 — /”5 — (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-py-ratsolyyli7propanaali (11)

Suspensioon, jossa oli pyridiniumkloorikromaattia 5 (10,02 g, 46,5 mmol) CH2Cl2:ssa (500 ml), lisättiin alko holia 2 (5,09 g, 15,5 mmol). Yön yli sekoittamisen jälkeen reaktioseos konsentroitiin vakuumissa tilavuudeltaan noin 200 ml:ksi ja laimennettiin 1 litraksi Etoilla. Tämä liuos suodatettiin seliitin läpi ja suodatinkakku pes-10 tiin Et20:lla (2 x 200 ml). Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kromatografoimalla jäännös (120 g, Baker'in silikageeli) Et20:heksaani-seos (2:1) eluenttina ja kiteyttämällä Et20:sta saatiin puhdasta 11:ta (0,88 g, 17 %) valkoisena, kiteisenä, kiin-15 teänä aineena, sp. 101 - 102°C.

NMR (CDC13) 2,8 - 3,2 (m, 4H, -CH2CH2CHO), 3,85 (s, 3H, -OCH3), 6,32 (s, 1H, C4~H), 6,7 - 7,4 (m, 8H, aromaattinen), 9,93 (t, J = 1 Hz, -CHO); IR (KBr) 1715, MS, m/e 340 (M+), 312 (100 %).

20 Analyysi cigH17ClN202:lie:

Laskettu: C 66,96 H 5,03 N 8,22 Saatu: C 66,72 H 5,12 N 8,13

Esimerkki 15

Natrium-8-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyy-25 li)-2-pyratsolyyli7-5(Z)-oktenoaatti (32) ·, 5°C liuokseen, jossa oli heksametyylidisilatsaania (5,25 ml, 24,9 mmol) THF:ssa (125 ml), lisättiin 1,46 M:sta n-butyylilitiumia (n-BuLi) (16,3 ml, 23,8 mmol). Jäähdy-tyshaude poistettiin 15 minuutin kuluttua ja (4-karboksi-30 butyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (5,17 g, 11,7 mmol) lisättiin. Sekoittamista jatkettiin 45 minuuttia ja alde-: hydi VL (3,61 g, 10,6 mmol) lisättiin. Yhden tunnin se

koittamisen jälkeen reaktioliuos laimennettiin tilavuudeltaan 600 ml:ksi EtOAc:lla ja uutettiin H20:lla (2 x 35 200 ml). Uutokset yhdistettiin, tehtiin happamaksi 3 N

• v 39 g .'i 7 a n

/t jiU

HCltlla ja uutettiin EtAOc:lla (2 x 200 ml). EtOAc-uu-tokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäljelle jääneen jäännöksen kromatografointi (Baker'in silikageeli, 160 g) Et20 eluent-5 tina antoi happoa (3,39 g, 75 %) kirkkaana, keltaisena öljynä.

Sekoittamattomaan happoon (0,57 g, 1,34 mmol) lisättiin 1,00 N NaOH-liuosta (1,34 ml, 1,34 mmol) ja pieni määrä vettä. Yön yli sekoittamisen jälkeen reaktioliuos 10 kylmäkuivattiin, jolloin saatiin yhdistettä 32_ (0,60 g, 95 %) valkoisena, kiinteänä aineena.

Happo, NMR (CDC13) 1,4 - 3,1 (m, 10H, -CH2CH2CH= CH(CH2)3 COOH), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 5,2 - 5,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,33 (s, 1H, C4~H), 6,7 - 7,5 (m, 8H, aromaat-15 tinen); MS (20 eV EI), m/e 426 (M+2), 424 (M+), 365, 351, 337, 298 (100 %).

Yhdiste 32, NMR (CD-jOD) 1,4 - 3,1 (m, 10H, -CH2CH2CH=CH(CH2=3-), 3,80 (s, 3H, -OCH-j) , 5,2 - 5,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,45 (s, 1H, C4~H), 6,7 - 7,5 (m, 8H, aro-20 maattinen); IR (KBr) 3440, 1565; MS, m/e 423 (M-Na).

Analyysi c24H24ClN2Na03(1,25 H20)lle;

Laskettu: C 61,40 H 5,69 N 5,97

Saatu: C 61,60 H 5,46 N 5,51

Esimerkki 16 25 8-/3-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py- * ratsolyyli_7-N-hydroksi-N-metyyli-5 (Z) -oktenamidi (41)

Esimerkissä 5 kuvattua menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla yhdiste 12^ hapolla saatiin yhdistettä £1 30 (0,94 g, 62 %) kirkkaana, värittömänä öljynä.

NMR (CDC13) 1,5 - 3,5 (m, 14H, -(CH2=2~CH=CH-(CH2)3CON(CH3)OH), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 5,3 - 5,7 (m, -CH=CH-, 2H), 6,30 (s, 1H, C4«H), 6,7 - 7,4 (m, 8H, aromaattinen); IR (sekoittamaton): 3160, 1630; MS (20 eV 35 EI), m/e 455 (M+2), 453 (M+), 407, 379, 365, 298 (100 %).

4o 94340

Analyysi C2^H2gClN202: He:

Laskettu: C 66,14 H 6,22 N 9,26 Saatu: C 65,78 H 6,55 N 8,93

Esimerkki 17 5 3-/"5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-py- ratsolyyli7-N,N-dietyylipropanamidi (28) 0°C liuokseen, jossa oli happoa 1_2 (1,01 g, 2,83 mmol) THF:ssa (25 ml), lisättiin yksi tippa DMF ja oksa-lyylikloridia (0,30 ml, 3,40 mmol). 0,5 tunnin kuluttua 10 jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin 0,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa oksalyyli-kloridiylimäärän poistamiseksi ja jäljelle jäänyt happo-kloridi laimennettiin THF:lla (25 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin dietyyliamiinia (1,17 15 ml, 11,32 mmol) tipoittain viiden minuutin aikana. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 100 ml:ksi Et20:lla, pestiin IVOilla, kuivattiin (MgSC>4) , suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kiteyttämällä Et20:sta saatiin yhdistettä (0,98 g, 84 %) keltaisena, 20 kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 111 - 112°C.

NMR (CDC13) 1,13, 1,17 (2t, J = 7 Hz, 6H, -N(CH2CH3)2), 2,5 - 3,8 (m, 8H, -CH2CH2- ja -N(CH2CH3)2), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, 1H, C4~H), 6,7 - 7,4 (m, 8H, aromaattinen); IR (KBr) 1630; MS (20 eV EI), m/e 411 (M+), 25 311 (100 %).

. Analyysi C23H26C^N3°2:lie:

Laskettu: C 67,06 H 6,36 N 10,20 Saatu: C 67,14 H 6,34 N 9,95

Esimerkki 18 30 Taulukon 3 yhdisteet

Esimerkin 17 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla dietyyliamiini NH4OH:lla, 4-aminofenolilla, O,N-dimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridillä, 2-amino-fenolilla, 2-aminotiofenolilla, 2-aminopyridiinillä ja 35 etanoliamiinilla saatiin taulukon 3 mukaiset yhdisteet.

Taulukko 3 41 94340 M? 5 XX-,.

μ2)2Ιη1617 10

Massa-

Yhdisteen Sulatnis- spektri

nro NR£R7_ Pis5e_ m/e C.H.N

31 -NH2 145 - 146° 355 (M+) XXX

15

34 -NH-^^-OH 223 - 226° 447 (M+) XXX

44 -N(CH3)OCH3 136 - 137° 399 (M+) XXX

20 40 -NH 176 - 177° 432 (M+) XXX

63 198 - 200° 448 (M+) XXX

64 157,5 - 159° 468 (M+) XXX

25 SH

;'· 65 -NHCH2CH2OH 115 - 118°1 399 (M+) XXX1 l/4-hydraatti 30 Esimerkin 17 mukaista menetelmää noudattaen syntetisoitiin lisäksi seuraavat yhdisteet.

42 94340 ’XI-,.

Macsa- 10 Yhdisteen Sulamis- spektri

pro . _NB6B7_ plste_ m/e C.H.N

85 227-228° 440 (M+) XXX1 15 86 187,5-189° 461 (M+) XXX1

87 JcH2C02Et 104-105,5° 441 (M+) XXX

88 JcH2CONHOH 160-162° 428 (M+) XXX1 20

89 jjcH2CON(OH)Me 180-182° 442 (M+) XXX

H /N”N

90 ·2\ Jj 235-237° 423 (M+) XXX1 25 100 -HN-CH(C02Et)CH2SH 487 (M+) XXX2 • «

101 -HN-CH(C02Et)CH2SCH3 93-96° 501 (M+> XXX

• · 1/4-hydraatti 30 2 1/2-hydraatti

Esimerkki 19

Taulukon 4 mukaiset yhdisteet 2

Esimerkin 17 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla yhdiste 12 hapolla ja antamalla tuloksena ol-35 leen happokloridin reagoida NH^OH:n ja dietyyliamiinin o at ttn

43 ^ *? vj *t U

kanssa, tässä järjestyksessä, saatiin taulukon 4 mukaiset amidit.

Taulukko 4 1*0 ^ XK-.

10

Mass?-

Yhdisteen Sulamis- spektri

nro __ -NRfiR, piste_ m/e C.H.N

38 -NH2 125 - 127° 423 (M+) XXX

39 -NEt* öljyä 479 (M+) XX* 15---- *Et = etyyli

Esimerkki 20 3-(3-asetoksipropyyli)-5-(4-kloorifenyyli)-1-fe-20 nyylipyratsoli (2)

Yhdiste 1 (1,00 g, 3,20 mmol), asetanhydridi (1,0 ml, 11 mmol), pyridiini (1,0 ml, 12 mmol) ja CH2C12 (30 ml) sekoitettiin keskenään ja näin muodostettua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, kaadettiin 25 H20:een (150 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (25 ml). Uutok-. . set kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi (1,1 g). Kromatografoimalla (silikageeli 60; 70 -230 meshiä, 150 g) ja eluoimalla Etoilla saatiin 1,10 g (97 %) yhdistettä 1_ värittömänä öljynä.

30 NMR (CDC13) 2,05 (s, 3H, CH3CO), 1,8 - 2,4 (m, 2H, -CH2CH2CH2), 2,8 (jakautunut t, J - 8 Hz, CH2~), 4,2 (t, 2H, J = 6, CH20), 6,32 (s, 1H, C4~H), 7,1 - 7,5 (m, 9H, aromaattinen); IR (sekoittamaton) 2960, 1740, 1600; MS, m/e 354 (M+), 311, 281, 268 (100 %).

35 Analyysi C2QH^gClN202;lie:

Laskettu: C 67,69 H 5,40 N 7,89 Saatu; C 67,78 H 5,36 N 8,07 • · ο λ ~z λ n

44 7TO‘-rU

Esimerkki 21 3-/5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py-ratsolyylijpropyylimetyylieetteri (24) 5°C suspensioon, jossa oli NaH (0,135 g, 60-%:ista 5 öljysuspensiota, 3,37 mmol) THF:ssa (10 ml), lisättiin liuosta, jossa oli yhdistettä 2_ (1,05 g, 3,06 mmol) THF:ssa (20 ml). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin metyy-lijodidia (Mel) (0,21 ml, 3,37 mmol) ja reaktioseoksen annettiin seistä yön yli. CH^OHjlla sammuttamisen jälkeen 10 reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, jäännös siirrettiin EtOAciiin, pestiin IVOilla, kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kromatografoimalla (40 g, Baker'in silikageeli) Et20 eluenttina saatiin yhdistettä 24 (0,98 g, 90 %) kirkkaana, keltaisena öljynä.

15 NMR (CDC13) 1,8 - 2,4 (m, 2H, -C^q^a^OCH·^ , 2,6 - 3,0 (m, 2H, -CH2CH2CH2OCH3) , 3,35 (s, 3H, -O^OCH-j) , 3,48 (t, J = 7 Hz, 2H, -<3Η2<3Η200Η3) , 3,78 (s, 3H, aromaattinen -OCH3), 6,28 (s, 1H, C^-H), 6,7 - 7,4 (m, 8H, aromaattinen); IR (sekoittamaton) 1250, 830; MS, m/e 357 20 (M+l, 100 %), 323, 298.

Analyysi : lie:

Laskettu: C 67,31 H 5,93 N 7,85 Saatu: C 67,15 H 6,07 N 7,77

Esimerkki 22 25 5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-hydroksibutyyli)-1-(4-me toksifenyyli) pyratsoli (20) 0°C liuokseen, jossa oli metyylimagnesiumbromidia (MeMgBr) (2,20 ml, 7,04 mmol) Et20:ssa (15 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuos, jossa oli alde-30 hydiä J^l (1,60 g, 4,69 mmol) Et20:ssa (70 ml). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio sammutettiin kyllästetyllä NH^Cl:n vesiliuoksella. Reaktioseos jaettiin EtOAc:iin ja H20:hon uuttamalla. EtOAc-liuos kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jään-35 nöksen kromatografoinnilla (65 g, Baker'in 40 gm silika- il 45 q a 'z An y t o H u geeli) Et20 eluenttina saatiin yhdistettä 2_0 (1,33 g, 79 %) kirkkaana, vaaleankeltaisena öljynä.

NMR (CDC13) 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H, -CH(OH)-CH3), 1.6 - 2,2 (m, 2H, -CH2-CH(OH)-), 2,2 - 2,8 (m, 1H, -OH), 5 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 3,7 - 4,2 (m, 1H, -CH2-CH(OH)-CH3), 6,27 (s, 1H, C4~H), 6,7 -7,4 (m, 8H, aromaattinen); IR (sekoittamaton) 3380; MS, m/e 356 (M+) , 341, 312, 311, 298 (100 %).

Analyysi C2qH2^C1N202: lie: 10 Laskettu: C 67,31 H 5,93 N 7,85

Saatu: C 67,38 H 6,35 N 7,61

Esimerkki 23 5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-(3-ok-sobutyyli)pyratsoli (23) 15 Suspensioon, jossa olipyridiniumkloorikromaattia (3,65 g, 16,93 mmol) CH2Cl2:ssa (20 ml), lisättiin CH2Cl2:ssa (15 ml) ollut alkoholi 20^ (3,02 g, 8,46 mmol). Neljän tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioliuos dekan-toitiin erilleen kromisaostumista, jotka pestiin EtOAcilla 20 (2 x 150 ml). Reaktioliuos ja pesunesteet yhdistettiin, suodatettiin florosiilin läpi ja konsentroitiin vakuumis-sa. Kromatograformalla (120 g, Baker'in 40 gm silikagee-li) Et20:heksaani-seos (1:1 100-%:Iseen Et20:iin nähden) eluenttina ja sitä seranneella kiteyttämisellä Et20:hek-25 saani-seoksesta saatiin yhdistettä 2_3 (2,09 g, 70 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 85 - 86°C.

NMR (CDC13) 2,20 (s, 3H, -CO-CH3), 2,7 - 3,2 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,25 (s, 1H, C4~H), 6.7 - 7,4 (m, 8H, aromaattinen); IR (KBr) 1715; MS, m/e 30 355 (M+l), 321, 311.

Analyysi C2QH^gClN202:lie:

Laskettu: C 67,70 H 5,40 N 7,90 Saatu: C 67,41 H 5,24 N 7,90 46 94340

Esimerkki 24 5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-hydroksi-3-metyylibutyy-li)-1-(4-metoksifenyyli)pyratsoli (27) 0°C liuokseen, jossa oli MeMgBr (1,32 ml 3,2 M:sta 5 liuosta, 4,23 mmol) THF:ssa (15 ml), lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana THF:ssa (25 ml) ollutta ketonin 23^ (1,00 g, 2,82 mmol) liuosta. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos sammutettiin kyllästetyllä NH4Cl-liuok-sella, laimennettiin Et20:lla tilavuudeltaan 100 ml:ksi, 10 pestiin H20:lla, kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kromatografoimalla jäännös (Bakerin silikageeli, 45 g) Et20 eluenttina saatiin yhdistettä 27 (0,68 g, 80 % korjattuna talteenotettuun lähtöaineeseen nähden) värittömänä öljynä.

15 NMR (CDC13) 1,30 (s, 6H, -CiCH^OH), 1,7 - 2,2 (m, 2H, CH2C-OH), 2,2 - 2,7 (leveä s, 1H, -OH), 2,7 - 3,1 (m, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,25 (s, 1H, C4-H), 6,6 -7,4 (m, 8H, aromaattinen); IR (sekoittamaton) 3390, 1250; MS (20 eV EI), m/e 37+ (M+), 355, 312 (100 %), 311, 298.

20 Analyysi ci2H23C^N2°2:lle:

Laskettu; C 68,01 H 6,25 N 7,55 Saatu; C 67,80 H 6,30 N 7,24

Esimerkki 25 5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-oksiminopropyyli)-1-(4-25 metoksifenyyli)pyratsoli (26)

Liuokseen, jossa oli aldehydiä (1,00 g, 2,93 mmol) EtOH;ssa (30 ml), lisättiin hydroksyyliamiinihydro-kloridia (0,31 g, 4,40 mmol) ja pyridiiniä (0,47 g, 5,87 mmol). Yön yli huoneen lämmössä sekoittamisen jälkeen 30 reaktioseos konsentroitiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt jäännös siirrettiin CH2Cl2:iin, pestiin H20;lla, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kiteyttämällä Et20;heksaani-seoksesta saatiin yhdistettä 26 (0,67 g, 64 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä ainee-35 na, sp. 134 - 135°C.

47 G A ~Z A Π

✓ T J Ί U

NMR (CDC13) 2,5 - 3,3 (m, 5H, -CH2CH2- ja =N-OH), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,30 (s, 1H, C4~H), 6,5 - 7,4 (m, 9H, aromaattinen ja -CH2-CH=N-OH); IR (KBr) 3210; MS (20 eV El), m/e 355 (M+), 338 (100 %), 311, 297.

5 Analyysi C^gH^8ClN302: lie :

Laskettu: C 64,13 H 5,10 N 11,81 Saatu: C 63,79 H 4,93 N 11,53

Esimerkki 26 5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-/3(Z)-10 heksadekenyyli^pyratsoli (33) 5°C liuokseen, jossa oli heksametyylidisilatsaania (0,70 ml, 3,34 mmol) THF:ssa (30 ml) lisättiin 1,55 M:sta n-BuLi:a (1,97 ml, 3,05 mmol). Jäähdytyshaude poistettiin ja 15 minuutin kuluttua lisättiin tridekyylitrifenyyli-15 fosfoniumbrimodia (1,68 g, 3,20 mmol). 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin aldehydi 11^ (0,99 g, 2,90 mmol), reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen se konsentroitiin vakuumissa. Jäännös siirrettiin Et20:heksaani-seokseen (1:1), suodatettiin ja konsentroi-20 tiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa 33 (1,42 g). Kro-matografoimalla (Baker'in silikageeli 55 g) Et20:heksaani-seos (1:2) eluenttina saatiin yhdistettä 22 (0,95 g, 65 %) kirkkaana, värittömänä öljynä.

NMR (CDC13) 0,7 - 3,1 (m, 29H, -CH2CH2CH= 25 CH(CH2) i;lCH3) , 3,80 (s, 3H, -OCH3) , 5,3 - 5,7 (m, 2H, ,. -CH=CH-), 6,30 (s, 1H, C^-H), 6,6 - 7,5 (m, 8H, aromaat tinen); IR (sekoittamaton) 2940, 2860; MS (20 eV EI), 508 (M+2), 506 (M+), 449, 351, 338, 298 (100 %).

Analyysi C32H43ClN20:lle: 30 Laskettu: C 75,78 H 8,55 N 5,52

Saatu: C 75,54 H 9,03 N 5,44 m • 4 • · Q A 7 Λ Π

48 ^TOtU

Esimerkki 27 5- (4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-/4-fe-nyyli-3(E)-butenyylijpyratsoli (1_4) ja 5-(4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -S-Z^-fenyyli-3 (E,Z) -5 butenyylijpyratsoli (15)

Suspensioon, jossa oli pyridiniumkloorikromaattia (6,29 g, 29,2 mmol) Cl^C^sssa (40 ml), lisättiin CI^C^: ssa (30 ml) ollutta alkoholia 2^ (5,00 g, 14,6 mmol). Neljän tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioliuos dekantoi-10 tiin erilleen reaktioastian reunoilla olleesta kromijään-nöksestä. Tämä jäännös pestiin EtOAc:lla (2 x 200 ml) ja pesuliuokset yhdistettiin reaktioliuoksen kanssa, suodatettiin florisiilin läpi ja konsentroitiin vakuumissa.

Kiteyttämällä Et20:sta saatiin raakaa aldehydi ll:tä 15 (4,20 g, 84 %), joka oli kontaminoitunut dimeeriesteril- lä 16.

10°C liuokseen, jossa oli heksametyylidisilatsaa-nia (1,07 ml, 5,06 mmol) kuivassa THFrssa 850 ml), lisättiin n-BuLi (2,98 ml, 4,62 mmol). Jäähdytyshaude pois-20 tettiin ja 15 minuutin kuluttua lisättiin bentsyylitrife-nyylifosfoniumkloridia (1,88 g, 4,84 mmol). 45 minuutin kuluttua lisättiin THFsssa (10 ml) ollut raaka-aldehydi 11 (1,50 g, 4,40 mmol), reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen se konsentroitiin vakuumissa.

25 Jäännös siirrettiin Et20:iin (150 ml), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.

Kromatografoimalla tämä jäännös (Baker1in silika-geeli, 85 g) Et20:heksaani-seos (1:1 100-%:iseen Et20:iin nähden) eluenttina saatiin E-olefiinia ΛΛ_, E/Z-olefiinejä 30 JL5 ja dimeeriesteriä 1_6. Yhdiste T4 kiteytettiin Et20: heksaani-seoksesta. Kaikki tuotteet yhdistettiin niihin tuotteisiin, jotka saatiin vastaavasta reaktiosta, kun käytettiin samaa menetelmää aldehydi ll:den suhteen 2,93 mmol:n mittakaavassa. Näin saatiin E-olefiinia 35 (1,33 g, 44 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 93 - 95°C, E-Z-sekaolefiiniä ljj, 7:3 Z:E (1,12 g, g a τ λ n 49 y -r o *t u 37 %) kirkkaana, värittömänä öljynä ja dimeeriesteriä _16 (0,40 g, 8,0 %).

Yhdiste L4 NMR (CDC13) 2,4 - 3,2 (m, 4H, -CH2CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6,2 - 6,7 (m, 2H, CH=CH), 6,30 (s, 1H, 5 C4~H), 6,7 - 7,6 (m, 13H, aromaattinen); IR (KBr) 1245; MS, m/e 414 (M+), 310, 297, (100 %).

Analyysi C2gH23ClN20:lie:

Laskettu: C 75,26 H 5,59 N 6,75

Saatu: C 75,45 H 5,77 N 6,77 10 Yhdiste L5 NMR (CDC13) 2,5 - 3,2 (m, 8H, -CHjCHj-), 3.80 (s, 3H, OCH3), 5,5 - 6,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,30 (s, 1H, C^-H), 6,7 - 7,6 (m, 13H, aromaattinen); IR (sekoittamaton) 1250; MS, m/e 414 (M+), 311, 297 (100 %).

Analyysi C26H23^N20:lie: 15 Laskettu: C 75,26 H 5,59 N 6,75

Saatu: C 74,86 H 5,96 N 6,61

Esimerkki 28 3-Z"5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-py-ratsolyyli7propyyli-3-/^-(4-kloorifenyyli)-1-(4-20 metoksifenyyli)-3-pyratsolyyli_7propionaatti (16) 0°C liuokseen, jossa oli karboksyylihappoa 12^ (0,40 g, 1,12 mmol) THFrssa (10 ml), lisättiin yksi tippa DMF ja oksalyylikloridia (0,12 ml, 1,35 mmol). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin 25 ja sekoittamista jatkettiin yksi tunti. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa (ylimääräisen oksalyylikloridin poistamiseksi), siirrettiin THF:iin (10 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin alkoholia 2 (0,38 ml, 1,12 mmol) ja Et3N (0,47 ml, 3,36 mmol). 15 mi-30 nuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin yksi tunti. Reaktioseos laimennettiin Et20: 11a 50 ml:ksi, pestiin H20:lla, kuivattiin (MgSC>4) , suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kromatografoimal-la (Baker'in silikageeli, 45 g), Et20:heksaani-seos 35 (9:1) eluenttina saatiin (59 %) valkoisena, puolikiin- teänä aineena.

< .. . · · g a τ λ n

50 S'T^'tU

NMR (CDC13) 1,8 - 2,4 (m, 2H, -CH2CH2CH2-), 2,5 - 3,3 (m, 6H, -CH2-CH2CH2OCOCH2CH2-), 3,80 (s, 6H, 2-OCH3), 4,25 (t, J = 6,5 Hz, 2H, -CH2CH2OCO-), 6,27 + 6,33 (2s, 2H, 2 x C4~H), 6,7 - 7,5 (m, 16H, aromaattinen); IR (KBr) 5 1730; MS (DCI), 681 (M+l) , 325.

Analyysi c3gH34Cl204:lie:

Laskettu: C 66,96 H 5,03 N 8,22 Saatu: C 66,60 H 4,90 N 7,83

Esimerkki 29 10 3-/4-(4-karbometoksifenyyli)-3(E)-butenyyli7-5-(4- kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)pyratsoli (25) 5°C liuokseen, jossa oli heksametyylidisilatsaania (1,08 ml, 5,13 mmol) THF:ssa (50 ml), lisättiin n-BuLi (1,55 M:sta liuosta 3,02 ml, 4,68 mmol). 15 minuutin kulut-15 tua lisättiin (4-karbometoksifenyyli)trifenyylifosfonium-kloridia (2,19 g, 4,91 mmol) ja jäähdytyshaude poistettiin. 30 minuutin kuluttua lisättiin aldehydi (1,52 g, 4,46 mmol) THF:ssa (10 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 0,5 tuntia. Konsentroimalla reaktioseos vakuumissa 20 ja kromatografoimalla (Baker'in silikageeli, 80 g) Et20: heksaani-seos (1:1 100-%:iseen Et20:iin nähden) eluentti-na saatiin 25_. Kiteyttämällä uudelleen Et20:sta saatiin puhdasta yhdistettä 25^ (1,10 g, 48 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 126 - 128°C.

25 NMR (CDC13) 2,5 - 3,1 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 3,90 (s, 3H, -COOCH3), 5,8 - 6,7 (m, 2H, -CH=CH-), 6,30 (s, 1H, C4~H), 6,7 - 8,2 (m, 12H, aromaattinen); IR (KBr) 1725; MS, m/e 472 (M+), 441, 297 (100 %).

Analyysi C28H25C1N2°3:lie: 30 Laskettu: C 71,10 H 5,33 N 5,92

Saatu: C 71,30 H 5,22 N 5,97 :: Esimerkki 30

Metyyli-3-/5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli) -3-pyratsolyyliJpropionaatti (19) 35 0°C liuokseen, jossa oli happoa 12^ (0,98 g, 2,75 mmol) Et20:ssa (10 ml) ja CH2Cl2:ssa (15 ml), lisättiin % t li g λ τ λ η

51 /TJ1U

liuosta, jossa oli CH2N2 Et20:ssa (valmistettu N-nitroso-N-metyyliureasta, 40 % K0H/Et20), kunnes reaktioseos oli pysyvästi väriltään keltaista. Reaktioseos kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kiteyt-5 tämällä EtOAc:heksaani-seoksesta saatiin yhdistettä _19 (0,85 g, 83 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 117 - 118°C.

NMR (CDC13) 2,5 - 3,4 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,70 (s, 3H, -COOCH3), 3,80 (s, 3H, -OCH3), 6,28 (s, 1H, C4~H), 10 6,7 - 7,4 (m, 8H, aromaattiset). IR (KBr) 1730; MS, m/e 370 (M+), 339, 311 (100 %) .

Analyysi C2oH19C^N2°3;lie:

Laskettu; C 64,77 H 5,16 N 7,56 Saatu: C 64,47 H 5,15 N 7,65 15 Esimerkki 31 3-(3-asetoasetoksipropyyli)-5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)pyratsoli (59) 5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)-1-(4-metoksifenyyli)pyratsoli (1,71 g, 0,005 mol) ja 2,2,6-tri-20 metyyli-1,3-dioksen-4-oni (0,71 g, 0,005 mol) liuotettiin 100 ml:aan ksyleeniä. Liuosta keitettiin sekoittaen palautusjäähdyttäjällä varustetussa kolvissa 16 tuntia.

Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin vakuumissa keltaiseksi öljyksi, öljy "flash"-25 kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin yhdis-. tettä 5j^ (1,7 g, 80 %) vaaleankeltaisena öljynä.

NMR (CDC13) 1,8 - 2,4 (m, 2H, CH2CH2CH2), 2,1 (s, 3H, COCH3), 2,8 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2), 3,48 (s, 2H, COCH2CO) , 3,85 (s, 3H, OCH-j) , 4,25 (t, 2H, J = 7 Hz, 30 CH2OCO), 6,25 (s, 1H, C4-H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 2 aromaattinen H), 7,0 - 7,4 (m, 6H, aromaattinen H); IR (sekoittamaton) 1750, 1725; MS, m/e 426 (M+), 341.

Analyysi C23H23C1N204;lie:

Laskettu: C 64,71 H 5,43 N 6,56 35 Saatu: C 64,97 H 5,67 N 6,13 52 >'4340

Esimerkki 32 3-/Γ5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-py-ratsolyyli7propyyliamiini (96)

Suspensioon, jossa oli LiAlH^ (0,13 g, 3,5 mmol) 5 THF:ssa (15 ml), lisättiin liuosta, jossa oli amidia 3_1 (1,00 g, 2,81 mmol) THF:ssa (15 ml), tipoittain pitäen reaktioseoksen lämpötilan palautusjäähdytyslämpötilan alapuolella. Reaktioseosta kuumennettiin palautuslämpötilaan, jossa sitä keitettiin 17 tuntia, minkä jälkeen se sammu-10 tettiin 0,13 ml:11a H20, 0,13 ml:11a 20-%:ista NaOH- liuosta ja vielä 0,39 ml:11a Η2<3. Reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt jäännös siirrettiin EtOAc:iin (50 ml) ja uutettiin 1,9 N HC1-liuoksella (2 x 25 ml). Vesiuutokset yhdistettiin ja pes-15 tiin EtOAc:lla (25 ml), neutraloitiin 2 N NaOH-liuoksel-la ja uutettiin EtOAc:lla (2 x 50 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2SC>4), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,86 g, 90 %) vaaleankeltaisena öljynä.

20 NMR (CDC13) 1,6 - 2,3 (m, 4H, -CH2CH2CH2NH2), 2,6 - 3,1 (m, 4H, -CH2CH2CH2NH2), 3,78 (s, 3H, -OCH3), 6,27 (s, 1H, C^-H), 6,6 - 7,5 (m, 8H, aromaattinen); IR (sekoittamaton) 3380, 1520; MS (DCI), m/e 344 (MH+ +2), 342 (MH+, 100 %).

25 Analyysi ci9H20^N3O: lie :

Laskettu: C 66,76 H 5,90 N 12,29 Saatu: C 66,70 H 5,97 N 11,83

Esimerkki 33 3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py-30 ratsolyylijpropaaninitriili (95)

Suspensioon, jossa oli yhdistettä 3_1 (7,75 g, 21,8 mmol) kuivassa bentseenissä (400 ml), lisättiin S0C12 (4,78 ml, 65 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdytyksessä kolmen päivän ajan ja sitten se 35 jäähdytettiin 0°C:seen. Kaikki ylimääräinen S0C12 hajotettiin jäävedellä. Reaktioseokseen lisättiin 50 ml H20:ta » · 53 94540 ja sitten se neutraloitiin 50-%:isella NaOH:lla, pestiin H20:lla (2 x 50 ml), kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kiteyttämällä Et20:heksaani-seoksesta saatiin otsikon yhdistettä (6,43 g, 87 %) vaa-5 leankeltaisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 107 -109°.

NMR (CDC13) 2,4 = 3,2 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,82 (s, 3H, OCH^), 6,41 (s, 1H, C4~H), 6,7 - 7,5 (m, 8H, aromaattinen); IR (KBr) 2250, 1510; MS (EI) m/e 339 (M+2, ICI), 10 337 (M+, 100 %).

Analyysi C^H^ClN^Ojlle:

Laskettu: C 67,55 H 4,77 N 12,44 Saatu: C 67,23 H 4,88 N 12,21

Esimerkki 34 15 3-[3- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-py- ratsolyyliJ-N-metyyli-N-sukkinyylioksipropanamidi (129)

Liuokseen, jossa oli hydroksaamihappoa 3 (5,0 g, 12,96 mmol) kuivassa pyridiinissä (13 ml), lisättiin py-20 ridiinissä (5 ml) ollutta meripihkahappoanhydridiä (1,3 g, 12,99 mmol) ja tuloksena ollutta liuosta sekoitettiin 72 tuntia. Pyridiini poistettiin vakuumissa ja jäännös hierrettiin heksaaniin ja kiteytettiin uudelleen Et20:stä, jolloin saatiin puhdasta yhdistettä 3£ (6,21 g, 98 %) 25 valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 146 - 147°. MS, m/e 5 485 (M+).

Analyysi C24H24C^N3°6:^e:

Laskettu: C 59,32 H 4,98 N 8,65 Saatu: C 59,68 H 4,97 N 8,75 30 Samanlaista menetelmää käyttäen syntetisoitiin tau lukon 5 mukaiset yhdisteet.

• · 54 94340

Taulukko 5

XX

^^N-N 0C(0)R’ *4 liassa—

Yhdisteen Sulamis- spektri

nro R3.R4 R' piste _(m/e) C.H.N

13C 4-Me CH2CH2C02H 131-132* 465(M+) XXX

131 3,4-di-Me CH2CH2C02H 124-125° 479(M+) XXX

15 132 4-Cl CH2CH2CH2C02H lasia 385(M-114) XXX

133* 4-C1 CH2CH2C02Na 240° Oiaj. ) 507(M+) XXX

♦Valmistettu seskvihydraattina käsittelemällä esimerkis-20 sä 34 valmistettua yhdistettä 1 N NaOH:lla Esimerkki 35 3-^5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py-ratsolyyli 7“N',N'-dimetyyliglysinyylioksi-N-metyy-lipropanamidi (134) 25 Yhdistettä 3 (6,0 g, 15,55 mmol) lisättiin typpi- ] atmosfäärissä suspensioon, jossa oli N,N-dimetyyliglysii-niä (1,61 g, 15,61 mmol) ja N',N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (3,21 g, 15,55 mmol) kuivassa pyridiinissä (22 ml) ja sekoitettiin 44 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumis-30 sa ja jäännös hierrettiin CH2Cl2:n kanssa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen CH2Cl2/Et20-seoksesta saatiin puhdasta yhdistettä ^5.

(6,8 g, 93 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 103 -' 104°, MS, m/e 470 (M+).

35 Analyysi C24H27C1N4°4 : lie:

Laskettu: C 61,20 H 5,78 N 11,90 Saatu: C 61,26 H 5,94 N 11,79 • · li 55 C A 7 A n

Yhdisteen 3_5 oksalaattisuola syntetisoitiin trihyd-raattina, joka oli valkoista kiinteää ainetta, sp. 114 -115°.

Analyysi C24H27C^N4°4 *C2H2°4·3H20:lie: 5 Laskettu: C 50,77 H 5,74 N 9,11

Saatu: C 50,68 H 5,73 N 8,64

Samalla tavalla syntetisoitiin taulukon 6 mukaiset yhdisteet.

Taulukko 6 10

“-Q

0C(0)R' „ ,ιτγνΧ/ν·»..

15 o

Yhdisteen „ . Massa-

Sulamis- spektri

------ -3.tP4 El piste _ (m/e) C.H.N

20

135 4-C1 C-C5HgNHC02-t-Bu 155-156° 596(M+) XXX

136 4-C1 CH2CH2CC-morfoliini 108-109° 554 (M+) XXX

137 4-C1 CH2CH2CONEt2 43-44“ 540(M+) XXX*

138 4-Me CH2NMe2 77-78° 450(M+) XXX

25 • · *1/4-hydraatti

Esimerkki 36 3-/5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py-30 ratsolyyli7-N-klooriasetyylioksi-N-metyylipropan- amidi (139) ' Liuokseen, jossa oli yhdistettä 3^ (7,0 g, 18,14 mmol) vedettömässä THF:ssa (125 ml), lisättiin metyyli-morfoliinia (1,99 ml, 18,1 mmol) ja tuloksena ollut liuos 35 jäähdytettiin -10°C:seen typpiatmosfäärissä. Klooriase-tyylikloridi (1,44 ml, 18,1 mmol) lisättiin ja seosta r r O /! *Z ^ Π 56 /t Jnu sekoitettiin 10 minuuttia, suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännöksen uudelleenkiteyttämises-tä Et20:stä saatiin puhdasta yhdistettä _36 (5,7 g, 68 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 110 - 111°. MS, m/e 5 461 (M+) .

Analyysi C22H21<“^2N3°4 : :

Laskettu: C 57,15 H 4,58 N 9,09

Saatu: C 57,42 H 4,55 N 8,99

Esimerkin 36 mukaista menetelmää käyttäen synteti-10 soitiin taulukon 7 mukaiset yhdisteet.

Taulukko 7 “τη 15 ^^N-N <>C(0)R· clOA'vY'"· 20

Massa-

Yhdisteen Sulamis- spektri

_ KL Plste (m/e) C.H.N

25 140 CH3 130-132° 427(M+) XXX

141 C(CH3)3 144-145° 469(M+) XXX

142 CH2OMe 98-100° 457(M+) XXX* 30 *l/4-hydraatti

Esimerkin 5 mukaista menetelmää noudattaen, mutta . .·. käyttäen sopivaa hydroksyyliamiinia, saatiin taulukon 8 mukaiset yhdisteet.

57 9 4 3 4 0

Taulukko 8 2q Massa-

Yhdisteen Sulamis- spektri

nro r piste (m/e) C.H.N

143 CH2CH2Pyr lasia 695 (M+) XXX*

144 CHMeC02Et 125-127° 471(M+) XXX

15 145 CHMeC02H 148-150° 443(M+) XXX

146 C8H17 Öljyä 483 (M+) XXX

*l/2-hydraatti 20 Esimerkki 37 3-/4-bromi-5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyy-li)-3-pyratsolyyli7propionihappo (147)

Happo 12^ (3,57 g, 10 mmol) ja N-bromisukkinimidi (1,78 g, 10 mmol) liuotettiin seokseen, jossa oli CC14 25 (150 ml) ja CHC1, (20 ml) ja sekoitettiin 16 tuntia. Liuot-

• · -J

timet haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin CHCljiiin, pestiin H20:lla, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettiin Et20:stä, jolloin saatiin puhdasta yhdistettä 3T_ 30 (2,18 g, 50 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 147,5 - 148°. MS, m/e 435 (MH+).

:: Analyysi C^gHjgBrCll^Og : lie:

Laskettu: C 52,37 H 3,70 N 6,43 Saatu: C 52,58 H 3,69 N 6,27 35 Korvaamalla N-bromisukkinimidi N-kloorisukkinimi- dillä saatiin vastaavaa 4-kloorijohdannaista valkoisena, • · < g a 7 a n 58 /'1 Jiu kiinteänä aineena, sp. 123,5 - 124,5 . MS, m/e 391 (MH ).

(Yhdiste nro 182.)

Analyysi 9H16^^^2^^2^^3 ^4H20: He :

Laskettu: C 57,66 H 4,20 N 7,08 5 Saatu: C 57,78 H 4,12 N 6,96

Esimerkissä 37 syntetisoituja happoja käyttäen ja noudattaen esimerkissä 5 kuvattua menetelmää saatiin taulukon 9 mukaiset yhdisteet.

Taulukko 9 10 .-prVW'™ *4

Massa-

Yhdisteen Sularais- spektri

aro__ X R3.R4 E Ei3te^ (m/e) Ci Hj N

20 +

148 Br 4-Cl Me vaahtoa 463 (M ) XXX

149 Cl 4-Cl Me vaahtoa 419 (M+) XXX*

150 Br 4-Cl H 150-151° 449(M+) XXX

25 *hydraatti .·, Korvaamalla happo 12. yhdisteellä 2_ esimerkissä 37 saatiin 4-bromi-5-(4-kloorifenyyli)-3-(2-hydroksipropyy-li)-1-(4-metoksifenyyli)pyratsolia melkein valkoisena, kiinteänä aineena, 87 %, sp. 118,5 - 120° (yhdiste nro 30 183). MS, m/e 420 (M+).

Analyysi C^gH^gBrClNjOj:He: • · Laskettu: C 54,11 H 4,30 N 6,64

Saatu: C 54,20 H 4,35 N 6,59

Samanlaista menetelmää noudattaen, mutta N-kloori-35 sukkinimidiä käyttäen saatiin 4-kloori-5-(4-kloorifenyy-li)-3-(3-hydroksipropyyli)-1-(4-metoksifenyyli)pyratsolia 59 9 4340 kullanruskean värisenä, kiinteänä aineena, sp. 113 - 115°. MS, m/e 376 (M+) (yhdiste nro 184).

Analyysi C^gH: He :

Laskettu: C 60,49 H 4,81 N 7,43 5 Saatu: C 60,30 H 4,82 N 7,36

Esimerkki 38 N-f3-£5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyyll7propyyli7hydroksyyliamiini (151) Liuokseen, jossa oli oksiimia (2,70 g, 7,59 10 mmol) MeOH:ssa (50 ml) ja joka sisälsi metyylioranssia (2 mg) indikaattorina, lisättiin samanaikaisesti liuosta, jossa oli NaBH^Cn (0,52 g, 8,4 mmol) MeOH:ssa (20 ml) ja 2 N HCl-liuosta, sellaisella nopeudella, että liuoksen pH pysyi välillä 3-4. Reaktioseosta sekoitettiin kolme tun-15 tia huoneen lämpötilassa, happamoitettiin pH l:een ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin H20:lla (100 ml), pH säädettiin pH 8,5:een 5 N NaOH:lla ja uutettiin EtOAc:lla. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2SC>4) , suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kroma-20 tografoitiin Merck'in silikageeli 60:llä (90 g, 230 - 400 meshiä) EtOAc:MeOH (9:1) eluenttina. Kiteyttämällä Et20:sta saatiin puhdasta yhdistettä 3j} (1,64 g, 60 %) valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 91 - 93°. MS, m/e 357 (M+).

Analyysi υι9Η20Ο1Ν3Ο2:Ile: 25 Laskettu: C 63,77 H 5,63 N 11,74

Saatu: C 63,63 H 5,74 N 11,63

Esimerkki 39 (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-pyratsolyyli7propyyli7“N-hydroksiasetamidi (152) 30 Liuokseen, jossa oli hydroksyyliamiinia 3JJ (1,25 g, 3,49 mmol) ja Et^N (0,97 ml, 6,9 mmol) THF:ssa (35 ml), lisättiin asetyylikloridia (0,25 ml, 3,5 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti, laimennettiin EtOAc:lla (165 ml), pestiin H20:lla, kuivattiin (Na2S04), suodatet-35 tiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytetiin uudelleen EtOAc:Et20-seoksesta, k i q a a a n

60 7 ‘f «J ‘t U

jolloin saatiin puhdasta yhdistettä (1,06 g, 76 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 121 - 123°. MS, m/e 399 (M+).

Analyysi C21H22C1N303:He: 5 Laskettu: C 63,07 H 5,55 N 10,51

Saatu: C 62,83 H 5,95 N 10,43

Samanlaista, esimerkin 39 mukaista menetelmää noudattaen ja käyttäen sopivaa asyylikloridia saatiin taulukon 10 mukaiset yhdisteet.

10 Taulukko 10 r

15 jQfV\^N'OH

Massa— 20 vhdisteen Sulumis- spektri

—-H ^iste_ (m/e) C.H.N

153 CO-t-Bu 138-140° 441(M+) XXX

154 COC?H15 90-91° 483(M+) XXX

25 155 C0Ph vaahtoa 461(M+) XXX

’· 156 S02CH3 173-175° 435(M+) XXX

Esimerkki 40

Etyyli-N-/f3-/"5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyy-li)“^-pyratsolyyli/propyyli^hydroksioksamaatti (157)

Esimerkin 39 mukaista menetelmää noudattaen, mutta käyttäen etyylioksalyylikloridia asetyylikloridin tilalla, saatiin yhdistettä 40 valkoisena vaahtona; MS, m/e 457 (M+).

35 Analyysi C23H24C1N303:lie:

Laskettu: C 60,33 H 5,28 N 9,18 Saatu: C 60,55 H 5,67 N 9,18 « 94340

Esimerkki 41 Ν'/'β-Ζ^- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-pyratsolyyli7propyyll7-N,N'-dihydroksioksamidi (158) Liuokseen, jossa oli hydroksyyliamiinihydrokloridia 5 (0,25 g, 3,5 mmol) ja esteriä 7C (0,81 g, 1,8 mmol)

EtOH:ssa (17 ml), lisättiin 1 N NaOEt-liuosta (7,1 ml, 7,1 mmol). 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos tehtiin happamaksi ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin CHCl^lla, pestiin (I^O) , kuivattiin 10 (Na2SC>4) , suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Ki teyttämällä EtOAc:Et20-seoksesta saatiin puhdasta yhdistettä 41 valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp.

145 - 146,5°. MS, m/e 444 (M+).

Analyysi C^H^CIN^O^· 0,25H2O:lle: 15 Laskettu: C 56,13 H 4,82 N 12,47

Saatu: C 56,16 H 4,76 N 12,32

Esimerkki 42 2-/5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py-ratsolyyli7etyyliamiini (159) 20 Liuokseen, jossa oli happoa L2 (1,0 g, 2,8 mmol) bentseenissä (25 ml), lisättiin Et^N (0,39 ml, 2,8 mmol) ja difenyylifosforyyliatsidia (0,60 ml, 2,8 mmol). Huoneen lämpötilassa yön yli sekoittamisen jälkeen reaktio-seosta kuumennettiin 70°C:ssa 1,5 tunnin ajan, jäähdytet-25 tiin ja konsentroitiin vakuumissa. Lisättiin dioksaania v (2 ml) ja sen jälkeen liuosta, jossa oli väkevää HC1 (0,3 ml) dioksaanissa (2 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä kaksi tuntia, jäähdytettiin ja laimennettiin EtOAc:lla 50 ml:ksi. Orgaanista liuosta pes-30 tiin 0,25 N:lla NaOH-liuoksella ja uutettiin 1 N HCl:lla. Uutteet yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi 5 N NaOH:lla, • uutettiin EtOAc:11a, kuivattiin, suodatettiin ja konsen troitiin vakuumissa. Kiteyttämällä Et20:sta saatiin puhdasta yhdistettä £2 (0,62 g, 68 %) vaaleankeltaisena, 35 kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 95 - 97°. MS, m/e 327 (M+) .

62 9 4 3 4 0

Analyysi C^gH^gClN^O:lie :

Laskettu: C 65,95 H 5,53 N 12,82 Saatu: C 66,14 H 5,57 N 13,10

Esimerkki 43 5 Etyyli-2-/'5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) - 3-pyratsolyyli7etyyliamiini-N-oksoasetaatti (160)

Liuokseen, jossa oli amiinia 4_2 (3,24 g, 9,8 mmol) ja EtgN (1,56 ml, 10,9 mmol) THF:ssa (100 ml), lisättiin etyylioksalyylikloridia (1,1 ml, 9,8 mmol). Yön yli se-10 koittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 400 ml:ksi EtOAc:lla, pestiin H20:lla, kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös kromatogra-foitiin Mere1in silikageeli 60:llä (110 g, 230 - 400 mesh-iä) EtOAc:heksaani-seos (3:1) eluenttina. Kiteyttämällä 15 EtOAc:heksaani-seoksesta saatiin puhdasta yhdistettä 43^ (3,6 g, 85 %) valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 93 - 94°. MS, m/e 427 (M+).

Analyysi C^H^CIN^O^ : lie:

Laskettu: C 61,75 H 5,18 N 9,82 20 Saatu: C 61,56 H 5,29 N 9,78

Esimerkki 44

Etyyli-S-/^-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyylijpropyyliamiini-N-oksoasetaatti (161)

Esimerkin 43 mukaista menetelmää noudattaen, mutta 25 korvaamalla amiini 4_2 esimerkin 32 mukaisella amiinilla .* 96_ saatiin yhdistettä 44 keltaisena öljynä; MS, m/e 441 (M+) .

Analyysi C23H24C^N3°4:lie:

Laskettu: C 62,51 H 5,49 N 9,51 30 Saatu: C 62,41 H 5,66 N 9,35

Taulukon 11 mukaiset yhdisteet syntetisoitiin yh-• disteistä 4_3 tai 4_4 vakiomenetelmin.

« I

63 g Alfin

m 1 1 1 1 1 7T J1U

Taulukko 11

MeQ

Xl

c ,-0\X

(CHj)nNHR

10

Yhdisteen nro n n laim· Massa- -- B H Piste spektri

*—'—- (m/e) c.H.N

15 162 3 C0C0N(Me)0H

163 2 C0C0N(Me)0H Ul~ll3° 442(M+> XXX

164 3 COCONHOH Il0-Ul«‘ 428(H+) XXX

165 2 COCONHOH ^83~l85e 428(M+) XXX

166 3 C0C0?H ^BSo 414<M+) χχχ

z 157-159® 413(M+) XXX

20

Esimerkki 45 N-asetyyli-S-Z’S- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksife-nyylii-S-pyratsolyyiypropyyliamiini (167)

Liuokseen, jossa oli amiinia 96 (0,96 g, 2,8 mmol) 25 ja Et,N (0,59 ml, 4,2 mmol) THF:ssa (25 ml), lisättiin * * * asetyylikloridia (0,2 ml, 2,8 mmol). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 200 ml:ksi EtOAc:11a, pestiin Hailia, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Kiteyttämällä EtOAc.Et20 seok 30 sesta saatiin puhdasta yhdistettä 4j> (0,78 g, 72 %) mel . , . a kiinteänä aineena, sp. 129 - kein valkoisena, kiteisenä, 131°. MS, m/e 383 (M+).

Analyysi C,.,H,.,ClN302ille· 21 22 „Λ » c 78 N 10,95 Laskettu: C 65,70 H 5/ _ u λ 00 N 10,88 35 Saatu: C 65,85 H 6,0 * · 94340 64

Esimerkin 45 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla asetyylikloridi trimetyyliasetyyliklori-dilla, metaanisulfonyylikloridilla ja dietyylikloorifos-faatilla, tässä järjestyksessä, saatiin taulukon 23 mu-5 kaiset yhdisteet.

Taulukko 12 tx

10 N—N R

oJCrvW.

15

Massa-

Yhdisteen Sulamis- spektri nro g piste _ Im/el CiH^n

20 168 CO-t-Bu 104-105® 425(M+) XXX

169 S02Me 108-110° 419(M+) XXX

170 PO(OEt) 2 öljyä 477(M+) XXX1 *l/4-hydraatti 25 Esimerkki 46 *. N-asetyyli-3-/"5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksife- nyyli)-3-pyratsolyyli7-N-hydroksipropanamidi (171)

Valkoinen liete, jossa oli esimerkin 12 mukaista yhdistettä j29 (5,0 g, 13,45 mmol) Cl^C^JSsa (200 ml) ja 30 Et^N (1,88 ml, 13,48 mmol), jäähdytettiin -10°C:seen typ-piatmosfäärissä ja käsiteltiin asetyylikloridilla (0,91 ml, • 12,8 mmol). Seosta sekoitettiin -10°C:ssa 45 minuuttia, suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuotetta, joka puhdistettiin "flash"- 35 pylväskromatografiällä (EtOAc) ja kiteytettiin uudelleen il · • > 65 94340

Et20:stä, jolloin saatiin yhdistettä 4_6 valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 110 - 111°. MS, m/e 413 (M+) .

Analyysi C2iH20C^N3°4 : He :

Laskettu: C 60,94 H 4,87 N 10,15 5 Saatu: C 61,19 H 5,15 N 9,77

Esimerkki 47 N-asetyyli-N-asetoksi-/"5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-pyratsolyyliJ7propanamidi (172) Esimerkin 46 mukaista menetelmää noudattaen, mutta 10 käyttäen kaksi ekvivalenttia asetyylikloridia, saatiin yhdistettä £7 valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 111 -112°. MS, m/e 455 (M+).

Analyysi ^23Η22^Ν3®5 : !

Laskettu: C 60,59 H 4,86 N 9,22 15 Saatu: C 60,52 H 5,12 N 9,06

Esimerkki 48 5- (4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-(3-ok-sobutyyli)pyratsolitiatsol-2-yylihydratsoni (173) Liuos, jossa oli yhdistettä 2_3 (2,15 g, 6,06 mmol) 20 EtOH:ssa (6,2 ml) ja jääetikkaa (0,2 ml), lämmitettiin 35°C:seen ja lisättiin 2-tiatsolyylihydratsiinia (0,698 g, 6,06 mmol). Sekoittamista jatkettiin 80 minuuttia ja tuloksena ollut ruskea liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan yhden tunnin aikana, sitten sen annettiin seistä 25 -15°C:ssa, suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen EtOH:sta, . jolloin saatiin yhdistettä 4j} kullanruskeana, kiinteänä aineena (1,22 g, 45 %), sp. 128 - 129°. MS, m/e 451 (M+).

Analyysi C23H22C^N5S:He:

Laskettu: C 61,12 H 4,91 N 15,50 30 Saatu: C 60,89 H 4,81 N 15,12

Esimerkin 48 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla yhdiste 2^3 sopivalla ketonilla taulukosta 15 tai aldehydillä 1_1, saatiin taulukon 13 mukaiset yhdisteet.

66 94 340

Taulukko 13 MtO

Cl

5 N-N H

10

Massa-

Yhdisteen Sulamis- spektri

nro R piste (m/e) C.H.N

174 H 169-170° 437(M+) XXX

15 175 CH2CH3 149-152° 465(M+) XXX1 176 fenyyli 104-105° 513(M+) XXX** * 1/4-hydraatti 20 **l/2-hydraatti

Esimerkin 22 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla metyylimagnesiumbromidie tyylimagnesiumbro-midilla, fenyylimagnesiumbromidilla ja t-butyylimagnesium-kloridilla, saatiin taulukon 14 mukaiset yhdisteet.

· *'> 94340

Taulukko 14 ”·°Όν»

Cl 10

Massa-

Yhdisteen Sulamis- spektri

nro R piste (m/e) C,H,.N

15 177 Et 84-85° 370(M+) XXX

178 Ph 107-108° 418(M+) XXX* 179 t-Bu 127-129° 398(M+) XXX* 20 *1/4-hydraatti

Esimerkin 23 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla yhdiste 2Q sopivalla alkoholilla taulukosta 14, saatiin taulukon 15 mukaiset yhdisteet.

Taulukko 15 68 94340 ο.0^·

MaSS

10 Yhdisteen Sulamis- spektri nro R piste (m/e).

180 Et 89-90° 3 6 8(M+) XXX

lgl ph 138-139° 416(M+) XXX

15

Esimerkki 49 2-/"5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-py-ratsolyyli/etyylikarboksiamidioksiimi (184)

Suspensioon, jossa oli nitriiliä 95^ (1,0 g, 2,96 20 mmol) MeOH:ssa (6 ml), lisättiin NaHCO^ (0,50 g, 5,9 mmol) ja liuosta, jossa oli hydroksyyliamiinihydrokloridia (0,40 g, 5,9 mmol) H20:ssa (5 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 16 tuntia, konsentroitiin vakuumissa ja jäännös jaettiin H20:een ja CHCl^iin uutta- 25 maila. CHCl^-kerros kuivattiin (Na2S0^) suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa valkoiseksi vaahdoksi. Kiteyttämällä EtOAc:sta saatiin puhdasta yhdistettä £9 (0,65 g, 59 %) valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 132 -134°. MS, m/e 370 (M+).

30 Analyysi C1gH^gClN402·0,25H20:lie:

Laskettu: C 60,80 H 5,24 N 14,93 Saatu: C 60,73 H 5,18 N 14,74 69 9 4 3 4 0

Esimerkki 50 N-hydroksi-N-metyyli-2-/"5- (4-kloorifenyyli) -1- (4-metoksifenyyli) -3-pyratsolyyli_7etyylikarboksimidi-monohydraatti (185) 5 Esimerkin 48 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla hydroksyyliamiinihydrokloridi N-metyylihydrok-syyliamiinihydrokloridilla, saatiin yhdistettä 50^ valkoisena, kiinteänä aineena, sp. 106 - 110°. MS, m/e 384 (M+). Analyysi ^Q^jN^C^'I^C^lle: 10 Laskettu: C 59,62 H 5,75 N 13,91

Saatu: C 59,62 H 5,65 N 13,61

Esimerkin 18 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla dietyyliamiini oktyyliamiinilla, saatiin seu-raava yhdiste.

15 Yhdisteen Sulamis- Massa-

numero NR6R7 piste spektri C,H,N

(m/e)

186 NHCgH17 95-96° 467(M+) XXX

Esimerkki 51 20 3-/Ί-(4-metoksifenyyli)-5-(4-metyylifenyyli)-4-me- tyyli-S-pyratsolyyli^-N-hydroksi-N-metyylipropan-amidi (187) 5-metyyli-6-(4-metyylifenyyli)-4,6-dioksoheksaani-happo 25 Noudattaen menetelmää, jota käytettiin taulukon .· 2"-AP mukaisten 4,6-dioksoheksaanihappojen syntetisoinnis sa, mutta korvaamalla sopivasti substituoitu asetofenoni 4'-metyylipropiofenonilla, saatiin otsikon yhdistettä, 5-metyyli-6-(4-metyylifenyyli)-4,6-dioksoheksaanihappoa.

30 3-/Ί-(4-metoksifenyyli)-5-(4-metyylifenyyli)-4- metyyli-3-pyratsolyyli7propionihappo Noudattaen menetelmää, jota käytettiin taulukon 2" mukaisten pyratsolipropionihappojen syntetisoinnissa, mutta korvaamalla sopiva 6-aryyli-4,6-diketoheksaanihappo 35 yhdisteellä 5-metyyli-6-(4-metyylifenyyli)-4,6-dioksohek- « * 70 94340 k saanihapolla, saatiin 3-/Ί-(4-metoksifenyyli)-5-(4-metyy-lifenyyli)-4-metyyli-3-pyratsolyyli7propionihappoa.

2-[\-(4-metoksifenyyli)-5-(4-metyylifenyyli)-4- metyyli-3-pyratsolyyli7-N-hydroksi-N-metyylipro-5 panamidi

Esimerkin 5 mukaista menetelmää noudattaen, mutta korvaamalla happo 1_2 edellä saadulla propionihappoyhdis-teellä, saatiin 3-A”(4-metoksifenyyli)-5-(4-metyylifenyyli) -4-metyyli-3-pyratsolyylij -N-hydroksi-N-metyylipropan-10 amidia, otsikon yhdistettä.

Tulehduksen lieveneminen in vivo

Lewis'in kannan laboratoriorotille (paino = noin 200 g) aiheutettiin moniniveltulehdus (polyartriitti) in-jisoimalla nisäkkään takakäpälien pohjan ihonalaiseen ku-15 dokseen Mycobacterium butyricum -mineraaliöljysuspensiota.

10. päivänä injektion jälkeen rotat jaettiin ryhmiin ja käpälien tilavuudet ja ruumiin painot merkittiin muistiin.

Vastakkaisen puolen, injisoimattoman takakäpälän tilavuudet määritettiin laitteella, jolla mitataan elin-20 ten tilavuuksien (mercury plethylsmography). Oraalinen (p.o.) annostelu aloitettiin tämän jälkeen ja sitä jatkettiin viitenä peräkkäisenä päivänä. 14. päivänä injektion jälkeen, noin neljä tuntia viimeisen annoksen jälkeen, määritettiin ja kirjattiin käpälien tilavuudet ja 25 ruumiinpainot.

.· Substituoitujen pyratsoliyhdisteiden anti-inflam- matorinen vaikutus ilmaistaan käpälän tilavuuden lisääntymisen estoprosenttina. Tämän tutkimuksen tulokset, jotka on saatu alla esitetyn rakenteen mukaisilla yksittäisillä 30 yhdisteillä, esitetään jäljempänä taulukossa 16.

Ä...

35 2X 1

II

· 7i b'4o40

Taulukko 16

Tulehduksen lieveneminen rotilla in vivo1

Esto-% mg/kg p.o.

5 N™. E3'-4 X P-o. (mpk)1 1 H 4-C1 -CH2OH 62 50 2 4-OMe 4-C1 -CH2OH ED^ 3,6 3 4-OMe 4-Cl -CON(CH3)OH ED5Q 4,1 10 4 4-C1 4-Cl -CH2OH 68 50 7 H 4-C1 -CH2OAc 54 50 8 3,4-diCl 4-C1 -CH2OH 41 50 10 4-OMe H -CH2OH 30 50 11 4-OMe 4-C1 -CHO ED^Q 2,6 15 12 4-OMe 4-Cl ~C02H ED50 5,2 13 4-OMe 4-C1 -C02Na ED5Q 1,8 16 4-OMe 4-C1 -C02(CH2)3pyratsoli 82 25 17 H 4-C1 -C02H 50 25 19 4-OMe 4-C1 -C02Me 69 40 20 20 4-OMe 4-C1 -CH(OH)Me 19 40 21 4-C1 4-H -CH2OH 52 50 22 2-OMe 4-C1 -CH2OH 30 50 23 4-OMe 4-Cl -COCH3 53 40 24 4-OMe 4-Cl -CH2OMe 64 25 25 25 4-OMe 4-C1 -CH=CH-^^-C02Me 18 25 26 4-OMe 4-C1 -CH=NOH 79 25 28 4-OMe 4-Cl -CONEt2 44 25 29 4-OMe 4-C1 -CONHOH 91 25 30 4-OMe 4-F -CH2OH 42 25 30 31 4-OMe 4-Cl -CONH2 75 25 32 4-OMe 4-C1 -CH=CH-(CH2)3- C02Na 69 25 34 4-OMe 4-Cl -CONH-^^-OH 21 25 %

72 9 4 o 4 O

35 4-Br 4-C1 -CH2OH 65 25 36 4-S02Me 4-Cl -CH2OH 40 50 37 4-CH3 4-C1 -CH2OH 41 25 38 4-OMe 4-C1 -CH=CH-(CH2)3-CONH2 40 40 5 3a 4-OMe 4-C1 -CON(CH3)ONa 65 10 44 4-OMe 4-C1 -CON(CH3)OMe 69 25 45 4-OMe 4-F -CON(CH3)OH 51 25 62 4-F 4-C1 -CH2OH 31 50 47 4-SMe 4-C1 -CH2OH 48 25 10 48 4-N02 4-C1 -CH2OH 40 40 51 4-OC5Hi;l 4-C1 -CH2OH 6,4 30 53 4-OMe 4-C1 -C02NHMe 94 40 54 4-OMe 4-Ph -CH2OH 36 25 55 4-OMe 4-Me -CH_OH ED 39 15 56 4-OMe 4-CF3 CH2OH ed 3>0 57 4-OMe 4-Cl C02NH(iBu) 87 25 58 4-OMe 4-C1 CON(i.Bu)OH 47 25 59 4-OMe 4-Cl CH2OCOCH2COCH3 48 20 60 2-CF3 4-C1 CH20H 8 25 20 65 4-OMe 4-C1 C0NHCH2CH20H 21 15 66 4-OMe 4-Cl C0NHCH2C02H 62 25 67 4-H 4-C1 CON(CH3)OH 30 40 69 4-NH2 4-C1 CH2OH 17 15 72 4-OEt 4-Cl C02H 71 15 25 74 3,4-diOMe 4-C1 C02H 17 40 75 4-OEt 4-C1 C02Et 73 40 76 4-OEt 4-C1 C0N(CH3)0H 43 15 79 4-OMe 4~CF3 C0N(CH3)0H ED50 3,2 81 4-OMe 4-C1 CON(OH)iPr 50 15 30 82 4-OMe 4-C1 CON(OH)sykloheksyyli 54 15 83 4-OMe 4-C1 CON(OH)Et 42 15 84 4-OMe 4-Cl CON(OH)Ph 27 40 » i 73 q a z a n

y H o n U

85 4-OMe 4-C1 CONH- dihydrotiatsolyyli 40 40 87 4-OMe 4-C1 C0HNCH2C02Et 22 15 88 4-OMe 4-C1 CONHCH2CONHOH 36 15 89 4-OMe' 4-Cl COHNCH2CON(CH3)OH 57 15 5 90 4-OMe 4-C1 . CONH -tetratsoli 32 15 91 4-OMe 4-C1 CON(OBz)COCH3 24 30 93 4-OMe 4-Cl CH20CH2C02H 17 15 96 4-OMe 4-C1 CH2NH2 56 30 100 4-OMe 4-C1 C0NHCH(C02Et)CH2SH 58 15 10 101 4-OMe 4-Cl C0NHCH(C02Et)CH2SMe 57 15 102 4-OMe 4-Cl C02NEt2 87 30 1C3 2-OMe 4-C1 C02H 55 10 105 4-OMe 4-Me C02H 87 10 106 4-OMe 3-Me C02H H 10 15 107 4-OMe 3,4-di-Me C02H 30 10 109 4-OMe 2-Me C02H 1 10 110 4-OMe 4-Et C02H 15 10 104 2-OMe 4-C1 CON(CH3)OH 39 15 111 4-OMe 4-Me CON(CH3)OH 75 15 20 112 4-Cl 4-OMe CON(CH3>OH ED 16,3 113 4-OMe 4-OMe CON(CH3)OH 34 10 114 4-OMe 4-H CON(CH3)OH 5 15 115 4-OMe 3-Me CON(CH3)OH 35 10 118 4-OMe 2-Me CON(CH3)OH 6 10 25 119 4-OMe 4-Et CON(CH3)OH 24 10 133 4-OMe 4-C1 C0N(CH3>0C0CH2CH2C02H ed5Q 4,7 130 4-OMe 4-Me C0N(CH3)0C0CH2CH2C02H ED5() 11,5 132 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0CH2CH2CH2C02H 30 10 133 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0CH2CH2C02Na 75 10 30 134 4-OMe 4-C1 CON(CH3)OCOCH2NMe2 ED5Q 12,5 74 i 94540 135 4-OMe 4-C1 C0N(CH3)0C0-C-5HgNHC02-t-Bu 1 10 136 4-OMe 4-C1 CON(CH3>OCOCH2CH2CO- norfoliini 38 10 137 4-OMe 4-Cl CON(CH3)OCOCH2CH2CONEt2 54 10 138 4-OMe 4-Me CON(CH3>OCOCH2NMe2 17 10 5 139 4-OMe 4-C1 CON(CH3)OCOCH2Cl ED^Q 6,0 140 4-OMe 4-Cl CON(CH3)OCOCH3 77 15 IA I 4-OMe 4-Cl CON(CH3)OCOC(CH3)3 17 10 142 4-OMe 4-C1 CON(CH3)OCOCH2OMe 67 10 143 4-OMe 4-C1 CON(OH)Pyr 62 15 10 144 4-OMe 4-C1 C0N(0H)CHMeC02Et 55 10 145 4-OMe 4-Cl CON(OH)CHMeC02H 61 10 146 4-OMe 4-C1 CON(OH)CgH17 29 10 151 4-OMe 4-Cl CH2NHOH 42 25 152 4-OMe 4-C1 CH2N(OH)COCH3 40 10 15 153 4-OMe 4-Cl CH2N(OH)CO-t-Bu 49 10 154 4-OMe 4-C1 CH2N(OH)COC7H15 11 10 155 4-OMe 4-Cl CH2N(OH)COPh 45 10 156 4-OMe 4-C1 CH2N(OH)S02CH3 34 9 157 4-OMe 4-Cl CH2N(OH)COC02Et 51 10 20 158 4-OMe 4-Cl CH2N(OH)COCONHOH ED5Q 33,4 160 4-OMe 4-C1 NHCOC02Et 9 15 163 4-OMe 4-Cl NHCOCON(Me)OH 28 15 164 4-OMe 4-Cl CH2NHCOCONHOH 13 15 165 4-OMe 4-Cl NHCOCONHOH 41 15 25 171 4-OMe 4-Cl CON(OH)COCH3 62 10 172 4-OMe 4-Cl CON(OAc)COCH3 83 15 173 4-OMe 4-C1 C(Me)=NNH-2-tiatsoliini 39 15 « 75

9 4 ö 4 O

174 4-OMe 4-Cl CH=NNH-2-tiatsoliini 37 15 175 4-OMe 4-C1 C(Et)=NNH-2- tiatsoliini 16 10 176 4-OMe 4-C1 C(Ph)=NNH-2- tiatsoliini 6 15 177 4-OMe 4-C1 CH(OH)Et 16 15 5 178 4-OMe 4-C1 CH(OH)Ph 8 15 179 4-OMe 4-C1 CH(OH)-t-Bu 36 10 180 4-OMe 4-C1 COEt 32 15 181 4-OMe 4-Cl COPh 30 15 185 4-OMe 4-C1 C(=NH)N(OH)Me 5 15 10 186 4-OMe 4-C1 CONHC8H17 37 10 *Esto-% p.o. = Käpälän turpoamista estävä vaikutus prosentteina oraalisilla annoksilla, joita esitettyä substituoi-15 tua pyratsoliyhdistettä annettiin; "mpk" tarkoittaa annoksen suuruutta mg:na rotan painokiloa kohti ja "ED50" on tehokas annos, jolla tulehdus väheni 50 %. ^Substituenttien lyhenteet ovat samoja kuin aikaisemmissa taulukoissa ja reaktiokaavioissa on käytetty. Lisäksi 20 tBu tarkoittaa tert-butyyliä ja Ph tarkoittaa fenyyliä.

2 R_ = vety, ellei toisin mainita.

3 ^ = vety, ellei toisin mainita.

Taulukossa 17 on lisäksi siinä esitetyn rakenteen mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset.

Taulukko 17

76 4 0 4 O

O.

N-N

Κ3-^^^ν^(ΟΗ2)2Χ »4 10

Esto-% (mkp)*

Nro R3 . R4 Y 3C p.o.* mg/kg p.o.

147 4-C1 Br C02H 79 15 182 4-Cl Cl C02H 71 15 148 4-Cl Br CON(CH3)OH 15 40 149 4-C1 Cl CON(CH3)OH 68 15 150 4-Cl Br CONHOH 70 15 20 Tätä keksintöä on kuvattu ottaen huomioon sen edul liset ilmentymät. Alan asiantuntijoille on selvää, että kuvattua aihetta voidaan muunnella ja/tai vaihdella poikkeamatta niistä keksinnön rajoista, jotka tässä on asetettu.

«

Claims (9)

77 q a z a n J ‘f U ‘1 u

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, farmakologisesti vaikuttavien 1,5-diaryyli-3-(omega-substituoitu-alem-5 pi-alkyyli)-pyratsolien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,

10 R2~d (I) V ^ N~ N / nV

15 R4 jossa Rx, R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja jotka kukin on valittu itsenäisesti ryhmästä, johon kuuluvat vety, Cx_8-alkyyli, Cx_8-alkoksi, fenyyli, halogeeni, hydr-20 oksi, Cx.g-alkyylisulfonyyli, Cx_8-alkyylitio, nitro, tri-fluorimetyyli, omega-trifluorimetyyli-Cx_8-alkoksi, amino, asetamido, karboksi ja alkyylihydroksaamihappo tai jossa Rx ja R2 tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä fenyylirenkaan kanssa, johon ne ovat liittyneet, naftyyliryhmän;

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, •?5 tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[5-(4-kloori-fenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyyli]-N-hydroksi-N-metyylipropaaniamidi.

2. R on suoraketjuinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, jossa on 2 - 16 hiiliatomia; Y on vety, bromi, kloori tai Ci_4-alkyyli; ja X on valittu ryhmästä, johon kuuluvat karboksi, hydroksi, asetoksi, Ci_8-alkanoyylioksi, Cx_8-alkoksi, 0χ_8-20 alkyylikarbonyyli, oksimino, syano, amino, -C(0)-Rj, -C(0)C(0)-R5, -NRe0H, -NHRx3, -C( R14)“NNH-2-tiatSOlino, -CH(0H)R14, -C(0)RX4, -C(-N0H)NH2 ja -C( »NH)N(0H)-Cx_e-al-kyyli; jolloin R5 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat ve- 35 ty, Cx-C8-alkyyli, Cx-C8-alkoksi, NR6R7 ja -0-NR15R16; 78 Q A 7 /1 n 7TJ1U R6 ja R7 ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vety, C^g-alkyyli, C^Cg-al-koksi, hydroksi, asyylioksi, bentsyylioksi, 2-hydroksi-(Cj^-CgJ-alkyyli, Ci-Cg-alkyylikarboksi, fenyyli, pyridyy-5 li, tiatsolyyli, dihydrotiatsolyyli, 5-tetratsolyyli, w-alkanoaatti, -OCOiCHj^COR, ja -OCOR10; Re on vety, -CO-i^-CgJalkyyli, -CO-t-butyyli, -COC7H15, -CO-fenyyli, -S02-(C^Cg)alkyyli, -COCOj-CCi-Cg)-alkyyli tai -C0C0NH0H;

10 R, on -OH, -ONa tai dialkyyliamino, ja n on 2 tai 3; R10 on -CH2NRUR12, -CH2C1, -CHjO-C^-Cg-alkyyli, t-bu-tyyli tai -CH-iCi-CgJalkyyli-COjQ, jossa Q on C^Cg-alkyyli tai H;

15 Rn ja R12 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät alkyyliä tai sykloheksyyliä tai yhdessä muodostavat N-metyylipiperatsinon; R13 on vety, -CO-iC^-CgJalkyyli, -CO-t-butyyli, -COC7H15, -CO-fenyyli, -SOj-^-CgJalkyyli, -COCOj-iCi-Cg)- 20 alkyyli, -C0C0NH0H, -C0C02H, -COCONiCi-Cg-alkyyli )0H tai POiO-fCi-CeJalkyyli )2; R14 on vety, C^g-alkyyli, fenyyli tai t-butyyli; Ri5 Ja Ri6 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, Ci-Cg-alkyyliä tai fenyyliä; •25 edellyttäen, että (a) kun Y on bromi tai kloori, silloin X on -C00H, -CH20H tai -C(0)R5, jossa R5 on NRgR, ja R6 on OH ja R, on Ci-Cg-alkyyli; (b) ainakin yksi symboleista R2 ja R2 on muu kuin 30 vety, kun (i) R-X on (CH2)2C02H tai (CH2)2C(0)NH0H ja (ii) R3 ja R4 merkitsevät 4-metoksia, 3-metoksi-4-hydroksia, 2-hydroksia tai vetyä, ja (c) ainakin yksi symboleista R2 ja R2 tai R3 ja R4 on muu kuin vety, kun R-X yhteensä sisältää kolme tyydy- 35 tettyä hiiliatomia, jotka ovat liittyneet yhteen hiili-hiili-sidosten välityksellä; li 94340 79 tunnettu siitä, että aryylihydratsiinin, jolla on kaava RK 5 >^^NHNH2 r2--I (H) 10 jossa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen l-aryyli-(omega-substi-tuoitu)-alkyyli-l,3-dionin kanssa, joka sisältää ainakin 4 hiiliatomia alkyyliketjussa, r3-4- y (111) R4 20 jossa R3, R4, R, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste ei-tok-siseksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(4-kloorife- 30 nyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)-1-(4-metoksifenyyli)pyrat- soli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(4-trifluori-metyylifenyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)-1-(4-metoksifenyy- 35 li)pyratsoli. 80 Q / 7 /1 η /1J1U

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-bromife-nyyli)-5-(4-kloorifenyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)pyratso- li.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-8-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyyli]-5(Z)-oktenoaatti.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyyli]-propanoaatti.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[5-(4-kloori- 15 fenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-pyratsolyyli]-N-tert.-bu- tyyli-N-hydroksipropaaniamidi.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-karboksime-tyyli-3-[5-(4-kloorifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-3-py- 20 ratsolyyli]propaaniamidi. 94340 81